[go: up one dir, main page]

PL191933B1 - Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego

Info

Publication number
PL191933B1
PL191933B1 PL324502A PL32450296A PL191933B1 PL 191933 B1 PL191933 B1 PL 191933B1 PL 324502 A PL324502 A PL 324502A PL 32450296 A PL32450296 A PL 32450296A PL 191933 B1 PL191933 B1 PL 191933B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
rapamycin
composition
pharmaceutical composition
composition according
solid dispersion
Prior art date
Application number
PL324502A
Other languages
English (en)
Other versions
PL324502A1 (en
Inventor
Patrice Guitard
Barbara Haeberlin
Rainer Link
Friedrich Richter
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307397&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL191933(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9514397.0A external-priority patent/GB9514397D0/en
Priority claimed from GBGB9515025.6A external-priority patent/GB9515025D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of PL324502A1 publication Critical patent/PL324502A1/xx
Publication of PL191933B1 publication Critical patent/PL191933B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierajaca stala dyspersje w postaci wspólstracanej, znamienna tym, ze stala dyspersja zawiera rapamycyne lub pochodna rapamycyny oraz medium nosne, które to medium nosne zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie. 16. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierajacej rapamycyne lub pochod- na rapamycyny oraz medium nosne, znamienny tym, ze: a) tworzy sie zawiesine rapamycyny lub pochodnej rapamycyny w rozpuszczalniku; b) laczy sie jeden lub wiecej skladników nosnika z rozpuszczalnikiem c) suszy sie rozpylowo zawiesine do utworzenia kompozycji farmaceutycznej. 26. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierajaca stala dyspersje w po- staci wspólstracanej, znamienna tym, ze stala dyspersja zawiera 33-epi-chloro-33-dezoksy-asko- mycyne oraz medium nosne, które to medium nosne zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest doustna kompozycja farmaceutyczna zawierająca stałą dyspersję w postaci współstrącanej w skład, której wchodzi antybiotyk makrolidowy taki, jak rapamycyna lub askomycyna, oraz sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej.
Rapamycyna jest immunosupresyjnym laktamowym antybiotykiem makrolidowym wytwarzanym np. przez Streptomyces hygroscopius. Struktura rapamycyny podana jest w pracy: Kesseler. H. et. al, 1993, Helv. Chim. Acta, 76:117. Rapamycyna jest wyjątkowo silnym środkiem immunosupresyjnym, przy czym wykazano, że charakteryzuje się ona również działaniem przeciwnowotworowym oraz przeciwgrzybiczym. Jej użyteczność jako farmaceutyku jest jednak ograniczona, przez jej niską oraz zróżnicowaną biodostępność. Co więcej, rapamycyna jest w wysokim stopniu nierozpuszczalna w ośrodkach wodnych powodując, że tworzenie stabilnych kompozycji galenowych jest bardzo trudne. Znane są liczne pochodne rapamycyny. Pewne rapamycyny podstawione w pozycji 16-O ujawnione są w dokumencie WO 94/02136, który zamieszczony jest w niniejszym opisie w charakterze odnośnika. Rapamycyny podstawione w pozycji 40-O opisane są np. w dokumentach US 5 252 389 oraz WO 94/09010 (rapamycyny O-arylowe oraz O-alkilowe), WO 92/05179 (estry kwasów karboksylowych), US 5118 677 (estry amidowe), US 5 118 678 (karbaminiany), US 5 100 883 (fluorowane estry), US 5 151 413 (acetale), US 5 120 842 (etery sililowe), WO 93/11130 (rapamycyny metylenowe oraz ich pochodne), WO 94/02136 (pochodne metoksylowe), WO 94/02385 oraz WO 95/14023 (pochodne alkenylowe), które wszystkie zamieszczone są w niniejszym opisie w charakterze odnośników. 32-O-dihydrorapamycyny lub inne rapamycyny podstawione w pozycji 32-O opisane są np. w dokumencie US 5 256 790 zamieszczonym w niniejszym opisie w charakterze odnośnika.
Kolejne pochodne rapamycyny opisane są w zgłoszeniu patentowym PCT/EP96/02441, na przykład 32-dezoksyrapamycyna opisana jest w przykładzie 1, zaś 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapamycyna opisana jest w przykładach 2 oraz 3. Treść zgłoszenia patentowego PCT/EP96/02441 zamieszczona jest w niniejszym opisie w charakterze odnośnika.
Zarówno rapamycyna, jak i jej strukturalnie podobne analogi oraz pochodne, określane są w niniejszym opisie za pomocą wspólnego terminu „rapamycyny”.
Dokument EP 240 773 ujawnia kompozycję w postaci zawiesiny stałej, zawierającą substancję FR-900506 oraz polimeru rozpuszczalnego w wodzie.
Przy podawaniu doustnym u ludzi, stałe rapamycyny, np. rapamycyna mogą w znacznym stopniu nie zostać zaabsorbowane do krwi. Znane są proste mieszaniny rapamycyn, np. rapamycyna z konwencjonalnymi zaróbkami farmaceutycznymi; jednak wady tych kompozycji obejmują nieprzewidywalne prędkości roztwarzania, nieregularne profile biodostępności oraz brak stabilności. Do dnia dzisiejszego nie istnieje sposób tworzenia preparatów rapamycyny oraz jej pochodnych w stanie stałym tak, aby można ją było wygodnie podawać.
Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca stałą dyspersję w postaci współstrąconej.
Istotą wynalazku jest to, że stała dyspersja zawiera rapamycynę lub pochodną rapamycyny oraz medium nośne, które to medium nośne zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie.
Korzystnie, pochodna rapamycyny jest wybrana z grupy obejmującej 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę, 32-dezoksyrapamycynę oraz 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapamycynę.
Korzystnie, polimerem jest hydroksypropylometyloceluloza lub poliwinylopirolidon.
Korzystnie, kompozycja zawiera do 30% wagowych rapamycyny lub pochodnej rapamycyny.
Korzystnie, rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest hydroksypropylometyloceluloza o zawartości do około 95% wagowych.
Korzystnie, stosunek wagowy pochodnej rapamycyny do polimeru wynosi mniej niż 1:4.
Korzystnie, kompozycja nie zawiera środka powierzchniowo czynnego.
Korzystnie, kompozycja według ma postać dawki jednostkowej.
W innym korzystnym wariancie, kompozycja ma postać tabletki.
W kolejnym korzystnym wariancie kompozycja ma postać kapsułki.
W jeszcze innym korzystnym wariancie kompozycja ma postać stałej dyspersji.
Korzystnie, polimerem jest poliwinylopirolidon.
Korzystnie kompozycja zawiera dodatkowo rozpuszczalną w wodzie sacharozę.
W innym korzystnym wariancie, zawiera dodatkowo mikrokrystaliczną celulozę
PL 191 933B1
W jeszcze innym wariancie, kompozycja zawiera dodatkowo kopolimer lub kopolimer blokowy polioksyetylen-polioksypropylen.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej rapamycynę lub pochodną rapamycyny oraz medium nośne.
Istotą wynalazku jest to, że tworzy się zawiesinę rapamycyny lub pochodnej rapamycyny w rozpuszczalniku, następnie łączy się jeden lub więcej składników nośnika z rozpuszczalnikiem, po czym suszy się rozpyłowo zawiesinę do utworzenia kompozycji farmaceutycznej.
Korzystnie, kompozycję farmaceutyczną formuje się następnie do postaci dawki jednostkowej.
W innym korzystnym wariancie, kompozycję farmaceutyczną formuje się następnie do postaci tabletki.
W jeszcze innym korzystnym wariancie kompozycję farmaceutyczną formuje się następnie do postaci kapsułki.
W kolejnym wariancie według wynalazku, rapamycynę lub pochodną rapamycyny tworzy się jako dyspersję w postaci współstrącanej na skutek suszenia rozpyłowego.
Korzystnie, jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik organiczny lub mieszaninę rozpuszczalników organicznych.
Korzystnie, składniki nośnika obejmują kopolimer lub kopolimer blokowy polioksyetylen-polioksypropylen.
W innym korzystnym wariancie, składniki nośnika obejmują poliwinylopirolidon.
W jeszcze innym korzystnym wariancie składniki nośnika obejmują mikrokrystaliczną celulozę.
W kolejnym korzystnym wariancie, składniki nośnika obejmują rozpuszczalną w wodzie sacharozę.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca stałą dyspersję w postaci współstrąconej.
Istotą wynalazku jest to, że stała dyspersja zawiera 33-epi-chloro-33-dezoksyaskomycynę oraz medium nośne, które to medium nośne zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie.
Korzystnie, jako rozpuszczalny w wodzie polimer kompozycja zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
Korzystnie, kompozycja dodatkowo zwiera środek powierzchniowo czynny.
Korzystnie, kompozycja jako środek powierzchniowo czynny zawiera kopolimer blokowy polioksyetylen-polioksypropylen.
Kompozycje stanowiące przedmiot wynalazku zapewniają substancji leku wysoką dostępność biologiczną, są wygodne do podawania oraz stabilne.
Rapamycyną stosowaną w kompozycjach stanowiących przedmiot wynalazku może być jakakolwiek rapamycyna lub jej pochodna, na przykład jedna z ujawnionych powyżej we wspomnianych zgłoszeniach patentowych.
Tak więc rapamycyną stosowaną w kompozycjach zawiesin stałych, stanowiących przedmiot wynalazku może być rapamycyna lub jej pochodna podstawiona na atomie O, w której grupa hydroksylowa w pierścieniu cykloheksylowym rapamycyny zastąpiona jest grupą -OR1, w której R1 oznacza rodnik hydroksyalkilowy, rodnik hydroksyalkoksyalkilowy, rodnik acyloaminoalkilowy lub rodnik aminoalkilowy; np. taka, jak opisane w dokumencie W094/09010, na przykład 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna, 40-O-(3-hydroksy)propylo-rapamycyna, 40-O-[2-(2-hydroksy)etoksy]etylo-rapamycyna oraz 40-O-(2-acetoaminoetylo)-rapamycyna. Pochodna rapamycyny może być pochodną podstawioną w pozycji 26 lub też w pozycji 28.
Rapamycyny zalecane do zastosowania w dyspersjach stałych stanowiących przedmiot wynalazku obejmują rapamycynę, 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycynę, 32-dezoksyrapamycynę oraz 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapamycynę. Szczególnie zalecaną rapamycyną jest 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyna (w dalszej części opisu nazywana związkiem X).
Numerowanie pochodnych rapamycyny takie, jak zastosowano w niniejszym opisie odnosi się do struktury ujawnionej jako Wzór A na stronie 4 publikacji WO 96/13273, którego treść zawarta jest w niniejszym opisie w charakterze odnośnika.
Określenie dyspersja stała takie, jak zastosowano w niniejszym opisie odnosi się do współstrąconego osadu rapamycyny, np. 40-O-(2-hydroksy)etylo-rapamycyny lub też rapamycyny z medium nośnym. W dyspersji stałej rapamycyna znajduje się w postaci amorficznej lub też w znacznym stopniu amorficznej oraz jest fizycznie związana z medium nośnym.
PL 191 933B1
Kompozycje stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą być podawane w każdej wygodnej postaci, na przykład w postaci tabletek, kapsułek, w postaci zgranulowanej lub sypkiej, np.
w saszetkach.
Rapamycyna może być obecna w kompozycji w ilości od około 0,01 do około 30% wagowych w stosunku do masy kompozycji (% wagowo wagowe), z zaleceniem, aby stanowiła ona od 1do 20% wagowych całkowitej masy kompozycji.
Medium nośne obecne jest w ilości do 99,99% wagowych, na przykład od 10 do 95% wagowych w stosunku do całkowitej masy kompozycji.
Medium nośne zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie, z zaleceniem, aby była to pochodna celulozy taka, jak hydroksypropylometyloceluloza (HPMC), ftalan hydroksypropylometylocelulozy lub też poliwinylopirolidon (PVP). Dobre wyniki otrzymuje się przy użyciu HPMC o niskiej pozornej lepkości dynamicznej, np. poniżej 100 rnPaa mierzonych w temperaturze 20°C dla roztworu wodnego o stężeniu 2% wagowych, np. poniżej 50 mPaa, z zaleceniem, aby wynosiła ona poniżej 20 mPa^s, na przykład HPMC o lepkości 3 mPa^s. Hydroksypropylometyloceluloza (HPMC) jest dobrze znana i opisana, na przykład w podręczniku pod tytułem Handbook of Pharmaceutical Excipients, wydanie drugie, wydawca: Towarzystwo Farmaceutyczne Wielkiej Brytanii oraz Amerykańskie Stowarzyszenie Farmaceutyczne, 1994, strony od 229 do 232, których treść zawarta jest w mniejszym opisie na zasadzie odnośnika. HPMC, włącznie z HPMC 3 mPa^s są dostępne w handlu jako produkty firmy Shinetsu pod nazwą handlową Pharmacoat 603.
PVP dostępny jest w handlu pod nazwą handlową Povidon (Handbook of Pharmaceutical Excipients), przy czym zalecany jest PVP posiadający średnią masę cząsteczkową wynoszącą od 8 000 do 50 000.
W innym z wariantów wykonania medium nośne zawiera następujące składniki:
- hydroksypropylocelulozę (HPC) lub też jej pochodne. Przykłady pochodnych HPC obejmują takie pochodne, które charakteryzują się niską lepkością dynamiczną w mediach wodnych, np. w wodzie, np. poniżej w przybliżeniu 400 mPa^s, np. poniżej 150 mPa^s mierzonych w temperaturze 25° dla roztworu wodnego o stężeniu 2% wagowych. Zalecane HPC charakteryzują się niskim stopniem podstawienia oraz średnią masą cząsteczkową poniżej w przybliżeniu 200000, np.od 50 000 do 150000. Przykłady HPC dostępnych w handlu obejmują produkty firmy Aqualon o nazwie handlowej Klucel LF, Klucel EF czy Klucel JF oraz produkty firmy Nippon Soda Ltd. o nazwie handlowej Nisso HPC-L;
-glikol polietylenowy (PEG). Przykłady obejmują glikole polietylenowe, które charakteryzują się średnią masą cząsteczkową wynoszącą pomiędzy 1000 a 9000, np. pomiędzy 1800 a 7000, na przykład PEG 2000, PEG 4000 lub PEG 6000 (Handbook of PharmaceuticalExcipients);
-poliglikolizowany gliceryd nasycony, dostępny pod nazwą handlową Gelucir, np. Gelucir 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 lub 35/10 jako produkt firmy Gatlefosse; lub
- cyklodekstrynę, na przykład b-cyklodekstrynę, a-cyklodekstrynę. Przykłady odpowiednich b-cyklodekstryn obejmują metylo-b-cyklodekstrynę; dimetylo-b-cyklodekstrynę; hydroksypropylo-b-cyklodekstrynę; glikozylo-b-cyklodekstrynę; maltozylo-b-cyklodekstrynę; sulfo-b-cyklodekstrynę; sulfoalkiloetery b-cyklodekstryny, na przykład sulfoC1-4 alkiloetery. Przykłady a-cyklodekstryn obejmują glukozylo-a-cyklodekstrynę orazmaltozylo-a-cyklodekstrynę.
Medium nośne może również zawierać sacharozę, rozpuszczalną lub też nierozpuszczalną w wodzie, oraz inne dopuszczalne nośniki lub wypełniacze, takie jak laktoza lub też celuloza mikrokrystaliczna. Wypełniacz, jeśli jest on obecny, stanowi zazwyczaj do30% wagowych, np. od 0,5 do 20% wagowych, z zaleceniem, aby stanowił od około 5 do około 15% wagowych w przeliczeniu na całkowitą masę kompozycji. Celuloza mikrokrystaliczna dostępna jest w handlu, na przykład, jako produkt firmy FMC Corporation, pod nazwą handlową Avicel.
Medium nośne może również zawierać środek powierzchniowo czynny lub większą ich liczbę, na przykład niejonowy środek powierzchniowo czynny, jonowy środek powierzchniowo czynny, anionowy środek powierzchniowo czynny czy też amfoteryczny środek powierzchniowo czynny. Przykłady odpowiednich środków powierzchniowo czynnych obejmują:
-kopolimery polioksyetylenu i polioksypropylenu oraz ich kopolimery blokowe znane, na przykład pod handlowymi nazwami takimi jak Pluronic lub Poloxamer, np. takie jak opisane w: Fiedler, H.P. „Lexikon der Hilfsstoffe for Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete”, Editio Cantor, 0-7960 Aulendorf, wydanie trzecie poprawione i rozszerzone (1989), którego treść zawarta jest w niniejszym opisie na zasadzie odnośnika. Zalecanym kopolimerem blokowym polioksyetylen/polioksypropylen jest produkt firmy BASF pod nazwą handlową Poloxamer 188;
PL 191 933B1
- etoksylowane cholesteryny, znane, na przykład pod handlową nazwą Solulan, na przykład Solulan C24, dostępne w handlu jako produkt firmy Amerchol;
- pochodne witamin, np. pochodne witaminy E takie jak bursztynian tokoferolo glikolu etylenowego (TPGS) dostępny w handlu jako produkt firmy Eastman;
- dodecylosulfonian sodowy lub laurylosulfonian sodowy;
- kwas żółciowy lub jego sól, na przykład kwas cholowy, glikolowy lub jego sól, np. cholan sodowy; lub - lecytyna.
Jeżeli w kompozycjach stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku są obecne środek lub środki powierzchniowo czynne, znajdują się w tych kompozycjach w ilości do około 20%, na przykład od 1 do 15% wagowych.
Do kompozycji stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku dodać można środek dezintegrujący lub też większą ich liczbę. Przykłady środków dezintegrujących obejmują Polyplasdon (Handbook of Pharmaceutical Excipients) dostępny w handlu jako produkt firmy ISP, sodowy glikolan skrobi dostępny w handlu jako produkt firmy Generichem oraz kroskarmeloza sodowa dostępna w handlu jako produkt firmy FMC Corporation pod nazwą handlową Ac-di-sol. Do kompozycji stanowiącej przedmiot mniejszego wynalazku dodany może także być, w ilości do około 5% wagowych, np. od 0,5 do 2% wagowych, środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub koloidalna krzemionka, lub też większa liczba takich środków smarujących.
Może też okazać się wskazanym włączenie do kompozycji stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku środka zapachowego lub większej ich liczby.
Autorzy niniejszego zgłoszenia uzyskali dobre wyniki stosując kompozycje rapamycyny wolne od środków powierzchniowo czynnych.
Do kompozycji stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku można również dodać antyutleniacze oraz/lub środki stabilizujące w ilościach do około 1% wagowych, na przykład od 0,05 do 0,5% wagowych. Przykłady antyutleniaczy obejmują butylowany hydroksytoluen, DL-a-tokoferol, galusan propylu, palmitynian askorbilu oraz kwas fumarowy. Kwas malonowy jest z kolei odpowiednim środkiem stabilizującym.
W jednym z wariantów wykonania niniejszego wynalazku, kompozycja zawiera do 30% wagowych, np. od 1 do 20% wagowych 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny, oraz do 95%, np. od 30 do 90% wagowych HPMC.
Generalnie, w kompozycjach stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku stosunek wagowy rapamycyny do medium nośnego nie przekracza 1:3, z zaleceniem, aby był on niższy niż 1:4.
W innym ze swoich aspektów niniejszy wynalazek przedstawia sposób wytwarzania kompozycji dyspersji stałej, takiej jak przedstawiona w mniejszym opisie.
W jednym z wariantów wykonania kompozycje stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mogą być wytwarzane poprzez roztworzenie rapamycyny oraz medium nośnego w rozpuszczalniku lub układzie rozpuszczalników lub też utworzenie ich zawiesiny w takim układzie. Rozpuszczalnik może być pojedynczym rozpuszczalnikiem lub też układem rozpuszczalników, zaś kolejność roztwarzania czy tworzenia zawiesiny rapamycyny oraz medium nośnego w rozpuszczalniku może się również zmieniać. Rozpuszczalnikami odpowiednimi do użycia przy wytwarzaniu kompozycji dyspersji stałych, stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku mogą być rozpuszczalniki organiczne takie jak alkohole, na przykład metanol, etanol czy izopropanol; estry, np. octan etylu; etery, np. eter dietylowy; ketony, np. aceton lub też chlorowcowane węglowodory, np. dichloroetan. Wygodną mieszaniną rozpuszczalników jest mieszanina etanol/aceton o stosunku wagowym etanolu do acetonu wynoszącym od około1:10 do około 10:1, na przykład wynoszącym 5:1.
Zazwyczaj rapamycyna oraz medium nośne obecne są w stosunku wagowym do rozpuszczalnika wynoszącym od 1:0,1 do 1:20. Rozpuszczalnik może zostać odparowany, zaś rapamycyna współstrącona z medium nośnym. Otrzymany osad może być osuszony, na przykład pod zmniejszonym ciśnieniem, przesiany oraz zmielony. Zmielona dyspersja może być połączona z innymi zaróbkami a następnie, na przykład sprasowana w celu wytworzenia tabletek lub też napełniona do saszetek lub kapsułek żelatynowych.
W innym wariancie wykonania kompozycje dyspersji stałej mogą być wytworzone poprzez stopienie medium nośnego z utworzeniem stopu a następnie połączeniem tego stopu z rapamycyną. np. przez mieszanie, opcjonalnie w obecności rozpuszczalnika lub też mieszaniny rozpuszczalników takich jak przedstawione w niniejszym opisie.
PL 191 933B1
Alternatywnie, dyspersje stałe stanowiące przedmiot mniejszego wynalazku mogą być wytwarzane przy użyciu technik suszenia rozpyłowego, takich jakie są opisane, na przykład w monografii: Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al. 1986. Zawiesina utworzona w powyżej opisany sposób rozproszona jest za pomocą dyszy w komorze o temperaturze, na przykład od 20 do 80°C. Podczas przejścia przez dyszę rozpuszczalnik jest odparowywany i zbierane są drobno rozproszone cząstki.
Po zmieleniu kompozycje stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku mają zazwyczaj średni rozmiar cząstki mniejszy niż około 0,5 mm, na przykład mniej niż 350 mm, na przykład od około 100 do około 300 mm.
Kompozycje doustne stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku użyteczne są przy znanych wskazaniach stosowania rapamycyny, np. przy następujących stanach:
a) Leczenie oraz zapobieganie odrzutu wewnątrzgatunkowego lub też międzygatunkowego przeszczepu organu lub tkanki, np. w leczeniu biorców przeszczepów serca, płuc, serca połączonego z płucami, wątroby, nerki, trzustki, skóry czy rogówki. Wskazaniem jest również zapobieganie chorobom typu przeszczep-przeciwko-biorcy, takich jakie są następstwem przeszczepu szpiku kostnego.
b) Leczenie oraz zapobieganie chorobom autoalergicznym a także stanom zapalnym, w szczególności zaś stanom zapalnym, których etiologia obejmuje składnik autoalergiczny takich jak zapalenie stawów (na przykład reumatyczne zapalenie stawów, przewlekłe postępujące zapalenie stawów czy zapalenie stawu zwyrodniające) czy choroby reumatyczne. Specyficznie, choroby autoalergiczne, przy których można stosować środki stanowiące przedmiot niniejszego wynalazku obejmują autoalergiczne choroby hematologiczne (włączając np. anemię hemolityczną, anemię aplastyczną, czystą anemię czerwonych krwinek oraz małopłytkowość samoistną), ogólnoustrojowy toczeń rumieniowaty, zapalenie wielochrząstkowe, stwardnienie tkanek, ziarnicę Wegenera, zapalenie skórno-mięśniowe, przewlekłe aktywne zapalenie wątroby, ciężkie osłabienie mięśni, łuszczyca, zespół StevenaJohnsona, samoistne cejlońskie zapalenie jamy ustnej, autoalergiczne zapalne choroby jelit (włączając np. wrzodziejące zapalenie okrężnicy czy chorobę Crohna), choroby oczu związane z układem wydzielania wewnętrznego, chorobę Graves'a, sarkoidozę, stwardnienie rozsiane, pierwotną żółciową marskość wątroby, cukrzycę młodzieńczą (diabetes mallitus rodzaju I), zapalenie błony naczyniowej oka (zarówno przedniej jak i tylnej), suche zapalenie rogówki oraz spojówki i wiosenne oraz/lub alergiczne zapalenie rogówki oraz spojówki, śródmiąższowe zwłóknienie płuc, artropatia łuszczycowa, zapalenie kłębuszków nerkowych (z towarzyszącym zespołem nerczycowym lub bez takiego zespołu, włączając np. samoistny zespół nerczycowy lub nefropatię z minimalnymi zmianami) oraz młodzieńcze zapalenie skórno-mięśniowe.
c) Leczenie astmy oraz jej zapobieganie.
d) Leczenie oporności na leki mnogiej (MOR: multi-drug resistance). MOR stanowi szczególny problem u pacjentów z nowotworem oraz z AIDS, którzy nie reagują na chemoterapię konwencjonalną, ponieważ lek jest wypompowywany z komórki za pomocą Pgp. Kompozycje te są, więc użyteczne w celu poprawienia skuteczności innych czynników chemoterapeutycznych przy leczeniu i kontroli stanów oporności na leki mnogiej, takich jak oporny na leki nowotwór czy też oporny na leki zespół AIDS.
Leczenie rozrostowych typów zaburzeń, np. guzów, hiperproliferacyjnych zaburzeń skóry oraz im podobnych,
Leczenie infekcji grzybicznych.
g) Leczenie stanów zapalnych oraz zapobieganie takim stanom, szczególności jako wzmocnienie działania sterydów.
h) Leczenie infekcji oraz zapobieganie infekcjom, w szczególności zaś infekcjom o składniku patogennym zawierającym czynniki typu Mip oraz im podobne.
i) Leczenie przypadków przedawkowania FK-506 czy też innych czynników immunosupresyjnych wiążących makrofiliny.
Tam gdzie kompozycja stanowiąca przedmiot niniejszego wynalazku znajduje się w postaci dawek jednostkowych, np. w postaci tabletek, kapsułek, granulek czy proszku, wygodnie jest aby każda dawka jednostkowa zawierała pomiędzy 1mg a 100 mg substancji leku, z zaleceniem aby ta ilość wynosiła pomiędzy 10 mg a 50 mg; na przykład 15, 20,25 lub 50 mg. Takie dawki jednostkowe są odpowiednie do podawania od 1do 5 razy dziennie, w zależności od konkretnego celu terapii, jej fazy oraz tym podobnych.
Dokładna ilość kompozycji, która ma być podana zależna jest od wielu czynników, na przykład od pożądanego czasu trwania leczenia oraz od prędkości uwalniania rapamycyny do ustroju.
PL 191 933B1
Użyteczność kompozycji farmaceutycznych można badać za pomocą standardowych testów klinicznych, na przykład w znanych wskazaniach dawek składnika aktywnego dających równoważne poziomy tego składnika we krwi; na przykład stosując dawki w zakresie od 1mg do 1000 mg, np. od 5 mg do 100 mg składnika aktywnego na ważącego 75 kg dorosłego osobnika w standardowych modelach zwierzęcych. Zwiększoną dostępność biologiczną substancji leku podanego w tych kompozycjach można wykazać za pomocą standardowych testów na zwierzętach oraz w badaniach klinicznych.
Zastosowana postać dawkowania, np. tabletki mogą być powleczone, na przykład przy użyciu powłoki jelitowej. Odpowiednie powłoki zawierać mogą octanoftalan celulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, kopolimer kwasu polimetakrylowego, np. Eudragit L, S lub też bursztynian hydroksypropylometylocelulozy.
Przed utworzeniem dyspersji stałej rapamycyna użyta w kompozycjach stanowiących przedmiot niniejszego wynalazku, np. 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyna lub rapamycyna, może być w postaci krystalicznej lub amorficznej. Zaletą wynalazku jest więc fakt, że rapamycyna nie musi być w postaci krystalicznej. Może ona więc być użyta bezpośrednio w połączeniu, na przykład z rozpuszczalnikiem i nie musi być najpierw wydzielana. Inną zaletą wynalazku jest fakt, że prędkości roztwarzania dyspersji stałej są wyższe niż prędkości roztwarzania zmierzone dla rapamycyny krystalicznej lub rapamycyny amorficznej w prostych mieszaninach.
Do tej pory nie są dostępne stałe preparaty 33-epi-chloro-33-dezoksy-askomycyny, które można by było wygodnie podawać doustnie.
Związek chemiczny będący 33-epi-chloro-33-dezoksy-askomycyną został opisany w opublikowanym europejskim zgłoszeniu patentowym EP 427 680 jako przykład 66a.
W dalszej części opisu 33-epi-chloro-33-dezoksy-askomycyna nazywana będzie związkiem Y.
Kompozycje stanowiące przedmiot wynalazku, zawierające związek Y zapewniają wysoką dostępność biologiczną, są wygodne do podawania oraz stabilne.
Związek Y może być obecny w kompozycji w ilości od około 0,01 do około 30% wagowych, z zaleceniem, aby ilość ta wynosiła od około 1do około 20% wagowych.
Medium nośne może zawierać którykolwiek z uprzednio wspomnianych składników w ilościach przedstawionych w procentach wagowych takich, jak przedstawione powyżej. Odpowiednie polimery rozpuszczalne w wodzie, cyklodekstryny czy też inne zaróbki, np. środki powierzchniowo czynne, które mogą być używane w kompozycjach z 33-epi-chloro-33-dezoksy-askomycyną są takie, jak przedstawione powyżej.
Korzystna jest kompozycja z środkiem powierzchniowo czynnym zawierająca związek Y w postaci dyspersji stałej takiej, jaka jest przedstawiona w opisie.
Stosunek wagowy związku Y do medium nośnego generalnie nie jest większy niż 1:3, z zaleceniem, aby był on mniejszy niż 1:4.
Przykład 1
Przygotowano kompozycję dyspersji stałej zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):
Związek X 9,1
HPMC3mPa^s 81,8
Cząstki laktozy przechodzące przez sito 9,1 mające 200 oczek na długości 2,54 cm siatki sita
Kompozycję tę (Postać A) przygotowano poprzez roztworzenie rapamycyny oraz medium nośnego w mieszaninie etanol/aceton. Użyto absolutnego etanolu w stosunku wagowym 1:1 do acetonu. Rozpuszczalniki następnie odparowano, zaś uzyskaną suchą pozostałość zmielono na drobny proszek o średniej wielkości ziaren < 0,5 mm.
Przykład 2
Przygotowano kompozycję dyspersji stałej zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):
Związek X 16,7
HPMC 3 mPa^s 66,7
Poloxamer 188 (firmy BASF) 16,7
Kompozycję tę (Postać B) przygotowano w sposób analogiczny to kompozycji w przykładzie 1.
Przykład 3
Przygotowano kompozycję dyspersji stałej zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):
PL 191 933B1
Związek X 16,7
HPMC 3 mPa^s 66,7
TPGS* 16,7 * bursztynian tokoferolu i glikolu etylenowego
Kompozycję tę (Postać C) przygotowano w sposób analogiczny do kompozycji w przykładzie 1.
P r z y k ł a d 4
Przygotowano kompozycję dyspersji stałej zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):
Związek X 10
HPMC 3 mPa^s 80
Solulan C24 (firmy Amerchol) 10
Kompozycję tę (Postać D) przygotowano w sposób analogiczny to kompozycji w przykładzie 1.
Powyższe postacie kompozycji od A do D mogą być uformowane w tabletki, napełnione do kapsułek lub też rozdrobnione i pakowane w saszetki.
Farmakokinetyka 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycyny po podaniu jej szczurom.
a) Podawanie leku
0,5 ml wodnej dyspersji kompozycji związku X (odpowiadających 4,0 mg składnika aktywnego/szczura) podano za pomocą intubacji żołądkowej przy użyciu strzykawki o pojemności 1 ml wyposażonej w rurkę polietylenową, podczas krótkiego okresu znieczulenia szczurów przez inhalację. Do każdej postaci kompozycji A, S, C oraz D użyto sześciu zwierząt.
b) pobieranie próbek krwi
Na dzień przed omawianym eksperymentem zwierzętom wprowadzono do żyły Vena jugularis permanentną kaniulę. Od każdego szczura pobierano po 0,5 ml krwi żylnej Vena jugularis, którą przechowywano w probówkach zawierających po 2,5 ml EDTA. Próbki krwi zwierząt łączono parami (1 i 2 szczur, 3 i 4 szczur oraz 5 i 6 szczur) i przechowywano w temperaturze -80°C, dopóki nie zostało wykonane oznaczenie leku. Próbki pobierano przed podaniem leku, a następnie 10 minut, 30 minut, 60 minut, 120 minut, 300 minut, 480 minut, 1440 minut po podaniu leku.
c) bioanalityka
Próbki krwi analizowano za pomocą chromatografii cieczowej wysokiej sprawności (HPLC) przy zastosowaniu odwróconych faz.
Tabela podana niżej przedstawia dane farmakokinetyczne zebrane po podaniu związku X szczurom.
Tabe la
Sumaryczne profile (średnie z 2-3 pul)
Stężenie we krwi (ng/ml)
0 7 7 7 7
0,17 118 117 85 68
0,5 422 131 125 74
1 375 129 96 66
2 277 82 89 54
5 573 92 58 39
8 496 66 45 34
24 93 30 34 30
Cmax (ng/ml) 573 135 131 81
Tmax (godz) 5,00 0,50 0,50 0,50
AUC 0-8 h [(ng/ml)h 3502 720 565 376
AUC 0-24 h [(ng/ml)h 8213 1487 1192 886
Podawanie leku w postaci A zapewniło wyższe jego poziomy we krwi niż po podaniu kompozycji zawierającej środek powierzchniowo czynny.
PL 191 933B1
Badania na psach.
Po uzyskaniu powyższych, obiecujących wyników badania względnej dostępności biologicznej prowadzono dalej na psach gończych stosując dawkę 1 mg/kg wagi ciała podawaną na czczo. Kapsułki z twardej żelatyny, z których każda zawierała 10 mg związku X, podawane były ośmiu psom w czterodrożnym kwadracie łacińskim; psy nakarmiono 6 godzin po podaniu kapsułek, zaś poziom leku we krwi oznaczany był przez następne 48 godzin. U wszystkich psów obserwowano podobne profile stężenia związku X we krwi, przy czym terminalny okres półtrwania związku X we krwi wynosił od 10do 40 godzin. Obserwowano median poziomów szczytowych wynoszący 140 ng/ml oraz median poziomów AUC 0-48h wynoszący około 1600 ngh/ml.
P r zyk ł a d 5
Przygotowano kompozycję dyspersji stałej zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):
Związek Y 20
HPMC 3 mPa^s 80
Kompozycję tę (Postać E) przygotowano poprzez roztworzenie związku Y oraz medium nośnego w mieszaninie etanol/aceton. Rozpuszczalniki następnie odparowano, zaś uzyskaną suchą pozostałość zmielono.
P rzykła d 6
Przygotowano kompozycję dyspersji stałej zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):
Związek Y 20
HPMC 3 mPa^s 70
Poloxamer188 10
Kompozycję tę (Postać F) przygotowano w sposób analogiczny do kompozycji w przykładzie 5.
P rzykła d 7
Przygotowano kompozycję dyspersji stałej zawierającą następujące składniki (w częściach wagowych):
Związek Y
HPMC 3 mPa^s laurylosulfonian sodowy
Kompozycję tę (Postać G) przygotowano w sposób analogiczny do kompozycji w przykładzie 5.
Powyższe postacie kompozycji od E do G mogą być uformowane w tabletki, napełnione do kapsułek lub też rozdrobnione i pakowane w saszetki.
Farmakokinetyka 33-epi-chloro-33-dezoksy-askomycyny po podaniu jej szczurom.
a) Podawanie leku
0,5 ml wodnej dyspersji kompozycji leku (odpowiadających 4,0 mg składnika aktywnego/szczura) podano za pomocą intubacji żołądkowej przy użyciu strzykawki o pojemności 1 ml wyposażonej w rurkę polietylenową podczas krótkiego okresu znieczulenia szczurów przez inhalację. Do każdej postaci kompozycji E, F oraz G użyto sześciu zwierząt.
b) pobieranie próbek krwi
Na dzień przed omawianym eksperymentem zwierzętom wprowadzono do żyły Vena jugularis permanentną kaniulę. Od każdego szczura pobierano po 0,5 ml krwi żylnej Vena jugularis, którą przechowywano w probówkach zawierających po 2,5 ml EDTA. Próbki krwi zwierząt łączono parami (1 i 2 szczur, 3 i 4 szczur oraz 5 i 6 szczur) i przechowywano w temperaturze -80°C, dopóki nie zostało wykonane oznaczenie leku. Próbki pobierano przed podaniem leku, a następnie 10 minut, 30 minut, 60 minut, 120 minut, 300 minut, 480 minut, 1440 minut po podaniu leku.
c) bioanalityka
Próbki krwi analizowano za pomocą chromatografii cieczowej wysokiej sprawności (HPLC) przy zastosowaniu odwróconych faz.
Wyniki przedstawione są graficznie na fig. 1 oraz 2, na których ng/ml (oś pionowa) ukazane są w zależności od godzin (oś pozioma). Figura 1 pokazuje, że podawanie postaci F prowadzi do zdecydowanie wyższych poziomów leku we krwi niż poziomy obserwowane po podaniu postaci F lub G. Figura 2 pokazuje, że podawanie postaci F prowadzi do wysokich poziomów leku we krwi, kiedy odbywa się ono razem zpodawaniem posiłku.
Jak stwierdzono za pomocą badań rentgenograficznych, w kompozycjach E, F oraz G związek Y znajduje się w postaci amorficznej zarówno w momencie ich tworzenia, jak i po sześciu miesiącach.
PL 191 933B1
Postacie E, F oraz G przetestowano na odpowiadające im prędkości roztwarzania. Przy mieszaniu w 0,2% (wagowo) roztworze dodecylosulfonianu sodowego w wodzie w temperaturze 37°C stwierdzono, że po 30 minutach ponad 80% dostępnego związku Y jest uwolnione oraz roztworzone z każdej ze zmielonych kompozycji zawierającej 10 mg związku Y. Z postaci E uwolnione jest 92% dostępnego związku Y. Dla porównania, po 30 minutach z równoważnej ilości krystalicznego związku Y uwolnione jest tylko 5% tego związku.

Claims (29)

1. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca stałą dyspersję w postaci współstrącanej, znamienna tym, że stała dyspersja zawiera rapamycynę lub pochodną rapamycyny oraz medium nośne, które to medium nośne zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie.
2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że pochodna rapamycyny jest wybrana z grupy obejmującej 40-O-(2-hydroksy)etylorapamycynę, 32-dezoksyrapamycynę oraz 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapamycynę.
3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że polimerem jest hydroksypropylometyloceluloza lub poliwinylopirolidon.
4. Kompozycja według zastrz. 1albo 2, znamienna tym, że zawiera do 30% wagowych rapamycyny lub pochodnej rapamycyny.
5. Kompozycja według zastrz. 1albo 3, znamienna tym, że rozpuszczalnym w wodzie polimerem jest hydroksypropylometyloceluloza o zawartości do około 95% wagowych.
6. Kompozycja według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że stosunek wagowy pochodnej rapamycyny do polimeru wynosi mniej niż 1:4.
7. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że nie zawiera środka powierzchniowoczynnego.
8. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać dawki jednostkowej.
9. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać tabletki.
10. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać kapsułki.
11. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że ma postać stałej dyspersji.
12. Kompozycja według zastrz. 3 albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, znamienna tym, że polimerem jest poliwinylopirolidon.
13. Kompozycja według zastrz. 3 albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, znamienna tym, że zawiera dodatkowo rozpuszczalną w wodzie sacharozę.
14. Kompozycja według zastrz. 3 albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, znamienna tym, że zawiera dodatkowo mikrokrystaliczną celulozę.
15. Kompozycja według zastrz. 3 albo 7, albo 8, albo 9, albo 10, albo 11, znamienna tym, że zawiera dodatkowo kompolimer lub kopolimer blokowy polioksyetylen-polioksypropylen.
16. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej zawierającej rapamycynę lub pochodną rapamycyny oraz medium nośne, znamienny tym, że:
a) tworzy się zawiesinę rapamycyny lub pochodnej rapamycyny w rozpuszczalniku;
b) łączy się jeden lub więcej składników nośnika z rozpuszczalnikiem
c) suszy się rozpyłowo zawiesinę do utworzenia kompozycji farmaceutycznej.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że kompozycję farmaceutyczną następnie formuje się do postaci dawki jednostkowej.
18. Sposób według zastrz. 16 albo 17, znamienny tym, że kompozycję farmaceutyczną następnie formuje się do postaci tabletki.
19. Sposób według zastrz. 16 albo 17, znamienny tym, że kompozycję farmaceutyczną następnie formuje się do postaci kapsułki.
20. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że rapamycynę lub pochodną rapamycyny tworzy się jako dyspersję w postaci współstrącanej na skutek suszenia rozpyłowego.
21. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się rozpuszczalnik organiczny lub mieszaninę rozpuszczalników organicznych.
22. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że składniki nośnika obejmują kompolimer lub kopolimer blokowy polioksyetylen-polioksypropylen.
23. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że składniki nośnika obejmują poliwinylopirolidon.
PL 191 933B1
24. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że składniki nośnika obejmują mikrokrystaliczną celulozę.
25. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że składniki nośnika obejmują rozpuszczalną w wodzie sacharozę.
26. Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego zawierająca stałą dyspersję w postaci współstrącanej, znamienna tym, że stała dyspersja zawiera 33-epi-chloro-33-dezoksy-askomycynę oraz medium nośne, które to medium nośne zawiera polimer rozpuszczalny w wodzie.
27. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że jako rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera hydroksypropylometylocelulozę.
28. Kompozycja według zastrz. 26, znamienna tym, że dodatkowo zwiera środek powierzchniowo czynny.
29. Kompozycja według zastrz. 28, znamienna tym, że jako środek powierzchniowo czynny zawiera kopolimer blokowy polioksyetylen-polioksypropylen.
PL324502A 1995-07-14 1996-07-12 Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego PL191933B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514397.0A GB9514397D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Organic compounds
GBGB9515025.6A GB9515025D0 (en) 1995-07-21 1995-07-21 Organic compounds
PCT/EP1996/003066 WO1997003654A2 (en) 1995-07-14 1996-07-12 Pharmaceutical compositions

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL324502A1 PL324502A1 (en) 1998-05-25
PL191933B1 true PL191933B1 (pl) 2006-07-31

Family

ID=26307397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL324502A PL191933B1 (pl) 1995-07-14 1996-07-12 Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6004973A (pl)
EP (2) EP1281400B1 (pl)
JP (4) JPH11509223A (pl)
KR (1) KR100352943B1 (pl)
CN (1) CN1080120C (pl)
AT (2) ATE310519T1 (pl)
AU (1) AU706174B2 (pl)
BE (1) BE1009856A5 (pl)
BR (1) BR9609537A (pl)
CA (2) CA2426956C (pl)
CL (1) CL2003002715A1 (pl)
CY (2) CY2603B2 (pl)
CZ (1) CZ291305B6 (pl)
DE (2) DE69631422T2 (pl)
DK (2) DK0839028T3 (pl)
ES (2) ES2215195T3 (pl)
FR (1) FR2736550B1 (pl)
HK (1) HK1016081A1 (pl)
HU (1) HU226774B1 (pl)
IL (2) IL122905A (pl)
IT (1) IT1284871B1 (pl)
NO (2) NO314924B1 (pl)
NZ (1) NZ313633A (pl)
PL (1) PL191933B1 (pl)
PT (1) PT839028E (pl)
RU (1) RU2159107C2 (pl)
SI (2) SI1281400T1 (pl)
SK (2) SK283572B6 (pl)
TR (1) TR199800045T1 (pl)
UY (1) UY25896A1 (pl)
WO (1) WO1997003654A2 (pl)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
AU749623B2 (en) * 1998-03-26 2002-06-27 Astellas Pharma Inc. Sustained release preparations
JP3718341B2 (ja) 1998-05-12 2005-11-24 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
AU2003200370B2 (en) * 1998-12-07 2005-10-27 Novartis Ag Stabilization of macrolides
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2000067773A2 (en) 1999-05-10 2000-11-16 Novartis Ag Combinations of immunosupressive agents for the treatment or prevention of graft rejections
EP1054019A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose
WO2001013957A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6680069B1 (en) 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP5767429B2 (ja) 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
JP3552160B2 (ja) 2000-01-14 2004-08-11 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法
IL134701A0 (en) 2000-02-23 2001-04-30 J P M E D Ltd Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
CN1543345A (zh) * 2001-05-09 2004-11-03 诺瓦提斯公司 使用匹美莫司进行选择性免疫调节的方法
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006218279B2 (en) * 2001-09-28 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US20030220297A1 (en) 2002-02-01 2003-11-27 Berstein David L. Phosphorus-containing compounds and uses thereof
EP1469829B1 (en) * 2002-02-01 2016-01-27 Bend Research, Inc Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
EP1469832B2 (en) * 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
JP3956114B2 (ja) * 2002-06-28 2007-08-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 表示制御方法、これを用いたプログラム、情報処理装置及び光学式文字読み取り装置
CN1714085A (zh) * 2002-11-15 2005-12-28 诺瓦提斯公司 药物递送系统
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
CN1819817A (zh) * 2003-07-09 2006-08-16 株式会社钟根堂 一种泰克利玛的固体分散体
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
SG145716A1 (en) * 2003-09-03 2008-09-29 Wyeth Corp Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2- methylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing the same
CN102144961A (zh) 2003-09-18 2011-08-10 参天制药株式会社 经巩膜递送
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
DK1701698T3 (da) * 2004-01-08 2008-05-05 Wyeth Corp Direkte komprimerbart farmaceutisk præparat til oral indgivelse af CCI-779
WO2005073223A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Eisai R & D Management Co., Ltd. マクロライド系化合物の安定化方法
KR20120089705A (ko) * 2004-04-23 2012-08-13 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 함유 ｄｐｉ 제형
WO2006026531A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Cordis Corporation Solvent free amorphous rapamycin
EP1809247A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-25 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
CA2597590A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
CN101137365A (zh) * 2005-03-08 2008-03-05 生命周期药物公司 包含西罗莫司和/或其类似物的药物组合物
JP5271697B2 (ja) * 2005-03-23 2013-08-21 アボット ラボラトリーズ 医療装置を介する高親油性薬剤の送達
US20060240108A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Bernard Bobby L Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
CA2629714A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Administration of an mtor inhibitor to treat patients with cancer
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
BRPI0707612B8 (pt) 2006-02-09 2021-05-25 Macusight Inc vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo
WO2007112052A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Macusight, Inc. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080138405A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Raheja Praveen Sirolimus nanodispersion
JP5450092B2 (ja) 2006-12-29 2014-03-26 アボット・ラボラトリーズ 全血中の分子または薬物の検出のための診断検査
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
JP5319549B2 (ja) 2006-12-29 2013-10-16 アボット・ラボラトリーズ 溶液内捕捉イムノアッセイで使用する非変性細胞溶解試薬
WO2008082982A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Improved assay for immunosuppressant drugs
EP1952807A1 (en) * 2007-01-24 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. Sirolimus formulation
ES2396946T3 (es) 2008-03-20 2013-03-01 Virun, Inc. Emulsiones que comprenden un derivado de PEG de tocoferol
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
CN102292078A (zh) 2008-11-11 2011-12-21 得克萨斯大学体系董事会 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制
FR2943539B1 (fr) 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US20170079962A1 (en) 2009-11-11 2017-03-23 Rapamycin Holdings, Llc Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus
JP5779591B2 (ja) * 2009-12-22 2015-09-16 アッヴィ・インコーポレイテッド Ａｂｔ−２６３カプセル剤
KR101622441B1 (ko) 2010-03-23 2016-05-18 버런, 아이엔씨. 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전
EP2563391B1 (en) 2010-04-27 2020-08-26 Roche Glycart AG Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
IT1400977B1 (it) * 2010-07-01 2013-07-05 Euticals Spa Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
US20120277210A1 (en) 2010-10-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
SI2643322T1 (en) 2010-11-23 2018-01-31 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis induction agent
US20120129853A1 (en) 2010-11-23 2012-05-24 Abbott Laboratories Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US20120172796A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Chappa Ralph A Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US20120303115A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
WO2012170384A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) * 2011-08-11 2012-05-31 동아제약주식회사 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
JP6368242B2 (ja) 2011-10-06 2018-08-01 ノバルティス アーゲー ４０−ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む医薬組成物
EP2594260A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid preparations comprising sirolimus with desired bioavailability and method for its preparation
US8912215B2 (en) * 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
KR200477251Y1 (ko) * 2011-12-30 2015-05-22 엘에스산전 주식회사 배선용 차단기의 주 접점 위치 표시 기구
CN103585122B (zh) * 2012-08-17 2017-12-05 山东新时代药业有限公司 一种含依维莫司的片剂及其制备方法
EP2906214A1 (en) 2012-10-12 2015-08-19 The Board of Regents of The University of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
US9610385B2 (en) * 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TW201503912A (zh) * 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
KR102256576B1 (ko) 2013-10-08 2021-05-27 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 림프관평활근종증의 치료를 위한 라파마이신
US20150140036A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof
CN103610646B (zh) * 2013-12-05 2015-07-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂
SG11201604815RA (en) 2013-12-19 2016-07-28 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
CA3206208A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US20150265582A1 (en) 2014-02-11 2015-09-24 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US20170335281A1 (en) 2014-03-15 2017-11-23 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
CA2944075C (en) 2014-04-04 2022-06-28 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions
PL3888674T3 (pl) 2014-04-07 2024-09-23 Novartis Ag Leczenie nowotworu złośliwego z zastosowaniem chimerycznego receptora antygenowego anty-CD19
US10456445B2 (en) 2014-06-02 2019-10-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
EP3172234B1 (en) 2014-07-21 2020-04-08 Novartis AG Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP3660042B1 (en) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
RU2020117196A (ru) 2014-08-19 2020-10-15 Новартис Аг Химерный антигенный рецептор (car) против cd123 для использования в лечении злокачественных опухолей
US10577417B2 (en) 2014-09-17 2020-03-03 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
CA2963085C (en) 2014-10-07 2023-02-21 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension
CN114107424A (zh) 2014-10-08 2022-03-01 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2016135740A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Natco Pharma Limited Process for preparing stable oral compositions of everolimus
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
JP7114457B2 (ja) 2015-04-17 2022-08-08 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法
US12128069B2 (en) 2015-04-23 2024-10-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
EP3307246A1 (en) 2015-06-09 2018-04-18 Capsugel Belgium NV Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules
WO2017018433A1 (ja) 2015-07-28 2017-02-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法
WO2017038612A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
US20190022073A1 (en) * 2015-09-03 2019-01-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof
JP6855470B2 (ja) 2016-05-27 2021-04-07 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
CN109641947B (zh) 2016-07-20 2023-04-14 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
EP3524232A1 (en) * 2016-10-04 2019-08-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for producing solid dispersion containing rapamycin derivative
AU2017341047B2 (en) 2016-10-07 2024-10-10 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
BR112019010470A2 (pt) 2016-11-23 2019-09-10 Novartis Ag métodos de realce de resposta imune com everolimo, dactolisib ou ambos
CN107080738A (zh) * 2017-04-26 2017-08-22 四川制药制剂有限公司 乙酰螺旋霉素片的制备方法
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
ES2871499T3 (es) 2017-05-15 2021-10-29 Bard Inc C R Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
CN113226389B (zh) 2018-11-14 2022-11-08 乐通公司 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备
JP7487228B2 (ja) 2019-04-08 2024-05-20 バード・ペリフェラル・バスキュラー・インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease
CN114025800A (zh) * 2019-06-26 2022-02-08 株式会社理光 药物组合物
AU2020410545A1 (en) * 2019-12-19 2022-08-11 Triviumvet Dac Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal diseases
EP4370160A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
WO2024209038A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Premark Pharma Gmbh Use of pimecrolimus for the treatment of dry eye in patients characterized by a corneal staining score of 4 or 5 on the oxford grading scale

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852421A (en) 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4248856A (en) 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5620513A (en) 1979-07-31 1981-02-26 Eisai Co Ltd Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug
US4309404A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4650666A (en) 1983-11-30 1987-03-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pullulan and sugar coated pharmaceutical composition
US4753801A (en) 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
US4659336A (en) 1986-03-28 1987-04-21 Texaco Inc. Motor fuel composition
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3823702A1 (de) 1988-07-13 1990-01-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von acryloylgruppen enthaltenden polyestern und ihre verwendung als lackbindemittel
GB2222683B (en) 1988-08-17 1992-04-15 Hydramotion Ltd Device for moisture measurement of particulate material
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
DE10299040I2 (de) * 1989-11-09 2006-08-24 Novartis Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
JPH03240726A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 化学療法効果増強剤
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
WO1991016882A1 (en) 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5135934A (en) 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
ATE166228T1 (de) 1990-08-10 1998-06-15 Anormed Inc Immunosuppressive zusammensetzungen
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
IL101353A0 (en) 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
KR0182801B1 (ko) * 1991-04-16 1999-05-01 아만 히데아키 고체 분산체의 제조방법
ES2154262T3 (es) * 1991-04-26 2001-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Uso de compuestos macrolidos para enfermedades oculares.
SG43072A1 (en) 1991-06-18 1997-10-17 American Home Prod Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma
ZA924953B (en) * 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5817333A (en) 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
AU681579B2 (en) 1992-03-30 1997-09-04 Wyeth Rapamycin formulation for IV injection
KR100284210B1 (ko) 1992-04-28 2001-03-02 이건 이. 버그 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5315246A (en) 1992-08-19 1994-05-24 Eastman Kodak Company Rotating source for generating a magnetic field for use with a currency detector
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5457194A (en) 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5352783A (en) 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
IL110787A0 (en) 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
WO1995033490A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
SE9403846D0 (sv) 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5547948A (en) 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
AU4862796A (en) 1995-02-06 1996-08-27 Nanosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
ES2181877T3 (es) * 1995-06-07 2003-03-01 Conoco Inc Hilatura de fibras de carbono a partir de breas solvatadas.
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
AU712193B2 (en) 1995-06-09 1999-10-28 Novartis Ag Rapamycin derivatives
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19635999A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Farbstoffmischungen von faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung zum Färben von hydroxy- und/oder carbonamidgruppenhaltigem Fasermaterial
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
IL144684A (en) 2007-03-08
US6956043B2 (en) 2005-10-18
CY2603B2 (en) 2010-04-28
WO1997003654A2 (en) 1997-02-06
IL144684A0 (en) 2002-06-30
ITRM960501A1 (it) 1998-01-12
DK0839028T3 (da) 2004-06-01
US20030211160A1 (en) 2003-11-13
CA2225960C (en) 2004-05-11
IL122905A (en) 2003-07-06
KR19990028942A (ko) 1999-04-15
CZ9198A3 (cs) 1998-04-15
EP1281400A2 (en) 2003-02-05
ATE258429T1 (de) 2004-02-15
NO980081L (no) 1998-01-08
US6197781B1 (en) 2001-03-06
CA2426956A1 (en) 1997-02-06
RU2159107C2 (ru) 2000-11-20
JP2012082217A (ja) 2012-04-26
CN1080120C (zh) 2002-03-06
KR100352943B1 (ko) 2003-03-06
SK283571B6 (sk) 2003-09-11
SI0839028T1 (en) 2004-06-30
PT839028E (pt) 2004-05-31
US6599535B2 (en) 2003-07-29
NO980081D0 (no) 1998-01-08
JP2008150395A (ja) 2008-07-03
PL324502A1 (en) 1998-05-25
EP1281400A3 (en) 2003-11-05
EP0839028A2 (en) 1998-05-06
JP2004002457A (ja) 2004-01-08
DK1281400T3 (da) 2006-04-03
ITRM960501A0 (pl) 1996-07-12
CA2426956C (en) 2008-09-02
CA2225960A1 (en) 1997-02-06
JP5522901B2 (ja) 2014-06-18
CZ291305B6 (cs) 2003-01-15
TR199800045T1 (xx) 1998-05-21
NO317702B1 (no) 2004-12-06
NO20025089D0 (no) 2002-10-23
IL122905A0 (en) 1998-08-16
SK283572B6 (sk) 2003-09-11
IT1284871B1 (it) 1998-05-22
EP1281400B1 (en) 2005-11-23
HU226774B1 (en) 2009-09-28
JPH11509223A (ja) 1999-08-17
US20060115533A1 (en) 2006-06-01
HUP9900391A3 (en) 2001-08-28
US6004973A (en) 1999-12-21
DE69631422D1 (de) 2004-03-04
HUP9900391A2 (hu) 1999-06-28
WO1997003654A3 (en) 1997-03-20
NO314924B1 (no) 2003-06-16
ES2250566T3 (es) 2006-04-16
DE69635499T2 (de) 2006-08-03
BE1009856A5 (fr) 1997-10-07
FR2736550A1 (fr) 1997-01-17
US20030008835A1 (en) 2003-01-09
SI1281400T1 (sl) 2006-06-30
SK4498A3 (en) 1998-05-06
CL2003002715A1 (es) 2005-05-20
EP0839028B1 (en) 2004-01-28
NO20025089L (no) 1998-01-18
FR2736550B1 (fr) 1998-07-24
CN1195289A (zh) 1998-10-07
UY25896A1 (es) 2001-10-25
DE69635499D1 (de) 2005-12-29
AU706174B2 (en) 1999-06-10
DE69631422T2 (de) 2004-11-04
ATE310519T1 (de) 2005-12-15
ES2215195T3 (es) 2004-10-01
BR9609537A (pt) 1999-02-23
AU6615296A (en) 1997-02-18
HK1016081A1 (en) 1999-10-29
CY2571B1 (en) 2008-07-02
NZ313633A (en) 1999-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL191933B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna do podawania doustnego i sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do podawania doustnego
EP1432408B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
EP0943327B1 (en) Medicinal composition
WO2013022201A1 (en) Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법