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TW201503912A - 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物 - Google Patents

包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物 Download PDF

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TW201503912A
TW201503912A TW103109246A TW103109246A TW201503912A TW 201503912 A TW201503912 A TW 201503912A TW 103109246 A TW103109246 A TW 103109246A TW 103109246 A TW103109246 A TW 103109246A TW 201503912 A TW201503912 A TW 201503912A
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TW
Taiwan
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layer
rapamycin
ethyl
hydroxy
surfactant
Prior art date
Application number
TW103109246A
Other languages
English (en)
Inventor
Anke Diederich
Hans-Ulrich Kunzler
Oliver Graner
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50483409&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TW201503912(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
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Abstract

本發明係關於一種醫藥調配物，其在高藥物負載部分及立即釋放部分中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(rapamycin)。另外，本發明係關於一種調配物，其在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素及在該第一層下方之層中包含表面活性劑。該醫藥組合物尤其適宜用作藥劑。

Description

包含癌莫事(EVEROLIMUS)之醫藥組合物
本發明係關於兩種包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之新醫藥調配物。本發明係關於用於製備40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之兩種調配物之新穎性方法。本文所揭示之醫藥調配物具體地可用作藥劑，尤其用於治療腫瘤疾病或預防器官排斥。
40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係口服活性雷帕黴素衍生物，其闡述於(例如)WO94/09010之實例8中。40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素已於2003年首次經批准作為免疫抑制劑且現可用於80個以上國家之患者，例如以名稱Certican©/Zortress©用於預防器官排斥或以名稱Afinitor©/Votubia©用於治療腫瘤疾病。其所有均係呈立即釋放調配物之形式。
40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(癌莫事(everolimus),RAD001)調配物及用於製備該等調配物之方法揭示於(例如)WO97/03654中，該案件係關於雷帕黴素(例如40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素)之口服醫藥組合物，該等組合物呈固體分散液形式。WO03/028705揭示雷帕黴素(例如40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素)之口服醫藥組合物，該等組合物包括膠質二氧化矽以促進崩解。WO05/034916尤其闡述用於固定劑量組合之醫藥組合物，其包含黴酚酸(包括其鹽或前藥)及RAD001，其呈多 微粒形式且其中活性成分粒子之組合較佳經腸溶塗層。
本發明之目標係提供包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之經改良醫藥調配物。具體而言，目標係由於經改良之藥物產品穩定性及受控之口服生物利用度而提供呈臨床安全口服固體劑型之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。
在一個態樣中，本發明提供包含第一部分及第二部分之醫藥調配物，其中該第一部分包含具有多於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層且該第二部分在少於60分鐘內釋放該第二部分之多於85重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。
在另一態樣中，本發明提供在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該第二層在該第一層下方或由該第一層包封。
在第三態樣中，本發明提供用於製備本發明調配物之方法。
在又一態樣中，本發明提供根據上述兩個態樣之醫藥調配物，其用作藥劑。
圖1：5mg癌莫事持續釋放經塗佈丸劑於磷酸鹽緩衝液6.8中之活體外釋放曲線，各實例之間進行比較，(Δ)保護層塗佈之立即釋放型(實例1/表1)，(□)經塗佈之持續釋放型(實例5/表6)，(◇)經塗佈之持續釋放型(實例5/表8)，(○)經塗佈之持續釋放型(實例5/表9)。
圖2：5mg癌莫事持續釋放經塗佈丸劑於磷酸鹽緩衝液6.8中之體外釋放曲線，各實例之間進行比較，(Δ)保護層塗佈之立即釋放型(實例1/表1)，(□)塗佈有EC及HPMC作為孔形成劑之持續釋放型(實例6/表10)，(◇)包覆有Eudragit RS/RL 3：7之持續釋放型(實例3/表4)。
圖3：持續釋放經塗佈微型錠劑於磷酸鹽緩衝液6.8中之活體外釋 放曲線，(□)塗佈有EC及HPC作為孔形成劑(實例8/表14)。
圖4：塗佈有EC及HPC作為孔形成劑之持續釋放經塗佈丸劑於磷酸鹽緩衝液6.8中之活體外釋放曲線，各實例之間進行比較，(□)10mg具有丸劑之錠劑調配物(實例10表16)，(Δ)20mg丸劑(實例9/表15)。
圖5：塗佈有EC及HPC作為孔形成劑之持續釋放經塗佈丸劑於磷酸鹽緩衝液6.8中之活體外釋放曲線，各實例之間進行比較，(◇)5mg調配物(實例5/表8)，(Δ)20mg調配物(實例9/表15)。
圖6：在進食及禁食狀態中利用多個劑量之10mg癌莫事之血漿濃度曲線之模擬，其比較3種不同調配物：
IR：習用、立即釋放、快速崩解錠劑(頂部線)
SR 6h：0號HPMC膠囊中之持續釋放丸劑，5mg癌莫事/膠囊；3h內釋放約90%癌莫事，實例5/表6(兩條底部線)
SR 3h：0號HPMC膠囊中之持續釋放丸劑，5mg癌莫事/膠囊；3h內釋放約90%癌莫事，實例5/表7(剩餘兩條中間線)
圖7：在低脂肪膳食之後每日投與10mg FMI之後、在禁食狀態下投與10mg SR-快速變化形式之後及在禁食狀態下1mg立即釋放與10mg持續釋放組合之組合(即快速變化形式(IR+SR))之後在穩態下之模擬濃度-時間曲線。
圖8：利用純非晶形癌莫事獲得之溶解結果。
圖9：含有20重量%及80重量%癌莫事含量之固體分散液粉末之溶解。
圖10：塗佈有EC及HPC作為孔形成劑(100：70)之延長釋放經塗佈丸劑於磷酸鹽緩衝液(pH 4.5)中之活體外釋放曲線，(o)表面活性劑位於表面活性劑層中，(□)表面活性劑位於藥物層中，(Δ)沒有表面活性劑(參見實例18)。
圖11：塗佈有EC及HPC作為孔形成劑(100：70)之延長釋放經塗佈丸劑於具有0.06% SDS之磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)中之活體外釋放曲線，(□)丸劑100用作起始核心，(Δ)沒有表面活性劑(參見實例19)。
圖12：具有EC作為持續釋放聚合物及HPC作為孔形成劑之具保護層之丸劑及延長釋放經塗佈丸劑之活體外釋放曲線；應用不同的孔形成劑比率(100：70、100：55)；使用具有0.06% SDS之磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)作為介質，(□)沒有延長釋放層，(Δ)具有100：70之孔形成劑比率，(o)具有100：55之孔形成劑比率；(參見實例19)。
圖13：具有EC作為持續釋放聚合物及HPC作為孔形成劑之具保護層之丸劑及延長釋放經塗佈丸劑之活體外釋放曲線；應用不同的孔形成劑比率(100：70、100：55)；使用磷酸鹽緩衝液(pH 4.5)作為介質，(□)沒有延長釋放層，(Δ)具有100：70之孔形成劑比率，(o)具有100：55之孔形成劑比率；(參見實例20)。
圖14：在藥物層下方含有額外表面活性劑層以改良藥物物質之潤濕性之具保護層及延長釋放丸劑之活體外釋放曲線；延長釋放層經EC作為延長釋放聚合物及HPC作為孔形成劑噴霧；應用不同的孔形成劑比率(100：70、100：55)；使用具有0.06% SDS之磷酸鹽緩衝液(pH 6.5)作為介質，(□)沒有延長釋放層，(Δ)具有100：70之孔形成劑比率，(o)具有100：55之孔形成劑比率；(參見實例21)。
圖15：在藥物層下方含有額外表面活性劑層以改良藥物物質之潤濕性之具保護層及延長釋放丸劑之活體外釋放曲線；延長釋放層經EC作為延長釋放聚合物及HPC作為孔形成劑噴霧；應用不同的孔形成劑比率(100：70、100：55)；使用磷酸鹽緩衝液(pH 4.5)作為介質，(□)沒有延長釋放層，(Δ)具有100：70之孔形成劑比率，(o)具有100：55之孔形成劑比率；(參見實例22)。
本發明之闡述、其優點及較佳實施例：
本發明之態樣、有利特徵及較佳實施例各別地單獨或組合地彙總於以下項目中，以進一步促進本發明目標之解決：
1.一種包含第一部分及第二部分之醫藥調配物，其中該第一部分包含具有多於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層且該第二部分在少於60分鐘內釋放該第二部分之多於85重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。
2.根據項目1之醫藥調配物，其中該第一部分包含具有多於45重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%或90重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素、較佳多於60重量%之層。
3.根據項目1或2之醫藥調配物，其中該第一部分包含具有介於50重量%至80重量%之間之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層。
4.如項目1或3中任一項之醫藥調配物，其中該第一部分包含具有介於55重量%至70重量%之間之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層。
5.如項目1或4中任一項之醫藥調配物，其中該第一部分包含具有介於60重量%至70重量%之間之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層。
6.如項目1或5之醫藥調配物，其中該第二部分在少於30分鐘內釋放該第二部分之多於80重量%或90重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，較佳地在少於30分鐘內實質上所有該第二部分之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。
7.如項目1至6中任一項之醫藥調配物，其中該第一部分及該第二部分中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之重量比為2：5至20：1，較佳為5：1至20：1；具體地為8：1至12：1，尤其為10：1。
8.如前述項目中任一項之醫藥調配物，其中該第一部分及/或該第二部分呈以下形式：微型錠劑、丸劑、微粒子、微膠囊、顆粒、珠粒、錠劑、經塗佈微型錠劑、丸劑、微粒子、微膠囊、顆粒、珠粒、 錠劑之塗層或雙層或多層錠劑之層。
9.如前述項目中任一項之醫藥調配物，其中該第一部分呈塗層形式且該第二部分呈塗層形式。
10.如項目9之醫藥調配物，其中該第一部分及該第二部分係呈經塗佈珠粒或丸劑之塗層形式。
11.如項目8之醫藥調配物，其中該第一部分係呈丸劑或微膠囊之形式，且該第二部分係呈微型錠劑或錠劑之形式。
12.如前述項目中任一項之醫藥調配物，其中該第二部分包含具有小於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素、較佳小於20重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層。
13.如前述項目中任一項之醫藥調配物，其中該調配物進一步包含表面活性劑。
14.如項目13之醫藥調配物，其中該表面活性劑係於塗層中，其中具有該表面活性劑之該塗層至少由具有多於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層包封。
15.一種醫藥調配物，其在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑，其中該第二層在該第一層下方。
16.如項目15之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該第一層及該第二層係塗層。
17.如項目15或16之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中具有該表面活性劑之該第二層至少由該第一層包封。
18.如項目15至17中任一項之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中於該第 一層中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係於固體分散液中且該固體分散液包含18重量%至50重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。
19.如前述項目中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含另一塗層。
20.如項目19之醫藥調配物，其中該塗層係延長釋放塗層或保護塗層。
21.如項目20之醫藥調配物，其中該延長釋放塗層包含具有非pH依賴性水溶性之聚合物。
22.如項目21之醫藥調配物，其中該聚合物係纖維素醚、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯或其組合。
23.如項目21或22之醫藥調配物，其中該聚合物係乙基纖維素。
24.如項目10至20中任一項之醫藥調配物，其中該塗層進一步包含水溶性聚合物。
25.如項目20之醫藥調配物，其中該保護塗層封閉包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之該層或使包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之該層與毗鄰層分開。
26.如項目15至25中任一項之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該醫藥調配物呈丸劑形式。
27.如項目26之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素負載介於1.4重量%至15重量%之間、較佳介於5重量%與11重量%之間、具體地介於7重量%與9重量%之間。
28.如項目20或27之醫藥調配物，其中該保護塗層包含滑石粉及/或羥丙甲纖維素(hypromellose)、較佳地羥丙甲纖維素。
29.如項目13至27中任一項之醫藥調配物，其中該表面活性劑係 聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸鈉或烷基磺酸鈉、烷基芳基磺酸鈉、水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚甘油脂肪酸酯、伸烷基多元醇醚或酯、聚乙二醇甘油基脂肪酸酯、固醇、轉酯化及聚氧乙烯化辛酸-癸酸甘油酯、糖脂肪酸酯、PEG固醇醚、磷脂、脂肪酸、脂肪酸硫酸酯或磺酸酯之鹽、脂肪酸、脂肪酸硫酸酯或磺酸酯之鹽、中鏈或長鏈烷基銨鹽、膽酸或其鹽、羥基乙酸或鹽、飽和的C10至C22脂肪酸之聚氧乙烯單酯或其組合。
30.如項目13至29中任一項之醫藥調配物，其中該表面活性劑係聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物或水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯。
31.如項目13至30中任一項之醫藥調配物，其中該表面活性劑係水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、較佳維他命E聚乙二醇1000琥珀酸酯。
32.如項目13至30中任一項之醫藥調配物，其中該表面活性劑係聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、較佳泊洛沙姆(poloxamer)188。
33.如項目13至30中任一項之醫藥調配物，其中該表面活性劑係烷基硫酸鈉、較佳月桂基硫酸鈉。
34.如項目13至33中任一項之醫藥調配物，其中該表面活性劑對40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之重量比以重量計為10：1至1：200，較佳以重量計為1：1至1：100、更佳以重量計1：2至1：8、具體地以重量計介於1：4至1：6之間。
35.如項目1至34中任一項之醫藥調配物，其中該調配物進一步包含交聚維酮(crospovidone)、交聯羧甲基纖維素鈉或羥基乙酸澱粉鈉。
36.如項目1至35中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含交 聚維酮。
37.如項目13至36中任一項之醫藥調配物，其中該表面活性劑係維他命E聚乙二醇1000琥珀酸酯、泊洛沙姆188、月桂基硫酸鈉或其組合。
38.如項目13至37中任一項之醫藥調配物，其中該調配物包含使該表面活性劑與該40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素分開之層。
39.如項目1至38中任一項之醫藥調配物，其進一步包含乾燥劑。
40.如項目1至39中任一項之醫藥調配物，其中該醫藥調配物呈丸劑之形式，其包含直徑介於100μm與1mm之間、較佳介於150μm與500μm之間、更佳介於250μm與355μm之間之起始核心。
41.一種包裝，其包含至少一種如項目1至40中任一項之醫藥調配物，其中該至少一種醫藥調配物係包裝於經密封可抵抗蒸氣及濕氣滲透之包裝。
42.如項目41之包含至少一種如項目1至40中任一項之醫藥調配物之包裝，其中該醫藥調配物進一步經保護避光。
43.如項目41或42之包裝，其係泡罩包。
44.如項目41或42之包裝，其係主要或完全由HDPE(高密度聚乙烯)製作之瓶子。
45.如項目41至43中任一項之包裝，其中該調配物藉由以下密封以抵抗蒸氣滲透：形成箔/箔泡罩、較佳鋁/鋁泡罩，或形成包含由鋁或鋁/塑膠材料複合材料組成之泡罩基底部分及覆蓋膜及自鋁/塑膠材料壓層形成且抵靠泡罩基底部分之剩餘部分密封之下部密封托盤之包。
46.如項目41至45中任一項之包裝，其符合USP 671-要求之最高等級。
47.一種製備如項目1至40中任一項之醫藥調配物之方法，其中40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素與醫藥上可接受之賦形劑混合並調配成該醫藥調配物。
48.一種製備如項目1至13或15至40中任一項之醫藥調配物之方法，其中包含多於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素用於該第一部分之至少一層係藉由將醫藥上可接受之賦形劑及40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素混合提供，且該第二部分係藉由將40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素與醫藥上可接受之賦形劑混合來製備。
49.一種製備如項目1至13或15至40中任一項之醫藥調配物之方法，其中包含該第一部分之多於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之該層以塗層形式沈積於核心上且該第二部分作為包含小於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之第二塗層視情況連同其他子塗層或頂部塗層一起沈積於該第一塗層上。
50.一種製備如項目15至40中任一項之醫藥調配物之方法，其中提供包含表面活性劑之第二層且在該第二層上方視情況連同分離該第一層及該第二層之層一起沈積包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之第一層。
51.如項目47至50中任一項之製備醫藥調配物之方法，其中將塗層沈積於直徑介於100μm與1mm之間、較佳介於150μm與500μm之間、更佳介於250μm與355μm之間之起始核心上以製備丸劑。
52.如項目1至40中任一項之醫藥調配物，其用作藥劑。
53.如項目52之醫藥調配物，其用於治療腫瘤疾病或預防器官排斥。
54.如項目1至40中任一項之醫藥調配物，其中該調配物不含Eudragit L。
55.一種在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二 層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該第二層在該第一層上方且該表面活性劑不為泊洛沙姆188及TPGS。
56.如項目55之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該第一層及該第二層係塗層且該第二層包封該第一層。
57.如項目55之包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之醫藥調配物，其進一步各別地單獨或組合根據項目15至40中任一項定義。
58.如項目15至40中任一項之醫藥組合物，其中該調配物進一步包含在少於60分鐘內、較佳小於30分鐘內釋放彼部分之至少85重量%40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之部分。
類似於雷帕黴素，40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係低水溶性及低化學穩定性之大環內酯。O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素與許多習用醫藥賦形劑之混合物會導致不穩定性；該等組合物之缺點包括不可預測之溶解速率或無規律之生物利用度。40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素亦係濕氣不穩定的且對光及氧化應力敏感。因此，需要特定措施以使藥物物質在處理及藥物產品之整個存架壽命期間穩定。由於化合物之化學不穩定性及低水溶性，難以將其調配成蓋侖(galenic)組合物，其作為醫藥之效用由此受限。此外，40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素具有極低且可變之生物利用度。在經口投與人類時，固體O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素不能以足量吸收至血流中。此外，必須應用溶解度增強原理以確保低可變性之一致、可靠藥物吸收，且O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素在胃腸道中之降解需要最小化以最佳化藥物功效及降低患者中及/或患者間之吸收可變性。
40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素可以固體劑型作為0.1mg至10mg立即釋放錠劑用於口服投與。然而，至今仍難以將40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素調配成同時滿足令人滿意的藥物產品穩定性與足夠口服生物 利用度之要求的口服固體劑型。
令人驚訝地，對於口服劑型而言，藉由提供包含第一部分及第二部分之醫藥調配物增加癌莫事之生物利用度而不損害最終劑型或活性成分之穩定性，其中該第一部分包含具有高劑量負載之層，即多於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，且該第二部分展現立即釋放特性，即其在少於60分鐘內釋放該第二部分之多於85重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。高藥物負載自動地減緩40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之釋放且使得第一部分以持續釋放曲線釋放藥物。在替代中，該效應可藉由提供在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第一層下方之第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物來達成。兩種調配物均能夠使高百分比之活性成分由身體吸收。另外，特別設計之調配物降低對造成活性成分40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(癌莫事)之劣化之其他賦形劑或使其與活性成分分開之需要。另外，兩種替代物均提供藥物釋放之快速開始。
已發現，持續釋放可利用含有活性成分之層中之高藥物負載來達成。在此情形中，不需要單獨的延長釋放塗層。本文所用之高藥物負載意指層包含多於45重量%、多於50重量%、多於60w t%、多於70重量%、多於80重量%或多於90重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。在較佳實施例中，層包含多於80重量% 40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。不溶性癌莫事、較佳呈非晶形式之高藥物負載導致緩慢釋放曲線。由此，調配物可在單獨塗層中含有較少其他類型之醫藥賦形劑，例如填充劑、黏合劑或pH調節劑及增塑劑。由於癌莫事之化學不穩定性，癌莫事通常對任一賦形劑僅展示中等相容性，此特別有利。藥物釋放可藉由減少癌莫事層中之親水性賦形劑之量來減緩。然而，如所發現，緩慢釋放曲線可進一步有利地藉由立即釋放部分補充以進一步增加藥物之生物利用度。因此，為加強生物利用度甚至更高，具有 高藥物負載層之部分利用亦含有40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素但以立即釋放曲線釋放藥物之調配物進行補充。以此方式，調配物展示相對迅速的開始藥物釋放且能夠在延長時間內持續釋放。第一部分及第二部分中(即，高藥物負載層及立即釋放部分中)之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之重量比為2：5至20：1，較佳為5：1至20：1。重量比亦可為8：1至12：1，或特定地為10：1。此使得藥物不會在初始破裂時由於其不穩定性而損失且提供足夠藥物以維持充分平衡之釋放曲線。已發現，具有第一部分及第二部分之醫藥調配物(其中包含高藥物負載之第一部分與快速釋放第二部分組合)在穩定性與有利的生物利用度之間提供意想不到的平衡。
根據「Guidance for Industry：Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms」(FDA CDER,1997)之定義，本文所用之術語「立即釋放」係指在小於60分鐘內釋放85%活性藥物物質之醫藥調配物。特定而言，術語「立即釋放」意指在30分鐘之時間內自調配物釋放多於80%或90%癌莫事。舉例而言，釋放可在溶解分析中量測，其中溶解容器填充有900mL 37℃之含有0.2重量%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)且使用攪拌方法在75rpm下根據USP藉由分別根據USP測試專著711及Ph.Eur.測試專著2.9.3.來實施溶解。在替代中，釋放可在溶解分析中量測，其中溶解容器填充有900mL 37℃之磷酸鹽緩衝液(pH 4.5)或900mL 37℃之含有0.06重量%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)，在兩種情形中均使用攪拌方法在75rpm下分別根據USP<711>及Ph.Eur.2.9.3.來實施。釋放可例如利用UV光度計或HPLC檢測。術語「延長釋放」可與「持續釋放」或「長期釋放」互換使用。根據藥典Ph.Eur(第7版)專著中對於錠劑及膠囊及USP一般章節<1151>中對於醫藥劑型之定義，術語「延長釋放」係指口服給藥後不立即釋放活性藥物物質而在延長時間內釋放之 醫藥調配物。亦可藉由上述溶解測試測定釋放。
在特定實施例中，本發明之延長釋放通常表示在活體外釋放分析中根據以下釋放說明來釋放40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素：
0.5h：<45%或<40%，較佳：<30%
1h：20-80%，較佳：30-60%
2h：>50%或>70%，較佳：>75%
3h：>60%或>65%，較佳：>85%，尤其>90%。
在一個實施例中，其中釋放係如上所述在溶解測試中在37℃下利用900mL磷酸鹽緩衝液(pH 4.5)量測，本發明之醫藥調配物可展現根據以下釋放說明之釋放：
0.5h：<10%，較佳<6%
1h：<12%，較佳<8%
2h：<14%，較佳<12%
3h：<16%，較佳<14%，尤其若調配物包含如本文所定義之延長釋放塗層；或0.5h：<20%，較佳<15%
1h：<30%，較佳<20%
2h：<40%，較佳<30%
3h：<50%，較佳<40%，尤其若調配物僅包含保護塗層且無延長釋放塗層。
在另一實施例中，其中釋放係如上所述在溶解測試中在37℃下利用900mL含有0.06重量%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)量測，本發明之醫藥調配物可展現根據以下釋放說明之釋放：
0.5h：<40%或<30%，較佳<20%
1h：>10%或>15%，較佳>20%；20-60%，更佳20-40%
2h：30-80%，較佳40-80%
3h：>60%，較佳>70%，尤其若調配物包含如本文所定義之延長釋放塗層；或0.5h：>50%或>60%，較佳>65%
1h：>80%或>90%，較佳>95%，尤其若調配物僅包含保護塗層且無延長釋放塗層。
調配物之高藥物負載部分或在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物(其中該第二層在該第一層下方，且根據本發明具有額外延長釋放塗層)通常在該活體外溶解測試中在不早於45min、60min、75min、90min、105min或120min內釋放50%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。
在該層中具有高藥物負載之調配物亦可含有表面活性劑。其可添加至任一層、較佳不同於含有活性成分之層的層。然而，視情況而定，特定選擇之表面活性劑(例如維他命E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS))可保護活性成分。因此，在含有活性成分之層中具有表面活性劑之實例亦涵蓋於本文中。該等層可呈塗層形式。具有表面活性劑之層可在含有活性成分之層下方。在層採取塗層形式之情形中，包含表面活性劑之層可至少由包含癌莫事之層包封。另外，其他塗層(例如延長釋放塗層或保護塗層)可施加於其上。
作為解決藥物之差生物利用度及敏感化學性質之替代方案，提供在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該第二層在該第一層下方。在表面活性劑之存在下藉由(例如)影響水吸收於含有表面活性劑之層中且由此導致調配物崩解或活性成分溶解之速度來調節活性成分自調配物之釋放速率。表面活性劑可進一步動員及穩定活性物質。另外，在不同於活性成分層之層中之表面活性劑促進癌莫事之溶解且能夠有利的釋放調配物之特性。與此同時，其最小化表面活性劑對癌莫事之穩定性的效 應。後者可進一步藉由在表面活性劑層與包含活性成分之層之間施加間歇性層來保衛。在一個實施例中，第一層及第二層呈塗層形式。表面活性劑可置於在具有癌莫事之塗層下方之塗層中。在此情形中，包含表面活性劑之塗層可至少由具有癌莫事之塗層包封。包含表面活性劑之塗層上可沈積其他塗層。舉例而言，如本文所定義之保護層或持續釋放層可存在醫藥調配物之其他層。
第一層與第二層之間可存在其他層以將其分開並保護癌莫事免受表面活性劑或表面活性劑層中之其他賦形劑。此分開防止表面活性劑與活性成分之緊密接觸。含有表面活性劑或潤濕劑之層可進一步包含基質形成劑、通常基質形成聚合物，且可含有額外賦形劑，例如填充劑(例如乳糖、甘露醇、麥芽糊精、預膠凝澱粉、磷酸鈣或微晶纖維素)及崩解劑(例如玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素、羥基乙酸澱粉鈉或交聚維酮)、抗氧化劑(例如丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚)及製程增強劑，例如潤滑劑及助流劑(例如膠質二氧化矽、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂基富馬酸鈉)。業內已知用於快速溶解或崩解載劑基質之適宜基質形成聚合物，包括(例如)纖維素或澱粉，例如微晶纖維素(「MCC」)(例如Avicel PH 101(FMC BioPolymer))、阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠、澱粉、預膠凝澱粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)、角叉菜膠(例如Gelcarin GP 812)或其組合。相同賦形劑亦可用於製備上述實施例中具有高藥物負載之層。
術語「表面活性劑」可與「潤濕劑」或「清潔劑」互換使用且如本文所用意指非離子、離子、陰離子、陽離子或兩性表面活性劑，具體地非離子、離子、陰離子或兩性表面活性劑。適宜表面活性劑/潤濕劑之實例包括聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物及嵌段共聚物，例如以 商品名普朗尼克(Pluronic)或泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆188(普朗尼克F68))已知者；聚氧乙烯；山梨醇酐脂肪酸酯，包括以商品名Tween已知類型之單及三月桂基、棕櫚基、硬脂基及油基酯；聚氧乙烯脂肪酸酯，包括以商品名Myrj已知類型之聚氧乙烯硬脂酸酯；聚氧乙烯烷基醚，以商品名Brij已知者；烷基硫酸鈉，例如月桂基硫酸鈉(SDS)及磺酸鈉；及烷基芳基磺酸鈉、水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(TPGS)、聚甘油脂肪酸酯、伸烷基多元醇醚或酯、聚乙二醇甘油基脂肪酸酯、固醇及其衍生物、轉酯化、聚氧乙烯化辛酸-癸酸甘油酯、糖脂肪酸酯、PEG固醇醚、磷脂、脂肪酸、脂肪酸硫酸酯及磺酸酯之鹽、脂肪酸、脂肪酸硫酸酯及磺酸酯之鹽、中鏈或長鏈烷基(例如C6-C18)銨鹽、膽酸或其鹽，例如膽汁酸；羥基乙酸或鹽，例如膽酸鈉；及飽和的C10至C22脂肪酸之聚氧乙烯單酯。
在較佳實施例中，表面活性劑係聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物或水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，更佳係水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯，具體地較佳係維他命E聚乙二醇1000琥珀酸酯(TPGS)。具體而言，TPGS甚至在水存在下顯示保護癌莫事之驚人能力。因此，其對於癌莫事之穩定性尤其有益。
在另一實施例中，本發明醫藥調配物中之表面活性劑係聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、較佳泊洛沙姆188。
在又一實施例中，本發明之醫藥調配物包含表面活性劑烷基硫酸鈉、較佳月桂基硫酸鈉。
表面活性劑或潤濕劑係以對40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之比率以重量計為10：1至1：200存在於調配物中。在更佳實施例中，表面活性劑對40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之比率以重量計係1：1至1：100。在另一實施例中，表面活性劑對40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之比率以重量計可為1：2至1：8、具體地以重量計介於1：4至1：6之間。
在特定實施例中，提供在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中第二層在第一層上方。在此情形中，表面活性劑不為泊洛沙姆188及TPGS。第二層中之表面活性劑或潤濕劑可形成保護層，其將含有活性成分之層與覆蓋調配物之塗層分開。覆蓋調配物之塗層可為延長釋放塗層。
本發明之醫藥調配物滿足產品穩定性需求且具有超過當前可用之立即釋放錠劑之有利藥代動力學性質，例如減小之平均血漿峰濃度、減小之患者間及患者內之藥物吸收程度及血漿峰濃度之可變性、減小之Cmax/Cmin比率及減小之食物效應。本發明之經改良固體調配物允許更精確之劑量調整且減小不良事件之頻率(例如口腔炎)，從而為患者提供40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之更安全治療。
本發明之醫藥調配物可呈微型錠劑、丸劑、微粒子、微膠囊、顆粒、珠粒、錠劑或雙層或多層錠劑之形式。
在優選實施例中，調配物之第一部分(其中第一部分含有高藥物負載層)及第二立即釋放部分呈微型錠劑、丸劑、微粒子、微膠囊、顆粒、珠粒、錠劑或雙層或多層錠劑之層之形式。
最終劑型可製成具有呈丸劑或微膠囊形式之第一部分及呈微型錠劑或錠劑形式之第二部分。兩個部分均可採取多重塗佈醫藥調配物中之層形式，例如經塗佈珠粒、經塗佈丸劑或經塗佈微膠囊。在此情形中，具有高藥物負載之層(即，具有高於40重量%之活性成分之層)將為第一塗層。此然後可經展現立即釋放特性之第二塗層塗佈。舉例而言，立即釋放可藉由製備包含小於40重量%癌莫事、較佳小於20重量%之塗層來達成。在特定實施例中，調配物將包含至少雙重塗佈核心，其中一個塗層包含多於40重量%之癌莫事、較佳介於50重量%與85重量%之間、多於50重量%、60重量%，且第二塗層包含小於40重量%之癌莫事、較佳小於20%。
本發明之兩種替代物、具體而言第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物(其中該第二層在該第一層下方)亦可呈多微粒系統之形式。
在本發明之一個實施例中，醫藥調配物具有其他功能層及塗層。甚至含有高藥物層之調配物可經塗佈或含有額外的功能塗層。一種可能之塗層可為(例如)延長釋放塗層或保護塗層。除具有高藥物負載以外，調配物可藉由使用醫藥上可接受之賦形劑或製備允許延長釋放之基質或塗層經製備以能夠在延長時期內(例如在至少1、2、3、4、5或6小時)釋放40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。
醫藥調配物中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素可調配於包含基質形成劑、通常基質形成聚合物之載體基質中，且可含有額外賦形劑，例如填充劑(例如乳糖、甘露醇、麥芽糊精、預膠凝澱粉、磷酸鈣或微晶纖維素)及崩解劑(例如玉米澱粉、交聯羧甲基纖維素、羥基乙酸澱粉鈉或交聚維酮)、抗氧化劑(例如丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯)及製程增強劑，例如潤滑劑及助流劑(例如膠質二氧化矽、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂基富馬酸鈉)。術語「基質形成劑」通常係指提供物理穩定性(例如機械或結合穩定性)之醫藥惰性材料。
業內已知用於載劑基質之適宜基質形成聚合物，且可包括(例如)纖維素或澱粉，例如微晶纖維素(「MCC」)(例如Avicel PH 101(FMC BioPolymer))、阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠、澱粉、預膠凝澱粉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇或聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)、角叉菜膠(例如Gelcarin GP 812)或其組合。業內已知用於載劑基質之可進一步提供延長釋放性質之其他適宜基質形成賦形劑，且包括(例如)阿拉伯膠、海藻酸鈉、明膠、羧甲基纖維素鈉(或「CMC鈉」)、甲基纖維素、乙 基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯(例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL))、羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯、聚乙二醇或聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)、(例如)角叉菜膠(例如Gelcarin GP 812)、單硬脂酸甘油酯、硬脂醇、硬脂酸、山崳酸甘油酯、維他命E聚乙二醇琥珀酸酯或其組合。
塗層聚合物可為醫藥調配物塗層領域中使用之任何聚合物，例如羥丙基甲基纖維素。其可為水溶性聚合物。在一個實施例中，塗層係利用顯示非pH依賴性水溶性之聚合物形成。其亦可係水不溶性或非崩解性聚合物。
塗層、具體而言延長釋放塗層亦可含有水溶性賦形劑、增塑劑及處理增強劑，例如潤滑劑及防黏劑。塗層(例如延長釋放塗層)通常具有介於10μm至100μm、較佳10μm至50μm範圍內之塗層厚度(藉由共聚焦拉曼光譜(RAMAN spectroscopy)評價)。
業內已知使能夠擴散控制釋放之適宜延長釋放塗層形成聚合物且包括(例如)纖維素醚、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯或其組合。聚合物可為乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯，例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL)、聚乙酸乙烯酯或其組合。在較佳實施例中，延長釋放塗層形成聚合物係乙基纖維素或乙酸纖維素或聚丙烯酸酯，例如A型銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS)或B型銨基-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RL)或其組合。最佳者係乙基纖維素。乙基纖維素所提供之釋放機制係基於非pH依賴性溶脹。而且，延長釋放塗層可包括增塑劑(例如三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、癸二酸二乙酯、聚乙二醇3000、4000或6000、乙醯基檸檬酸三乙酯、乙醯基檸檬酸三丁酯或鄰苯二甲酸二乙酯)及/或防黏劑(例如Syloid 244 FP、滑石粉、單硬脂酸甘油酯或二氧化鈦)。增塑劑之量 通常相對於持續釋放聚合物之量介於5%至40%之間、較佳10%至25%。在較佳實施例中，組合物不含檸檬酸三乙酯或Eudragit L，二者均破壞癌莫事之穩定性。活性成分尤其與兩種賦形劑不相容。
聚甲基丙烯酸酯具有以下式(I)之結構： 其中對於Eudragit E，R1、R3為CH3，R2為CH2CH2N(CH3)2，R4為CH3、C4H9；對於Eudragit L及Eudragit S，R1、R3為CH3，R2為H，R4為CH3；對於Eudragit FS，R1為H，R2為H、CH3，R3為CH3，R4為CH3；對於Eudragit RL及Eudragit RS，R1為H、CH3，R2為CH3、C2H5，R3為CH3，R4為CH2CH2N(CH3)3 +Cl-；對於Eudragit NE 30 D及Eudragit NE 40 D，R1、R3為H、CH3，R2、R4為CH3、C2H5。
在延長釋放塗層中，根據本發明之一個較佳實施例，可添加水溶性或膠凝賦形劑。較佳地，賦形劑係易水溶性賦形劑。此允許賦形劑藉由在塗層中引入孔且最終增加塗層之滲透性來促進溶解。
業內已知用於此目的之適宜水溶性化合物。舉例而言，其係羥丙基纖維素(HPC，例如KlucelTM EF、EXF、LF)、或羥丙基甲基纖維素(HPMC，例如MethocelTM E3/E5、Pharmacoat 603TM)、聚乙二醇(例如Macrogol 1500、3500、4000、6000)、泊洛沙姆188(普朗尼克F68TM)或聚維酮(PVP，例如Kollidon K25/K30)、糖(例如，諸如右旋糖、甘露糖、果糖等單糖、諸如蔗糖或葡萄糖二果糖等二糖)或其組 合。較佳地，孔形成劑係羥丙基纖維素(HPC，例如KlucelTM EF、EXF、LF)、或羥丙基甲基纖維素(HPMC，MethocelTM E3/E5、Pharmacoat 603TM)、聚乙二醇(Macrogol 1500、3500、4000、6000)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如，泊洛沙姆188)或聚維酮(PVP，例如Kollidon K25/K30)或其組合。於塗層中所包括之孔形成劑之適宜量等於塗層聚合物對孔形成劑之比率，例如相對於塗層形成聚合物之量100：20至100：50或100：20至100：100，較佳地比率為100：35至100：45，尤其比率為100：35至100：50。塗層聚合物與孔形成劑之其他比率係可能的。舉例而言，塗層聚合物及孔形成劑可以(例如)100：40至100：80或(例如)100：50至100：70之塗層聚合物對孔形成劑之比率使用，可使用100：70或100：55之特定比率。所包括之塗層形成聚合物之適宜量等於聚合物重量增加佔醫藥調配物之總重量之百分比，例如4重量%至15重量%、5重量%至15重量%，較佳5重量%至12重量%，更佳6重量%至12重量%。當將延長釋放塗層施加至調配物時，可達成醫藥調配物總重量之約20%的重量增益。
用於製備含有活性成分之調配物的賦形劑亦可為海藻酸鈉、聚丙烯酸(或「卡波姆(carbomer)」)、羧甲基纖維素鈉(或「CMC鈉」)、甲基纖維素、乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯(例如，銨基甲基丙烯酸酯共聚物(例如，Eudragit RS/RL))、不同黏度等級(即平均聚合物鏈長度)之羥丙基甲基纖維素(「HPMC」)及其組合(例如，MethocelTM CR等級羥丙基纖維素，例如KlucelTM HF/MF)、聚氧乙烯(例如，PolyoxTM)或聚乙烯吡咯啶酮(「PVP」)(例如PVP K60、K90)、角叉菜膠(例如ViscarinTM GP-209/GP-379)或其組合。該等賦形劑具有藉由擴散進一步調節溶解之傾向。特定而言，調適賦形劑之組合可允許根據需要調整活性成分之溶解速率。
或者，非崩解性延長釋放基質係由能夠藉由受控蝕解釋放活性 成分之賦形劑形成。蝕解受控基質可含有親脂性基質形成劑以及其他賦形劑，例如填充劑、崩解劑及製程增強劑(例如潤滑劑及助流劑)。與此基質類型相關之親脂性基質形成賦形劑包括親脂性賦形劑，例如單硬脂酸甘油酯(例如Cutina GMS或Cutina RH)、山崳酸甘油酯(例如Compritol 888 ATO)、硬脂醇、硬脂酸、硬脂(例如GelucireTM)或維他命E聚乙二醇琥珀酸酯(例如Speziol TPGS)或其組合。
適宜黏合劑、填充劑或其他賦形劑包括(例如)甘露醇、預膠凝澱粉、微晶纖維素、乳糖、磷酸鈣、滑石粉、二氧化鈦、檸檬酸三乙酯、Aerosil、抗氧化劑(例如，BHT)、乾燥劑及崩解劑(例如，交聚維酮或羥基乙酸澱粉鈉、澱粉或交聯羧甲基纖維素)。
根據本發明之又一態樣，本發明含有強吸濕賦形劑，其能夠結合包封於調配物中之水分從而起內部乾燥劑的作用。可使用吸附劑，例如交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉或澱粉。
在較佳實施例中，提供使用交聚維酮穩定40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之方法。交聚維酮係已知的且廣泛用作錠劑崩解劑。根據本發明，已驚奇地發現交聚維酮保護40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素免於水分誘導之降解。因此，本發明提供使用2%至25%之交聚維酮減小或防止水分誘導之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素降解之方法。交聚維酮係用於濕式及熔融擠出之粉末混合物之一部分、用於壓縮微型錠劑之粉末摻合物之一部分、用於多微粒製錠之粉末摻合物之一部分，在藥囊或膠囊填充製程中直接添加至多微粒中。在相關實施例中，本發明提供交聚維酮作為包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之醫藥調配物之內部乾燥劑之用途。
在一個態樣中，本發明提供含有O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之粒子(0.1mm至0.5mm)、珠粒、丸劑(0.2mm至2mm)或微型錠劑(1.5mm至3mm)，其具有總共小於5重量%或甚至更佳具有總共小於3重量% 或小於2.5重量%之低水分含量。
在另一態樣中，本發明之醫藥調配物含有可結合封閉於調配物中之水分從而起內部乾燥劑之作用之強吸濕賦形劑。可使用吸附劑，例如交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉，較佳交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、及羥基乙酸澱粉鈉。可減小最終調配物中之水活性之賦形劑尤其有益，此乃因其將癌莫事之水解速率減小至最低。在單獨的實施例中，使用交聚維酮，此乃因其進一步穩定調配物。
該等塗層聚合物或本文中所提及之其他賦形劑可用於製備具有高藥物負載之層、立即釋放部分、在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物(其中該第二層在該第一層下方)或在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該第二層在該第一層上方且表面活性劑不為泊洛沙姆188及TPGS。可使用標準調配物技術來製備本發明之實施例且在單一調配物中其單獨或組合使用。作為實例，具有高藥物負載層之部分可呈經塗佈珠粒之形式，其中塗層含有至少40重量%之活性成分。經塗佈珠粒可連同立即釋放部分一起填充於膠囊中，立即釋放部分自身可呈經塗佈珠粒之形式但亦可成微型錠劑或錠劑之形式。在替代中，高藥物負載部分及立即釋放部分可製成同一經塗佈珠粒之兩個塗層之形式，經塗佈珠粒可填充於膠囊中。本發明亦涵蓋高藥物負載錠劑及立即釋放錠劑之組合。可製備醫藥調配物之另一變化形式，其中具有高藥物負載層之部分及立即釋放部分係雙層或多層錠劑之層。本發明調配物之其他形式具有高藥物負載部分及立即釋放部分作為同一調配物之兩個層，例如顆粒、珠粒、丸劑、微膠囊、錠劑或諸如此類。出於同樣原因，可製備在含有活性成分之層下方之層中具有表面活性劑之醫藥組合物。其可為多層多微粒調配 物或採取多層單一單位調配物(例如多層錠劑)之形式。
本發明亦提供兩個特殊實施例。一者係以上所討論之醫藥調配物，其中該調配物不含檸檬酸三乙酯及/或Eudragit L，特定而言不含Eudragit L。癌莫事對化學降解高度敏感且當與其他賦形劑混合時極難以處置。在二元混合物中，其僅與通常賦形劑適度相容，但尤其與檸檬酸三乙酯或Eudragit L不相容。兩種賦形劑若存在於調配物中且與活性成分緊密接觸，則造成活性成分含量之瞬間降低。
另一特殊實施例馸在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該第二層在該第一層上方且表面活性劑不為泊洛沙姆188及TPGS。其可以與活性成分層下方具有表面活性劑之調配物相同之方式調配，只是其允許以下可能性：只要表面活性劑為泊洛沙姆188及TPGS，則表面活性劑亦可或僅封閉活性成分層。
包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之調配物的立即釋放部分可藉由標準技術製備且除40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素外可包括賦形劑或添加劑。立即釋放部分亦可藉由將小於40重量%之癌莫事、較佳小於20重量%包封於該部分中來製備。適宜賦形劑可選自黏合劑、稀釋劑、潤滑劑、崩解劑、助流劑，其單獨或組合。其他有用之添加劑可包括(單獨或組合)緩衝劑、抗氧化劑、著色劑、穩定劑、填充劑、增塑劑、乳化劑、防腐劑、黏度調節劑或矯味劑，並不限於此。該部分可(例如)藉由壓縮調配成微型錠劑或錠劑、或錠劑層之形式。其亦可為珠粒、丸劑、粒子、顆粒或諸如此類。可實施諸如混合、擠出、滾圓、噴霧或諸如此類等方法。立即釋放部分可製備成額外塗層之形式，其可施加於包含高藥物負載之塗層上，視情況具有額外塗層在兩個塗層之間或覆蓋其二者。舉例而言，珠粒、顆粒或其他核心可首先經包含多於40重量%癌莫事、較佳介於50重量%與80重量%之間之層 塗佈，且然後可添加第二塗層，其中該第二塗層包含小於40重量%癌莫事、較佳小於20重量%癌莫事。利用改變塗層中之癌莫事含量，可達成不同之釋放特性。驚訝地觀察到，癌莫事之含量高於40重量%導致塗層展現類似癌莫事之疏水性質且因此高藥物負載產生持續釋放曲線。另一方面，若塗層中之癌莫事含量低於40重量%、較佳低於20重量%，且未添加造成經修改釋放之賦形劑，則塗層展現立即釋放特性。
在本發明之一較佳實施例中，本發明之調配物係呈多微粒遞送系統之形式。本發明之多微粒藥物遞送系統主要係由多個小離散劑量單位組成之口服劑型。在該等系統中，諸如膠囊、錠劑、藥囊或直條(stickpack)等藥物物質之劑型含有複數個亞單位，通常係由數十至數百或甚至高達數千個直徑為0.05-2.00mm之球形顆粒組成。大小為1.5-3mm之調配物(例如微型錠劑)係本發明之另一替代。劑型經設計以在胃中快速崩解而釋放多微粒。多微粒散佈於胃腸腔中且將自胃逐漸排空而以受控方式釋放藥物物質。多微粒調配物之一部分含有高藥物負載且另一者展現立即釋放特性；或多微粒系統在恰當層中含有表面活性劑以適當地操縱溶解。
在一個實施例中，本發明之醫藥組合物(例如，呈多微粒遞送系統之形式)包含高藥物負載之O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素作為活性成分，該成分係(例如)溶解或分散於粒子核心(例如珠粒、丸劑、顆粒或微型錠劑)中或於圍繞粒子之惰性核心之層中。例如，可將活性成分包埋於較佳包括親水性或親脂性基質形成賦形劑之延長釋放基質中，或與功能層及頂部塗層組合包埋於快速崩解及/或溶解基質中，其中至少一個功能層或頂部塗層包含能夠使活性成分擴散受控延長釋放之塗層形成聚合物。立即釋放部分亦可呈含有O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之粒子形式(例如，珠粒、丸劑、顆粒或微型錠劑)。以相同方式，可 製備在塗層或下面中具有表面活性劑之醫藥調配物。視情況，用於改良活性成分之穩定性之保護層使含有活性物質之基質與功能層或頂部塗層分離以確保藥品之穩定性。
在另一較佳實施例中，本發明提供呈(例如)多微粒遞送系統之穩定延長釋放調配物，其包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素為活性成分、在活性成分下方或在替代中在活性成分上方含有表面活性劑之層(其中則表面活性劑不為泊洛沙姆188及TPGS)及包含非pH依賴性水溶性聚合物及作為孔形成劑之水溶性組份之外部塗層，及視情況其他功能層(例如保護層)。
在較佳實施例中，本發明之醫藥組合物含有40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素作為唯一的治療活性成分。
在一較佳實施例中，粒子包括一層或若干能夠實現活性成分之延長釋放之頂部塗層。頂部塗層通常係具有釋放控制性質之最終層，其單獨地包封多微粒之每一粒子。
在尤其較佳實施例中，在活性成分層下方或在替代中在活性成分上方具有表面活性劑(其中則表面活性劑不為泊洛沙姆188及TPGS)之本發明之醫藥組合物包含外部層或頂部塗層，其視情況藉由在不溶性聚合物層中形成孔或另一選擇為僅藉由不溶性聚合物之水合來控制藥物擴散穿過可滲透塗層之釋放，或藉由孔形成劑與不溶性聚合物之水合的組合來控制釋放。聚合物之不溶性不依賴於pH，且視情況含有水溶性孔形成劑。孔形成劑溶解之後，孔形成之程度影響釋放速率。不溶性塗層聚合物可為纖維素醚，例如乙基纖維素及乙酸纖維素或聚丙烯酸酯，例如銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS/RL)。適宜孔形成劑包括水溶性纖維素醚，例如羥丙基纖維素(HPC，KlucelTM EF、EXF、LF)或羥丙基甲基纖維素(HPMC，MethocelTM E3/E5、Pharmacoat 603TM)、聚乙二醇(Macrogol 1500、3500、4000、6000)、 泊洛沙姆188(普朗尼克F68TM)或聚維酮(PVP，Kollidon K12、K25、K30)。例如，水溶性孔形成劑可與不溶性聚合物以2：1至1：10(例如1：1至1：5、1：3或1：5)之比率混合。本發明之較佳孔形成劑對不溶性聚合物之比率係HPC(例如KlucelTM EF、EXF、LF)或HMPC 3cP(例如MethocelTM E3)呈1：1至1：4(例如約1：1、1：1.2、1：1.5或1：2)之比率。本發明之較佳不溶性聚合物係與孔形成劑組合之乙基纖維素(EC，Aqualon EC N10TM)。在不使用孔形成劑下，根據本發明較佳以1：2至9：1、較佳1：1至4：1之比率施加不溶性聚合物A型銨基甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RS)與B型銨基-甲基丙烯酸酯共聚物(Eudragit RL)之組合。
持續釋放頂部塗層較佳達成大多數活性物質至小腸中之釋放且允許保護活性物質免受胃液影響且將活性物質至口腔、食道及胃之暴露最小化。利用僅使用高藥物負載以延長O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之釋放曲線之本發明調配物同樣達成此。對於所有該等實施例，較佳添加具有立即釋放特性之調配物之部分。將其組合達成有利地平坦及延長釋放曲線而沒有太高的血漿峰濃度及低cmax/cmin比率。
在一個實施例中，具有高藥物負載層或表面活性劑層變化形式之本發明之醫藥調配物呈包含起始核心之丸劑形式，該起始核心之直徑介於100μm與1mm之間、較佳介於150μm與500μm之間、更佳介於250μm與355μm之間。大小低於100μm之起始核心極難以處理，尤其是大規模的。高於1mm之起始核心大小可使表面積減小至調配物不再展現具有有益地低cmax/cmin比率之溶解曲線之程度。大小介於250μm至355μm之間之起始核心尤其有利。選擇該大小之起始核心允許以較短處理時間較快速製備丸劑，且在噴霧乾燥步驟期間具有較少結塊及較少靜電干擾。經證明給定大小之經塗佈起始核心給出具有窄大小分佈及最佳表面積之最終丸劑以產生有利的溶解曲線。起始 核心可為(例如)糖球體、惰性醫藥賦形劑之粒子或諸如此類。起始核心之大小可藉由(例如)篩分分析測定。在替代中，其直徑可藉由顯微鏡測定，其中核心或粒子之最大直徑可在給定範圍內。
當藉由塗佈起始核心大規模製備本發明之醫藥調配物時，材料在生產容器中之極薄團塊可使起始核心破裂或碎裂。因此，起始核心可首先經例如塗層聚合物之層塗佈加以穩定。在一些情況中，利用水對其進行噴霧可已經給予其足夠彈性用於進一步處理。可減小或防止可能易碎或脆性起始核心之此種方式之破裂或碎裂。
根據本發明之一實施例，將含有藥物物質之基質層壓至起始核心之表面上。層可包含高藥物負載，即該層之至少40重量%、50重量%、60重量%、70重量%或80重量%為O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。起始核心可經含有表面活性劑之層預處理。在流化床製程中藉由將基質組份及藥物物質之分散液或溶液噴霧至均勻、規則大小及形狀之粒子上製造活性成分層。或者，可使用旋轉盤處理器來層壓基質組份之粉末混合物。起始核心之平均粒徑為0.1mm至2.5mm。其可為單晶(例如蔗糖)或藉由流化床造粒、旋轉造粒、擠出及滾圓或壓實製程製造之顆粒狀聚結物。此亦涵蓋可用作起始核心之微型錠劑。較佳地，起始核心具有球形形狀且由以下惰性材料組成：例如蔗糖及澱粉(糖球體，SugletsTM、Non-pareils)、甘露醇(例如MCellsTM)、乳糖(例如噴霧乾燥乳糖)或微晶纖維素(例如CelletsTM)。視需要施加其他延長釋放或保護層。較佳地，由此獲得之粒子可然後與含有O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之立即釋放調配物組合。
作為製備本發明調配物之其他可能性，係將含有活性成分之基質納入粒子之核心中。將形成賦形劑、填充劑及用於增強制程之其他成分的基質與藥物物質一起混合。混合物中活性成分含量為至少40重量%。可藉由使用濕式擠出或熔融擠出及隨後滾圓，或藉由將混合物 壓實成微型錠劑將所獲得之粉末混合物調配成粒子。所形成之基質可與單獨之快速崩解/溶解基質或具有延長釋放性質之其他非崩解基質組合，該等非崩解基質係用親水性或親脂性基質形成賦形劑來製造。
在一個實施例中，由含有活性成分或其固體分散液之親水性非崩解基質組成之多微粒係藉由以下來製備：將活性成分、填充劑(例如乳糖)與具有不同黏度之親水性水凝膠形成聚合物、助流劑及潤滑劑一起混合。親水性水凝膠形成聚合物較佳係(例如)對於2重量%水溶液具有小於20mPas之低黏度等級之羥丙基甲基纖維素(例如Methocel E5)與對於2重量%水溶液具有大於100mPas之高黏度等級之羥丙基甲基纖維素(例如Methocel K100)之組合。然後在製錠機上壓縮粉末混合物以獲得微型錠劑。或者，可用有機溶劑(例如乙醇)潤濕粉末混合物，且然後擠出且滾圓以獲得多微粒。調配物含有高藥物負載並與立即釋放粒子組合。後者可(例如)藉由簡單地將活性成分與黏合劑及填充劑、視情況崩解劑及潤滑劑混合來製備。混合物可經壓縮以形成微型錠劑或錠劑。
O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係化學不穩定的，且當與不相容賦形劑接觸時且尤其當與水/濕氣或氧接觸時，具有降解的傾向。因此，為達成O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素在醫藥調配物中之滿意化學穩定性，併入調配物中之賦形劑應經過選擇且較佳應不含具有酸性性質之賦形劑(例如通常用於腸溶衣之通常所用pH敏感聚合物)。較佳地，調配物不含有Eudragit L。為限制在調配物中之水活性，能夠結合調配物中所包封之水份之賦形劑是較佳的。可使用諸如交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉等之吸附劑，較佳可使用交聚維酮、交聯羧甲基纖維素鈉、及羥基乙酸澱粉鈉。為進一步限制調配物中之水含量，可添加乾燥劑。乾燥劑可置於一級包裝中，該包裝較佳係不能滲透水蒸氣之極緊密材料。乾燥劑主動地參與控制藥物產品在存架 壽命期間所暴露之濕氣。
本發明之另一態樣係在延長儲存時間期間保持有利的化學穩定性。此具體而言可在本發明醫藥調配物在生產指揮之後包裝或保存於包裝中且尤其基本上或完全不滲透水蒸氣及濕氣之泡罩包、瓶子或按壓取出包裝(press-through package,PTP)時達成。更佳地，整個生產係在20℃下於濕蒸氣至多50%相對濕度(RH)、更佳至多20% RH下實施。適宜包裝基本上或完全水蒸氣/濕氣不可滲透且包括。包裝不限於箔/箔包(例如鋁/鋁泡罩)、高密度聚乙烯(HDPE)瓶子、由具有水蒸氣障壁性質之塑膠製得且經改良之片材(例如經塗佈聚(氯乙烯)或聚丙烯)、聚乙烯及聚(二氟亞乙烯)之層壓片材及以術語「熱帶型泡罩」已知之具有(通常熱成形之)泡罩基底部分之泡罩包。較佳地，本發明之泡罩包具有冷成形箔/箔泡罩設計且進一步較佳具有黑色基底部分及/或覆蓋物，此允許高達100%保護免於濕氣、氧及光。箔/箔泡罩包之一種組份包含塑膠膜(例如，PVC或PE)、黏合劑、箔、黏合劑及外部塑膠膜之層壓。外部膜(其可為PET或PVC)支撐薄鋁層且用作熱密封層。鋁層通常由多個極薄層而非單一厚層組成。多個層有助於確保針孔不會遍佈整個箔。其亦增加金屬之伸展性且促進冷伸展加工。該等多層網狀物係在按順序執行該等功能之機器上成形、填充並密封，該機器與熱成形-填充-密封機器幾乎一樣，只是在成形步驟之前加熱網狀物。在製作箔/箔泡罩包之製程中，在冷成形製程期間，箔圍繞塞子成型並模製以形成空腔。
在「熱帶型泡罩」中，覆蓋膜由鋁或鋁/塑膠材料複合材料組成，且自鋁/塑膠材料壓層製作(通常冷成形)之下部密封托盤係抵靠泡罩基底部分之剩餘部分密封。因此，在熱帶型泡罩中，具有填充物之泡罩基底部分完全由覆蓋層及下部密封托盤中之鋁膜保護免於來自外部氣氛之蒸汽及氣體之滲透。
在較佳實施例中，用於儲存醫藥調配物之包裝符合USP 671-要求之最高等級。包裝提供保護免於濕氣滲透或氧滲透，如由USP 671之最高標準所規定。
包裝可為由聚氯三氟乙烯(PCTFE)、聚二氯亞乙烯(PVDC)、乙烯乙烯醇(EVOH)或其組合之箔製成之泡罩卡或瓶子以滿足最高保護標準。包裝材料可基於水蒸氣及/或氧之整體滲透選擇且與不同材料組合以產生具有抵抗濕氣及氧之優良障壁性質的多層起泡或瓶材料。材料亦可與鋁箔組合。包裝可進一步含有乾燥劑以確保包裝材料中之低水分含量。
已發現，在單一劑量投與24個健康個體之後，與當前可用於患者之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素錠劑(Final Market Image或「FMI」錠劑)相比，本發明之醫藥組合物減小峰值濃度(Cmax)對給藥後24小時時之濃度(C24h)的比率。本發明調配物之典型Cmax係<10ng/ml。藉由藥物動力學模型模擬，預測減小的Cmax/C24h比率減小每日投與本發明後之24小時給藥間期期間之濃度-時間曲線中之Cmax對最低濃度(Cmin)比率(Cmax/Cmin)。本發明之減小的Cmax/Cmin比率之優點在於，使用基於本發明之生物利用度之適當劑量，相對於目前市場上可用之調配物，本發明能夠維持癌莫事之濃度高於癌莫事之治療下限(用於足夠功效)且同時與癌莫事之治療上限相距一定距離(毒性之濃度區域)。因此，本發明能夠在不影響癌莫事之功效下改良其安全性曲線。由此，本發明之醫藥組合物允許(例如)40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之治療窗之較佳利用。已投與本發明醫藥組合物之患者中之典型Cmax/C24h(由此典型Cmax/Cmin)之比率係<5或<4，例如3.5±1或3±0.5。
根據本發明之一個實施例，40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素包含於由適用於分解或溶解O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之任一物質製成之層中。在較佳實施例中，包含O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層係由親水性 載劑基質製成。載體基質包埋O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且由此保護其抵抗降解。適宜基質形成劑係親水性聚合物，例如HPMC(例如，HPMC 2910型或2280型)、共聚維酮、HPC、HEC、MEC、MHEC、聚維酮，該等親水性聚合物可溶解或快速分散於水中。在一較佳實施例中，基質層係呈(例如)闡述於WO97/03654或WO03/028705中之固體分散液之形式。
在較佳實施例中，用於40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之快速溶解/崩解載劑基質係呈固體分散液之形式。固體分散液包含(例如)載劑(例如水溶性聚合物)，例如，可使用以下聚合物中之一者或其混合物：- 羥丙基甲基纖維素(HPMC)，例如2910型羥丙甲纖維素，其係以MethocelTM E自Dow Chemicals或以Pharmacoat TM自Shin Etsu購得。使用具有低表觀黏度之HPMC可獲得良好結果，例如如在20℃下對於2重量%水溶液所量測低於100cps，例如低於50cps，較佳低於20cps，例如HPMC 3cps；- 聚乙烯吡咯啶酮(聚維酮，PVP)，例如PVP K25、K30或PVP K12。PVP可(例如)以Kollidon®自BASF公司或以Plasdone®自ISP公司購得。平均分子量在約8,000道爾頓(Dalton)與約50,000道爾頓之間之PVP係較佳的，例如PVP K30；- 羥丙基纖維素(HPC)，例如Klucel EF/LF/JF或其衍生物。HPC衍生物之實例包括在水性介質(例如水)中具有低動態黏度之彼等，例如，如在25℃下5%水溶液中所量測低於約400cps。較佳HPC衍生物之平均分子量低於約200,000道爾頓，例如在80,000道爾頓與140,000道爾頓之間。市面有售之HPC之實例包括購自Hercules Aqualon公司之Klucel® LF、Klucel® EF及Klucel® JF；及購自Nippon Soda有限公司之Nisso® HPC-L；- 聚乙二醇(PEG)。實例包括平均分子量在1000道爾頓與9000道 爾頓之間、例如在約1800與7000之間之PEG，例如PEG 2000、PEG 4000或PEG 6000(Handbook of Pharmaceutical Excipients，第355-361頁)；- 飽和聚甘醇化甘油酯(polyglycolised glyceride)，其可(例如)以Gelucire®、例如以Gelucire® 44/14、53/10、50/13、42/12或35/10自Gattefossé公司購得；或- 環糊精，例如β-環糊精或α-環糊精。適宜β-環糊精之實例包括甲基-β-環糊精；二甲基-β-環糊精；羥丙基-β-環糊精；糖基-β-環糊精；麥芽糖基-β-環糊精；硫代-β-環糊精；β-環糊精之硫代烷基醚，例如硫代-C1-4-烷基醚。α-環糊精之實例包括葡萄糖基-α-環糊精及麥芽糖基-α-環糊精。
在一較佳實施例中，含有O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層相對於藥物物質之量以1：1000至1：1之比率含有抗氧化劑。抗氧化劑亦可以(例如)0.1%至10%、較佳0.1%至1%之濃度存在於其他功能層中。適宜抗氧化劑包括(例如)丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、抗壞血酸棕櫚酸酯、生育酚、維他命E聚乙二醇琥珀酸酯。在較佳實施例中，抗氧化劑係丁基羥基甲苯。
在一較佳實施例中，保護層使含有活性物質之層與調配物之其他功能層或部分(例如頂部塗層或間歇性層)分離以增強藥物產品之穩定性。藉由排除與使不穩定賦形劑之任何直接接觸來穩定藥物物質。保護層亦起防止頂部塗層中之任何組份(例如可遷移穿過層之聚合物副產物或增塑劑)與活性物質直接接觸之擴散障壁之作用。除亦用作基質形成劑之聚合物(例如上文闡述之基質形成劑)之外，高含量之無機顏料或防黏劑(例如滑石粉及/或二氧化鈦，例如相對於聚合物之施加量5重量%至100重量%、或10重量%至100重量%、較佳5重量%至35重量%或20重量%至50重量%)有助於障壁功能。可調整保護層之厚度 以獲得最佳藥品穩定性。
在另一較佳實施例中，將活性成分40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素直接包埋於本文所闡述之延長釋放載劑基質中。
本發明之醫藥組合物提供活性物質(例如，40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素)之良好穩定性。
O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素調配物之常見副作用係黏膜炎、更特定而言口腔炎，其可導致患者之額外痛苦、不良患者順從性及次佳功效。尚未得知黏膜炎之根本病因且可(例如)歸因於黏膜之局部刺激，但亦歸因於全身性效應。本發明之調配物可減少或消除作為投與O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之副作用的黏膜炎。
可將本發明之醫藥組合物(例如多微粒遞送系統)調配成諸如膠囊(例如HPMC或硬明膠膠囊)等藥物產品，或填充至藥囊或直條中，或調配成崩解後釋放粒子之錠劑。
為進一步改良藥物產品穩定性，一級包裝(例如藥囊、直條、泡罩或瓶)可包括吸水成分(例如矽膠)，該成分減小或穩定存架壽命儲存期間及/或使用壽命期間藥物產品之水分含量。
本發明之調配物可係由多個丸劑、顆粒劑或微型錠劑組成及/或釋放多個丸劑、顆粒劑或微型錠劑。
當本發明之醫藥組合物呈劑量單位(例如錠劑、膠囊、顆粒劑)之形式時，每一單位劑量將適宜含有0.1mg與40mg之間、更佳1mg與20mg之間之藥物物質；例如0.1mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg、1.0mg、2.0mg、2.5mg、3.0mg、5.0mg、10mg及20mg。其他適宜劑量單位包括(例如)25mg或30mg或35mg或40mg或50mg。端視治療之具體目的、治療期及諸如此類，該等劑量單位適於每日投與1至5次。在一個實施例中，每日投與一次單位劑型。欲投與之組合物之確切量取決於若干因素，例如治療之期望持續時間及O-(2-羥基)乙基-雷 帕黴素之釋放速率。
本發明之調配物具有優於當前所用調配物之其他有利性質。例如，本發明之調配物：
-允許靈活的劑量調整
-允許藉由(例如)將具有不同釋放曲線(例如初始脈衝及持續釋放)之顆粒劑、珠粒、丸劑或微型錠劑組合來滿足定製的藥物釋放曲線
-防止藥物與口腔中之黏膜接觸
-允許延長釋放塗層丸劑、顆粒劑或微型錠劑保護藥物於胃中免於降解，從而產生較高生物利用度
-允許延長釋放曲線
-保護胃黏膜免於經由與藥物之直接接觸而受到刺激
-降低Cmax且減小Cmax/Cmin比
-減小Cmax及AUC方面患者間及/或患者內之差異
-降低Cmax及AUC方面食物依賴性患者間及/或患者內差異。
因此，在一個實施例中，本發明提供用作藥劑之醫藥調配物或固體劑型。在另一實施例中，本發明提供治療mTOR敏感疾病(例如，如下文所闡述)之方法，其中O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素以15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg之劑量(例如)每天投與一次。在較佳實施例中，O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素以1mg至40mg，例如20mg至40mg(例如20mg、25mg、30mg、35mg或40mg)每天投與一次，或以2mg至80mg，例如20mg至80mg(例如20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg或80mg)每兩天投與一次，或以5mg至150mg，例如40mg至150mg(例如40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg或150mg)每週投與一次。mTOR敏感疾病尤其包括實體腫瘤疾病，例如腎細胞癌、TSC、胃癌、乳癌、淋巴瘤、肝細胞癌。
可藉由以下來製備本發明之藥物醫藥組合物(例如多微粒調配物)：借助加熱或潤濕液體將基質形成賦形劑以及藥物物質之混合物擠出並滾圓，或壓實具有含藥物混合物之錠劑或微型錠劑，或在流化床或旋轉造粒製程中將含藥物之基質層層壓至核心上。可藉由以下來製備含有活性物質之層：將具有有機溶劑之噴霧分散劑(其中親水性組份及活性物質分散或溶解、較佳溶解於其中)噴霧至核心材料上，同時借助經加熱之乾燥空氣連續移除溶劑。藉由此製程形成圍繞核心之基質層，更佳地所形成之層係活性物質於聚合物(例如HPMC、HPC、HEC)中之固體分散液。在替代中，包含癌莫事之第一錠劑層可經壓縮並藉由在頂部壓縮另一錠劑層製成雙層錠劑。將顯而易見，錠劑層可具有高藥物負載，或為立即釋放層，或含有表面活性劑，此視情況而定。
本發明之醫藥調配物可(例如)如下製備：將含有表面活性劑之塗層沈積於惰性珠粒上。然後，噴霧有機進料混合物，其中親水性聚合物以膠質方式分散且分散或溶解40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，移除溶劑後一起沈澱為固體分散液之均勻平滑層，以此方式使其可(例如)用經修飾之釋放塗層進一步塗佈。
可用額外功能層及頂部塗層塗佈所獲得之含藥物之多微粒。將含有溶解、分散及懸浮於有機溶劑及其混合物中之塗層聚合物、潤滑劑、防黏劑、水溶性賦形劑及增塑劑之噴霧分散液噴霧至含藥物之多微粒上。在處理期間，使多微粒持續保持受控運動或流體化狀態，同時將乾燥、經加熱之製程氣體施加至產物床以自多微粒之表面蒸發溶劑，其中在界定溫度下形成膜層。可藉由所噴霧塗層分散液之量來控制膜層之厚度。最後實施乾燥以將經層壓且經塗佈之多微粒中之殘餘溶劑含量最小化。
使用用於製備本發明之醫藥調配物之塗佈製程在施加包含40-O- (2-羥基)乙基-雷帕黴素之層時可獲得約30%重量增益，當添加保護層時獲得約20%重量增益，利用延長釋放層獲得約20%重量增益且當在惰性珠粒上塗佈表面活性劑層時獲得約20%重量增益，其可視情況進一步塗佈。調配物質量之所有增加均基於醫藥調配物之總重量進行計算。
可在多微粒與適宜製錠劑混合後將多微粒填充至硬膠囊、藥囊、直條中，或壓縮成錠劑。
亦提供藉由使用本發明之醫藥組合物(例如，多微粒遞送系統)治療mTOR途徑敏感疾病(例如，如下文所闡述)之方法。
本發明之口服醫藥組合物可用於治療或預防因應抑制mTOR信號傳導途徑之疾病或病狀，例如以下病狀：
a)治療及預防器官或組織同種異體或異種移植排斥，例如用於治療(例如)心臟、肺、組合之心臟-肺、肝臟、腎臟、胰腺、皮膚或角膜移植之受體。其亦指示用於預防移植物抗宿主疾病(例如在骨髓移植後)。
b)治療及預防自體免疫疾病及發炎性病狀，具體而言病因包括自體免疫組份之發炎性病狀，例如關節炎(例如類風濕性關節炎、慢性進行性關節炎(arthritis chronica progrediente)及變形性關節炎)及風濕性疾病。可採用本發明化合物之特定自體免疫疾病包括自體免疫性血液病(包括例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、單純紅細胞性貧血及特發性血小板減少症)、全身性紅斑狼瘡、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重症肌無力、牛皮癬、史蒂芬強森症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(包括例如潰瘍性結腸炎及克隆氏病(Crohn's disease))、內分泌性眼病、格雷夫斯病(Graves’ disease)、類肉瘤病、多發性硬化、原發性膽汁性肝硬化、幼年型糖尿病(I型糖 尿病)、葡萄膜炎(前面及後面)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、腎小球腎炎(具有及不具有腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小病變性腎病)及幼年型皮肌炎。
c)治療及預防氣喘。
d)治療多重抗藥性(MDR)。MDR在由於Pgp將藥劑抽出細胞而不因應習用化學療法之癌症患者及AIDS患者中尤其成問題。因此，組合物可用於增強其他化學治療劑在治療及控制多重抗藥性病狀(例如多重抗藥性癌症或多重抗藥性AIDS)中之功效。
e)治療增生性病症，例如腫瘤、過度增生性皮膚病症及諸如此類，例如實體腫瘤：例如腎細胞癌、神經內分泌瘤(例如GEP神經內分泌瘤)、嗜鉻細胞瘤、腦膜瘤、頭頸鱗狀細胞癌、乳癌、淋巴瘤NOS、甲狀腺癌NOS、子宮內膜癌、肝細胞癌、前列腺癌、轉移性黑色素瘤、神經膠質瘤、多型性神經膠質母細胞瘤、非小細胞肺癌(NSCLC)、肥大細胞增多症、轉移性肺癌、肝細胞癌、胃腸道間質瘤(GIST)、肝細胞癌、星形細胞瘤、結節性硬化症(例如SEGA、AML)、淋巴管平滑肌增多症、甲狀腺癌NOS、膽管癌、結腸直腸癌、腺樣囊性癌、膽管上皮癌、肉瘤NOS、間皮瘤、惡性肝腫瘤、結腸直腸癌、轉移性黑色素瘤、子宮頸癌、轉移性乳癌、膀胱癌、非何傑金氏淋巴瘤(Non-Hodgkin's lymphoma)、何傑金氏淋巴瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcome)、鱗狀細胞癌、尿道上皮細胞癌、消化器官贅瘤、胃癌、胰腺癌；或液體腫瘤：例如晚期惡性血液病，例如白血病，例如急性髓樣白血病、急性髓樣白血病、多發性骨髓瘤。
f)治療異常增加之骨轉換或吸收，例如骨質疏鬆症、與(例如)芳香酶抑制劑治療相關聯之骨質損失、類風濕性關節炎、骨質減少、成骨不全、甲狀腺機能亢進症、神經性厭食、器官移植、人工關節鬆 動、類風濕性關節炎中之關節周圍骨質侵蝕、骨關節炎、高鈣血症、骨癌及原發性腫瘤引起的骨轉移、多發性骨髓瘤。
g)治療真菌感染。
h)治療及預防發炎，尤其強化類固醇之作用。
i)治療及預防感染，尤其由具有Mip或Mip樣因子之病原體引起之感染。
j)治療FK-506及其他巨菲蛋白結合免疫抑制劑之服藥過量。
以下實例係包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之醫藥調配物的一些實例，其在投與時允許有利的釋放曲線，其產生減小的平均血漿峰濃度、減小的Cmax/Cmin比率且顯示減小的食物效應。所揭示調配物之經改良釋放特性轉化為減小負效應、具體而言黏膜炎之發生率。提供調配物用於增加之生物利用度及增加之穩態Cmin，其進而產生改良之效能。另外，調配物更穩健且展現更佳之物理化學穩定性。亦可藉由彼等熟悉此項技術者已知之其他測試模型測定本發明調配物之有益效應。
實例 實例1：
用於5mg癌莫事劑量之具保護層丸劑：
以下具藥物層且具保護層丸劑之實例提供可進一步經塗佈以獲得具有延長釋放性質之產物之多微粒之立即釋放形式。將藥物負載調整至允許將5mg填充至0號膠囊中之百分比。根據表1中闡述之兩種不同組合物，可實現不同厚度之保護層以最佳化保護效應。製備具有含有藥物之基質層之多微粒之程序如下：將基質形成聚合物HPMC(2910型，3cP)相對於藥物物質以4：1之比率分散於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為6%。將抗氧化劑丁基羥基甲苯以相對於藥物物質等於2%之量添加至分散液中。藉助均質機使用等於溶劑總量6%之小 部分水來分散7.5%滑石粉及3.0%二氧化鈦(基於層中之固體)。將水性懸浮液添加至分散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。最後，添加藥物物質並分散於塗層分散液中，然後開始層壓至355μm至425μm之糖球體上，預熱並在流化床處理器中流化。所使用糖球體之量使得在噴霧後具活性物質層多微粒中產生1.5%之藥物濃度。噴霧係在介於35℃與45℃間之範圍內之受控產物床溫度下使用切向噴霧製程來實施。完成噴霧製程後，當獲得9.2%之重量增益時，在流化床中在高達65℃之溫度下乾燥所得多微粒。
隨後之後續層壓程序用於施加保護性穩定性增強層：將結合聚合物HPMC(2910型，3cP)分散於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為4%。藉助均質機使用等於溶劑總量6%之小部分水來分散25%滑石粉及5%二氧化鈦。將水性懸浮液添加至分散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。將具活性物質層之多微粒預熱並在流化床處理器中流化。在介於35℃與45℃之間之受控產物床溫度下使用底部噴霧製程實施噴霧，直至獲得10%至15%之重量增益為止。完成噴霧製程後，在流化床中在高達65℃之溫度下乾燥所得多微粒。
可如實例12中所述添加含有表面活性劑(SDS)之額外層。
實例2：
用於20mg癌莫事劑量之具保護層丸劑：
在此實例中，提供藉由層壓及塗佈所產生之丸劑之另一變化形式。立即釋放丸劑具有高於實例1中之藥物負載，從而允許製造較高劑量濃度。利用此變化形式，可將10mg或20mg填充至1號硬膠囊中。可使用不同種類之延長釋放塗層材料。如實例1中所述產生層壓有含有活性物質之基質及隨後層壓保護層之多微粒。不同於實例1，將基質形成聚合物HPMC(2910型，3cP)相對於藥物物質以3：2之比率分散於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為5%。具活性物質層之丸劑中之活性物質之濃度自實例1中之1.5%增加至10%。
可如實例12中所述添加含有表面活性劑(SDS)之額外層。
實例3：
用Eudragit RS/RL包覆之延長釋放丸劑5mg
此實例提供可如何藉由諸如表3之丸劑等立即釋放丸劑之頂部塗層達成延長釋放曲線之可能性。可適當調整不溶性聚合物Eudragit RS與Eudragit RL之組合以產生具有期望釋放性質之產物。在此情形下，在2小時內完成釋放(參見圖2)。
將塗層施加至具保護層多微粒以獲得具有持續釋放性質之產物：將持續釋放聚合物Eudragit RL100與Eudragit RS100以3：7之比率溶解於丙酮中，從而獲得於溶劑14%之最終濃度。在連續攪拌溶液的同時，添加5%防黏劑單硬脂酸甘油酯及10%增塑劑檸檬酸三乙酯並相對於銨基甲基丙烯酸共聚物(Eudragit RS/RL)之量以一定量溶解。藉助均質機使用等於溶劑總量5%之小部分水來分散30%滑石粉。將水性懸浮液添加至聚合物溶液中。
在開始噴霧分散液之前將具保護層多微粒預熱並在流化床處理器中流化。在介於35℃與45℃間之範圍內的受控產物床溫度下使用底部噴霧製程實施噴霧，直至獲得14%之聚合物重量增益。完成噴霧製程後，在流化床中在40℃之溫度下乾燥所得多微粒15分鐘。
最後，將經塗佈之多微粒手動填充至0號HPMC硬膠囊中。將填充重量調整至等效於5mg癌莫事之量。
可如實例12中所述添加含有表面活性劑(SDS)之額外層。
活體外溶解方法：
將多微粒填充至0號硬膠囊中，且然後置於填充有900mL 37℃之含有0.2%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)之溶解容器中。分別根據USP專著711及Ph.Eur.專著2.9.3.使用攪拌方法在75rpm下實施溶解。
活體外溶解結果：
釋放曲線顯示於圖2中。
實例4：
用Eudragit RL/RS塗佈之延長釋放丸劑5mg
僅使用Eudragit RL100作為聚合物將極快速釋放塗層施加至藥物負載為2.6%之具保護層丸劑。使用異丙醇/丙酮60：40之溶劑混合物製備塗層噴霧流體。將溶劑中之聚合物濃度設定為10%(w/w)。聚合物重量增加係7.4%。
可如實例12中所述添加含有表面活性劑(SDS)之額外層。
實例5：
使用孔形成劑HPC之延長釋放丸劑5mg：
可藉由將頂部塗層施加至具保護層丸劑上獲得目標釋放曲線，該頂部塗層含有一定分數之孔形成劑。在此實例中，使用水溶性聚合物羥丙基纖維素以在不溶性乙基纖維素塗層中形成孔。如實例1中所述產生層壓有含有活性物質之基質及隨後層壓有保護層之丸劑。
將塗層施加至具保護層多微粒以獲得具有持續釋放性質之產物。
將基於聚合物之量之10%潤滑劑膠質二氧化矽及10%增塑劑檸檬酸三乙酯分散於乙醇中。然後，溶解持續釋放聚合物乙基纖維素N-10(EC)，使其在溶劑中之最終濃度為6%至7.5%。在連續攪拌分散液的同時，以等於乙基纖維素之量之45%至50%之量添加HPC(Klucel EF)並使其溶解。
在開始噴霧分散液之前將具保護層多微粒預熱並在流化床處理器中流化。在介於35℃與45℃間之範圍內的受控產物床溫度下使用底部噴霧製程實施噴霧，直至獲得7.5%至11%之聚合物重量增益。完成噴霧製程後，在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥所得多微粒。最後，在配備有量鬥(dosing chamber)填充站之自動膠囊填充機上將經塗佈之多微粒填充至0號HPMC硬膠囊中。將填充重量調整至等效於5 mg癌莫事之量。
可如實例12中所述添加含有表面活性劑(SDS)之額外層。
活體外溶解方法：
將多微粒填充至0號硬膠囊中，且然後置於填充有900mL 37℃之含有0.2%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)之溶解容器中。分別根據USP專著711及Ph.Eur.專著2.9.3.使用攪拌方法在75rpm下實施溶解。
活體外溶解結果：
釋放曲線顯示於圖1中。
實例6：
使用孔形成劑HPMC之持續釋放丸劑5mg：
作為實例5之替代，其他可溶性聚合物亦適於在不溶性塗層中形成孔以允許藥物自丸劑釋放。羥丙甲纖維素(HPMC)可用來替代HPC產生經改變之釋放曲線。在此情形中，幾乎90%藥物可在2小時內釋放。
如實例中所闡述產生層壓有含有活性物質之基質及隨後層壓有保護層之丸劑。
將塗層施加至具保護層多微粒以獲得具有持續釋放性質之產物：將基於聚合物之量之10%潤滑劑膠質二氧化矽及10%增塑劑檸檬酸三乙酯分散於乙醇中。然後，溶解持續釋放聚合物乙基纖維素N-10，使其在溶劑中之最終濃度為6%至7.5%。在連續攪拌分散液的同時，以等於乙基纖維素之量之45%至50%之量添加HPC(Klucel EF)並使其溶解。
在開始噴霧分散液之前將具保護層多微粒預熱並在流化床處理器中流化。在介於35℃與45℃間之範圍內的受控產物床溫度下使用底部噴霧製程實施噴霧，直至獲得7.5%至11%之聚合物重量增益。完成噴霧製程後，在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥所得多微粒。
最後，在配備有量鬥填充站之自動膠囊填充機上將經塗佈之多微粒填充至0號HPMC硬膠囊中。將填充重量調整至等效於5mg癌莫事之量。
可如實例12中所述添加含有表面活性劑(SDS)之額外層。
活體外溶解方法：
將多微粒填充至0號硬膠囊中，且然後置於填充有900mL 37℃之含有0.2%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)之溶解容器中。分別根據USP專著711及Ph.Eur.專著2.9.3.使用攪拌方法在75rpm下實施溶解。
活體外溶解結果：
使用實例5中所述之活體外溶解方法。
釋放曲線顯示於圖3中。
實例7：
用Eudragit RL/RS塗佈之持續釋放微型錠劑：
此實例闡述使用微型錠劑替代丸劑作為延長釋放塗層之基材之可能性。使用可滲透不溶性聚合物Eudragit RS與Eudragit RL之組合以達成延緩釋放。
利用溶劑蒸發製程製造固體分散液。固體分散液由1：9分數之比率之癌莫事與HPMC 2910 3cp以及乳糖及BHT組成。BHT之量相對於癌莫事之量為2%。
將癌莫事溶解於比率為1：1之乙醇與丙酮之溶劑混合物中，且然後將BHT、HPMC及乳糖隨後添加至容器中並將其懸浮。在乾燥器壁溫度為50℃下真空乾燥分散液。
為製造9.09%之微型錠劑癌莫事固體分散液，使用turbula混合器將無水乳糖、微晶纖維素及硬脂酸鎂混合5分鐘。在單沖製錠機上使用具有19個直徑為2mm之沖孔器之微型錠劑衝壓工具壓縮摻合物。施加約18kN之壓縮力，以獲得允許用於塗佈製程之具有大於10N(範圍：14-25N)之足夠錠劑硬度之微型錠劑。
在實驗室規模之流化床塗佈機上塗佈微型錠劑。製備Eudragit RL100與Eudragit RS100存於比率為55.8：37.2：7.0之異丙醇/丙酮/水之溶劑混合物中之溶液。添加增塑劑檸檬酸三乙酯及防黏劑滑石粉。在處理器中利用加熱至27-28℃之入口空氣流體化微型錠劑且使用底部噴霧製程施加0.8巴之噴霧壓力實施塗佈。
可添加立即釋放調配物。
實例8：
用乙基纖維素及孔形成劑HPC塗佈之持續釋放微型錠劑：
在此實例中，將具有孔形成劑之塗層噴霧於微型錠劑上。
如實例7所述製造微型錠劑。
使用實驗室規模之流化床塗佈機用於底部噴塗塗佈製程。在無水乙醇中分散增塑劑檸檬酸三乙酯及防黏劑膠質二氧化矽，然後使塗層聚合物乙基纖維素N10及孔形成劑HPC EF溶解。在處理器中利用加熱至43-45℃之入口空氣流體化微型錠劑並在0.8巴之噴霧壓力下塗佈。
可如實例12中所述添加含有表面活性劑(SDS)之額外層。
活體外溶解結果：
使用實例5中所述之活體外溶解方法。
釋放曲線顯示於圖3中。
實例9：
20mg填充有使用塗層聚合物乙基纖維素及孔形成劑HPC之持續釋放經塗佈丸劑之膠囊：
在此實例中，具有較高藥物負載之丸劑用於填充1號硬膠囊，其中劑量濃度為10或20mg。藉由使用HPMC膠囊且添加具有高濕氣結合能力之超崩解劑交聚維酮可在化學穩定性方面對產物進行改良。
如實例2中所闡述產生層壓有含有活性物質之基質及隨後層壓有保護層之丸劑。
根據實例5中所闡述之製程，將塗層施加至具保護層多微粒。將噴霧流體中之聚合物濃度(EC及HPC)設定為10%。相對於聚合物EC及HPC以10%之量使用增塑劑HPC及防黏劑Aerosil。
將丸劑填充至1號HPMC膠囊中，且隨後在同一製程中在第二填充站單獨將交聚維酮填充至膠囊中。
可如實例12中所述添加含有表面活性劑(SDS)之額外層。
實例10：
此實例證實將以上實例中闡述之延長釋放經塗佈丸劑用於製錠製程以獲得作為替代劑型之錠劑係可行的。
在翻轉倉式摻合器中將在實例9中所用用於填充硬膠囊之延長釋放經塗佈丸劑與填充劑微晶纖維素、助流劑膠質二氧化矽及潤滑劑硬脂酸鎂交替混合以獲得用於製錠之適宜摻合物。摻合物中之丸劑濃度保持在40%，以獲得具有完全包埋之經塗佈丸劑之機械穩定錠劑。在單沖機循環上，用4kN之壓縮力壓縮直徑為9mm之雙凸錠劑，以獲得38N之錠劑硬度。錠劑快速崩解且成錠丸劑之藥物釋放僅最低限度地受壓實影響，此可藉由溶解結果得出。
此可利用含有表面活性劑層之丸劑或具有高藥物負載之層來實施。
活體外溶解結果：
使用實例5中所述之活體外溶解方法。
釋放曲線顯示於圖6中。
實例11：
亦可藉由形成擴散受控基質系統替代施加塗層來達成延長釋放曲線。在此實例中，當將具有不同黏度之兩個等級之羥丙甲纖維素(HPMC)組合以獲得具有特定釋放曲線之可溶脹高黏性基質系統時呈現延長釋放基質。
將所有量之賦形劑稱重，篩分並填充至摻合器(例如翻轉倉式混合器)之容器中，並混合適宜時間。在適宜摻和時間剩餘5分鐘時添加硬脂酸鎂以確保製錠期間之良好潤滑。在單沖製錠機上使用具有19個直徑為2mm之沖孔器之微型錠劑衝壓工具壓縮摻合物。施加約12kN之壓縮力，從而獲得具有大於15N之足夠錠劑硬度之微型錠劑。
表18(下一頁)：來自人類研究之藥物動力學參數，其比較進食及禁食狀態下3種不同調配物在10mg之單一劑量下之情況：
IR：習用、立即釋放、快速崩解錠劑
SR 3h：0號HPMC膠囊中之持續釋放丸劑，5mg癌莫事/膠囊，3h內約90%癌莫事釋放，實例5/表8
SR 6h：0號HPMC膠囊中之持續釋放丸劑，5mg癌莫事/膠囊6h內約90%癌莫事釋放，實例5/表7
實例12
此實例闡述可如何藉由將含有表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉，SDS)之額外層噴霧於惰性起始核心上、隨後含有藥物物質之層、保護層及延長釋放塗層(視情況含有水溶性賦形劑)來調節實例1至11中所述之延長釋放調配物之釋放速率。包含表面活性劑之額外層係位於含有活性物質之層下方。此分開避免表面活性劑與活性藥物物質之直接接觸。期望之釋放性質可藉由表面活性劑層、含有藥物物質之層及具有延長釋放性質之頂部塗層的組合作用來微調。後者可進一步含有水溶性賦形劑以進一步調節活性成分釋放速率。對於具有施加製程之一個實例，與類似的無表面活性劑系統相比，活性成分釋放在含有表面活性劑之層之存在下顯著增加(參見表19之活體外溶解數據)。
步驟1：
用於製備具有含有藥物之基質層之多微粒之程序係如下：為製造含表面活性劑之層，將基質形成聚合物HPMC(2910型，3cP)溶解於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為約94%。使用等於溶劑總量之約6%之小部分水用於將滑石粉分散於層中並溶解十二烷基硫酸鈉(SDS，表面活性劑；亦可使用泊洛沙姆188或TPGS)。將水性懸浮液添加至分散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。最後，在流化床處理器上將進料層壓至大小250μm至355μm之糖球體上(對於準確進料組合物參見表1)。在介於34℃與45℃之間、較佳介於34℃至38℃或介於35℃至37℃之間之範圍內的受控產物床溫度下使用切向噴霧製程實施噴霧。將所得多微粒在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥。
步驟2：
將基質形成聚合物HPMC(2910型，3cP)相對於癌莫事以4：1之比 率溶解於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為6%。將抗氧化劑丁基羥基甲苯以表2中所指示之量添加於分散液。使用等於溶劑總量6%之小部分水用於分散滑石粉。將水性懸浮液添加至分散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。最後，添加藥物物質並分散於塗層分散液中，然後開始層壓至250μm至355μm之源自步驟1之糖球體上，預熱並在流化床處理器中流化。所使用糖球體之量使得在噴霧後在活性物質層中產生約18%之藥物濃度。噴霧係在介於35℃與45℃間之範圍內之受控產物床溫度下使用切向噴霧製程來實施。將所得多微粒在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥。
步驟3：
隨後之後續層壓程序用於施加保護性穩定性增強層：將結合聚合物HPMC(2910型，3cP)分散於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為7%。藉助均質機使用等於溶劑總量6%之小部分水來分散滑石粉及二氧化鈦。將水性懸浮液添加至分散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。將具活性物質層之多微粒預熱並在流化床處理器中流化。噴霧係在介於35℃與45℃間之範圍內之受控產物床溫度下使用底部噴霧製程來實施。完成噴霧製程後，在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥所得多微粒。
步驟4：
在開始噴霧分散液之前將具保護層多微粒預熱並在流化床處理器中流化。添加兩種聚合物檸檬酸三乙酯及Aerosil 200，溶解並分散於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為11%。
在介於35℃與45℃間之範圍內的受控產物床溫度下使用底部噴霧製程實施噴霧，直至獲得14%之聚合物重量增益。完成噴霧製程後，在流化床中在40℃之溫度下乾燥所得多微粒15分鐘。
最後，將經塗佈之多微粒手動填充至0號HPMC硬膠囊中。將填 充重量調整至等效於5mg癌莫事之量。
活體外溶解方法：
將多微粒填充至0號硬膠囊中，且然後置於填充有900mL 37℃之含有0.2%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)之溶解容器中。分別根據USP專著711及Ph.Eur.專著2.9.3.使用攪拌方法在75rpm下實施溶解。
可藉由將立即釋放部分添加至調配物進一步改良溶解。立即釋放部分含有之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素相對於調配物中之其餘40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之重量比可為5：2至1：20、較佳1：5至1：20；具體地為1：8至1：12、特定為1：10。立即釋放可填充前數分鐘之溶解間隙且由此產生甚至更均勻之釋放曲線，其進一步闡釋於實例13中。
實例13
少量立即釋放(IR)及持續釋放(SR)變化形式之組合可改良經組合 調配物變化形式之生物利用度，如由以下穩態下之模擬濃度-時間曲線所說明。
模擬中所用之條件：在禁食狀態下每日投與10mg FMI之後、在低脂肪膳食之後投與10mg FMI、在禁食狀態下投與10mg SR-快速變化形式及在禁食狀態下投與1mg IR加10mg SR-快速變化形式(IR+SR)之模擬之穩態濃度-時間曲線顯示於圖7中。穩態下之濃度-時間曲線係藉由使用WinNonlin Version 6.2之非參數疊加函數基於來自研究X2104及研究X2106之濃度數據來模擬：
‧在禁食狀態下每日投與10mg FMI之後之模擬濃度-時間曲線係基於在研究X2106中在禁食狀態下投與單次5mg劑量之FMI之後的2 x平均濃度數據模擬
‧在低脂肪膳食之後每日投與10mg FMI之後之模擬濃度-時間曲線係基於在研究X2104中在低脂肪膳食之後投與單次10mg劑量之FMI之後的平均濃度數據模擬
‧在禁食狀態下每日投與10mg SR-快速變化形式之後之模擬濃度-時間曲線係基於在研究X2104中在禁食狀態下投與單次10mg劑量之SR-快速變化形式之後的平均濃度數據模擬
‧在禁食狀態下每日投與之後1mg IR+10mg SR-快速變化形式之模擬濃度-時間曲線係藉由組合以下來模擬：。基於在研究X2106中之數據，在禁食狀態下投與10mg日劑量之FMI之後穩態下之模擬濃度數據1/10的，及。基於在研究X2104中之數據，在禁食狀態下投與10mg日劑量之SR-快速變化形式之後穩態下之模擬之濃度數據
經模擬穩態濃度-時間曲線之藥物動力學參數係使用WinNonlin Version 6.2評估且列示於表20中。
表20
研發癌莫事之持續釋放調配物之目的係減小濃度-時間曲線之Cmax，同時維持目前FMI調配物(即，市場上可用之調配物)之相同Cmin位準。不希望受限於任何理論，此係基於Cmax與毒性相關且Cmin與功效相關之假設。因此，癌莫事之理想持續釋放調配物係具有減小之Cmax/Cmin比率且具有適當劑量以維持類似於10mg FMI qd之後之Cmin者。
以下可由圖7中之模擬穩態濃度-時間曲線匯總：
‧低脂肪膳食減小FMI調配物之AUC、Cmax及Cmax/Cmin比率
‧每天10-mg SR-快速變化形式相對於每天10-mg FMI進食(4.76)具有較低的Cmax/Cmin比率(2.17)。然而，每天10-mg SR-快速變化形式之生物利用度僅為每天10-mg FMI進食的62.2%。另外，每天10mg SR-快速變化形式亦具有比每天10mg FMI進食低之Cmin。
‧將1-mg IR添加至10-mg SR-快速變化形式(IR+SR)改良生物利用度(相對於10mg FMI進食自62.2%至74.7%)且增加SR-快速變化形式之穩態Cmin(自4.57至5.68ng/mL)。將1-mg IR添加至SR-快速變化形式使穩態Cmax/Cmin比率自2.17略增加至2.35。
‧因此，將1-mg IR添加至10-mg SR-快速變化形式可藉由以下改良SR-快速變化形式之性能：
。改良生物利用度
。增加穩態Cmin(用於更佳之功效)
。維持類似之穩態Cmax/Cmin比率(相對於10mg FMI進食，維持同樣較佳之毒性曲線)
實例14
基於溶解結果之緩慢釋放調配物係利用純非晶形癌莫事與親水性表賦形劑混合獲得(如圖8中所示且如在無清潔劑介質中所檢測之溶解)。高藥物負載中僅具有非晶形癌莫事顯示具有持續釋放的性質。因此，一種選擇係僅利用活性成分提供持續釋放行為，只要層中之癌莫事濃度足夠高到讓癌莫事之物理-化學表面性質限制溶解速度(表21及22)。在使用親水性載劑聚合物羥丙甲纖維素(例如，2910 3cP)作為基質/黏合劑(表2A、表2B)之情形中，活性層中之預期藥物負載多於40%。更佳地，藥物負載可介於45重量%至90重量%之間。在活性層中具有高藥物負載且在活性層頂部具有保護層之此丸劑系統之實例如實例15所顯示。另外，活性層可含有呈非晶形狀態之RAD001及其他抗氧化劑或基質形成劑。可視情況添加調節系統潤濕性之其他賦形劑(表面活性劑、潤濕劑)。癌莫事之穩定性可進一步由特定黏合劑、穩定劑或處理劑加以有效確保。亦可使用如上所述用於製備在活性成分層下方之層中具有表面活性劑之調配物的添加劑。
實例15：
對於20mg癌莫事之劑量在含有藥物物質之層中具有高藥物負載之具保護層之丸劑：
在此實例中，係提供藉由層壓及塗佈產生之丸劑之另一變化形式。利用此變化形式，可將20mg或甚至更高量填充至1號硬膠囊中。 可使用不同種類之延長釋放塗層材料或沒有延長釋放頂部塗層。
如實例1中所述產生層壓有含有活性物質之基質及隨後層壓有保護層之多微粒。不同於實例1，將基質形成聚合物HPMC(2910型，3cP)相對於藥物物質以1：4之比率分散於乙醇中(參見表21)。具活性物質層丸劑中之活性物質之濃度自實例1中之1.5%增加至10%。
表22中給出活性層中具有50%增加藥物負載之相似實例。與實例1中之1.5%相比，在此情形中活性成分在具活性層之丸劑中之濃度為約7%。
可如實例12中所述添加含有表面活性劑(例如，SDS、TPGS或泊洛沙姆188)之額外層。
實例16
癌莫事僅與極有限數量之慣用賦形劑完全相容。
表23顯示癌莫事在不同填充劑及聚合物之情況下之相容性結果(如在研發中所研究)且證實對於醫藥調配物之穩定性而言選擇適當賦形劑之重要性。癌莫事一般而言僅對所測試填充劑及聚合物顯示中等相容性(參見表23)。其描繪出調配包含癌莫事之穩定醫藥調配物很困難。
應力測試設置：
使用1：4之癌莫事對HPMC比率自乙醇製備藥物溶液並將乙醇蒸發以形成20%藥物負載之固體沈澱。在乾燥之前將所選賦形劑添加至此有機懸浮液中或添加至經乾燥之HPMC/癌莫事沈澱用於相容性研究。此兩種途徑之合理性係所設想調配物中賦形劑相比癌莫事之預期距離。
使混合物平衡至20%相對濕度且隨後在76.5℃下經受壓力達120小時。
腸溶塗層聚合物Eudragit L100-55與癌莫事強烈不相容且在測試之後未檢測到癌莫事，儘管Eudragit L100-55僅作為乾燥粉末添加至含有癌莫事之乾燥HPMC沈澱(且並未直接沈澱於含有活性物質之粒子中)。
癌莫事尤其與所有酸性化合物不相容，例如腸溶塗層聚合物HPMC-AS(HPMC AS-LH)及Eudragit L100。此外，其顯示對通常地用於塗層中作為不溶性聚合物部分、增塑劑或軟化劑之檸檬酸三乙酯混合物顯著不相容。
實例17
將癌莫事與0.2%丁基羥基甲苯及羥丙甲纖維素2910 3cP以9重量 %之固體濃度溶解於乙醇：水之混合物(94：6)中。隨後在減壓下及高溫(40℃)下使用旋轉蒸發設備蒸發溶劑。將所得半固體材料自旋轉蒸發儀之玻璃殼轉移至敞口玻璃燒杯中並在真空烘箱中在減壓下過夜完成乾燥。將所得固體材料壓碎成細固體分散液粒子。
藉由實施此程序，獲得癌莫事對羥丙甲纖維素比率為1：4及4：1之固體分散液。
藉由將該等固體分散液粒子與10mg癌莫事添加於pH4.5之磷酸鹽緩衝液介質中所看到之溶解顯示於圖9。然而，低藥物負載之固體分散液在該等測試條件下在3小時內釋放約50%所包埋癌莫事，具有高藥物負載之類似固體分散液粒子僅釋放約10%所包埋藥物。
實例18
具有高藥物負載(50%)及位於不同層中之表面活性劑的延長釋放丸劑
此實例闡述在不同層中添加表面活性劑對藥物釋放之影響。利用此變化形式，可將20mg或甚至更高量填充至1號硬膠囊中。
變化形式B、006及009闡述於表24至27中且圖解說明於圖10中。
在變化形式009中，表面活性劑如實例12中所述位於表面活性劑層中。在變化形式B中，表面活性劑直接位於藥物層中且變化形式006沒有表面活性劑。
對於所有三種變化形式，延長釋放層經包含比率為100：70之水不溶性聚合物(乙基纖維素)及孔形成劑(羥丙基纖維素)之組合物噴霧。
在變化形式009中，表面活性劑之濃度基於層厚度為13.7%且基於癌莫事為17%。
在變化形式B中，表面活性劑直接基於層厚度以10%之濃度添加於藥物層中(參見表25)。基於癌莫事之濃度為24%。變化形式006未用表面活性劑噴霧。
此實例將說明表面活性劑對藥物釋放之影響。由於在介質中不 存在表面活性劑，因此磷酸鹽緩衝液(pH 4.5)中之差異極明顯。
製備表面活性劑層：
將表面活性劑層施加於惰性起始核心上以在藥物層壓之前增強藥物物質之潤濕性及穩定核心。將表面活性劑溶解於乙醇中。隨後，將HPMC(2910型，3cP)及滑石粉分散於表面活性劑/乙醇溶液中。藉助均質機使用等於溶劑總量6%之小部分水分散二氧化鈦。將水性懸浮液添加至分散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。將起始核心預熱並在流化床處理器中流化。噴霧係在介於34℃與38℃間之範圍內之受控產物床溫度下使用底部噴霧製程來實施。完成噴霧製程後，在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥所得多微粒。
製備藥物層：
將抗氧化劑丁基羥基甲苯(2%基於藥物物質)及表面活性劑(若適用)溶解於乙醇中。將基質形成聚合物HPMC(2910型，3cP)及滑石粉溶解於乙醇中。將溶劑總量之小部分水(6%)添加於分散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。最後，添加藥物物質並分散於塗層分散液中，然後開始層壓至起始核心(糖球體或具表面活性劑層之丸劑)上，預熱並在流化床處理器中流化。基於層厚度，藥物物質之濃度為41%(變化形式B)至46%(變化形式006,009)。噴霧係在介於34℃與38℃間之範圍內之受控產物床溫度下使用切向噴霧製程來實施。將所得多微粒在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥。
製備保護層：
隨後之後續層壓程序用於施加保護性、穩定性增強層：將結合聚合物HPMC(2910型，3cP)及滑石粉溶解於乙醇中。藉助均質機使用等於溶劑總量6%之小部分水分散二氧化鈦。將水性懸浮液添加至分 散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。將具活性物質層之多微粒預熱並在流化床處理器中流化。噴霧係在介於34℃與38℃間之範圍內之受控產物床溫度下使用底部噴霧製程來實施。完成噴霧製程後，在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥所得多微粒。
製備延長釋放層：
添加延長釋放聚合物乙基纖維素及孔形成劑羥丙基纖維素並溶解於乙醇中。之後，添加增塑劑檸檬酸三乙酯及抗結劑Aerosil 200，溶解並分散於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為8%。
在介於34℃與38℃間之範圍內的受控產物床溫度下使用底部噴霧製程實施噴霧，直至獲得20%之聚合物重量增益。
將填充重量調整至等效於適合於1號HPMC膠囊中之5mg及20mg癌莫事之量。
實例19
利用不同起始核心製造之具有高藥物負載(50%)之延長釋放丸劑
此實例闡述由於所用起始核心對藥物釋放之影響。在變化形式A中，使用粒徑介於100μm至200μm之間之含纖維素起始核心(Cellets 100)。在變化形式006中，使用粒徑介於250μm至355μm之間之糖球體(suglets)作為起始核心。藥物釋放受起始核心之表面積及起始核心之溶解性影響。
將含有藥物物質之層噴霧於起始核心上，且隨後使用100：70之孔形成劑比率噴霧保護層及延長釋放層。
製備藥物層：
將抗氧化劑丁基羥基甲苯(2%，基於DS)溶解於乙醇中。將基質形成聚合物HPMC(2910型，3cP，1：1，基於DS)及滑石粉溶解於乙醇中。將溶劑總量之小部分水(6%)添加於分散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。最後，添加藥物物質並分散於塗層分散液中，然後開始層壓至起始核心上，預熱並在流化床處理器中流化。基於層厚度，藥物物質之濃度為45%(變化形式A) 46%(變化形式006)。噴霧係在介於34℃與38℃間之範圍內之受控產物床溫度下使用切向噴霧製程來實施。將所得多微粒在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥。
製備保護層：
如實例18中所述。
製備延長釋放層：
添加延長釋放聚合物乙基纖維素及孔形成劑羥丙基纖維素並溶解於乙醇中。之後，添加增塑劑檸檬酸三乙酯及抗結劑Aerosil 200，溶解並分散於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為8%。
在介於34℃與38℃間之範圍內的受控產物床溫度下使用底部噴霧製程實施噴霧，直至獲得20%(變化形式006)及25%(變化形式A)之聚合物重量增益。
將填充重量調整至等效於適合於1號HPMC膠囊中之5mg及20mg癌莫事之量。
實例20 無SDS之新變化形式
具有高藥物負載(50%)之具有5mg癌莫事劑量之延長釋放丸劑
此實例闡述藥物釋放速率(參見圖12)可如何藉由用包含不同比率(100：70、100：55)之水不溶性聚合物(乙基纖維素)及孔形成劑(羥丙基纖維素)之組合物噴霧延長釋放層來調節。
將含有藥物物質之層噴霧於起始核心上，隨後將保護層且最後延長釋放層施加於變化形式006及007上。變化形式005僅含有藥物層及保護層且代表立即釋放變化形式。
製備藥物層：
將抗氧化劑丁基羥基甲苯(2%，基於DS)溶解於乙醇中。將基質 形成聚合物HPMC(2910型，3cP，1：1，基於DS)及滑石粉溶解於乙醇中。將溶劑總量之小部分水(6%)添加於分散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。最後，添加藥物物質並分散於塗層分散液中，然後開始層壓至起始核心上，預熱並在流化床處理器中流化。基於層厚度，藥物物質之濃度為約46%。噴霧係在介於34℃與38℃間之範圍內之受控產物床溫度下使用切向噴霧製程來實施。將所得多微粒在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥。
製備保護層：
如實例18中所述
製備延長釋放層：
添加延長釋放聚合物乙基纖維素及孔形成劑羥丙基纖維素並溶解於乙醇中。之後，添加增塑劑檸檬酸三乙酯及抗結劑Aerosil 200，溶解並分散於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為8%。
在介於34℃與38℃間之範圍內的受控產物床溫度下使用底部噴霧製程實施噴霧，直至獲得20%之聚合物重量增益。
將填充重量調整至等效於適合於1號HPMC膠囊中之5mg癌莫事之量。
實例21 無SDS之新變化形式
具有高藥物負載(50%)之具有5mg癌莫事劑量之延長釋放丸劑
於磷酸鹽緩衝液(pH 4.5)中測試來自實例20之變化形式的溶解以評估延長釋放層對藥物釋放之影響(參見圖13)。變化形式005代表在頂部上沒有延長釋放塗層之變化形式。
藥物層、保護層及延長釋放層之製備類似於表31、表32及表33中所闡述者。
實例22
具有高藥物負載(50%)及含表面活性劑之額外層之具有5mg癌莫事劑 量之延長釋放丸劑
此實例闡述可如何藉由將含有表面活性劑(例如，十二烷基硫酸鈉，SDS)之額外層噴霧於惰性起始核心上、隨後含有藥物物質之層、保護層及延長釋放塗層來調節延長釋放調配物之釋放速率。包含表面活性劑之額外塗層係位於含有活性物質之層下方。此額外層避免表面活性劑與活性藥物物質之直接接觸以及在藥物層壓之前穩定脆性糖核心。期望之釋放性質係藉由表面活性劑層、含有藥物物質之層及具有延長釋放性質之頂部塗層的組合作用來微調。變化形式009之延長釋放層係利用包含比率為100：70之水不溶性聚合物(乙基纖維素)及孔形成劑(羥丙基纖維素)之塗層組合物噴霧且變化形式010係利用比率為100：55之相同物質噴霧。此實例調配物之釋放曲線繪示於圖14中。
製備表面活性劑層：
如實例18中所述
製備藥物層：
將抗氧化劑丁基羥基甲苯(2%，基於藥物物質)及表面活性劑溶解於乙醇中。將基質形成聚合物HPMC(2910型，3cP)及滑石粉溶解於先前基於乙醇之溶液中。將溶劑總量之小部分水(6%)添加於分散液中。在連續攪拌期間，分散液保持平衡，直至溶脹聚合物粒子崩解。最後，添加藥物物質並分散於塗層分散液中，然後開始層壓至起始核心(糖球體或具表面活性劑層之丸劑)上，預熱並在流化床處理器中流化。基於藥物層厚度，藥物物質之濃度為46%。噴霧係在介於34℃與38℃間之範圍內之受控產物床溫度下使用切向噴霧製程來實施。將所得多微粒在流化床中在高達55℃之溫度下乾燥。
製備保護層：
保護層之製備係如實例18中所述實施。
製備延長釋放層：
添加延長釋放聚合物乙基纖維素及孔形成劑羥丙基纖維素並溶解於乙醇中。之後，添加增塑劑檸檬酸三乙酯及抗結劑Aerosil 200，溶解並分散於乙醇中，其中在溶劑中之最終濃度為8%。
在介於34℃與38℃間之範圍內的受控產物床溫度下使用底部噴霧製程實施噴霧，直至獲得20%之聚合物重量增益。
將填充重量調整至等效於適合於1號HPMC膠囊中之5mg癌莫事之量。
實例23
具有高藥物負載(50%)及含表面活性劑之額外層之具有5mg癌莫事劑量之延長釋放丸劑
於磷酸鹽緩衝液(pH 4.5)中測試來自實例22之變化形式的溶解以評估延長釋放層對藥物釋放之影響及由於添加表面活性劑增加之潤濕性。變化形式008代表在頂部上沒有延長釋放塗層之變化形式。該實例圖解說明於圖15中。
表面活性劑層、藥物層、保護性層及延長釋放層之製備類似於表34、表35、表36及表37中所闡述者。
實例24
表面活性劑層及溶解介質對藥物釋放之影響
釋放係在溶解測試中量測，其中溶解容器填充有900mL 37℃之磷酸鹽緩衝液(pH 4.5)，藉由根據攪拌方法在75rpm下分別根據USP<711>及Ph.Eur.2.9.3.來實施。經證明溶解介質極具識別性且能夠檢測含有表面活性劑之丸劑溶解中的差異(表38)。上述組合物變化形式005、006、007、008、009及010用於該溶解方法中。
類似地，在900mL 37℃之含有0.06重量%十二烷基硫酸鈉之磷酸鹽緩衝液(pH 6.8)中藉由根據攪拌方法在75rpm下分別根據USP<711>及Ph.Eur.2.9.3.來量測溶解。結果顯示於表39中。

Claims (22)

  1. 一種包含第一部分及第二部分之醫藥調配物，其中該第一部分包含具有多於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素(rapamycin)之層且該第二部分在少於60分鐘內會釋放該第二部分之多於85重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。
  2. 如請求項1之醫藥調配物，其中該第一部分包含具有多於45重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%或90重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層。
  3. 如請求項1或2之醫藥調配物，其中該第一部分呈塗層形式且該第二部分呈塗層形式。
  4. 如請求項1或2之醫藥調配物，其中該調配物進一步包含表面活性劑。
  5. 如請求項1或2之醫藥調配物，其中該第一部分呈塗層形式且該第二部分呈塗層形式且該調配物進一步包含表面活性劑。
  6. 如請求項1或2之醫藥調配物，其中該第一部分呈塗層形式且該第二部分呈塗層形式，及該調配物進一步包含表面活性劑，其中該表面活性劑係於塗層中且具有該表面活性劑之該塗層至少由具有多於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之該層包封。
  7. 一種在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該第二層在該第一層下方。
  8. 如請求項7之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中該第一層及該第二層係塗層。
  9. 如請求項7或8之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中具有該表面活性劑之該第二層至少由該第一層包封。
  10. 如請求項7或8之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中具有該表面活性劑之該第二層至少由該第一層包封且該第一層中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係於固體分散液中且該固體分散液包含18重量%至50重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素。
  11. 如請求項7或8之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中具有該表面活性劑之該第二層至少由該第一層包封且該第一層中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係於固體分散液中且該固體分散液包含18重量%至50重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，其中該調配物包含另一塗層。
  12. 如請求項7或8之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中具有該表面活性劑之該第二層至少由該第一層包封且該第一層中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係於固體分散液中且該固體分散液包含18重量%至50重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，其中該調配物包含另一延長釋放塗層，該延長釋放塗層包含具有非pH依賴性水溶性之聚合物。
  13. 如請求項7或8之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中具有該表面活性劑之該第二層至少由該第一層包封且該第一層中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係於固體分散液中且該固體分散液包含18重量%至50重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，其中該調配物包含 另一延長釋放塗層，該延長釋放塗層包含具有非pH依賴性水溶性之聚合物，其中該聚合物係纖維素醚、聚甲基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯或其組合。
  14. 如請求項7或8之在第一層中包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素且在第二層中包含表面活性劑之醫藥調配物，其中具有該表面活性劑之該第二層至少由該第一層包封且該第一層中之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素係於固體分散液中且該固體分散液包含18重量%至50重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素，其中該調配物包含另一保護塗層，其中該保護塗層封閉包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之該層或將包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之該層與毗鄰層分開。
  15. 如請求項7或8之醫藥調配物，其中該表面活性劑係聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物或嵌段共聚物、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、烷基硫酸鈉或烷基磺酸鈉、烷基芳基磺酸鈉、水溶性生育酚聚乙二醇琥珀酸酯、聚甘油脂肪酸酯、伸烷基多元醇醚或酯、聚乙二醇甘油基脂肪酸酯、固醇、轉酯化及聚氧乙烯化辛酸-癸酸甘油酯、糖脂肪酸酯、PEG固醇醚、磷脂、脂肪酸、脂肪酸硫酸酯或磺酸酯之鹽、脂肪酸、脂肪酸硫酸酯或磺酸酯之鹽、中鏈或長鏈烷基銨鹽、膽酸或其鹽、羥基乙酸或鹽、飽和的C10至C22脂肪酸之聚氧乙烯單酯或其組合。
  16. 如請求項7或8之醫藥調配物，其中該醫藥調配物呈包含直徑介於100μm與1mm之間之起始核心的丸劑形式。
  17. 一種製備如請求項1至16中任一項之醫藥調配物之方法，其中將40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素與醫藥上可接受之賦形劑混合並調配成該醫藥調配物。
  18. 一種製備如請求項1至6中任一項之醫藥調配物之方法，其中第一部分之包含多於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之層以塗層形式沈積於核心上且第二部分之包含小於40重量%之40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之作為第二塗層視情況連同另一子塗層或頂部塗層一起沈積於該第一塗層上。
  19. 一種製備如請求項7至16中任一項之醫藥調配物之方法，其中係提供包含表面活性劑之第二層且在該第二層上方視情況連同可將該第一層及該第二層分離之層一起沈積之包含40-O-(2-羥基)乙基-雷帕黴素之第一層。
  20. 如請求項17至19中任一項之製備醫藥調配物之方法，其中塗層係沈積於直徑介於100μm與1mm之間之起始核心上。
  21. 一種用作藥劑之醫藥調配物，其中該醫藥調配物係如請求項1至16中任一項所定義。
  22. 如請求項21之醫藥調配物，其用於治療腫瘤疾病或預防器官排斥。
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