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TWI487486B - 以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物 - Google Patents

以異唑啉衍生物為主之殺蟲化合物 Download PDF

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TWI487486B
TWI487486B TW099141199A TW99141199A TWI487486B TW I487486 B TWI487486 B TW I487486B TW 099141199 A TW099141199 A TW 099141199A TW 99141199 A TW99141199 A TW 99141199A TW I487486 B TWI487486 B TW I487486B
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phenyl
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methyl
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TW099141199A
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Peter Renold
Qacemi Myriem El
Thomas Pitterna
Julie Clementine Toueg
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Syngenta Participations Ag
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Description

以異 唑啉衍生物為主之殺蟲化合物
本發明係關於特定苯甲醯胺異唑啉，製備彼等之方法及中間產物，包含彼等之殺蟲，殺蟎，殺線蟲殺及軟體動物的組成物和使用彼等對抗及控制蟲，蟎類，線蟲類及軟體動物有害生物。
具有殺蟲性質的特定異唑啉衍生物被揭示於，例如於EP 1,731,512、US 2007/066617、JP 2007/008914、JP 2007/016017、WO 07/026965、JP 2007/106756、WO 07/070606、WO 07/074789及WO 07/075459。
目前驚訝地發現特定異唑啉具有殺蟲性質。
因此，本發明係提供一種式(I)化合物，
其中A1 、A2 、A3 及A4 係彼此獨立為C-H、C-R5 或氮；G1 為氧或硫；L為單鍵或C1 -C8 伸烷基；R1 為氫、C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷基羰基-、C1 -C8 烷氧基、C1 -C8 烷氧基-C1 -C8 烷基或C1 -C8 烷氧基羰基-；R2 為氫、C1 -C8 鹵烷基或C1 -C8 烷基；R3 為C1 -C8 鹵烷基；R4 為芳基或經一至三個R6 取代的芳基、或R4 係雜環基或經一至三個R6 取代的雜環基；每個R5 係獨立為鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C8 鹵烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 鹵烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 鹵炔基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C8 鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基羰基-、或相鄰碳原子上的二個R5 一起形成-CH=CH-CH=CH-橋接或-N=CH-CH=CH-橋接；每個R6 係獨立為鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 烷氧基、或C1 -C8 鹵烷氧基；Y1 為CR7 R8 或C=O；Y2 、Y3 及Y4 係獨立為CR7 R8 、C=O、N-R9 、O、S、SO或SO2 ；其中由Y1 、Y2 、Y3 及Y4 形成的環內至少二個的相鄰環原子係雜原子；每個R7 及R8 係獨立為氫、鹵素、C1 -C8 烷基、或C1 -C8 鹵烷基；每個R9 係獨立為氫、氰基、氰基-C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷基，其中一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、或C3 -C8 環烷基-C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基-C1 -C8 烷基，其中環烷基內一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、或C3 -C8 環烷基-C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 羥基烷基、C1 -C8 烷氧基-C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 鹵烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 鹵炔基、苯基、經一至三個R10 取代的苯基、苯基-C1 -C4 烷基、苯基-C1 -C4 烷基，其中該苯基部分係經一至三個R10 取代的、5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基或5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，其中該雜芳基部分係經一至三個R10 取代的、或C1 -C4 烷基-(C1 -C4 烷基-O-N=)C-CH2 -；每個R10 係獨立為鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 烷氧基、或C1 -C8 鹵烷氧基；或其鹽或N-氧化物。
式(I)化合物可能以不同幾何或光學異構物或不同互變異構物形式存在。本發明涵蓋所有此類異構物以及互變異構物以及其所有比例的混合物，以及同位素形式，例如氘化化合物。
本發明化合物可包含一個或多個不對稱碳原子，例如，於-CR3 R4 -基團中或在LR2 Y1 Y4 之碳且可以鏡像異構物存在(或以成對非鏡像異構物存在)或此種之混合物存在。此外，其中任何Y基團為SO時，本發明之化合物為亞碸，其亦可以兩種鏡像異構型式存在。
每一個烷基部分，單獨或作為較大基團的部分(例如烷氧基-、烷基羰基-或烷氧基羰基-)係為直鏈或支鏈且為，例如，甲基、乙基、正-丙基、丙-2-基、正-丁基、丁-2-基、2-甲基-丙-1-基或2-甲基-丙-2-基。該烷基基團較佳地為C1 至C6 烷基基團，更佳地為C1 -C4 ，最佳地為C1 -C3 烷基基團。
烯基部分可為直鏈或支鏈的形式，且該烯基部分，其中合適者，可為(E )或(Z )構型。實例為乙烯基及烯丙基。該烯基基團較佳為C2 -C6 ，更佳為C2 -C4 ，最佳為C2 -C3 烯基基團。
炔基部分可為直鏈或支鏈的形式。實例為乙炔基及炔丙基。該炔基基團較佳為C2 -C6 ，更佳為C2 -C4 ，最佳為C2 -C3 炔基基團。
鹵素為氟，氯，溴或碘。
鹵烷基基團(單獨或作為較大基團之一部分，例如鹵烷氧基)為經一或多個相同或不同的鹵素原子取代之烷基基團且為，例如，三氟甲基、氯二氟甲基或2,2,2-三氟-乙基。
鹵烯基基團為個別地經一或多個相同或不同的鹵素原子取代之烯基基團且為，例如，2,2-二氟-乙烯基或1,2-二氯-2-氟-乙烯基。
鹵炔基基團為個別地經一或多個相同或不同的鹵素原子取代之炔基基團且為，例如，1-氯-丙-2-炔基。
在本案說明書之上下文中，用語“芳基”係關於環系統，其可為單、雙或三環。此種環的實例包括苯基、萘基、蔥基、茚基或菲基。較佳的芳基基團為苯基。
用語“雜芳基”係關於含有至少一個雜原子且由單環或兩個或多個稠合環所組成之芳香環系統。較佳地、單環將含有達三個雜原子且雙環系統達四個雜原子、其較佳地為選自氮、氧及硫。單環基團的實例(5-6員)包括吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、二唑基、噻唑基、異噻唑基及噻二唑基。雙環基團的實例包括喹啉基、啉基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并苯硫基及苯并噻唑基。單環雜芳基基團為較佳、較佳者為含1至3個選自氮、氧及硫的雜原子的單環環，例如吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基，較佳為吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基，最佳者為吡啶基。
“雜環基”用語被定義為包括雜芳基以及其不飽和或部分飽和的類似物。
較佳的A1 、A2 、A3 、A4 、G1 、L、R1 、R2 、R3 、R4 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 值係如以下所示的任何組合。
較佳者，A1 、A2 、A3 及A4 其中不超過二個為氮。
較佳者，A1 為C-H或C-R5 、最佳者，A1 為C-R5 。
較佳者，A2 為C-H或C-R5 、最佳者，A2 為C-H。
較佳者，A3 為C-H或N、最佳者，A3 為C-H。
較佳者，A4 為C-H或N、最佳者，A4 為C-H。
較佳者，G1 為氧。
較佳者，L為單鍵或C1 -C4 伸烷基。更佳者，L為單鍵或CH2 、最佳者為單鍵。
較佳者，R1 為氫、甲基、乙基、甲基羰基-、或甲氧基羰基-、更佳者為氫、甲基或乙基、又更佳者，為氫或甲基、最佳者為氫。
較佳者，R2 為氫或甲基、最佳者為氫。
較佳者，R3 為氯二氟甲基或三氟甲基、最佳者為三氟甲基。
較佳者，R4 為芳基或經一至三個R6 取代的芳基、更佳者，R4 為苯基或經一至三個R6 取代的苯基、又更佳者，R4 為或經一至三個R6 取代的苯基、又更佳者，R4 為3,5-雙-(三氟甲基)-苯基、3-氯-5-三氟甲基-苯基、3-溴-5-三氟甲基-苯基、3,5-二溴-苯基、3,5-二氯-苯基、3,4-二氯-苯基、3-三氟甲基-苯基、4-溴-3,5-二氯苯基、4-氟-3,5-二氯苯基或3,4,5-三氯-苯基、又更佳者，R4 為3,5-二溴-苯基、3,5-二氯-苯基、3,5-雙-(三氟甲基)-苯基、4-溴-3,5-二氯苯基、或3,4,5-三氯-苯基、最佳者，R4 為3,5-二氯-苯基。
較佳者，每個R5 係獨立為鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C8 鹵烷基、C2 -C8 烯基、或二個R5 在兩個相鄰碳原子上一起形成-CH=CH-CH=CH-橋接、更佳者，鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C3 -C8 環烷基、C1 -C8 鹵烷基、又更佳者，溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、環丙基、乙烯基、又更佳者，溴、氯、氟、環丙基、三氟甲基、乙烯基、或甲基，最佳者，氯、氟、或甲基。
較佳者，每個R6 係獨立為溴、氯、氟、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、更佳者，氯、氟、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、或三氟甲氧基、最佳者，溴、氯或三氟甲基。
較佳者，Y1 為CR7 R8 。
較佳者，組團-Y2 -Y3 -Y4 -中的Y2 、Y3 及Y4 其中二個一起為-S-S-、-S-SO-、-SO-SO-、-SO-SO2 -、-SO2 -SO2 -、-O-N(-R9 )-、-O-S-、-O-SO-、-O-SO2 -、-N(-R9 )-N(-R9 )-、-N(-R9 )-S-、-N(-R9 )-S(O)-、或-N(-R9 )-SO2 -、更佳者，S-S-、-O-N(-R9 )-、-O-SO-、-N(-R9 )-N(-R9 )-、-N(-R9 )-S、-N(-R9 )-S(O)-或-N(-R9 )-SO2 。
組團-Y2 -Y3 -Y4 -可選自-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-S-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-SO-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-SO2 -、-C(R7 )(R8 )-O-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-O-S-、-C(R7 )(R8 )-O-SO-、-C(R7 )(R8 )-O-SO2 -、-C(R7 )(R8 )-S-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-S-O-、-C(R7 )(R8 )-S-S-、-C(R7 )(R8 )-S-SO-、-C(R7 )(R8 )-S-SO2 -、-C(R7 )(R8 )-SO-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-SO-O-、-C(R7 )(R8 )-SO-S-、-C(R7 )(R8 )-SO-SO-、-C(R7 )(R8 )-SO-SO2 -、-C(R7 )(R8 )-SO2 -N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-SO2 -O-、-C(R7 )(R8 )-SO2 -S-、-C(R7 )(R8 )-SO2 -SO-、-C(R7 )(R8 )-SO2 -SO2 -、-C(=O)-N(-R9 )-N(-R9 )-、-C(=O)-N(-R9 )-O-、-C(=O)-N(-R9 )-S-、-C(=O)-N(-R9 )-SO-、-C(=O)-N(-R9 )-SO2 -、-C(=O)-O-N(-R9 )-、-C(=O)-O-S-、-C(=O)-O-SO-、-C(=O)-O-SO2 -、-C(=O)-S-N(-R9 )-、-C(=O)-S-O-、-C(=O)-S-S-、-C(=O)-S-SO-、-C(=O)-S-SO2 -、-N(-R9 )-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )、-N(-R9 )-N(-R9 )-C(=O)、-N(-R9 )-N(-R9 )-S-、-N(-R9 )-N(-R9 )-SO-、-N(-R9 )-N(-R9 )-SO2 -、-N(-R9 )-O-C(R7 )(R8 )、-N(-R9 )-O-C(=O)-、-N(-R9 )-O-N(-R9 )-、-N(-R9 )-O-S-、-N(-R9 )-O-SO-、-N(-R9 )-O-SO2 -、-N(-R9 )-S-C(R7 )(R8 )、-N(-R9 )-S-C(=O)-、-N(-R9 )-S-N(-R9 )-、-N(-R9 )-S-O-、-N(-R9 )-S-S-、-N(-R9 )-S-SO-、-N(-R9 )-S-SO2 -、-N(-R9 )-SO-C(R7 )(R8 )、-N(-R9 )-SO-N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO-O-、-N(-R9 )-SO-S-、-N(-R9 )-SO2 -C(R7 )(R8 )、-N(-R9 )-SO2 -N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO2 -O-、-N(-R9 )-SO2 -S-、-O-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-O-N(-R9 )-C(=O)-、-O-N(-R9 )-S-、-O-N(-R9 )-SO-、-O-N(-R9 )-SO2 -、-N(-R9 )-O-N(-R9 )-、-N(-R9 )-O-S-、-N(-R9 )-O-SO-、-N(-R9 )-O-SO2 -、-N(-R9 )-S-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-S-C(=O)-、-N(-R9 )-S-N(-R9 )-、-N(-R9 )-S-O-、-N(-R9 )-S-S-、-N(-R9 )-S-SO-、-N(-R9 )-S-SO2 -、-N(-R9 )-SO-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO-N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO-O-、-N(-R9 )-SO-S-、-N(-R9 )-SO2 -C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO2 -N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO2 -O-、-N(-R9 )-SO2 -S-、-S-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-S-N(-R9 )-C(=O)-、-S-N(-R9 )-N(-R9 )-、-S-N(-R9 )-O-、-S-N(-R9 )-S-、-S-N(-R9 )-SO-、-S-N(-R9 )-SO2 -、-S-O-C(R7 )(R8 )-、-S-O-C(=O)-、-S-O-N(-R9 )-、-S-S-C(R7 )(R8 )-、-S-S-C(=O)-、-S-S-S-、-S-SO-C(R7 )(R8 )-、-S-SO-C(=O)-、-S-SO2 -C(R7 )(R8 )-、-S-SO2 -C(=O)-、-SO-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-SO-N(-R9 )-C(=O)-、-SO-N(-R9 )-N(-R9 )-、-SO-N(-R9 )-O-、-SO-N(-R9 )-S-、-SO-N(-R9 )-SO-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-、-SO-O-C(=O)-、-SO-S-C(R7 )(R8 )-、-SO-S-C(=O)-、-SO-S-N(-R9 )-、-SO2 -N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-SO2 -N(-R9 )-C(=O)-、-SO2 -N(-R9 )-N(-R9 )-、-SO2 -N(-R9 )-O-、-SO2 -N(-R9 )-S-、-SO2 -N(-R9 )-SO2 -、-SO2 -O-C(R7 )(R8 )-及-SO2 -O-C(=O)-。
較佳者，組團-Y2 -Y3 -Y4 -為選自-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-S-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-SO2 -、-C(R7 )(R8 )-O-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-O-SO-、-C(R7 )(R8 )-O-SO2 -、-C(R7 )(R8 )-S-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-S-S-、-C(R7 )(R8 )-SO-O-、-C(R7 )(R8 )-SO2 -N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-SO2 -O-、-C(=O)-N(-R9 )-N(-R9 )-、-C(=O)-N(-R9 )-O-、-C(=O)-N(-R9 )-S-、-C(=O)-O-N(-R9 )-、-C(=O)-S-N(-R9 )-、-N(-R9 )-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-N(-R9 )-C(=O)-、-N(-R9 )-O-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-O-C(=O)-、-N(-R9 )-S-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO-N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO2 -C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO2 -N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO2 -O-、-O-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-O-N(-R9 )-C(=O)-、-O-N(-R9 )-SO-、-O-N(-R9 )-SO2 -、-N(-R9 )-S-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO-N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO-O-、-N(-R9 )-SO2 -C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO2 -N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO2 -O-、-S-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )、-S-N(-R9 )-C(=O)-、-S-S-C(R7 )(R8 )-、-SO-N(-R9 )-N(-R9 )-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-、-SO2 -N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-SO2 -N(-R9 )-N(-R9 )-、-SO2 -N(-R9 )-O-及-SO2 -O-C(R7 )(R8 )-。更佳者，組團-Y2 -Y3 -Y4 -為選自-O-N(-R9 )-C(=O)-、-S-S-C(R7 )(R8 )-、-S-SO-C(R7 )(R8 )-、-O-N(-R9 )-(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-N(-R9 )-C(=O)-、-SO2 -N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-、-C(=O)-N(-R9 )-O-、-C(=O)-N(R9 )-O-、-O-SO--O-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-SO2 、-N(-R9 )-SO2 -O-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-及-N(-R9 )-SO-O-、又更佳者，為選自-O-N(-R9 )-C(=O)-、-S-S-C(R7 )(R8 )-、-SO2 -N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-、-C(=O)-N(-R9 )-O-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-及-C(=O)-N(-R9 )-O-、又更佳者，-O-N(-R9 )-C(=O)-及-SO-O-C(R7)(R8 )-。
在一個具體實例中，Y2 或Y4 為CR7 R8 或C=O。根據具體實例，組團-Y2 -Y3 -Y4 -較佳係選自-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-S-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )SO2 -、-C(R7 )(R8 )-O-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-O-SO-、-C(R7 )(R8 )-O-SO2 -、-C(R7 )(R8 )-S-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-S-S-、-C(R7 )(R8 )-SO-O-、-C(R7 )(R8 )-SO2 -N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-SO2 -O-、-C(=O)-N(-R9 )-N(-R9 )-、-C(=O)-N(-R9 )-O-、-C(=O)-N(-R9 )-S-、-C(=O)-O-N(-R9 )-、-C(=O)-S-N(-R9 )-、-N(-R9 )-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-N(-R9 )-C(=O)-、-N(-R9 )-O-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-O-C(=O)-、-N(-R9 )-S-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO2 -C(R7 )(R8 )-、-O-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-O-N(-R9 )-C(=O)-、-N(-R9 )-S-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO2 -C(R7 )(R8 )-、-S-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )、-S-N(-R9 )-C(=O)、-S-S-C(R7 )(R8 )-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-、-SO2 -N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、及-SO2 -O-C(R7 )(R8 )-。更佳者，組團-Y2 -Y3 -Y4 -為選自-S-S-C(R7 )(R8 )-、-O-N(-R9 )-C(=O)-、-C(=O)-N(-R9 )-O-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-、-C(R7 )(R8 )-S-S-、-O-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-O-C(R7 )(R8 )-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-及-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-。更佳者，組團-Y2 -Y3 -Y4 -為選自-S-S-C(R7 )(R8 )-、-O-N(-R9 )-C(=O)-、-C(=O)-N(-R9 )-O-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-及-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-。更佳者，組團-Y2 -Y3 -Y4 -為-O-N(-R9 )-C(=O)-或-SO-O-C(R7 )(R8 )-。
在一個具體實例中，Y2 或Y4 為C=O。根據具體實例，組團-Y2 -Y3 -Y4 -為較佳選自-C(=O)-N(-R9 )-N(-R9 )-、-C(=O)-N(-R9 )-O-、-C(=O)-N(-R9 )-S-、-C(=O)-O-N(-R9 )-、-C(=O)-S-N(-R9 )-、-N(-R9 )-N(-R9 )-C(=O)-、-N(-R9 )-O-C(=O)-、-O-N(-R9 )-C(=O)-及-S-N(-R9 )-C(=O)。更佳者，組團-Y2 -Y3 -Y4 -為選自-O-N(-R9 )-C(=O)-及-C(=O)-N(-R9 )-O-。
在一個具體實例中，Y2 或Y4 為CR7 R8 。根據具體實例，組團-Y2 -Y3 -Y4 -為較佳選自-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-S-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-SO2 -、-C(R7 )(R8 )-O-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-O-SO-、-C(R7 )(R8 )-O-SO2 -、-C(R7 )(R8 )-S-N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-S-S-、-C(R7 )(R8 )-SO-O-、-C(R7 )(R8 )-SO2 -N(-R9 )-、-C(R7 )(R8 )-SO2 -O-、-N(-R9 )-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-O-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-S-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO2 -C(R7 )(R8 )-、-O-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-S-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-SO2 -C(R7 )(R8 )-、-S-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )、-S-S-C(R7 )(R8 )-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-、-SO2 -N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-及-SO2 -O-C(R7 )(R8 )-。更佳者，組團-Y2 -Y3 -Y4 -為選自-S-S-C(R7 )(R8 )-、-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-、-C(R7 )(R8 )-S-S-、-O-N(-R9 )-C(R7 )(R8 )-、-N(-R9 )-O-C(R7 )(R8 )-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-及-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-。更佳者，組團Y2 -Y3 -Y4 -為選自-S-S-C(R7 )(R8 )-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-及-C(R7 )(R8 )-N(-R9 )-O-。
在一個具體實例中，Y2 及Y4 係獨立為N-R9 、O、S、SO或SO2 。根據具體實例，基團-Y2 -Y3 -Y4 -為較佳選自-N(-R9 )-SO-N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO2 -N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO2 -O-、-O-N(-R9 )-SO-、-O-N(-R9 )-SO2 -、-N(-R9 )-SO-N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO-O-、-N(-R9 )-SO2 -N(-R9 )-、-N(-R9 )-SO2 -O-、-SO-N(-R9 )-N(-R9 )-、-SO2 -N(-R9 )-N(-R9 )-及-SO2 -N(-R9 )-O-。更佳者，組團Y2 -Y3 -Y4 -為選自-N(-R9 )-SO2 -O-、-O-SO2 -O-、-N(-R9 )-SO2 -N(-R9 )-、-O-SO2 -N(-R9 )-及-N(-R9 )-SO2 -O-。更佳者，組團-Y2 -Y3 -Y4 -為選自-N(-R9 )-SO2 -O-、-O-SO2 -O-、-N(-R9 )-SO2 -N(-R9 )-、及-O-SO2 -N(-R9 )-。
在一個具體實例中，Y1 為CR7 R8 或C=O；Y2 及Y3 係獨立為CR7 R8 、C=O、N-R9 、O、S、SO或SO2 ；Y4 為CR7 R8 、C=O、SO或SO2 。較佳者，Y2 及Y3 係獨立為N-R9 、O、S、SO、SO2 。較佳者，Y2 及Y3 係獨立為N-R9 、O或S。較佳者，Y2 為O或S。更佳者，Y2 為O。較佳者，Y3 為N-R9 。較佳者，Y4 為C=O。較佳者，Y3 為N-R9 Y4 為C=O。較佳者，Y2 為O、Y3 為N-R9 及Y4 為C=O。較佳者，Y1 為CR7 R8 、Y2 為O、Y3 為N-R9 及Y4 為C=O。
在一個具體實例中，Y1 為CR7 R8 、Y2 及Y3 係獨立為N-R9 、O、S、SO或SO2 及Y4 為CR7 R8 、C=O、SO或SO2 。
在一個具體實例中，Y1 為CR7 R8 、Y2 為N-R9 、O、S、SO或SO2 、Y3 為N-R9 、及Y4 為CR7 R8 、C=O、SO或SO2 ，較佳者，Y1 為CR7 R8 、Y2 為O或S、Y3 為N-R9 、及Y4 為C=O、較佳者，Y1 為CR7 R8 、Y2 為O、Y3 為N-R9 、及Y4 為C=O。
在一個具體實例中，Y1 為CR7 R8 、Y2 為N-R9 、O、S、SO或SO2 、Y3 為O或S、Y4 為C=O、SO、或SO2 。
在一個具體實例中，Y1 為C=O、Y2 為N-R9 或O、Y3 為N-R9 、Y4 為C=O、SO、或SO2 。
在一個具體實例中，Y1 為CR7 R8 、C=O、Y2 為CR7 R8 、C=O、Y3 為N-R9 、O或S、及Y4 為SO、或SO2 。
較佳者，Y4 為CR7 R8 或C=O，當L為鍵結、亦即基團-Y2 -Y3 -Y4 -為-S-S-C(R7 )(R8 )-、-SO-O-C(R7 )(R8 )-或-O-N(-R9 )-C(=O)-、更佳者為-SO-O-C(R7 )(R8 )-或-O-N(-R9 )-C(=O)-。
較佳者，當Y4 為雜原子，L為C1 -C4 伸烷基。
較佳者，當Y4 為NR9 ，L為C1 -C4 伸烷基，在此情況下,Y3 較佳為NR9 、O、S、SO或SO2 。
較佳者，當Y4 為O，L為C1 -C4 伸烷基，在此情況下，Y3 較佳為NR9 。
在所有具體實例中，在由Y1 、Y2 、Y3 及Y4 形成的環內至少二個相鄰環原子為雜原子。較佳者，由Y1 、Y2 、Y3 及Y4 形成的環不包含兩個相鄰氧原子。在一些情況下，由Y1 、Y2 、Y3 及Y4 形成的環內不含有一個以上的氧環原子。提供Y1 、Y2 、Y3 、Y4 值的具體實例可與包含A1 、A2 、A3 、A4 、G1 、L、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 的較佳值的任何組合。
較佳者，每個R7 係獨立為氫或C1 -C8 烷基，最佳者為氫。
較佳者，每個R8 係獨立為氫或C1 -C8 烷基，最佳者為氫。
較佳者，R7 及R8 皆為氫。
較佳者，每個R9 係獨立為氫、氰基-C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷基，其中環烷基中的一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、或C3 -C8 環烷基-C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基-C1 -C8 烷基，其中環烷基中的一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、或C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 羥基烷基、C1 -C8 羥基烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、苯基-C1 -C4 烷基或苯基-C1 -C4 烷基，其中該苯基部分經一至三個R10 取代、5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基或5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，其中該雜芳基部分經一至三個R10 取代；更佳者，每個R9 係獨立為氫、氰基-C1 -C8 烷基-、C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基、C3-C8環烷基，其中環烷基一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、或C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 羥基烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、苯基-C1 -C4 烷基或苯基-C1 -C4 烷基，其中該苯基部分經一至三個R10 取代、5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基或5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，其中該雜芳基部分經一至三個R10 取代；又更佳者，每個R9 係獨立為氫、氰基-C1 -C6 烷基、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、C3 -C6 環烷基，其中環烷基中一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、或C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥基烷基、C1 -C6 烷氧基-C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、苯基-CH2 -烷基或苯基-CH2 -，其中該苯基部分經一至三個R10 取代、呋喃基或經一至三個R10 取代的呋喃基、三唑基或視需要經一至三個R10 取代的三唑基；又更佳者，每個R9 係獨立為氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、苯基-CH2 -烷基-或苯基-CH2 -，其中該苯基部分經一至三個R10 取代、呋喃基或經一至三個R10 取代的呋喃基、噻呾基(thietanyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、側氧基-噻呾基、或側氧基-噻呾基；又更佳者，每個R9 係獨立為甲基、乙基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、噻呾基、三氟乙基、二氟乙基、烯丙基、炔丙基、氰基甲基、苄基、經一至三個R10 取代的苄基、或吡啶-甲基-或經一至三個R10 取代的吡啶-甲基-。特佳為乙基及三氟乙基。較佳者，雜芳基指的是吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、唑基、異唑基或噻唑基，更佳者，吡啶基、吡唑基、呋喃基、噻吩基或噻唑基、最佳者為吡啶基。
較佳者，每個R10 係獨立為鹵素、氰基、C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 烷氧基或C1 -C8 鹵烷氧基，最佳者為氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或甲氧基。
在一個式(I)化合物的具體實例中，A1 、A2 、A3 及A4 係彼此獨立為C-H、C-R5 、或氮；G1 為氧或硫；L為單鍵或C1 -C8 伸烷基；R1 為氫、C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷基羰基-、或C1 -C8 烷氧基羰基-；R2 為氫、或C1 -C8 烷基；R3 為C1 -C8 鹵烷基；R4 為芳基、經一至三個R6 取代的芳基、或R4 為雜環基、或經一至三個R6 取代的雜環基；每個R5 係獨立為鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C8 鹵烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 鹵烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 鹵炔基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C8 鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基羰基-、或在相鄰碳原子上的二個R5 一起形成-CH=CH-CH=CH-橋接；每個R6 係獨立為鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 烷氧基、或C1 -C8 鹵烷氧基；Y1 為CR7 R8 或C=O；Y2 及Y3 係獨立為CR7 R8 、C=O、N-R9 、O、S、SO或SO2 ；Y4 為CR7 R8 、C=O、SO或SO2 ；其中由Y1 、Y2 、Y3 及Y4 形成的環內的至少二個相鄰環原子係雜原子；每個R7 及R8 係獨立為氫、鹵素、C1 -C8 烷基、或C1 -C8 鹵烷基；每個R9 係獨立為氫、氰基、氰基-C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷基，其中一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、C3 -C8 環烷基-C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基-C1 -C8 烷基，其中環烷基的一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、C3 -C8 環烷基-C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 羥基烷基、C1 -C8 烷氧基-C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 鹵烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 鹵炔基、苯基-C1 -C4 烷基、苯基-C1 -C4 烷基，其中該苯基部分經一至三個R10 取代、或每個R9 係獨立為5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基或5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，其中該雜芳基部分經一至三個R10 取代；每個R10 係獨立為鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 烷氧基、或C1 -C8 鹵烷氧基、或其鹽或N-氧化物。
在此具體實例中，每個R9 較佳獨立地為氫、氰基-C1 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷基-C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 羥基烷基、C1 -C8 烷氧基烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、苯基-C1 -C4 烷基或苯基-C1 -C4 烷基，其中該苯基部分經一至三個R10 取代、或每個R9 係獨立為雜芳基-C1 -C4 烷基或雜芳基-C1 -C4 烷基，其中該雜芳基部分經一至三個R10 取代、又更佳者，每個R9 係獨立為氫、氰基-C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 烷氧基烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、苯基-C1 -C4 烷基-或苯基-C1 -C4 烷基，其中該苯基部分經一至三個R10 取代、或每個R9 係獨立為雜芳基-C1 -C4 烷基或雜芳基-C1 -C4 烷基，其中該雜芳基部分經一至三個R10 取代、又更佳者，每個R9 係獨立為氫、甲基、乙基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、噻呾基、三氟乙基、二氟乙基、烯丙基、炔丙基、氰基甲基、苄基、經一至三個R10 取代的苄基、或每個R9 係獨立為吡啶-甲基-或經一至三個R10 取代的吡啶-甲基-。在此具體實例中，Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、G1 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、R8 及R10 的較佳值係如以上所定義。
較佳的具體實例提供式(Ia.A)化合物，其中A1 為C-R5 、A2 、A3 、及A4 為C-H、R4 為3,5-二氯-苯基、L為鍵、及G1 、R1 、R2 、R3 、R5 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 係如對式(I)化合物所定義；或其鹽或N-氧化物。
較佳的具體實例提供式(Ia.B)化合物，其中A1 為C-Me、A2 、A3 、及A4 為C-H、R4 為3,5-二氯-苯基、L為鍵、及G1 、R1 、R2 、R3 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 係如對式(I)化合物所定義；或其鹽或N-氧化物。
較佳的具體實例提供式(Ia.C)化合物
其中R2 為氫或C1 -C4 烷基；R3 為C1 -C4 鹵烷基；R4 為苯基、或經一至三個R6 取代的苯基；R5 為鹵素、硝基、C1 -C4 烷基、C3 -C4 環烷基、C2 -C4 烯基或C1 -C4 鹵烷基；A3 及A4 係獨立為C-H或N；L為鍵或亞甲基；R1 、R6 、Y1 、Y2 、Y3 、及Y4 係如式(I)所定義；其中由Y1 、Y2 、Y3 及Y4 形成的環內至少二個相鄰環原子為雜原子；或其鹽或N-氧化物。較佳的Y1 、Y2 、Y3 、Y4 、A3 、A4 、R1 、R2 、R3 、R4 、R5 及R6 值係如式(I)所定義。
較佳的具體實例提供式(Ia.D)化合物
其中R5 、Y1 、Y2 、Y3 、Y4 及其較佳值係如式(I)所定義；其中由Y1 、Y2 、Y3 及Y4 形成的環內至少二個相鄰環原子係雜原子；或其鹽或N-氧化物。
進一步較佳的具體實例提供式(Ia.E)化合物
其中A1 、A2 、A3 、A4 、R3 、R4 及R9 及其較佳值係如對式(I)化合物所定義；或其鹽或N-氧化物。特定中間產物為新穎及如此構成本發明另一態樣。
進一步較佳的具體實例提供式(Ia.F)化合物
其中A1 、A2 、A3 、A4 、R3 及R4 及其較佳值係如對式(I)化合物所定義；或其鹽或N-氧化物。
特定中間產物為新穎及如此構成本發明另一態樣。一組新穎中間產物為式(Int-I)化合物
其中A1 、A2 、A3 、A4 、G1 、L、R1 、R2 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 係如對式(I)化合物所定義及XB 為離去基，鹵素、例如溴，或XB 為氰基、甲醯基、CH=N-OH或乙醯基；或其鹽或N-氧化物。較佳的A1 、A2 、A3 、A4 、G1 、L、R1 、R2 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 係與式(I)化合物之相應取代基提出的較佳值相同。例如，較佳的A1 、A2 、A3 、A4 、G1 、L、R1 、R2 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 可與式(Ia.A)、(Ia.B)、(Ia.C)、(Ia.D)、(Ia.E)或(Ia.F)相同。
另一組新穎中間產物為式(Int-II)化合物
其中A1 、A2 、A3 、A4 、G1 、L、R1 、R2 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 係如對式(I)化合物所定義；XC 為CH2 -鹵素，其中鹵素為例如溴或氯、CH=C(R3 )R4 或CH2 C(OH)(R3 )R4 ，其中R3 及R4 係如對式(I)化合物所定義；或其鹽或N-氧化物。較佳的A1 、A2 、A3 、A4 、G1 、L、R1 、R2 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 係與式(I)化合物之相應取代基提出的較佳值相同。例如，較佳的A1 、A2 、A3 、A4 、G1 、L、R1 、R2 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 可與式(Ia.A)、(Ia.B)、(Ia.C)、(Ia.D)、(Ia.E)或(Ia.F)相同。
以下表1至表2的化合物例示本發明化合物。
表1：
表1提供式(Ia)化合物，其中R2 為氫、R5 為甲基、Y1 及Y4 為CH2 、及R2 、Y2 及Y3 具有下表所列示之值。
表2：
表2提供式(Ib)化合物，其中G1 為氧、及R5 及R9 具有下表所列示之值。
式I化合物包含至少一種對掌中心且可以化合物I*或化合物I**存在。如果沒有其他對掌中心或另外的差向異構物，化合物I*及I**為鏡像異構物。
一般而言，式I**化合物比式I*化合物更具生物活性。本發明包含任何比率的化合物I*及I**的混合物，例如以1：99至99：1、例如10：1至1：10的莫耳比率，例如以實質上50：50莫耳比率。在富含鏡像異構物(或差向異構物)的式I**混合物中，化合物I**相較於二種鏡像異構物的總量之莫耳比例為例如大於50%、例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或至少99%。同樣地，在富含鏡像異構物(或差向異構物)的式I*混合物中，化合物I*相較於二種鏡像異構物的總量之莫耳比例為例如大於50%，例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、或至少99%。以在富含鏡像異構物(或差向異構物)的式I**混合物較佳。
本發明的化合物可藉由如流程1及2所示多種方法加以製備。
1)式(I)化合物，其中G1 為氧，可如流程1 所示經由將式(II)化合物，其中G1 為氧且R為OH，C1 -C6 烷氧基或Cl，F或Br，與式(III)之胺反應而被製備。當R為OH時，此類反應一般係在偶合劑(例如N，N’-二環己基碳二醯亞胺(”DCC”)，1-乙基-3-(3-二甲基胺基-丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(‘‘EDC”)或雙(2-側氧基-3-唑烷基)膦醯氯(“BOP-C1”))存在之下，以及鹼存在下，以及視需要在親核性觸媒(例如羥基苯並三唑(”HOBT”)存在下進行。當R為C1時，此類反應一般係在鹼之存在下，及視需要在親核性觸媒存在下進行。二者擇一地，可以在包括有機溶劑(較佳為乙酸乙酯)、及水性溶劑(較佳為碳酸氫鈉溶液)的雙相系統中進行此反應。當R為C1 -C6 烷氧基時，有時可以藉由在熱方法中一起加熱酯類和胺而將酯類直接轉換成為醯胺。合適的鹼包括吡啶，三乙胺，4-(二甲基胺基)-吡啶(“DMAP”)或二異丙基乙基胺(Hunig鹼)。較佳的溶劑為N,N-二甲基乙醯胺，四氫呋喃，二烷，1,2-二甲氧基乙烷，乙酸乙酯和甲苯。此反應係在0℃至100℃、較佳自15℃至30℃，特別是在環境溫度下進行。式(III)胺係為文獻中所習知者，或者可使用為此技藝中所習知的方法加以製備。一些此等方法被敘述於製備實施例中。
2)式(II)之酸鹵化物，其中G1 為氧且R為C1，F或Br，可於標準條件下製備於式(II)之羧酸，其中G1 為氧且R為OH者，例如於WO09080250中所述。
3)式(II)的羧酸，其中G1 為氧且R為OH者，可製備於式(II)的酯，其中G1 為氧且R為C1 -C6 烷氧基者，例如於WO09080250中所述。
4)式(II)化合物(其中G1 為氧)可製備於在觸媒例如乙酸鈀(II)或雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物存在下，視需要配位體例如三苯基膦及鹼例如碳酸鈉、吡啶、三乙胺、4-(二甲基胺基)-吡啶(“DMAP”)或二異丙基乙胺(Hunig鹼)存在下，於溶劑例如水、N,N-二甲基甲醯胺或四氫呋喃中，使式(IV)化合物(其中XB 為離去基，例如鹵素，例如溴)，與一氧化碳和式(III)之胺反應。此反應係在自50℃至200℃，較佳自100℃至150℃進行。此反應係在50至200巴，較佳自100至150巴的壓力之下進行。
5)式(IV)化合物(其中XB 為離去基，例如鹵素，諸如溴)，可藉由各種方法製備，例如於WO09080250中所述。
6)式(I)化合物(其中G1 為硫)可製備於在製備成式(I)化合物之前(如在1)所述者)使用硫-轉換試劑例如Lawesson試劑或五硫化磷處理式(II)化合物(其中G1 為氧且R為OH，C1 -C6 烷氧基或Cl，F或Br)。
7)另一種選擇為，式(I)化合物(其中G1 為氧)可藉由各種方法製備自如流程2 所示之式(V)中間產物(其中G1 為氧及XB 為離去基，例如鹵素，諸如溴，或XB 為氰基、甲醯基或乙醯基)，根據類似於WO09080250中所述方法。式(V)中間產物可製備自例如在相同參考文獻中所述的式(VI)中間產物。
8)另一種選擇為，式(I)化合物(其中G1 為氧)可藉由各種方法製備自如流程3 所示之式(VII)中間產物(其中G1 為氧且XC 為CH=C(R3 )R4 或CH2 C(OH)(R3 )R4 (其中R3 及R4 係如對式(I)化合物所定義)，根據類似於WO09080250中所述方法。
9)式(VII)化合物(其中G1 為氧及XC 為CH=C(R3 )R4 或CH2 C(OH)(R3 )R4 )可製備自式(Va)化合物(其中G1 為氧)或製備自式(VII)化合物(其中G1 為氧及XC 為CH2 -鹵素)，使用類似於WO09080250中所述方法。
10)式(VII)化合物(其中G1 為氧及XC 為CH2 -鹵素，例如溴或氯)可製備於使式(Va)甲基酮(其中G1 為氧)與鹵化劑(例如溴或氯)於溶劑(例如乙酸)中於自0℃至50℃、較佳自環境溫度至40℃之溫度反應。
11)式(III)化合物係為習知化合物或者可藉由為此技藝人士所習知的方法加以製備。此類方法的實例可在以下之實施例中發現。
式(I)之化合物可用來對抗及控制蟲有害生物例如鱗翅目(Lepidoptera)、雙翅目(Diptera)、半翅目(Hemiptera)、纓翅目(Thysanoptera)、直翅目(Orthoptera)、蜚蠊目(Dictyoptera)、鞘翅目(Coleoptera)、蚤目(Siphonaptera)、膜翅目(Hymenoptera)和等翅目(Isoptera)的感染以及其他的無脊骨的有害生物，例如，蟎類、線蟲和軟體動物有害生物。蟲、蟎類、線蟲和軟體動物在下文中總稱為有害生物。該等可藉由使用本發明化合物對抗和控制的有害生物包括該等與農業(該術語包括食物、和纖維產物的農作物之生長)、園藝和動物農事、寵物、林產和蔬菜源(例如水果，穀粒和木材)的產物之儲存有關之有害生物；該等與人造結構的損害及人和動物的疾病傳播有關之有害生物；以及討厭的有害生物(例如蒼蠅)。
本發明的化合物可用於例如草坪、觀賞植物如花卉、灌木，闊葉喬木或常綠植物，如松柏類，以及樹木注入，病蟲害管理及類似者。
可被(I)之化合物控制的有害生物種類之實例包括：桃蚜(Myzuspersicae)(蚜蟲)、棉蚜(Aphisgossypii)(蚜蟲)、豆蚜(Aphisfabae)(蚜蟲)、盲蝽屬(Lygus spp.)(盲蝽)、紅椿屬(Dysdercus spp.)(盲蝽)、褐飛蝨(Nilaparvata lugens)(飛虱(planthopper))、黑尾葉蟬(Nephotettixc incticeps)(葉蟬(leafhopper))、綠椿屬(Nezara spp.)(椿象(stinkbugs))、褐椿屬(Euschistus spp.)(椿象)、緣椿屬(Leptocorisa spp.)(椿象)、西方花薊馬(Frankliniella occidentalis)(薊馬)、薊馬屬(Thrips spp.)(薊馬)、馬鈴薯甲蟲(Leptinotarsa decemlineata)(科羅拉多馬鈴薯甲蟲(Colorado potato beetle))、棉象蟲(Anthonomus grandis)(棉鈴蟲(bollworm))、介殼蟲屬(Aonidiella spp.)(介殼蟲)、粉蝨屬(trialeurodes spp.)(白粉蝨(white flies))、菸草粉蝨(Bemisia tabaci)(白粉蝨)、歐洲玉米螟(Ostrinia nubilalis)(歐洲玉米螟)、海灰翅夜蛾(Spodoptera littoralis)(棉葉蟲(cotton leafworm))、菸草青蟲(Heliothis virescens)(煙夜蛾(tobacco budworm))、玉米穗蟲(Helicoverpa armigera)(棉鈴蟲)、美洲棉鈴蟲(Helicoverpa zea)(棉鈴蟲)、棉捲葉螟(Sylepta derogata)(棉捲葉蟲)、大菜粉蝶(Pieris brassicae)(白粉蝶)、小菜蛾(Plutella xylostella)(吊絲蟲(diamond back moth))、地老虎屬(Agrotis spp.)(切根蟲)、二化螟蟲(Chilo suppressalis)(稻鑽心蟲)、飛蝗(Locusta migratoria)(蝗蟲)、澳洲蝗蟲(Chortiocetes terminifera)(蝗蟲)、條葉甲屬(Diabrotica spp.)(根蟲)、蘋果全爪蹣(Panonychus ulmi)(歐洲紅蟎)、柑橘全爪蹣(Panonychus citri)(柑桔葉蟎)、二點葉蹣(Tetranychus urticae)(二點葉蟎(two-spotted spider mite))、紅葉蟎(Tetranychus cinnabarinus)(紅蜘蛛(carmine spider mite))、柑桔銹蜱(Phyllocoptruta oleivora)(柑桔鏽壁蝨(citrus rust mite))、側多食跗線蟎(polyphagotarsonemus latus)(細蟎)、短鬚蟎屬(Brevipalpus spp.)(平蟎(flat mites))、牛壁蝨(Boophilus microplus)(牛蚤)、狗壁蝨(Dermacentor variabilis)(美洲狗蚤)、貓蚤(Ctenocephalides felis)(貓蚤)、斑潛蠅屬(Liriomyza spp.)(潛葉蟲(leafminer))、家蠅(Musca domestica)(家蠅)、埃及斑蚊(Aedes aegypti)(蚊蟲)、瘧蚊屬(Anopheles Spp.)(蚊蟲)、家蚊屬(Culex Spp.)(蚊蟲)、綠頭蒼蠅屬(Lucillia spp.)(麗蠅(blowflies))、德國蟑螂(Blattella germanica)(蟑螂)、美洲蟑螂(Periplaneta americana)(蟑螂)、東方蟑螂(Blatta orientalis)(蟑螂)、澳白蟻科(Mastotermitidae)(例如Mastotermes spp.)、蘋白蟻科(Kalotermitidae)(例如新白蟻屬(Neotermes spp.))、鼻白蟻科(Rhinotermitidae)(例如家白蟻(Coptotermes formosanus)、黃胸散白蟻(Reticulitermes flavipes)、R. speratu、R. virginicus、西方犀白蟻(R. hesperus)和桑特散白蟻(R. santonensis))和白蟻科(Termitidae)(例如黃球土白蟻(Globitermes sulphureus))之白蟻、熱帶火蟻(Solenopsis geminata)(火蟻)、小黃家蟻(Monomorium pharaonis)(法老蟻)、毛蝨屬(Damalinia spp.)和長顎虱屬(Linognathus spp.)(羽虱(biting lice)和血虱(sucking lice))，根瘤線蟲(Meloidogyne spp.)(根瘤線蟲)、包囊線蟲(Globodera spp.)和包囊線蟲(Heterodera spp.)(囊胞線蟲)、根腐線蟲屬(Pratylenchus spp.)(壞疽線蟲(lesion nematodes))、Rhodopholus spp.(香蕉穿孔線蟲)、半穿刺蟲屬(Tylenchulus spp.)(柑桔線蟲)、捻轉胃蟲(Haemonchus Contorlus)(理發標線蟲(barber pole worm))、克氏蛔蟲(Caenorhabditis elegans)_(醋小線蟲(vinegar eelworm))、毛圓線蟲屬(trichostrongylus spp.)(消化道線蟲)和庭院灰蛞蝓(Deroceras reticulatum)(蛞蝓)。
因此，本發明提供了一種對抗及/或控制動物有害生物(例如無脊椎動物有害生物)的方法，其包括將除害有效量的式(I)化合物施用至該有害生物、有害生物所在地或至易遭受有害生物攻擊的植物。特別是，本發明提供了一種對抗及/或控制蟲、殺蟎、殺線蟲殺及軟體動物的方法，其包含將殺蟲、殺蟎類、殺線蟲類及殺軟體動物有效量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的組成物施用至有害生物、有害生物所在地(較佳為植物)或至易遭受有害生物攻擊的植物。式(I)化合物較佳被用於對抗蟲、蟎類或線蟲類。
如本文所使用的”植物”術語包括種子、幼苗、矮叢樹或樹。
作物應了解為也包括由於繁殖或基因工程的習知方法而對除草劑或除草劑類別(例如ALS-、GS-、EPSPS-、PPO-和HPPD-抑制劑)產生耐受性的作物。以習知的繁殖方法而對咪唑啉酮(例如甲氧咪草煙(imazamox))產生耐受性的作物之例子為Clearfield夏日油菜(Canola)。以基因工程法而對除草劑產生耐受性的作物之例子包括以商標RoundupReady及LibertyLink商業上可得的抗嘉磷塞(glyphosate)-及抗固殺草(glufosinate)之玉米品種。
也應了解作物為該等藉由基因工程方法已對有害蟲產生抵抗性之作物，例如Bt玉米(抵抗歐洲玉米螟(European corn borer))、Bt棉花(抵抗棉鈴象鼻蟲(cotton boll weevil))以及Bt馬鈴薯(抵抗科羅拉多甲蟲(Colorado beetle))。Bt玉米的例子為NK之Bt-176玉米雜種(先正達種子公司(Syngenta Seeds))。包括一或多種為了抗殺蟲劑性編碼及表現一或多種毒素之基因的基因轉殖植物之例子為KnockOut(玉米)、Yield Card(玉米)、NuCOTIN33B(棉花)、Bollgard(棉花)、NewLeaf(馬鈴薯)、NatureGard和Protexcta。
植物作物和他們的種子物質可抗除草劑和同時也抗蟲吃食(”堆疊(stacked)”基因轉殖結果)。種子可(例如)具有表現殺蟲活性Cry3蛋白質和同時耐嘉磷塞(glyphosate)之能力。
“作物”應了解為也包括由於繁殖或基因工程的習知方法而獲得之作物，其包含所謂的產品性狀(output traits)(例如改良之儲藏穩定性、營養含量及滋味)。
為了將作為殺蟲劑、殺蟎劑、殺線蟲劑或殺軟體動物劑之式(I)化合物施用至有害生物、有害生物所在地、或容易受有害生物攻擊的植物，故經常將式(I)化合物調配成組成物，除了式(I)化合物之外，其包含適合的惰性稀釋劑或載體及視需要包含表面活性劑(SFA)。SFA為能夠改良界面特性(例如液體/固體、液體/空氣或液體/液體界面)之化學品，其係藉由降低界面張力及因此導致其它特性的改變(例如分散、乳化及濕潤)。最好使所有的組成物(固體及液體調配物兩種)包含0.0001至95重量%之式(I)化合物，以1至85%更佳，例如5至60%。組成物通常用於控制有害生物，使得式(I)化合物以每公頃計從0.1公斤至10公斤之施用量施用，以每公頃計從1克至6公斤較佳，以每公頃計從1克至1公斤更佳。
當在種子浸敷中使用時，則以每公斤種子計0.0001克至10克(例如0.001克或0.05克)之施用量使用式(I)化合物，以0.005克至10克較佳，以0.005克至4克更佳。
在本發明的另一內容，係提供一種包括殺害有效量之式(I)化合物之組成物，特別是一種包括殺蟲、殺蟎、殺線蟲或殺軟體動物有效量之式(I)化合物及適合的載體或稀釋劑之殺蟲、殺蟎類、殺線蟲或殺軟體動物的組成物。該組成較佳為殺蟲、殺蟎、殺線蟲或殺軟體動物的組成物。
組成物可以選自數種調配物型式，包含可粉化粉劑(DP)、可溶性粉劑(SP)、水溶性粒劑(SG)、水分散性粒劑(W克)、可濕性粉劑(WP)、粒劑(GR)(緩釋型或快釋型)、可溶性濃縮物(SL)、油溶性液劑(OL)、超低容量溶液(UL)、可乳化濃縮物(EC)、可分散濃縮物(DC)、乳液(水包油型(EW)和油包水型(EO)兩種)、微乳液(ME)、懸浮濃縮物(SC)、噴霧劑、霧化劑/煙霧調配物、膠囊懸浮液(CS)及種子處理調配物。在任何實例中所選擇的調配物型式將依據所面對的特殊目的及式(I)化合物之物理、化學及生物特性而定。
可粉化粉劑(DP)的製備可藉由將式(I)化合物與一或多種固態稀釋劑(例如天然黏土、高嶺土、葉蠟石、膨潤土、氧化鋁、蒙脫土、矽藻岩、白堊土、矽藻土、磷酸鈣、碳酸鈣和碳酸鎂、硫、石灰、麵粉、滑石粉及其它有機和無機固態載體)混合及以機械研磨混合物，形成細粉末。
可溶性粉劑(SP)的製備可藉由將式(I)化合物與一或多種水溶性無機鹽類(如碳酸氫鈉、碳酸鈉或硫酸鎂)或一或多種水溶性有機固體(如多糖類)及視需要與一或多種濕潤劑、一或多種分散劑或該等試劑之混合物混合，以改進水分散度/溶解度。接著將混合物研磨成細粉末。也可將同樣的組成物粒化形成水溶性粒劑(S克)。
可濕性粉劑(WP)的製備可藉由將式(I)化合物與一或多種固態稀釋劑或載體、一或多種濕潤劑及較佳地與一或多種分散劑及視需要與一或多種懸浮劑混合，以促進在液體中的分散。接著將混合物研磨成細粉末。也可將同樣的組成物粒化形成水分散性粒劑(W克)。
粒劑(GR)的形成或藉由將式(I)化合物與一或多種粉末狀固態稀釋劑或載體之混合物粒化，或自預形成之空白顆粒形成，其係藉由將式(I)化合物(或其在適合的試劑中的溶液)吸收在多孔顆粒物質中(如浮石、鎂鋁海泡石黏土、富勒氏(Fuller’s)土、矽藻岩、矽藻土或研磨之玉米穗軸)或使式(I)化合物(或其在適合的試劑中的溶液)吸附在硬核心物質上(如砂、矽酸鹽、無機碳酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽)及若必要時乾燥。常用於輔助吸收或吸附之試劑包含溶劑(如脂肪族和芳香族石油溶劑、醇類、醚類、酮類和酯類)及黏著劑(如聚醋酸乙烯酯、聚乙烯醇、糖精、糖和植物油)。一或多種其它的添加劑(例如乳化劑、濕潤劑或分散劑)也可以包含在粒劑中。
可分散濃縮物(DC)可藉由將式(I)化合物溶解在水或有機溶劑中(如酮、醇或乙二醇醚)而製備。這些溶液可以包含表面活性劑(例如為了改進在噴霧桶中的水稀釋或預防結晶)。
可乳化濃縮物(EC)或水包油型乳液(EW)的製備可藉由將殺害活性成份溶解在有機溶劑中(視需要包含一或多種濕潤劑、一或多種乳化劑或該等試劑之混合物)。適合在EC中使用的有機溶劑包含芳香族烴類(如烷基苯或烷基萘，以SOLVESSO 1OO、SOLVESSO 150和SOLVESSO 200為實例；SOLVESSO為登記的商標)、酮類(如環己酮或甲基環己酮)、醇類(如苯甲醇、糠醇或丁醇)、N-烷基吡咯啶酮類(如N-甲基吡咯啶酮或N-辛基吡咯啶酮)、脂肪酸之二甲基醯胺類(如C8 -C10 脂肪酸二甲基甲醯胺)及氯化烴類。可將EC產品在加入水時自發性乳化，產生具有充份穩定性之乳液，允許經由適當的設備噴霧施用。EW之製備作用包含獲得或成為液體之式(I)化合物(假設其在室溫下不是液體，但是其可在合理的溫度下熔融，典型係小於70℃)或在溶液中的式(I)化合物(藉由將其溶解在適當的溶劑中)及接著將所得液體或溶液在高切變下乳化在含有一或多種SFA之水中，以產生乳液。適合在EW中使用的溶劑包含植物油、氯化烴類(如氯苯)、芳香族溶劑(如烷基苯或烷基萘)及在水中具有低溶解度的其它適當的有機溶劑。
微乳液(ME)的製備可藉由將水與一或多種溶劑與一或多種SFA之摻合物混合，以自發性產生熱力學上穩定的等向性液體調配物。式(I)化合物初期存在於或水或溶劑/SFΛ摻合劑中。適合在ME中使用的溶劑包含那些用於EC或EW中所述之溶劑。ME可為或水包油型或油包水型系統(所存在的系統可由導電度測量決定)，並可以適合在相同的調配物中與水溶性及油溶性殺蟲劑混合。ME適合在水中稀釋，或維持成微乳液或形成慣用的水包油型乳液。
懸浮濃縮物(SC)可以包含細碎的不溶性固體粒子之式(I)化合物的水性或非水性懸浮液。SC的製備可藉由將式(I)化合物在適合的介質中視需要與一或多種分散劑以球或珠研磨，以產生化合物的細粒子懸浮液。一或多種濕潤劑可以包含在組成物中，並可以含懸浮液，以減低粒子的沉降速度。另一選擇係可將殺害活性成份乾研磨及加入包含上述試劑之水中，以產生所欲的最終產品。
噴霧調配物包含殺害活性成份及適合的推進劑(例如正丁烷)。也可將殺害活性成份溶解或分散在適合的介質中(例如水或水互溶性液體，如正丙醇)，以提供在未施壓之手動式噴霧幫浦中使用的組成物。
可將式(I)化合物以乾燥狀態與爆破混合物混合，形成適合在封閉的空間中產生含有化合物之煙霧的組成物。
膠囊懸浮液(CS)的製備可藉由類似於製備EW調配物之方式，但是以額外的聚合階段得以獲得油小滴的水性分散液，其中將每一個油小滴以聚合殼包膠，並包含殺害活性成份及視需要包含其載體或稀釋劑。聚合殼或以界面聚濃縮反應或以凝聚步驟製造。組成物可以提供經控制釋放的式(I)化合物，並可用於種子處理。也可將式(I)化合物調配在生物可降解之聚合物基質中，以提供緩慢且經控制釋放的化合物。
組成物可以包含一或多種添加劑，以改進組成物的生物性能(例如藉由改進濕潤、持著性或在表面上的分布；在處理之表面上的防雨性；或殺害活性成份的吸收或移動性)。這些添加劑包含表面活性劑、以油為主之噴霧添加劑，例如特定的礦物油或天然植物油(如大豆和油菜籽油)及彼等與其它的生物增強佐劑(可以輔助或改良式(I)化合物作用的成分)之摻合劑。
也可將式(I)化合物調配用於種子處理，例如成為粉劑組成物(包含用於乾種子處理(DS)之粉劑、水溶性粉劑(SS)或用於漿料處理之水分散性粉劑(WS))或成為液體組成物(包含可流動濃縮物(FS)、溶液(LS)或膠囊懸浮液(CS))。DS、SS、WS、FS及LS組成物之製備法分別非常類似於上述的DP、SP、WP、SC及DC組成物的那些製備法。用於處理種子之組成物可以包含有助於組成物與種子黏著的試劑(例如礦物油或膜形成阻劑)。
濕潤劑、分散劑及乳化劑可為陽離子、陰離子、兩性或非離子型SFA。
適合的陽離子型SFA包含四級銨化合物(例如溴化鯨蠟基三甲基銨)、咪唑啉及胺鹽類。
適合的陰離子SFA包含脂肪酸之鹼金屬鹽類、硫酸的脂肪族單酯之鹽類(例如月桂基硫酸鈉)、磺酸化芳香族化合物之鹽類(例如十二烷基苯磺酸鈉、十二烷基苯磺酸鈣、丁基萘磺酸鹽及二-異丙基-與三-異丙基-萘磺酸鈉之混合物)、醚硫酸鹽、醇醚硫酸鹽(例如月桂醇聚氧乙烯醚-3-硫酸鈉)、醚羧酸鹽(例如月桂醇聚氧乙烯醚-3-羧酸鈉)、磷酸酯(來自一或多種脂肪醇與磷酸(以單酯優先)或五氧化二磷(以二酯優先)之間反應的產物，例如在月桂醇與四磷酸之間的反應，此外可將這些產物乙氧基化)、磺基琥珀醯胺酸鹽、石蠟或烯烴磺酸鹽、牛脂酸鹽及木質磺酸鹽。
適合的兩性型SFA包含甜菜鹼、丙酸鹽及甘胺酸鹽。
適合的非離子型SFA包含環氧烷烴(如環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或其混合物)與脂肪醇(如油醇或鯨蠟醇)或與烷基酚(如辛酚、壬酚或辛基甲酚)之濃縮產物、衍生自長鏈脂肪酸酸或己糖醇酐之部分酯類、該部分酯類與環氧乙烷之濃縮產物、嵌段聚合物(其包含環氧乙烷和環氧丙烷)、烷醇醯胺類、單酯類(例如脂肪酸聚乙二醇酯)、胺氧化物(例如月桂基二甲胺氧化物)及卵磷脂。
適合的懸浮劑包括親脂性膠體(如多糖類、聚乙烯基吡咯啶酮或羧甲基纖維素鈉)及膨脹黏土(如膨潤土或鎂鋁海泡石)。
可將式(I)化合物以任何已知施用除害化合物的方式施用。例如，可將經調配或未經調配之化合物施用至有害生物或有害生物之區域(例如有害生物住所，或易受有害生物感染之生長植物)或施用至植物的任何部分(包括葉片、梗、分枝或根部)、在種植之前的種子或其它使植物生長或種植之介質(如圍繞根部的土壤，一般為土壤、稻田水或水栽培育系統)，或可將其噴霧或灑粉在土壤中或水性環境上，將其以浸泡施用、以乳膏或糊料調配物施用、以蒸氣施用或經由分配或倂入組成物中(如粒劑組成物或包裝在水溶性袋子中的組成物)而施用在土壤中或水性環境中。
也可將式(I)化合物注入植物中或使用電動力學噴霧技術或其它的低容量法噴霧在生長植物上，或以地面或空中灌溉系統施用。
用作水性製劑的組成物(水溶液或分散液)通常以含有高比例的活性成分的濃縮物形式供應，將濃縮物在使用之前加入水中。這些可以包括DC、SC、EC、EW、ME、SG、SP、WP、WG及CS之濃縮物常需要耐得住長期貯存，並在這樣貯存之後，能夠將其加入水中形成水性製劑，其維持均勻性一段充分時間使彼等能夠以慣用的噴霧設備施用。這些水性製劑可以包含不同的式(I)化合物量(例如0.0001至10重量%)，其係依據使用彼等的目的而定。
式(I)化合物可以用在與肥料(例如含氮-、鉀-或磷-之肥料)的混合物中。適合的調配物型式包括肥料粒劑。混合物適合包含達25重量%之式(1)化合物。
本發明因此也提供含有肥料及式(I)化合物之肥料組成物。
本發明的組成物可以包含其它具有生物活性之化合物(例如微營養素)，或具有殺真菌活性或具有植物生長調節、除草、殺蟲、殺線蟲或殺蟎活性之化合物。
式(I)化合物可為組成物中唯一的活性成分或可與一或多種額外的活性成分摻合，如在適當情況下的殺蟲劑、殺真菌劑、協力劑、除草劑或植物生長調節劑。額外的活性成分可以：提供具有更寬的光譜活性或增加在所在地的持續性之組成物；協乘式(I)化合物的活性或補充其活性(例如以增加作用速度或克服排斥性)；或有助於克服或避免個別組份發生抗性。特殊額外的活性成分將依據所希望的組成物應用而定。適當除害劑的例子包括下列：
a)合成除蟲菊精類(pyrethroid)，例如百滅寧(permethrin)、賽滅寧(cypermethrin)、芬化利(fenvalerate)、益化利(esfenvalerate)、第滅寧(deltamethrin)、賽洛寧(cyhalothrin)(特別是δ-賽洛寧(λ-cyhalothrin))、畢芬寧(bifenthrin)、芬普寧(fenpropathrin)、賽扶寧(cyfluthrin)、太氟寧(tefluthrin)、魚安全合成除蟲菊精類(例如埃索芬普(ethofenprox))、天然除蟲菊精(pyrethrin)、治滅寧(tetramethrin)、右亞列寧(s-bioallethrin)、芬福寧(fenfluthrin)、炔丙菊酯(prallethrin)或5-苯甲基-3-呋喃甲基-(E)-(1R,3S)-2,2-二甲基-3-(2-亞氧硫雜環戊(側氧基硫雜環戊)-3-基甲基)環丙烷羧酸酯；
b)有機磷酸鹽類，例如，佈飛松(profenofos)、蘇佈松(sulprofos)、毆殺松(acephate)、甲基巴拉松(methyl parathion)、谷速松(azinphos-methyl)、滅賜松(demeton-s-methyl)、飛達松(heptenophos)、硫滅松(thiometon)、芬滅松(fenamiphos)、亞素靈(monocrotophos)、佈飛松(profenofos)、三落松(triazophos)、達馬松(methamidophos)、大滅松(dimethoate)、福賜米松(phosphamidon)、馬拉松(malathion)、陶斯松(chlorpyrifos)、裕必松(phosalone)、托福松(terbufos)、繁福松(fensulfothion)、大福松(fonofos)、福瑞松(phorate)、巴賽松(phoxim)、亞特松(pirimiphos-methyl)、必滅松(pirimiphos-ethyl)、撲滅松(fenitrothion)、福賽絕(fosthiazate)或大利松(diazinon)；
c)胺基甲酸酯類(包括胺基甲酸芳酯)，例如比加普(pirimicarb)、曲紮美特(triazamate)、克索卡(cloethocarb)、加保扶(carbofuran)、呋線威(furathiocarb)、愛殺芬卡(ethiofencarb)、得滅克(aldicarb)、索福羅斯(thiofurox)、丁基加保扶(carbosulfan)、免敵克(bendiocarb)、丁基滅必蝨(fenobucarb)、安丹(propoxur)、納乃得(methomyl)或毆殺滅(oxamyl)；
d)苯甲醯類，例如二福隆(diflubenzuron)、三福隆(triflumuron)、六伏隆(hexaflumuron)、氟芬隆(flufenoxuron)或克福隆(chlorfluazuron)；
e)有機錫化合物，例如錫蟎丹(cyhexatin)、芬佈賜(fenbutatin oxide)或亞環錫(azocyclotin)；
f)吡唑類，例如替布芬比(tebufenpyrad)和芬普蟎(fenpyroximate)；
g)大環內酯類，例如阿凡曼菌素(avermectin)或米貝黴素類(milbemycins)，例如阿巴汀(abamectin)、因滅汀(emamectin benzoate)、伊維菌素(ivermectin)、米貝黴素(milbemycin)、賜諾殺(spinosad)、印楝素(azadirachtin)或斯平托姆(spinetoram)；
h)激素類或費洛蒙類；
i)有機氯化合物例如安殺番(endosulfan)(特別是α-安殺番)、六氯化苯、DDT、克氯丹(chlordane)或地特靈(dieldrin)；
j)脒類，例如氯苯甲脒(chlordimeform)或三亞蟎(amitraz)；
k)薰煙劑，例如氯化苦(chloropicrin)、二氯丙烷、溴甲烷或美坦(metam)；
l)氯菸鹼基化合物例如益達胺(imidacloprid)、賽克培(thiacloprid)、亞滅培(acetamiprid)、耐特必爛(nitenpyram)、達特南(dinotefuran)、賽速安(thiamethoxam)、可尼丁(clothianidin)、硝基亞(nithiazine)或氟尼卡麥(flonicamid)；
m)二醯基肼類，例如得芬諾(tebufenozide)、環蟲胼(chromafenozide)或甲氧芬立(methoxyfenozide)；
n)二苯醚類，例如多芬藍(diofenolan)或派立普斯芬(pyriproxifen)；
o)因得克(lndoxacarb)；
p)克凡派(Chlorfenapyr)；
q)派滅淨(Pymetrozine)；
r)螺蟲乙酯(Spirotetramat)，季酮蟎酯(spirodiclofen)或表螺甲蟎酯(spiromesifen)；
s)二醯胺，例如含氟蟲酰胺(flubendiamide)，氯蟲苯甲醯胺(chlorantraniliprole)(Rynaxypyr)或氰蟲苯甲醯胺(cyantraniliprole)；
t)蘇福羅(sulfoxaflor)；
u)美氟腙(Metaflumizone)；
v)氟蟲腈(Fipronil)及乙蟲清(Ethiprole)；
w)派氟腙(Pyrifluqinazon)；
x)布芬淨(buprofezin)；或
y)4-[(6-氯-吡啶-3-基甲基)-(2,2-二氟-乙基)-胺基]-5H-呋喃-2-酮(DE 102006015467)
除上列除害劑之主要化學類別之外，其他具有特別目標之除害劑可使用於組成物中，如果對於所欲之組成物的利用性適當的話。例如，可使用於特定作物之選擇性的殺蟲劑，例如鑽心蟲(stemborer)特殊殺蟲劑(例如培丹(cartap))或使用於米的飛蝨特殊殺蟲劑(例如布芬淨(buprofezin))。或者對特定蟲的種類/階段有特異性之殺蟲劑或殺蟎劑也可包含在組成物中(例如殺蟎卵-幼蟲劑，例如，例如克芬蟎(clofentezine)、氟苯米(flubenzimine)、合賽多(hexythiazox)或得脫蟎(tetradifon)；殺蟎運動劑(acaricidal mOtilicide)，例如大克蟎(dicofol)或毆蟎多(propargite)；殺蟎劑，例如新殺蟎(bromopropylate)或克氯苯(chlorobenzilate)；或生長調節劑，例如愛美松(hydramethylnon)、賽滅淨(cyromazine)、美賜年(methoprene)、克福隆(chlorfluazuron)或二福隆(diflubenzuron))。
可包括在本發明組成物之殺真菌劑的例子為(E)-N-甲基-2-[2-(2,5-二甲基苯氧基甲基)苯基]-2-甲氧基-亞胺基乙醯胺基(SSF-129)、4-溴基-2-氰基-N，N-二甲基-6-三氟甲基苯並咪唑-1-磺醯胺、α-[N-(3-氯基-2,6-二甲苯基)-2-甲氧基乙醯胺基]-γ-丁內酯、4-氯基-2-氰基-N,N-二甲基-5-對-甲苯基咪唑-1-磺醯胺(IKF-916、斯美達沙米(cyamidazosulfamid))、3-5-二氯基-N-(3-氯基-1-乙基-1-甲基-2-酮基丙基)-4-甲基苯甲醯胺(RH-7281、佐殺滅(Zoxamide))、N-烯丙基-4,5,-二甲基-2-三甲基甲矽烷基噻吩-3-羧醯胺(MON65500)、N-(1-氰基-1,2-二甲基丙基)-2-(2,4-二氯苯氧基)丙醯胺(AC382042)、N-(2-甲氧基-5-吡啶基)-環丙烷羧醯胺、阿昔貝拉(acibenzolar)(CGA245704)(例如阿昔貝拉-S-甲基)、棉鈴威(alanycarb)、阿地莫非(aldimorph)、敵菌靈(anilazine)、阿扎康唑(azaconazole)、亞扥敏(azoxystrobin)、本達樂(benalaxyl)、免賴得(benomyl)、苯噻瓦利(benthiavalicarb)、惡霜靈(bitoxazol)、比多農(bitertanol)、雙昔芬(bixafen)、保米黴素(blasticidin S)、博克利(boscalid)、溴克座(bromuconazole)、布瑞莫(bupirimate)、四氯丹(captafol)、蓋普丹(captan)、貝芬替(carbendazim)、貝芬替(carbendazim)、貝芬替氫氯酸鹽(chlorhydrate)、萎鏽靈(carboxin)、加普胺(carpropamid)、香芹酮(carvone)、CGA41396、CGA41397、甲基克殺蟎(chinomethionate)、四氯異苯(chlorothalonil)、氯諾立那(chlorozolinate)、克拉康(clozylacon)、含銅化合物例如氯氧化銅(copper oxychloride)、氧基氫醌銅(copper oxyquinolate)、硫酸銅、樹脂酸銅(copper tallate)和波爾多(Bordeaux)混合物、環氟菌胺(cyclufenamid)、克絕(cymoxanil)、環克座(cyproconazole)、賽普洛(cyprodinil)、得巴卡(debacarb)、二-2-吡啶基二硫化物1,1’-二氧化物、益發靈(dichlofluanid)、達滅淨(Diclomezine)、大克爛(dicloran)、鮑滅爾(diethofencarb)、待克利(difenoconazole)、燕麥枯(difenzoquat)、二氟林(diflumetorim)、硫代磷酸O,O-二-異-丙基-S-苯甲酯、地美福唑(dimefluazole)、地美康唑(dimetconazole)、達滅芬(dimethomorph)、二甲嘧酚(dimethirimol)、達克利(diniconazole)、白粉克(dinocap)、腈硫醌(dithianon)、氯化十二基二甲基銨、十二環嗎啉(dodemorph)、多寧(dodine)、多瓜地(doguadine)、護粒松(edifenphos)、依普座(epoxiconazole)、依瑞莫(ethirimol)、(Z)-N-苯甲基-N([甲基(甲基-硫亞乙基胺氧羰基)胺基]硫基)-β-丙胺酸乙酯、依得利(etridiazole)、凡殺多(famoxadone)、芬滅多(fenamidone)(RPA407213)、芬瑞莫(fenarimol)、芬克座(fenbuconazole)、芬福瑞(fenfuram)、芬海米(fenhexamid)(KBR2738)、芬哌克尼(fenpiclonil)、芬撲定(fenpropidin)、芬必莫(fenpropimorph)、三苯醋錫(fentin acetate)、三苯羥錫(fentin hydroxide)、富爾邦(ferbarn)、嘧菌腙(ferimzone)、扶吉胺(fluazinam)、護汰寧(fludioxonil)、氟美托(flumetover)、氟吡菌醯胺(fluopyram)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、氟美地(fluoroimide)、氟喹康唑(fluquinconazole)、護矽得(flusilazole)、福多寧(flutolanil)、護汰芬(flutriafol)、氟派得(fluxapyroxad)、福爾培(folpet)、麥穗寧(fuberidazole)、福拉斯(furalaxyl)、福拉比(furametpyr)、克熱淨(guazatine)、菲克利(hexaconazole)、羥基異唑、殺紋寧(hymexazole)、依滅列(imazalil)、易胺座(imibenconazole)、雙胍辛胺(iminoctadine)、雙胍辛胺三乙酸鹽、依康唑(ipconazole)、丙基喜樂松(iprobenfos)、依普同(iprodidone)、依普瓦立(iprovalicarb)(SZX0722)、異丙基丁基胺基甲酸酯、亞賜圃(isoprothiolane)、isopyrazam、嘉賜黴素(kasugamycin)、克收欣(kresoxim-methyl)、LYI 86054、LY211795、LY248908、鋅錳乃浦(mancozeb)、雙炔醯菌胺(mandipropamid)、錳乃浦(maneb)、甲霜靈(mefenoxam)、滅達樂(metalaxyl)、滅派林(mepanipyrim)、滅普寧(mepronil)、滅達樂、滅克座(metconazole)、免得爛(metiram)、免得爛-鋅、苯氧菌胺(metominostrobin)、邁克尼(myclobutanil)、尼索立(neoasozin)、二甲基二硫代胺基甲酸鎳、尼秋沙(nitrothal)-異丙基、尼瑞莫(nuarimol)、歐福拉(ofurace)、有機汞化合物、歐殺斯(oxadixyl)、氧殺福隆(oxasulfuron)、歐林索酸(oxolinic acid)、歐伯克座(oxpoconazole)、嘉保信(oxycarboxin)、披扶座(pefurazoate)、平克座(penconazole)、賓克隆(pencycuoon)、本氟芬(penflufen)、吡噻菌胺(penthiopyrad)、殺枯淨(phenazinoxide)、伏捨替(phosetyl)-Al、磷酸、熱必斯(phthalide)、仳可斯賓(picoxystrobin)(ZA 1963)、保粒黴素(polyoxin)D、代森聯(polyram)、撲殺熱(probenazole)、撲克拉(prochloraz)、撲滅寧(procymidone)、普拔克(propamocarb)、普克利(propiconazole)、甲基鋅乃浦(propineb)、丙酸、丙硫醇克唑(prothioconazole)、白粉松(pyrazophos)、比芬諾(pyrifenox)、必滅寧(pyrimethanil)、百克敏(pyraclostrobin)、百快隆(pyroquilon)、彼斯福(pyroxyfur)、吡咯尼群(pyrrolnitrin)、四級銨化合物、蟎離丹(quinomethionate)、奎諾斯芬(quinooxyfen)、五氯硝苯(quintozene)、先達生(sedaxane)、西克座(sipconazole)(F-155)、五氯酚鈉、螺殺胺(spiroxamine)、鏈黴素(streptomycin)、硫、得克利(tebuconazole)、克枯爛(tecloftalam)、四氯硝基苯(tecnazene)、四克利(tetraconazole)、腐絕(thiabendazole)、塞福滅(thifluzamid)、2-(硫氰基甲硫基)苯并噻唑、甲基多保淨(thiophanate-methyl)、得恩地(thiram)、替咪苯康唑(timibenconazole)、脫克松(tolclofos-methyl)、托福寧(tolylfluanid)、三泰芬(triadimefon)、三泰隆(triadimenol)、三布替(triazbutil)、三唑氧(triazoxide)、三賽唑(tricyclazole)、三得芬(tridemorph)、三氟敏(trifloxystrobin)(CGA279202)、賽福寧(triforine)、賽福座(triflumizole)、環菌唑(triticonazole)、維利黴素A(validamycinA)、衛本(vapam)、免克寧(vinclozolin)、鋅乃浦(zineb)和福美鋅(ziram)、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(4'-甲基磺醯基-聯苯-2-基)-醯胺、1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧酸(2-氯亞甲基-3-乙基-1-甲基-二氫茚-4-基)-醯胺、及1,3-二甲基-4H-吡唑-4-羧酸[2-(2,4-二氯-苯基)-2-甲氧基-1-甲基-乙基]-醯胺。
式(I)之化合物可與用於保護植物以抗種子生、土生或葉真菌疾病的土壤、泥煤或其他的生根介質混合。
該等用於組成物中的適當增效劑之例子包括丁氧化胡椒基、斯沙美(sesamex)、沙福羅沙(safroxan)和十二基咪唑。
包括於組合物中的合適除草劑和植物生長調節劑將視所欲目標和所需要效應而定。
可被包括的稻米視需要的除草劑之實例為除草靈(propanil)。用於棉花的植物生長調節劑之實例為PIXTM 。
一些混合物可以包含具有明顯不同的物理、化學或生物特性之活性成分，使得彼等不輕易使彼等合乎相同慣用的調配物型式。在這些情況下，可以製備其它的調配物型式。例如，在一種活性成分為不溶於水之固體及其它為不溶於水之液體時，則因此有可能使每一種活性成分分散在連續的相同水相中，其係藉由使固體活性成分分散成懸浮液(使用類似於SC之製備法)，但是使液體活性成分分散成乳液(使用類似於EW之製備法)。所得組成物為懸浮乳液(SE)調配物。
本發明化合物亦用於動物健康領域，例如其可用於對抗寄生無脊椎動物有害生物，更佳係用於對抗在動物中或動物上之寄生無脊椎動物有害生物。有害生物的實例包括包括線蟲、吸蟲、絛蟲、蒼蠅、蟎蟲、壁蝨、蝨子、跳蚤、臭蟲及蛆。動物可為非人類動物，例如與農業有關係的動物，例如牛、豬、綿羊、山羊、馬或驢，或寵物動物例如狗或貓。
在另一方面，本發明提供用於醫學治療方法的化合物。
在另一方面，本發明係關於用於控制動物中或動物上的寄生無脊椎動物有害生物的方法，其包括投予除害有效量之本發明化合物。該投予例如可為口服投予、非經腸投予或外部投予，例如至動物身體表面。在另一方面，本發明係關於一種用於控制動物中或動物上的寄生無脊椎動物有害生物的本發明化合物。在另一方面，本發明係關於本發明化合物在用於製備用於控制動物中或動物上的寄生無脊椎動物有害生物的藥物的本發明化合物。
在另一方面，本發明係關於一種控制寄生無脊椎動物有害生物的方法，其包括投予除害有效量之本發明化合物至動物所居住的環境。
在另一方面，本發明係關於一種保護動物免於受寄生無脊椎動物有害生物之害的方法，其包括投予動物除害有效量之本發明化合物。在另一方面，本發明係關於用於保護動物免受寄生無脊椎動物有害生物之害的本發明化合物。在另一方面，本發明係關於本發明化合物在用於製備用於保護動物免受寄生無脊椎動物有害生物之害的藥物之用途。
在另一方面，本發明提供一種治療受寄生無脊椎動物有害生物之害之動物之方法，包括投予動物除害有效量之本發明化合物。本發明另一方面，本發明係關於本發明化合物提供在治療受寄生無脊椎動物有害生物之害的動物的用途。在另一方面，本發明係關於本發明化合物在製備用於治療受寄生無脊椎動物有害生物之害的動物的藥物的用途。
在另一方面，本發明提供一種醫藥組成物，其包括本發明化合物及醫藥上合適的賦型劑。
本發明化合物可單獨使用或者與一或多種其他生物上活性的成分組合使用。
本發明一方面提供一組合產物，其包括除害有效量之成分A及除害有效量之成分B，其中成分A為本發明化合物及化合物B為以下所述之化合物。
本發明化合物可用於與驅蟲藥組合使用。此類驅蟲藥包括的化合物係選自大環內酯類化合物，例如伊維菌素(ivermectin)、阿凡曼菌素(avermectin)、阿巴汀(abamectin)、因滅汀(emamectin)、依立諾克丁(eprinomectin)、多拉克汀(doramectin)、司拉克丁(selamectin)、莫昔克丁(moxidectin)、奈馬克丁(nemadectin)及米貝黴素衍生物，如在EP-357460、EP-444964及EP-594291中所述。額外的驅蟲藥包括半合成及生物合成阿凡曼菌/米貝黴素類衍生物，例如在US-5015630、WO-9415944及WO-9522552中所述。其他驅蟲劑包括苯并咪唑類，諸如阿苯達唑(albendazole)、坎苯達唑(cambendazole)、芬苯達唑(fenbendazole)、氟苯達唑(flubendazole)、甲苯達唑(mebendazole)、奧芬達唑(oxfendazole)、奧苯達唑(oxibendazole)、帕苯達唑(parbendazole)及其他該種類成員。其他驅蟲劑包括咪唑并噻唑類及四氫嘧啶類，諸如四咪唑(tetramisole)、左旋咪唑(levamisole)、噻嘧啶帕莫酸酯(pyrantel pamoate)、奧克太爾(oxantel)或莫侖太爾(morantel)。其他驅蟲劑包括殺吸血蟲劑(flukicide)，諸如三氯苯達唑(triclabendazole)及氯舒隆(clorsulon)；及殺絛蟲劑(cestocide)，諸如吡喹酮(praziquantel)及依西太爾(epsiprantel)。
本發明之化合物可與帕拉合胺(paraherquamide)/嗎克福丁(marcfortine)類驅蟲劑之衍生物及類似物以及抗寄生蟲唑啉(諸如US-5478855、US-4639771及DE-19520936中所揭示之抗寄生蟲唑啉)組合使用。
本發明之化合物可與如WO-9615121中所述之一般種類二側氧基嗎啉抗寄生蟲劑之衍生物及類似物以及驅蟲活性環縮肽(諸如WO-9611945、WO-9319053、WO-9325543、EP-626375、EP-382173、WO-9419334、EP-382173及EP-503538中所述之驅蟲活性環縮肽)組合使用。
本發明之化合物可與其他殺外寄生蟲劑(ectoparasiticide)；例如氟蟲腈；合成除蟲菊酯；有機磷酸酯；蟲生長調節劑(諸如祿芬隆)；蛻皮激素(ecdysone)促效劑(諸如得芬諾及其類似物)；新菸鹼類似物(諸如益達胺及其類似物)組合使用。
本發明之化合物可與萜烯類生物鹼組合使用，例如國際專利申請公開案第WO95/19363號或第WO04/72086號中所述之萜烯類生物鹼，尤其其中所揭示之化合物。
可與本發明化合物組合使用之該等生物活性化合物的其他實例包括(但不限於)以下：有機磷酸酯：醋磷酸酯(acephate)，氮雜甲西磷斯(azamethiphos)，次偶氮磷斯(azinphos)-乙基，次偶氮磷斯(azinphos)-甲基，溴磷斯(bromophos)，溴磷斯(bromophos)-乙基，卡杜沙弗斯(cadusafos)，氯乙氧磷斯(chlorethoxyphos)，氯吩文磷斯(chlorfenvinphos)，氯美磷斯(chlormephos)，迪美同(demeton)，迪美同(demeton)-S-甲基，迪美同(demeton)-S-甲基碸，二艾里弗斯(dialifos)，二次偶氮翁(diazinon)，二氯維斯(dichlorvos)，二克托磷斯(dicrotophos)，二美西松酸酯(dimethoate)，二磺同(disulfoton)，乙西翁(ethion)，乙普磷斯(ethoprophos)，乙特靈弗斯(etrimfos)，汎弗(famphur)，吩那磷斯(fenamiphos)，吩硝硫翁(fenitriothion)，吩磺硫翁(fensulfothion)，吩硫翁(fenthion)，吡氟硫磷(flupyrazofos)、方諾弗斯(fonofos)，弗莫硫翁(formothion)，弗噻酸酯(fosthiazate)，庚諾弗斯(heptenophos)，異偶氮磷斯(isazophos)，異西松鹽(isothioate)，異咢硫翁(isoxathion)，馬拉硫翁(malathion)，美噻克利弗斯(methacrifos)，美醯胺磷斯(methamidophos)，美西達西松酸酯(methidathion)，甲基-對硫翁(parathion)，美文磷斯(mevinphos)，克洛多磷斯(monocrotophos)，納利得(naled)，歐美西松酸酯(omethoate)，氧基迪美同(氧基demeton)-甲基，巴拉奧克松(paraoxon)、對硫翁(parathion)，對硫翁(parathion)-甲基，苯西松酸酯(phenthoate)，磷沙翁(phosalone)，磷弗烷(phosfolan)，磷卡巴(phosphocarb)，磷美特(phosmet)，磷醯胺翁(phosphamidon)，福瑞松(phorate)、弗辛(phoxim)，吡利嘧磷斯(pirimiphos)，吡利嘧磷斯(pirimiphos)-甲基，普吩弗斯(profenfos)，丙磷斯(propaphos)，普乙塔磷斯(proetamphos)，普硫弗斯(prothiofos)，吡克洛弗斯(pyraclofos)，吡達戊硫翁(pyridapenthion)，喹納磷斯(quinalphos)，沙普弗斯(sulprofos)，嘾弗斯(temephos)，特丁弗斯(terbufos)，泰丁吡嘧弗斯(tebupirimfos)，四氯文磷斯(tetrachlorvinphos)，西美東(thimeton)、三偶氮磷斯(triazophos)，三氯風(trichlorphon)，瓦密多硫翁(vamidothion)。
胺基甲酸酯：丙胺酪卡巴(alanycarb)、艾迪卡巴(aldicarb)、2-第二-丁苯基甲基胺基甲酸酯、苯呋卡巴(benfuracarb)、卡巴利(carbaryl)、卡巴呋喃(carbofuran)、卡巴硫烷(carbosulfan)、克乙卡巴(cloethocarb)、乙硫吩卡巴(ethiofencarb)、呋喃硫卡巴(furathiocarb)、HCN-801,異普卡巴(isoprocarb)、吲哚卡(indoxacarb)、美西卡(methiocarb)、美西邁爾(methomyl)、5-甲基-間-枯烯丁炔基(甲基)胺基甲酸酯、草胺基、吡嘧卡巴(pirimicarb)、丙瑟爾(propoxur)、硫二卡巴(thiodicarb)、硫分納斯(thiofanox)、三氮雜美酸酯(triazamate)、UC51717。
合成除蟲菊酯(pyrethroids)：艾克利納塞林(acrinathrin)、艾利塞林(allethrin)、α-美林(alphametrin)、5-苄基-3-呋喃甲基(E)-(1R)-順式-2,2-二甲基-3-(2-亞酮硫烷-3-基甲基)環丙烷羧酸酯、比芬林(bifenthrin)、β-塞弗塞林(cyfluthrin)、氰氟菊酯(cyfluthrin)、a-氯氰菊酯(cypermethrin)、β-塞普美塞林(cypermethrin)、生物艾利塞林(bioallethrin)、生物艾利塞林(bioallethrin)((S)-環戊基異構物)、生物利美塞林(bioresmethrin)、二吩塞林(bifenthrin)、NCI-85193、環普塞林(cycloprothrin)、塞鹵塞林(cyhalothrin)、塞西塞林(cythithrin)、塞苯諾塞林(cyphenothrin)、δ-美塞林(deltamethrin)、安戊塞林(empenthrin)、伊吩戊酸酯(esfenvalerate)、優索芬普羅(ethofenprox)、吩弗塞林(fenfluthrin)、吩丙塞林(fenpropathrin)、吩戊酸酯(fenvalerate)、弗塞林酸酯(flucythrinate)、弗美塞林(flumethrin)、弗纈胺酸酯(fluvalinate)(D異構物)、伊米普塞林(imiprothrin)、賽洛寧(cyhalothrin)、λ-塞鹵塞林、普美塞林(permethrin)、苯諾塞林(phenothrin)、普雷利塞林(prallethrin)、吡利塞林(pyfethrins)(天然產物)、利美塞林(resmethrin)、四美塞林(tetramethrin)、反式弗塞林(transfluthrin)、θ-塞普美塞林(cypermethrin)、西拉扶芬(silafluofen)、t-福化利(fluvalinate)、得福寧(tefluthrin)、特洛美塞林(tralomethrin)、ζ-塞普美塞林(cypermethrin)。
節肢動物生長抑制劑：a)甲殼素(chitin)合成抑制劑：苯甲醯脲類：克福隆(chlorfluazuron)、二福隆(diflubenzuron)、氟佐隆(fluazuron)、氟環脲(flucycloxuron)、氟芬隆(flufenoxuron)、六伏隆(hexaflumuron)、祿芬隆(lufenuron)、諾瓦隆(novaluron)、得福隆(teflubenzuron)、三福隆(triflumuron)、布芬淨(buprofezin)、苯蟲醚(diofenolan)、合賽多(hexythiazox)、依殺蟎(etoxazole)、克芬蟎(clofentazin)；b)蛻皮激素拮抗劑；合芬隆(halofenozide)、滅芬諾(methoxyfenozide)、得芬諾(tebufenozide)；c)保幼激素類似物(juvenoid)：百利普芬(pyriproxyfen)、美賜年(methoprene)(包括S-美賜年)、芬諾克(fenoxycarb)；d)脂質生物合成抑制劑：賜派芬(spirodiclofen)。
其他抗寄生蟲劑：亞醌滿(acequinocyl)、三亞蟎(amitraz)、AKD-1022、ANS-118、印楝素(azadirachtin)、蘇雲金芽孢桿菌(Bacillus thuringiensis berliner)、免速達(bensultap)、殺蟲靈(bifenazate)、百蟎克(binapacryl)、新殺蟎(bromopropylate)、BTG-504、BTG-505、毒殺芬(Camphechlor)、培丹(Cartap)、克氯苯(Chlorobenzilate)、殺蟲脒(Chlordimeform)、克凡派(Chlorfenapyr)、環蟲醯肼(Chromafenozide)、克塞奈啶(clothianidine)、賽滅淨(cyromazine)、二克洛丹(diacloden)、二分秋蘭翁(diafenthiuron)、DBI-3204、二活菌素(dinactin)、二羥基甲基二羥基pyrrolidine、二諾別冬(dinobuton)、白克粉(dinocap)、安殺番(endosulfan)、乙蟲清(ethiprole)、埃索芬普(ethofenprox)、芬殺蟎(fenazaquin)、氟邁特(flumite)、MTI-800、芬普蟎(fenpyroximate)、嘧蟎酯(fluacrypyrim)、氟斑茲密(flubenzimine)、福布賽寧(flubrocythrinate)、福天淨(flufenzine)、氟菲普思(flufenprox)、氟普氧分(fluproxyfen)、鹵分普洛克(halofenprox)、愛美松(hydramethylnon)、IKI-220、肯內麥(kanemite)、NC-196、印度薄荷草(neem guard)、尼敵諾特呋喃(nidinorterfuran)、吡蟲胺(nitenpyram)、SD-35651、WL-108477、派達瑞(pirydaryl)、克蟎特(propargite)、普羅芬布特(protrifenbute)、吡美羅井(pymethrozine)、吡達苯(pyridaben)、畢汰芬(pyrimidifen)、NC-1111、R-195、RH-0345、RH-2485、RYI-210、S-1283、S-1833、SI-8601、矽護芬(silafluofen)、矽羅瑪汀(silomadine)、賜諾殺(spinosad)、吡蟎胺(tebufenpyrad)、得脫蟎(tetradifon)、四活菌素(tetranactin)、噻蟲啉(thiacloprid)、硫賜安(thiocyclam)、賽速安(thiamethoxam)、托芬比拉得(tolfenpyrad)、唑蚜威(triazamate)、三乙氧基史匹諾辛(triethoxyspinosyn)、曲納汀(trinactin)、波布亭(verbutin)、波塔雷克(vertalec)、YI-5301。
殺真菌劑：阿西本唑、阿迪嗎啉、胺基丙基磷酸(ampropylfos)、安多普(andoprim)、阿紮康唑、亞托敏、苯霜靈(benalaxyl)、苯菌靈(benomyl)、畢拉草(bialaphos)、保米黴素(blasticidin-S)、波爾多液(Bordeaux mixture)、溴克座、布瑞莫(bupirimate)、加普胺(carpropamid)、四氯丹(captafol)、蓋普丹(captan)、貝芬替(carbendazim)、氯芬唑(chlorfenazole)、地茂散(chloroneb)、氯化苦、四氯異苯腈、乙菌利(chlozolinate)、氯氧化銅、銅鹽、環氟菌胺、霜脲氰(cymoxanil)、環克座、賽普洛、酯菌胺(cyprofuram)、RH-7281、二氯西莫(diclocymet)、苄氯三唑醇(diclobutrazole)、達滅淨(diclomezine)、氯硝胺(dicloran)、待克利、RP-407213、達滅芬、醚菌胺(domoxystrobin)、達克利、右達克利、多寧(dodine)、護粒松(edifenphos)、依普座、凡殺同(famoxadone)、咪唑菌酮(fenamidone)、芬瑞莫(fenarimol)、芬克座、芬卡咪(fencaramid)、拌種咯、苯銹啶、芬普福、三苯醋錫(fentin acetate)、扶吉胺、護汰寧、氟醯菌胺(flumetover)、氟嗎啉(flumorf/flumorlin)、三苯羥錫(fentin hydroxide)、氟嘧菌酯、氟喹唑、護矽得、氟多寧(flutolanil)、護汰芬、福爾培(folpet)、三乙膦酸鋁(fosetyl-aluminium)、呋霜靈(furalaxyl)、福拉比(furametapyr)、菲克利、種菌唑、丙基喜樂松(iprobenfos)、依普同(iprodione)、稻瘟靈(isoprothiolane)、春日黴素(kasugamycin)、克收欣、鋅錳乃浦、錳乃浦(maneb)、右滅達樂、滅銹胺(mepronil)、滅達樂、滅特座、苯氧菌胺(metominostrobin/fenominostrobin)、美曲芬諾、邁克尼、新阿蘇仁(neo-asozin)、尼可必芬(nicobifen)、肟醚菌胺、歐殺斯(oxadixyl)、平克座、賓克隆(pencycuron)、噻菌靈(probenazole)、撲克拉、霜黴威(propamocarb)、丙環唑(propioconazole)、丙氧喹啉(proquinazid)、丙硫菌唑、比芬諾(pyrifenox)、百克敏、派美尼、百快隆(pyroquilon)、快諾芬(quinoxyfen)、螺環菌胺、硫、得克利、四氟醚唑(tetrconazole)、腐絕、賽氟滅(thifluzamide)、甲基多保淨(thiophanate-methyl)、得恩地(thiram)、汰敵寧(tiadinil)、三泰芬、三泰隆、三賽唑、三氟敏、滅菌唑、有效黴素(validamycin)、乙烯菌核利(vinclozin)。
生物劑：蘇雲金桿菌亞莎華亞種(Bacillus thuringiensis ssp aizawai)、蘇雲金桿菌庫斯塔克亞種(kurstaki)、蘇雲金桿菌δ內毒素、桿狀病毒、蟲病原細菌、病毒及真菌。
殺細菌劑：金黴素(chlortetracycline)、土黴素(oxytetracycline)、鏈黴素(streptomycin)。
其他生物劑：恩氟沙星(enrofloxacin)、非班太爾(febantel)、噴沙西林(penethamate)、美洛昔康(moloxicam)、頭孢胺苄(cefalexin)、卡那黴素(kanamycin)、匹莫苯(pimobendan)、克侖特羅(clenbuterol)、奧美拉唑(omeprazole)、硫姆林(tiamulin)、貝那普利(benazepril)、皮瑞普(pyriprole)、頭孢喹肟(cefquinome)、氟苯尼考(florfenicol)、布舍瑞林(buserelin)、頭孢維星(cefovecin)、托拉菌素(tulathromycin)、頭孢噻呋(ceftiour)、卡洛芬(carprofen)、美氟腙、吡喹酮(praziquarantel)、三氯苯達唑。
當與其他活性成分組合使用時，本發明之化合物較佳與以下活性成分組合使用：益達胺、恩氟沙星、吡喹酮、噻嘧啶安博酸酯(pyrantel embonate)、非班太爾、噴沙西林、美洛昔康、頭孢胺苄、卡那黴素、匹莫苯、克侖特羅、氟蟲腈、伊維菌素、奧美拉唑、硫姆林、貝那普利、米貝黴素、賽滅淨、賽速安、皮瑞普、第滅寧、頭孢喹肟、氟苯尼考、布舍瑞林、頭孢維星、托拉菌素、頭孢噻呋、司拉克丁、卡洛芬、美氟腙、莫昔克丁、美賜年(包括S-美賜年)、氯舒隆、噻嘧啶、三亞蟎、三氯苯達唑、阿凡曼菌素、阿巴汀、因滅汀、依立諾克丁、多拉克汀、司拉克丁、奈馬克丁、阿苯達唑、坎苯達唑、芬苯達唑、氟苯達唑、甲苯達唑、奧芬達唑、奧苯達唑、帕苯達唑、四咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶帕莫酸酯、奧克太爾、莫侖太爾、三氯苯達唑、依西太爾、氟蟲腈、祿芬隆、蛻皮激素或得芬諾；更佳與以下活性成分組合使用：恩氟沙星、吡喹酮、噻嘧啶安博酸酯、非班太爾、噴沙西林、美洛昔康、頭孢胺苄、卡那黴素、匹莫苯、克侖特羅、奧美拉唑、硫姆林、貝那普利、皮瑞普、頭孢喹肟、氟苯尼考、布舍瑞林、頭孢維星、托拉菌素、頭孢噻呋、司拉克丁、卡洛芬、莫昔克丁、氯舒隆、噻嘧啶、依立諾克丁、多拉克汀、司拉克丁、奈馬克丁、阿苯達唑、坎苯達唑、芬苯達唑、氟苯達唑、甲苯達唑、奧芬達唑、奧苯達唑、帕苯達唑、四咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶帕莫酸酯、奧克太爾、莫侖太爾、三氯苯達唑、依西太爾、祿芬隆或蛻皮激素；甚至更佳與以下活性成分組合使用：恩氟沙星、吡喹酮、噻嘧啶安博酸酯、非班太爾、噴沙西林、美洛昔康、頭孢胺苄、卡那黴素、匹莫苯、克侖特羅、奧美拉唑、硫姆林、貝那普利、皮瑞普、頭孢喹肟、氟苯尼考、布舍瑞林、頭孢維星、托拉菌素、頭孢噻呋、司拉克丁、卡洛芬、莫昔克丁、氯舒隆或噻嘧啶。
一種組合特別值得注意，其中該其他活性成分具有與式I化合物不同的作用部位。在某些情況下，與至少一種具有類似防治範圍但具有不同作用部位之其他寄生無脊椎有害生物防治活性成分之組合將尤其有利於抗性管理。因此，本發明之組合產品可包含除害有效量之式I化合物及除害有效量之至少一種其他寄生無脊椎有害生物防治活性成分，該寄生無脊椎有害生物防治活性成分具有類似防治範圍但具有不同作用部位。
熟習此項技術者瞭解由於在環境中及在生理條件下化合物之鹽與其相應非鹽形式處於平衡狀態，故鹽亦具有非鹽形式之生物學效用。因此，本發明化合物(及與本發明之活性成分組合使用之活性成分)之多種鹽可用於防治無脊椎有害生物及動物寄生蟲。鹽包括與以下無機酸或有機酸形成之酸加成鹽，諸如氫溴酸、鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、乙酸、丁酸、反丁烯二酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、草酸、丙酸、水楊酸、酒石酸、4-甲苯磺酸或戊酸。本發明之化合物亦包括N-氧化物。因此，本發明包含本發明化合物(包括其N-氧化物及鹽)與其他活性成分(包括其N-氧化物及鹽)之組合。
用於動物健康之組成物亦可含有熟習此項技術者已知作為調配助劑之調配補充劑及添加劑(其中一些可視為亦充當固體稀釋劑、液體稀釋劑或界面活性劑)。該等調配補充劑及添加劑可控制：pH值(緩衝劑)、加工期間之泡沫(諸如聚有機矽氧烷之消泡劑)、活性成分之沈降(懸浮劑)、黏度(搖變增稠劑)、容器內微生物生長(抗微生物劑)、產品冷凍(抗凍劑)、顏色(染料/顏料分散液)、洗脫性(成膜劑或黏著劑)、蒸發(蒸發延遲劑)及其他調配物特性。成膜劑包括例如聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物及蠟。調配補充劑及添加劑之實例包括McCutcheon's Division,The Manufacturing Confectioner出版公司出版之McCutcheon's第2卷：Functional Materials,annual International and North American版；及PCT公開案WO 03/024222中列出之調配補充劑及添加劑。
本發明之化合物可在不含其他佐劑的情況下施用，但將最常施用包含一或多種活性成分及合適的載劑、稀釋劑及界面活性劑之調配物且該調配物可能視預期最終用途而定與食物組合。一種施用方法涉及噴霧組合產品之水分散液或精煉油溶液。具有噴霧油、噴霧油濃縮物、黏展劑(spreader sticker)、佐劑、其他溶劑及增效劑(諸如胡椒基丁氧化物)之組成物常常增強化合物功效。該等噴霧可由噴霧容器(諸如罐、瓶或其他容器)藉助於泵或藉由自加壓容器(例如加壓氣霧劑噴霧罐)釋放來施用。該等噴霧組成物可採用多種形式，例如噴霧、霧狀物、泡沫、煙霧或霧。該等噴霧組成物因此視具體情況而定可進一步包含推進劑、發泡劑等。一種噴霧組成物值得注意，其包含除害有效量之本發明化合物及載劑。該噴霧組成物之一具體實例包含除害有效量之本發明化合物及推進劑。代表性推進劑包括(但不限於)甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、異丁烷、丁烯、戊烷、異戊烷、新戊烷、戊烯、氫氟碳化物、氯氟碳化物、二甲醚及上述物之混合物。一種噴霧組成物(及一種利用自噴霧容器分配之該噴霧組成物的方法)值得注意，其係用於防治至少一種選自由以下組成之群的寄生無脊椎有害生物：蚊子、黑蠅、刺蠅、鹿蠅、馬蠅、黃蜂、小黃蜂、大黃蜂、蜱、蜘蛛、螞蟻、蚋及其類似物，該等寄生無脊椎有害生物個別包括或以組合形式包括。
防治動物寄生蟲包括防治寄生於寄主動物體表(例如肩、腋窩、腹部、大腿內部)之外寄生蟲及寄生於寄主動物體內(例如胃、腸、肺、靜脈、皮下、淋巴組織)之內寄生蟲。外部寄生或疾病傳播有害生物包括(例如)恙蟎、蜱、虱、蚊子、蒼蠅、蟎及跳蚤。內寄生蟲包括犬心絲蟲、鉤蟲及蠕蟲。本發明之化合物可尤其適於對抗外部寄生有害生物。本發明之化合物可適於對動物全身及/或非全身防治寄生蟲之侵害或感染。
本發明之化合物可適於對抗侵害動物個體之寄生無脊椎有害生物，該等動物個體包括野生動物、家畜及農業勞作動物中之動物個體。家畜為用於指(單數或複數)在農業環境中用於出產諸如食物或纖維或由於其勞動力而有意飼養之家養動物的術語；家畜之實例包括牛、綿羊、山羊、馬、豬、驢、駱駝、水牛、兔、母雞、火雞、鴨及鵝(例如為肉、乳、脂、蛋、毛皮、皮革、羽毛及/或羊毛而養殖)。藉由對抗寄生蟲，致死率及效能下降(就肉、乳、羊毛、皮、蛋等而言)降低，因此施用本發明之化合物使動物飼養業更經濟且簡單。
本發明之化合物可適於對抗侵害伴侶動物及寵物(例如犬、貓、寵物鳥及觀賞魚)、研究及實驗動物(例如倉鼠、天竺鼠、大鼠及小鼠)以及動物園、野生棲息地及/或馬戲團養殖之動物的寄生無脊椎有害生物。
在本發明之一具體實例中，動物較佳為脊椎動物且更佳為哺乳動物、鳥類或魚類。在一特定具體實例中，動物個體為哺乳動物(包括大型類人猿，諸如人類)。其他哺乳動物個體包括靈長類動物(例如猴)、牛科(例如牛或乳牛)、豬科(例如肉豬或豬)、羊科(例如山羊或綿羊)、馬科(例如馬)、犬科(例如犬)、貓科(例如家貓)、駱駝、鹿、驢、水牛、羚羊、兔及齧齒動物(例如天竺鼠、松鼠、大鼠、小鼠、沙鼠及倉鼠)。鳥類包括鴨科(Anatidae)(天鵝、鴨及鵝)、鳩鴿科(Columbidae)(例如鳩及鴿子)、雉科(Phasianidae)(例如鷓鴣、松雞及火雞)、走禽科(Thesienidae)(例如家養雞)、鸚鵡科(Psittacines)(例如長尾鸚鵡、金剛鸚鵡及鸚鵡)、獵禽及平胸類鳥(例如鴕鳥)。
由本發明之化合物所治療或保護之鳥可與商業性或非商業性鳥類飼養有關。此等鳥類尤其包括為寵物市場或收集市場養殖的鴨科，諸如天鵝、鵝及鴨；鳩鴿科，諸如鳩及家鴿；雉科，諸如鷓鴣、松雞及火雞；走禽科，諸如家養雞；及鸚鵡科，諸如長尾鸚鵡、金剛鸚鵡及鸚鵡。
就本發明而言，術語「魚類」理解為包括(不限於)真骨魚類，亦即硬骨魚。鮭目(包括鮭科(Salmonidae))及鱸形目(包括棘臀魚科(Centrarchidae))均包含於真骨魚類中。潛在魚類受體之實例尤其包括鮭科、鮨科(Serranidae)、鯛科(Sparidae)、麗魚科(Cichlidae)及棘臀魚科。
亦預期其他動物受益於本發明之方法，包括有袋動物(諸如袋鼠)、爬行動物(諸如養殖龜)及其他有重要經濟價值之家畜，對於該等動物而言，本發明之方法安全且有效治療或預防寄生蟲感染或侵害。
藉由向欲保護之動物投予除害有效量之本發明化合物所防治之寄生無脊椎有害生物的實例包括外寄生蟲(節肢動物、蟎等)及內寄生蟲(蠕蟲，例如線蟲、吸蟲、絛蟲、棘頭蟲等)。
通常描述為蠕蟲病之疾病或疾病組起因於動物寄主感染稱為蠕蟲之寄生蟲。術語『蠕蟲』意欲包括線蟲、吸蟲、絛蟲及棘頭蟲。蠕蟲病為關於家養動物(諸如豬、綿羊、馬、牛、山羊、犬、貓及家禽)之普遍且嚴重的經濟問題。
蠕蟲中描述為線蟲之蠕蟲類別在多種動物物種中造成普遍且有時嚴重的感染。
預期由本發明化合物所治療之線蟲包括(不限於)以下各屬：棘唇線蟲屬(Acanthocheilonema )、貓圓線蟲屬(Aelurostrongylus )、鉤口線蟲屬(Ancylostoma )、管圓線蟲屬(Angiostrongylus )、禽蛔蟲屬(Ascaridia )、蛔蟲屬(Ascaris )、布魯格絲蟲屬(Brugia )、仰口線蟲屬(Bunostomum )、毛細線蟲屬(Capillaria )、夏柏線蟲屬(Chabertia )、古柏線蟲屬(Cooperia )、環體線蟲屬(Crenosoma )、網尾線蟲屬(Dictyocaulus )、膨結線蟲屬(Dioctophyme )、雙板線蟲屬(Dipetalonema )、裂頭絛蟲屬(Diphyllobothrium )、惡絲蟲屬(Dirofilaria )、龍線蟲屬(Dracunculus )、蟯蟲屬(Enterobius )、類絲蟲屬(Filaroides )、血矛線蟲屬(Haemonchus )、異刺屬(Heterakis )、兔唇蛔屬(Lagochilascaris )、羅阿絲蟲屬(Loa )、曼森線蟲屬(Mansonella )、苗勒線蟲屬(Muellerius )、板口線蟲屬(Necator )、細頸線蟲屬(Nematodirus )、結節線蟲屬(Oesophagostomum )、胃線蟲屬(Ostertagia )、尖尾線蟲屬(Oxyuris )、副絲蟲屬(Parafilaria )、副蛔蟲屬(POrascaris )、泡翼線蟲屬(Physaloptera )、原圓屬(Protostrongylus )、狗尾草屬(Setaria )、旋尾線蟲屬(Spirocerca )、冠絲蟲屬(Stephanofilaria )、類圓線蟲屬(Strongyloides )、圓線蟲屬(Strongylus )、吸吮線蟲屬(Thelazia )、弓蛔線蟲屬(Toxascaris )、弓蛔蟲屬(Toxocara )、旋毛蟲屬(Trichinella )、毛樣線蟲屬(Trichonema )、毛圓線蟲屬(Trichostrongylus )、鞭蟲屬(Trichuris )、鉤蟲屬(Uncinaria )及吳策線蟲屬(Wuchereria )。
以上所述，侵害以上所提及之動物的最常見線蟲屬為血矛線蟲屬、毛圓線蟲屬、胃線蟲屬、細頸線蟲屬、古柏線蟲屬、蛔蟲屬、仰口線蟲屬、結節線蟲屬、夏柏線蟲屬、鞭蟲屬、圓線蟲屬、毛樣線蟲屬、網尾線蟲屬、毛細線蟲屬、異刺屬、弓蛔蟲屬、禽蛔蟲屬、尖尾線蟲屬、鉤口線蟲屬、鉤蟲屬、弓蛔線蟲屬及副蛔蟲屬。某些此等線蟲屬(諸如細頸線蟲屬、古柏線蟲屬及結節線蟲屬)主要侵襲腸道，而其他線蟲屬(諸如血矛線蟲屬及胃線蟲屬)在胃中更普遍，而其他線蟲屬(諸如網尾線蟲屬)見於肺中。剩餘其他寄生蟲可位於其他組織中，諸如心臟及血管、皮下及淋巴組織及其類似組織。
預期由本發明及由本發明方法治療之吸蟲包括(不限於)以下各屬：重翼吸蟲屬(Alaria )、片吸蟲屬(Fasciola )、侏形吸蟲屬(Nanophyetus )、後睾吸蟲屬(Opisthorchis )、並殖吸蟲屬(Paragonimus )及血吸蟲屬(Schistosoma )。
預期由本發明及由本發明方法治療之絛蟲包括(不限於)以下各屬：裂頭絛蟲屬、複孔屬(Diplydium )、疊宮屬(Spirometra )及絛蟲屬(Taenia )。
人類胃腸道之最常見寄生蟲屬為鉤口線蟲屬、板口線蟲屬、蛔蟲屬、類圓線蟲屬、旋毛蟲屬、毛細線蟲屬、鞭蟲屬及蟯蟲屬。在血液或胃腸道以外之其他組織及器官中所發現之其他醫學上重要的寄生蟲屬為絲蟲，諸如吳策線蟲屬、布魯格絲蟲屬、盤尾屬及羅阿絲蟲屬，以及龍線蟲屬及腸內蠕蟲類圓線蟲屬及旋毛蟲屬之腸道外階段。
許多其他蠕蟲屬及物種為此項技術所已知，且亦預期由本發明之化合物所治療。其極為詳細地列舉於Textbook of Veterinary Clinical Parasitology,第1卷,Helminths,E. J. L. Soulsby,F. A. Davis公司,Philadelphia,Pa.；Helminths,Arthropods and Protozoa,(Monnig's Veterinary Helminthology and Entomology第6版),E. J. L. Soulsby,Williams and Wilkins公司,Baltimore,Md中。
本發明之化合物可有效抵抗許多動物外寄生蟲(例如哺乳動物及鳥類之節肢動物外寄生蟲)。
蟲及蟎有害生物包括例如咀嚼蟲(諸如蒼蠅及蚊子)、蟎、蜱、虱、跳蚤、蝽蟲、寄生蠅及其類似物。
成蠅包括例如角蠅(horn fly/Haematobia irritans )、馬蠅(horse fly/Tabanus spp. )、廄蠅(stable fly/Stomoxys calcitrans )、黑蠅(black fly/Simulium spp. )、鹿蠅(deer fly/Chrysops spp. )、虱蠅(louse fly/Melophagus ovinus )及舌蠅(tsetse fly/Glossina spp. )。寄生蠅蛆包括例如胃蠅(羊鼻蠅(Oestrus ovis )及黃蠅屬(Cuterebra spp. ))、綠蠅(blow fly/Phaenicia spp. )、螺旋蠅(screw worm/Cochliomyia hominivorax )、牛皮蠅(cattle grub/Hypoderma spp. )、羊蠅蛆(fleeceworm)及馬胃蠅(Gastrophilus)。蚊子包括例如庫蚊屬、瘧蚊屬及伊蚊屬(Aedes spp. )。
蟎包括中氣門蟎屬(Mesostigmata spp. )，例如巨刺蟎(mesostigmatids )，諸如雞蟎(chicken mite)、雞皮刺蟎(Dermanyssus gallinae )；疥螨，諸如疥蟎屬(Sarcoptidae spp. )，例如人疥蟎(Sarcoptes scabiei )；獸疥蟎，諸如癢蟎屬(Psoroptidae spp. )，包括牛足蟎(Chorioptes bovis )及羊癢蟎(Psoroptes ovis )；恙蟎，例如恙蟎屬(Trombiculidae spp. )，例如北美恙蟎(Trombicula alfreddugesi )。
蜱包括例如軟體蜱，包括軟蜱屬(Argasidaespp. )，例如銳緣蜱屬(Argas spp. )及鈍緣蜱屬(Ornithodoros spp. )；硬體蜱，包括硬蜱屬(Ixodidae spp. )，例如血紅扇頭蜱(Rhipicephalus sanguineus )、美洲犬蜱、安氏革蜱(Dermacentor andersoni )、美洲花蜱(Amblyomma americanum )、肩突硬蜱(Ixodes scapularis )及其他扇頭蜱屬(Rhipicephalus spp. )(包括先前牛蜱(Boophilus )屬)。
虱包括例如吸虱，例如雞羽虱屬(Menopon spp. )及牛羽虱屬(Bovicola spp. )；咬虱，例如血虱屬(Haematopinus spp. )、長顎虱屬(Linognathus spp. )及管虱屬(Solenopotes spp. )。
跳蚤包括例如櫛頭蚤屬(Ctenocephalides spp. )，諸如犬蚤(犬櫛頭蚤(Ctenocephalides canis ))及貓蚤(貓櫛頭蚤(Ctenocephalides felis ))；客蚤屬(Xenopsylla spp. )，諸如印鼠客蚤(Xenopsylla cheopis )；及蚤屬(Pulex spp. )，諸如人蚤(Pulex irritans )。
蟲包括例如床虱科(Cimicidae )或例如普通床虱(Cimex lectularius )；錐獵屬(Triatominae spp. )，包括錐，亦稱為獵；例如長紅錐(Rhodnius prolixus )及錐屬(Triatoma spp. )。
通常，蒼蠅、跳蚤、虱、蚊子、蚋、蟎、蜱及蠕蟲對家畜及伴侶動物界造成巨大損失。節肢動物寄生蟲亦為人類公害且可在人類及動物中作為致病生物之載體。
許多其他寄生無脊椎有害生物為此項技術中已知，且亦預期由本發明之化合物所治療。其非常詳細地列舉於Medical and Veterinary Entomology,D. S. Kettle,John Wiley AND Sons,New York and Toronto；Control of Arthropod Pests of Livestock: A Review of Technology,R. O. Drummand,J. E. George及S. E. Kunz,CRC Press,Boca Raton,FIa中。
本發明之化合物亦可有效抗外寄生蟲，包括：蒼蠅，諸如(擾)角蠅(Lyperosia irritans )、黑蠅、舌蠅、頭蠅(Hydrotaea irritans /head fly)、秋家蠅(Musca autumnalis /face fly)、家蠅、簡莫蠅(Morellia simplex /sweat fly)、馬蠅、牛皮蠅(Hypoderma bovis )、紋皮蠅(Hypoderma lineatum )、絲光綠蠅(Lucilia sericata )、銅綠蠅(Lucilia cuprina /green blowfly)、麗蠅(Calliphora spp. /blowfly)、原伏蠅屬(Protophormia spp. )、羊鼻蠅(Oestrus ovis /nasal botfly)、庫蠓(Culicoides spp. /midges)、馬虱蠅(Hippobosca equine )、馬胃蠅(Gastrophilus intestinalis )、赤尾胃蠅(Gastrophilus haemorrhoidαlis )及鼻胃蠅(Gastrophilusnasalis )；虱，諸如牛鳥虱(Bovicola bovis )/牛毛虱(Damalinia bovis )、馬毛虱(Bovicola equi )、驢血虱(Haematopinusasini )、貓羽虱(Felicola subrostratus )、狗虱(Heterodoxusspiniger )、棘顎虱(Lignonathus setosus )及犬齧毛虱(Trichodectes canis )；蜱蠅，諸如羊蜱蠅(Melophagusovinus )；及蟎，諸如癢蟎屬(Psoroptesspp. )、疥蟎(Sarcoptes scabei )、牛足蟎、馬脂蟎(Demodex equi )、姬螯蟎屬(Cheyletiella spp. )、貓背肛蟎(Notoedres cati )、恙蟎屬(Trombiculaspp. )及耳癢蟎(Otodectescyanotis/ear mite )。
本發明之治療為藉由習知方式，諸如藉由以例如錠劑、膠囊、飲品、浸潤製劑(drenching preparation)、顆粒劑、糊劑、快速注射(boli)、貫穿進給程序或栓劑形式之腸內投予；或藉由非經腸投予，諸如藉由注射(包括肌內、皮下、靜脈內、腹膜內)或植入；或藉由經鼻投予。
當本發明之化合物與其他生物學活性成分組合施用時，其可例如以獨立組成物形式單獨投予。在此情況下，該等生物學活性成分可同時或依次投予。或者，該等生物學活性成分可為一種組成物之組分。
本發明之化合物可以控制釋放形式投予，例如以皮下或經口投予之緩釋調配物形式投予。
本發明之殺寄生蟲組成物典型地包含本發明之化合物，視情況與其他生物學活性成分或其N-氧化物或鹽、一或多種醫藥學上或獸醫學上可接受之載劑組合，該等載劑包含關於預期投藥途徑(例如經口或非經腸投藥，諸如注射)且根據標準規範所選擇之賦形劑及助劑。另外，合適載劑係基於與組成物中一或多種活性成分之相容性來選擇，包括諸如相對於pH值及水分含量之穩定性考慮。因此，保護動物免受寄生無脊椎有害生物侵害之本發明化合物值得注意，其包含殺寄生蟲有效量之本發明化合物，視情況與其他生物學活性成分及至少一種載劑組合。
對於包括靜脈內、肌內及皮下注射之非經腸投藥而言，本發明之化合物可以懸浮液、溶液或乳液形式調配於油性或水性媒劑中，且可含有諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑之佐劑。
本發明之化合物亦可經調配用於快速注射或連續輸注。用於注射之醫藥組成物包括水溶性形式活性成分(例如活性化合物之鹽)之水溶液，較佳於含有如醫藥調配技術中已知之其他賦形劑或助劑的生理學上相容之緩衝液中。另外，活性化合物之懸浮液可在親脂性媒劑中製備。適合的親脂性媒劑包括脂肪油(諸如芝麻油)、合成脂肪酸酯(諸如油酸乙酯及三酸甘油酯)或材料(諸如脂質體)。
水性注射懸浮液可含有增加懸浮液黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或葡聚糖。用於注射之調配物可以單位劑型(例如於安瓿或多劑量容器中)呈現。或者，活性成分可呈在使用前與合適媒劑(例如無菌無熱原質水)組合的粉末形式。
除前述調配物之外，本發明之化合物亦可調配成儲槽式製劑。該等長效調配物可藉由植入(例如皮下或肌內)或藉由肌內或皮下注射投予。
本發明之化合物可與合適的聚合物或疏水性物質(例如以具有藥理學上可接受之油的乳液形式)、與離子交換樹脂，或以微溶性衍生物(諸如(不限於)微溶性鹽)形式經調配用於此投藥途徑。
對於吸入投藥而言，本發明之化合物可使用加壓包裝或霧化器及合適推進劑，例如(不限於)二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或二氧化碳，以氣霧劑噴霧形式傳遞。在加壓氣霧劑情況下，劑量單位可藉由提供閥門以傳遞經計量之量來控制。用於吸入器或吹入器中的由例如明膠構成之膠囊及濾筒可經調配以含有化合物與合適粉劑主劑(諸如乳糖或澱粉)的粉末混合物。
本發明之化合物可具有有利的藥物動力學及藥效學性質，由經口投予及攝取提供全身可用性。因此，在欲保護之動物攝取後，本發明之化合物在血流中之殺寄生蟲有效濃度可保護所治療之動物免受吸血有害生物(諸如跳蚤、蜱及虱)之侵害。因此，以經口投予形式(亦即除殺寄生蟲有效量之本發明化合物之外，包含一或多種選自黏合劑及適於經口投予之填充劑及濃縮飼料載劑之載劑)保護動物免受寄生無脊椎有害生物侵害之組成物值得注意。
對於溶液(最易於吸收之可用形式)、乳液、懸浮液、糊劑、凝膠、膠囊、錠劑、大丸劑、散劑、顆粒劑、瘤胃滯留(rumen-retention)及飼料/水/舔塊形式之經口投藥，本發明之化合物可與此項技術中已知適於經口投予組成物之黏合劑/填充劑一起調配，諸如糖及糖衍生物(例如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇)、澱粉(例如玉米澱粉、小麥澱粉、米澱粉、馬鈴薯澱粉)、纖維素及衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基羥基纖維素)、蛋白質衍生物(例如玉米蛋白、明膠)及合成聚合物(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮)。必要時，可添加潤滑劑(例如硬脂酸鎂)、崩解劑(例如交聯聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂、海藻酸)及染料或顏料。糊劑及凝膠亦常含有膠黏劑(例如阿拉伯膠、海藻酸、膨潤土、纖維素、三仙膠、膠狀矽酸鎂鋁)以幫助使該組成物與口腔保持接觸而非容易噴出。
在一具體實例中，本發明之組成物經調配成可咀嚼及/或可食用之產品(例如可咀嚼治療劑或可食用錠劑)。該產品理想地將具有欲保護之動物所喜愛的口味、口感及/或香味，以便易於經口投予本發明之化合物。
若該殺寄生蟲組成物呈濃縮飼料形式，則載劑典型地選自高效能飼料、穀物飼料或蛋白濃縮物。該等含有濃縮飼料之組成物可除殺寄生蟲活性成分之外，亦包含促進動物健康或生長、改善用於屠宰或以其他方式適用於畜牧業之動物之肉類品質的添加劑。此等添加劑可包括例如維生素、抗生素、化療劑、抑細菌劑、抑真菌劑、球蟲抑制劑及激素。
本發明之化合物亦可使用例如習知栓劑主劑(諸如可可脂或其他甘油酯)調配成直腸組成物(諸如栓劑或保留灌腸劑)。
用於本發明方法之調配物可包括抗氧化劑，諸如BHT(丁基化羥基甲苯)。該抗氧化劑通常以0.1-5百分比(wt/vol)之量存在。一些調配物需要增溶劑(諸如油酸)以溶解活性劑，尤其若包括賜諾殺時。用於此等流浸調配物(pour-on formulation)中之常見展佈劑包括十四烷酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、飽和C12 -C18 脂肪醇之辛酸/癸酸酯、油酸、油醇酯、油酸乙酯、三酸甘油酯、矽油及二丙二醇甲基醚。用於本發明方法之流浸調配物係根據已知技術製備。當流浸調配物為溶液時，使殺寄生蟲劑/殺蟲劑與載劑或媒劑混合，必要時使用加熱及攪拌。助劑或其他成分可添加至活性劑及載劑之混合物中，或其可與活性劑混合隨後添加載劑。使用已知技術類似地製備呈乳液或懸浮液形式之流浸調配物。
可使用相對疏水性醫藥化合物所用之其他傳遞系統。脂質體及乳液為疏水性藥物所用之傳遞媒劑或載劑之熟知實例。另外，若需要，則可使用諸如二甲亞碸之有機溶劑。
有效防治寄生無脊椎有害生物所需之施用率(例如「除害有效量」)將視諸如以下因素而定：欲防治之寄生無脊椎有害生物物種、有害生物之生命週期、生命階段、其大小、部位、季節(time of year)、寄主作物或動物、攝食行為、交配行為、環境濕度、溫度及其類似因素。熟習此項技術者可容易地確定理想寄生無脊椎有害生物防治程度所需之除害有效量。
一般對於獸醫學用途而言，本發明之化合物以除害有效量投予欲保護而免受寄生無脊椎有害生物侵害之動物，尤其恆溫動物。
除害有效量為達成可觀測程度的減低目標寄生無脊椎有害生物出現率或活性之作用所需活性成分之量。熟習此項技術者應瞭解除害有效量可關於本發明方法適用之多種化合物及組成物、所需除害作用及持續時間、目標寄生無脊椎有害生物物種、欲保護之動物、施用模式及其類似物而變化，且達成特定結果所需之量可經由簡單實驗來確定。
對於經口或非經腸投予動物而言，以合適時間間隔投予之本發明組成物之劑量典型地在每公斤動物體重約0.01 mg至約100 mg且較佳約0.01 mg至約30 mg之範圍內。
本發明組成物投予動物之合適時間間隔範圍為約每日一次至約每年一次。範圍為約每週一次至約每6個月一次之投藥時間間隔值得注意。每月一次之投藥時間間隔(亦即每月向動物投予化合物一次)特別值得注意。
以下實施例說明(但不限制)本發明。
本節使用以下縮寫：s=單峰；bs=寬峰；d=二重峰；dd=雙二重峰；dt=雙三重峰；t=三重峰；tt=三三重峰；q=四重峰；sept=七重峰；m=多重峰；Me=甲基；Et=乙基；Pr=丙基；Bu=丁基；M.p.=熔點；RT=滯留時間；[M+H]+=分子陽離子之分子量；[M-H]- =分子陰離子之分子量。
使用以下LC-MS方法來表徵化合物：
實施例1：4-[5-(3,5-氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-[1,2]二硫雜環戊-4-基-2-甲基-苯甲醯胺(化合物A1)
步驟A：硫乙酸S-(3-乙醯基磺醯基-2-三級-丁氧基羰基胺基-丙基)酯
滴加甲烷磺酸2三級-丁氧基羰基胺基-3-甲烷磺醯基氧基-丙酯(Synthesis(1998),(8),1113-1118)(於二甲基甲醯胺(5毫升)中)及硫乙酸鉀(685毫克)(於二甲基甲醯胺(5毫升)中)。在室溫下攪拌該反應隔夜，然後將反應物倒入水中。過濾沉澱的黃棕色固體及以水沖洗而得到220毫克標題產物。用二乙醚萃取水相，有機相經硫酸鈉乾燥，在真空中予以過濾及蒸發而得到另外的110毫克的標題產物。1 H-NMR(CDCl3 ,400 MHz)：4.80(m,1H)，3.90(m,1H)，3.10(m,4H)，2.40(s,6H)，1.40(s,9H)。
步驟B：[1,2]二硫雜環戊-4-基-胺甲酸三級-丁酯
在室溫下，硫乙酸S-(3-乙醯基磺醯基-2三級-丁氧基羰基胺基-丙基)酯(330毫克)於乙醇(5毫升)中的溶液經2.5毫升的1N氫氧化鈉處理1小時。黃色固體變為綠棕色。反應混合物經二氯甲烷(25毫升)稀釋，然後滴加入0.1M碘水溶液(10毫升)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，添加1M亞硫酸氫鈉溶液予以驟冷。分離有機層，以水沖洗，經硫酸鈉乾燥，在真空中蒸發溶劑而得到標題產物(170毫克)。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：5.00(br s,1H)，4.90(m,1H)，3.15(d,2H)，3.05(d,2H)，1.40(s,9H)。
步驟C：[1,2]二硫雜環戊-4-基胺
如實施例3步驟B所述除去BOC保護基而得到標題化合物(三氟乙酸鹽)，其直接供下一道步驟使用。
步驟D：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-[1,2]二硫雜環戊-4-基-2-甲基-苯甲醯胺
如實施例3步驟C所述進行醯胺偶合而提供為固體的標題化合物(40毫克)。M.p. 73℃；LCMS(方法F)2.20分鐘，M-H 519/521。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.50-7.30(m,6H)，6.20(m,1H)，5.35(m,1H)，4.00(d,1H)，3.60(d,1H)，3.30(m,2H)，3.20(m,2H)，2.40(s,3H)。
實施例2：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B1)
將草醯氯(0.122毫升)加入4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(0.5克)(根據WO 2009/080250所述而製備)於二氯甲烷(3毫升)中的溶液。在添加二滴N,N -二甲醯甲醯胺(“DMF”)之後，在環境溫度下攪拌反應混合物18小時。使反應混合物濃縮而得到為黃色固體的酸氯化物，其供下一道步驟使用而沒有另外純化。
將D-環絲氨酸(21毫克)加入酸氯化物(45毫克)及三乙胺(0.1毫升)於甲苯(2毫升)中的溶液。在50℃攪拌反應混合物16小時。反應混合物經水及乙酸乙酯稀釋，分離各相。有機相經水沖洗二次，經硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上經層析術純化(沖提液：二氯甲烷/甲乙醇5%)而得到為無色固體的標題化合物(28毫克)。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：8.60(s,br.,1H)，7.60-7.45(m,6H)，6.40(s,1H)，5.05(m,1H)，4.85(m,1H)，4.20(t,1H)，4.05(d,1H)，3.70(d,1H)，2.50(s,3H) ppm。
實施例3：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-甲基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B2)
步驟A：((R)-2-甲基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯
將(3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯(1.01克，如Chem. Pharm. Bull. 2002，50(4) 554-557所述製備於(D)-環絲氨酸)溶於二甲醯甲醯胺(5毫升)，將溶液冷卻至0℃以及滴入616毫克三級丁氧化鉀。在0℃攪拌反應混合物1小時，然後加入710毫克二碘甲烷，在室溫攪拌反應混合物3小時。將反應混合物倒入水中以及用二乙醚予以萃取。然後用水沖洗有機相數次，經硫酸鈉乾燥以及在真空中除去溶劑。得到為白色固體的粗製((R)-2-甲基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯(140毫克)。LCMS(方法A)1.11分鐘，MH+ 217；1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：5.20(m,1H),4.70(m,1H),4.55(m,1H),4.00(dd,1H)，3.20(s,3H)，1.40(s,9H)。
步驟B：(R)-4-胺基-2-甲基-異唑啉-3-酮
將步驟A的((R)-2-甲基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯(108毫克)溶於二氯甲烷(5毫升)以及用三氟乙酸(0.2毫升)予以處理。在室溫下攪拌反應混合物1小時以及在真空中除去溶劑而得到(R)-4-胺基-2-甲基-異唑啉-3-酮(三氟乙酸鹽)，其直接供下一道步驟使用。
步驟C：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-甲基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺
對4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸(175毫克，如WO2009/080250所述加以製備)在二氯甲烷(5毫升)中的懸浮液加入草醯氯(0.05毫升)，然後加入一滴二甲醯甲醯胺。在室溫下攪拌反應混合物2小時30分鐘，以及在真空下蒸發溶劑而得到粉紅色固體(酸氯化物，170毫克)。將如此所得酸氯化物溶於二氯甲烷(2毫升)，以及在室溫及氬氣下將所得到的溶液滴加入三乙胺(0.35毫升)及(R)-4-胺基-2-甲基-異唑啉-3-酮(步驟B中所得到者)於二氯甲烷(3毫升)中的溶液。在室溫下使反應攪拌隔夜，經水稀釋以及用乙酸乙酯萃取。用水沖洗有機相二次，經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下濃縮。藉層析術純化(沖提液：環已烷/乙酸乙酯)得到為固體的標題化合物(70毫克)。M.p.87℃；LCMS(方法A)1.99分鐘，MH+ 516/518。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.60-7.40(m，6H)，6.45(m，1H)，5.00(t，1H)，4.87(m，1H)，4.10(m，2H)，3.70(d，1H)，3.25(s，3H)，2.50(s，3H)。
依照類似實施例3所述方法製備以下化合物：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-炔丙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B3)(使用炔丙基溴作為步驟A的烷基化劑)；4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-苄基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B4)(使用苄基溴作為步驟A的烷基化劑)；4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-(2,2,2-三氟乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B5)(使用2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯作為步驟A的烷基化劑)；4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((S)-2-甲基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物E1)(從(S)-環絲氨酸開始)。
實施例4：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B6)
步驟A：((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯
將(3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯(0.2克，如Chem. Pharm. Bul. 2002,50(4)554-557所述製備自(D)-環絲氨酸)溶於乙腈(20　毫升)中，然後加入碳酸鉀(0.69　克)，碘化鉀(0.175　克)及溴乙烷(0.13　克)。在140℃使反應物在微波照射下加熱1小時。使反應混合物於乙酸乙酯及水之間分層。用水及鹽水沖洗有機層，然後經硫酸鈉乾燥。在真空下除去溶劑，粗製產物經管柱層析術純化(沖提液環已烷/乙酸乙酯)而得到為黃色固體的((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯。LCMS(方法A)1.29　分鐘，MH+ (-BOC) 131;1 H-NMR(CDCl3 ,400 MHz)：5.10(m,1H)，4.75(m,1H)，4.55(m,1H)，3.95(m,1H)，3.60(m,2H)，1.50(s,9H)，1.20(m,3H)。
步驟B：(R)-4-胺基-2-乙基-異唑啉-3-酮
如實施例3步驟B所述除去BOC保護基而提供(R)-4-胺基-2-乙基-異唑啉-3-酮(三氟乙酸鹽)，其直接供下一道步驟使用。
步驟C：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺
如實施例3步驟C所述進行醯胺偶合而提供為固體的標題化合物(160毫克)。M.p. 140℃；LCMS(方法A)2.05分鐘，M-H 528/530。1 H-NMR(CDCl3 ,400 MHz)：7.60-7.40(m,6H)，6.45(br s,1H)，5.00(t,1H)，4.85(dt,1H)，4.10(d,1H)，4.00(dd,1H)，3.70(d,1H)，3.60(m,2H)，2.50(s,3H)，1.25(m,3H)。
依照類似實施例1所述方法製備以下化合物：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B7)(使用步驟A作為2-溴-1-甲氧基-乙烷的烷基化劑)；4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-丁基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B8)(使用丁基溴作為步驟A的烷基化劑)；4-[5-(3,4,5-三氯苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物C1)，4-[5-(3,5-二氯-4-溴-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物C2)；4-[5-(3,5-二氯-4-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物C3)；4-[5-(3,5-三氟甲基-4-氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物C4)；4-[5-(3-氯-5-氟-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物C5)；4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((S)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物E2)(自(S)-環絲氨酸開始)。
實施例5：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-(2-羥基-乙基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B9)
步驟A：((R)-2-(羥基-乙基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯
將(3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯(0.2克，如Chem. Pharm. Bull. 2002,50(4) 554-557所述製備自(D)-環絲氨酸)溶於乙腈(20毫升)，然後加入碳酸鉀(0.69克)、碘化鉀(0.175克)及2-溴乙醇(0.137克)。在室溫下攪拌反應1小時。使反應混合物於乙酸乙酯及水之間分層。使用水、鹽水沖洗有機層，然後使其經硫酸鈉乾燥。在真空下除去溶劑，粗製產物經管柱層析術純化(沖提液　環已烷/乙酸乙酯)而提供為黃色固體的((R)-2-(2-羥基乙基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯。LCMS(方法A)1.05分鐘，MH+ 259；1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：5.55(br s,1H)，4.65(m,2H)，4.10(t,1H)，3.80(m,1H)，3.20(br s,1H)，1.50(s,9H)，1.20(m,3H)。
步驟B：(R)-4-胺基-2-(2-羥基乙基)-異唑啉-3-酮
如實施例3步驟B所述除去BOC保護基而提供(R)-4-胺基-2-(2-羥基乙基)-異唑啉-3-酮(三氟乙酸鹽)，其直接供下一道步驟使用。
步驟C：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-(2-羥基乙基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺
如實施例3步驟C所述進行醯胺偶合而提供為固體的標題化合物(24毫克)。M.p. 78℃；LCMS(方法A) 1.94分鐘，M-H 544/550。
實施例6：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-(噻呾-3-基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B10)
步驟A：((R)-2-(噻呾-3-基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯
在氬氣下將三苯基膦(0.79克)於THF(22毫升)中的溶液冷卻至-10℃。滴加二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD，1.57克)，然後加入噻呾-3-醇(0.4克)及(3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯(0.27克，如在Chem. Pharm. Bull. 2002，50(4) 554-557中所述製備自(D)-環絲氨酸)。在室溫下攪拌反應混合物24小時，然後在真空下除去溶劑。粗製產物經管柱層析術純化(沖提液環已烷/乙酸乙酯)而提供為白色固體的標題產物(51毫克)。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：5.45(q,1H)，5.05(m,1H)，4.90(m,1H)，4.50(t,1H)，4.10(dd,1H)，3.55(m,2H)，3.40(m,2H)，1.50(s,9H)。
步驟B：(R)-4-胺基-2-(噻呾-3-基)-異唑啉-3-酮
使用步驟A所得到的產物(43毫克)，如實施例3步驟B所述除去BOC保護基而提供標題產物，其直接供下一道步驟使用。LCMS(方法A)0.17分鐘，M-H 175。
步驟C：4-[5-(3.5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-(噻呾-3-基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺
如A實施例3步驟C中所述進行醯胺偶合而提供為黃色樹脂的標題化合物(10毫克)：LCMS(方法A) 2.13分鐘，M-H 573/574。
依照類似實施例6所述方法製備以下化合物：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-(環丁基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B11)；4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-(氧雜環丁烷-3-基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物B12)
實施例7：以並行方式製備本發明化合物的一般性方法
對4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(30微莫耳)於N,N -二甲醯甲醯胺(“DMF”)(0.5毫升)中的溶液加入式R-X的烷基鹵化物(32微莫耳)於N,N -二甲醯甲醯胺(“DMF”)(0.3毫升)中的溶液，接著添加碳酸鉀(80微莫耳)。在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。然後，藉HPLC分離反應混合物。此方法被用於以並行方式製備多種化合物(表B化合物編號B13至B29)。
實施例8：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-(2-側氧基-2λ*4*-[1,2]硫雜環戊-4-基)-苯甲醯胺(化合物A2)
步驟A：(R)-2-側氧基-2λ*4*-[1、2]硫雜環戊-4-基胺三氟乙酸鹽
將(2-側氧基-2λ*4*-[1,2]硫雜環戊-4-基)-胺甲酸三級-丁酯(根據J. Org. Chem. 1981 ,46, 5408-5413製備自L-胱胺酸的3步驟)(345毫克)溶於二氯甲烷(7.8毫升)及用三氟乙酸(0.36毫升)予以處理。在室溫下攪拌反應混合物隔夜及在真空下除去溶劑而提供(R)-2-側氧基-2λ*4*-[1,2]硫雜環戊-4-基胺(三氟乙酸鹽)，其直接供下一道步驟使用。LCMS(方法E)0.20分鐘，M+H 122。
步驟B：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-(2-側氧基-2λ*4*-[1,2]硫雜環戊-4-基)-苯甲醯胺
將草醯氯(0.027毫升)加入4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(100毫克)(根據WO 2009/080250加以製備)於二氯甲烷(1.2毫升)中的溶液。在添加二滴N,N -二甲醯甲醯胺(“DMF”)之後，在環境溫度下攪拌反應混合物18小時。使反應混合物濃縮而得到為黃色固體的酸氯化物，其供下一道步驟使用而沒有另外純化。
對酸氯化物於二氯甲烷中的溶液加入三乙胺(0.074毫升)，接著加入(R)-2-側氧基-2λ*4*-[1,2]硫雜環戊-4-基胺(三氟乙酸鹽)(59毫克)。然後在室溫下攪拌反應混合物24小時。藉添加水使反應驟冷，用乙酸乙酯萃取混合物。混合的有機層經鹽水沖洗，乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。使用逆相層析術進行純化而提供16毫克為油的2種非鏡像異構物的第一混合物，接著為21毫克為油的2種其他非鏡像異構物的第二混合物。餾分1：LCMS(方法F) 2.04分鐘。M-H 519/521.1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.56-7.47(m,4H)，7.46-7.42(m,1H)，7.41-7.34(m，1H)，6.24-6.04(m,1H)，5.23-5.12(m,1H)，4.99(dd,1H)，4.75(dd,1H)，4.08(d,1H)，3.70(d,1H)，3.34(d,1H)，3.09(d,1H,J =6.6Hz)，2.50(s,3H)。餾分2：LCMS(方法)分鐘，M-H 519/521.1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.58-7.39(m,6H)，5.48-5.37(m,1H)，4.88(d,1H)，4.62(d,1H)，4.08(d,1H)，3.70(d,1H)，3.63-3.54(m,1H)，3.31(d,1H)，2.46(s,3H)。
實施例9：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-(2-乙基-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-4-基甲基)-2-甲基-苯甲醯胺(化合物D1)
步驟A：N-(3-苄基氧基-2-羥基-丙基)-N-乙基-甲烷磺醯胺
將三乙胺(0.043毫升，0.1當量)加入N-乙基甲烷磺醯胺(413毫克，1.1當量)及根據(J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7094-7100)製備的2-苄基氧基甲基環氧乙烷(500毫克，3.04毫莫耳)在無水二烷(1毫升)中的混合物。然後將反應混合物加熱至50℃隔夜。因為反應不完全，將其另外加熱至100℃5小時(根據TLC反應完全)。然後在真空下除去揮發物。使用快速層析術以環已烷/乙酸乙酯(6/4然後1/1)沖提而提供836毫克(2.91毫莫耳，96%)。LCMS(方法E)1.44分鐘，M+H 288.1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.43-7.27(m,5H)，4.57(s,2H)，4.11-3.90(m,1H)，3.62-3.44(m,2H)，3.43-3.20(m,4H)，2.90(s,3H)，1.14-1.33(m,3H)。
步驟B：4-苄基氧基甲基-2-乙基-異噻唑啉1,1-二氧化物
將苯磺醯氯(0.41毫升，1.1當量)加入N-(3-苄基氧基-2-羥基-丙基)-N-乙基-甲烷磺醯胺(836毫克，2.91毫莫耳)於吡啶(5.8毫升)中的溶液。然後加熱反應混合物至50℃達24小時。加入乙酸乙酯而形成沉澱(吡錠鹽酸鹽)。其經過濾且殘留物被乙酸乙酯稀釋。然後有機相經1M HCl水溶液、水、CuSO4 水溶液及NaHCO3 飽和水溶液沖洗。然後使有機相乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。
在-78℃將上述殘留物(2.61毫莫耳)在無水四氫呋喃中的溶液加入n -BuLi(5.4毫升，2.5當量)。然後讓反應混合物回溫至0℃及在此溫度下攪拌2小時。藉添加飽和水性NH4 Cl使其驟冷。然後使用乙酸乙酯萃取反應混合物。使用鹽水沖洗混合的有機相，使其乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。使用快速層析術以環已烷/乙酸乙酯(7/3)沖提而提供274毫克(1.017毫莫耳，40%)。LCMS(方法E)1.59分鐘，M+H 270。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.40-7.27(m,5H)，4.60-4.45(m,2H)，3.54(dd,2H)，3.37-3.20(m,2H)，3.17-2.85(m,5H)，1.22(t,3H)。
步驟C：(2-乙基-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-4-基)-甲醇
4-苄基氧基甲基-2-乙基-異噻唑啉1,1-二氧化物(254毫克)及在甲醇中的Pd/C(108毫克，0.1當量)的混合物被通入H2 及使其在H2 大氣攪拌24小時。因LCMS顯示反應完全，讓反應混合物經矽墊過濾(經MeOH潤洗)。使濾液蒸發且得到預期的162毫克醇。其純度足以使其以原貌供下一道步驟使用。LCMS(方法E) 0.25分鐘，M+H 170。1 H-NMR(CDCl3 ，400MHz)：3.8-3.70(m,2H)，3.39-3.25(m,2H)，3.20-3.01(m,4H)，2.94-2.78(m,1H)，1.24(t,3H)。
步驟D：2-(2-乙基-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-4-基甲基)-異吲哚-1,3-二酮
酞醯亞胺(133毫克，1當量)在四氫呋喃(4.5毫升)中的溶液於攪拌中被加入三苯基膦(237毫克，1當量)及(2-乙基-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-4-基)-甲醇(0.905毫莫耳)。將此溶液冷卻至0℃供滴加至二異丙基偶氮二羧酸酯(0.18毫升，1當量)。在室溫下攪拌此反應混合物整個週末。然後被濃縮及在二乙醚中攪拌5小時。在真空中除去揮發物。使用快速層析術以環已烷/乙酸乙酯(7/3)沖提而得到261毫克(0.85毫莫耳，94%)。LCMS(方法E) 1.40分鐘，M+H 309。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.93-7.84(m,2H)，7.83-7.72(m,2H)，3.89(dd,2H)，3.41-3.23(m,2H)，3.17-2.98(m,5H)，1.22(t,3H)。
步驟E：C-(2-乙基-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-4-基)-甲基胺
對2-(2-乙基-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-4-基甲基)-異吲哚-1,3-二酮(261毫克，0.85毫莫耳)於EtOH(4毫升)中的溶液加入胼單水合物(0.165毫升，4當量)。然後使反應混合物回流隔夜而形成白色膠。過濾反應混合物(以EtOH潤洗數次)以及蒸發濾液而提供81毫克預期的被10% 2,3-二氫-酞-1,4-二酮污染的胺。其直接供下一道步驟使用。
1 H-NMR(MeOD，400 MHz)：3.52-3.36(m,2H)，3.20-2.97(m,4H)，2.92-2.83(m,2H)，2.83-2.69(m,1H)，1.26(t,3H)。
步驟F：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-(2-乙基-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-4-基甲基)-2-甲基-苯甲醯胺
將草醯氯(0.027毫升)加入4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(100毫克)(根據WO 2009/080250而製備)於二氯甲烷(1.2毫升)中的溶液。在添加二滴N,N -二甲醯甲醯胺(“DMF”)之後，在環境溫度下攪拌反應混合物18小時。使反應混合物濃縮而得到為黃色固體的酸氯化物，其直接供下一步驟使用而不未經另外純化。
對酸氯化物於二氯甲烷中的溶液加入三乙胺(0.037毫升)，接著加入(C-(2-乙基-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-4-基)-甲基胺(45毫克)。然後在室溫下攪拌反應混合物24小時。藉添加水使反應驟冷及使用乙酸乙酯萃取混合物。使用鹽水沖洗經混合的有機層，經乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。使用逆相層析術進行純化而提供18毫克為油的二種非鏡像異構物的混合物。LCMS(方法D)2.21分鐘，M+H 578/580。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.56-7.49(m,4 H)，7.47-7.40(m,2H)，6.23-6.32(m,1H)，4.09(d,1H)，3.74-3.53(m,3H)，3.46-3.27(m,2H)，3.17-3.00(m,5H)，2.47(s,3H)，1.23(t,3H)。
實施例10：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫異唑-3-基]-N-(2-乙基-異唑啉-4-基)-2-甲基-苯甲醯胺(化合物A3)
步驟A：2-[4-(2-硝基-苯磺醯基1胺基)-異唑啉-2-羰基]-苯甲酸甲酯
將三乙胺(0.11毫升，0.1當量)加入N-羥基酞醯亞胺(1.13克，6.9毫莫耳)及2-溴甲基-1-(2-硝基-苯磺醯基1)-氮丙啶(7.6毫莫耳，1.1當量)(根據Or.Biomole. Chem. 2008 ,6 ,1902-1904而製備)於無水二烷(4.5毫升)中的混合物。然後加熱反應混合物至50℃整個週末。然後加入甲醇(2.5毫升)及三乙胺(1.1毫升，1當量)以及在50℃另外加熱反應混合物4小時。然後在真空中除去揮發物。使用快速層析術以環已烷/乙酸乙酯沖提(1/1然後3/7)而提供2.46克標題化合物(5.67毫莫耳，74%)。LCMS(方法E) 1.55分鐘，M+H 435。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：8.21-8.11(m,1H)，8.00(d,1H)，7.90-7.67(m,3H)，7.63-7.56(m,1H)，7.55-7.46(m,1H)，7.41(d,1H)，6.87-6.73(m,1H)，4.77-4.67(m,1H)，4.22-3.95(m,5H)，3.93-3.75(m,2H)。
步驟B：2-(4-胺基-異唑啉-2-羰基)-苯甲酸甲酯
在室溫及氬氣下使用K2 CO3 (95毫克，1.5當量)處理2-[4-(2-硝基-苯磺醯基1胺基)-異唑啉-2-羰基]-苯甲酸甲酯(200毫克，0.46毫莫耳)及PhSH(0.035毫升，1.1當量)於乙腈(2.3毫升)中的溶液。反應混合物變成明亮黃色。使反應攪拌隔夜。當TLC顯示起始材料完成消耗時，在真空下除去揮發物。使用快速管柱層析術以二氯甲烷：甲醇(9/1)沖提而提供85毫克預期的胺(0.34毫莫耳，74%)。LCMS(方法E)0.55及1.41分鐘，M+H 251。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.95(d，1H)，7.63-7.52(m，1H)，7.51-7.36(m，2H)，4.17-3.92(m，3H)，3.87(s，3H)，3.80-3.55(m，2H)，2.04-1.75(m，2H)。
步驟C：2-(4-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯基胺基}-異唑啉-2-羰基)-苯甲酸甲酯
將草醯氯(0.037毫升)加入4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(135毫克)(根據WO 2009/080250加以製備)於二氯甲烷(1.6毫升)中的溶液。在添加二滴N,N -二甲醯甲醯胺(“DMF”)之後，在環境溫度下攪拌反應混合物18小時。使反應混合物濃縮而得到為黃色固體的酸氯化物，其供下一道步驟使用而沒有另外純化。
對酸氯化物於二氯甲烷(3.2毫升)中的溶液加入三乙胺(0.090毫升)，接著加入2-(4-胺基-異唑啉-2-羰基)-苯甲酸甲酯(85毫克)。然後在室溫下攪拌反應混合物24小時。藉添加水使反應驟冷，使用乙酸乙酯萃取混合物。使用鹽水沖洗經混合的有機層，使其乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。使用快速管柱層析術以環己烷/EtOAc(1/1)沖提而提供187毫克預期的為非鏡像異構物之混合物(可分離的)的胺(0.29毫莫耳，90%)。LCMS(方法F)2.11及2.15分鐘，M-H648/650。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.96(d,1H)，7.81-7.68(m,1H)，7.68-7.60(m,1H)，7.60-7.42(m,8H)，5.39-5.42(m,1H)，4.57-4.43(m,1H)，4.31-4.24(m,1H)，4.08(d,1H)，4.01-3.88(m,1H)，3.87-3.78(m,1H)，3.72(d,1H)，3.62(s,3H)，2.52(s,3H)。
步驟D：4-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-異唑啉-2-羧酸三級-丁酯
將2-[4-(2-硝基-苯磺醯基胺基)-異唑啉-2-羰基]-苯甲酸甲酯(2.67克，6.14毫莫耳)懸浮於20毫升2M水性HCl，使混合物回流48小時。然然使其過濾且用水沖洗固體。然後使濾液蒸發以及在真空中乾燥。殘留物經i -PrOH研製。過濾固體以及蒸發濾液。直接使用此濾液(177毫克)而沒有另外純化。LCMS(方法E)0.87及0.95分鐘，M+H 274。
上述殘留物在MeCN(30毫升)中的懸浮液經Et3 N(3.62毫升，4.2當量)處理且反應混合物變成澄清。然後加入Boc2 O(2.01克，1.5當量)且使反應混合物在氬氣下攪拌36小時。藉添加水使其驟冷以及使用EtOAc萃取之。使混合的有機萃取物乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。使用快速層析術以環己烷/乙酸乙酯(6/4)沖提而提到1.69克(4.52毫莫耳，74%)。LCMS(方法D)1.66分鐘，M+Na 396。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：8.18-8.13(m,1H)，7.95-7.88(m,1H)，8.85-7.74(m,2H)，5.78(d,1H)，4.54-4.42(m,1H)，3.95(dd,1H)，3.91-3.80(m,2H)，3.49(dd,1H)，1.49(s,9H)。
步驟E：4-胺基-異唑啉-2-羧酸三級-丁酯
在室溫及氬氣下使用K2 CO3 (386　毫克，1.5　當量)處理4-(2-硝基-苯磺醯基1胺基)-異唑啉-2-羧酸三級-丁酯(694毫克，1.86　毫莫耳)及PhSH(0.142　毫升，1.1　當量)於MeCN(10毫升)中的溶液。反應混合物變成明亮黃色。使反應攪拌隔夜。當TLC顯示起始材料完全消耗，在真空中除去揮發物。使用快速管柱層析術以二氯甲烷：甲醇(10/0然後9/1)沖提而提供336毫克標題胺(1.8毫莫耳，96%)。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：4.03-3.92(m,3H)，3.89-3.76(m,1H)，3.70(dd,1H)，3.37(dd,1H)，1.51(s,9H)。
步驟F：4-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯基胺基}-異唑啶-2-羧酸三級-丁酯
將草醯氯(0.20　毫升)加入4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(749　毫克)(根據WO 2009/080250加以製備)於二氯甲烷(9　毫升)中的溶液。在添加二滴N,N -二甲醯甲醯胺(“DMF”)之後，在環境溫度下攪拌反應混合物18小時。使反應混合物濃縮而得到為黃色固體的酸氯化物，其供下一道步驟使用而沒有另外純化。
對酸氯化物於二氯甲烷(18毫升)中的溶液加入三乙胺(0.30毫升)，接著添加4-胺基-異唑啉-2-羧酸三級-丁酯(336毫克)。然後在室溫下攪拌反應混合物24小時。藉添加水使反應驟冷，以及使用乙酸乙酯萃取混合物。使用鹽水沖洗經混合的有機層，乾燥(Na2 SO4 )及蒸發。使用快速管柱層析術以環己烷/EtOAc(1/1)沖提而提供197毫克為非鏡像異構物之混合物的預期胺。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.60-7.48(m,4H)，7.47-7.36(m,2H)，6.23-6.15(m,1H)，5.08-4.98(m,1H)，4.20-3.94(m,4H)，3.70(d,1H)，3.66-3.58(m,1H)，2.48(s,3H)，1.50(s,9H)。
步驟G：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-異唑啉-4-基-2-甲基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽
對4-{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯基胺基}-異唑啶-2-羧酸三級-丁酯(198毫克，0.34毫莫耳)於二氯甲烷(1.7毫升)中的溶液加入三氟乙酸(0.15毫升，5當量)。反應混合物立即變為黑色。使用反應混合物攪拌小時。然後在真空中除去揮發物。使用快速管柱層析術以乙酸乙酯/甲醇(10/0至9/1)沖提而提供92毫克為非鏡像異構物混合物的預期化合物。LCMS(方法E) 1.93分鐘，M+H 488/490。
步驟H：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-(2-乙基-異唑啉-4-基)-2-甲基-苯甲醯胺
將粗製4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-異唑啉-4-基-2-甲基-苯甲醯胺三氟乙酸鹽(0.16毫莫耳)溶於MeOH(0.8毫升)。然後在0℃及氬氣下加入乙醛(0.090毫升，10當量)。在0℃攪拌1小時之後，加入NaBH3 CN(20毫克，2當量)。使反應混合物攪拌整個週末。然後使其蒸發。使用快速管柱層析術以乙酸乙酯/甲醇(10/0至9/1)沖提而提供7.5毫克為非鏡像異構物混合物的預期化合物。LCMS(方法E) 2.02分鐘，M+H 516/518。1 H-NMR(MeOD，400 MHz)：7.70-7.53(m,5H)，7.52-7.37(m,1H)，4.92-4.85(m,1H)，4.40-4.22(m,2H)，4.00(d,1H)，3.83-3.62(m,1H)，3.29-2.52(m,4H)，2.43(s,3H)，1.16(t,3H)。
實施例11：4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異唑-3-基]-2-甲基-N-[(2-氧負離子基-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷-2-鎓-4-基)甲基]苯甲醯胺(化合物F5)
步驟A：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-(2,3-二羥基-丙基)-2-甲基苯甲醯胺之製備
在70℃對10%硫酸(0.1毫升)及4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜戊環-4-基甲基)-2-甲基苯甲醯胺(1克，1.9毫莫耳)於甲醇(50毫升)中的溶液攪拌4小時。蒸發溶劑且用乙酸乙酯(100毫升)稀釋粗製混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液予以沖洗(20毫升X 2)然後用水(50毫升)沖洗。經混合的有機萃取物經硫酸鈉乾燥以及在真空下濃縮而得到為固體的標題化合物(0.7克)。M.p. 98-98℃。LCMS(方法G)3.65分鐘，MH+ 491。1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.37-7.49(m,6H)，6.59(t,1H)，4.12(d,1H)，3.88(m,1H)，3.67(d,1H)，3.60(m,4H)，2.41(s,3H)。
步驟B：4-[5-(3,5-二氯苯基)-5-(三氟甲基)-4H-異唑-3-基]-2-甲基-N-[(2-氧負離子基-1,3,2-二氧雜硫雜環戊烷-2-鎓-4-基)甲基]苯甲醯胺之製備
將4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-(2,3-二羥基-丙基)-2-甲基苯甲醯胺(100毫克，0.2毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)中的溶液冷卻至0℃,使其經吡啶(0.08毫升，1.0毫莫耳)及亞硫醯氯(0.03，0.4毫莫耳)處理以及攪拌6小時。混合物經二氯甲烷(50毫升)稀釋，經2N鹽酸中和及經水(50毫升)沖洗。分離有機層，經硫酸鈉乾燥及濃縮而得到為非鏡像異構物混合物的標題化合物(65毫克)。藉製備性HPLC純化而得到非鏡像異構物1(28毫克)及非鏡像異構物2(18毫克)；非鏡像異構物1：LCMS(方法G)4.07分鐘，MH+ 536。1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.37-7.50(m,6H)，6.26(m,1H)，5.16(m,1H)，4.79(m,1H)，4.32(m,1H)，4.10(m,2H)，3.71(m,2H)，2.45(s,3H)。非鏡像異構物2：LCMS(方法G)4.17分鐘，MH+ 536。1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.47-7.52(m,5H),7.42(s,1H),6.58(m,1H)，4.88(m,1H)，4.59(m,1H)，4.47(m,1H)，4.10(m,2H)，3.75(m,2H)，2.45(s,3H)。
實施例12：N-(2-苄基-異唑啉-5-基甲基)-4-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4，5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯胺(化合物F1)
步驟A：(2-苄基-異唑啉-5-基甲基)-胺甲酸三級-丁酯
依據Tetrahedron 55,1999,4685-4698所述程序，將N-BOC-烯丙基胺(2克)溶於甲苯130毫升)及乙醇(45毫升)，然後加入苄基羥基胺鹽酸鹽(3.05克)，聚甲醛(3.16克)及三乙胺(1.93克)。使反應混合物在室溫下攪拌24小時，然後在真空中蒸發溶劑。所得殘留物經乙酸乙酯稀釋以及濾除三乙胺的鹽酸鹽。在真空中濃縮濾液以及殘留經管柱層析術純化(乙酸乙酯/環己烷1：1)而提供為無色油的標題化合物(4.37克)。LCMS(方法F)1.53分鐘，M+H293。
步驟B：C-(2-苄基-異唑啉-5-基)-甲基胺
用三氟乙酸(1.95克)處理(2-苄基-異唑啉-5-基甲基)-胺甲酸三級-丁酯(步驟A，0.5克)於二氯甲烷(10毫升)中的溶液。在室溫下攪拌溶液4小時，然後在真空中濃縮而提供粗製標題產物，其直接供下一道步驟使用。LCMS(方法F)0.20分鐘，M+H194。
步驟C：N-(2-苄基-異唑啉-5-基甲基)-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯胺
在氮氣大氣之下，對4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(1.75克)(根據WO 2009/080250加以製備)於乙腈(35毫升)及三乙胺(2.04毫升)的溶液中於攪拌下加入TBTU(1.61克)、AZA.HOBT(0.68克)及C-(2-苄基-異唑啉-5-基)-甲基胺(步驟B，1.61克)。在室溫下攪拌所得溶液4小時，然後藉添加飽和氯化銨水溶液使其驟冷。然後使用乙酸乙酯萃取混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾，然後在真空中濃縮。殘留物經管柱層析術純化(乙酸乙酯/環已烷1：1)而提供為白色固體的標題化合物(60毫克，非鏡像異構物混合物)。LCMS(方法F) 2.20分鐘，M+H 636/638。
依照類似實施例12所述方法製備以下化合物：N-(2-甲基-異唑啉-5-基甲基)-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯胺(化合物F2)。
實施例13：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-[3-側氧基-2-乙基-異唑啉-5-基甲基]-苯甲醯胺(化合物F3)
步驟A：(3-溴-4,5-二氫-異唑-5-基甲基)-胺甲酸三級-丁酯
依照Tetrahedron 46,1990,1975-1986所述程序，將N-BOC-烯丙基胺(1.8克)溶於乙酸乙酯，以及使用碳酸氫鈉(4.38克)及二溴甲醛肟(2.55克)予以處理。在室溫下攪拌反應混合物4小時，然後倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下除去溶劑。如此得到為無色油之標題粗製產物(3.16克)。LCMS(方法F) 1.48分鐘，M+H 179/181(M-BOC)。
步驟B：(3-側氧基-異唑啉-5-基甲基)-胺甲酸三級-丁酯
依據Tetrahedron 46,1990,1975-1986所述程序，將步驟A所得到粗製產物(1.5克)溶於THF以及在四丁基硫酸銨(0.54克)存在下用1N水性氫氧化鈉(150毫升)處理。在室溫下攪拌24小時之後，再度加入水性氫氧化鈉(1N，50毫升)以及在60℃另外攪拌反應混合物48小時。然後將反應混合物冷卻至室溫，用二乙醚萃取以及藉添加2N HCL將水層的pH調整至1。然後用乙酸乙酯萃取水層，混合有機層，經硫酸鈉乾燥以及在真空下除去溶劑。經管柱層析術(乙酸乙酯/環已烷1：1)提供為白色固體的標題產物(220毫克)。LCMS(方法F)1.06分鐘，M+H 217。1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：4.90(m,1H)，4.70(m,1H)，3.40(m,2H)，2.75(dd,1H)，2.60(dd,1H)，1.50(s,9H)。
步驟C：(2-乙基-3-側氧基-異唑啉-5-基甲基)-胺甲酸三級-丁酯
如實施例4步驟A所述，用溴乙烷將步驟B所得產物(0.1克)烷基化而提供O-烷基化產物(18毫克)，1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：4.90(m,1H)，4.70(m,1H)，4.2(q,2H)，3.35(m,2H)，3.00(dd,1H)，2.75(dd,1H)，1.50(s,9H)，1.35(t，3H)；及標題N-烷基化產物(63毫克)。1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：4.85(m,1H)，4.55(m,1H)，3.60(m,2H)，3.40(m,2H)，2.80(dd,1H)，2.60(dd,1H)，1.50(s,9H)，1.20(t,3H)。
步驟D：5-胺基甲基-2-乙基-異唑啉-3-酮
步驟C中所得到的產物在二氯甲烷(2毫升)中的溶液經三氟乙酸(0.15克)處理。在室溫下攪拌此溶液4小時，然後在真空下濃縮而提供粗製標題產物，其係直接供下一道步驟使用。LCMS(方法F) 0.18分鐘，M+H 145。
步驟E：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-[3-側氧基-2-乙基-異唑啉-5-基甲基]-苯甲醯胺
如實施例12步驟C所述，使4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(0.3克)(根據WO 2009/080250加以製備)與步驟D所得胺(0.12克)進行偶合而提供為淺褐色固體的標題產物(62毫克，非鏡像異構物混合物)。LCMS(方法F) 2.02分鐘，M+H 542/544。
依據類似實施例13所述方法製備以下化合物：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-[3-側氧基-2-(1,1,1-三氟乙基)-異唑啉-5-基甲基]-苯甲醯胺(化合物F4)。
實施例14：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-5-基甲基]-2-甲基-苯甲醯胺(化合物F6)
步驟A：2-氮基-乙烷磺酸(4-甲氧基-苯基)-醯胺
在15。 C及氬氣下，對茴香胺(].95克)於乙腈(25毫升)中的溶液加入吡啶(1.25克)，然後加入氰基甲烷磺醯基氯(2克)，以及在室溫下攪拌反應混合物1小時。將反應混合物倒50毫升水，以及藉添加1N水性氫氧化鈉調整pH為鹼性。用乙酸乙酯萃取水層，經混合的有機層經硫酸鈉乾燥，然後在真空中濃縮。使用管柱層析術(乙酸乙酯/環已烷1：1)提供為橙色固體的標題產物(590毫克)。1 HNMR(CDC13 ，400 MHz)：7.30(d,2H)，6.95(d,2H)，6.70(m,1H)，3.95(s,2H)，3.85(s,3H)。
步驟B：2-(4-甲氧基-苯基)-1，1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-5-甲腈
對得自於步驟A的化合物(0.59克)於二甲醯甲醯胺(40毫升)中的溶液加入碳酸鉀(1.1克)。然後，在55℃添加1,2-二溴乙烷(0.59克)於二甲醯甲醯胺(25毫升)中的溶液。然後在55℃攪拌反應混合物在2小時，冷卻至室溫，倒入15毫升水，以及加入水性2N鹽酸氫至酸性pH。然後用二氯甲烷萃取水層，用2%水性鹽酸沖洗經混合的有機層二次，經硫酸鈉乾燥及在真空下濃縮。使用管柱層析術(乙酸乙酯/環已烷7：3)提供為淺褐色固體的標題產物(310毫克)。1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.30(d,2H)，6.90(d,2H)，4.25(m,1H)，(m,1H)，3.70-3.90(m,5H)，2.95(m,1H)，2.80(m,1H)。
步驟C：[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-5-基甲基]-胺甲酸三級-丁酯
在0℃對步驟B中所得到產物(500毫克)在甲醇(15毫升)中的溶液加入二三級-丁基碳酸氫酯(807毫克)及氯化鎳(II)六水合物(90毫克)。滴加氫硼化鈉(490毫克)。在室溫下攪拌反應混合物24小時。添加二乙基三胺(190毫克)，在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然後在真空下除去溶劑。紫色固體殘留物被稀釋於乙酸乙酯，然後以水性飽和碳酸氫鹽沖洗。用乙酸乙酯萃取水層，經混合的有機層經硫酸鈉乾燥以及在真空中濃縮。使用Combi Flash200進行純化而提供為不純棕色油的標題產物(80毫克)，其供下一道步驟直接使用。
步驟D：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-[2-(4-甲氧基-苯基)-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-5-基甲基]-2-甲基-苯甲醯胺
如實施例4，步驟B及C中所述，步驟C中所得化合物(94毫克)經4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(0.125克)(根據WO 2009/080250加以製備)去保護及偶合而提供為棕色固體的標題化合物(65毫克)。LCMS(方法F)2.02分鐘，M-H 654/655。
依照類似實施例14所述方法製備以下化合物：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-[2-(2,2,2-三氟乙基)-1,1-二側氧基-1λ*6*-異噻唑啉-5-基甲基]-2-甲基-苯甲醯胺(化合物F7)。
實施例15：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-(2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺之鏡像異構純的異構物之製備
4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(如WO 2009/080250所述加以製備)係經由對掌相製備性HPLC(管柱：CHIRALPAKAD-H 5 μm；移動相：80/20二氧化碳/乙醇+1%二乙胺；流速：120毫升/分鐘；檢測：270 nm；溫度：25℃；出口壓力：150巴)加以分離而提供4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-(S )-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(αD +51.43°)及4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-(R )-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(αD -51.90°)。
使用實施例12步驟C所述程序使(R) -4-胺基-2-乙基-異唑啉-3-酮及(S) -4-胺基-2-乙基-異唑啉-3-酮進行醯胺偶合而提供為4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-(2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺的4個異構物：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-(S) -三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R) -2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物G1)對掌HPLC(方法H)RT 21.30分鐘，純度97%。4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-(R) -三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R) -2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物G2)：對掌HPLC(方法H)RT 19.79，純度82%。4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-(S) -三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((S) -2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物G3)：對掌HPLC(方法H)RT 21.11，純度91%。4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-(R) -三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((S) -2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物G4)：對掌HPLC(方法H)RT17.07，純度95%。
實施例16：4-[(S)-5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-[(R)-2-(2,2-二氟-乙基)-3-側氧基-異唑啉-4-基]-2-甲基-苯甲醯胺(化合物G6)
步驟A：[(R)-2-(2,2-二氟-乙基)-3-側氧基-異唑啉-4-基]-胺甲酸三級-丁酯
如實施例4步驟A所述，(3-側氧基-異唑啉-4-基)-胺甲酸三級-丁酯(0.30克)係經2,2-二氟乙基三氟甲烷磺酸酯(0.35克)烷基化而提供為白色固體的標題產物(138毫克)；1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：6.05(tt,1H)，5.10(m,1H)，4.90(m,1H)，4.35(dt,2H)，4.20(dd,1H)，1.50(s,9H)；伴隨著O-烷基化產物(179毫克)：1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：5.95(tt,1H)，4.80(m,1H)，4.60(m,1H)，3.80-4.10(m,3H)，1.50,(s,9H)。
步驟B：(R)-4-胺基-2-(2,2-二氟乙基)-異唑啉-3-酮
如實施例4步驟B所述除去BOC保護基而提供(R)-4-胺基-2-(2,2-二氟乙基)-異唑啉-3-酮(三氟乙酸鹽)，其直接供下一道步驟使用。
步驟C：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-(S) -三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R) -2-(2,2-二氟乙基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺
根據實施例12步驟C所述，使用4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-(S)-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(0.27克，根據實施例15加以製備)進行醯胺偶合。得到為白色固體的標題化合物(158毫克)。M.p. 77-78℃；LCMS(方法F)2.09分鐘，M+H 564/566。
根據類似實施例16所述方法製備以下化合物：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-(S) -三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R) -2-(2,2-二氟乙基)-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺(化合物G5)。
實施例17：6-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-4-甲基-N-[(R)-3-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-異唑啉-4-基]-菸鹼醯胺(化合物C6)
步驟A：5-溴-2-碘-4-甲基-吡啶
在室溫及氬氣下對2,5-二溴-4-甲基吡啶(2克)於乙腈(40毫升)中的溶液加入碘化鈉(4.8克)，然後加入乙醯氯(0.94克)。在室溫下攪拌3小時之後，濾除形成的白色固體，用碳酸氫鈉飽和水溶液中和濾液。有機相經硫酸鈉乾燥以及在真空中濃縮。殘留物經管柱層析術純化(乙酸乙酯/環已烷)而提供為棕色固體的標題產物(2.04克)。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：8.40(s,1H)，7.60(s,1H)，2.30(s,3H)，
步驟B：5-溴-4-甲基-吡啶-2-卡巴醛
在經烘箱乾燥的燒瓶中將得自於步驟A的化合物(4.67克)溶於四氫呋喃(22毫升)。將溶液冷卻至-15℃，然後以保持內部溫度在-15℃至-10℃之間的速率滴加異丙基溴化鎂(17.2毫升，15%溶液於THF中)。在此溫度攪拌反應物1小時，然後以保持內部溫度低於0℃的速率加入無水二甲醯甲醯胺(1.8毫升)。在此溫度攪拌反應物1小時，然後倒入水中以及用二乙醚萃取。有機層經硫酸鈉乾燥及在真空中濃縮。直接使用粗製標題醛產物(2.4克，棕色固體)供下一道步驟使用。
步驟C：5-溴-4-甲基-吡啶-2-卡巴醛肟
對得自於步驟B的化合物(3.1克)在EtOH(47.5毫升)及水(23毫升)中的溶液加入羥基胺鹽酸鹽(1.4克)及乙酸鈉(1.9克)。在室溫下攪拌反應物15分鐘。濾除白色固體以及在真空中使溶液濃縮而提供粗製標題產物(2.2克，白色固體)，其直接供下一道步驟使用。LCMS(方法F) 2.09分鐘，M+H 564/566。
步驟D：5-溴-2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-4-甲基-吡啶
在室溫及氬氣下，對得自於步驟C的化合物(2.2克)於二甲醯甲醯胺(24毫升)中的溶液分三次加入N-氯琥珀醯亞胺(1.4克)。讓反應混合物在室溫下攪拌隔夜，加入1,3-二氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(2.7克，根據WO 2009/080250所述加以製備)於DMF(6毫升)中的溶液，接著加入三乙胺(1.43毫升)於DMF(14毫升)中的溶液。然後將在室溫下攪拌1小時的反應物倒入冰水中。過濾白色固體沉澱，以水沖洗以及在真空中乾燥而得到標題產物(4.1克)。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：8.60(s,1H)，7.90(s,1H)，7.50(s,2H)，7.40(s,1H)，4.20(d,1H)，3.85(d,1H)，2.45(s,3H)，
步驟E：6-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-4-甲基-菸鹼酸
在300毫升燒瓶中加入正-丁醇(90毫升)、乙酸鈀(38毫克)及正-丁基-二金剛烷基膦(184毫克)。然後，加入四亞甲基二胺(1.93毫升)5-溴-2-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-4-甲基-吡啶(7.5克，如步驟D所述製備)。
反應係在室溫、15巴一氧化碳之下進行20分鐘。然後使反應混合物於甲苯中稀釋，以及使懸浮液在Celite上過濾及用甲苯沖洗。在減壓下除去溶劑而得到紅色油。殘留物藉管柱層析術純化(乙酸乙酯，環已烷)而得到為液體的標題產物的丁酯(3.45克)。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：9.03(s,1H)，7.90(s,1H)，7.50(s,2H)，7.40(s,1H)，4.35(t,2H)，4.25(d,1H)，3.90(d,1H)，2.55(s,3H)，1.80(q,2H9，1.50(q,2H)，1.00(t,3H)。將此酯溶於四氫呋喃(8毫升)，以及滴加於甲醇(8毫升)及水(16毫升)中的氫氧化鈉(0.58克)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，以乙酸乙酯稀釋以及用1N鹽酸酸化。用乙酸乙酯萃取水層以及使混合的有機層經硫酸鈉乾燥，然後在真空中濃縮。殘留物於庚烷中經研製以及經過濾而得到為淺褐色固體的標題產物(2克)。LCMS(方法F) 2.22分鐘，M+H 419/421。
步驟F：6-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-4-甲基-N-[(R)-3-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-異唑啉-4-基]-菸鹼醯胺
標題化合物係得自於偶合步驟E所得羧酸(0.15克)與(R) -4-胺基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-異唑啉-3-酮(0.10克，如用於製備化合物B5的實施例3所述加以製得)，如實施例12步驟C所述。所得標題產物為白色固體(48毫克)。M.p.53-55℃。LCMS(方法F) 2.13分鐘，M+H 583/585。
依照類似於實施例17所述方法製備以下化合物：6-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-4-甲基-N-[(R)-3-側氧基-2-(2,2,2-三氟-乙基)-異唑啉-4-基]-菸鹼醯胺(化合物C7)。
實施例18：以並行方式製備本發明化合物的一般性方法
連續對式(IIh)苯甲酸(20微莫耳)於N,N -二甲基乙醯胺(“DMA”)(0.4毫升)中的溶液加入式(IIIh)胺(26微莫耳)於N,N -二甲基乙醯胺(“DMA”)(0.4毫升)中的溶液，二異丙乙胺(Hunig's鹼)(0.03毫升)以及雙(2-側氧基-3-唑啉基)膦醯氯(“BOP-Cl”)(10.2毫克)於N ,N -二甲基乙醯胺(“DMA”)(0.2毫升)中的溶液。在90℃攪拌反應混合物16小時。使反應混合物濃縮以及將粗製混合物再溶於乙腈/N,N -二甲基乙醯胺(4：1)(0.8毫升)以及藉HPLC純化。此方法被用於並行方式製備多種化合物(表H的化合物編號H1至H26)。用於製備表H化合物的起始羧酸係得自如實施例19至31所述者。
實施例19：2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸
此化合物係依照類似實施例24所述途徑加以製備。
實施例20：6-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-菸鹼酸
此化合物係依照類似實施例17步驟A-E所述途徑自2,5-二溴-6-甲基-吡啶加以製備。
實施例21：8-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-喹啉-5-羧酸
此標題產物係使用與實施例17步驟C-E所述相同合成途徑自5-溴-喹啉-8-卡巴醛加以製備。
5-溴-喹啉-8-卡巴醛係製備如下：
步驟A：5-溴-8-甲基-喹啉
5-溴-2-甲基苯胺(7.44克)、甘油(7.4克)、硝基苯(4.9克)於75%硫酸(20毫升)中的溶液在150℃被加熱3小時。將溶液冷卻至0℃，然後小心地用水性氫氧化鈉中和。反應混合物變為黑色膠以及，經水稀釋及用乙酸乙酯萃取三次。經混合的有機層被飽和鹽水沖洗，然後用硫酸鈉乾燥，以及在真空中除去溶劑。粗製產物經管柱層析術純化(二氯甲烷)而提供為固體的標題化合物(6克)。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz) 8.91(m,1H)，8.51(m,1H)，7.7(m,1H)，7.50(m,1H)，7.4(m,1H)，2.72(s,3H)。
步驟B：5-溴-8-二溴甲基-喹啉
進行自由基二溴化，使用標準方法於二苯甲醯基過氧化物(245毫克)存在下，得自於步驟A的化合物(4.4克)在四氯甲烷(200毫升)中的N-溴-琥珀醯亞胺(8.9克)回流12小時。在反應終了，濾除琥珀醯亞胺，在真空下除去溶劑，以及粗製產物直接供下一道步驟使用。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)8.90(m,1H)，8.45(dd,1H)，8.15(d,1H)，8.10(s,1H)，7.80(d,1H)，7.45(m,1H)。
步驟C：5-溴-喹啉-8-卡巴醛
使用步驟B所述方法所得二溴化合物(9克)的水解係在黑暗室溫下於硝酸銀(9.7克)存在下於丙酮(138毫升)及水(23毫升)中進行5小時。經由Celite墊濾除銀鹽。濾液經乙酸乙酯(150毫升)稀釋，轉移至分離式漏斗，然後用飽和水性碳酸氫鈉(100毫升)、水(3x50毫升)及鹽水(50毫升)連續沖洗。有機層經硫酸鈉過濾以及在減壓下蒸發而提供為黃色油的標題產物(4.70克)。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)11.4(s,1H，CHO)9.05(m，1H)，8.61(dd,1H)，8.15(d,1H)，8.0(d,1H)，7.60(m,1H)
實施例22：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-吡啶-2-羧酸
此化合物係使用WO 2009/080250所述標準合成自5-甲醯基-吡啶-2-羧酸甲酯加以製備。5-甲醯基-吡啶-2-羧酸甲酯係使用Angewandte Chemie,International Edition (2006),45(1),154-158所述條件藉由5-溴-吡啶-2-羧酸甲酯的還原甲醯化加以合成。
實施例23：2-環丙基-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸
此酸係製備自2-溴-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸甲酯(實施例27)，如下所述：依序將環丙基硼酸(0.67　克)的溶液、2-溴-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸甲酯(3克)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(210　毫克)加入除氣甲苯(38　毫升)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，然後加入除氣的2N磷酸鉀水溶液以及將所得混合物在110℃加熱隔夜。使反應混合物經由Hyflo過濾以及使所得溶液在真空下濃縮而得到黃色油，其被倒入乙酸乙酯。用水沖洗有機相，經硫酸鈉乾燥以及在真空中蒸發溶劑。產物直接用於皂化步驟，如實施例17步驟E所述，提供為黃色油的標題酸化合物(2.5克)。LCMS(方法F) 2.15分鐘，M-H 442/444。
實施例24：2-甲基-4-[5-(4-氰基-3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸
步驟A-C：2,6-二氯-4-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯甲腈之製備
步驟A
在氬氣下將雙(1,5-環辛二烯)二甲氧基二銥(35毫克)於己烷(10毫升)中的溶液加入4,4'-二三級-丁基-2,2'-二吡啶(110毫克)。對此暗棕色懸浮液加入頻哪醇乙硼烷(pinacol diborane)(2.23克)以及使溶液在室溫攪拌5分鐘。對此溶液加入2,6-二氯-苯甲腈(1克)以及在50℃加熱此混合物22小時。然後使溶液於Celite墊上過濾以及濃縮濾液。然後使殘留物溶於乙酸乙酯以及用飽和氯化銨萃取。用水沖洗有機層，經硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物直接供下一道反應使用。
步驟B
對粗製2,6-二氯-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜環戊硼烷-2-基)-苯甲腈(2.32克)於THF/H2 O4：1混合物(63毫升)中的溶液加入過碘酸鈉(5.01克)。攪拌溶液30分鐘。在室溫下將水性鹽酸(1N，5.5毫升)加入懸浮液。在室溫另外攪拌液6小時，然後加入水及二乙醚以及分離各相。用水沖洗有機層，經硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物直接供下一道反應使用。
步驟C
對粗製2,6-二氯-4-(硼酸)-苯甲腈(1.2克)於THF/H2 O 2：1混合物(27毫升)中的溶液加入2-溴-3,3,3-三氟-丙烷(1.2毫升)，碳酸鉀(1.54克)以及然後1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)-咪唑-2-亞基(1,4-萘醌)鈀(438毫克)。在60℃攪拌反應混合物3小時。讓溶液冷卻至室溫以及然後在Celite墊上過濾。在真空中濃縮濾液以及用二乙醚將殘留物溶解，用水萃取，經硫酸鎂乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上經層析術純化而得到2,6-二氯-4-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯甲腈(1.37克)。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-64.65 ppm。
以類似方式，製得1-氯-3-三氟甲基-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-63.00及-65.04 ppm。
以類似方式，製得1-溴-3-氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-64.95 ppm。
步驟D：1-三氟甲氧基-3-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯之製備
對3-三氟甲氧基-苯硼酸(2.5克)於THF/H2 O之2：1混合物(36毫升)中的溶液加入2-溴-3,3,3-三氟-丙烯(3.1毫升)，碳酸鉀(3.35克)，然後雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(169毫克)。在60℃攪拌反應混合物7小時。讓溶液冷卻至室溫，然後於Celite墊上過濾。在真空濃縮濾液以及用乙酸乙酯溶解殘留物，用水萃取，經硫酸鎂乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上經層析術純化而得到1-三氟甲氧基-3-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯(1.23克)。19 F-NMR(CDC13 ，75MHz)：-57.87 ppm及-64.94 ppm。
步驟E：4-[5-(3,5-二氯-4-氰基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯之製備
對4-(羥基亞胺基-甲基)-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯(1.47克)於N，N-二甲醯甲醯胺(13毫升)中的溶液加入N-氯琥珀醯亞胺(“NCS”)(832毫克)。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。加入更多N-氯琥珀醯亞胺(“NCS”)(850毫克)以及在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。對2，6-二氯-4-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯甲腈(1.37克)及三乙胺(0.72毫升)於N,N -二甲醯甲醯胺(13毫升)中的溶液滴加反應混合物。在環境溫度下攪拌反應混合物17小時。加入水及乙酸乙酯以及分離各相。用水沖洗有機層，經硫酸鈉乾燥及濃縮。殘留物於矽膠上經層析術純化而得到4-[5-(3,5-二氯-4-氰基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯(0.902克)。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-78.93 ppm。
以類似方式，當使用1-溴-3-氯-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯作為試劑時，製得4-[5-(3-溴-5-氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-79.49 ppm。
以類似方式，當使用1-氯-3-三氟甲基-5-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯作為試劑時，製得4-[5-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-62.83及-79.59 ppm。
以類似方式，當使用1-三氟甲氧基-3-(1-三氟甲基-乙烯基)-苯作為試劑時，製得2-甲基-4-[5-三氟甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸三級-丁酯。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-57.87 ppm及-79.85 ppm。
步驟F：4-[5-(3,5-二氯-4-氰基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸之製備
對4-[5-(3,5-二氯-4-氰基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯(763毫克)於二氯甲烷(9毫升)中的溶液加入三氟甲基乙酸(“TFA”)(0.9毫升)。在環境溫度下攪拌反應混合物20小時。加入乙酸乙酯以及用水沖洗混合物，經硫酸鈉乾燥及濃縮而得到4-[5-(3,5-二氯-4-氰基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-78.91 ppm。
以類似方式，當使用4-[5-(3-溴-5-氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯作為起始材料時，製得4-[5-(3-溴-5-氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-79.46 ppm。
以類似方式，當使用4-[5-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯作為起始材料時，製得4-[5-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-62.84及-79.56 ppm。
以類似方式，當使用2-甲基-4-[5-三氟甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸三級-丁酯作為起始材料時，製得2-甲基-4-[5-三氟甲基-5-(3-三氟甲氧基-苯基)-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸。19 F-NMR(CDCl3 ，75 MHz)：-57.87 ppm及-79.83 ppm。
實施例25：1-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-異喹啉-4-羧酸
標題產物係依照類似於實施例21所述的途徑自4-溴-1-甲基-異喹啉加以製備。
實施例26：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸
此化合物係如WO 2005/085216所述加以製備。
實施例27：2-溴-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸
此化合物係如WO 2009/080250所述加以製備。
實施例28：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-萘-1-羧酸
此化合物係如WO 2010/025998所述加以製備。
實施例29：2-甲基-4-[5-(3-氯-5-三氟甲基-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸
此化合物係依照類似於實施例24所述途徑加以製備。
實施例30：2-甲基-4-[5-(3-氯-5-溴-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸
此化合物係依照類似於實施例24所述途徑加以製備。
實施例31：2-甲基-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-氯二氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-苯甲酸
步驟A：4-[5-(氯-二氟-甲基)-5-(3,5-二氯-苯基)-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯之製備
對苯甲酸4-[氯(羥基亞胺基)甲基]-2-(三氟甲基)三級-丁酯(根據WO 2009/080250所述加以製備)(1.25克)及1,3-二氯-5-[1-(氯-二氟-甲基)-乙烯基]-苯(1.19克)(根據WO 2005/085216加以製備)於二氯甲烷(30毫升)中的溶液加入三乙胺(1.9毫升)。反應混合物經矽塞過濾及濃縮而得到(1.95克)4-[5-(氯-二氟-甲基)-5-(3,5-二氯-苯基)-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯(1.69克)，其供下一道步驟使用而無任何另外的純化。
步驟B：4-[5-(氯-二氟-甲基)-5-(3,5-二氯-苯基)-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸
對4-[5-(氯-二氟-甲基)-5-(3,5-二氯-苯基)-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸三級-丁酯(1.95克)於二氯甲烷(20毫升)中的溶液加入三氟甲基乙酸(“TFA”)(3毫升)。在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。藉蒸餾除去二氯甲烷。在矽膠上純化殘留物(沖提液：乙酸乙酯/庚烷，梯度自1：1至1：0)而得到4-[5-(氯-二氟-甲基)-5-(3,5-二氯-苯基)-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸(1.37克)。1 H-NMR(CDCl3 ，400 MHz)：8.10(d,1H)，7.65-7.45(m,5H)，4.15(m,1H)，3.75(d,1H)，2.70(s,3H)。
實施例32：(5{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯基胺基}-甲基-2-側氧基-[1,2,3]噻唑啶-3-羧酸胺甲酸三級-丁酯(化合物F8)之製備
步驟A：(3{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯基胺基}-2-羥基-丙基)-胺甲酸三級 -丁酯之製備
將草醯氯(0.9毫升)滴加入4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基苯甲酸(0.9克)於二氯甲烷(20毫升)及1滴N,N-二甲醯甲醯胺中的溶液以及在室溫下及氮氣下攪拌6小時。混合物經濃縮且將殘留物溶於乙腈(50毫升)，以(3-胺基-2-羥基-丙基)-胺甲酸三級-丁酯(0.8克)(J. Med. Chem. 1998 ，41 ，236-246)，及三乙胺(0.9毫升)於乙腈(50毫升)中的溶液處理以及在氮氣大氣下攪拌16小時。反應混合物經濃縮且於矽膠上經層析術純化(沖提液已烷/乙酸乙酯50：50)而得到標題化合物(0.51克)。LCMS(方法G) 4.00分鐘，MH+ 590。1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.42-7.51(m,6H)，6.77(m,1H)，5.11(t,1H)，4.09(d,1H)，3.86(m,1H)，3.80(m,1H)，3.72(d,1H)，3.67(m,1H)，3.48(m,1H)，3.26(m,2H)，2.47(s,3H)，1.42(s,9H)。
步驟B：(5{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯基胺基}-甲基-2-側氧基-[1,2,3]噻唑啶-3-羧酸胺甲酸三級-丁酯之製備
將(3{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯基胺基}-2-羥基-丙基)-胺甲酸三級-丁酯(150克)於二氯甲烷(10毫升)中的溶液冷卻至0℃，用吡啶(0.16毫升)及亞硫醯氯(0.04毫升)處理及攪拌2小時。混合物經二氯甲烷(50毫升)稀釋，經2N鹽酸中和及經水(50毫升)沖洗。分離有機層，以硫酸鈉乾燥及濃縮。於矽膠上進行層析術純化(沖提液已烷/乙酸乙酯40：60)而得到標題化合物(50毫克)。LCMS(方法G) 4.29分鐘，MH+ 636。1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.13-7.59(m,6H)，5.15(m,1H)，5.45(m,1H)，3.94-4.23(m,3H)，3.72(m,2H)，3.40(m,1H)，2.45(s,3H)，1.51(s,9H)。
實施例33：4-[5-(3，5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-(2-側氧基-[1,2,3]噻唑啶-5-基甲基)-苯甲醯胺(化合物F9)之製備
步驟A：N-(3-胺基-2-羥基-丙基)-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯胺之製備
將(3{4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯基胺基}-2-羥基-丙基)-胺甲酸三級-丁酯(0.2克)於二氯甲烷(10毫升)中的溶液冷卻至0℃，用三氟乙酸(0.5毫升)處理以及攪拌10小時。在真空中濃縮反應混合物以及用二氯甲烷(50毫升)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)沖洗以及最後用(2 x 20毫升)沖洗。分離有機層，經硫酸鈉乾燥及濃縮而得到標題化合物(0.13克)。LCMS(方法G) 2.84分鐘，MH+ 490。1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：8.05(t,1H)，7.81(m,1H)，7.80(brs,2H)，7.59(m,4H)，7.48(d,1H)，4.36(dd,2H)，3.85(m,2H)，3.28(m,2H)，2.50(m,1H)，2.37(s,3H)。
步驟B：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-(2-側氧基-[1,2,3]噻唑啶-5-基甲基)-苯甲醯胺之製備
將N-(3-胺基-2-羥基-丙基)-4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-苯甲醯胺(0.2克)於二氯甲烷(10毫升)中的溶液冷卻至0℃，用吡啶(0.32毫升)及亞硫醯氯(0.06毫升)處理，以及攪拌4小時。用二氯甲烷(50毫升)稀釋混合物，用2N鹽酸中和混合物以及用水(50毫升)沖洗。分離有機層，用硫酸鈉乾燥及濃縮。於矽膠上進行層析術純化(沖提液已烷/乙酸乙酯40：60)而得到標題化合物(20毫克)。LCMS(方法G) 3.88分鐘，(M-H)- 534.1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：7.45-7.52(m,6H)，6.50(m,1H)，4.05(d,1H)，3.98(m,1H)，3.72(d,1H)，3.62(m,1H)，3.51(m,3H)，2.46,(s,3H)。
實施例34：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-(1-甲基-3-側氧基-吡唑啶-4-基)-苯甲醯胺(化合物A4)之製備
步驟A：4-胺基-1-甲基-吡唑啶-3-酮之製備
用10% Pd/C(24毫克)處理4-苄基氧基羰基胺基-1-甲基-吡唑啶-3-酮(240毫克，1毫莫耳)(Tetrahedron1998 ，44(1)，3231-3240)於甲醇(50毫升)中的溶液以及在3巴壓力下氫化3小時。懸浮液經由Celite過濾且在減壓下使濾液濃縮而得到標題化合物(110毫克)。LCMS(方法G)0.42分鐘，(M-H)+ 116。1 HNMR(MeOD，400 MHz)：2.96(t,1H)，3.00(s,3H)，3.55(m,1H)，3.72(t,1H)，3.85(bs,2H)。
步驟B：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-(1-甲基-3-側氧基-吡唑啶-4-基)-苯甲醯胺之製備
將草醯氯(0.18毫升)滴加入4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基苯甲酸(0.398克)於二氯甲烷(10毫升)及1滴N,N-二甲醯甲醯胺及中的溶液以及在室溫及氮氣下攪拌6小時。使混合物濃縮且將殘留物溶於二氯甲烷(30毫升)，用4-胺基-1-甲基-吡唑啶-3-酮(0.11克)的溶液，三乙胺(0.5毫升)於四氫呋喃(20毫升)中的溶液處理，以及在氮氣下攪拌16小時。使反應混合物濃縮以及在矽膠上進行層析術純化(沖提液已烷/乙酸乙酯60：40)而得到為固體化合物的4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-N-(1-甲基-3-側氧基-吡唑啶-4-基)-苯甲醯胺，其係為鏡像異構物的混合物(5毫克)。1 HNMR(CDCl3 )：2.42(s,3H)，3.01(s,3H)，3.55(t,1H)，3.71(dd,2H)，3.86(m,1H)，4.08(dd,1H)，5.13(m,1H)，6.29(br. d,1H)，7.4-7.6(m,6H)。
實施例35：以並行方式製備本發明化合物
根據實施例18中所述一般性程序，以並行方式製備多種式(Ij)化合物(表J中的化合物J1-J32)。每種情況下分離二種鏡像異構物，命名為表J中的A及B。
實施例36：4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-2-甲基-苯甲醯胺之製備
步驟A：4-乙醯基-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-2-甲基-苯甲醯胺
在氬氣及室溫下，對4-乙醯基-2-甲基-苯甲酸(1克，如WO2009001942所述加以製備)於二氯甲烷(200毫升)及二甲醯甲醯胺(0.2毫升)中的懸浮液滴加草醯氯(0.53毫升)，然後使所得混合物在室溫下攪拌1小時直到固體溶解為止。在真空下除去溶劑而得粗製的4-乙醯基-2-甲基-苯甲酸氯化物。在室溫下，對(R)-4-胺基-2-乙基-異唑啉-3-酮(1.64克，實施例4，步驟B)於無水二氯甲烷(10毫升)中的溶液滴加三乙胺(5毫升)。在室溫下，滴加酸氯化物於二氯甲烷(5毫升)中的溶液。讓所得到混合物於室溫下攪拌4小時，然後用水驟冷。用1N鹽酸水溶液沖洗有機相。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下除去溶劑而得到殘留物，藉由自二乙醚結晶純化而得到淺褐色固體(1克)。LCMS(方法A)1.23分鐘，(M+H)+ 291。Chiral HPLC(方法H)30.18分鐘(98.99%)，33.62分鐘(1.01%)。1HNMR(CDCl3，400 MHz)：1.20(t,3H)，2.50(s,3H)，2.60(s,3H)，3.65(m,2H)，4.05(m,1H)，4.85(m,1H)，5.0(t,1H)，6.45(bs,1H)，7.50(d,1H)，7.70-7.90(m,2H)。
步驟B：4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-2-甲基-苯甲醯胺
對4-乙醯基-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-2-甲基-苯甲醯胺(1克)於1,2-二氯乙烷(5毫升)中的溶液加入3,5二氯2,2,2三氟苯乙酮(0.92克)，碳酸鉀(0.48克)，及三乙胺(35毫克)。在100℃加熱混合物隔夜，冷卻至室溫，然後於乙酸乙酯及水之間分層。用乙酸乙酯萃取水層二次以及使合倂的有機層經硫酸鈉乾燥且在真空下除去溶劑。殘留物藉管柱層析術純化(乙酸乙酯/環已烷)而得到為黃色固體的標題化合物(1克)。LCMS(方法A) 2.02分鐘，(M+H)+ 515/517。1 HNMR(CDCl3 ，400 MHz)：83：17之鏡像異構物((E)及(Z))混合物。主要異構物：1.25(t,3H)，2.50(s,3H)，3.70(m,2H)，4.05(m,1H)，4.85(m,1H)，5.0(t,1H)，6.35(bd,1H)，7.15-7.65(m,6H)，少量異構物：1.25(t,3H)，2.55 (s,3H)，3.70(m,2H)，4.05(m,1H)，4.85(m,1H)，5.0(t,1H)，6.40 (bd,1H)，7.15-7.65(m,6H)。
實施例37：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺之非對稱製備
步驟A：觸媒製備：2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎寧鎓溴化物
在80℃加熱1-溴甲基-2,3,4,5,6-五氟苯(0.52克)及奎寧(0.5克)於甲苯(9毫升)中的溶液達18小時。將反應混合物倒入二乙醚以及然後濾液而提供為白色固體的標題產物(0.90克)。M.p.162-165℃(分解)。LCMS(方法G) 1.08分鐘，M+ 505；1 H NMR(400 MHz，CDCl3 ) 8.78(d,1H)，8.05(d,1H)，7.78(d,1H)，7.39(dd,1H)，7.18(d,1H)，6.73(m,1H)，6.41(d,1H)，6.09(d,1H)，5.50(m,1H)，5.04(d,1H)，4.98(d,1H)，4.70(m,1H)，4.63(d,1H)，3.98(s,3H)，3.97(m,1H)，3.74(m,2H)，3.10(m,1H)，2.81(m,1H)，2.30(m,2H)，2.05(m,2H)，1.41(m,1H)。19 F NMR(376MHz，CDCl3 )-132.67(s,1F)，-146.60(s,2F)，-158.28(s,2F)。
以類似方式製備二種觸媒3,4,5-三甲氧基苄基奎寧鎓溴化物及蔥基-甲基二氫奎寧鎓溴化物。
步驟B：4-[5-(3,5-二氯-苯基)-5-三氟甲基-4,5-二氫-異唑-3-基]-2-甲基-N-(2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-苯甲醯胺
在5℃(冰浴)將預冷的5M氫氧化鈉溶液(0.09毫升)加入羥基胺溶液(50%在水中，0.024毫升)。在5℃攪拌溶液15分鐘，然後被加入4-[3-(3,5-二氯-苯基)-4,4,4-三氟-丁-2-烯醯基]-N-((R)-2-乙基-3-側氧基-異唑啉-4-基)-2-甲基-苯甲醯胺(100毫克)及蒽-甲基奎寧鎓溴化物(20毫克)(步驟A)於二氯乙烷(1毫升)中於冰-丙酮浴中冷卻且激烈攪拌的溶液中。在0℃快速攪拌混合物4小時。用二氯甲烷稀釋反應混合物，通過絕對相分離匣且在真空下濃縮而留下黃色油。殘留物於矽膠上藉層析術純化(沖提液：庚烷/乙酸乙酯5%)而得到標題化合物(9毫克)。產物藉對掌HPLC分析(方法H)：18.7分鐘(42.5%)，19.6分鐘(24.2%)，21.4分鐘(8.5%)，22.8分鐘(24.8%)。
以類似方式，使用3,4,5-三甲氧基苄基奎寧鎓溴化物作為觸媒，得到以下比例的異構物(38毫克)：18.5分鐘(14.9%)，19.5分鐘(35.9%)，21.2分鐘(12.5%)，22.7分鐘(36.7%)。
以類似方式，使用2,3,4,5,6-五氟苯基-甲基奎寧鎓溴化物作為觸媒，得到以下比例的異構物(23毫克)：18.6分鐘(16.8%)，19.6分鐘(38.0%)，21.3分鐘(9.2%)，22.7分鐘(36.0%)。
生物實施例
此實施例列舉說明式(I)化合物之除害/殺蟲性質。試驗進行如下：
海灰翅夜蛾(Spodoptera littoralis)(埃及棉葉蟲(cotton leafworm))
棉花葉圓盤被放置於24井微量滴定平盤中的瓊脂上及以200ppm的施用率之試驗溶液噴霧。在乾燥之後，將葉片圓盤以5隻L1期幼蟲感染。在經過處理(DAT)3天之後，檢視樣品的死亡率、餵食行為和生長調節。
下列化合物對海灰翅夜蛾產生至少80%控制：A1、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、E1、E2、F1、F2、F3、F4、G1、G3、及G5。
菸草青蟲(Heliothis virescens )(煙夜蛾(Tobacco budworm))
將卵(0至24小時大)置於在人造飲食的24井微量滴定平盤上且藉吸液器使其以200ppm(在井中的濃度為18ppm)施用率之試驗溶液處理。在培育4天之後，檢視樣品之卵死亡率、幼蟲死亡率和生長調節。
下列化合物對菸草青蟲產生至少80%控制：A1、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B12、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、D1、E1、E2、F1、F2、F3、F4、G1、G3、及G5。
小菜蛾(Plutella xylostella )(吊絲蟲(Diamond back moth))
具有人造飲食的24井微量滴定平盤(MTP)藉吸液器使其以200ppm(在井中的濃度為18ppm)施用率之試驗溶液處理。經過乾燥之後，MTP經L2期幼蟲(每井7至12隻)感染。在培育6天之後，檢視樣品之幼蟲死亡率和生長調節。
下列化合物對小菜蛾產生至少80%控制：A1、B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、D1、E1、E2、F1、F2、F3、F4、G1、G3、及G5。
條葉甲屬(Diabrotica balteata )(玉米根蟲)
具有人造飲食的24井微量滴定平盤(MTP)藉吸液器使其以200ppm(在井中的濃度為18ppm)施用率之試驗溶液處理。經過乾燥之後，MTP經L2期幼蟲(每井6至10隻)感染。在培育5天之後，檢視樣品之幼蟲死亡率和生長調節。
下列化合物對條葉甲屬產生至少80%控制：A1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、D1、E1、E2、F1、F2、F3、F4、G1、G3、及G5。
桃蚜(Myzus persicae)(綠桃蚜蟲(green peach aphid))，系統性試驗：將經混合年紀的蚜族群感染的豌豆苗的根直接放置於試驗溶液中。置入6天之後，檢視樣品的死亡率及對植物的特別效應。
下列化合物對桃蚜產生至少80%控制：B2、B3、B5、B6、B7、B8、B11、B12、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、E1、E2、G1、G3、G5。
煙薊馬(Thrips tabaci )(煙薊馬蔥薊(Onion thrips))
向日癸葉圓盤被放置於24井微量滴定平盤中的瓊脂上及以200ppm的施用率之試驗溶液噴霧。在乾燥之後，將葉片圓盤以混合年紀的蚜族群感染。在培育7天之後，檢視樣品的死亡率。
下列化合物對煙薊馬產生至少80%控制：A1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、D1、E1、E2、F1、F2、F3、F4、G1、G3、及G5。
二點葉蹣(Tetranychus urticae )(二點葉蹣(two-spotted spider mite))
被放置於24井微量滴定平盤中的瓊脂上的豆葉圓盤被以200ppm的施用率之試驗溶液噴霧。在乾燥之後，將葉片圓盤以混合年紀的蟎族群感染。在8天之後，檢視圓盤卵的死亡率、幼蟲死亡率和成蟲死亡率。
下列化合物對二點葉蹣產生至少80%控制：B1、B2、B3、B4、B5、B6、B7、B8、B9、B10、B11、B12、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、E1、E2、F1、F2、F3、F4、G1、G3、及G5。

Claims (15)

  1. 一種式(I)化合物， 其中A1 、A2 、A3 及A4 係彼此獨立為C-H、C-R5 或氮；G1 為氧或硫；L為單鍵或C1 -C8 伸烷基；R1 為氫、C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷基羰基-、C1 -C8 烷氧基、C1 -C8 烷氧基-C1 -C8 烷基或C1 -C8 烷氧基羰基-；R2 為氫、C1 -C8 鹵烷基或C1 -C8 烷基；R3 為C1 -C8 鹵烷基；R4 為芳基或經一至三個R6 取代的芳基或R4 係雜環基或經一至三個R6 取代的雜環基；每個R5 係獨立為鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基、C1 -C8 鹵烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 鹵烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 鹵炔基、C1 -C8 烷氧基、C1 -C8 鹵烷氧基、C1 -C8 烷氧基羰基-或相鄰碳原子上的二個R5 一起形成-CH=CH-CH=CH-橋接或-N=CH-CH=CH-橋接；每個R6 係獨立為鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 烷氧基或C1 -C8 鹵烷氧基；Y1 為CR7 R8 ，Y2 為O，Y3 為N-R9 且Y4 為C=O； 每個R7 及R8 係獨立為氫、鹵素、C1 -C8 烷基或C1 -C8 鹵烷基；每個R9 係獨立為氫、氰基、氰基-C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷基，其中一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、或C3 -C8 環烷基-C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基-C1 -C8 烷基，其中環烷基內一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、或C3 -C8 環烷基-C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 羥基烷基、C1 -C8 烷氧基-C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 鹵烯基、C2 -C8 炔基、C2 -C8 鹵炔基、苯基、經一至三個R10 取代的苯基、苯基-C1 -C4 烷基、苯基-C1 -C4 烷基，其中該苯基部分係經一至三個R10 取代的、5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基或5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，其中該雜芳基部分係經一至三個R10 取代的、或C1 -C4 烷基-(C1 -C4 烷基-O-N=)C-CH2 -；每個R10 係獨立為鹵素、氰基、硝基、C1 -C8 烷基、C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 烷氧基或C1 -C8 鹵烷氧基；或其鹽或N-氧化物。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係式(Ia.E)化合物：
  3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中A1 為C-R5 ，A2 為C-H，A3 為C-H，A4 為C-H。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 為氯二氟 甲基或三氟甲基。
  5. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R4 為經一至三個R6 取代的苯基。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R5 為溴、氯、氟、環丙基、乙烯基、或甲基。
  7. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中各R6 獨立地為氯、氟、氰基、硝基、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、或三氟甲氧基。
  8. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R9 為氫、氰基-C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷基、C3 -C8 環烷基、C3 -C8 環烷基，其中環烷基中一個碳原子被O、S、S(O)或SO2 置換、或C1 -C8 鹵烷基、C1 -C8 羥基烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、苯基-C1 -C4 烷基或苯基-C1 -C4 烷基，其中該苯基部分經一至三個R10 取代、5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基或5-6員雜芳基-C1 -C4 烷基，其中該雜芳基部分經一至三個R10 取代，及其中該雜芳基為吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基或噻唑基。
  9. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R9 為氫、C1 -C4 烷基、C3 -C6 環烷基、C1 -C4 鹵烷基、C1 -C4 羥基烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C4 烷基、苯基-CH2 -烷基-或苯基-CH2 -，其中該苯基部分經一至三個R10 取代、呋喃基或經一至三個R10 取代的呋喃基、噻呾基(thietanyl)、氧雜環丁烷基(oxetanyl)、側氧基-噻呾基、或側氧基-噻呾基。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R9 為甲基、 乙基、環丙基、環丁基、氧雜環丁烷基、噻呾基、三氟乙基、二氟乙基、烯丙基、炔丙基、氰基甲基、苄基、經一至三個R10 取代的苄基、或吡啶-甲基-或經一至三個R10 取代的吡啶-甲基-。
  11. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R9 為乙基或三氟甲基乙基。
  12. 一種式(Int-1)化合物， 其中A1 、A2 、A3 、A4 、G1 、L、R1 、R2 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 係如對申請專利範圍第1至11項中任一項的式(I)化合物所定義且XB 為離去基或XB 為氰基、甲醯基、CH=N-OH或乙醯基；或其鹽或N-氧化物；或式(Int-II)化合物 其中A1 、A2 、A3 、A4 、G1 、L、R1 、R2 、Y1 、Y2 、Y3 及Y4 係如對申請專利範圍第1至11項中任一項的式(I)化合物所定義且XC 為CH2 -鹵素、CH=C(R3 )R4 或CH2 C(OH)(R3 )R4 ，其中R3 及R4 係如對申請專利範圍第1至11項中任一項的式(I)化合物所定義；或其鹽或N-氧化物。
  13. 一種對抗及/或控制無脊椎動物有害生物的方法，其包含將除害有效量之如申請專利範圍第1至11項中任一項 所定義的式(I)化合物施用至有害生物、有害生物所在地或易遭受有害生物攻擊的植物。
  14. 一種組成物，其包含除害有效量之如申請專利範圍第1至11項中任一項所定義的式(I)化合物，其視需要包含額外的除害活性成分。
  15. 一種組合產物，其包含除害有效量之成分A及除害有效量之成分B，其中成分A為如申請專利範圍第1至11項中任一項所定義的式(I)化合物且成分B為益達胺、恩氟沙星、吡喹酮、噻嘧啶安博酸酯、非班太爾、噴沙西林、美洛昔康、頭孢胺苄、卡那黴素、匹莫苯、克侖特羅、氟蟲腈、伊維菌素、奧美拉唑、硫姆林、貝那普利、米貝黴素、賽滅淨、賽速安、皮瑞普、第滅寧、頭孢喹肟、氟苯尼考、布含瑞林、頭孢維星、托拉菌素、頭孢噻呋、司拉克丁、卡洛芬、美氟腙、莫昔克丁、美賜年(包括S-美賜年)、氯舒隆、噻嘧啶、三亞蟎、三氯苯達唑、阿維菌素、阿巴汀、因滅汀、依立諾克丁、多拉克汀、司拉克丁、奈馬克丁、阿苯達唑、坎苯達唑、芬苯達唑、氟苯達唑、甲苯達唑、奧芬達唑、奧苯達唑、帕苯達唑、四咪唑、左旋咪唑、噻嘧啶帕莫酸酯、奧克太爾、莫侖太爾、三氯苯達唑、依西太爾、氟蟲腈、祿芬隆、蛻皮激素或得芬諾。
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Families Citing this family (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012009707A (es) * 2010-02-25 2012-09-12 Syngenta Ltd Proceso para preparar derivados isoxazolinicos.
JP2014028758A (ja) * 2010-11-19 2014-02-13 Nissan Chem Ind Ltd 寄生虫及び衛生害虫防除剤
AR086113A1 (es) * 2011-04-30 2013-11-20 Abbott Lab Isoxazolinas como agentes terapeuticos
JP5945591B2 (ja) * 2011-05-31 2016-07-05 シンジェンタ パーティシペーションズ アーゲー イソキサゾリン誘導体を含む有害生物防除混合物
WO2012163948A1 (en) * 2011-05-31 2012-12-06 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
AR086588A1 (es) * 2011-05-31 2014-01-08 Syngenta Participations Ag Mezclas pesticidas que incluyen derivados isoxazolinicos
UY34104A (es) * 2011-05-31 2013-01-03 Syngenta Participations Ag ?compuestos derivados benzamídicos heterocíclicos, procesos e intermedios para su preparación, composiciones y métodos para su uso?.
US20140194480A1 (en) * 2011-08-25 2014-07-10 Syngenta Participations Ag Methods for the control of termites and ants
BR112014003730A2 (pt) 2011-08-25 2017-03-14 Syngenta Participations Ag processo para a preparação de derivados de tietano
CA2848317C (en) 2011-09-12 2021-01-19 Merial Limited Parasiticidal compositions comprising an isoxazoline active agent, methods and uses thereof.
US20140243375A1 (en) * 2011-10-03 2014-08-28 Syngenta Participations Ag Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds
US9126995B2 (en) 2011-11-08 2015-09-08 Nissan Chemical Industries, Ltd. Method for catalytic asymmetric synthesis of optically active isoxazoline compound and optically active isoxazoline compound
US9732051B2 (en) 2011-12-23 2017-08-15 Basf Se Isothiazoline compounds for combating invertebrate pests
NZ746271A (en) 2012-02-06 2020-05-29 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc Parasiticidal oral veterinary compositions comprising systemically-acting active agents, methods and uses thereof
JO3626B1 (ar) 2012-02-23 2020-08-27 Merial Inc تركيبات موضعية تحتوي على فيبرونيل و بيرميثرين و طرق استخدامها
PE20190346A1 (es) 2012-02-27 2019-03-07 Bayer Ip Gmbh Combinaciones de compuestos activos
CN104203214B (zh) 2012-04-04 2018-05-25 英特维特国际股份有限公司 软咀嚼药用产品
CA2878643C (en) * 2012-08-03 2021-02-09 Syngenta Participations Ag Methods of pest control in soybean
AU2013305089B2 (en) * 2012-08-24 2016-11-10 Syngenta Participations Ag Methods of controlling insects
ES2736314T3 (es) * 2012-08-24 2019-12-27 Syngenta Participations Ag Métodos para controlar gusanos elatéridos
PH12015500404B1 (en) 2012-08-24 2022-11-23 Syngenta Participations Ag Methods of controlling insects
WO2014078849A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Lonza, Inc. Succinate dehydrogenase inhibitor containing compositions
EP3063144B1 (en) 2013-11-01 2021-09-08 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Antiparasitic and pesticidal isoxazoline compounds
JP6563947B2 (ja) 2013-12-02 2019-08-21 ケモセントリックス，インコーポレイティド Ｃｃｒ６化合物
WO2015115488A1 (ja) * 2014-01-31 2015-08-06 日産化学工業株式会社 液状農薬組成物
PE20161068A1 (es) 2014-02-26 2016-10-21 Basf Se Compuestos de azolina
AU2015247463B2 (en) 2014-04-17 2018-03-29 Basf, Se Use of malononitrile compounds for protecting animals from parasites
DK3137449T3 (da) * 2014-04-30 2020-03-02 Syngenta Participations Ag Fremgangsmåder til fremstilling af substituerede cycloseriner
WO2016017467A1 (ja) * 2014-07-28 2016-02-04 住友化学株式会社 アミド化合物及びその有害節足動物防除用途
TWI664905B (zh) * 2014-07-29 2019-07-11 日商住友化學股份有限公司 含有醯胺化合物之有害節肢動物控制劑
CN106661016B (zh) 2014-08-11 2020-02-14 先正达参股股份有限公司 用于制备旋光异噁唑啉化合物的方法
CN107108493B (zh) 2014-12-22 2021-03-23 巴斯夫欧洲公司 被碳环稠合环体系取代的唑啉类化合物
JP6716567B2 (ja) 2014-12-22 2020-07-01 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ 縮合環系により置換されているアゾリン化合物
UY36570A (es) 2015-02-26 2016-10-31 Merial Inc Formulaciones inyectables de acción prolongada que comprenden un agente activo isoxazolina, métodos y usos de las mismas
JP7045191B2 (ja) 2015-05-20 2022-03-31 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 駆虫性デプシペプチド化合物
AR106070A1 (es) 2015-09-23 2017-12-06 Syngenta Participations Ag Benzamidas sustituidas con isoxazolina como insecticidas
UY36910A (es) * 2015-09-23 2017-04-28 Syngenta Participations Ag Benzamidas de bis isoxazolinas como compuestos insecticidas
CN108368099B (zh) 2015-12-17 2021-11-12 先正达参股股份有限公司 杀微生物的噁二唑衍生物
CA3012579A1 (en) 2016-02-19 2017-08-24 Basf Se Method for controlling pests of soybean, corn, and cotton plants
EP3440062B1 (en) 2016-04-06 2021-10-06 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Process for the preparation of enantiomerically enriched isoxazoline compounds - crystalline toluene solvate of (s)-afoxolaner
JP6721723B2 (ja) * 2016-06-27 2020-07-15 モグ リサーチ センター リミテッドＭｏｇｈｕ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｃｅｎｔｅｒ Ｌｔｄ． イソキサゾリン環を含むピリジン系化合物及び除草剤としての該用途
WO2018039508A1 (en) * 2016-08-25 2018-03-01 Merial, Inc. Method for reducing unwanted effects in parasiticidal treatments
US10959431B2 (en) * 2016-10-10 2021-03-30 Basf Se Pesticidal mixtures
JP2019535655A (ja) 2016-10-14 2019-12-12 ベーリンガー インゲルハイム アニマル ヘルス ユーエスエイ インコーポレイテッド 殺虫性及び殺寄生虫性ビニルイソオキサゾリン化合物
BR112019009977A2 (pt) 2016-11-16 2019-08-27 Boehringer Ingelheim Animal Health Usa Inc compostos depsipeptídicos anti-helmínticos
EP3336086A1 (en) 2016-12-19 2018-06-20 Syngenta Participations Ag Pesticidally active azetidine sulfone amide isoxazoline derivatives
EP3336087A1 (en) 2016-12-19 2018-06-20 Syngenta Participations Ag Pesticidally active azetidine sulfone amide isoxazoline derivatives
WO2018139560A1 (ja) 2017-01-26 2018-08-02 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
TW201840542A (zh) 2017-03-22 2018-11-16 瑞士商先正達合夥公司 殺有害生物活性環丙基甲基醯胺衍生物
WO2018172477A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2018172480A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US11000038B2 (en) 2017-04-10 2021-05-11 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
EP3611164B1 (en) 2017-04-10 2024-08-28 Mitsui Chemicals Crop & Life Solutions, Inc. Pyridone compound, and agricultural and horticultural fungicide having this as active component
AU2018251415B2 (en) 2017-04-11 2021-08-05 Mitsui Chemicals Crop & Life Solutions, Inc. Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
CA3066591A1 (en) 2017-06-08 2018-12-13 Mitsui Chemicals Agro, Inc. Pyridone compounds and agricultural and horticultural fungicides containing the same as active ingredients
BR112019026409A2 (pt) * 2017-06-23 2020-07-21 Basf Se misturas pesticidas, composição, métodos de controle ou combate a pragas, de proteção de plantas e de proteção de material, material de propagação vegetale uso de mistura de pesticidas
EP3668866B1 (en) 2017-08-14 2023-01-18 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Pesticidal and parasiticidal pyrazole-isoxazoline compounds
US11858904B2 (en) 2017-11-07 2024-01-02 Intervet Inc. Process for preparing large size isoxazoline particles
ES2970570T3 (es) 2017-11-07 2024-05-29 Intervet Int Bv Composiciones farmacéuticas inyectables de isoxazolina y su uso contra una infestación por parásitos
WO2019105871A1 (de) 2017-11-29 2019-06-06 Bayer Aktiengesellschaft Stickstoffhaltige heterocyclen als schädlingsbekämpfungsmittel
GB201721235D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Syngenta Participations Ag Polymorphs
TWI812673B (zh) 2018-02-12 2023-08-21 美商富曼西公司 用於防治無脊椎害蟲之萘異噁唑啉化合物
EP3761791A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Bayer Aktiengesellschaft Use of heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides in plant protection
UA127063C2 (uk) 2018-04-12 2023-03-29 Баєр Акціенгезельшафт Похідні n-(циклопропілметил)-5-(метилсульфоніл)-n-{1-[1-(піримідин-2-іл)-1h-1,2,4-триазол-5-іл]етил}бензаміду та відповідні піридинкарбоксамідні похідні як пестициди
DK3784661T3 (da) 2018-04-25 2024-02-12 Bayer Ag Hidtil ukendte heteroaryl-triazol- og heteroaryl-tetrazol-forbindelser som pesticider
ES2927488T3 (es) 2018-06-08 2022-11-07 Corteva Agriscience Llc Molécula con utilidad plaguicida y composiciones y procesos relacionados con la misma
EP3810603A1 (en) 2018-06-19 2021-04-28 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active isoxazoline derivatives containing an amide group and an azetidine sulfone group
WO2019243263A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
US20210340131A1 (en) 2018-06-19 2021-11-04 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidally active isoxazoline derivatives containing an amide group and an azetidine sulfone group
EP3810605A1 (en) 2018-06-19 2021-04-28 Syngenta Crop Protection AG Pesticidally active azetidine sulfones amide isoxazoline derivatives
EP3586630A1 (en) 2018-06-28 2020-01-01 Bayer AG Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
CA3106092A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anthelminthic heterocyclic compounds
WO2020022412A1 (ja) 2018-07-25 2020-01-30 三井化学アグロ株式会社 ピリドン化合物およびそれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
WO2020043650A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Bayer Aktiengesellschaft Active compound combinations having insecticidal/acaricidal properties
US20220048876A1 (en) 2018-09-26 2022-02-17 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
JP2022502387A (ja) 2018-09-26 2022-01-11 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 殺有害生物的に活性なシクロプロピルメチルアミド誘導体
CA3113761A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Syngenta Crop Protection Ag Insecticidal compounds
CA3119299A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Syngenta Crop Protection Ag Insecticidal compounds
EP3636644A1 (de) 2018-10-11 2020-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Mesoionische imidazopyridine als insektizide
WO2020078839A1 (de) 2018-10-16 2020-04-23 Bayer Aktiengesellschaft Wirkstoffkombinationen
AU2019369659A1 (en) 2018-10-29 2021-04-29 Basf Se Process for preparation of optically enriched aldol compounds
CA3118033A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 Basf Se Process for preparation of optically enriched isoxazolines
CN113260419A (zh) 2018-11-20 2021-08-13 勃林格殷格翰动物保健美国公司 吲唑基氰基乙基氨基化合物、其组合物、其制备方法和其使用方法
CA3120221A1 (en) 2018-12-04 2020-06-11 Basf Se Process for preparation of 5-bromo-1,3-dichloro-2-fluoro-benzene
PL3890489T3 (pl) 2018-12-07 2023-05-08 Bayer Aktiengesellschaft Kompozycje herbicydowe
US12171230B2 (en) 2018-12-07 2024-12-24 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
JP2022514306A (ja) 2018-12-21 2022-02-10 インターベット インターナショナル ベー． フェー． （５ｓ）－４－［５－（３，５－ジクロロフェニル）－５－（トリフルオロメチル）－４ｈ－イソオキサゾール－３－イル］－２－メチル－安息香酸を製造する方法
AR115291A1 (es) * 2018-12-21 2020-12-16 Intervet Int Bv Método para producir ácido (5s)-4-[5-(3,5-diclorofenil)-5-(trifluorometil)-4h-isoxazol-3-il]-2-metil-benzoico
EP3545764A1 (en) 2019-02-12 2019-10-02 Bayer AG Crystal form of 2-({2-fluoro-4-methyl-5-[(r)-(2,2,2-trifluoroethyl)sulfinyl]phenyl}imino)-3-(2,2,2- trifluoroethyl)-1,3-thiazolidin-4-one
EP3696177A1 (en) 2019-02-12 2020-08-19 Basf Se Heterocyclic compounds for the control of invertebrate pests
US20220204499A1 (en) 2019-02-26 2022-06-30 Bayer Aktiengesellschaft Condensed bicyclic heterocyclic derivatives as pest control agents
PH12021552047A1 (en) 2019-02-26 2022-11-07 Bayer Ag Fused bicyclic heterocycle derivatives as pesticides
CN119285648A (zh) 2019-03-19 2025-01-10 勃林格殷格翰动物保健有限公司 驱虫的氮杂-苯并噻吩和氮杂-苯并呋喃化合物
EP3564225A1 (en) 2019-03-21 2019-11-06 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline form of spiromesifen
EP3725788A1 (en) 2019-04-15 2020-10-21 Bayer AG Novel heteroaryl-substituted aminoalkyl azole compounds as pesticides
CA3138263A1 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Intervet International B.V. Injectable pharmaceutical compositions and uses thereof
BR112021022124A2 (pt) 2019-05-08 2022-01-04 Bayer Ag Combinação de compostos ativos
EP3965574A1 (en) 2019-05-08 2022-03-16 Bayer Aktiengesellschaft Ulv formulations with enhanced uptake
WO2020229398A1 (de) 2019-05-14 2020-11-19 Bayer Aktiengesellschaft (1-alkenyl)-substituierte pyrazole und triazole als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3750888A1 (en) 2019-06-12 2020-12-16 Bayer Aktiengesellschaft Crystalline form a of 1,4-dimethyl-2-[2-(pyridin-3-yl)-2h-indazol-5-yl]-1,2,4-triazolidine-3,5-dione
WO2020263812A1 (en) 2019-06-24 2020-12-30 Auburn University A bacillus strain and methods of its use for plant growth promotion
EP3608311A1 (en) 2019-06-28 2020-02-12 Bayer AG Crystalline form a of n-[4-chloro-3-[(1-cyanocyclopropyl)carbamoyl]phenyl]-2-methyl-4-methylsulfonyl-5-(1,1,2,2,2-pentafluoroethyl)pyrazole-3-carboxamide
US20220315570A1 (en) * 2019-07-01 2022-10-06 Shenyang University Of Chemical Technology Isoxazoline compounds, their preparation methods and use
MX2022000119A (es) 2019-07-04 2022-05-18 Bayer Ag Composiciones herbicidas.
EP3771714A1 (de) 2019-07-30 2021-02-03 Bayer AG Stickstoffhaltige heterocyclen als schädlingsbekämpfungsmittel
EP3701796A1 (en) 2019-08-08 2020-09-02 Bayer AG Active compound combinations
US20220403410A1 (en) 2019-09-26 2022-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Rnai-mediated pest control
TW202128650A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 德商拜耳動物保健有限公司 作為殺蟲劑之新穎的雜芳基取代之吡𠯤衍生物
EP4055010A1 (de) 2019-11-07 2022-09-14 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte sulfonylamide zur bekämpfung tierischer schädlinge
WO2021097162A1 (en) 2019-11-13 2021-05-20 Bayer Cropscience Lp Beneficial combinations with paenibacillus
EP4077286A1 (en) * 2019-12-18 2022-10-26 Elanco Tiergesundheit AG Isoxazoline derivatives as pesticides
EP3845304A1 (en) 2019-12-30 2021-07-07 Bayer AG Capsule suspension concentrates based on polyisocyanates and biodegradable amine based cross-linker
US20220159955A1 (en) * 2020-02-12 2022-05-26 Upl Ltd Method of improving plant growth
CN115551839B (zh) 2020-02-18 2024-06-04 拜耳公司 作为农药的杂芳基-三唑化合物
EP3868207A1 (de) 2020-02-24 2021-08-25 Bayer Aktiengesellschaft Verkapselte pyrethroide mit verbesserter wirksamkeit bei boden- und blattanwendungen
CN115666514A (zh) 2020-05-20 2023-01-31 英特维特国际股份有限公司 可注射的药物组合物及其用途
CA3183100A1 (en) 2020-05-29 2021-12-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Anthelmintic heterocyclic compounds
WO2021260017A1 (en) 2020-06-26 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Aqueous capsule suspension concentrates comprising biodegradable ester groups
CN111909143B (zh) * 2020-07-30 2021-10-29 山东省联合农药工业有限公司 一种异噁唑啉取代的苯甲酰胺类衍生物及其制备方法与用途
CN114315747A (zh) * 2020-09-30 2022-04-12 山东润博生物科技有限公司 一种5,5-二甲基异噁唑烷-3-硫酮的制备方法
EP3994991A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift, spreading, uptake and rainfastness properties
EP3994995A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994987A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift and uptake properties
EP3994992A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Low drift, rainfastness, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994988A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, spreading and rainfastness properties
EP3994986A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift and spreading properties
EP3994994A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading, high uptake and ulv tank mix adjuvant formulation
EP3994985A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemical composition with improved drift properties
EP3994989A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, rainfastness and uptake properties
EP3994990A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer AG Agrochemical composition with improved drift, spreading and uptake properties
EP3994993A1 (en) 2020-11-08 2022-05-11 Bayer Aktiengesellschaft Low drift, rainfastness, high spreading and ulv tank mix adjuvant formulation
WO2022152728A1 (de) 2021-01-15 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Herbizide zusammensetzungen
US20240116854A1 (en) 2021-01-27 2024-04-11 Intervet Inc. Cyclopropylamide compounds against parasites in fish
CN117355217A (zh) 2021-01-27 2024-01-05 英特威国际有限公司荷兰疫苗厂 对抗鱼类中寄生虫的环丙基酰胺化合物
AU2022219182A1 (en) 2021-02-11 2023-08-24 Basf Se Substituted isoxazoline derivatives
EP4043444A1 (en) 2021-02-11 2022-08-17 Basf Se Substituted isoxazoline derivatives
UY39707A (es) 2021-03-31 2022-10-31 Syngenta Crop Protection Ag Composición de cebo para plagas de insectos que contiene derivados de isoxazolina y método para controlarlas
BR112023022046A2 (pt) 2021-05-10 2023-12-26 Bayer Ag Combinação de herbicida/protetor baseada em protetores da classe dos ácidos [(1,5-difenil-1h-1,2,4-triazol-3-il)óxi]acéticos substituídos e seus sais
EP4337016A1 (en) 2021-05-14 2024-03-20 Syngenta Crop Protection AG Seed treatment compositions
JP2024516912A (ja) 2021-05-14 2024-04-17 シンジェンタ クロップ プロテクション アクチェンゲゼルシャフト 昆虫、ダニ目及び線虫有害生物の防除
AU2022299287A1 (en) * 2021-06-25 2023-12-14 In The Bowl Animal Health, Inc. Oral feline feed and methods for controlling tick infestations in a feline
KR20240052947A (ko) 2021-08-30 2024-04-23 신젠타 크롭 프로텍션 아게 광학 활성 이속사졸린 화합물의 제조 방법
JPWO2023112988A1 (zh) * 2021-12-16 2023-06-22
US20230312207A1 (en) 2022-02-17 2023-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Method and system for providing a fluid product mailer
EP4265110A1 (en) 2022-04-20 2023-10-25 Bayer AG Water dispersible granules with low melting active ingredients prepared by extrusion
AU2023257544A1 (en) 2022-04-21 2024-10-10 Syngenta Crop Protection Ag Pesticidal compositions including an isoxazoline compound
WO2023217619A1 (en) 2022-05-07 2023-11-16 Bayer Aktiengesellschaft Low drift aqueous liquid formulations for low, medium, and high spray volume application
WO2023222724A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Syngenta Crop Protection Ag Method for mosquito control
CN117126116A (zh) * 2022-05-20 2023-11-28 天津瑞普生物技术股份有限公司 一种异噁唑啉类化合物的衍生物及其应用
IL317108A (en) 2022-05-30 2025-01-01 Syngenta Crop Protection Ag Process for preparing 4-SUBSTITUTED 2-OXAZOLIDINONES
CN115073369A (zh) * 2022-05-31 2022-09-20 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法
WO2024013016A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024013015A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024033374A1 (en) 2022-08-11 2024-02-15 Syngenta Crop Protection Ag Novel arylcarboxamide or arylthioamide compounds
WO2024068473A1 (de) 2022-09-27 2024-04-04 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid/safener-kombinationen basierend auf safenern aus der klasse der substituierten [(1,5-diphenyl1h-1,2,4-triazol-3-yl)oxy]essigsäuren sowie deren salze
EP4353082A1 (en) 2022-10-14 2024-04-17 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal compositions
WO2024089216A1 (en) 2022-10-27 2024-05-02 Syngenta Crop Protection Ag Novel sulfur-containing heteroaryl carboxamide compounds
WO2024126650A1 (en) 2022-12-15 2024-06-20 Syngenta Crop Protection Ag Novel bicyclic-carboxamide compounds useful as pesticides
WO2024170472A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidal mixtures
CN116375556B (zh) * 2023-03-14 2025-01-28 昆明理工大学 一种α-氯二氟甲基苯乙烯衍生物及其制备方法
KR102559251B1 (ko) * 2023-05-19 2023-07-24 전준형 해충 방제용 조성물을 이용한 방제방법

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200536479A (en) * 2004-03-05 2005-11-16 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent
TW200804315A (en) * 2005-09-02 2008-01-16 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
TW200926983A (en) * 2007-12-24 2009-07-01 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds

Family Cites Families (131)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2840565A (en) * 1954-12-23 1958-06-24 Merck & Co Inc Optical isomers of 4-amino-3-isoxazolidone
US2845432A (en) * 1954-12-23 1958-07-29 Merck & Co Inc Benzamido and acetamido 4-amino-3-isoxazolidones and alkylated derivatives
US2929836A (en) * 1956-07-13 1960-03-22 Piero M Carrara Preparation of certain hydroxamic acids
JPS61107392A (ja) 1984-10-31 1986-05-26 株式会社東芝 画像処理システム
AU613521B2 (en) 1988-09-02 1991-08-01 Sankyo Company Limited 13-substituted milbemycin derivatives, their preparation and use
US5015630A (en) 1989-01-19 1991-05-14 Merck & Co., Inc. 5-oxime avermectin derivatives
NO176766C (no) 1989-02-07 1995-05-24 Meiji Seika Kaisha Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med anthelmintaktivitet
JPH085894B2 (ja) 1990-03-01 1996-01-24 三共株式会社 ミルベマイシンエーテル誘導体
JPH0570366A (ja) 1991-03-08 1993-03-23 Meiji Seika Kaisha Ltd 薬用組成物
US5153193A (en) * 1991-10-01 1992-10-06 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs
DE69331414T2 (de) 1992-03-17 2002-08-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Depsipeptide, herstellung und anwendung
EP0639572B1 (en) 1992-04-28 1998-07-29 Yashima Chemical Industry Co., Ltd. 2-(2,6-difluorophenyl)-4-(2-ethoxy-4-tert-butylphenyl)-2-oxazoline
DE4317458A1 (de) 1992-06-11 1993-12-16 Bayer Ag Verwendung von cyclischen Depsipeptiden mit 18 Ringatomen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue cyclische Depsipeptide mit 18 Ringatomen und Verfahren zu ihrer Herstellung
JP2654337B2 (ja) 1992-09-01 1997-09-17 三共株式会社 １３−エーテル置換ミルベマイシン誘導体の新規中間体
GB9300883D0 (en) 1993-01-18 1993-03-10 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
WO1994019334A1 (en) 1993-02-19 1994-09-01 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pf1022 derivative, cyclic depsipeptide
DE4317457A1 (de) 1993-05-26 1994-12-01 Bayer Ag Octacyclodepsipeptide mit endoparasitizider Wirkung
WO1995019363A1 (en) 1994-01-14 1995-07-20 Pfizer Inc. Antiparasitic pyrrolobenzoxazine compounds
GB9402916D0 (en) 1994-02-16 1994-04-06 Pfizer Ltd Antiparasitic agents
DE4437198A1 (de) 1994-10-18 1996-04-25 Bayer Ag Verfahren zur Sulfonylierung, Sulfenylierung und Phosphorylierung von cyclischen Depsipeptiden
DE4440193A1 (de) 1994-11-10 1996-05-15 Bayer Ag Verwendung von Dioxomorpholinen zur Bekämpfung von Endoparasiten, neue Dioxomorpholine und Verfahren zur ihrer Herstellung
DE19520936A1 (de) 1995-06-08 1996-12-12 Bayer Ag Ektoparasitizide Mittel
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
GB0303439D0 (en) 2003-02-14 2003-03-19 Pfizer Ltd Antiparasitic terpene alkaloids
JP2007008914A (ja) 2004-10-27 2007-01-18 Nissan Chem Ind Ltd 置換ジアミン化合物および農園芸用殺菌剤
JP5007788B2 (ja) 2005-05-16 2012-08-22 日産化学工業株式会社 ジヒドロアゾール置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP5051340B2 (ja) 2005-06-06 2012-10-17 日産化学工業株式会社 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
WO2007002696A2 (en) 2005-06-28 2007-01-04 Kaiser Daniel E Decompressive thermogenic bandage
JP4479917B2 (ja) * 2005-09-02 2010-06-09 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
JP2007106756A (ja) 2005-09-14 2007-04-26 Nissan Chem Ind Ltd 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
EP1965645A2 (en) 2005-12-14 2008-09-10 E.I. Du Pont De Nemours And Company Isoxazolines for controlling invertebrate pests
TW200803740A (en) 2005-12-16 2008-01-16 Du Pont 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
JP5304981B2 (ja) 2005-12-26 2013-10-02 日産化学工業株式会社 １，３−ビス（置換フェニル）−３−ヒドロキシプロパン−１−オンおよび２−プロペン−１−オン化合物およびその塩
TWI412322B (zh) 2005-12-30 2013-10-21 Du Pont 控制無脊椎害蟲之異唑啉
CN101400662B (zh) 2006-03-10 2012-11-14 日产化学工业株式会社 取代异噁唑啉化合物及有害生物防除剂
DE102006015467A1 (de) 2006-03-31 2007-10-04 Bayer Cropscience Ag Substituierte Enaminocarbonylverbindungen
WO2007123853A2 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Five-membered heterocyclic invertebrate pest control agents
AU2007240954A1 (en) 2006-04-20 2007-11-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolines for controlling invertebrate pests
WO2007125984A1 (ja) 2006-04-28 2007-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. イソキサゾリン誘導体及び有害生物防除剤並びにその使用方法
WO2008016811A2 (en) 2006-07-31 2008-02-07 Neurogen Corporation Aminopiperidines and realted compounds
JP2008044880A (ja) 2006-08-15 2008-02-28 Bayer Cropscience Ag 殺虫性イソオキサゾリン類
EP2079727B1 (en) * 2006-09-15 2016-02-17 Xcovery, INC. Kinase inhibitor compounds
JP5164510B2 (ja) 2006-10-06 2013-03-21 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
WO2008053942A1 (fr) 2006-10-31 2008-05-08 San-Ei Gen F.F.I., Inc. Composition pour la gorge
JP5164525B2 (ja) 2006-11-01 2013-03-21 日本曹達株式会社 含窒素へテロ環化合物および有害生物防除剤
JP2008239611A (ja) 2007-02-27 2008-10-09 Nissan Chem Ind Ltd イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
EP2151437A4 (en) 2007-03-07 2012-05-02 Nissan Chemical Ind Ltd ISOXAZOLINE SUBSTITUTED BENZAMIDE COMPOUND AND PEST CONTROL AGENT
JP5256753B2 (ja) 2007-03-29 2013-08-07 住友化学株式会社 イソオキサゾリン化合物とその有害生物防除用途
EP2181100A2 (en) 2007-04-10 2010-05-05 Bayer CropScience AG Insecticidal aryl isoxazoline derivatives
WO2008130651A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 Dow Agrosciences Llc Diarylisoxazolines
JP2010116389A (ja) 2008-10-17 2010-05-27 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
JP2008266230A (ja) 2007-04-23 2008-11-06 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
TW200900398A (en) 2007-05-31 2009-01-01 Du Pont 3-cyano-4-triazolyl phenylisoxazoline invertebrate pest control agents
CA2689607A1 (en) * 2007-06-06 2008-12-18 Tyrogenex, Inc. Kinase inhibitor compounds
CN101815706A (zh) 2007-06-13 2010-08-25 杜邦公司 异*唑啉杀昆虫剂
TWI430995B (zh) 2007-06-26 2014-03-21 Du Pont 萘異唑啉無脊椎有害動物控制劑
ES2666187T3 (es) 2007-06-27 2018-05-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Procedimiento de control de plagas en animales
EP2172462A4 (en) 2007-06-27 2010-12-15 Nissan Chemical Ind Ltd METHOD FOR PRODUCING A 3-HYDROXYPROPAN-1-ON COMPOUND, METHOD FOR PRODUCING A 2-PROPENE-1-ON COMPOUND, AND METHOD FOR PRODUCING AN ISOXAZOLINE COMPOUND
WO2009022746A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Nippon Soda Co., Ltd. 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
TWI556741B (zh) 2007-08-17 2016-11-11 英特威特國際股份有限公司 異唑啉組成物及其作為抗寄生蟲藥上的應用
WO2009035004A1 (ja) 2007-09-10 2009-03-19 Nissan Chemical Industries, Ltd. 置換イソキサゾリン化合物および有害生物防除剤
MX2010003557A (es) 2007-10-03 2010-04-12 Du Pont Compuestos de isoxazolina de naftaleno para el control de plagas de invertebrados.
JP2009108046A (ja) * 2007-10-10 2009-05-21 Nissan Chem Ind Ltd 殺虫、殺ダニ、殺線虫、殺軟体動物、殺菌又は殺バクテリア組成物及び病害虫の防除方法
GB0720232D0 (en) 2007-10-16 2007-11-28 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
WO2009051956A2 (en) 2007-10-16 2009-04-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazole-substituted isoxazoline insecticides
JPWO2009072621A1 (ja) 2007-12-07 2011-04-28 日産化学工業株式会社 置換ジヒドロアゾール化合物及び有害生物防除剤
US8410145B2 (en) 2007-12-19 2013-04-02 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
CN101939295B (zh) 2008-02-07 2013-04-24 拜尔农作物科学股份公司 杀虫的芳基吡咯啉
JP2009286773A (ja) 2008-03-14 2009-12-10 Bayer Cropscience Ag 殺虫性縮環式アリール類
DE102008001932A1 (de) 2008-05-21 2009-11-26 Bayer Cropscience Ag Substiuierte Spiroisoxazoline
EP2306837B2 (en) 2008-07-09 2023-10-25 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising isoxazoline compounds i
EP2317856A1 (en) 2008-07-09 2011-05-11 Basf Se Pesticidal mixtures comprising isoxazoline compounds ii
ES2434734T3 (es) 2008-08-22 2013-12-17 Syngenta Participations Ag Compuestos insecticidas
EA201100356A1 (ru) * 2008-08-22 2011-10-31 Зингента Партисипейшнс Аг Инсектицидные соединения
KR20110050659A (ko) 2008-09-04 2011-05-16 신젠타 파티서페이션즈 아게 살충성 화합물
JP2010083883A (ja) 2008-09-08 2010-04-15 Nissan Chem Ind Ltd イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
KR101430891B1 (ko) 2008-09-18 2014-08-18 닛뽕소다 가부시키가이샤 함질소 복소 고리 화합물 및 유해 생물 방제제
ES2442342T3 (es) 2008-12-18 2014-02-11 Novartis Ag Derivados de las isoxazolinas y su uso como pesticida
NZ593135A (en) 2008-12-19 2013-04-26 Novartis Ag Isoxazoline derivatives and their use as pesticide
CA2746616A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Imine compounds for combating invertebrate pests
CA2747986A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Basf Se Substituted amidine compounds for combating animal pests
US20110288089A1 (en) 2009-01-22 2011-11-24 Syngenta Crop Protection Llc Insecticidal compounds
CN102300864A (zh) * 2009-01-29 2011-12-28 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
JP2010235590A (ja) 2009-03-09 2010-10-21 Nissan Chem Ind Ltd 置換イソキサゾリン化合物及び有害生物防除剤
CN102365278B (zh) 2009-03-26 2015-05-06 先正达参股股份有限公司 杀虫化合物
JP2012522750A (ja) 2009-04-01 2012-09-27 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物害虫を駆除するためのイソキサゾリン化合物
JP2010254629A (ja) 2009-04-27 2010-11-11 Bayer Cropscience Ag 光学活性アゾリン誘導体
WO2010124845A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Bayer Cropscience Ag Pesticidal arylpyrrolidines
WO2010133336A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Bayer Cropscience Ag Insecticidal arylpyrrolines
WO2010149506A1 (en) 2009-06-22 2010-12-29 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds
JP2011037817A (ja) 2009-07-16 2011-02-24 Nissan Chem Ind Ltd 殺虫、殺ダニ、殺線虫、殺軟体動物、殺菌又は殺バクテリア剤組成物及び病害虫の防除方法
ES2592173T3 (es) 2009-09-25 2016-11-28 Boston Scientific Scimed, Inc. Dispositivos de aproximación de tejido
JP2011093855A (ja) 2009-10-30 2011-05-12 Bayer Cropscience Ag 殺虫性オキサゾリジノン誘導体
EP2563779A1 (en) 2009-11-06 2013-03-06 Bayer CropScience AG Insecticidal arylpyrroline compounds
PT2513104E (pt) 2009-12-17 2016-06-03 Merial Inc Compostos de di-hidroazole antiparasitários e composições que compreendem os mesmos
WO2011073444A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Basf Se Azoline compounds for combating invertebrate pests
US8999889B2 (en) 2010-02-01 2015-04-07 Basf Se Substituted ketonic isoxazoline compounds and derivatives for combating animal pests
US8754053B2 (en) 2010-02-17 2014-06-17 Syngenta Crop Protection Llc Isoxazoline derivatives as insecticides
CA2790277A1 (en) 2010-02-22 2011-08-25 Syngenta Participations Ag Dihydrofuran derivatives as insecticidal compounds
CA2791067A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and insecticide or nematoicidal biological agent
EP2538789A1 (en) 2010-02-25 2013-01-02 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures containing isoxazoline derivatives and a fungicide
MX2012009707A (es) 2010-02-25 2012-09-12 Syngenta Ltd Proceso para preparar derivados isoxazolinicos.
JP2011178673A (ja) 2010-02-26 2011-09-15 Nissan Chem Ind Ltd 非農園芸害虫の防除方法
JP2013523805A (ja) 2010-04-08 2013-06-17 ゾエティス・エルエルシー 殺虫剤および殺ダニ剤としての置換３，５−ジフェニル−イソオキサゾリン誘導体
JP2011219431A (ja) 2010-04-13 2011-11-04 Bayer Cropscience Ag 新規アリールニトロアルカン誘導体
JP5933530B2 (ja) 2010-05-27 2016-06-08 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニーＥ．Ｉ．Ｄｕ Ｐｏｎｔ Ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ａｎｄ Ｃｏｍｐａｎｙ ４−［５−［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４，５−ジヒドロ−５−（トリフルオロメチル）−３−イソオキサゾリル］−ｎ−［２−オキソ−２−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］エチル］−１−ナフタレンカルボキサミドの結晶質形態
EP2579723A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures comprising isoxazoline derivatives
BR112012031093A8 (pt) 2010-06-09 2017-10-10 Syngenta Participations Ag Misturas de pesticidas incluindo derivados da isoxazolina
EP2579724A2 (en) 2010-06-09 2013-04-17 Syngenta Participations AG Pesticidal mixtures including isoxazoline derivatives
UY33403A (es) 2010-06-17 2011-12-30 Novartis Ag Compuestos orgánicos con novedosas isoxazolinas, sus n-óxidos, s-óxidos y sales
DK178277B1 (da) 2010-06-18 2015-10-26 Novartis Tiergesundheit Ag Diaryloxazolinforbindelser til bekæmpelse af fiskelus
JP2012031148A (ja) 2010-06-28 2012-02-16 Nissan Chem Ind Ltd 動物の寄生虫防除剤
JP2012017289A (ja) 2010-07-08 2012-01-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ピロリン誘導体
WO2012007426A1 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Basf Se Azoline substituted isoxazoline benzamide compounds for combating animal pests
JP2012046487A (ja) 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012046486A (ja) 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012031094A (ja) 2010-07-30 2012-02-16 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012046485A (ja) 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012031093A (ja) 2010-07-30 2012-02-16 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012031095A (ja) 2010-07-30 2012-02-16 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
JP2012046488A (ja) 2010-07-30 2012-03-08 Sumitomo Chemical Co Ltd 動物外部寄生虫防除剤
WO2012017359A1 (en) 2010-08-05 2012-02-09 Pfizer Inc. Isoxazoline derivatives as antiparasitic agents
WO2012026403A1 (ja) 2010-08-23 2012-03-01 日本曹達株式会社 縮合環化合物
JP2012051843A (ja) 2010-09-02 2012-03-15 Nissan Chem Ind Ltd 殺虫、殺ダニ、殺線虫、殺軟体動物、殺菌又は殺バクテリア剤組成物及び病害虫の防除方法
JP2012062267A (ja) 2010-09-15 2012-03-29 Bayer Cropscience Ag 殺虫性ピロリンｎ−オキサイド誘導体
JP2012082186A (ja) 2010-09-15 2012-04-26 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
WO2012038851A1 (en) 2010-09-24 2012-03-29 Pfizer Inc. Isoxazoline oximes as antiparasitic agents
EP2625165B1 (en) 2010-10-05 2018-07-04 Syngenta Participations AG Insecticidal pyrrolidin-yl-aryl-carboxamides
WO2012049327A2 (en) 2010-10-15 2012-04-19 Syngenta Participations Ag Pesticidal mixtures
JP2014015397A (ja) 2010-11-04 2014-01-30 Nippon Soda Co Ltd 動物用外部寄生虫防除剤
JP2014028758A (ja) 2010-11-19 2014-02-13 Nissan Chem Ind Ltd 寄生虫及び衛生害虫防除剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200536479A (en) * 2004-03-05 2005-11-16 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent
TW200804315A (en) * 2005-09-02 2008-01-16 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide compound and pesticide
TW200926983A (en) * 2007-12-24 2009-07-01 Syngenta Participations Ag Insecticidal compounds

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Publication number Publication date
EP2507230A1 (en) 2012-10-10
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