[go: up one dir, main page]

KR101622441B1 - 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전 - Google Patents

자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전 Download PDF

Info

Publication number
KR101622441B1
KR101622441B1 KR1020127027534A KR20127027534A KR101622441B1 KR 101622441 B1 KR101622441 B1 KR 101622441B1 KR 1020127027534 A KR1020127027534 A KR 1020127027534A KR 20127027534 A KR20127027534 A KR 20127027534A KR 101622441 B1 KR101622441 B1 KR 101622441B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
concentrate
sucrose
fatty acid
oil
liquid nanoemulsion
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020127027534A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130019397A (ko
Inventor
필립 제이. 브롬리
Original Assignee
버런, 아이엔씨.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 버런, 아이엔씨. filed Critical 버런, 아이엔씨.
Publication of KR20130019397A publication Critical patent/KR20130019397A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101622441B1 publication Critical patent/KR101622441B1/ko
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Preparation or treatment thereof
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
    • A23L29/10—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing emulsifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A23L33/11—Plant sterols or derivatives thereof, e.g. phytosterols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/115—Fatty acids or derivatives thereof; Fats or oils
    • A23L33/12—Fatty acids or derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23P—SHAPING OR WORKING OF FOODSTUFFS, NOT FULLY COVERED BY A SINGLE OTHER SUBCLASS
    • A23P10/00—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products
    • A23P10/40—Shaping or working of foodstuffs characterised by the products free-flowing powder or instant powder, i.e. powder which is reconstituted rapidly when liquid is added
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
    • A61K31/202—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having three or more double bonds, e.g. linolenic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

첨가제, 예컨대, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 공액 지방산, 및 기타 지방산을 포함하는 필수 지방산; 피토스테롤을 포함하는 피토케미칼; 기타 기름; 및 코엔자임 Q10을 포함하는 코엔자임, 및 기타 유성 첨가제를 함유하는 투명하고 안정한 음료수를 위한 조성물 및 방법이 제공된다.

Description

자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전{NANOEMULSION INCLUDING SUCROSE FATTY ACID ESTER}
기능 식품, 약제 및 보충제와 같은, 첨가제를 함유하는 식품 및 음료수를 제조하는 방법 및 조성물이 제공된다.
무극성 화합물은 물과 기타 극성 용매와 같은, 수성 용액에 쉽게 용해되지 않는다. 다수의 무극성 화합물은 인간 섭취를 위한 조성물, 예를 들어, 약제(pharmaceuticals), 기능 식품(nutraceuticals) 및/또는 식이 보충제(dietary supplements)에 사용된다. 이러한 조성물에 사용되는 무극성 화합물의 예시로는 비타민 및 미네랄, 지방산, 및 기타 무극성 화합물(non-polar compounds), 무극성 활성 약품(non-polar active agents), 및 무극성 활성 성분(non-polar active ingredients)이 있다.
낮은 수용성 때문에, 무극성 화합물을 인간 소비를 위한 제품, 예를 들어, 보충제, 식품 및 음료수에 포함시키는 것은, 종종 도전을 요구한다(challenging). 무극성 화합물을 함유하는 이용 가능한 조성물, 특히 무극성 화합물을 함유하는 수성 조성물, 및 이러한 조성물을 제형화하는 방법은, 제한되어 있다. 그러므로, 무극성 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 조성물을 제조하는 방법의 개발할 필요성이 남아있다. 따라서, 무극성 화합물을 함유하는, 수성 조성물을 포함하는, 조성물, 및 상기 조성물을 제조하는 방법을 제공하는 것은 본원의 목적 중 하나이다.
본 발명의 목적은 첨가제, 예컨대, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 공액 지방산, 및 기타 지방산을 포함하는 필수 지방산; 피토스테롤을 포함하는 피토케미칼; 기타 기름; 및 코엔자임 Q10을 포함하는 코엔자임, 및 기타 유성 첨가제를 함유하는 투명하고 안정한 음료수를 위한 조성물 및 방법을 제공하는 것이다.
관련 출원
우선권의 이익은 2010.3.23.에 출원된 필립 브롬리(Philip Bromley)에 의한 "무극성 화합물을 포함하는 조성물(COMPOSITION CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS)"이라는 제목의 미국 가출원번호 제61/340,994호에 대해 주장된다.
본 출원은, 그 또한 미국 가출원번호 제61/340,994호에 대해 우선권을 주장하는 것인, 2011.3.23에 출원된 "무극성 화합물을 포함하는 조성물(COMPOSITION CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS)"이라는 제목의 미국 출원번호 제13/065,510호와 관련이 있다.
본 출원은 US-2009-0297665-A1로 공개되었으며, 2009.3.20에 출원된 "무극성 화합물을 포함하는 조성물(COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS)"이라는 제목의 미국 출원번호 제12/383,244호와 관련이 있으며, 국제 PCT 출원번호 WO 2009/117152호로 공개되었으며, 2009.3.20에 출원된, "토코페롤의 PEG-유도체를 포함하는 에멀전(EMULSIONS INCLUDING A PEG-DERIVATIVE OF TOCOPHEROL)"이라는 제목의 국제 출원번호 PCT/US2009/001775호와 관련이 있으며, 이들은 모두 각각 필립 브롬리(Philip Bromley)에 의해 2008.3.20에 출원된, "무극성 화합물을 포함하는 조성물(COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS)"이라는 제목의 미국 가출원번호 제61/070,381호 및 2008.6.16에 출원된, "무극성 화합물을 포함하는 조성물(COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS)"이라는 제목의 미국 가출원번호 제61/132,424호에 대해, 우선권이 주장하는 것이다.
본 출원은 US-2009-0297491-A1로 공개되었으며, 2009.3.20에 출원된 "무극성 화합물을 포함하는 조성물(COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS)"이라는 제목의 미국 출원번호 제12/383,241호 및 국제 PCT 출원 번호 WO 2009/117151호로 공개되었으며, 2009.3.20에 출원된 "비타민 E 유도체와 이들의 용도(VITAMIN E DERIVATIVES AND THEIR USES)"이라는 제목의 국제 출원 번호 PCT/US2009/001774호과 관련이 있으며, 이들은 모두 각각 필립 브롬리(Philip Bromley)에 의해 2008.3.20에 출원된, "무극성 화합물을 포함하는 조성물(COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS)"이라는 제목의 미국 가출원번호 제61/070,392호 및 2008.6.16에 출원된, "무극성 화합물을 포함하는 조성물(COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS)"이라는 제목의 미국 가출원번호 제61/132,409호에 대해, 우선권이 주장된다.
각각의 상기 참조된 출원의 대상물은 그것의 전체로 참조로써 포함된다.
요약( SUMMARY )
액체 나노에멀전 농축물을 포함하는, 무극성 화합물을 함유하는 제1 조성물(농축물)이 제공된다. 또한 다른 조성물, 예컨대 음료수 및 기타 수성 액체를 준비하기 위하여 이러한 제1 조성물을 이용하는 방법이 제공되며, 제1 조성물은 이에 희석되어 액체 희석 조성물을 형성을 한다. 또한 음료수 또는 기타 수성 액체 및 상기 희석된 농축물을 함유하는 액체 희석 조성물이 제공된다. 농축물은 분산(dispersions)을 함유하며, 및/또는 유효량(effective amount)의 첨가제, 예컨대 기능 식품, 약제, 및 보충제, 예컨대 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 공액 지방산, 및 기타 지방산과 같은 다중불포화 지방산을 포함하는, 필수 지방산과 같은, 무극성 활성 성분을 포함하는, 무극성 화합물; 피토스테롤을 포함하는, 피토케미칼(phytochemical); 기타 기름; 코엔자임 Q10을 포함하는, 코엔자임; 비타민 D3를 포함하는, 비타민; 및 기타 유성(oil-based) 첨가제의 분산을 제조하는데 사용될 수 있다. 결과적인 희석 조성물 내의 양은 식이를 보충(supplement the diet)하는데 효과적이다. 본원에서 제공된 조성물은 상분리 또는 기타 변화가 없는 안정한 분산이다.
예를 들어, 상기 제공된 조성물은 수성 매질, 예컨대 음료수에 상기 농축물을 희석에 의한 양으로, 특정 양(예를 들어, 본원의 하기에서 기술되는 농축물의 임의의 특정된 양, 농도, 및 희석도 및 무극성 활성 성분의 임의의 양)으로, 무극성 활성 성분의 유효량을 함유하며 하나 또는 그 이상의 바람직한 성질을 가지는 액체 희석 조성물을 수득하게 하는 무극성 활성 성분들(non-polar active ingredients), 계면활성제들(surfactants), 및 극성 용매들(polar solvents)을 함유하는 농축물(concentrates)을 포함한다. 상기 제공된 조성물은 추가적으로, 유효량의 무극성 활성 성분 및 수성 매질 및 극성용매를 함유하는, 농축물로부터 제조되는 액체 희석 조성물을 포함하는, 바람직한 성질을 가지는 액체 희석 조성물을 포함한다. 농축물의 양 및/또는 무극성 활성 성분의 양은 특정될 수 있다. 바람직한 성질에는 농축물이 없는 수성매질 및/또는 무극성 활성 성분이 없는 수성매질 만큼 동등하게 투명하거나 또는 거의 동등하게 투명한 조성물과 같은 액체 희석 조성물의 투명성(clarity); 최대(at most) 또는 평균(on average) 200 nm 이하 또는 약 200 nm 이하, 100 nm 이하 또는 약 100 nm 이하, 50 nm 이하 또는 약 50 nm 이하, 또는 25 nm 이하 또는 약 25 nm 이하의 입자 크기와 같은, 입자 크기(particle size); 약 200 또는 200 이하, 약 100 또는 100 이하, 약 50 또는 50 이하, 약 30 또는 30 이하, 약 25 또는 25 이하, 또는 약 10 또는 10 이하의 탁도계 혼탁도 유닛 값(Nephelometric Turbidity Units (NTU) value)과 같은, 혼탁도(turbidity); 및 가시적인 입자(visible particles), 가시적인 결정(visible crystals), 상분리(phase separation), 및/또는 링잉(ringing)의 결여(lack)가 포함된다.
상기 제공된 농축물은, 계면활성제(일반적으로 계면활성제는, 당(sugar) 지방산 에스테르 및 당(sugar) 지방산 에스테르의 혼합물, 예컨대, 예를 들어 자당 지방산 에스테르 또는 자당 지방산 에스테르의 혼합물 또는 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물), 무극성 화합물(들)(일반적으로 계면활성제와는 다른 무극성 활성 성분인) 및 극성 용매(예를 들어, 2가(dihydric) 또는 3가 알코올(trihydric alcohol), 예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 글리세린(글리세롤)과 같은 극성 프로톤 용매와 같은, 기타 식용의(edible) 수성 액체 또는 물)를 함유하는, 일반적으로 액체 나노에멀전 농축물이다.
농축물 내의 무극성 화합물의 양은 일반적으로 농축물의 중량에 대하여(w/w), 5 % 또는 약 5 % 내지 10 % 또는 약 10 %, 예를 들어, 농축물의 중량에 대하여 5, 5.2, 5.25, 6, 7, 8, 9, 또는 10 %, 또는 약 5, 5.2, 5.25, 6, 7, 8, 9, 또는 10 %이다.
본원에서 제공된 농축물 내의 계면활성제는 일반적으로 15 또는 약 15 내지 18 또는 약 18, 예를 들어, 15, 16, 17, 또는 18과 같은, 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20의 친수성 친유성 평형(Hydrophilic Lipophilic Balance(HLB))을 갖는다. 본원에서 제공된 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제의 예시는, 비이온성 계면활성제(non-ionic surfactants), 예컨대 당(sugar) 에스테르 계면활성제, 예컨대 당(sugar) 지방산 에스테르 계면활성제, 일반적으로 자당 지방산 모노에스테르를 함유하는(예를 들어, 자당 지방산 에스테르 계면활성제들), 일반적으로, 자당 지방산 에스테르 계면활성제를 포함한다.
농축물 내의 계면활성제(들)의 양은 일반적으로 농축물의 중량에 대하여, 16 % 또는 약 16 % 내지 30 % 또는 약 30 %, 예를 들어, 농축물의 중량에 대하여(w/w), 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 %, 또는 약 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 %이다. 농축물이 계면활성제로 자당 지방산 에스테르들 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물을 함유하는 경우, 조성물은 일반적으로 적어도 1% 또는 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%의 자당 지방 에스테르들을 함유한다.
일부 실시예에 있어서, 농축물 내의 계면활성제(들)의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w), 17 % 또는 약 17 % 내지 26 % 또는 약 26 %, 예를 들어, 18 % 또는 약 18 % 내지 26 % 또는 약 26 %, 또는 16 % 또는 약 16 % 내지 18 % 또는 약 18 %이다. 일부 실시예에 있어서, 농축물 내의 계면활성제(들)의 양은, 농축물의 중량에 대하여(w/w), 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 또는 26 %, 또는 약 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 또는 26 %, 예컨대, 예를 들어, 농축물의 17.75 %, 20.25 %, 20.5 %, 22.7 %, 또는 25.2 %(w/w)이다.
농축물 내의 극성 용매의 양은, 일반적으로 농축물의 중량에 대하여(w/w) 60 % 또는 약 60 % 내지 79 % 또는 약 79 %, 예를 들어, 농축물의 중량에 대하여(w/w), 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 또는 79 %, 또는 약 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 또는 79 %이다.
일 실시예에 있어서, 농축물 내의 극성 용매의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w), 65 % 또는 약 65 % 내지 79 % 또는 약 79 %, 농축물의 중량에 대하여(w/w), 65 % 또는 약 65 % 내지 75 % 또는 약 75 %, 농축물의 중량에 대하여(w/w), 65 % 또는 약 65 % 내지 76 % 또는 약 76 %, 농축물의 중량에 대하여(w/w), 68 % 또는 약 68 % 내지 76 % 또는 약 76 %이다. 예를 들어, 농축물 내의 극성 용매의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w), 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80 % 또는 약 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 또는 80 %, 예컨대 농축물의 중량에 대하여(w/w), 74.25 % 또는 약 74.25 %, 75.8 % 또는 약 75.8 %, 68.9 % 또는 약 68.9 %, 71.74 % 또는 약 71.74 %, 63.94 % 또는 약 63.94 %, 68.79 % 또는 약 68.79 %, 68.29 % 또는 약 68.29 %, 69.02 % 또는 약 69.02 %, 또는 71.49 % 또는 약 71.49 %일 수 있다.
상기 당(sugar) 에스테르 계면활성제 중에는 당(sugar) 지방산 에스테르 계면활성제, 일반적으로 자당 지방산 에스테르 계면활성제가 있다. 당(sugar) 지방산 에스테르 계면활성제는 당(sugar) 지방산 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 및 폴리에스테르와 같은, 서로 다른 에스테르의 블렌드(blends)일 수 있다. 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 일반적으로 자당 지방산 모노에스테르를 함유한다. 모노에스테르를 함유하는 자당 지방산 에스테르는 하나 또는 그 이상의 자당 지방산 디에스테르, 트리에스테르, 및/또는 폴리에스테르를 더 함유할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르는 모노-(mono-), 디-(di-), 트리-(tri-), 및 폴리-에스테르(poly- ester)의 형태의 이들 지방산 에스테르를 포함하는, 하나 또는 그 이상의 자당 스테아레이트(sucrose stearate), 자당 라우레이트(sucrose laurate), 자당 팔미테이트(sucrose palmitate), 자당 올리에이트(sucrose oleate), 자당 카프릴레이트(sucrose caprylate), 자당 데카노에이트(sucrose decanoate), 자당 미리스테이트(sucrose myristate), 자당 펠라고네이트(sucrose pelargonate), 자당 운데카노에이트(sucrose undecanoate), 자당 트리데카노에이트(sucrose tridecanoate), 자당 펜타데코노에이트(sucrose pentadeconoate), 자당 헵타데카노에이트(sucrose heptadecanoate), 및 이들의 동족체를 함유한다.
자당 지방산 에스테르 계면활성제는, 다수의 서로 다른 자당 지방산 에스테르를 함유하는, 자당 지방산 에스테르의 블렌드인 계면활성제를 포함한다. 블렌드 내의 서로 다른 자당 지방산 에스테르는 그 에스테르의 지방산 부분의 탄소사슬의 길이 및/또는 포화도에서, 또는 에스테르화의 정도(예를 들어, 에스테르가 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 또는 폴리에스테르인지 여부)에서 다양할 수 있다. 일반적으로, 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 상대적으로 다른 종류의 에스테르(예를 들어, 디에스테르, 트리에스테르, 및 폴리에스테르)에 비하여 모노에스테르를 보다 더 함유한다.
자당 지방산 에스테르 계면활성제 내의 모노에스테르의 상대적인 양은 총 에스테르의 백분율로 특정될 수 있다. 예를 들어, 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제 중에는, 중량에 대하여(by weight) 또는 분자에 대하여(by molecule), 적어도 50 % 또는 약 50 %, 적어도 60 % 또는 약 60 %, 적어도 70 % 또는 약 70 %, 적어도 80 % 또는 약 80 %, 또는 적어도 90 % 또는 약 90 %의 자당 지방산 모노에스테르를 함유하는 계면활성제가 있다. 일 측면에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 중량에 대하여 또는 분자에 대하여(by molecule), 72 % 또는 약 72 %의 모노에스테르, 23 % 또는 약 23 %의 디에스테르, 및 5 % 또는 약 5 %의 트리에스테르를 함유하는 자당 지방산 에스테르의 블렌드이다. 다른 측면에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 중량에 대하여 또는 분자에 대하여(by molecule), 61 % 또는 약 61 %의 모노에스테르, 30 % 또는 약 30 %의 디에스테르, 7 % 또는 약 7 %의 트리에스테르, 및 2 % 또는 약 2 %의 폴리에스테르를 함유하는 자당 지방산 에스테르의 블렌드이다. 다른 측면에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 중량에 대하여 또는 분자에 대하여(by molecule), 52 % 또는 약 52 %의 모노에스테르, 36 % 또는 약 36 %의 디에스테르, 10 % 또는 약 10 %의 트리에스테르, 및 2 % 또는 약 2 %의 폴리에스테르를 함유하는 자당 지방산 에스테르의 블렌드이다.
상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제들의 자당 지방산 에스테르(들)은 임의의 길이의 지방산 사슬을 함유할 수 있으며, 일반적으로 4 또는 약 4 내지 28 또는 약 28개의 탄소 원자, 일반적으로 8 또는 약 8 내지 22 또는 약 22개의 탄소원자(예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 또는 22개의 탄소원자), 및 보다 일반적으로는 12 또는 약 12 내지 18 또는 약 18개의 탄소원자, 예컨대 12, 14, 16 또는 18 탄소 원자를 함유하는 탄소 사슬을 가지는 지방산, 예컨대 스테아르산(stearic acid), 라우르산(lauric acid), 올레산(oleic acid), 및 팔미트산(palmitic acid)을 가진다. 이러한 자당 지방산 에스테르는 자당스테아레이트(sucrose stearate)(예를 들어, 자당 모노스테아레이트), 자당 라우레이트(sucrose laurate)(예를 들어, 자당 모노라우레이트), 자당 올리에이트(sucrose oleate)(예를 들어, 자당 모노올리에이트), 자당 팔미테이트(sucrose palmitate)(예를 들어, 자당 모노팔미테이트), 및 이들의 동족체(homologs)를 포함하는, 이들의 조합(combinations)을 포함한다. 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 본원에서 제공된 임의의 것들, 및 일반적으로 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20, 및 보다 일반적으로는 15 또는 약 15 내지 18 또는 약 18(예를 들어, 15, 16, 17, 또는 18 또는 약 15, 16, 17, 또는 18)의 HLB 값을 가지는 것들을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 임의의 하나 또는 그 이상의 자당 모노스테아레이트(sucrose monostearate), 자당 모노라우레이트(sucrose monolaurate), 자당 모노올리에이트(sucrose monooleate), 및 자당 모노팔미테이트(sucrose monopalmitate)를 함유한다. 자당 지방산 에스테르의 예시는 본원에서 기술되며, 본원의 이하에서 제공되는 도식(Scheme) V에 따르는 구조를 가지는 것들을 포함한다.
상기 제공된 조성물(액체 나노에멀전 농축물을 포함하는) 내의 무극성 화합물의 예시로는, 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 공액 지방산(conjugated fatty acids), 코엔자임 Q10(예를 들어, 유비데카레논(ubidecarenone)), 피토스테롤(phytosterols), 및 톱야자 추출물(saw palmetto extracts)을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 무극성 활성 성분이 있다. 상기 무극성 활성성분은 생선 기름(fish oil), 조류 기름(algae oil), 아마인유(flaxseed oil), 보리지 기름(borage oil), 및 톱야쟈 추출물(saw palmetto extract)을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 예를 들어, 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid (DHA)) 및/또는 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic acid (EPA)), 알파-리놀렌산(Alpha-Linolenic acid (α-Linolenic acid; ALA)), 공액 리놀레산(conjugated linoleic acid (CLA)), 및 감마-리놀렌산(gamma-linolenic acid (GLA))를 함유하는 무극성 화합물을 포함한다.
상기 무극성 활성 성분은, 예를 들어, 오메가-3 지방산, 예를 들어, 천연 및 합성 오메가-3 지방산, 예를 들어, 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic acid, EPA) (20:5ω3); 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA) (22:6ω3); 에이코사테트라엔산(Eicosatetraenoic acid) (24:4ω3); 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic acid, DPA, 클루파돈산(Clupanodonic acid)) (22:5ω3); 16:3 ω3; 24:5 ω3 및/또는 니신산(nisinic acid) (24:6ω3)을 포함하는, 예를 들어, 생선 기름, 조류 기름, 크릴 기름, 카놀라유, 아마인유, 대두유 및 호두 기름;을 포함할 수 있는, 오메가-3 다중불포화된 긴-사슬 지방산을 함유하는 화합물; 예를 들어, 알파-리놀렌산(α-Linolenic acid; ALA)(18:3ω3)(예를 들어, 아마인유) 및 스테아레돈산(Stearidonic acid) (18:4ω3)인 짧은-사슬 오메가-3 지방산을 함유하는 화합물; 오메가-3 지방산 및 글리세롤, 예를 들어, 모노글리세리드(monoglycerides), 디글리세리드(diglycerides) 및 트리글리세리드(triglycerides)의 에스테르; 예를 들어, 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에스테르인 오메가-3 지방산 및 1차 알코올(primary alcohol)의 에스테르; 예를 들어, EPA 전구체, DHA 전구체인 오메가-3 지방산 기름의 전구체(precursors); 폴리글리콜화 유도체(polyglycolized derivatives) 또는 폴리옥시에틸렌 유도체(polyoxyethylene derivatives)와 같은 유도체; 예를 들어, 고도로 정제된 생선 기름(fish oil) 농축물, 들깨 기름(perilla oil), 크릴 기름(krill oil), 및 조류 기름(algae oil)(예를 들어, 미세조류 기름(microalgae oil))을 포함하는, 예를 들어, 생선 기름(fish oil)(예를 들어, 수산유지(marine oil))인 오메가-3 지방산을 함유하는 기름; 예를 들어, 리놀레산(Linoleic acid) (18:2ω6)(짧은-사슬 지방산)을 함유하는 화합물; 및 감마-리놀렌산(Gamma-linolenic acid, GLA) (18:3ω6), 디호모 감마 리놀렌산(Dihomo gamma linolenic acid, DGLA) (20:3ω6), 에이코사디엔산(Eiosadienoic acid) (20:2ω6), 아라키돈산(Arachidonic acid, AA) (20:4ω6), 도코사디엔산(Docosadienoic acid) (22:2ω6), 아드렌산(Adrenic acid) (22:4ω6), 및/또는 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic acid) (22:5ω6), 예를 들어, 보리지 기름, 옥수수 기름, 면실유(cottonseed oil), 포도씨유(grapeseed oil), 땅콩 기름(peanut oil), 예를 들어, 이브닝 프림로즈(evening primrose)(달맞이꽃(Oenothera biennis)) 기름인 프림로즈 기름(primrose oil), 까막까치밥나무 씨 기름, 마실유, 스피룰리나 추출물, 홍화유(safflower oil), 참기름(sesame oil) 및 대두유(soybean oil)인, 오메가-6 지방산을 함유하는 화합물을 포함하는, 예를 들어 다중불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids (PUFAs))인 필수 지방산을 함유하는 임의의 및 기타 친유성 화합물;
예를 들어, 중간 사슬 트리글리세리드(medium chain triglycerides)를 포함하는, 트리글리세리드, 극성 지질, 예를 들어, 지질, 인산, 콜린, 지방산, 글리세롤, 글리코지질, 트리글리세리드, 및 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린(레시틴), 포스파티딜에탄올아민, 및 포스파티딜이노시톨); 톱야자 추출물; 및 에틸 리놀리에이트(ethyl linoleate); 및 허브 기름(herb oils), 예를 들어, 마늘 기름(garlic oils) 및 스코르디닌(scordinin); 짧은-사슬 포화 지방산(4:0-10:0), 라우르산(Lauric acid) (12:0), 미리스트산(Myristic acid) (14:0), 펜타데카논산(Pentadecanoic acid) (15:0), 팔미트산(Palmitic acid) (16:0), 팔미톨레산(Palmitoleic acid) (16:1 ω7), 펩타데카논산(Heptadecanoic acid) (17:0), 스테아르산(Stearic acid) (18:0), 올레산(Oleic acid) (18:1 ω9), 아라키드산(Arachidic acid) (20:0)인, 기타 지방산을 함유하는 화합물;
예를 들어, 비타민, 미네랄, 보조-인자(co-factors), 예를 들어, 코엔자임 Q, 예를 들어 코엔자임 Q10(CoQ10, 유비퀴논(ubiquinone), 예를 들어, 유비데카레논(ubidecarenone) 또는 CoQ10의 환원된 형태인, 예를 들어, 유비퀴놀(ubiquinol)로도 불리는)과 같은 코엔자임(coenzymes), 울금(tumeric) 추출물(커큐미노이드(cucuminoids)), 톱아쟈 지질 추출물(톱야자 기름) 에키나시아(echinacea) 추출물, 호쏜 베리(hawthorn berry) 추출물, 인삼 추출물, 리포산(lipoic acid)(티옥산, thioctic acid), 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl 팔미테이트), 카바(kava) 추출물, 세인트 존스 워트(St. John’s Wort)(히페리쿰(hypericum), 클래머스 풀(Klamath weed), 음양곽(goat weed)), 퀘르시틴(quercitin)의 추출물, 디히드로에피안드로스테론(dihydroepiandrosterone), 인돌-3-카르비놀(indol-3-carbinol)인, 미량영양소(Micronutrients)를 함유하는 화합물;
탄화수소 및 탄화수소의 산화된, 알코올 유도체를 포함하는, 예를 들어, 베타카로텐(beta carotene), 혼합 카로테노이드 컴플렉스(mixed carotenoids complex), 루테인(lutein), 리코펜(lycopene), 제아잔틴(Zeaxanthin), 크립토잔틴(Cryptoxanthin), 예를 들어, 베타-크리토잔틴(beta-crytoxanthin), 베타카로텐(beta carotene), 혼합 카로테노이드 컴플렉스(mixed carotenoids complex), 아스타잔틴(astaxanthin), 빅신(bixin), 칸타잔틴(canthaxanthin), 캅산틴(capsanthin), 캅소루빈(capsorubin), 아포-카로테날(apo-carotenal), 베타-12'-아포-카로텐(beta-12’-apo-carotenal), "카로텐(Carotene)"(알파 및 베타-카로텐의 혼합물), 감마 카로텐(gamma carotene), 비올에리트린(violerythrin), 제아잔틴(zeaxanthin), 히드록실- 또는 카르복실-을 함유하는 구성원 이들의 에스테르인 카로테노이드(carotenoids)를 함유하는 화합물;
예를 들어, 비타민 A, D, E 및 K, 및 상응하는 프로비타민 및 비타민 유도체 예컨대 비타민 A, D, E 및 K와 유사한(resembling) 반응을 가지는 에스테르 예를 들어; 예를 들어, 레티놀의 팔미테이트 에스테르 및 레티놀의 기타 에스테르인 레티놀(비타민 A) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 및 칼시페롤(비타민 D3 에르고칼시페롤(ergocalciferol) 및/또는 비타민 D3 콜레칼시페롤(cholecalciferol)을 포함하는, 비타민 D) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체 및 비타민 D의 전구체, 예를 들어, 토코트리에놀(Tocotrienols), 디-알파 토코페롤 아세테이트(d-alpha tocopherol acetate) 및 디-알파 토코페롤의 기타 유도체, 이들의 약제학적 유도체(pharmaceutical derivatives)를 포함하는 것인 디-알파 토코페롤(비타민 E) 및 이의 유도체, 및 비타민 C의 지용성 버전인 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl 팔미테이트)인, 지용성 비타민을 함유하는 화합물;
피토에스트로겐(phytoestrogens), 예를 들어, 게니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein), 예를 들어, 이소플라본(isoflavones), 예를 들어, 대두 이소플라본(soy isoflavones), 플라보노이드(flavonoids), 피토알렉신(phytoalexins), 예를 들어, 레스베라트롤(Resveratrol)(3,5,4'-트리히드록시스틸벤(trihydroxystilbene)), 붉은 토끼풀 추출물(red clover extract), 및 피토스테롤(phytosterols)을 포함하는, 피토케미칼(phytochemicals)을 함유하는 화합물;
사이클로스포린(Cyclosporin)과 같은, 면역억제(immunosuppressive) 약물의 천연 및 합성 형태, 마크롤라이드 항생제(macrolide antibiotics), 리토나비르(Ritonavir)와 같은 프로테아제 억제제(protease inhibitors), 및 프로포폴(Propofol)과 같은 기름 용해성 마취제, 스테로이드 호르몬(steroidal hormones)의 천연 및 합성 형태, 예를 들어, 에스트로젠(estrogens), 에스트라디올(estradiols), 프로게스테론(progesterone), 테스토스테론(testosterone), 코르티손(cortisone), 피토에스트로겐(phytoestrogens), 디하이드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone (DHEA))인 성장 호르몬(growth hormones) 및 기타 호르몬을 포함하는, 지용성 약물을 함유하는 화합물;
예를 들어, 타르타르산(tartaric acid), 젖산(lactylic acid) 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 리그닌(lignin), 스테롤(sterols), 폴리페놀 화합물(polyphenolic compounds), 오리자놀(oryzanol), 콜레스테롤(cholesterol), 피토스테롤(phytosterols) 및 플라보노이드(flavonoids), 예컨대 퀘르세틴(quercetin) 및 리저바톨(reservatol)인 지용성 산 및 알코올 및 디알릴 디설피드(diallyl disulfides)를 함유하는 화합물;을 포함하는, 예를 들어, 약물, 호르몬, 비타민, 영양제(nutrients)와 같은, 임의의 유용성(oil-soluble) 기능식품(nutraceutical) 또는 약제(pharmaceutical) 및/또는 기름을 함유하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
무극성 활성 성분은, 임의의 하나 또는 그 이상의, 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid (DHA)), 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid (EPA)), 및 알파-리놀렌산(alpha-linolenic acid (ALA))(예를 들어, 생선 기름(fish oils), 크릴 기름(krill oils), 조류 기름(algae oils), 및/또는 아마인유(flaxseed oils))을 포함하는, 오메가-3 지방산, 감마-리놀렌산(gamma-linolenic acid (GLA))(예를 들어, 보리지 기름(borage oils))과 같은, 오메가-6 지방산을 함유하는 화합물과 같은 다중불포화 지방산; 공액 지방산(conjugated fatty acids)(예를 들어, 공액 리놀레산(conjugated linoleic acid (CLA))), 및 톱야자 추출물(saw palmetto extracts); 및 예를 들어, 코엔자임 Q10(예를 들어, 유비데카레논(ubidecarenone))인, 코엔자임 Q와 같은, 코엔자임을 함유하는 성분; 및 피토스테롤(phytosterols)을 함유하는 성분, 및 이들의 조합(combinations)을 함유하는 성분을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 무극성 활성 성분은 에이코사펜타엔산(eicosapentaenoic acid (EPA)), 도코사헥사엔산(docosahexaenoic acid (DHA)), 또는 이들의 조합(combination)을 함유한다. 일 실시예에 있어서, 무극성 활성 성분은, 무극성 활성 성분의 중량에 대하여(w/w), 20 % 또는 약 20 % 내지 90 % 또는 약 90 %, 25 % 또는 약 25 % 내지 85 % 또는 약 85 %, 35 % 또는 약 35 % 내지 70 % 또는 약 70 %, 또는 25 % 또는 약 25 % 내지 40 % 또는 약 40 %의 양의 DHA를 함유한다. 다른 측면에 있어서, 무극성 활성 성분은, 무극성 활성 성분의 중량에 대하여(w/w), 5 % 또는 약 5 % 내지 15 % 또는 약 15 %, 5 % 또는 약 5 % 내지 13 % 또는 약 13 %, 또는 5 % 또는 약 5 % 내지 10 % 또는 약 10 %양의 EPA를 함유한다. 일 측면에 있어서, EPA의 양은, 무극성 활성 성분의 중량에 대하여(w/w), 약 10 % 또는 10 % 이하, 또는 약 13 % 또는 13 % 이하이다. 예를 들어, 무극성 활성 성분은 EPA 및/또는 DHA의 임의의 이러한 백분율(percentage)을 함유하는 생선 기름(fish oil) 및 조류 기름(algae oil)을 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 무극성 활성 성분은 알파-리놀렌산(alpha-linolenic acid (ALA))을 함유한다. 일 실시예에 있어서, 무극성 활성 성분은 무극성 활성 성분의 중량에 대하여(w/w), 적어도 50 % 또는 약 50 %, 예컨대 무극성 활성 성분의 중량에 대하여(w/w), 50 % 또는 약 50 % 내지 80 % 또는 약 80 %, 또는 65 % 또는 약 65 % 내지 75 % 또는 약 75 %의 양의 ALA를 함유한다. 예를 들어, 무극성 활성 성분은 ALA의 임의의 이러한 백분율(percentage)을 함유하는 아마인유(flaxseed oils)를 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 무극성 활성 성분은 감마-리놀렌산(gamma-linolenic acid (GLA))을 함유한다. 일 실시예에 있어서, 무극성 활성 성분은 무극성 활성 성분의 중량에 대하여(w/w), 적어도 22 % 또는 약 22 % 양의 GLA를 함유한다. 예를 들어, 무극성 활성 성분은, 보리지 기름(borage oil)의 중량에 대하여(w/w), 적어도 22 % 또는 약 22 % 양의 GLA를 함유하는 보리지 기름을 포함한다.
일부 실시예에 있어서, 농축물은 하나 또는 그 이상의 무극성 활성 성분, 예를 들어, 둘 또는 그 이상의 활성 성분, 예컨대 본원에서 기술되는 임의의 무극성 화합물을 함유한다. 일 실시예에 있어서, 무극성 활성 성분(들)의 총 양은, 농축물의 중량에 대하여 5 % 또는 약 5 % 내지 10 % 또는 약 10 %, 예를 들어, 무극성 활성 성분 및 추가적인 무극성 활성 성분(들)을 조합(combined)한 중량은, 농축물의 중량에 대하여(w/w), 10 % 또는 약 10 % 이하이다.
농축물 내에 함유된 극성 용매는 극성 프로톤(polar protic) 및 극성 비프로톤 용매(polar aprotic solvents)를 포함하며, 일반적으로 15 또는 약 15 초과의 또는 15 또는 약 15와 동등한 유전 상수(dielectric constant), 또는 20 또는 약 20 내지 80 또는 약 80(예를 들어, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 또는 81, 또는 약 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 또는 81, 또는 적어도 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 또는 81, 또는 적어도 약 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 또는 81)과 같은, 20 또는 약 20 내지 90 또는 약 90의 유전상수를 가지는 극성 용매; 및 3 또는 약 3 내지 9 또는 약 9의 극성지수(polarity index) 또는 1.8 또는 약 1.8 내지 2.8 또는 약 2.8의 쌍극자 모멘트(dipole moment)를 가지는 극성 용매와 같은, 극성 프로톤 용매이다. 상기 극성 용매는 물 및 알코올, 예컨대 1가(monohydric), 2가(dihydric), 3가(trihydric) 및 기타 알코올, 및 일반적으로 1가 알코올이 아닌 알코올, 둘 또는 그 이상의 히드록실기(hydroxyl groups)를 가지는, 예컨대 2가(두개의 히드록실기) 및 3가(세개의 히드록실기) 알코올을 포함한다. 극성 용매는 글리세린(glycerin), 에틸렌 글리콜들(ethylene glycols), 예컨대 프로필렌 글리콜(propylene glycol), 에틸렌 글리콜(ethylene glycol), 테트라에틸렌 글리콜(tetraethylene glycol), 트리에틸렌 글리콜(triethylene glycol), 및 트리메틸렌 글리콜(trimethylene glycol)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 극성 용매는, 600, 400 또는 200 kDa 또는 약 600, 400 또는 200 kDa, 또는 600, 400 또는 200 kDa 이하 또는 약 600, 400 또는 200 kDa 이하의 분자량을 가지는 PEG들과 같은, 낮은 분자량의 폴리에틸렌 글리콜들(polyethylene glycols (PEGs))을 더 포함할 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 극성 용매는 물, 글리세린, 또는 프로필렌 글리콜이다.
본원에서 제공된 농축물은 하나 또는 그 이상의 추가적인 성분을 함유할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 농축물은, 조-계면활성제(co-surfactant)가 없는 경우와 비교하여, 농축물을 안정화시키기에 충분한 양으로, 상기 조-계면활성제를 더 함유한다. 일 측면에 있어서, 조-계면활성제는 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)과 같은, 그러나 이에 제한되지 않는, 인지질(phospholipid)이다. 일 실시예에 있어서, 조-계면활성제, 예를 들어, 인지질의 양은, 농축물의 중량에 대하여(w/w) 0.1 % 또는 약 0.1 % 내지 1 % 또는 약 1 %이다.
다른 실시예에 있어서, 상기 농축물은 방부제(preservative)가 없는 경우와 비교하여 농축물을 보존하는데 충분한 양의 방부제를 더 함유한다. 제공된 상기 조성물 내의 예시적인 방부제는, 벤질 알코올(benzyl alcohol) 및 벤질 알코올을 함유하는 방부제와 같은, 천연 방부제이다. 일 실시예에 있어서, 방부제의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w), 0.1 % 또는 약 0.1 % 내지 1 % 또는 약 1 %, 예를 들어, 농축물의 중량에 대하여 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1 %, 또는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1 %이다. 일 실시예에 있어서, 벤질 알코올(benzyl alcohol)의 양은, 농축물의 중량에 대하여(w/w), 0.1 % 또는 약 0.1 % 내지 1 % 또는 약 1 %, 예를 들어, 농축물의 중량에 대하여 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1 %, 또는 약 0.1, 0.2, 0.3, 0.4, 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 또는 1 %이다.
다른 실시예에 있어서, 농축물은 무극성 용매, 예를 들어, 무극성 활성 성분을 용해하며, 그것으로부터는 다른 무극성 용매를 함유한다. 일반적으로, 무극성 용매의 양은 무극성 활성성분을 용해시키기에 충분하며, 예를 들어, 축물의 중량에 대하여(w/w), 1 % 또는 약 1 % 내지 6 % 또는 약 6 %, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 % 또는 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 %일 수 있다. 상기 무극성 용매는 일반적으로 기름(oil), 예컨대 상기 무극성 성분을 용해하는데 적절한 임의의 기름이다. 제공된 상기 조성물 내의 무극성 용매의 예시로는 비타민 E 기름(Vitamin E oil), 아마인유(flaxseed oil), 해바라기유(sunflower oil), 임의의 식물성 기름(vegetable oils), 및 기타 기름이 있다.
다른 실시예에 있어서, 농축물은 에멀전 안정화제(emulsion stabilizer)를 함유한다. 일반적으로, 에멀전 안정화제는 농축물에 농축물을 안정화시키기에 충분한 양으로 포함된다. 상기 에멀전 안정화제는, Saladizer® 브랜드의 에멀전 안정화제와 같은, 검(gums)의 블렌드(blend)를 함유하는 조성물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 실시예에 있어서, 상기 에멀전 안정화제는 하나 또는 그 이상의 구아검(guar gum), 잔탄검(xanthan gum) 및 알긴산 나트륨(sodium alginate)을 함유한다. 일 실시예에 있어서, 상기 에멀전 안정화제는 구아검, 잔탄검, 및 알긴산 나트륨을 함유한다.
다른 실시예에 있어서, 농축물은 향미료(flavors)를 함유한다. 일반적으로, 향미료가 없는 경우와 비교하여, 향미료(들)은 농축물의 맛, 농축물의 향, 또는 이들의 조합(combination)을 향상시키에 충분한 양으로 포함된다. 상기 향미료는 레몬 기름(lemon oil) 및 D-리모넨(D-limonene), 또는 이들의 조합(combination)을 함유하는 향미료, 또는 본원에서 제공된 향미료와 같은 임의의 공지된 향미료를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
다른 실시예에 있어서, 농축물이 극성 용매로 물을 함유하는 경우, 예를 들어, 농축물은 pH 조절제(pH adjuster)를 함유한다. 일반적으로, 상기 pH 조절제는 pH 조절제가 없는 경우와 비교하여, 산 또는 염기를 pH에 영향을 미치는데에 충분한 양으로 함유한다. 상기 pH 조절제는 시트르산(citric acid) 및 인산(phosphoric acid)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
제공된 농축물은, 무극성 활성 성분을 함유하는 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산, 공액 지방산, 및 톱야자 기름(saw palmetto oil)과 같은, PUFA-함유의 무극성 활성 성분을 함유하는 농축물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
일 특정 실시예에 있어서, 제공된 농축물은 EPA 및 DHA를 함유하는 생선 기름(fish oil)(예를 들어, 10 % EPA 및 70 % DHA를 함유하는 생선 기름; 약 13 % 또는 약 13 %의 DHA를 함유하는 생선 기름; 또는 40 % EPA 및 20 % DHA를 함유하는 생선 기름)인 무극성 활성 성분, 모노에스테르(monoesters)를 함유하는 자당 지방산 에스테르(sucrose fatty acid ester (SFAE)) 계면활성제(예를 들어, 일본 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd로부터 제조되고 Montello Inc., Tulsa, OK에 의하여 유통되며, DK Ester® F-160 또는 F-140 SFAE라는 이름 하에 판매되는)인 계면활성제, 및 물인 극성 용매를 함유한다. 본 실시예의 일 측면에 있어서, 생선 기름 무극성 활성 성분의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 5 % 또는 약 5 %, 물의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 69.02 % 또는 약 69.02 %, 및 SFAE 계면활성제의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 25.2 % 또는 약 25.2 %이다. 일 측면에 있어서, SFAE의 양의 일부는 수상(water phase)에 첨가되며 SFAE 계면활성제의 양의 일부는 유상(oil phase)에, 예를 들어, 수상 내에 중량에 대하여(w/w) 22.7 % SFAE, 및 유상 내에 중량에 대하여 2.5 %가 첨가된다. 본 실시예의 일 측면에 있어서, 농축물은 벤질 알코올 방부제(benzyl alcohol preservative) 및 시트르산(citric acid)인 pH 조절제(pH adjuster)를 더 함유한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 농축물은 아마인유(flaxseed oil)(예를 들어, 50 % 또는 55 %의 오메가 3 지방산을 함유하는 것, 예를 들어, 50 % 또는 55 % ALA)인 무극성 활성 성분, 모노에스테르(monoesters)를 함유하는 자당 지방산 에스테르(sucrose fatty acid ester (SFAE)) 계면활성제(예를 들어, 일본 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd로부터 제조되고 Montello Inc., Tulsa, OK에 의하여 유통되며, DK Ester® F-160 또는 F-140 SFAE라는 이름 하에 판매되는)인 계면활성제, 및 물인 극성 용매를 함유한다. 본 실시예의 일 측면에 있어서, 아마인유 무극성 활성 성분의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 5 % 또는 약 5 %, 물의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 69.02 % 또는 약 69.02 %, 및 SFAE 계면활성제의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 25.2　% 또는 약 25.2　%이다. 일 측면에 있어서, SFAE의 양의 일부는 수상(water phase)에 첨가되며 SFAE 계면활성제의 양의 일부는 유상(oil phase)에, 예를 들어, 수상 내에 중량에 대하여(w/w) 22.7 % SFAE, 및 유상 내에 중량에 대하여 2.5 %가 첨가된다. 일 측면에 있어서, 농축물은 벤질 알코올 방부제(benzyl alcohol preservative) 및 시트르산(citric acid)인 pH 조절제(pH adjuster)를 더 함유한다.
다른 실시예에 있어서, 농축물은 감마 리놀렌산(gamma linolenic acid (GLA))을 함유하는 무극성 활성 성분(예를 들어, GLA를 예를 들어, 22 %로 함유하는 보리지 기름(borage oil)), 모노에스테르(monoesters)를 함유하는 자당 지방산 에스테르(sucrose fatty acid ester (SFAE)) 계면활성제(예를 들어, 일본 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd로부터 제조되고 Montello Inc., Tulsa, OK에 의하여 유통되며, DK Ester® F-160 또는 F-140 SFAE라는 이름 하에 판매되는)인 계면활성제, 및 물인 극성 용매를 함유한다. 본 실시예의 일 측면에 있어서, GLA-함유의 무극성 활성 성분의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 5 % 또는 약 5 %, 물의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 69.02 % 또는 약 69.02 %, 및 SFAE 계면활성제의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 25.2　% 또는 약 25.2 %이다. 일 측면에 있어서, SFAE의 양의 일부는 수상(water phase)에 첨가되며 SFAE 계면활성제의 양의 일부는 유상(oil phase)에, 예를 들어, 수상 내에 중량에 대하여(w/w) 22.7 % SFAE, 및 유상 내에 중량에 대하여 2.5 %가 첨가된다. 일 측면에 있어서, 농축물은 벤질 알코올 방부제(benzyl alcohol preservative)를 더 함유한다.
다른 실시예에 있어서, 농축물은 공액 리놀레산(conjugated linoleic acid (CLA))인 무극성 활성 성분(예를 들어, 80 % CLA), 모노에스테르(monoesters)를 함유하는 자당 지방산 에스테르(sucrose fatty acid ester (SFAE)) 계면활성제(예를 들어, 일본 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd로부터 제조되고 Montello Inc., Tulsa, OK에 의하여 유통되며, DK Ester® F-160 또는 F-140 SFAE라는 이름 하에 판매되는)인 계면활성제, 및 물인 극성 용매를 함유한다. 본 실시예의 일 측면에 있어서, CLA-함유의 무극성 활성 성분의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 5 % 또는 약 5 %, 물의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 69.02 % 또는 약 69.02 %, 및 SFAE 계면활성제의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 25.2　% 또는 약 25.2 %이다. 일 측면에 있어서, SFAE의 양의 일부는 수상(water phase)에 첨가되며 SFAE 계면활성제의 양의 일부는 유상(oil phase)에, 예를 들어, 수상 내에 중량에 대하여(w/w) 22.7 % SFAE, 및 유상 내에 중량에 대하여 2.5 %가 첨가된다. 본 실시예의 일 측면에 있어서, 농축물은 벤질 알코올 방부제(benzyl alcohol preservative) 및 시트르산(citric acid)인 pH 조절제(pH adjuster)를 더 함유한다.
다른 실시예에 있어서, 농축물은 CoQ10 무극성 활성 성분, 모노에스테르(monoesters)를 함유하는 자당 지방산 에스테르(sucrose fatty acid ester (SFAE)) 계면활성제(예를 들어, 일본 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd로부터 제조되고 Montello Inc., Tulsa, OK에 의하여 유통되며, DK Ester® F-160 또는 F-140 SFAE라는 이름 하에 판매되는)인 계면활성제, 및 물인 극성 용매를 함유한다. 본 실시예의 일 측면에 있어서, CoQ10 무극성 활성 성분의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 5 % 또는 약 5 %, 물의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 69.02 % 또는 약 69.02 %, 및 SFAE 계면활성제의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 25.2　% 또는 약 25.2 %이다. 일 측면에 있어서, SFAE의 양의 일부는 수상(water phase)에 첨가되며 SFAE 계면활성제의 양의 일부는 유상(oil phase)에, 예를 들어, 수상 내에 중량에 대하여(w/w) 22.7 % SFAE, 및 유상 내에 중량에 대하여 2.5 %가 첨가된다. 일 측면에 있어서, 농축물은 벤질 알코올 방부제(benzyl alcohol preservative)를 더 함유한다. 다른 측면에 있어서, 농축물은 D-리모넨(D-limonene) 및 레몬 기름 향미료(lemon oil flavors)를 더 함유한다. 다른 측면에 있어서, 농축물은 포스파티딜콜린 조-계면활성제(phosphatidylcholine co-surfactant)를 더 함유한다. 다른 측면에 있어서, 농축물은 비타민 E 기름(Vitamin E oil) 또는 기타 기름인 무극성 용매를 더 함유한다. 다른 실시예에 있어서, 농축물은 잔탄검(xanthan gum), 구아검(guar gum), 및/또는 알긴산 나트륨(sodium alginate)의 블렌드(blend)와 같은, 검의 블렌드(blend of gums)를 함유하는 에멀전 안정화제를 더 함유한다.
일부 실시예에 있어서, 농축물은 수성 액체(aqueous liquid) 내에 농축물을 희석하여 제조한(generated) 결과적인 희석 조성물(resulting dilution compositions)의 바람직한 성질(desired properties)에 기초하여 제형화(formulated)된다. 일반적으로, 수성 액체 내에 희석되어 다음의 성질 중, 하나, 또는 그 이상의, 전부, 또는 임의의 조합(combination)을 가지는 액체 희석 조성물(liquid dilution composition)을 생성(produce)할 수 있도록 농축물은 형성(formed)된다:
일 실시예에 있어서, 농축물은 특정 양의 농축물을 특정 양의 수성 매질(aqueous medium)에 희석하여, 일반적으로 특정 입자 크기 이하 또는 특정 입자 크기 미만인 입자 크기의, 바람직한 입자 크기를 가지는, 액체 희석 조성물(liquid dilution composition)을 수득(yields)하도록 제형화된다. 상기 특정된 입자 크기는 수성 매질에서 평균 입자 크기, 또는 가장 큰 입자 크기로 표현될 수 있다. 예를 들어, 액체 희석 조성물은 평균적으로(on average) 또는 최대(at most) 특정 입자 크기 이하를 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 농축물은, 농축물의 적어도 0.5 그램(g) 또는 약 0.5 g, 적어도 1 g 또는 약 1 g, 적어도 2 g 또는 약 2 g, 적어도 5 g 또는 약 5 g, 적어도 10 g 또는 약 10 g을 수성 매질의 8 액량 온스(fluid ounces) 또는 약 8 액량 온스(0.236588 리터)로 희석(dilution)하여; 또는 약 1:10 또는 1:10 이하, 약 1:25 또는 1:25 이하, 약 1:50 또는 1:50 이하, 약 1:100 또는 1:100 이하, 약 1:250 또는 1:250 이하, 또는, 최대(at most), 약 1:500 또는 1:500 이하의 희석도(dilution)로 농축물을 수성 매질로 희석하여; 또는 무극성 활성 성분의 적어도 25 mg 또는 약 25 mg, 적어도 35 mg 또는 약 35 mg, 적어도 50 mg 또는 약 50 mg, 적어도 100 mg 또는 약 100 mg, 적어도 250 mg 또는 약 250 mg, 또는 적어도 500 mg 또는 약 500 mg를 액체 희석 조성물의 8 액량 온스에 대하여 함유하는 액체 희석 조성물을 형성하기 위한 농축물의 수성 매질 내로의 희석이, 최대(at most) 또는 평균적으로(on average) 500 nm 이하 또는 약 500 nm 이하, 200 nm 이하 또는 약 200 nm 이하, 100 nm 이하 또는 약 100 nm 이하, 50 nm 이하 또는 약 50 nm 이하 또는 25 nm 이하 또는 약 25 nm 이하의 입자 크기를 가지는 액체 희석 조성물을 수득(yields)하도록 제형화(formulated)될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 농축물은 특정 양의 농축물의 일정 양의 수성 매질 내로의 희석이 바람직한 투명성(desired clarity)을 가지는 액체 희석 조성물을 수득(yields)하도록, 예컨대 일반적으로 주어진 NTU 값 이하 또는 미만인 NTU 값인, 바람직한 NTU 값을 가지는 희석 조성물의 수득에 의하는, 또는 농축물의 첨가에 앞선 수성 매질(즉, 농축물이 없는 경우)과 동등하게 투명하거나 또는 거의 동등하게 투명한 액체 희석 조성물의 수득에 의하는 것과 같이 제형화된다. 예를 들어, 농축물은, 농축물의 적어도 0.5 그램(g) 또는 약 0.5 g, 적어도 1 g 또는 약 1 g, 적어도 2 g 또는 약 2 g, 적어도 5 g 또는 약 5 g, 적어도 10 g 또는 약 10 g을 수성 매질의 8 액량 온스(fluid ounces) 또는 약 8 액량 온스(0.236588 리터)로 희석하여; 또는 약 1:10 또는 1:10 이하, 약 1:25 또는 1:25 이하, 약 1:50 또는 1:50 이하, 약 1:100 또는 1:100 이하, 약 1:250 또는 1:250 이하, 또는, 최대(at most), 약 1:500 또는 1:500 이하의 희석도(dilution)로 농축물을 수성 매질로 희석하여; 또는 무극성 활성 성분의 적어도 25 mg 또는 약 25 mg, 적어도 35 mg 또는 약 35 mg, 적어도 50 mg 또는 약 50 mg, 적어도 100 mg 또는 약 100 mg, 적어도 250 mg 또는 약 250 mg, 또는 적어도 500 mg 또는 약 500 mg를 액체 희석 조성물의 8 액량 온스에 대하여 함유하는 액체 희석 조성물을 형성하기 위한 농축물의 수성 매질 내로의 희석이, 약 200 또는 200 이하, 약 100 또는 100 이하, 약 50 또는 50 이하, 약 30 또는 30 이하, 약 25 또는 25 이하, 또는 약 10 또는 10 이하의 탁도계 혼탁도 유닛(Nephelometric Turbidity Units (NTU)) 값을 가지는 액체 희석 조성물을 수득(yields)하도록, 또는 농축물이 없는 수성 매질(즉, 농축물의 첨가에 앞선 수성 매질의 투명성과 비교하여)과, 동등하게 투명하거나 또는 거의 동등하게 투명한 액체 희석 조성물을 수득(yields)하도록 제형화될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 농축물은 희석에 의하여(upon dilution), 예를 들어 가시적인 입자(visible particles)를 함유하지 않는, 가시적인 결정(visible crystals)을 함유하지 않는, 링잉(ringing)을 나타내지 않는, 또는 이들의 조합(combination)인 조성물인, 안정한 액체 희석 조성물이 수득(yields)되도록 제형화된다. 안정성(stability)은 특정 기간(specified period of time)동안, 및/또는 농축물 또는 액체 희석 조성물이 특정 온도에서 유지(kept)될 때이다. 예를 들어, 농축물은, 농축물의 적어도 0.5 g 또는 약 0.5 g, 적어도 1 g 또는 약 1 g, 적어도 2 g 또는 약 2 g, 적어도 5 g 또는 약 5 g, 적어도 10 g 또는 약 10 g을 수성 매질의 8 액량 온스(fluid ounces) 또는 약 8 액량 온스(0.236588 리터)로 희석하여; 또는 약 1:10 또는 1:10 이하, 약 1:25 또는 1:25 이하, 약 1:50 또는 1:50 이하, 약 1:100 또는 1:100 이하, 약 1:250 또는 1:250 이하, 또는, 최대(at most), 약 1:500 또는 1:500 이하의 희석도(dilution)로 농축물을 수성 매질로 희석하여; 또는 무극성 활성 성분의 적어도 25 mg 또는 약 25 mg, 적어도 35 mg 또는 약 35 mg, 적어도 50 mg 또는 약 50 mg, 적어도 100 mg 또는 약 100 mg, 적어도 250 mg 또는 약 250 mg, 또는 적어도 500 mg 또는 약 500 mg를 액체 희석 조성물의 8 액량 온스에 대하여 함유하는 액체 희석 조성물을 형성하기 위한 농축물의 수성 매질 내로의 희석이, 가시적인 입자(visible particles)를 함유하지 않는, 가시적인 결정(visible crystals)을 함유하지 않는, 상분리(phase separation)를 나타내지 않는, 및/또는 링잉(ringing)을 나타내지 않는, 및/또는 쾌적한 맛(tasting) 및/또는 향(smelling)인 액체 희석 조성물을 수득(yields)하도록 제형화될 수 있다. 농축물은 농축물 및/또는 액체 희석 조성물이 실온(room temperature)에서, 또는 냉장 온도(refrigerated temperature)에서, 또는 냉동 온도(frozen temperature)에서 보관되는 경우, 액체 희석 조성물이 가시적인 입자(visible particles)가 없이 유지되도록, 가시적인 결정(visible crystals) 없이 유지되도록, 상분리(phase separation) 없이 유지되도록, 링잉(ringing) 없이 유지되도록 및/또는 쾌적한 맛(tasting) 및 향(smelling)이 되도록 제형화될 수 있다. 상기 보관은 예를 들어, 적어도 1일 동안, 적어도 1주 동안, 적어도 30일 동안, 또는 적어도 1년 동안일 수 있다.
수성 매질(aqueous medium)은 음료수(beverage), 예컨대, 예를 들어, 본원에서 기술되는 것을 포함하는, 물, 주스, 소다, 차, 커피, 스포츠 드링크(sports drinks), 영양 드링크(nutritional beverages), 에너지 드링크(energy drinks), 우유, 및 기타 음료수일 수 있다.
또한 제공되는 것은, 수성 매질, 예를 들어 음료수에 희석된 농축물을 함유하는, 액체 희석 조성물이다. 액체 희석 조성물은 임의의 상기 제공된 농축물을 함유할 수 있다. 따라서, 액체 희석 조성물은 인간 소비(human consumption)에 바람직한, 음료수와 같은, 수성 매질 내에 무극성 활성 성분을 함유한다. 액체 희석 조성물은 바람직한 입자 크기, 투명성, NTU 값 및/또는 안정성, 예를 들어, 링잉(ringing), 가시적인 결정, 상분리의 결여(lack), 및/또는 쾌적한 맛/향, 예를 들어, 상기 기술된 명세서에 따르는 것과 같은, 상기 기술된 성질을 가지는 것들과 같은, 농축물을 희석하여 만든 것들을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 액체 희석 조성물내에 함유된 수성 매질은, 예를 들어, 물, 소다, 우유, 차, 커피, 주스, 에너지 드링크 또는 스포츠 또는 영양 음료수와 같은, 음료수이다. 일 측면에 있어서, 액체 희석 조성물은 농축물의 첨가에 앞선(예를 들어, 농축물이 없는 경우와 비교하여), 음료수와 같은, 수성 매질과 동등하게 투명하거나 거의 동등하게 투명하거나, 및/또는 실온에서(예를 들어, 25℃ 또는 약 25℃), 또는 냉장 온도에서(예를 들어, 0-10℃ 또는 약 0-10℃, 예를 들어, 4℃ 또는 약 4℃), 또는 냉동 온도(예를 들어, -20℃ 또는 약 -20℃)에서 보관되며, 상기 보관은 적어도 1일 동안, 적어도 1주 동안, 적어도 30일 동안, 또는 적어도 1년 동안인 경우, 음료수와 동등하게 투명하게 또는 거의 동등하게 투명하게 유지된다.
액체 희석 조성물 내의 농축물의 양은 특정될 수 있다. 예를 들어, 액체 희석 조성물은, 적어도 0.5 그램(g) 또는 약 0.5 g, 적어도 1 g 또는 약 1 g, 적어도 2 g 또는 약 2 g, 적어도 5 g 또는 약 5 g, 적어도 10 g 또는 약 10 g의 농축물을 8 액량 온스(fluid ounces) 또는 약 8 액량 온스(0.236588 리터)의 수성 매질에 함유하는; 또는 약 1:10 또는 1:10 이하, 약 1:25 또는 1:25 이하, 약 1:50 또는 1:50 이하, 약 1:100 또는 1:100 이하, 약 1:250 또는 1:250 이하, 또는, 최대(at most), 약 1:500 또는 1:500 이하의 희석도(dilution)로 농축물을 함유하는; 또는 무극성 활성 성분의 적어도 25 mg 또는 약 25 mg, 적어도 35 mg 또는 약 35 mg, 적어도 50 mg 또는 약 50 mg, 적어도 100 mg 또는 약 100 mg, 적어도 250 mg 또는 약 250 mg, 또는 적어도 500 mg 또는 약 500 mg를 수성 매질의 8 액량 온스에 대하여 함유하는 것들을 포함한다. 상기 액체 희석 조성물은 예컨대 특정 보관 조건 하에서 보관되는 경우 적어도 특정 양의 시간 동안, 일반적으로 하나 또는 그 이상의, 입자 크기, 투명성, NTU 값, 안정성, 예를 들어, 결정, 상분리, 링잉 또는 불쾌한 맛/향이 없는 것과 같은, 바람직한 성질을 갖는다.
예를 들어, 상기 조성물은 실온에서(예를 들어, 25℃ 또는 약 25℃), 또는 냉장 온도에서(예를 들어, 0-10℃ 또는 약 0-10℃, 예를 들어, 4℃ 또는 약 4℃), 또는 냉동 온도(예를 들어, -20℃ 또는 약 -20℃)에서 보관되며, 적어도 1일 동안, 적어도 1주 동안, 적어도 30일 동안, 또는 적어도 1년 동안 보관되는 경우, 평균적으로(on the average) 또는 최대(at the most) 약 500 또는 500 이하, 약 300 또는 300 이하, 약 200 또는 200 이하, 약 100 또는 100 이하, 약 50 또는 50 이하 또는 약 25 또는 25 이하의 입자크기를 가지는 액체 희석 조성물; 약 500 또는 500 이하, 약 300 또는 300 이하, 약 200 또는 200 이하, 약 100 또는 100 이하, 약 50 또는 50 이하, 약 25 또는 25 이하, 또는 약 10 또는 10 이하의 NTU 값을 가지는 것들; 가시적인 입자를 함유하고, 가시적인 결정을 함유하지 않으며, 링잉 및/또는 상분리를 나타내지 않는 것들; 및/또는 가시적인 입자, 가시적인 결정, 링잉 및/또는 상분리, 및/또는 불쾌한 맛/향 없이 유지되는(또는 나타내지 않는) 액체 희석 조성물을 포함한다.
또한 제공되는 것은 농축물을 만드는 방법 및 액체 희석 조성물을 만드는 방법이다. 일반적으로, 농축물을 만드는 방법은, 개별적으로, 유상(oil phase) 및 수상(water phase)을 생성하며, 액체 나노에멀전 농축물(liquid nanoemulsion concentrate)인 것인 농축물을 형성하기 위하여, 일반적으로 유화(emulsification)에 의해, 두 상을 혼합하여 수행된다. 유상 성분(Oil phase ingredients)은 유상을 형성하기 위해 첨가되며 수상 성분(water phase ingredients)은 수상을 형성하기 위해 첨가된다. 상기 성분들은 본원에서 기술되는 바와 같이, 일반적으로 무극성 화합물, 계면활성제 및 극성 용매를 포함하는 것인, 본원에서 기술되는 바와 같은, 농축물의 성분들로부터 선택된다. 일반적으로, 유상 성분(oil phase ingredients)은 무극성 화합물(들)(non-polar compound(s)), 일반적으로 농축물의, 무극성 활성 성분(들)(non-polar active ingredient(s))을 포함하며, 수상 성분(water phase ingredients)은 극성 용매를 포함한다. 상기 성분들은, 본원에서 기술되는 바와 같이 상기 제공된 농축물의 적절한 농도 범위(concentration range) 내의 양으로 첨가된다. 일 실시예에 있어서, 수상 성분은 계면활성제를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 유상 성분은 계면활성제를 함유한다. 일 실시예에 있어서, 수상 성분 및 유상 성분은 계면활성제를 함유한다.
계면활성제(들), 무극성 활성 성분(들) 및 극성 용매의 양은 결과적인 농축물 내의 이러한 성분들의 상기 적절한 농도 범위에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 상기 기술되는 바와 같이, 무극성 활성 성분은 최종적인 농축물의 중량에 대하여(w/w), 5 % 또는 약 5 % 내지 10 % 또는 약 10 %의 양으로 포함되며; 계면활성제는 최종적인 농축물의 중량에 대하여(w/w), 16 % 또는 약 16 % 내지 30 % 또는 약 30 %의 양으로 포함되고; 극성 용매는 최종적인 농축물의 중량에 대하여(w/w), 60 % 또는 약 60 % 내지 79 % 또는 약 79 %의 양으로 포함된다.
일 실시예에 있어서, 유상 성분은 무극성 용매(들)(non-polar solvent(s))을 더 포함한다. 일 실시예에 있어서, 농축물은 제1 및 제2 유상 성분들로 만들어지며 상기 제1 유상 성분들은 무극성 활성 성분 및 용매를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 용매는 예를 들어, 비타민 E, 아마인유(flaxseed oil) 및/또는 홍화유(safflower oil)와 같은, 무극성 활성 성분이 아닌, 기름을 함유한다.
일 실시예에 있어서, 유상 성분들 및/또는 수상 성분들은 인지질(phospholipid), 예를 들어, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)과 같은, 조-계면활성제를, 농축물을 안정화시키기에 충분한 양으로 함유한다. 일 실시예에 있어서, 인지질의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w) 0.1 % 또는 약 0.1 % 내지 1 % 또는 약 1 %이다. 다른 실시예에 있어서, 유상 성분들 및/또는 수상 성분들은, 농축물을 보존(preserve)하는데 충분한 양으로, 예를 들어, 벤질 알코올(benzyl alcohol)을 함유하는 방부제(preservative)와 같은, 적어도 하나의 방부제를 더 함유한다. 일 실시예에 있어서, 방부제 및/또는 벤질 알코올의 양은 농축물의 중량에 대하여(w/w), 0.1 % 또는 약 0.1 % 내지 1 % 또는 약 1 %이다.
다른 실시예에 있어서, 유상 성분들 및/또는 수상 성분들은, 농축물을 안정화시키기에 충분한 양으로, 임의의 하나 또는 그 이상의 구아검(guar gum), 잔탄검(xanthan gum) 및 알긴산 나트륨(sodium alginate)과 같은, 검의 블렌드(blend of gums)를 함유하는 에멀전 안정화제(emulsion stabilizer)와 같은, 에멀전 안정화제를 더 함유한다.
제공된 농축물을 만드는 방법의 예시로, 유상(oil phase)은 유상 성분들을 제1 관(first vessel)에서 혼합하고 상기 유상 성분들을 가열하여 제조되고; 수상(water phase)은 수상 성분들을 제2 관(second vessel)에서 혼합하고 상기 수상 성분들을 가열하여 제조되며; 상기 유상 및 수상은 유화(emulsified)되어 농축물로 제조된다.
제공된 방법의 다른 예시로, 유상은 유상 성분들을 제1 관(first vessel)에서 혼합하고 상기 제1 유상 성분들을 적어도 제1 유상 성분들이 용해될 때까지 가열하며; 이후 하나 또는 그 이상의 추가적인 유상 성분들을 제1 관에 첨가하여; 상기 제1 및 추가적인 유상 성분들을 혼합 및 가열하여 제조되고; 수상은 하나 또는 그 이상의 수상 성분들을 제2 관(second vessel)에서 혼합하고 상기 수상 성분(들)을 가열하여 제조되며; 상기 유상 및 수상은 유화(emulsified)되어 농축물로 제조된다.
상기 수상 및 유상의 가열 및 혼합은 동시에 또는 임의의 순서로, 순차적으로 수행될 수 있다.
상기 제공된 농축물을 만드는 방법 중 임의의 것에서, 상기 혼합 단계(mixing steps)(예를 들어, 유상 및/또는 수상을 혼합)는, 본원에서 열거된 임의의 표준 믹서(standard mixer)와 같은, 표준 믹서, 또는 본원에서 기술되는 임의의 기타 믹서로, 예컨대 균질기(homogenizer)로 수행될 수 있다. 상기 제공된 방법 중 임의의 것에서, 가열은 하나 또는 그 이상의, 예를 들어, 핫플레이트(hot plate), 물 재킷(water jacket), 또는 본원에서 열거된 임의의 가열 기구(heating apparatuses)와 같은, 가열 기구를 사용하여 수행될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 유상 성분들은 제1 가열 기구로 가열되며 수상 성분들은 제2 가열 기구로 가열된다. 일 실시예에 있어서, 가열은 성분들을 60 ℃ 또는 약 60 ℃, 또는 70 ℃ 또는 약 70 ℃ 또는 71 ℃ 또는 약 71 ℃까지 가열하는 것을 수반한다. 일 실시예에 있어서, 유상 및/또는 수상 성분들은 45 ℃ 또는 약 45 ℃ 내지 85 ℃ 또는 약 85 ℃, 예를 들어, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 또는 85 ℃, 또는 약 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 또는 85 ℃까지 가열된다.
상기 제공된 방법 중 임의의 것에서, 균질기(homogenizer), 예컨대 유화(emulsifying)는 본원에서 기술되는 임의의 균질기를 사용하여 수행될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 유화는 850 rpm 또는 약 850 rpm 내지 1200 rpm 또는 약 1200 rpm로 수행된다. 다른 실시예에 있어서, 유화는 850 rpm 이하의 속도, 예컨대, 예를 들어, 25 rpm 또는 약 25 rpm 내지 50 rpm 또는 약 50 rpm, 예를 들어 30 rpm 또는 약 30 rpm로 수행된다.
일부 실시예에 있어서, 상기 방법들은 유화 단계(emulsifying step) 중 형성되는 에멀전을 급속으로 냉각(rapidly cooling)하는 것을 더 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 급속 냉각(rapidly cooling)은 형성되는 에멀전의 25 ℃ 또는 약 25 ℃ 내지 43 ℃ 또는 약 43 ℃, 예컨대 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43 ℃, 예를 들어, 25 ℃ 또는 약 25 ℃ 내지 35 ℃ 또는 약 35 ℃, 또는 35 ℃ 또는 약 35 ℃ 내지 43 ℃ 또는 약 43 ℃로의 냉각을 야기한다. 일 실시예에 있어서, 에멀전의 냉각은 60 분 또는 약 60 분 이하 내에, 30 분 또는 약 30 분 이하 내에, 또는 30 분 또는 약 30 분 내지 60 분 또는 약 60 분 동안에 야기된다. 급속 냉각을 수행하는 수단의 예시는 관(vessel)에 부착된 냉각 기구(cooling apparatus)를 통하여 상을 반복적으로 통과시키는 것을 포함한다.
상기 제공된 방법들은, 예를 들어, 유상 및 수상을 유화(emulsifying)한 이후에, 하나 또는 그 이상의 향미료(flavors)(예를 들어, 레몬 기름(lemon oil), D-리모넨(D-limonene)) 및/또는 하나 또는 그 이상의 pH 조절제(pH adjusters)(예를 들어, 시트르산(citric acid), 인산(phosphoric acid))를 농축물에 첨가하는 것을 더 포함할 수 있다. 상기 pH는 일반적으로 pH 조절제의 첨가와 동시에, 그 이전에 및/또는 그 이후에 측정되며, pH 조절제의 양은 농축물의 pH에 의하여 결정된다. 일반적으로, pH 조절제는 산 또는 염기를 농축물의 pH에 영향을 주기에 충분한 양으로 함유한다.
상기 방법들의 일 실시예에 있어서, 성분들은 관(들)(vessel(s))로 동시에 또는 임의의 순서로, 순차적으로 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 성분들(예를 들어, 유상 및/또는 수상 성분들)은 관들로 특정 순서, 예컨대 본원에서 제공된, 예를 들어, 각각의 실시예로 제공된 특정 순서로 첨가된다. 일 실시예에 있어서, 수상 성분들이 극성 용매(예를 들어, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 기타 디올(diol) 예컨대 다른 당 알코올(sugar alcohol)) 및 에멀전 안정화제를 함유하는 경우, 상기 수상 성분들은 순차적으로 하기의 순서에 따라: 1) 극성 용매(예를 들어, 물, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린); 2) 에멀전 안정화제의 순서로 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 유상 성분들이 계면활성제, 무극성 화합물 및 방부제를 함유하는 경우, 상기 유상 성분들은 순차적으로 하기의 순서에 따라: 1) 계면활성제; 2) 방부제; 3) 무극성 화합물(즉, 무극성 활성 성분)의 순서로 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 유상 성분들이 계면활성제, 무극성 화합물, 방부제 및 에멀전 안정화제를 함유하는 경우, 상기 유상 성분들은 순차적으로 하기의 순서에 따라: 1) 계면활성제; 2) 방부제; 3) 무극성 화합물; 및 4) 에멀전 안정화제의 순서로 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 유상 성분들이 계면활성제, 무극성 화합물, 방부제, 용매 및 에멀전 안정화제를 함유하는 경우, 상기 유상 성분들은 순차적으로 하기의 순서에 따라: 1) 계면활성제; 2) 방부제; 3) 무극성 용매; 4) 무극성 화합물; 및 5) 에멀전 안정화제의 순서로 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 유상 성분들이 계면활성제, 무극성 화합물, 방부제, 무극성 용매, 조-계면활성제 및 에멀전 안정화제를 함유하는 경우, 상기 유상 성분들은 순차적으로 하기의 순서에 따라: 1) 계면활성제; 2) 방부제; 3) 무극성 용매; 4) 조-계면활성제; 5) 무극성 화합물; 및 6) 에멀전 안정화제의 순서로 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 수상이 극성 용매 및 계면활성제를 함유하는 경우, 극성 용매 및 계면활성제는 순차적으로, 그러한 순서로(in that order) 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 유상이 무극성 용매, 방부제, 조-계면활성제, 계면활성제 및 무극성 화합물을 함유하는 경우, 무극성 용매, 방부제 및 조-계면활성제는 조-계면활성제가 용해될 때까지 첨가되어 혼합되고; 계면활성제가 용해될 때까지 첨가되며; 그리고 무극성 활성 성분이, 그러한 순서로(in that order) 첨가된다.
일 실시예에 있어서, 농축물을 생산(producing)하는 방법들은 본원에서 제공되는 바와 같이, 벤치-탑 공정(bench-top process)을 사용하여 수행된다. 다른 실시예에 있어서, 특히 농축물의 배치가 큰(large batches) 경우, 상기 방법들은 스케일-업 공정(scaled-up process)으로, 본원의 하기에 기술되는 바와 같이, 예컨대 도 1에 보여지는 스케일-업 공정(scaled-up process)과 같이 수행된다.
일 실시예에 있어서, 극성 용매가 물인 경우, 물은 우선 정화장치(purifiers) 통과에 의하여 정제된다. 일 실시예에 있어서, 물 정제는 정화장치(purifiers) 통과에 의하여, 순차적으로, 하기의 순서에 따라: 탄소 필터(carbon filter), 이온교환 장치(ion exchange equipment), 역삼투 장치(reverse osmosis equipment), 100 마이크론 종말점 필터(end-point filter), 및 50 마이크론 사용 시점 필터(point-of-use filter)의 순서로 수행된다. 본 실시예에 있어서, 정제(purification) 이후, 물은 기타 수상 성분들과 함께, 수상 탱크(water phase tank)로 첨가된다. 상기 수상 성분(들)은 이후 탱크에 부착된, 예를 들어, 탱크의 꼭대기에 장착된, 표준 믹서(standard mixer)를 사용하여 혼합된다. 가열 기구(heating apparatus)(일반적으로 수상 탱크(water phase tank)의 물 재킷(water jacket))는 수상 제조(water phase generation) 중에 수상 성분들을, 일반적으로 저열(low heat)(예를 들어, 60 ℃)로 가열하기 위해 사용된다. 유상을 제조하기 위하여, 유상 성분(들)은 칭량/측정(weighed/measured)되며 그리고 유상 탱크(oil phase tank)로 첨가된다. 유상 성분들은 유상 탱크에 부착된, 예를 들어, 탱크에 장착된 표준 믹서(standard mixer)를 사용하여 혼합된다. 가열 기구(heating apparatus)(일반적으로 유상 탱크의 물 재킷)은 유상 성분들을 수상 제조(water phase generation) 중에, 일반적으로 저열(low heat)(예를 들어, 60 ℃)로 가열하기 위하여 사용된다. 유상 및 수상이 60 ℃에 도달하고 유상 구성요소(oil phase components)들이 용해되면, 상기 유상 및 수상은 유상을 수상 관(water phase vessel)으로, 이송 수단(transfer means)을 통해 이송하여 조합(combined)된다. 본 공정을 위해, 수상 탱크에 장착된 균질기(homogenizer)는, 예를 들어, 850-1200 rpm으로 켜진다(turned on). 볼 밸브는 이후 개방되고 이송 펌프(transfer pump)는 켜져서, 유상 액체(oil phase liquid)의 이송 호스(들)(transfer hose(s))을 통한 수상 탱크(water phase tank)로의 이송에 영향을 준다. 상들이 조합(combined)되면, 혼합물은 균질기(homogenizer)로 연속적으로 혼합되어 균질화(homogenized)된다. 에멀전을 달성(achieve) 및 유지하기 위하여, 상기 균질기는 예를 들어, 균질기의 배플판(baffle plate)을 조절하여, 예를 들어, 상기 배플판을 형성되는 에멀전(forming emulsion) 보다 내부로 이동하여 및/또는 형성되는 에멀전 보다 외부로 이동하여 조절될 수 있다. 유화 단계(emulsifying step) 중에, 형성되는 에멀전은, 수상 탱크에 부착된 것인, 재순환 쿨러(recirculating cooler)를 통해 형성되는 에멀전을 반복적으로 통과시켜 냉각, 일반적으로는 급속 냉각된다. 상기 에멀전은 이송 수단(transfer means)을 통하여, 추가적인 성분들이 첨가될 수 있는 및/또는 혼합물이 평가될 수 있는, 홀딩/패키징 탱크(holding/packaging tank)로 이송된다. 상기 추가적인 성분들은 표준 믹서(standard mixer)를 사용하여 농축물 내로 혼합된다. 최종 산물 필터(end-product filter)는 사용에 앞서 농축물을 여과하기 위하여 사용된다.
상기 제공된 임의의 농축물을 생산하는 방법들은 상기 제공된 임의의 농축물을 만들기 위하여, 본원에 기술되는 바와 같이 사용될 수 있다.
또한 상기 제공된 농축물을 함유하는 액체 희석 조성물, 예컨대 농축물을 함유하는 음료수(beverages)를 생산하는 방법들이 제공된다. 이러한 방법들은 유성 첨가제(oil-based additives)를, 예를 들어, 식품 또는 음료수에 제공하는 방법들을 포함한다. 이러한 방법들은 상기 제공된 임의의 농축물, 예를 들어, 액체 나노에멀전 농축물(liquid nanoemulsion concentrates)을, 음료수와 같은, 수성 매질(aqueous medium)에 첨가하는 것을 포함한다. 일반적으로, 농축물은 매질(medium), 예를 들어, 음료수에, 상기 매질이 첨가제(예를 들어, 무극성 활성 성분)의 유효량(effective amount)을 함유하도록 첨가된다.
상기 첨가제, 예컨대 무극성 활성 성분의 유효량(effective amount)은, 질환(disease) 또는 장애(disorder)의 증상(symptom)을 예방(preventing), 치료(curing), 개선(ameliorating), 방지(arresting) 또는 부분적으로 방지(partially arresting)하기 위해 필요한 첨가제의 분량 및/또는 농도; 또는 섭취량(intake), 예컨대 일일 섭취량(daily intake), 및/또는 영양 보충(nutritional supplementation)을 위하여 개인에게 바람직한 분량 및/또는 농도로, 예를 들어, 식품, 음료수, 또는 기타 소비재(consumable)의 영양의(nutritional), 약제의(pharmaceutical), 기능 식품의(nutraceutical), 건강의(health) 또는 에너지의(energy) 성질을 강화시키는데 충분한 양이다. 일부 실시예에 있어서, 농축물은 결과적인 액체 희석 조성물이 특정 무극성 화합물의 유효량(effective amount), 예를 들어, 조성물의 부피 또는 중량에 대하여 특정 양, 예를 들어, 무극성 활성 성분의 적어도 25 mg 또는 약 25 mg, 적어도 35 mg 또는 약 35 mg, 적어도 50 mg 또는 약 50 mg, 적어도 100 mg 또는 약 100 mg, 적어도 250 mg 또는 약 250 mg, 또는 적어도 500 mg 또는 약 500 mg를 액체 희석 조성물의 8 액량 온스(fluid ounces)에 대하여 함유하는 것과 같이 함유하도록 수성 매질로 첨가된다.
일 실시예에 있어서, 유효량(effective amount)은, 무극성 활성 성분의 적어도 25 mg 또는 약 25 mg인, 일반적으로 적어도 35 mg인, 예를 들어, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000 mg, 또는 그 이상이, 수성 매질의 적어도 8 액량 온스 내에 함유된 것인, 액체 나노에멀전(liquid nanoemulsion)의 농도 또는 양이다.
각각 필립 브롬리(Philip Bromley)에 의해 2008.3.20에 출원된, "무극성 화합물을 포함하는 조성물(COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS)"이라는 제목의 미국 가출원 제61/070,381호 및 2008.6.16에 출원된, "무극성 화합물을 포함하는 조성물(COMPOSITIONS CONTAINING NON-POLAR COMPOUNDS)"이라는 제목의 미국 가출원 제61/132,424호는, 예를 들어, 무극성 화합물 및 계면활성제 예컨대 비타민 E의 PEG-유도체, 예컨대 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(Tocopherol Polyethylene glycol succinate (TPGS))를 함유하는 조성물을 제공한다. 상기-언급된 출원에 개시된 임의의 조성물은, 예를 들어, 상기 제공된 조성물을 만들기 위해, 조성물 내의 비타민 E의 PEG-유도체의 전부 또는 일부를 다른 계면활성제(들), 예컨대 당 에스테르들(sugar esters), 예를 들어, 자당 지방산 에스테르들(sucrose fatty acid esters), 및 유사한 HLB 값을 가지는 기타 계면활성제들로 치환하여 상기 제공된 조성물을 만들기 위해 적용될 수 있다.
나노에멀전 농축물(nanoemulsion concentrates)은, 무극성 활성 성분을 음료수로, 희석하여, 단일 용량(single dosage)의 이러한 성분들을 이송(delivers)하도록 하는 전형적인 서빙(typical serving)(즉, 4-10 온스(ounces), 예를 들어, 6-10 온스, 특히 8 또는 약 8 온스)을 제공하도록 하기 위하여, 사용된다. 관심 활성 성분(active ingredients of interest)은 오메가-6(CLA), 오메가-3(DHA/EPA), 비타민 D3, CoQ10 및 피토스테롤(Phytosterols)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 각각의 일반적인 단일 용량은 다양할 수 있으나, 예를 들어: 오메가-6(CLA) 1.5 - 3.0 그램을, 일일 서빙당(per serving per day), 예를 들어, 8 온스(ounce) 음료수에; Omega-3 DHA/EPA (DHA) 30-250 mg, 예컨대 32 또는 50 mg, 100, 150, 200, 220 mg, 비타민 D3 200-1200 IU, 300-1000 IU, 400-800 IU, 예컨대 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1200, 1500, 2000 IU; CoQ10, 10- 250　mg, 50-100 mg, 50-150 mg, 100-200 mg, 예컨대 10, 50, 100, 150, 200, 50-100 mg, 100-250 mg; 및 피토스테롤 100-1000 mg, 예컨대 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900에서 1,000 mg까지 포함한다.
도 1은 상기 액체 나노에멀전 농축물을 만드는 상기 제공된 방법들의 스케일-업 공정(scaled-up process) 100의 예시를 나타낸다. 본 공정은 예시적인 것이며 이들의 변형(variations)이 사용될 수 있다. 본 실시예에 있어서, 물 101은 극성 용매로 사용되며 상기 물은 우선 이하의 정화장치(purifiers)를, 순차적으로, 이하의 순서에 따라: 탄소 필터(carbon filter) 105, 이온교환 장치(ion exchange equipment) 106, 역삼투 장치(reverse osmosis equipment) 107, 100 마이크론 종말점 필터(end-point filter) 108, 및 50 마이크론 사용 시점 필터(point-of-use filter) 109의 순서로 통과하여 정제된다. 정제된 후, 상기 물은, 기타 수상 성분들(water phase ingredients)과 함께, 수상 탱크(water phase tank) 103으로 첨가된다. 기타 실시예들에서, 극성 용매는 다른 극성 용매, 예컨대 글리세린(glycerin) 또는 프로필렌 글리콜(propylene glycol)이다. 나타난 실시예에 있어서, 수상 성분(들)은 이후 탱크에 부착된, 예를 들어, 탱크의 꼭대기에 장착된, 표준 믹서(standard mixer) 111을 사용하여 혼합된다. 가열 기구(일반적으로 수상 탱크의 물 재킷(water jacket))는 수상 성분들을 수상의 제조(water phase generation) 중에, 일반적으로는 저열(예를 들어, 60 ℃)로 가열하기 위하여 사용된다. 유상을 제조하기 위하여, 유상 성분(들)은 칭량/측정(weighed/measured) 및 유상 탱크(oil phase tank) 102로 첨가된다. 상기 유상 성분들은, 유상 탱크에 부착된, 예를 들어 탱크에 장착된, 표준 믹서 111을 사용하여 혼합된다. 가열 기구(일반적으로 유상 탱크의 물 재킷)는 유상 성분들을 수상의 제조 중에, 일반적으로는 저열(예를 들어, 60 ℃)로 가열하기 위하여 사용된다. 유상 및 수상이 60 ℃에 도달하고, 유상 구성요소들(oil phase components)이 용해된 이후, 상기 유상 및 수상은, 유상을 수상 관(water phase vessel)에, 이송 수단(transfer means) 112를 통해 이송하여 조합(combined)된다. 본 공정을 위해서, 균질기(homogenizer) 110은, 예를 들어, 850-1200 rpm으로 켜진다(turned on). 볼 밸브는 이후 개방되고 이송 펌프(transfer pump)는 켜져서, 유상 액체(oil phase liquid)의 이송 호스(들)(transfer hose(s))을 통한 수상 탱크(water phase tank)로의 이송에 영향을 준다. 상들이 조합(combined)되면, 혼합물은 균질기(homogenizer) 110으로 연속적으로 혼합되어 균질화(homogenized)된다. 에멀전을 달성(achieve) 및 유지하기 위하여, 상기 균질기는, 예를 들어, 균질기의 배플판(baffle plate)을 조절, 예를 들어, 상기 배플판을 형성되는 에멀전(forming emulsion) 보다 내부로 이동하여 및/또는 형성되는 에멀전 보다 외부로 이동하여 조절될 수 있다. 유화 단계(emulsifying step) 중에, 형성되는 에멀전은, 수상 탱크에 부착된 것인, 재순환 쿨러(recirculating cooler) 115(예를 들어, Turmoil, West Swanzey, NH에 의해 판매되는, 모델 번호 OC-1000 RO)를 통해 형성되는 에멀전을 반복적으로 통과시켜 냉각, 일반적으로는 급속 냉각된다. 상기 에멀전은 이송 수단(transfer means) 112를 통하여, 추가적인 성분들이 첨가될 수 있는 및/또는 혼합물이 평가될 수 있는, 홀딩/패키징 탱크(holding/packaging tank) 104로 이송된다. 상기 추가적인 성분들은 표준 믹서(standard mixer) 111을 사용하여 농축물 내로 혼합된다. 최종 산물 필터(end-product filter) 113은 사용에 앞서 농축물을 여과하기 위하여 사용된다.
개요
A.정의(DEFINITIONS)
B. 무극성 화합물을 함유하는 조성물
1. 무극성 화합물을 함유하는 액체 나노에멀전 농축물
a. 액체 농축물의 제형화(Formulating)
i. 일반적인 성분 및 일반적인 농도 범위
ii. 초기 농도의 평가(Evaluation)
(1) 투명도(Clarity)
(2) 실증적 평가(Empirical evaluation)
(3) 입자 크기(Particle size)
(4) 혼탁도(Turbidity) 측정
iii. 제형 선택 및 제형 변경
b. 무극성 화합물
i. 다중불포화 지방산(PUFA, polyunsaturated fatty acid)-함유의 활성 성분
(1) 오메가-3 지방산 화합물
(a) DHA/EPA
(i) 생선 기름(Fish oil)
(ii) 조류 기름(Algae oil)
(b) 아마인유(flax seed oil)-오메가 3(ALA)
(2) 오메가-6 화합물
(a) 보리지 기름(borage oil) (감마-리놀렌산(GLA))
(3) 톱야자(Saw Palmetto) 추출물
(4) 리놀레산(CLA, Conjugated Linoleic Acid)
ii. 코엔자임 Q 활성 성분
(1) 코엔자임 Q10
iii. 피토스테롤(Phytosterol)-함유의 활성 성분
c. 계면활성제
(1) 자당 지방산 에스테르 계면활성제(Sucrose Fatty Acid Ester Surfactants)
(2) 자당 에스테르의 생산
ii. 계면활성제의 농도
iii. HLB
d. 조-계면활성제(유화제)
i. 인지질
e. 극성 용매
f. 방부제 및 멸균기(Sterilizer)
g. 유화 안정화제(조-유화제)
h. 무극성 용매
i. 향미료(Flavors)
j. pH 조절제
2. 조성물의 분말 형태
3. 희석된 농축물을 함유하는 액체 희석 조성물
a. 투명성
i. 실증적 평가에 의해 결정된 투명성
ii. 입자 크기 또는 입자 수에 의해 결정된 투명성
iii. 혼탁도
b. 안정성(stability)
c. 인간 소비를 위한 바람직한 성질
d. 안전성
e. 경구 생체이용률(Oral bioavailability)
C. 무극성 화합물을 함유하는 액체 나노에멀전 농축물을 만들기 위한 방법
1. 농축물을 만들기 위한 장치
2. 저울(Scales)
a. 필터를 포함하는 정제기
b. 성분들을 혼합하기 위한 관(vessels)
c. 믹서
d. 열기구(Heating apparatuses)
e. 냉각 장치(Cooling apparatuses)
f. 이송 수단(Transfer means)
g. 평가 장치(Evaluation equipment)
3. 액체 나노 에멀전 농축물을 만들기 위한 일반적인 방법
a. 수상의 제조
i. 수상 성분
b. 유상의 제조
i. 유상 성분
c. 유상 및 수상의 조합(combining) 및 유화(emulsifying)
i. 유상 및 수상의 조합(combining)
ii. 유상 및 수상의 유화
iii. 냉각
d. 추가적인 단계
i. 추가적인 성분
ii. 농축물의 평가
iii. 농축물의 여과
4. 벤치-탑 공정(Bench-top process)
5. 스케일-업 제조공정(scaled-up manufacturing process)
a. 물의 정제
b. 수상 및 유상의 생성
c. 상들의 조합(combining) 및 유화(emulsifying)
d. 냉각
e. 추가적인 단계
D. 희석된 농축물을 함유하는 액체 희석 조성물을 만들기 위한 방법
1. 희석
2. 액체 농축물을 포함하는 수성 액체 희석 조성물의 분석
a. 투명성/혼탁도
i. 실증적 평가
ii. 입자 크기
iii. 혼탁도 측정
E. 실시예
A. 정의
별도로 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하고 있는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 출원, 특허 및 기타 문헌은 참고 문헌으로 인용한다. 본원의 전체 개시를 통해 언급되는 모든 특허, 특허출원, 공개된 출원 및 공보, Genbank 서열, 웹사이트 및 다른 출판물은, 달리 언급된 바 없다면, 그 전체가 참조로써 포함된다. 본원에서 용어들에 대한 복수의 정의가 존재하는 경우, 본 섹션의 것들이 우선한다. URL 또는 다른 그러한 식별자 또는 주소로 참조된 경우, 그러한 식별자는 바뀔 수 있으며, 인터넷 상의 특정 정보는 변화될 수 있으나, 동등한 정보가 알려져 있고, 인터넷 및/또는 적절한 데이타베이스를 검색하는 것과 같이, 쉽게 접근될 수 있다. 본원의 참조는 그 이용가능성 및 상기 정보의 공중의 보급성을 증명한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 콜로이드는 두 개의 상, 분산 상(dispersed phase) 및 연속 상(continuous phase)의 혼합물을 일컬으며, 상기 분산 상은 연속 상 도처에(throughout) 분산된 입자(액적(droplets))을 포함한다. 콜로이드 혼합물은 에어로졸(aerosols), 폼(foams), 분산(dispersions), 예를 들어, 에멀전, 예를 들어, 나노에멀전을 포함한다. 액체 콜로이드, 예를 들어, 나노에멀전은 분산 상이 없는 용액과 유사한 외관, 예를 들어, 투명도를 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 에멀전은 두 개의 섞이지 않는 액체의, 예를 들어, 기름 및 물(또는 다른 수용성 액체, 예를 들어, 극성 용매), 이중 하나는 연속 상 부분 및 이들 중 다른 것은 분산 상 부분인, 콜로이드 분산을 일컫는다. 제공된 조성물은, 에멀전, 일반적으로 수-중-유(수-중-유) 나노에멀전(이는 어떠한 수상(aqueous phase)에, 또한 수상(water phase)으로 불리는, 분산된 어떠한 유용성 상(oil soluble phase)을 포함한다)을 포함하며, 이것 내의 유상은 분산 상이며 수상은 연속 상이다. 에멀전은 일반적으로 하나 또는 그 이상의 계면활성제 및/또는 조-활성화제 및/또는 에멀전 안정화제에 의해 안정화된다. 계면활성제는 에멀전의 기름 및 수상 사이의 계면막(interfacial film)을 형성하며, 안정성을 제공한다. 일반적으로, 제공된 조성물의 나노에멀전은 무극성 활성 성분을 둘러싸는 하나 또는 그 이상의 계면활성제를 포함하고, 수상에 분산된, 미셀(micelles)을 포함한다 . 예시적인 제공된 에멀전은 제공된 액체 나노에멀전 농축물 및 농축물을 일반적으로 수용성 매질(aqueous medium)에서 희석하여 만들어지는, 액체 희석 조성물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 나노에멀전은 이것 내에 1000 nm 이하 또는 약 1000 nm 이하, 일반적으로, 500 nm 이하 또는 약 500 nm 이하, 일반적으로, 300 nm 이하 또는 약 300 nm 이하, 예를 들어, 250 nm 이하 또는 약 250 nm 이하, 예를 들어, 200 nm 이하 또는 약 200 nm 이하, 예를 들어, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하 또는 약 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하의 직경(입자 크기)을 가지는 분산된 액적이, 예를 들어, 미셀, 있는 에멀전이다. 예시적인 나노에멀전은 제공된 액체 나노에멀전 농축물 및 액체 희석 조성물, 예를 들어, 희석된 농축물을 포함하는 수용성 액체 희석 조성물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "계면활성제(surfactant)" 및 "계면활성제(surface active agent)"는 소수성 부분 및 친수성 부분을 가지는 합성 및 천연적으로 발생한 양친매성 분자와 동의어로 일컬어진다. 그들의 양친매성( amphiphilic)(양친매성(amphipathic)) 성질 때문에, 계면활성제 및 조-계면활성제는 일반적으로 두 개의 섞이지 않는 액체, 예를 들어, 에멀전 내의 기름 및 수상, 사이의 표면 장력(surface tension)을 감소시킬 수 있어, 에멀전을 안정화 시킨다. 다른 계면활성제는 그들의 상대적인 소수성 및/또는 친수성을 기초로 특성화될 수 있다. 예를 들어, 상대적으로 친유성 계면활성제는 지방, 기름 및 왁스에서 더 가용성이며, 일반적으로 약 10 또는 10 미만의 HLB 값을 가지며, 반면에 상대적으로 친수성 계면활성제는 수용성 조성물, 예를 들어, 물,에서 더 가용성이며, 일반적으로 약 10 또는 10 초과의 HLB 값을 가진다. 상대적으로 양친매성 계면활성제는 기름 및 물 기반 액체에서 가용성이며, 일반적으로 10 또는 약 10에 가까운 HLB 값을 가진다.
계면활성제는 예를 들어, 비누, 세제, 지질, 유화제(emulsifiers), 분산제(dispersing agents) 및 습윤제(wetting agents), 예를 들어, 마이크로에멀전과 같은 에멀전인, 액적(droplets)의 형태로 혼합되지 않는 두 액체의 콜로이드 분산을 형성하여, 수성 매질(aqueous medium) 또는 수성 액체 희석 조성물에서 에멀전을 형성하여, 액체를 유화하는 분자; 예를 들어, 액체 내 응집체(aggregates), 예를 들어, 미셀, 리포솜을 포함하는 지질 이중층 구조, 및 역미셀(inverse micelles)인 다양한 거대분자 구조를 형성하는 화합물을 포함한다.
일반적으로, 제공된 조성물에 사용된 계면활성제는 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20, 예를 들어, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20, 또는 약 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20, 일반적으로는 15 또는 약 15 내지 18 또는 약 18의 HLB를 가진다. 예시적인 계면활성제는, 이에 제한되지는 않으나, 비-이온성 계면활성제, 예컨대, 당 에스테르(sugar ester) 계면활성제, 예컨대, 자당 지방산 에스테르(SFAE) 계면활성제, 이는 일반적으로 자당 지방산 모노에스테르, 예컨대 자당 모노라우레이트(monolaurate), 자당 모노팔미테이트(monopalmitate), 자당 모노스테아레이트(monostearate), 및 자당 모노올레이트(monooleate)을 포함하는, 및 SFAE(들) 및 PEG-비타민 E의 유도체(PEG-derivative of vitamin E), 예컨대, TPGS 또는 이들의 유사체의 모든 혼합물을 포함한다. 일반적으로, 계면활성제는 천연 계면활성제, 예를 들어, FDA 및/또는 코셔 인증(Kosher certified)에 의해 G.R.A.S.(일반적으로 안전한 것으로서 인정되는) 계면활성제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 유사체는 다른 화합물(모화합물(parent compound)로 언급된)과 구조적으로 유사하나, 예를 들어, 원자, 하나 또는 그 이상의 단위(예를 들어, 메틸렌(methylene) 단위(들), --(CH2)n--) 또는 하나 또는 그 이상의 작용기의 변화(variation), 첨가(addition) 또는 제거(removal)에 의해 조성이 약간 다른 화합물로 일컬어 진다. 유사체는 원화합물(original compound)과 비교하여 다른 화학적 또는 물리적 특성을 가질 수 있고/있거나 향상된 생물학적(biological) 및/또는 화학적 활성을 가질 수 있다. 대신에, 유사체는 원화합물과 유사하거나 동일한 화학적 또는 물리적 특성을 가질 수 있고/있거나 유사하거나 동일한 생물학적 및/또는 화학적 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, 유사체는 더 친수성일 수 있거나, 이것은 모화합물과 비교할 때 변경된 반응성을 가질 수 있다. 유사체는 모화합물의 화학적 및/또는 생물학적 활성이 모방될 수 있으며(즉, 이것은 유사하거나 동일한 활성을 가질 수 있다), 또는, 어떤 경우에는, 증가되거나 감소된 활성을 가질 수 있다. 유사체는 원화합물의 천연적으로 또는 비-천연적으로 발생된(예를 들어, 합성의) 변이체(variant)일 수 있다. 유사체의 다른 유형은 구조적 아이소머 뿐만 아니라, 아이소머(예를 들어, 거울상아이소머(enantiomers), 부분입체아이소머(diastereomers)) 및 다른 유형의 키랄 변이체(chiral variants)를 포함한다. 유사체는 선형 화합물(linear compound)의 가지달린(branched) 또는 고리의(cyclic) 변이체일 수 있다. 예를 들어, 선형 화합물은 어떠한 바람직한 성질(예를 들어, 소수성 또는 생물학적 이용가능성)을 주도록 가지달리거나 그렇지 않으면 치환된 유사체를 가질 수 있다. 제공된 조성물 및 방법에 사용된 예시적인 유사체는 자당 지방산 에스테르 유사체이며, 이는 제공된 조성물에서 자당 지방산 에스테르 모화합물 대신에 계면활성제로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 동족체(homolog)는 단순 단위(simple unit), 예컨대, 메틸렌 단위 또는 몇몇 복수의 이러한 단위, 예를 들어, --(CH2)n--의 존재 또는 결여에 의해서만 모화합물과 다른 유사체를 일컫는다. 일반적으로, 동족체는 모화합물과 같은 유사한 화학적 및 물리적 특성을 가진다. 제공된 조성물 및 방법에서 사용된 예시적인 동족제는 자당 지방산 에스테르 동족체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 비타민 E의 PEG 유도체는, 하나 또는 그 이상의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티와, 예를 들어 에스테르, 에테르(ether) 아마이드 또는 티오에스테르 결합에 의해, 링커, 예를 들어, 디카르복시산 또는 트리카르복시산를 통하여 연결된 하나 또는 그 이상의 비타민 E 모이어티(moiety)(예를 들어, 토코페놀 또는 토코트리에놀)를 함유하는 화합물이다. 예시적인 비타민 E의 PEG 유도체는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(tocopherol polyethylene glycol succinate; TPGS), TPGS 유사체, TPGS 동족체, TPGS 유도체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르(tocopherol polyethylene glycol diester; TPGD)는, 링커가 디카르복시산(2개의 카르복시 기를 가지는 카르복시산, 예를 들어, 숙신산), 예컨대 숙신산인, PEG-토코페롤의 유도체이다. 토코페롤 및 토코트리에놀 PEG 디에스테르 계면활성제에서 링커로서 사용될 수 있는 예시적인 디카르복시산은 숙신산, 세바스산(sebacic acid), 도데칸디오산(dodecanedioic acid), 수베르산(suberic acid), 아젤레익산(azelaic acid), 시트라콘산(citraconic acid), 메틸시트라콘산, 이타콘산(itaconic acid), 말레산, 글루타르산, 글루타콘산, 푸마르산 및 프탈산이다. 예시적인 TPGD는 토코페롤 숙시네이트 폴리에틸렌 글리콜(TPGS), 토코페롤 세바케이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 도데칸디오에이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 수버레이트(suberate) 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 아젤레이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 시트라코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 메틸시트라코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 이타코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 말레이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 글루타레이트 폴리에틸렌 글리콜, 토코페롤 글루타코네이트 폴리에틸렌 글리콜, 및 토코페롤 프탈레이트 폴리에틸렌 글리콜 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트" "TPGS","토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 계면활성제" 및 "TPGS 계면활성제"는, 그 자체는 토코페롤과 숙신산의 에스테르화에 의해 만들어진 에스테르인 것인, 토코페롤 숙시네이트가, 에스테르화(esterification)를 통해, 연결됨으써 형성된, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 디에스테르를 일컫는다. 토코페롤이라는 용어는 천연적으로 생성되거나 합성된 형태의 비타민 E를 일컫으며, 단일 화합물 또는 혼합물을 일컫을 수 있다. 토코페롤의 예로는 예를 들어, α-토코페롤, D-α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤을 포함한다. TPGS 계면활성제의 PEG 모이어티는 어떠한 PEG 모이어티, 예를 들어, 200 kDa 또는 약 200　kDa 내지 20,000 kDa 또는 약 20,000 kDa, 일반적으로 200 kDa 또는 약 200 kDa 내지 6000 kDa 또는 약 6000 kDa, 예를 들어, 600 kDa 또는 약 600 kDa 내지 6000 kDa 또는 약 6000 kDa, 일반적으로 200 kDa 또는 약 200　kDa 내지 2000 kDa 또는 약 2000 kDa, 600 kDa 또는 약 600 kDa 내지 1500 kDa 또는 약 1500 kDa, 또는 600 kDa 또는 약 600 kDa 내지 1000 kDa 또는 약 1000 kDa, 예를 들어, 200 kDa 또는 약 200 kDa, 300 kDa 또는 약 300 kDa, 400 kDa 또는 약 400 kDa, 500 kDa 또는 약 500 kDa, 600 kDa 또는 약 600 kDa, 800 kDa 또는 약 800 kDa, 및 1000 kDa 또는 약 1000 kDa의 PEG 모이어티; 및 개질된 PEG 모이어티, 예를 들어, 메틸화된 PEG(m-PEG) 및/또는 다른 PEG 유사체, 예를 들어, PEG-NHS, PEG-알데하이드, PEG-SH, PEG-NH2, PEG-CO2H, 및 가지달린 PEG,를 포함하는 PEG 모이어티일 수 있다.
예시적인 TPGS 계면활성제는, 1000 kDa의 PEG 모이어티를 갖는, TPGS-1000이다. TPGS는 어떠한 자연의, 수용성, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 예를 들어, Eastman Chemical Company, Kingsport, TN에 의해 명칭 Eastman Vitamin E TPGS®, 푸드 그레이드(food grade)로 판매되는 푸드 그레이드 TPGS일 수 있다. 이 TPGS는 결정 d-알파-토코페릴 산 숙시네이트(crystalline d-alpha-tocopheryl acid succinate)의 카르복시 기와 폴리에틸렌 글리콜 1000(PEG 1000)의 에스테르화에 의해 제조되는 수용성 형태의 천연 비타민 E이고, 260 내지 300mg/g 총 토코페롤을 포함한다. 유사한 화합물은 합성 비타민 E의 d,1 형태의 카르복시 기와 PEG 1000의 에스테르화에 의해 만들어질 수 있다. 이것은 물에서 20% 용해되었을 때 투명한 액체를 형성한다. 이 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜은 예를 들어, 미국특허번호 3,102,078호, 2,680,749호 및 미국공개특허 번호 2007/0184117호 및 2007/0141203호에 의해 개시된 바와 같이, 지용성 비타민(비타민 E)의 수용성 제제이다. 또한 제공된 조성물에서 사용될 수 있는 예시적인 TPGS 계면활성제는 ZMC-USA, The Woodlands, Texas에 의해 판매되는 Water Soluble Natural Vitamin E (TPGS)이다. TPGS의 임의의 공지된 소스(source)가 사용될 수 있다. 일반적으로, TPGS 계면활성제는 G.R.A.S.(일반적으로 안전한 것으로서 인정되는) 및 코셔 인증(Kosher certified)이다. TPGS는 일반적으로 16 또는 약 16 내지 18 또는 약 18의 HLB 값을 가진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 유사체는 다른 화합물(모화합물로 언급된)과 구조적으로 유사하나, 예를 들어, 원자, 하나 또는 그 이상의 단위(예를 들어, 메틸렌 단위(들), --(CH2)n--) 또는 하나 또는 그 이상의 작용기의 변화, 첨가 또는 제거에 의해 조성이 약간 다른 화합물로 일컬어 진다. 유사체는 원화합물과 비교하여 다른 화학적 또는 물리적 특성을 가질 수 있고/있거나 향상된 생물학적 및/또는 화학적 활성을 가질 수 있다. 대신에, 유사체는 원화합물과 유사하거나 동일한 화학적 또는 물리적 특성을 가질 수 있고/있거나 유사하거나 동일한 생물학적 및/또는 화학적 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, 유사체는 더 친수성일 수 있거나 이것은 모화합물과 비교할 때 변경된 반응성을 가질 수 있다. 유사체는 모화합물의 화학적 및/또는 생물학적 활성이 모방될 수 있으며(즉, 이것은 유사하거나 동일한 활성을 가질 수 있다), 또는, 어떤 경우에는, 증가되거나 감소된 활성을 가질 수 있다. 유사체는 원 화합물의 천연적으로 또는 비-천연적으로 발생된(예를 들어, 합성의) 변이체일 수 있다. 유사체의 다른 유형은 구조적 아이소머 뿐만 아니라, 아이소머(예를 들어, 거울상아이소머, 부분입체아이소머) 및 다른 유형의 키랄 변이체를 포함한다. 유사체는 선형 화합물의 가지달린 또는 고리의 변이체일 수 있다. 예를 들어 선형 화합물은 어떠한 바람직한 성질(예를 들어, 소수성 또는 생물학적 이용가능성)을 주도록 가지달리거나 그렇지 않으면 치환된 유사체를 가질 수 있다. 제공된 조성물 및 방법에 사용된 예시적인 유사체는 TPGS 유사체이며, 이는 제공된 조성물에서 TPGS 대신에 계면활성제로서 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 동족체는 단순 단위, 예컨대, 메틸렌 단위 또는 몇몇 복수의 이러한 단위, 예를 들어, --(CH2)n--의 존재 또는 결여에 의해서만 모화합물과 다른 유사체를 일컫는다. 일반적으로, 동족체는 모화합물과 같은 유사한 화학적 및 물리적 특성을 가진다. 제공된 조성물 및 방법에서 사용된 예시적인 동족제는 TPGS 동족체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 유사체", "TPGS 유사체", 및 "TPGS 유사체 계면활성제"는, 모 TPGS 화합물과 유사하나, 예를 들어, 원자, 하나 또는 그 이상의 단위(예를 들어, 메틸렌 단위(들)-(CH2)n) 또는 하나 또는 그 이상의 작용기의 변화(variation), 첨가 또는 제거에 의해 조성이 약간 다른, TPGS 이외의, 화합물로 일컬어 진다. TPGS 유사체는 비타민 E의 PEG 유도체를 포함하는, 비타민 E PEG 디에스테르, 예컨대, 이에 제한되지는 않으나, 비타민 E의 다른 PEG 유도체 뿐만 아니라 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 세바케이트(PTS), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 도데칸디오에이트(PTD), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 수버레이트(PTSr), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 아젤레이트(PTAz) 및 폴리옥시에타닐 토코트라이에닐 세바케이트(PTrienS)를 포함하는, 비타민 E 유도된 계면활성제(Vitamin E derived surfactant)를 포함한다. 일 실시예에 있어서, 제공된 조성물 내의 계면활성제는 TPGS 유사체이다.
예시적인 TPGS 유사체는 도식(Scheme) I에 나타낸 화학식을 갖는, TPGS 화합물 이외의, 화합물이다:
도식 I
Figure 112012086038260-pct00001
여기서, R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소(H) 또는 메틸(CH2); 각각의 파선(dashed line)은 독립적으로 단일 또는 이중 결합; n은 1 내지 5000의 정수; m 및 q는 각각 독립적으로 0 또는 1; 및 p는 1 내지 20의 정수이다.
예를 들어, TPGS 유사체는, 이에 제한되지는 않으나, "A" 및 "B"로 표시된 파선으로 나타낸 결합이 단일결합이고 각각의 m 및 q는 0일 때, p가 2 내지 20 중 어떤 정수인 도식 I의 화학식을 갖는 화합물을 포함한다. TPGS 유사체는 또한 B 또는 A, 또는 둘 모두에서의 파선이 적어도 하나의 이중 결합을 나타내는 화합물을 포함한다. 예를 들어, TPGS 유사체는 A에서의 파선이 오로지 단일 결합일 때, "B"에서의 파선이 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 나타내는 도식 I과 같은 화합물, 예를 들어 토코트라이에놀 PEG 디에스테르를 포함한다. TPGS 유사체는 또한 "B"로 표시된 파선이 오로지 단일 결합일 때, "A"로 표시된 파선이 하나 또는 그 이상의 이중 결합인; 또는 "A"로 표시된 파선이 이중 결합이 아니고, 각각의 m 및 q는 0일 때, p는 1 보다 큰 도식 I과 같은 화합물을 포함한다. 예를 들어, TPGS 유사체는 파선 중 하나 또는 그 이상이 이중결합을 나타내는 화합물, 예를 들어, 토코트라이에놀 에스테르의 PEG 유사체(PTrienS)를 포함한다.
또한 예시적인 TPGS 유사체는 도식 II에 나타낸 화학식을 갖는, TPGS 화합물 이외의, 화합물이다:
도식 II
Figure 112012086038260-pct00002
여기서, R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소(H) 또는 메틸(CH2); 파선으로 나타낸 결합이 단일 결합이거나 이중결합; 및 m이 1 내지 20의 정수, 및 n이 1 내지 5000인 정수이다.
또한 예시적인 TPGS 유사체는 도식 III에 나타낸 화학식에 따라 사슬 길이가 다양한 PEG 모이어티를 가진, TPGS 화합물 이외의, 화합물이다:
도식 III
Figure 112012086038260-pct00003
여기서, R1, R2, R3 및 R4 각각은 독립적으로 수소(H) 또는 메틸(CH2); n은 1 내지 5000의 정수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, TPGS-1000 유사체는 모 TPGS-1000 화합물과 유사하나, 예를 들어, 원자, 하나 또는 그 이상의 단위(예를 들어, 메틸렌 단위(들)-(CH2)n) 또는 하나 또는 그 이상의 작용기의 변화, 첨가 또는 제거에 의해 조성이 약간 다른, TPGS-1000 이외의, 화합물로 일컬어 진다. 일 실시예에 있어서, 본원에서 제공된 조성물 내의 계면활성제는 TPGS-1000 유사체이다. 적합한 TPGS-1000 유사체는, 이에 제한되지 않으나, 예를 들면, 200 또는 약 200 kDa 내지 20,000 kDa 또는 약 20,000 kDa, 일반적으로 200 kDa 또는 약 200　kDa 내지 6000 kDa 또는 약 6000 kDa, 예를 들어, 600 kDa 또는 약 600　kDa 내지 6000 kDa 또는 약 6000 kDa, 일반적으로 200 kDa 또는 약 200 kDa 내지 2,000 kDa 또는 약 2,000 kDa, 600 kDa 또는 약 600 kDa 내지 1500 kDa 또는 약 1500 kDa, 예컨대, 이에 제한되지 않으나, 200, 300, 400, 500, 600, 800, 및 1000 kDa의 PEG 모이어티를 갖는 TPGS 화합물를 포함하는, TPGS-1000과 비교할 때 사슬 길이 및 분자량이 다양한 PEG 모이어티를 갖는 다른 TPGS 화합물에 포함한다. 또한 예시적인 TPGS-1000 유사체는, 예를 들어, 메틸화된 PEG(m-PEG) 및/또는 다른 PEG 유사체를 포함하는 PEG 모이어티, 예를 들어, PEG-NHS, PEG-알데하이드, PEG-SH, PEG-NH2, PEG-CO2H, 및 가지달린 PEG인, 변경된 PEG 모이어티(들)를 가진 TPGS-1000 화합물이다. 또한 예시적인 TPGS-1000 유사체는, 임의의 TPGS 유사체, 예를 들어, 예컨대, 이에 제한되지는 않으나, 비타민 E의 다른 PEG 유도체뿐만 아니라 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 세바케이트(tocopherol polyethylene glycol sebacate (PTS)), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 도데칸디오에이트(tocopherol polyethylene glycol dodecanodioate (PTD)), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 수버레이트(tocopherol polyethylene glycol suberate (PTSr)), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 아젤레이트(tocopherol polyethylene glycol azelaate (PTAz)) 및 폴리옥시에타닐 토코트라이에닐 세바케이트(polyoxyethanyl tocotrienyl sebacate (PTrienS))를 포함하는, 비타민 E PEG 디에스테르를 포함하는, 비타민 E의 PEG 유도체를 포함하는, 비타민 E 유도된 계면활성제이다.
본원에서 사용된 바와 같이, TPGS 동족체는 단순 단위, 예컨대, 메틸렌 단위, 또는 몇몇 복수의 이러한 단위, 예를 들어, --(CH2)n--의 존재 또는 결여에 의해서만 TPGS 모화합물과 다른 유사체이다. 일 실시예에 있어서, TPGS 동족체는 제공된 조성물 내의 계면활성제로서 이용된다. 일반적으로 적합한 TPGS 동족체는 모화합물(TPGS)와 비교할 때 유사한 계면활성제 특성, 예를 들어, 유사한 HLB 값, 예를 들어, 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20의 HLB을 가진다. 예시적인 TPGS 동족체는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 세바케이트(PTS), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 도데칸디오에이트(PTD), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 수버레이트(PTSr), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 아젤레이트(PTAz)이다. 예시적인 TPGS 동족체는 도식 I의 화학식(상기)를 갖는 화합물, A 또는 B 파선 중 어느 것도 이중 결합을 나타내지 않을 때, 및 m 및 q 각각이 0일 때, p가 1 보다 큰 화합물이다.
본원에서 사용된 바와 같이, TPGS-1000 동족체는 단순 단위, 예컨대, 메틸렌 단위, 또는 몇몇 복수의 이러한 단위, 예를 들어, --(CH2)n--의 존재 또는 결여에 의해서만 TPGS-1000 모화합물과 다른 유사체이다. 적합한 TPGS-1000 동족체는 모화합물(TPGS-1000)와 비교할 때 유사한 계면활성제 특성, 예를 들어, 유사한 HLB 값, 예를 들어, 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20의 HLB을 가진다. 적합한 TPGS-1000 동족체는 PEG 사슬 모이어티의 길이에 약간의 변이를 갖는 TPGS-1000 동족체 및 PEG 모이어티 상에 메틸 캡(cap)을 갖는 TPGS-1000 인 me-TPGS-1000을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, HLB는 지표로 사용되고, 다른 계면활성제와 비교하여, 이들의 상대적인 소수성/친수성에 따른 계면활성제를 설명하는 값을 일컫는다. 계면활성제의 HLB 값은 양친매성 분자인 계면활성제의 소수성 및 친유성 부분의 분자적 평형(molecular balance)의 지표(indication)이다. 각각의 계면활성제 및 계면활성제(및/또는 조-계면활성제)의 혼합물은 계면활성제 분자(들)의 소수성 및 친수성 부분의 상대적인 중량 퍼센트를 수치화한 HLB 값을 가진다. HLB 값은 반-경험적 공식(semi-empirical formula)으로부터 유도된다. 소수성 및 친수성 기의 상대적인 중량 퍼센트는 분자 구조, 예를 들어, 형성될 계면활성제 집합체의 유형, 및 계면활성제를 포함하는, 계면활성제 특성의 지표(indicative)이다. 예를 들어, Griffin, W.C. J. Soc . Cos . Chem . 1:311 (1949)를 참조한다.
계면활성제 HLB 값은 1 내지 45의 범위이며, 비이온성 계면활성제는 일반적으로 1-20의 범위이다. 더 친유성 계면활성제는 그들보다 HLB 값보다 더 낮다. 반대로, 더 친수성 계면활성제는 그들보다 HLB 값보다 더 높다. 친유성 계면활성제는 기름 및 친유성 물질에서 더 큰 용해도를 가지며, 반면에 친수성 계면활성제는 수용성 매질에서 더 쉽게 용해된다. 일반적으로, 10 초과 또는 약 10 초과의 HLB 값을 갖는 계면활성제는 "친수성 계면활성제"로 불리며, 반면에 10 또는 약 10 이하의 HLB 값을 갖는 계면활성제는 "소수성 계면활성제"로서 일컬어진다. 다수의 계면활성제에 대하여 HLB 값이 결정되어왔고 이용가능하다(예를 들어, 미국 특허번호 6,267,985호 참조). 값을 결정하는데 사용되는 경험적 방법에 의존하여, 주어진 계면활성제 또는 조-계면활성제를 위한 HLB 값은 다양할 수 있음을 인정해야 한다. 따라서, 계면활성제 및 조-계면활성제의 HLB 값은 상대적인 소수성/친수성을 기초로 조성물을 제형화하기 위한 개괄적인 지침(rough guide)을 제공한다. 예를 들어, 계면활성제는 일반적으로 제형화를 가이드하는데 이용될 수 있는 계면활성제 또는 조-계면활성제의 특정 범위 내에서 HLB값을 갖는 계면활성제 중에서 선택된다. 표 1A는 예시적인 계면활성제 및 조-계면활성제를 열거한다. 표 1B(예시적인 자당 지방산 에스테르 계면활성제 및 그들의 HLB 값에 관한 섹션 B(1)(c) 참조).
표 1A: 예시적인 계면 활성제 및 조-계면활성제의 HLB 값
Figure 112012086038260-pct00004
Figure 112012086038260-pct00005
도 1A 및 도 1B(하기, B(1)(c) 섹션 참조)에 제시된 계면활성제 및 HLB 값은 예시적인 것이다. 임의의 공지된 계면활성제 또는 조-계면활성제는 제공된 조성물(미국 특허번호 제6,267,985호 참조)과 함께 사용될 수 있다. 제공된 조성물에 함유된 상기 계면활성제(들)은 일반적으로 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20, 예를 들어, 14 또는 약 14, 15 또는 약 15, 16 또는 약 16, 17 또는 약 17, 18 또는 약 18, 19 또는 약 19, 및 20 또는 약 20의 HLB 값을 가질 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 미셀은 일반적으로 수성 조성물 존재 하에서, 계면활성제가 임계 미셀 농도(CMC) 이상의 농도에서 사용될 때, 계면활성제에 의해 형성된 응집체를 일컫는다. 미셀에서, 계면활성제 분자의 친수성 부분이 수성 또는 수상(water phase)과 접촉하고, 반면에 소수성 부분은, 무극성 성분(들), 예를 들어, 제공된 조성물 내의 무극성 화합물를 캡슐화(encapsulate)할 수 있는 미셀의 코어를 형성한다. 일반적으로, 제공된 조성물의 계면활성제는 수성 액체 희석 조성물에서 그 중심에 무극성 성분을 함유하는 미셀을 형성한다. 일반적으로 제공된 조성물의 미셀은 약 1000 nm, 일반적으로, 500nm 이하 또는 약 500nm 이하, 일반적으로 약 300nm 또는 300nm 이하, 예를 들어, 약 250nm 또는 250nm 이하, 예를 들어, 200 nm 이하 또는 약 200 nm 이하, 예를 들어, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하 또는 약 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하의 입자를 가진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 역미셀은, 코어를 형성하는 친수성 부분을 갖는, 일반적으로 친유성 용액에서 형성되는 계면활성제 응집체이다. 계면활성제 분자의 소수성 영역(region)의 단면 부분이 분자의 친수성 부분의 그것보다 커질 때, 육각형 상의 구조가 될 수 있는, 미셀의 형성이 선호된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 리포좀은 지질 이중층으로 구성되며, 일반적으로 수성 코어를 가지는 계면활성제 응집체이다. 리포좀은, 일반적으로, 양친매성, 인산염-함유 지질인, 인지질, 예를 들어, 하나의 인산염, 글리세롤 및 하나 또는 그 이상의 지방산을 포함하는 분자, 및 유사한 계면활성제에 의해 형성된다. 선택적으로, 인지질 계면활성제는 조-계면활성제로서 사용될 수 있고, 이는 다른 계면활성제(들)의 응집체, 예를 들어, 미셀에 결합될 수 있다. 지질 이중층은 시트(sheets)의 말단을 제외한, 모든 소수성 부분이, 예를 들어, 아실 측쇄가 수성 액체와 상호작용하는 것이 차폐된 이차원의 시트이다. 아실 측쇄와 물의 에너지적으로 선호되지 않는 상호작용은 이중층의 접힘(folding)를 야기하여 삼차원의 지질 이중층 소포(vesicles)인, 리포좀을 형성한다. 일 실시예에 있어서, 상기 리포좀은 단일한 수성 공간을 에워싸는(enclosing) 단일한 이중층(미세 단층 소포(small unilamellar vesicles); SUVS)으로 형성된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 리포솜은 다수의 수용성 공간과 이중층이 번갈아 갖는 동심원의 이중층(다층 소포(multilamellar vesicles); MLVS)으로 구성된다. 리포좀에는 소수성 및 친수성 활성 성분을 에워싸기 위해 사용될 수 있다. 리포좀 내에는, 무극성 활성 성분이 일반적으로 이중층 내에 분할(partitioned)되어 있으며 친수성 활성 성분은 일반적으로 수성 구획(compartments) 내에 가두어져 있다. 일 실시예에 있어서, 리포좀은 안정하며 활성 성분을 예를 들어, 산소 및 소화 효소로 인한 분해로부터 보호할 수 있기 때문에 캐리어/봉인(encapsulation) 시스템으로서 유리할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "조-계면활성제"는, 계면활성제, 예를 들어, 상기 제공된 조성물의 유화(emulsification)를 향상시키기 위해, 계면활성제(예를 들어, 1차 계면활성제(primary surfactant))와 조합(combination)하여, 상기 제공된 조성물에서 이용되는 인지질 및/또는 예를 들어, 상기 성분들을 유화시키기 위한 화합물을 일컫는데 사용된다. 일 실시예에 있어서, 제공된 조성물은 적어도 하나의 계면활성제 및 적어도 하나의 조-계면활성제를 함유한다. 일반적으로, 상기 조-계면활성제는 지질, 예를 들어, 인지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린이다. 일 실시예에 있어서, 상기 조-계면활성제는 7 또는 약 7 내지 8 또는 약 8의 HLB 값을 가진다. 일반적으로, 상기 조-계면활성제는 계면활성제에 비하여, 상기 제공된 조성물의 낮은 중량(w/w) 퍼센트를 나타낸다. 그러므로, 상기 제공된 조성물은 일반적으로 상기 계면활성제에 비하여 낮은 농도의 조-계면활성제(들)을 가진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 인지질은 양친매성의, 인산염-함유 지질, 예를 들어, 하나 이상의 인산염, 글리세롤 및 하나 또는 그 이상의 지방산을 함유하는 분자이다. 일 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 인지질은 상기 제공된 조성물 내에서 조-계면활성제로 사용된다. 상기 제공된 조성물 내에서 사용된 인지질의 예시로는 포스파티딜콜린(PC), 포스파티딜에탄올아민(PE), 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC), 포스파티딜세린(PS), 포스파티딜글리세롤(PG), 포스파티딘산(PA), 포스파티딜이노시톨(PI), 스핑고미엘린(SPM) 또는 이들의 조합(combination)을 포함하는 레시틴이다. 일반적으로, 상기 인지질은 가끔 일반명 "레시틴"으로 언급되는, 포스파티딜콜린(PC)이다. 상기 제공된 조성물 내에서 조-계면활성제로 사용될 수 있는 상기 인지질의 예시로는 Lipoid, LLC, Newark, NJ에서 판매하는 인지질, 예를 들어, 정제된 난황 레시틴, 정제된 대두 레시틴, 경화된 난황 및 대두 레시틴, 난황 인지질, 대두 인지질, 경화된(Hydrogenated) 난황 및 대두 인지질, Lipoid, LLC에서 판매하는 합성 인지질, PEG-화 인지질 및 인지질 혼합물이 있다. 상기 제공된 조성물 내에서 조-계면활성제로 사용될 수 있는 포스파티딜콜린의 예시로는 Lipoid, LLC에 의해 Lipoid S100이라는 명칭으로 판매되는, 포스파티딜콜린 조성물이 있고, 이는 대두 추출물로부터 유래되며, 95% 초과의 또는 약 95% 초과의 포스파티딜콜린을 함유한다.
일반적으로, 미셀의 형성을 위해서, 계면활성제 분자의 친수성 부분의 상기 단면 부분(portion)이 분자의 소수성 부분의 그것보다 큰 계면활성제(들)이 사용된다. 예를 들어, 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20의 범위, 일반적으로 15 또는 약 15 내지 18 내지 약 18의 범위 내의 HLB를 갖는 자당 지방산 에스테르는, 무극성 활성성분을 함유하는 수-중-유 에멀전, 예를 들어, 수상 또는 수성 액체, 예를 들어, 수성 매질에 현탁되거나 분산된 나노미터-크기의 액적(droplets)을, 수상과 접하는 분자(들)의 친수성 부분 및 구상 미셀의 중앙에 소수성 부분을 함유하고, 예를 들어 상기 무극성 활성 성분을 둘러싸는, 구상 미셀로서 안정화하기 위한, 계면활성제이다. 일반적으로, 상기 제공된 조성물 내의 상기 계면활성제 및/또는 조-계면활성제는 상기 나노에멀전 및 수성 액체 내에서 응집되어 상기 무극성 화합물(들)을 함유하는 미셀을 형성한다. 상기 계면활성제 분자의 상기 친수성 부분(들)은 상기 미셀의 바깥쪽을 향하여 배열되어, 수성 매질과 접촉하며, 반면에 상기 계면활성제 분자의 소수성 부분(들)은 상기 미셀의 중심을 향하여 배열되어, 상기 미셀의 중심에 함유된, 상기 무극성 화합물(들)과 접촉한다. 상기 미셀은 하나 이상의 계면활성제를 함유할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "입자 크기" 및 "평균 입자 크기"는 제공된 액체 내의 입자의 평균 직경, 예를 들어, 에멀전 내의 액적(droplets) 직경 또는 미셀 직경과 동의어로 사용된다. 일반적으로, 상기 제공된 나노에멀전은 농축되며, 상기 농축물로 형성된 액체는, 약 1000 nm 이하, 일반적으로, 약 500 nm 또는 500 nm 이하, 일반적으로 약 300 nm 또는 300 nm 이하, 예를 들어, 약 250 nm 또는 250 nm 이하, 예를 들어, 약 200 nm 이하 또는 200 nm 이하인, 예를 들어, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하, 또는 약 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하인, 입자크기를 가진다. 일 실시예에 있어서, 상기 액체 나노에멀전 농축물을 희석하여 수득된 상기 희석 조성물은 10 nm 또는 약 10 nm 내지 1000 nm 또는 약 1000 nm 사이인, 예를 들어, 15 nm 또는 약 15 nm 내지 500 nm 또는 약 500 nm 사이인, 예를 들어, 15 nm 또는 약 15 nm 내지 300 nm 또는 약 300 nm 사이인, 예를 들어, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200 nm 또는 그 이상인, 입자크기를 가진다. 일반적으로, 상기 제공된 액체 나노에멀전 농축물은 상기 액체 나노에멀전 농축물의 수성 매질 내의 희석이, 예를 들어, 15 nm 또는 약 15 nm 내지 500 nm 또는 약 500 nm 사이인, 적절한 입자 크기를 가지는 액체 희석 조성물을 수득하도록 제형화된다(formulated). 상기 수성 희석 조성물 내의 입자에 관한 정보는, 그 대신에(alternatively), 입자 밀도, 예를 들어, 액체 내 고체 ppm (parts per million) 또는 백분율의 용어로 표현될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 가시적인 입자(visible particles)는, 예를 들어, 액체 내의, 예를 들어, 에멀전의, 육안으로(예를 들어, 확대 없이) 액체를 관찰할 때 볼 수 있는 입자이다. 일 실시예에 있어서, 상기 가시적인 입자는 상기 조성물, 예를 들어, 상기 농축물 또는 상기 희석된 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물을 제형화하는 당업자에게 관찰되는 입자이다. 일 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물은 가시적인 입자를 함유하지 않는다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물은 가시적인 입자를 거의 함유하지 않으며, 예를 들어, 다른 액체, 예를 들어, 음료수에 비해 더 가시적인 입자가 많지 않다. 가시적인 입자의 존재 및 가시적인 입자의 숫자는 실험(경험)적인 관찰에 의하여 결정된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 가시적인 결정(crystals)은 육안으로(예를 들어, 확대 없이) 액체를 관찰하면 보이는 결정이다. 가시적인 결정의 존재 또는 부재는 일반적으로 실험(경험)적인 관찰에 의하여 결정되며 상기 조성물, 예를 들어, 상기 농축물 또는 상기 희석된 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물을 제형화하는 당업자에게 관찰될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물은 가시적인 결정을 함유하지 않는다. 다른 실시예에 있어서, 상기 조성물은, 가시적인 결정을 거의 함유하지 않으며, 예를 들어, 다른 액체, 예를 들어, 음료수에 비해 더 가시적인 결정이 많지 않다.
본원에서 사용된 바와 같이, "혼탁도(turbidity)"는 상기 액체의 현탁 내의 입자로 야기된 액체의 탁함(cloudiness) 또는 흐릿함(haziness)을 측정한 것이다. 혼탁도는 시각적으로, 예를 들어, 광원(light) 및 검출기를 가지는 기구인, 탁도계(nephelometer)를 사용하여 측정될 수 있다. 상기 탁도계는 입사 광선(incident light)에 대한 액체의 노출로부터 비롯된 산란광(scattered light)을 검출하여 혼탁도를 측정한다. 산란광의 양은 액체 내의 미립자 물질(particulate matter)의 양과 관련된다. 예를 들어, 광원의 광선은 낮은 혼탁도의 시료(sample)를 방해 없이 통과할 것이다. 혼탁도를 측정하는 기타 방법은 공지되어 있으며 상기 제공된 방법 및 조성물과 함께 사용될 수 있다. 탁도계로 측정되는 혼탁도 값의 유닛은 탁도계 혼탁도 유닛(Nephelometric Turbidity Units, NTU)이다. 일 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물, 예를 들어, 상기 희석된 액체 나노에멀전 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물은, 예를 들어, 30 또는 약 30의 혼탁도 값(NTU); 또는 약 30 또는 30 이하인 NTU 값, 예를 들어, 약 29 또는 29 이하, 약 28 또는 28 이하, 약 27 또는 27 이하, 약 26 또는 26 이하, 약 25 또는 25 이하, 약 24 또는 24 이하, 약 23 또는 23 이하, 약 22 또는 22 이하, 약 21 또는 21 이하, 약 20 또는 20 이하, 약 19 또는 19 이하, 약 18 또는 18 이하, 약 17 또는 17 이하, 약 16 또는 16 이하, 약 15 또는 15 이하, 약 14 또는 14 이하, 약 13 또는 13 이하, 약 12 또는 12 이하, 약 11 또는 11 이하, 약 10 또는 10 이하, 약 9 또는 9 이하, 약 8 또는 8 이하, 약 7 또는 7 이하, 약 6 또는 6 이하, 약 5 또는 5 이하, 약 4 또는 4 이하, 약 3 또는 3 이하, 약 2 또는 2 이하, 약 1 또는 1 이하; 또는 29 또는 약 29, 28 또는 약 28, 27 또는 약 27, 26 또는 약 26, 25 또는 약 25, 24 또는 약 24, 23 또는 약 23, 22 또는 약 22, 21 또는 약 21, 20 또는 약 20, 19 또는 약 19, 18 또는 약 18, 17 또는 약 17, 16 또는 약 16, 15 또는 약 15, 14 또는 약 14, 13 또는 약 13, 12 또는 약 12, 11 또는 약 11, 10 또는 약 10, 9 또는 약 9, 8 또는 약 8, 7 또는 약 7, 6 또는 약 6, 5 또는 약 5, 4 또는 약 4, 3 또는 약 3, 2 또는 약 2, 1 또는 약 1, 또는 0 또는 약 0인, 낮은 혼탁도를 가진다. 다른 실시예에 있어서, 상기 수성 액체 희석 조성물의 상기 혼탁도 값은 1000 이하 또는 약 1000 이하, 500 이하 또는 약 500 이하, 300 이하 또는 약 300 이하, 250 이하 또는 약 250 이하, 200 또는 약 200 이하, 예를 들어, 200, 175, 150, 100, 50, 25 또는 그 이하이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 탁한 액체는 현탁액에서 가시적인 입자를 갖는 "걸쭉하거나(thick)" 불투명한 것, 예를 들어, 외관상 흐리거나(cloudy) 또는 탁한(muddy) 액체이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "투명한(clear)"은 본원에서 제공된 조성물, 예를 들어, 상기 희석된 나노에멀전 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물 및/또는 상기 나노에멀전 농축물 그 자체를 기술하기 위하여 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 투명한 액체는 실험(경험)적인 관찰에 의해 흐린 것으로 보이지 않는 액체 및/또는 육안으로 가시적인 입자 또는 결정을 함유하지 않는 액체, 또는 "링잉(ringing)"을 나타내지 않는 액체이다. 다른 실시예에 있어서, 투명한 액체는 낮은 또는 상대적으로 낮은 혼탁도 값, 예를 들어, 바람직한 NTU 값과 동일하거나 그보다 낮은 NTU 값을 가지는 액체이다. 일 실시예에 있어서, 투명한 액체는 300 이하 또는 약 300 이하인, 일반적으로 250 이하 또는 약 250 이하인, 일반적으로 200 이하 또는 약 200 이하인, 예를 들어, 200, 175, 150, 100, 50, 25 또는 그 이하인 NTU 값을 가진다. 다른 실시예에 있어서, 만일 이것이 30 또는 약 30의 혼탁도 값(NTU); 또는 30 또는 약 30 이하의 NTU 값, 예를 들어, 약 29 또는 29 이하, 약 28 또는 28 이하, 약 27 또는 27 이하, 약 26 또는 26 이하, 약 25 또는 25 이하, 약 24 또는 24 이하, 약 23 또는 23 이하, 약 22 또는 22 이하, 약 21 또는 21 이하, 약 20 또는 20 이하, 약 19 또는 19 이하, 약 18 또는 18 이하, 약 17 또는 17 이하, 약 16 또는 16 이하, 약 15 또는 15 이하, 약 14 또는 14 이하, 약 13 또는 13 이하, 약 12 또는 12 이하, 약 11 또는 11 이하, 약 10 또는 10 이하, 약 9 또는 9 이하, 약 8 또는 8 이하, 약 7 또는 7 이하, 약 6 또는 6 이하, 약 5 또는 5 이하, 약 4 또는 4 이하, 약 3 또는 3 이하, 약 2 또는 2 이하, 약 1 또는 1 이하; 또는 29 또는 약 29, 28 또는 약 28, 27 또는 약 27, 26 또는 약 26, 25 또는 약 25, 24 또는 약 24, 23 또는 약 23, 22 또는 약 22, 21 또는 약 21, 20 또는 약 20, 19 또는 약 19, 18 또는 약 18, 17 또는 약 17, 16 또는 약 16, 15 또는 약 15, 14 또는 약 14, 13 또는 약 13, 12 또는 약 12, 11 또는 약 11, 10 또는 약 10, 9 또는 약 9, 8 또는 약 8, 7 또는 약 7, 6 또는 약 6, 5 또는 약 5, 4 또는 약 4, 3 또는 약 3, 2 또는 약 2, 1 또는 약 1, 또는 0 또는 약 0을 가진다면, 액체가 투명하다. 다른 실시예에 있어서, 투명한 액체는 작거나 상대적으로 작은 평균 입자 크기(예를 들어, 1000 nm 또는 약 1000 nm 이하, 일반적으로 500 nm 이하 또는 약 500 nm 이하, 일반적으로 300 nm 또는 약 300 nm 이하, 일반적으로 250 nm 또는 약 250 nm 이하, 일반적으로 200 nm 또는 약 200 nm 이하, 예를 들어, 150 또는 약 150 nm 이하, 100 nm 또는 약 100 nm 이하, 75 nm 또는 약 75 nm 이하, 50 nm 또는 약 50 nm 이하, 25 nm 또는 약 25 nm 이하 또는 10 nm 또는 약 10 nm 이하), 예를 들어, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하, 또는 약 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하인 입자크기를 가지는 액체이다.
다른 실시예에 있어서, 투명도는 상대적으로 표현된다. 예를 들어, 특정 조성물이 다른 액체에 비하여(실험(경험)적으로 측정된 것과 같이, 또는 혼탁도 값 또는 입자크기를 측정함으로써) 동등하게 투명하거나, 거의 동등하게 투명하거나, 또는 더 투명할 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 투명도는 다른 수성 액체 희석 조성물, 예를 들어, 음료수에 대하여 상대적으로 평가될 수 있다. 예를 들어, 일 실시예에 있어서, 만일 액체가 다른 투명한 액체, 예를 들어, 음료수, 예를 들어, 물과 유사하게 보인다면 액체는 투명한 것이다. 예를 들어, 조성물이 다른 액체, 예를 들어, 음료수 보다 작거나 또는 동일한 입자 크기를 갖는 것이 바람직할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 조성물이 다른 액체, 예를 들어, 음료수에 비하여 작거나 동등한 혼탁도 값을 가지는 것이 바람직할 수 있다. 그러므로, 본원에서 제공된 나노에멀전 농축물이 수성 매질로 희석되면, 생성되는 조성물은 거의 동등하게 투명하거나 동등하게 투명하거나 또는 상기 농축물이 첨가되기 전의 수성 매질 약 10, 20, 30, 40, 50 NTU의 범위 이내 이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "친수성" 및 "극성"은 지방, 기름 및/또는 유기 용매(예를 들어, 메탄올 에탄올, 에틸 에테르, 아세톤 및 벤젠)보다 수성 액체, 예를 들어, 물에서 보다 큰 용해성을 가지는 성분 및/또는 화합물과 동의어로 사용된다.
상기 제공된 조성물의 극성 성분의 예시는, 극성 용매이며, 이는 물 및 다른 극성 성분에 더 쉽게 혼화된다. 그러므로, 극성 성분은 무극성 용매보다 극성 용매에서 더 쉽게(readily) 용해된다. 극성 용매는 공지되어 있다. 상기 용매의 극성은 본원에서 기술된 공지된 방법으로 다수의 서로다른 패러미터(parameters)를 측정함으로써 평가될 수 있다(예를 들어, Prizbytek, “High Purity Solvent Guide,” Burdick and Jackson Laboratories, Inc., 1980 참조). 극성 용매는 일반적으로 높은 유전 상수(dielectric constants), 일반적으로 15 이상 또는 약 15 이상, 예컨대 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 85, 90 또는 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 85, 90, 또는 90 이상의 유전 상수를 가지며, 일반적으로 높은 극성 지수(polarity indices), 일반적으로 3 또는 약 3 이상, 예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 또는 약 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9, 또는 9 이상의 극성 지수를 가진다. 극성 용매는 일반적으로 큰 쌍극자 모멘트(dipole moment), 일반적으로 1.4 또는 약 1.4 디바이(Debye) 이상, 예컨대 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 3.0, 3.5, 4 또는 약 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 3.0, 3.5, 4, 또는 4 이상 디바이의 쌍극자 모메트를 가진다. 극성 용매는 극성 프로톤 용매(protic solvent) 및 극성 비프로톤 용매(aprotic solvent)를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 극성 프로톤 용매는 수소가 양성자-유사 성질을 가지고/가지거나 수소원자와 전기음성 원자(electronegative atom) 사이의 결합이 극성화되도록 전기음성 원자에 결합된 수소 원자를 함유하는 극성 용매이다. 극성 프로톤 용매의 예시는 물, 메탄올, 에탄올, 글리세린, 프로필렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 1가, 2가 및 3가 알코올을 포함하는, 알코올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
2가 알코올은 두 개의 히드록실기(hydroxyl group)를 가지는 알코올이다. 2가 알코올의 예시는 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 트리메틸렌 글리콜을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
3가 알코올은 세 개의 히드록실기를 가지는 알코올이다. 3가 알코올의 예시는 글리세린, 부탄-1,2,3-트리올, 펜탄-1,3,5-트리올, 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
1가 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올을 포함하나, 이에 제한되지는 않는, 하나의 히드록실기를 함유하는 알코올이다. 일 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물 내의 상기 극성 용매는 1가 알코올이 아닐 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "무극성", "친유성", 및 "지-용성"은 화합물(예를 들어, 무극성 화합물) 및/또는 성분, 예를 들어, 유기 용매(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 에틸 에테르, 아세톤, 및 벤젠) 및 지방 및 기름에서, 수성 액체, 예를 들어, 물보다 더 큰 용해성을 가지는, 무극성 활성 성분과 동의어로 사용된다. 무극성 화합물은 약물, 호르몬, 비타민, 영양제 및 기타 친유성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 상기 제공된 조성물에 사용된 무극성 화합물은 물에 대한 용해성이 거의 없어, 예를 들어, 물에 불용성 또는 낮은 수용성을 가지는 화합물이다. 무극성 화합물의 예시는 무극성 활성 성분, 예를 들어, 지-용성 약물, 호르몬, 필수 지방산, 예를 들어, 다중불포화 지방산(polyunsaturated fatty acids, PUFA), 예를 들어, 오메가-3 및 오메가-6 지방산, 비타민, 영양제, 건강 기능 식품(nutraceutical), 미네랄 및 다른 화합물을 포함한다. 추가적인 무극성 화합물의 예시는 본원에서 제공된다. 상기 제공된 조성물은 임의의 무극성 화합물, 예를 들어, 무극성 활성 성분과 함께 제형화될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 무극성 활성 성분은 대상, 예를 들어, 인간에게 투여되었을 때, 세포내, 조직, 기관 또는 기타 레벨의 체기능 변화, 및/또는 성형적 외관(cosmetic appearance) 또는 기타 성질 변화와 같은, 바람직한 반응을 유발하는 또는 유발할 목적인, 무극성 활성 성분, 또는 바람직한 효과를 얻을 목적으로 섭취되는 무극성 화합물을 나타낸다. 무극성 활성 성분은 약제(pharmaceutical), 약물(drug), 치료제(therapeutic), 영양 보충제(nutritional supplement), 허브, 호르몬 또는 다른 성분을 포함하는, 임의의 합성 또는 천연 무극성 성분 또는 화합물일 수 있다. 무극성 활성 성분은 예를 들어, 활성 성분의 다른 약제학적으로 허용가능한 또는 푸드 그레이드(food-grade) 활성 유도체, 예를 들어, 염, 에스테르, 아마이드, 전구체(prodrug), 활성 대사체(active metabolites), 아이소머(isomers), 단편(fragments) 및 유사체(analogs), 뿐만 아니라 본원에서 열거된 상기 무극성 활성 성분을 포함할 수 있다. 활성 성분은 바람직한 효과를 가지는 것으로 증명된 화합물 및 그러한 효과를 생성하는 것으로 생각되는 화합물, 예를 들어, 일반적으로 영양 보충의 목적으로 섭취되는 화합물을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 대상은 동물, 일반적으로 포유류, 일반적으로 인간을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 첨가제는 이들의 영양의(nutritional), 약제의(pharmaceutical), 식이의(dietary), 건강의(health), 건강 기능성의(nutraceutical), 건강상의 이점(health benefit), 에너지-제공의 (energy-providing), 치료의(treating), 전체론의(holistic), 또는 다른 특성을 개선시키기 위하여, 누군가가 식품, 음료수, 또는 다른 인간 소비재(human consumable)에 첨가할 수 있는 임의의 것을 포함한다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 것은 하나 또는 그 이상의 첨가제, 일반적으로 유성 첨가제(oil based additives)(예를 들어, 무극성 화합물), 예컨대, 기능 식품, 약제, 비타민, 예를 들어, 지용성 비타민, 예를 들어, 비타민 D, 특히 D3, 비타민 E 및 비타민 A, 미네랄, 필수 지방산, 예를 들어, 다중불포화 지방산, 예를 들어, 오메가-3 지방산, 및 오메가-6 지방산, 예를 들어, 알파-리놀렌산(ALA), 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타엔산(EPA), 감마-리놀렌산 GLA, CLA, 톱야자 추출물(saw palmetto extract), 아마인유(flaxseed oil), 생선 기름(fish oil), 조류 기름(algae oil), 피토스테롤, 및 코엔자임, 예를 들어, 코엔자임 Q10 및 기타 첨가제를 포함하는, 식품, 음료수 및 다른 수성 인간 소비재(consumables)를 제조하기 위한 조성물 및 방법이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 무극성 활성 성분과 같은, 무극성 화합물과 같은, 첨가제의 유효량(effective amount)은, 질환(disease) 또는 장애(disorder)의 증상을 예방, 치료, 개선(ameliorating), 억제(arresting) 또는 부분적으로 억제하는데 필요한 첨가제의 분량(quantity) 및/또는 농도, 또는 일일 섭취량과 같은, 섭취량에 대한 개인에 의해 바람직한 분량 및/농도 및/또는 영양 보충제(nutritional supplementation), 예를 들어, 식품, 음료수, 또는 다른 소비재의 영양의, 약제의, 건강 기능성의 , 건강의 또는 에너지 특성을 향상시키는데 충분한 양을 일컫는다. 일부 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물, 예를 들어, 상기 액체 나노에멀전 농축물 및/또는 상기 액체 희석 조성물이, 특정 무극성 화합물의 유효량, 예를 들어, 상기 조성물의 부피 또는 질량 당 특정량을 포함한다.
일 실시예에 있어서, 유효량(effective amount)은 액체 나노에멀전 조성물의 농도 또는 양이, 적어도 25 mg 또는 약 25 mg, 일반적으로 적어도 35 mg, 예를 들어, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000 mg, 또는 그 이상의 무극성 활성 성분이, 적어도 8 액량 온스(fluid ounce)의 수성 매질, 예를 들어, 음료수에 함유된 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단일 복용량 제형(unit dose form)은 당업계에 공지된 바와 같이 인간 및 동물 대상체에 적합하며 개별적으로 포장되어 물리적으로 분리된 유닛을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "수불용성(water insoluble)"은 물에 혼합되었을 때, 예를 들어, 실온에서, 예를 들어, 25 내지 50℃ 또는 약 25 내지 50℃에서 물에 용해되었을 때, 화합물이 용해되지 않는, 화합물의 성질을 의미한다. 일 실시예에 있어서, 상기 무극성 화합물은 수불용성이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물 내의 상기 무극성 화합물은 물에 대한 경미한 용해도, 예를 들어, 낮은 수용성을 가진다.
본원에서 사용된 바와 같이, 낮은 수용성은 약 30 또는 30 mg/mL 이하, 일반적으로 약 20 또는 20 mg/mL 이하, 일반적으로, 약 10 또는 10 mg/mL 이하, 일반적으로 약 1 또는 1 mg/mL 이하, 예를 들어, 물에서의 용해도가 30, 29, 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 mg/mL 또는 그 이하인 수용성을, 예를 들어, 실온에서 물과 혼합되었을 때, 예를 들어, 25 내지 50℃ 또는 약 25 내지 50℃에서, 나타낸다. 본원에서 사용된 바와 같이, 낮은 수용성은 화합물, 예를 들어, 수불용성이거나 낮은 수용성을 가지는 무극성 화합물을 언급하는데 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 농축물, 액체 농축물 및 액체 나노에멀전 농축물은, 상기 무극성 화합물을 함유하고, 실온에서, 예를 들어, 25℃ 또는 약 25℃, 25℃ 또는 약 25℃ 내지 50℃ 또는 약 50℃에서 액체이고, 수성 매질에서 희석되어 제공된 수성 액체 희석 조성물을 형성할 수 있는 제공된 조성물과 동의어로 사용된다. 일반적으로, 상기 액체 나노에멀전 농축물은, 1000 또는 약 1000 이하인, 일반적으로 500 또는 약 500 이하인, 일반적으로 300 또는 약 300 nm 이하인, 일반적으로 250 또는 약 250 nm 이하인, 예를 들어, 200 또는 약 200 nm 이하인, 예를 들어, 150 또는 약 150 nm 이하인, 예를 들어, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm, 또는 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하, 또는 약 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하인, 입자(액적) 크기를 가지는 에멀전 농축물이다(또는 희석되어 상기 입자크기를 가지는 수성 액체 희석 조성물을 형성할 수 있는 에멀전 농축물이다).
본원에서 사용된 바와 같이, 액체 조성물은 임의의 액체, 예를 들어, 실온에서, 예를 들어, 약 25℃ 또는 25℃, 또는 약 25℃ 또는 25℃ 내지 약 50℃ 내지 50℃에서 액체인 조성물을 언급하기 위해 사용된다. 상기 제공된 액체 희석 조성물의 예시로는, 하나 또는 그 이상의 액체 나노에멀전 농축물이 그 내부로 희석된 수성 액체 희석 조성물, 예를 들어, 상기 희석된 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물이 있다. 본 실시예에 있어서, 농축물 내의 무극성 화합물 및 기타 친유성 화합물은, 수성 액체에서 분산상(dispersion phase)을 형성하며, 이는 에멀전(예를 들어, 나노에멀전)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "액체 희석 조성물(liquid dilution composition)" "희석 조성물(dilution composition)" 및 "액체 희석(liquid dilution)"은 액체에, 예를 들어, 수성 매질에 희석된, 하나 또는 그 이상의 상기 제공된 액체 나노에멀전 농축물(예를 들어, 상기 무극성 화합물(들)을 함유하는 상기 액체 나노에멀전 농축물)을 함유하는 조성물과 동의어로 사용된다. 상기 제공된 액체 희석 조성물의 예시로는 수성 액체 희석 조성물, 예를 들어, 상기 액체 나노에멀전 농축물을 함유하는 음료수 또는 기타 액체, 예를 들어, 상기 희석된 농축물을 함유하는 물, 소스, 수프, 시럽, 소다, 주스, 예를 들어, 과일 주스, 우유, 커피, 차, 영양 음료수, 스포츠 드링크, 에너지 드링크, 비타민-강화 음료수, 맛이 첨가된 물, 및 기타 음료수가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 수성 액체 희석 조성물은 주로 수성, 예를 들어, 수성 매질, 예를 들어, 물 또는 기타 음료수에 희석된 액체 나노에멀전 농축물을 포함하는 조성물인, 액체 희석 조성물이다. 수성 액체 희석 조성물이 완전히 수성일 필요는 없다. 예를 들어, 상기 수성 액체 희석 조성물은 수성 부분(portion)을, 예를 들어, 수성 연속상을, 추가적인 부분과, 예를 들어, 분산상(dispersion phase), 예를 들어, 친유성 분산상(lipophilic dispersion phase)과 함께, 함유할 수 있다. 일반적으로, 상기 친유성 분산상은 하나 또는 그 이상의 친유성 물질(lipophilic substances), 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 무극성 화합물, 예를 들어, 무극성 활성 성분을 함유한다. 상기 제공된 수성 액체 희석 조성물의 예시로는 활성 성분을 함유하는 음료수, 예를 들어, 물, 소다, 주스, 예를 들어, 과일 주스, 우유, 커피, 차, 영양 음료수, 스포츠 드링크, 에너지 드링크, 비타민-강화 음료수, 맛이 첨가된 물, 및 기타 음료수가 있다. 일반적으로, 상기 수성 액체 희석 조성물은 상기 무극성 화합물을 포함하는 음료수, 예를 들어, 상기 희석된 농축물을 함유하는 음료수이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "유상(oil phase)"은, 하나 또는 그 이상의 친유성 성분(lipophilic ingredients) 및/또는 양친매성 성분(amphiphilic ingredients)(유상 성분)을 함유하는 본원에서 제공된 것과 같은 조성물의 부분(또는 상)을 언급하기 위해 사용되며, 이는 일반적으로, 지용성 상(lipid-soluble phase)이다. 상기 제공된 에멀전 조성물(예를 들어, 나노에멀전 농축물 및 희석 조성물)에서, 유상은 일반적으로 분산상(dispersion phase)을 나타낸다. "유상"은 또한, 액체 나노에멀전 농축물을 만드는 방법을 수행하는 동안, 일반적으로 유상관(oil phase vessel)에서, 제조된 유상 성분을 함유하는 액체를 나타내기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 유상은, 수상과 혼합하기에 앞서, 예를 들어, 유상 관(예를 들어, 탱크)에서, 조합(combined), 혼합 및 가열되는 구성요소(유상 성분들)의 혼합물을 나타낼 수 있다. "유상"은 모든 성분들이 용해된 후에 형성되는 유상 혼합물; 그렇지 않으면, 예를 들어, 혼합/가열 중인, 형성되는 혼합물을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 유상 성분(들)은 상기 조성물을 제조하는 상기 제공된 방법 내의 상기 유상에 포함된 상기 제공된 조성물의 구성요소를 나타낸다. 일반적인 유상 성분은 무극성 화합물, 예를 들어, 무극성 활성 성분; 계면활성제; 조-계면활성제; 무극성 용매와 같은, 기름; 방부제(preservatives); 및 에멀전 안정화제를 포함한다. 기타 친유성 및/또는 양친매성 성분은 유상 내에 포함될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "수상(water phase)"은 하나 또는 그 이상의 친수성 성분 및/또는 양친매성 성분(수상 성분)을 함유하는 본원에서 제공된 것과 같은 조성물의 부분(상)을 나타내기 위해 사용되며, 이는 일반적으로, 수용성 상(water-soluble phase)이다. 일반적으로, 상기 제공된 에멀전 조성물, 예를 들어, 나노에멀전 농축물 및 상기 희석 조성물에서, 수상은 연속상(continuous phase)이다. "수상"은 또한 액체 나노에멀전 농축물을 만드는 방법을 수행하는 동안 제조된 수상 성분을 함유하는 액체를 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, 수상은, 유상과 혼합되기에 앞서, 예를 들어, 수상 탱크에서(water phase tank), 조합(combined), 혼합 및 가열되는, 구성요소(수상 성분)의 혼합물을 나타낼 수 있다. "수상"은 모든 성분이 용해된 이후 형성된 수상 혼합물; 그렇지 않으면 "수상"은, 예를 들어, 혼합/가열중인, 형성되는 혼합물을 나타낼 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 수상 성분(들)(water phase ingredient(s))은 상기 조성물을 만드는 상기 제공된 방법에서 상기 수상에 포함된(예를 들어, 수상 관(water phase vessel)에 첨가된) 상기 제공된 조성물의 구성요소(components)를 나타낸다. 일반적인 수상 성분은 물 및 알코올, 일반적으로 디하이드록시(dihydroxy) 및 트리하이드록시(trihydroxy) 알코올, 예를 들어, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜과 같은 하나 이상의 히드록실기를 가지는 알코올과 같은, 일반적으로 극성 프로톤 용매인, 극성 용매; 계면활성제; 조-계면활성제; 방부제; 및 에멀전 안정화제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 기타 친수성 및/또는 양친매성 성분은 상기 수상에 포함될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 초기 농축물(initial concentrate)은, 본원에 기술된 바와 같이 일반적으로 성분들, 예를 들어, 계면활성제(들), 무극성 화합물(들), 극성 용매, 및, 선택적으로(optionally), 기타 성분들을 선택하고, 상기 성분들의 출발 농도(starting concentrations)를 적절한 농도 범위에서 선택하여, 상기 제공된 농축물을 제형화하는 상기 제공된 방법으로 만들어지는 농축물(예를 들어, 액체 나노에멀전 농축물)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 안정성은 상기 제공된 조성물의 바람직한 성질이, 예를 들어, 상기 제공된 조성물이 일정 기간 동안, 예를 들어, 적어도 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6일 또는 그 이상의 날, 적어도 1, 2, 3, 4주 또는 그 이상의 주, 적어도 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12개월 또는 그 이상의 달, 또는 적어도 또는 1, 2, 3, 4년 또는 그 이상의 해 동안, 하나 또는 그 이상의 변화없이 유지되는 능력을 나타낸다. 일 실시예에 있어서, 일정 기간 동안 산화 또는 실질적인 산화없이 유지되도록 제형화 된다면 상기 조성물은 안정한 것이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 안정한 조성물은 시간이 지남에 따라(over time) 투명하게 유지된다. 다른 실시예에 있어서, 안정한 조성물은 시간이 지남에 따라(over time) 인간 소비에 안전 및/또는 바람직하게 유지된다. 일 실시예에 있어서, 안정성은 일정 기간 동안 상기 조성물 내에 형성되는 침전물의 결여를 나타낸다. 관련되는 실시예에 있어서, 안정성은 일정 기간 동안 "링잉(ringing)"의 결여를 나타낸다. 다른 실시예에 있어서, 일정 기간 동안, 예를 들어, 6, 12, 24 시간, 2, 3, 4, 5일, 1주 후 또는 1개월 또는 그 이상 및 6개월까지를 포함하는 기간 동안, 어떠한 가시적인 상분리도 나타내지 않는다면 상기 조성물은 안정한 것이다. 일 실시예에 있어서, 특정 온도에서 보관될 때, 시간이 지남에 따라(over time), 하나 또는 그 이상의 상기 기술된 특성을 나타낸다면, 상기 조성물은 안정한 것이다. 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은 실온에서, 예를 들어, 25℃ 또는 약 25℃에서 안정하게 유지된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 조성물은 19℃ 내지 25℃에서 안정하게 유지된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 조성물은 냉장 온도, 예를 들어, 4℃ 또는 약 4℃, 또는 냉동 온도, 예를 들어, -20℃ 또는 약 -20℃에서 안정하게 유지된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 안정되다(stabilize)는 상기 제공된 조성물 중 하나의 안정성의 증가를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 실온 및 주변 온도(ambient temperature)는 인간이 일반적으로 있거나 거주하는 하나 또는 그 이상의 폐쇄된 공간(enclosed spaces)에서의 일반적인 온도를 기술하기 위해 사용된다. 실온은 다양할 수 있으나, 일반적으로 19℃ 또는 약 19℃ 내지 25℃ 또는 약 25℃의 온도를 의미한다. 조성물이 실온에서 보관될 때, 이는 일반적으로 온도가 본 범위 내 또는 대략 본 범위 내에서 유지되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 냉장온도는 냉장고, 예를 들어, 가전 또는 레스토랑 냉장고 내에 일반적인 온도, 예를 들어, 실온보다 낮은 온도인, 그러나 일반적으로 물의 어는점(0℃)보다 약간 높은 정도를 의미한다. 일반적으로, 냉장 온도는 10℃ 또는 약 10℃ 내지 0℃ 또는 약 0℃, 예를 들어, 4℃ 또는 약 4℃이다. 조성물이 냉장 온도에서 보관될 때, 이는 가전 또는 산업 냉장고(industrial refrigerators)의 일반적인 온도에서 유지되는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 냉동 온도는 물의 어는점 주변 또는 그 이하의 온도, 예를 들어, 가전 냉동기에 일반적으로 사용되는 온도, 예를 들어, 0 ℉ 또는 약 0 ℉, 예를 들어, -19 ℃ 또는 약 -19 ℃ 또는 -20 ℃ 또는 약 -20 ℃, 또는 그보다 추움을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 범위(range) 및 양은 "약(about)" 특정 값 또는 범위로 표현될 수 있다. 약은 또한 정확한 양을 포함한다. 따라서 "약 5 그램"은 "약 5 그램" 및 또한 "5 그램"을 의미한다. 또한 본원에서 표현되는 범위는 범위 내의 모든 숫자 및 이들의 분수(fractions)를 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 5 그램 내지 20 그램의 범위는 모든 숫자 값, 예컨대, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20 그램, 및 상기 범위 내의 분수, 예를 들어, 5.25, 6.72, 8.5, 및 11.95 그램을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, "선택적(optional)" 또는 "선택적으로(optionally)"는 후에 기술된 사건(event) 또는 상황(circumstance)이 발생하거나 하지 않음을 의미하며 상기 기술이 상기 사건 또는 상황이 발생하는 사례 및 그렇지 않은 사례를 포함한다. 예를 들어, 선택적 변이 부분(optionally variant portion)은 상기 부분이 변이(variant)이거나 비-변이(non-variant)인 것을 의미한다. 다른 실시예에 있어서, 선택적 결찰(ligation) 단계는 상기 공정이 결찰 단계를 포함하거나 결찰 단계를 포함하지 않음을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "링잉(ringing)"은 희끄무레한(whitish) 또는 불투명한(opaque) 링이, 액체, 예를 들어, 수성 액체, 예를 들어 음료수, 예를 들어 에멀전 또는 나노에멀전을 함유하는 액체 희석 조성물을 함유하는 컨테이너 주위에 형성되는 것을 나타낸다. 일반적으로 상기 링은 컨테이너의 주위, 일반적으로 컨테이너 내의 액체의 표면 레벨(surface level), 예를 들어, 컨테이너의 목(neck) 부분에 형성된다. 링잉은 일정 기간 동안 발생할 수 있으며, 이것이 짧은 기간에 발생하였으면, 이는 불안정성의 징조(신호)가 될 수 있다. 링잉은, 특히 인간 소비를 위한 액체의 경우, 예를 들어, 음료수에서 일반적으로 바람직하지 않다. 일반적으로, 상기 제공된 조성물은 "링잉"을 나타내지 않거나 링잉 없이, 장시간, 예를 들어, 수일, 수주, 수개월 또는 수년동안, 안정하다. 일 실시예에 있어서, 상기 조성물은, 예를 들어, 실온, 냉장 및/또는 냉동 온도에서 유지될 때, 시간이 지남에 따라(over time), 링잉이 없다.
본원에서 사용된 바와 같이, 지방산은 카르복실기(COOH)를 사슬 한쪽 말단에 가지는 직쇄(straight-chain) 탄화수소 분자를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 다중불포화 지방산 및 PUFA는 지방산의 탄소 사슬 내에 하나를 이상하는 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방산과 동의어로 사용된다. PUFA들, 특히 필수 지방산은, 식이 보충제(dietary supplements)로 유용하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 필수지방산은 인간을 포함하는, 포유류가, 임의의 공지된 화학적 경로를 사용하여 합성할 수 없는 PUFA들이다. 그러므로, 필수 지방산은 반드시 식이로부터 또는 영양보충(supplementation)에 의해 얻어져야 한다. 필수 PUFA 지방산의 예시는 오메가-3(ω3; n-3) 지방산 및 오메가-6(ω-6; n-6) 지방산이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 오메가-3(ω3; n-3) 지방산은, 단일한 메틸렌기에 의해 분리되는 둘 또는 그 이상의 시스(cis) 이중결합을 가지는 메틸렌 개입된 폴리엔(methylene interrupted polyenes)으로, 첫번째 이중결합이 마지막(ω) 탄소로부터 세번째 탄소에서 나타난다. 오메가-3 지방산은 식이 보충제, 예를 들어, 질환 치료 및 예방에 사용된다. 일 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물은 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 함유하는 무극성 활성 성분을 함유한다. 오메가 -3 지방산의 예시로는 알파-리놀렌산(α-리놀렌산; ALA)(18:3ω3)(짧은-사슬 지방산); 스테아리돈산(18:4ω3)(짧은-사슬 지방산); 에이코사펜타엔산(EPA)(20:5ω3); 도코사헥사엔산(DHA)(22:6ω3); 에이코사테트라엔산(24:4ω3); 도코사펜타엔산(DPA, 클루파노돈산)(22:5ω3); 16:3ω3; 24:5ω3 및 니신산(24:6ω3)이 있다. 보다 긴 사슬의 오메가-3 지방산은 ALA(상기 짧은 사슬(short-chain) 오메가-3 지방산)로부터 합성될 수 있다. 오메가-3 지방산을 함유하는 무극성 활성 성분의 예시로는, DHA 및/또는 EPA를 함유하는 무극성 활성 성분, 예를 들어, 생선 기름, 크릴(krill) 기름 및/또는 조류 기름, 예를 들어, 미세조류 기름, 알파-리놀렌산(ALA)를 함유하는 무극성 활성 성분, 예를 들어, 아마인유가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 오메가-6(ω-6; n-6) 지방산은, 단일한 메틸렌기에 의해 분리되는 둘 또는 그 이상의 시스 이중결합을 가지는 미텔린 개입된 폴리엔이며, 첫번째 이중결합이 마지막(ω) 탄소로부터 여섯번째 탄소에서 나타난다. 일 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물은 적어도 하나의 오메가-3 지방산을 함유하는 무극성 활성 성분을 함유한다. 오메가-6 지방산의 예시는 리놀레산(18:2ω6)(짧은-사슬 지방산); 감마-리놀렌산(GLA)(18:3ω6); 디호모 감마 리놀렌산(DGLA)(20:3ω6); 에이코사디엔산(20:2ω6); 아라키돈산(AA)(20:4ω6); 도코사디엔산(22:2ω6); 아드렌산(22:4ω6); 및 도코사펜타엔산(22:5ω6)이다. 오메가-6 지방산을 함유하는 무극성 활성 성분의 예시로는 GLA를 함유하는 성분, 예를 들어, 보리지 기름(borage oil)이 있다. 또한 PUFA-함유 무극성 활성 성분의 예시로는 공액(conjugated) 지방산을 함유하는 화합물, 예를 들어, 공액 리놀레산(CLA) 및 톱야자 추출물을 함유하는 화합물이 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 조류 기름은 해양 와편모충(marine dinoflagellates), 예를 들어, 미세조류, 예를 들어, 크립테코디니움 sp(Crypthecodinium sp), 특히, 크립테코디니움 코니(Crypthecodinium cohnii)로부터 유도된 임의의 기름을 의미한다. 일 실시예에 있어서, 조류 기름은 상기 제공된 조성물에 있어서 무극성 화합물로서, 예를 들어, 활성 성분으로서, 사용된다. 상기 조류 기름은 일반적으로 DHA를 함유한다. 일 실시예에 있어서, 상기 조류 기름은 또한 EPA의 소스(source)이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 생선 기름(fish oil)은 임의의 생선으로부터, 예를 들어, 생선 조직으로부터, 예를 들어, 냉동 생선 조직으로부터, 예를 들어, 대구 간으로부터 유도된 임의의 기름을 의미한다. 일 실시예에 있어서, 생선 기름은 상기 제공된 조성물에 있어서 무극성 화합물로서, 예를 들어, 활성 성분으로서, 사용된다. 상기 생선 기름은 일반적으로 DHA를 함유한다. 일 실시예에 있어서, 상기 생선 기름은 또한 EPA를 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 방부(preservative) 및 방부제(preservatives)는 상기 제공된 조성물의 안정성을 개선할 수 있는 성분과 동의어로 사용된다. 방부제, 특히 식품 및 음료수 방부제는, 공지되어 있다. 임의의 공지된 방부제가 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있다. 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 상기 방부제의 예시로는 지용성 방부제, 예를 들어, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 산화 방지제, 예를 들어, 비타민 E, 비타민 A 팔미테이트(Palmitate) 및 베타 카로텐(Beta Carotene)이 있다. 일반적으로, 방부제는 인간 소비에, 예를 들어, 식품 및 음료수에서, 안전한 것, 예를 들어, GRAS 인증 및/또는 코셔(Kosher)-인증 방부제, 예를 들어 벤질 알코올이 선택된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용매는 다른 성분을 용해하기 위해 사용될 수 있는 성분이다. 예를 들어, 상기 용매는 극성 및 무극성 용매를 포함한다. 상기 무극성 용매는 무극성 화합물을 용해하는 기름 및 기타 무극성 성분을 포함한다. 일 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 상기 제공된 조성물을 생산하는 방법을 실행하면서 무극성 용매에 용해된다. 본 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물은 상기 무극성 활성 성분을 용해하기에 충분한 양의 무극성 용매를 함유한다. 하나 이상의 무극성 용매가 사용될 수 있다. 일반적으로, 상기 무극성 용매는 상기 무극성 화합물 이외에 상기 조성물에 포함된 기름이다. 예를 들어, 상기 무극성 용매는 일반적으로 상기 무극성 화합물 그 자체 아니며, 예를 들어, 이는 상기 무극성 용매와는 구분된다. 특정 화합물, 예를 들어, 아마인유 및 홍화유(safflower oil)는, 무극성 용매 및 무극성 활성 성분일 수 있다. 일반적으로, 상기 무극성 용매는 하나 또는 그 이상의 기름을 함유하며, 일반적으로 기름은 상기 무극성 활성 성분과 다른 기름이거나 상기 활성 성분에 함유되지 않는 기름(들)이다. 무극성 용매의 예시에는, 기름(상기 무극성 활성 성분에 추가적인), 예를 들어, 비타민 E 기름, 아마인유(flaxseed oil), CLA, 보리지 기름, D-리모넨(D-limonene), 카놀라유(Canola oil), 옥수수 기름(corn oil), MCT 기름 및 귀리 기름(oat oil)이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 기타 기름 또한 사용될 수 있다. 상기 비타민 E 기름의 예시로는 ADM 내츄럴 헬스 앤드 뉴트리션(ADM Natural Health and Nutrition, Decatur, IL)에서 노바톨 5-67 비타민 E(Novatol™ 5-67 Vitamin E) (D-알파-토코페롤; ADM 제품 코드 410217)라는 이름으로 판매하는 기름이 있다. 상기 비타민 E 기름은 적어도 67.2 %의 토코페롤 및 대략 32.8 %의 대두유(soybean oil)를 함유한다. 일 실시예에 있어서, 상기 무극성 용매는 "무극성 가용화제(non-polar solubilizer)"과 동의어로 언급된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "w/w", "중량 당 중량(weight per weight)", "중량에 대하여(by weight)" "중량 %(% by weight)" 및 "중량 퍼센트(weight percent)"는 전체 조성물의 질량과 비교하여 조성물 중 하나의 구성요소의 질량 비율을 표현하기 위한 동의어로 사용된다. 예를 들어, 특정 성분이 농축물의 중량에 대하여(w/w) 1 %의 양으로 나타난다면, 이 성분의 질량은 전체 농축물 질량의 1 %인 것이다. 유사하게, 성분의 양이 농축물의 50 %(w/w)라면, 이 성분의 질량은 전체 농축물 질량의 50 %인 것이다. 유사하게, 조성물 및/또는 화합물이, 성분의 질량에 대하여, 10 %를 함유할 때, 상기 성분의 질량은 상기 조성물 또는 화합물 총 질량의 10 %인 것이다. 농도, 양, 또는 퍼센트만이(유닛 없이) 기재된 경우, 상기 농도 또는 백분율이, 중량에 대한 농도 또는 퍼센트인 것으로 이해될 것이다.
유사하게, 본원에서 사용된 "v/v", "부피 당 부피(volume per volume)" "부피 %(% by volume)" 및 "부피 퍼센트(volume percent)"는 조성물 중 하나의 구성요소의 부피 비율을 전체 조성물의 부피와 비교하여 표현하기 위해 동의어로 사용된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 에멀전 안정화제는 상기 제공된 조성물의, 예를 들어, 상기 희석된 농축물을 함유하는 상기 수성 조성물 및/또는 상기 액체 나노에멀전 농축물의, 안정화 및/또는 유화 및/또는 점도의 변화를 위해 사용될 수 있는 화합물을 의미한다. 일 실시예에 있어서, 상기 에멀전 안정화제는 상기 액체 농축물의 점도를 증가시킨다. 일 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 에멀전 안정화제는, 제형화 중에, 초기 농축물의 평가 후, 특히 상기 초기 농축물(또는 상기 초기 농축물의 희석에 의한 수성 액체 희석 조성물)의 유상과 수상(oil and water phases)이 분리되는 것으로 나타나는 경우 첨가된다. 상기 에멀전 안정화제의 첨가는 상기 유상과 수상의 분리를 방지할 수 있다.
상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 에멀전 안정화제의 예시로는 검들(gums), 예를 들어, 유화제(emulsifying agents)로 사용되는 검들의 블렌드, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 잔탄검(xanthan gum), 구아검(guar gum) 및 알긴산 나트륨(sodium alginate)을 함유하는 블렌드를 함유하는 조성물, 예를 들어, TIC Gums, Inc.(Belcamp, MD)로부터 구할 수 있는 SALADIZER®의 상표명 하에 판매되는 에멀전 안정화제가 있다. 기타 검, 예를 들어, 검 아카시아(gum acacia) 및 사탕무 펙틴(sugar beet pectin)이 상기 에멀전 안정화제에 포함될 수 있다. 기타 유사한 검의 혼합물이 또한 에멀전 안정화제로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, pH 조절제(pH adjuster)는, 일반적으로 상기 조성물의 다른 성질을 변경없이, 또는 다른 성질의 실질적인 변경 없이, 상기 제공된 조성물의 pH를 변경시킬 수 있는, 예를 들어, 상기 조성물의 pH를 감소시키기 위한 또는 상기 조성물의 pH를 증가시키기 위한, 일반적으로 산 또는 염기인, 임의의 화합물이다. pH 조절제는 공지되어 있다. 상기 pH 조절제의 예시로는 산, 예를 들어, 시트르산 및 인산, 및 염기가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 향미료(flavor)는, 일반적으로 상기 제공된 조성물, 예를 들어, 상기 수성 액체 희석 조성물, 예를 들어, 음료수의 맛 및/또는 향을 변경하는, 일반적으로 향상시키는 임의의 성분이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "이하의" 및 "NMT(not more than)"는 기재된 양(quantity) 이하 또는 그와 동등한 양을 의미한다. 유사하게, "이상의" 및 "NLT(not less than)"는 기재된 양 이상 또는 그와 동등한 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 천연(natural)은 자연에서 발견되며 오로지 인공은 아닌(not solely man-made), 조성물, 및/또는 상기 조성물의 성분을 언급하기 위해 사용된다. 예를 들어, 벤질 알코올은 천연 방부제이다. 일 실시예에 있어서, 상기 천연 조성물/성분은 GRAS 및/또는 코셔 인증(Kosher certified)된 것이다. 일반적으로, 상기 제공된 조성물은 천연, 반-천연(semi-natural), 및/또는 하나 또는 그 이상의 천연 성분을 함유한다.
본원에서 사용된 바와 같이, “G.R.A.S.” 및 “GRAS”는 USDA, FDA에 의하여, 예를 들어, 인간 소비를 위한 음식, 음료수 및/또는 기타 물질에서, 첨가제로 사용되기에 “일반적으로 안전한 것으로 인정되는” 화합물, 조성물 및 성분들, 예를 들어, 미국 연방 식품, 의약품 및 화장품 법 201 및 409 섹션의 규정을 만족하는 임의의 물질을 나타내는 것과 동의어로 사용된다. 일반적으로, 본원에서 제공된 조성물은 GRAS 인증된 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 코셔는 유대인 적법 식이법(Jewish Kosher dietary laws)에 따른 물질들, 예를 들어, 비-코셔 동물(non-kosher animals)로부터 유래된 성분 또는 다음의 코셔 공정(kosher procedures)을으로 만들어지지 않은 성분을 함유하지 않는 물질들을 나타내기 위해 사용된다. 일반적으로, 본원에서 제공된 조성물은 코셔 인증된 것이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 관(vessel)은 상기 조성물을 만드는 방법 중에, 상기 제공된 조성물의 상 및/또는 성분을 담는데(contain) 사용될 수 있는, 임의의 컨테이너, 예를 들어, 탱크, 단지, 바이알, 플라스크, 실린더 및 비커를 언급한다. 일 실시예(예를 들어, 제공된 스케일-업 방법을 위한 실시예)에서, 관은 조성물의 하나 또는 그 이상의 성분 및/또는 상을 혼합 및/또는 가열하기 위해 사용하는, 예를 들어 수상 탱크 및 유상 탱크인, 탱크이다. 일반적으로, 상기 유상 및 수상은 에멀전을 형성하기 위하여 상을 조합(combining)시키기 전에, 분리된 탱크에서 혼합 및 가열된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 탱크는, 상기 조성물, 예를 들어, 에멀전이 형성된 후 상기 제공된 조성물을 담는, 패키징 또는 홀딩 탱크(packaging or holding tank)이다. 성분을 혼합하기 위하여 다수의 탱크를 이용할 수 있다. 일반적으로 상기 탱크는 사용하기에 앞서 그리고 사용 중에, 청소, 예를 들어, 공지된 절차에 따라 헹구어지거나(rinsed), 비누칠(soaped) 및/또는 위생처리(sanitized)된다. 일반적으로 상기 탱크는 탱크에 첨가된 성분을 혼합하기 위해 사용되는, 하나 또는 그 이상의 믹서, 예를 들어, 표준 믹서 및/또는 균질기를 갖추고 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 탱크는 가열 및/또는 냉각 장치를 추가적으로 갖추고 있다. 예를 들어, 상기 탱크는 물-재킷(water-jacketed) 탱크일 수 있다. 상기 물-재킷 탱크의 온도는, 예를 들어, 혼합되는 중에, 예를 들어, 내용물을 가열하기 위하여, 상기 물-재킷을 통하여 제어된다.
본원에서 사용된 바와 같이, 수상 관은 상기 제공된 조성물의 수상을 제조하기 위하여 수상 성분을 혼합 및/또는 가열하기 위해 사용되는 관을 의미한다. 일 실시예에 있어서(예를 들어, 스케일-업 방법을 위한), 상기 수상 관은 수상 탱크이다. 일 실시예에 있어서, 상기 수상 탱크는 탱크의 내용물을 가열하기 위해 사용될 수 있는 물 재킷을 갖춘, 물 재킷 탱크이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 유상 관은 상기 제공된 조성물의 유상을 제조하기 위하여 유상 성분을 혼합 및/또는 가열하기 위해 사용되는 관을 의미한다. 일반적으로, 상기 유상 관은 유상 탱크이다. 일 실시예에 있어서, 상기 유상 탱크는 물 재킷 탱크이다.
본원에서 사용된 바와 같이, 이송 수단(transfer means)은 상기 조성물을 제조하기 위한 상기 제공된 방법에서, 액체를, 예를 들어, 한 탱크에서 다른 탱크로 이동시키기 위해 사용될 수 있는 임의의 장치, 장치 및/또는 시스템의 조합을 의미한다. 이송 수단의 예시로는 이송 펌프(transfer pump) 및 적절한 피팅, 예를 들어, 위생 피팅(sanitary fittings), 볼 밸브 및 이송 호스, 예를 들어, 식품용 호스(food grade hoses)가 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 믹서는 상기 조성물을 제조하는 상기 제공된 방법에 있어서의 성분을 혼합하기 위해 사용될 수 있는 임의의 장치 하나(piece of equipment) 또는 장치의 조합, 예를 들어, 표준 믹서 및 균질기(전단기(shears))이다. 예를 들어, 믹서는 상기 수상, 유상의 성분을 혼합하기 위하여, 및/또는 추가적인 성분을 혼합하기 위하여 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 표준 믹서는 일 군의 성분들, 예를 들어, 유상 성분들 또는 수상 성분들을 조합(combine)하기 위하여, 또는 하나 또는 그 이상의 성분을 액체, 예를 들어, 에멀전과 혼합하기 위하여, 예를 들어, 추가적인 성분을 상기 에멀전과 혼합하기 위하여 사용되는 믹서이다. 표준 믹서는 물질, 예를 들어, 상기 성분을, 가열하는 동안, 예를 들어, 상기 성분의 용해를 촉진시키기 위하여, 이동시킬 수 있는 임의의 믹서일 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, "균질기" 및 "전단기"는 일반적으로 고전단(high shear)을 가지며, 상기 제공된 방법에서, 예를 들어, 에멀전 형성하는데, 예를 들어, 상기 수상 및 유상을 유화시키는데 사용될 수 있는 믹서들을 언급하는데 사용된다. 상기 균질기는 일반적으로 상기 상을 유화시키는, 고-전단 혼합(high-shear mixing)이 가능하다.
본원에서 사용된 바와 같이, 냉각 기구(cooling apparatus)는 상기 조성물 및 이들의 상들 및 성분들을 냉각시키기 위하여, 예를 들어, 혼합 및/또는 균질화(homogenizing)하는 동안, 예를 들어, 상기 유상 및 수상을 유화하는 동안 혼합물을 식히기(chill) 위해서, 상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있는 임의의 장치 하나(piece of equipment) 또는 장치의 조합이다. 냉각 기구의 예시로는 쿨러(칠러(chillers)), 예를 들어, 혼합 동안에 상기 혼합물의 온도를 급속 냉각하고 유지하기 위하여, 탱크로부터 칠러를 통하여 탱크로 되돌아가는 유체(fluid)의 재순환을 위한, 상기 제공된 방법에서 사용된 탱크에 예를 들어, 원격적으로 부착될 수 있는 또는 쿨러에 부착된 탱크에 의해 부착될 수 있는 재순환 쿨러이다. 일반적으로 상기 냉각 기구는 액체를 25℃ 또는 약 25℃ 내지 45℃ 또는 약 45℃, 예를 들어, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45℃, 일반적으로 25℃ 내지 43℃, 일반적으로 35℃ 내지 43℃, 예를 들어, 26.5℃로 냉각시키기 위해 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 급속 냉각은 조성물, 예를 들어, 액체 조성물, 예를 들어, 형성되는 에멀전(forming emulsion)이, 바람직한 온도, 예를 들어, 25℃ 또는 약 25℃ 내지 45℃ 또는 약 45℃, 일반적으로 35℃ 내지 43℃, 예를 들어, 26.5℃로, 2시간 또는 약 2시간 이하, 일반적으로 1시간 또는 약 1시간 이하, 예를 들어, 적어도 30분 또는 약 30분 내지 60분 또는 약 60분, 예를 들어, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60분 동안 냉각되는 공정을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 저열(low heat)은 45℃ 또는 약 45℃ 내지 85℃ 또는 약 85℃, 예를 들어, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 또는 85℃, 예를 들어, 약 85℃ 또는 85℃ 이하인, 일반적으로 약 60℃ 또는 60℃ 이하인, 일반적으로, 60℃ 또는 60℃인 온도를 의미한다. 상기 액체 나노에멀전 농축물을 제조하는 상기 제공된 방법에서, 상기 유상 및 수상 성분들은 상기 성분들이 보존 되도록, 예를 들어, 상기 성분들, 예를 들어, 무극성 활성 성분, 예를 들어, 오메가-3 함유 화합물, 예를 들어, DHA의 산화를 방지하기 위하여 저열을 사용하여, 일반적으로 가열된다.
본원에서 사용된 바와 같이, "필수적으로 구성되는(consisting essentially of),"은 이하 열거되는 성분을 함유하며, 임의의 추가적인 활성 성분을 포함하지 아니함, 예를 들어, 임의의 추가적인 활성 약물(drug) 또는 약제(pharmaceutical)를 포함하지 아니함을 의미한다. 예를 들어, 열거된 다수의 성분들로 필수적으로 구성되는 조성물, 예를 들어, 액체 나노에멀전은 그 특정 성분들을 포함하고 추가적인 활성 약물 또는 약제는 함유하지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, C1-Cx는 C1-C2, C1-C3 . . . Cx를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 자당 지방산 에스테르는 하기의, 도식 V에 나타나는 화학식을 가지는 화합물이다.
도식 I
Figure 112012086038260-pct00006
여기서, 각각의 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8은 독립적으로
히드록실(-OH)기 또는,
Figure 112012086038260-pct00007
여기서, 각각의 R은 3-27개의 탄소원자를 갖는 알킬기이며; 및
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 하나 이상이
Figure 112012086038260-pct00008
이고,
각각의 R이 다른 알킬기(예를 들어, 다른 수의 탄소 원자 및/또는 다른 포화도를 가지는)이거나 같은 알킬기일 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 상기 제공된 조성물은, R은 일반적으로 7 내지 27개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 도식 V에 따르는 구조를 가지는 자당 지방산 에스테르(들)을 가지는 자당 지방산 에스테르 계면활성제를 함유한다. 일반적으로, 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 자당 지방산 모노에스테르를 함유한다. 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는, 일반적으로 모노에스테르를 포함하며, 또한 디에스테르, 트리에스테르 및 폴리에스테르를 포함할 수도 있는, 자당 지방산 에스테르의 혼합물, 또는 블렌드(blends)를 포함한다.
자당 지방산 모노에스테르는, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8(일반적으로 X1) 중 하나는:
Figure 112012086038260-pct00009
이며, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 나머지 일곱개는 각각, 독립적으로, -OH인, 도식 V로 나타나는 구조를 가진다.
자당 지방산 모노에스테르의 예시는 하기의 구조를 가지며:
Figure 112012086038260-pct00010
,
여기서, R은 3-27 개의 탄소를 가지는 알킬기이다.
자당 지방산 디에스테르, 자당 지방산 트리에스테르, 및 자당 지방산 폴리에스테르는, 각각 상기 도식 V에 따른 구조를 가지는 지방산 에스테르이며, 여기서 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 둘(디에스테르), 셋(트리에스테르) 또는 그 이상(폴리에스테르)이 독립적으로,
Figure 112012086038260-pct00011
이다.
그러므로, 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 자당 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 및 폴리에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하며, 일반적으로 자당 모노에스테르를 함유한다. 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 단일한 지방산 에스테르를 포함하며 또한 둘 또는 그 이상의 서로 다른 지방산 탄소사슬 길이를 가지는 자당 지방산 에스테르들 및/또는 서로 다른 에스테르화 정도를 가지는 멤버들을 함유하는 자당 에스테르들의 균질한 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 및/또는 폴리에스테르의 혼합물을 포함한다. 상기 자당 지방산 에스테르 혼합물은 하나 또는 그 이상의 자당 지방산 에스테르, 예컨대, 자당 스테아레이트(sucrose stearate), 자당 라우레이트(sucrose laurate), 자당 팔미테이트(sucrose palmitate), 자당 올리에이트(sucrose oleate), 자당 카프릴레이트(sucrose caprylate), 자당 데카노에이트(sucrose decanoate), 자당 미리스테이트(sucrose myristate), 자당 펠라고네이트(sucrose pelargonate), 자당 운데카노에이트(sucrose undecanoate), 자당 트리데카노에이트(sucrose tridecanoate), 자당 펜타데코노에이트(sucrose pentadeconoate) 및 자당 헵타데카노에이트(sucrose heptadecanoate), 및 이들의 동족체(homologs)를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "알킬(alkyl)" 및 "알킬기(alkyl group)"는 치환 또는 치환되지 않은 직쇄(straight) 또는 분지쇄(branched)의 임의의 숫자의 탄소 원자를 가지는 탄화수소 그룹을 나타내며; 탄소원자의 숫자는, 예를 들어, 1 내지 30 탄소 원자, 8 내지 28 탄소 원자, 7 내지 27 탄소원자, 8 내지 22 탄소원자, 8 내지 20 탄소원자, 8 내지 18 탄소원자 및 12 내지 18 탄소원자로 특정될 수 있다. 알킬기는, 임의의 알켄(alkene) 또는 알킨기(alkyne group)를 함유하지 않는다는 "포화 알킬(saturated alkyl)" 또는 적어도 하나의 알켄 또는 알킨기를 함유한다는 "불포화 알킬(unsaturated alkyl)"일 수 있으며, 선택적으로 치환될 수 있다. 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(C=C)을 포함하는 알킬기는 용어 "알케닐(alkenyl)"로 일컬어지며; 알케닐기는 선택적으로 치환될 수 있다. 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(C≡C)을 포함하는 알킬기는 용어 "알키닐(alkynyl)"로 일컬어지며 알키닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 단수 형태인 "a", "an" 및 "the"는 문맥에서 명백하게 다른 사항이 지시되지 않는 이상 복수의 지시대상(referents)을 포함한다. 그러므로, 예를 들어, "an extracellular domain"을 포함하는 화합물은 하나 또는 복수의 세포외 도메인을 가지는 화합물을 포함한다.
B. 무극성 화합물을 함유하는 조성물
본원에서는 무극성 화합물을 함유하는 조성물 및 상기 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 무극성 화합물은 거의 물에 용해되지 않는다(예를 들어, 낮은 수용성을 가지거나 수-불용성이다). 그러므로, 무극성 화합물을 인간 소비를 위한 조성물, 특히 수성 조성물, 예를 들어, 식품 및 음료수 내에서 제형화하는 것은 일반적으로 어려울 수 있다. 무극성 화합물의 낮은 수용성은 또한 이들의 낮은 생체이용률에 기여할 수 있다. 무극성 화합물을 제형화하는 개선된 방법 및 조성물이 본원에서 제공된다.
일반적으로, 에멀전(예를 들어, 수-중-유 에멀전)은, 연속 및 분산상을 함유하는, 혼화되지 않는 두 액체(예를 들어, 기름 및 물 또는 기타 수성 액체)의 콜로이드 분산(colloidal dispersions)이다. 에멀전은 수성 액체 내에 무극성 화합물을 분산시키기 위해 사용될 수 있다. 수중유 에멀전에서, 상기 분산상은 유상이고 연속상은 수성 상(수상)이다. 투명하고 안정한 것인, 수성 액체에서 무극성 화합물을 함유하는 에멀전(예를 들어, 수중유 에멀전) 및 상기 희석 조성물, 예컨대 음료수을 제조하는 방법 및 조성물이 필요하다. 특히, 무극성 화합물의 인간 소비를 위한, 예를 들어, 식품 및 음료수에서 보다 적절하고 바람직한 에멀전이 필요하다. 예를 들어, 특히 활성 성분의 바람직한 용량(dosage)을 제공하기 위하여 음료수에 희석되는 경우, 개선된 투명성(예를 들어, 작은 입자 크기, 낮은 혼탁도), 안정성(예를 들어, 분리의 결여), 맛 및 향을 가지는 에멀전이 필요하며, 이는 본원에서 제공된다.
상기 제공된 조성물들 중에는 이러한 개선된 에멀전이 있다. 예를 들어, 수성 액체에 현탁된 무극성 화합물을 함유하며 개선된 투명성, 안정성, 맛 및 향을 포함하는 바람직한 성질을 가지는, 에멀전이 제공된다. 상기 제공된 조성물 (및 상기 조성물을 제조하는 방법)은, 본원에 기술된 상기 무극성 화합물(예를 들어, 무극성 활성 성분) 및 기타 공지된 무극성 화합물을 포함하는, 임의의 무극성 화합물을 수성 조성물에서 제형화하는데 사용될 수 있다.
일반적으로, 상기 무극성 화합물을 함유하는 상기 제공된 에멀전은, 약 1000 nm 이하 또는 1000 nm 이하, 일반적으로, 약 500 nm 이하 또는 500 nm 이하, 일반적으로 약 300 nm 또는 300 nm 이하, 일반적으로 약 250 nm 이하 또는 250 nm 이하, 일반적으로 약 200 nm 이하 또는 200 nm 이하, 예를 들어, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하, 또는 약 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm 이하의 지름을 가지는 분산된 액적(입자)을 가지는 에멀전인, 나노에멀전이다. 일반적으로, 상기 제공된 나노에멀전 조성물은, 수성 액체에 분산된 무극성 화합물을 함유하는, 수중유 나노에멀전이다.
상기 제공된 에멀전 조성물은 하나 또는 그 이상의 계면활성제 및/또는 조-계면활성제 및/또는 에멀전 안정화제에 의하여 안정화된다. 계면활성제는 계면막(interfacial film)을 에멀전 내에서, 유상과 수상 사이에 형성하여, 안정성을 제공한다. 일반적으로, 상기 제공된 조성물의 나노에멀전은, 하나 또는 그 이상의 계면활성제가 상기 무극성 활성 화합물을 에워싸는, 미셀을 함유한다. 상기 미셀은 수상에 분산되어 있다.
상기 제공된 에멀전 조성물은, 수성 조성물, 예컨대 음료수 내에 무극성 화합물을 제공하기 위하여 희석될 수 있는, 무극성 화합물을 함유하는 액체 나노에멀전 농축물을 포함한다. 상기 액체 나노에멀전 농축물은 매질, 예를 들어, 수성 매질 예를 들어, 음료수로 희석되어, 무극성 화합물을 함유하는 액체 희석 조성물(예를 들어, 수성 액체 희석 조성물)을 형성할 수 있다. 또한 상기 제공된 조성물의 예시로는, 매질에 상기 액체 나노에멀전 농축물을 희석하여 제조된 액체 희석 조성물(예를 들어, 투명할 수 있는, 수성 액체 희석 조성물)이 있다.
상기 조성물은 임의의 무극성 화합물을 사용하여 만들어질 수 있다. 상기 무극성 화합물은 일반적으로 무극성 활성 성분, 예를 들어, 약제, 기능 식품, 비타민 및 미네랄이다. 상기 무극성 활성 성분은, 예를 들어, 오메가-3-함유 활성 성분, 예를 들어, ALA, DHA 및/또는 EPA를 함유하는 화합물, 예를 들어, 생선 및 미세 조류, 크릴 및/또는 아마인 추출물로부터 유래된 기름, 및 오메가-6-함유 무극성 활성 성분, 예를 들어, 감마-리놀렌산(gamma-linolenic acid, GLA)-함유 화합물, 예를 들어, 보리지 기름인, 다중불포화 지방산(Polyunsaturated Fatty Acids, PUFA)-함유 화합물; 톱야자 기름-함유 화합물; 예를 들어, 공액 리놀레산(Conjugated Linoleic acid, CLA)-함유 화합물인, 공액 지방산(conjugated fatty acid) 함유-성분; 예를 들어, 코엔자임 Q10(CoQ10), 일반적으로 산화 CoQ10(유비데카레논(ubidecarenone))-함유 화합물인, 코엔자임 Q-함유 활성 성분; 및 피토스테롤(phytosterols)(식물 스테롤)을 함유하는 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 무극성 활성 성분의 추가적인 예시가 본원에 기술되어 있다. 임의의 무극성 화합물이 상기 제공된 조성물에서 사용될 수 있다.
1. 무극성 화합물을 함유하는 액체 나노에멀전 농축물
본원에서는 하나 또는 그 이상의 무극성 화합물을 함유하는 액체 나노에멀전 농축물("농축물" 또는 "액체 농축물"로도 불리는)을 제공한다. 상기 농축물은 수성 매질 내로 희석되어 무극성 화합물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물을 형성할 수 있다. 상기 액체 농축물은 하나 또는 그 이상의 바람직한 성질(desirable property), 예를 들어, 투명성; 안전성; 맛; 향; 안정성, 예를 들어, 시간이 지남에 따른(over time) 상분리, "링잉(ringing)" 및/또는 침전의 결여, 및/또는 농축물 및/또는 상기 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물의 생체이용률에 기초하여 제형화된다. 일 실시예에 있어서, 상기 바람직한 성질은 수성 매질, 예를 들어, 물과 같은 음료수 내로 희석될 때, 상기 제공된 농축물이 투명하거나 부분적으로 투명한 수성 액체 희석 조성물을 수득하는 능력이다. 다른 실시예에 있어서, 상기 바람직한 성질은 인간 소비에 있어서, 예를 들어, 식품 및 음료수에서 상기 농축물의 안전성 및/또는 상기 농축물의 바람직함과 관련된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 농축물이 특정 농도의 이하의 하나 또는 그 이상의 성분들을 함유하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 농축물이 특정 농도 이상의 하나 또는 그 이상의 성분들을 함유하는 것이 바람직할 수 있다.
무극성 화합물에 추가하여, 상기 농축물은 적어도 하나의 계면활성제를 함유한다. 일반적으로, 상기 계면활성제는 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20, 예를 들어, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20의 HLB 값을 가진다. 적절한 계면활성제의 예시로는 당(sugar) 에스테르 계면활성제, 예컨대 자당 지방산 에스테르(SFAE) 계면활성제가 있다. 일반적으로, 상기 계면활성제는 천연의 계면활성제, 예를 들어, FDA에 의하여 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 인정되는) 인증 및/또는 코셔 인증된 계면활성제이다.
상기 액체 농축물은 극성 용매, 예컨대 물(예를 들어, 정제수), 또는 기타 식용 수성 액체(예를 들어, 프로필렌글리콜 또는 글리세린), 또는 이들의 조합(combination)을, 일반적으로 높은 극성 용매의 양, 예를 들어, 농축물의 중량에 대하여(w/w) 60% 또는 약 60% 내지 80% 또는 약 80%, 농축물의 중량에 대하여 일반적으로 60 % 또는 약 60% 내지 79 % 또는 약 79%로, 더 함유할 수 있다.
일반적으로, 상기 농축물은 하나 또는 그 이상의 추가적인 성분을 더 함유할 수 있다. 상기 농축물에 포함될 수 있는 추가적인 성분의 예시로는 방부제, 무극성 용매, 조-계면활성제, 에멀전 안정화제, pH 조절제 및 향미료(flavoring agent)가 있을 수 있다.
희석된 조성물 및 농축물 내의 무극성 화합물은 미셀에 함유되어 있다. 하나 또는 그 이상의 계면활성제로 에워싸인 상기 무극성 화합물을 함유하는, 이러한 미셀은 극성 용매 중에 상기 무극성 화합물이, 예를 들어, 상기 농축물이 수성 액체 희석 조성물을 형성하기 위해 희석되는 경우, 분산되는 것을 허용한다. 상기 무극성 화합물을 함유하는 미셀은 일반적으로 작거나 상대적으로 작은, 예를 들어, 약 1000 nm 또는 1000 nm 이하, 약 500 nm 또는 500 nm 이하, 일반적으로 약 300 nm 또는 300 nm 이하, 일반적으로 약 200 nm 또는 200 nm 이하, 예를 들어, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 125, 150 또는 200 nm의 입자크기를 가진다. 더 작은 입자 크기는 희석된 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물의 투명성과 관련된다. 예를 들어, 보다 작은 입자 크기를 가지는 액체는 보다 큰 입자크기를 가지는 액체보다 더 투명하다. 작은 입자 크기는 또한 기타 바람직한 성질, 예를 들어, 안정성에 기여할 수 있다.
성분, 이들의 상대적인 농도, 및 농축물을 제조하는 방법을 포함한, 다수의 변수가, 조성물의 입자 크기, 및 조성물의 기타 바람직한 성질, 예컨대 투명성에 영향을 미친다. 특히, 계면활성제의 성질, 특히 계면활성제의 HLB, 및 극성 용매(예를 들어, 물), 계면활성제 및 무극성 화합물의 상대적인 농도는, 상기 수성 액체 희석 조성물의 투명성 및 작은 입자 크기에 기여한다. 일반적으로, 몇몇 이러한 패러미터 및 성질은 서로 관련된다. 예를 들어, 몇몇 상기 패러미터는 상기 조성물의 입자 크기, 일반적으로 작은 입자 크기에 기여한다. 입자 크기는 상기 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물의 투명성에 직접적으로 기여한다. 입자 크기는 또한 기타 성질, 예를 들어, 상기 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물의 안정성, "링잉(ringing)" 및/또는 침전 형성의 결여와 관련될 수 있다.
따라서, 성분의 성질 및 이들의 농축물에서의 상대적인 농도는, 농축물의 바람직한 희석 조성물을 수득하는 능력에 있어 중요하다. 상기 액체 나노에멀전 농축물을 제형화하는 방법이 제공된다. 바람직한 성질을 가지는 희석 조성물을 수득(yield)할 수 있는 적절한 성분, 및 이들의 상대적인 농도의 결정은, 상기 액체 농축물을 제형화하는 제공된 방법을 사용하여 수행된다.
a. 상기 액체 농축물의 제형화( formulating )
본원에서 제공되는 제형화 방법(formulation method)에서, 상기 농축물은, 하나 또는 그 이상의 바람직한 성질을 가지는 조성물을 수득할 수 있는 성분 및 성분의 농도 비율을 선택하여 제형화된다. 농축물을 제형화 할 때, 선택된 성분 및 출발 농도(starting concentrations)는 초기 농축물(initial concentrates)을 만들기 위해 사용되며, 이는 필요하다면 평가되고 변형될 수 있다.
상기 제공된 농축물을 제형화 하는 첫번째 단계에서, 하나 또는 그 이상의 초기 농축물이 제조되며 그 바람직한 성질이 평가된다. 본 단계에서, 예를 들어, 본원에서 제공된 성분 중에서, 성분들이 선택된다. 상기 성분들은 일반적으로 계면활성제, 극성 용매, 무극성 활성 성분, 및 기타 성분을 포함한다. 각각의 선택된 성분의 출발 농도(중량 퍼센티지)는 그 성분 또는 성분의 카테고리에서 적절한 농도 범위, 예를 들어, 계면활성제에서 적절한 농도 범위 내에서 선택된다. 일부 케이스에서, 상기 초기 농축물은, 하나 또는 그 이상의 바람직한 성질을 가지는, 존재하는 농축물의, 성분, 및 이들의 농도에 기초하여 제형화된다.
초기 농축물(들)은, 이후 농축물을 제조하는 방법을 사용하여, 하기 제공된, 적절한 단계에서 이것의 출발 농도로 각각의 성분을 첨가하여 제조된다. 일 실시예에 있어서, 하나 이상의 초기 농축물, 예를 들어, 각각 서로 다른 하나 또는 그 이상의 성분을 가지는, 복수의 초기 농축물이 제조되며, 비교된다. 다양한 대표 농도가 하나 또는 그 이상의 특정 성분에 대한 적절한 농도 범위 내인지 시험하기 위하여 복수의 초기 농축물이 생산된다.
일반적인 실시예에 있어서, 초기 농축물은, 농축물의 중량에 대하여(w/w) 16 % 또는 약 16 % 내지 30 % 또는 약 30 %의 농도 범위 내의 출발 농도의, 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20의 HLB 값을 가지는 본원에서 제공된 계면활성제 중에서와 같은 적어도 하나의 계면활성제; 5 % 또는 약 5 % 내지 10 % 또는 약 10 %의 농도 범위 내의 출발 농도의 적어도 하나의 무극성 화합물; 및 중량에 대하여 60 % 또는 약 60 % 내지 80 % 또는 약 80 %, 및 일반적으로 60 % 또는 약 60 % 내지 79 % 또는 약 79 %의 출발 농도의 극성 용매를 포함하여 만들어진다. 일 실시예에 있어서, 상기 초기 농축물은 기타 성분, 예를 들어, 방부제(들), 조-계면활성제(들), 및/또는 본원에서 제공된 기타 성분을 더 포함할 수 있다.
상기 초기 농축물(들)을 제조한 후, 농축물(들)은 하나 또는 그 이상의 바람직한 성질, 예를 들어, 희석된 조성물(예를 들어, 투명한 희석 조성물 또는 특정 혼탁도 값, 입자 크기 또는 기타 성질을 가지는 희석 조성물)을 형성하는 능력에 대하여 평가된다. 하나 또는 그 이상의 성질을 가지는 희석 조성물을 형성하는 능력은, 농축물을 수성 매질 내로 희석하여, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10 내지 최대 1:1000 또는 약 1:1000, 일반적으로 1:10 또는 약 1:10 내지 1:500 또는 약 1:500의 희석 계수로, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10 내지 1:250 또는 약 1:250 까지의 희석도(dilution)로, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10, 1:20 또는 약 1:20, 1:25 또는 약 1:25, 1:50 또는 약 1:50, 1:100 또는 약 1:100, 1:200 또는 약 1:200, 1:250 또는 약 1:250, 또는 1:500 또는 약 1:500로 희석된, 예를 들어, 1:10, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:80, 1:85, 1:90, 1:95, 1:100, 1:110, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:160, 1:170, 1:180, 1:190, 1:200, 1:210, 1:220, 1:230, 1:240, 1:250, 1:260, 1:270, 1:280, 1:290, 1:300, 1:350, 1:400, 1:500로, 또는 본원에서 제공된 기타 희석도(dilution)에 따라 농축물을 수성 매질 내로 희석하고, 결과적인 희석 조성물의 투명성, 혼탁도, 입자 크기, 색, 향, 맛, 안전성, 안정성, “링잉” 또는 침전의 형성, 결정의 존재 또는 기타 바람직한 성질을 평가하여, 결정된다.
평가 후, 상기 성분, 및/또는 이들의 농도는, 최종 농축물의 상기 바람직한 성질을 만들기 위하여 조절될 수 있다. 일반적으로, 상기 무극성 화합물, 계면활성제 및/또는 상기 극성 용매의 농도는, 초기 농축물의 평가 후 조절된 농도이다. 유사하게, 복수의 초기 농축물을 제형화 할 때, 하나 또는 그 이상의 무극성 화합물, 계면활성제 및 극성 용매 농도는 복수의 초기 농축물 중에서 다양하다. 일부 케이스에서, 평가 후, 특정 농축물의 바람직한 성질을 달성하기 위해 추가적인 성분(초기 제형(formulation)에 포함되지 않은 성분)이 필요하거나 바람직하다고 결정될 수 있다. 이러한 과정은 바람직한 성질 또는 성질들을 가지는 농축물이 제조될 때까지 반복될 수 있다.
i. 성분 및 일반적인 농도 범위
상기 제공된 각각의 농축물은, 하기 본원에서 기술되는 예시적인 무극성 화합물과 같으나 이에 제한되지는 않는, 무극성 화합물을 함유한다. 일반적으로, 무극성 화합물은 무극성 활성 성분, 예를 들어, 유성(oil-based)의 활성 성분, 예컨대 다중불포화 지방산(PUFA), 코엔자임 Q 또는 피토케미컬(phytochemical)이다. 초기 농축물을 제형화하기 위하여, 무극성 화합물의 출발 농도는 일반적으로 농축물의 5 % 또는 약 5 % 내지 10 % 또는 약 10 %(w/w)의 농도 범위 내로부터 선택된 농도, 예컨대 농축물의 5 % 또는 약 5 %, 6 % 또는 약 6 %, 7 % 또는 약 7 %, 8 % 또는 약 8 %, 9 % 또는 약 9 %, 또는 10 % 또는 약 10 %(w/w)의 출발 농도이다. 농축물을 제조하는 제공된 방법에 따르면, 무극성 화합물은 일반적으로 유상의 일부로 첨가된다.
초기 농축물은 수상 또는 유상에 첨가될 수 있으며, 일반적으로 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20, 예를 들어, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20, 또는 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20, 일반적으로 15 또는 약 15 내지 18 또는 약 18의 HLB 값을 가지고, 당(sugar) 에스테르 계면활성제(일반적으로 모노에스테르를 함유하는 자당 지방산 계면활성제) 및 이들의 유사체(analogs) 및 유도체(derivatives)를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 일반적으로 천연 계면활성제, 인간 소비에 안전한 및/또는 인정된, 적어도 하나의 계면활성제를 더 함유한다. 상기 계면활성제는 SFAE 또는 이들의 혼합물 또는 SFAE(들) 비타민 E의 PEG-유도체 및 또는 이들의 유사체를 포함한다.
일반적으로, 계면활성제의 출발 농도는 16 % 또는 약 16 % 내지 30 % 또는 약 30 %(w/w), 예를 들어, 농축물의 중량에 대하여(w/w) 16 % 또는 약 16 %, 17 % 또는 약 17 %, 18 % 또는 약 18 %, 19 % 또는 약 19 %, 20 % 또는 약 20 %, 21 % 또는 약 21 %, 22 % 또는 약 22 %, 23 % 또는 약 23 %, 24 % 또는 약 24 %, 25 % 또는 약 25 %, 26 % 또는 약 26 %, 27 % 또는 약 27 %, 28 % 또는 약 28 %, 29 % 또는 약 29 %, 또는 30 % 또는 약 30 %, 예컨대, 예를 들어, 농축물의 17.75 %, 20.25 %, 20.5 %, 22.7 %, 또는 25.2 % (w/w)의 농도 범위 내로부터 선택된다. 농축물이 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물을 계면활성제로써 함유할 때, 조성물은 일반적으로 적어도 1 % 또는 적어도 약 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 6 %, 7 %, 8 %, 9 % 또는 10 %의 자당 지방 에스테르를 함유한다.
일 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 중량에 대하여(w/w) 16 % 또는 약 16 % 내지 26 % 또는 약 26 %, 예컨대, 예를 들어, 농축물의 17 % 또는 약 17 % 내지 25 % 또는 약 25 %(w/w); 농축물의 18 % 또는 약 18 % 내지 26 % 또는 약 26 %(w/w); 농축물의 16 % 또는 약 16 % 내지 18 % 또는 약 18 %(w/w); 예컨대, 예를 들어, 농축물의 18 % 또는 약 18 %(w/w), 농축물의 20 % 또는 약 20 %(w/w), 농축물의 23 % 또는 약 23 %(w/w), 또는 농축물의 25 % 또는 약 25 %(w/w)이다. 다른 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 17 % 또는 약 17 % 내지 26 % 또는 약 26 %(w/w)이다. 다른 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 18 % 또는 약 18 % 내지 25 % 또는 약 25 %(w/w)이다. 다른 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 18 % 또는 약 18 % 내지 20 % 또는 약 20 %(w/w)이다. 다른 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 17 % 또는 약 17 % 내지 20 % 또는 약 20 %(w/w)이다. 다른 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 16 % 또는 약 16 % 내지 20 % 또는 약 20 %(w/w)이다.
상기 농축물은 수상에 첨가되는, 극성 용매(예를 들어, 물, 또는 기타 식용 극성 용매, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 및 글리세린), 일반적으로 고농도의 극성 용매를 더 함유한다. 일반적으로, 극성 용매의 출발 농도는 농축물의 60 % 또는 약 60 % 내지 80 % 또는 약 80 %(w/w), 예를 들어, 농축물의 60 % 또는 약 60 %, 61 % 또는 약 61 %, 62 % 또는 약 62 %, 63 % 또는 약 63 %, 64 % 또는 약 64 %, 65 % 또는 약 65 %, 66 % 또는 약 66 %, 67 % 또는 약 67 %, 68 % 또는 약 68 %, 69 % 또는 약 69 %, 70 % 또는 약 70 %, 71 % 또는 약 71 %, 72 % 또는 약 72 %, 73 % 또는 약 73 %, 74 % 또는 약 74 %, 75 % 또는 약 75 %, 76 % 또는 약 76 %, 77 % 또는 약 77 %, 78 % 또는 약 78 %, 79 % 또는 약 79 %, 80 % 또는 약 80 %, 예컨대, 예를 들어, 농축물의 68.29 %, 68.7865 %, 69.02 %, 74.25 %, 71.49 %, 71.74 %, 또는 75.8165 % (w/w)의 농도 범위 내로부터 선택된다. 일 실시예에 있어서, 극성 용매의 농도 범위는 농축물의 65 % 또는 약 65 % 내지 80 % 또는 약 80 %(w/w)이다. 다른 실시예에 있어서, 극성 용매의 농도 범위는 농축물의 65 % 또는 약 65 % 내지 75 % 또는 약 75 %(w/w) 또는 농축물의 65 % 또는 약 65 % 내지 76 % 또는 약 76 %(w/w)이다.
하나 또는 그 이상, 일반적으로 하나 이상의, 추가적인 성분이 초기 농축물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 농축물은 일반적으로 적어도 하나의 방부제, 일반적으로 천연의 방부제, 예를 들어, 벤질 알코올을 함유한다. 초기 농축물을 포함하는, 농축물에 첨가될 수 있는 기타 추가적인 성분의 예시로는, 예를 들어, 검의 블렌드인, 에멀전 안정화제; 예를 들어, 상기 무극성 화합물과 다른 기름, 예를 들어, 비타민 E 기름 또는 아마인유인, 무극성 화합물을 위한 무극성 용매; 예를 들어, 시트르산 또는 인산인, pH 조절제; 예를 들어, D-리모넨 또는 레몬유인, 하나 또는 그 이상의 향미료(flavoring agents); 예를 들어, 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린)인 조-계면활성제이다.
상기 추가적인 성분을 위한 적절한 농도 범위가 하기의 개별 섹션에 기술된다. 일반적으로, 추가적인 성분의 농도는 무극성 활성 성분, 계면활성제 및 극성 용매의 농도에, 부분적으로, 의존한다. 일반적으로, 이들 세가지 성분(계면활성제, 극성 용매 및 무극성 화합물)의 농도는 본 제형화 방법의 초점이다. 예를 들어, 초기 농축물 내의 성분 농도들에 변경이 만들어져야 하는 것으로 결정 되었을 때, 일반적으로 이러한 세 성분들 중의 하나 또는 그 이상의 농도들이 조절되게 된다.
일 실시예에 있어서, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 바람직한 성질에 관하여 농축물을 개선시키기 위하여, 상기 초기 농축물의 평가 후 하나 또는 그 이상의 추가적인 성분을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다.
ii . 초기 농축물의 평가
본 제형화 방법은 하나 또는 그 이상의 바람직한 성질, 예를 들어, 희석된 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물의 성질, 예를 들어, 투명성, 색, 향, 맛, 안전성, 안정성, "링잉" 또는 침전의 형성 및/또는 결정의 존재에 기초한 상기 초기 농축물의 분석을 더 포함한다. 예를 들어, 상기 방법은, 결과적으로 생기는 초기 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물의 투명성/혼탁도의 분석에 의하는 것과 같은, 상기 초기 농축물의 수성 매질에서의 희석으로 투명한 액체를 형성하는 능력의 분석을 일반적으로 포함한다.
수성 액체 희석 조성물의 성질들의 평가를 위해서, 초기 농축물은 수성 매질, 일반적으로 물 또는 기타 극성 용매 내로, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10 내지 최대 1:1000 또는 약 1:1000의 희석 계수로, 일반적으로 1:10 또는 약 1:10 내지 1:500 또는 약 1:500, 예를 들어 1:10 또는 약 1:10 내지 최대 1:250 또는 약 1:250 희석도, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10, 1:20 또는 약 1:20, 1:25 또는 약 1:25, 1:50 또는 약 1:50, 1:100 또는 약 1:100, 1:200 또는 약 1:200, 1:250 또는 약 1:250, 또는 최대 1:500 또는 약 1:500 희석도, 예를 들어, 1:10, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:80, 1:85, 1:90, 1:95, 1:100, 1:110, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:160, 1:170, 1:180, 1:190, 1:200, 1:210, 1:220, 1:230, 1:240, 1:250, 1:260, 1:270, 1:280, 1:290, 1:300, 1:350, 1:400, 1:500, 또는 본원에서 제공되는 기타의 것들과 같은, 임의의 기타 희석도(dilution)로 희석된다. 일반적으로, 희석된 초기 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물의 투명성은 하나 또는 그 이상의 접근방법(approaches)에 의하여 평가된다. 추가적으로, 기타의 성질, 예를 들어, 액체의 향 및/또는 맛 성질이, 액체가 예를 들어, 상기 무극성 화합물이 다중불포화 지방산(PUFA)인 특히 생선 기름 또는 조류 기름인 경우, 상기 수성 액체 희석 조성물이 "생선같은(fishy)" 향이 나는지 여부가 실증적으로 평가될 수 있다.
(1) 투명성
일 실시예에 있어서, 상기 제공된 농축물의 수성 매질로의 희석은, 투명한 액체를 수득하게 한다. 초기 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물의 투명성은 하나 또는 그 이상의 복수의 접근방법, 예컨대 액체의 실증적 관찰, 입자 크기의 측정 및/또는 혼탁도 값의 측정에 의하여 평가될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 농축물은 투명한 액체(또는 공지된 액체와 같은 투명성을 가지는 액체)를 형성하기 위하여, 농축물의 0.05 그램(g) 또는 약 0.05 g 내지 10 g 또는 약 10 g, 일반적으로 0.05 g 내지 5 g, 예를 들어, 농축물의 0.05 g, 0.06 g, 0.07 g, 0.08 g, 0.09 g, 0.1 g, 0.2 g, 0.3 g, 0.4 g, 0.5 g, 0.6 g, 0.7 g, 0.8 g, 0.9 g, 1 g, 2 g, 3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g, 또는 10 g을, 수성 매질, 예를 들어, 상기 무극성 화합물을 함유하는 투명한 수성 액체 희석 조성물을 형성하는, 물의 8 액량 온스(fluid ounces), 약 8 액량 온스, 또는 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스, 예를 들어 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 200 또는 그 이상의 액량 온스까지 첨가하여 희석될 수 있다. 또 다른 실시예에 있어서, 상기 농축물은 투명한 수성 액체 희석 조성물을 형성하기 위하여, 농축물의 1 mL 또는 약 1 mL 내지 10 mL 또는 약 10 mL, 예를 들어, 농축물의 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL 또는 10 mL를, 수성 매질, 예를 들어, 상기 무극성 화합물을 함유하는 투명한 수성 액체 희석 조성물을 형성하는, 물의 8 액량 온스(fluid ounces), 약 8 액량 온스, 또는 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스, 예를 들어 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 200 또는 그 이상의 액량 온스까지 첨가하여 희석될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분의 적어도 25 mg 또는 약 25 mg, 일반적으로 적어도 35 mg, 예를 들어, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000 mg, 또는 그 이상이, 수성 액체 희석 조성물, 예를 들어, 음료수, 예를 들어, 물의 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스에 함유될 때, 상기 농축물은 투명한 수성 액체 희석 조성물을 형성하기 위하여 수성 매질 내로 희석될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 농축물은 투명한 수성 액체 희석 조성물을 형성하기 위하여 수성 매질 내로 1:10 또는 약 1:10 내지 최대 1:1000 또는 약 1:1000, 일반적으로 1:10 또는 약 1:10 내지 1:500 또는 약 1:500, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10 내지 1:250 또는 약 1:250의 희석까지, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10, 1:20 또는 약 1:20, 1:25 또는 약 1:25, 1:50 또는 약 1:50, 1:100 또는 약 1:100, 1:200 또는 약 1:200, 1:250 또는 약 1:250, 또는 1:500 또는 약 1:500까지 사이에서, 예를 들어, 1:10, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:80, 1:85, 1:90, 1:95, 1:100, 1:110, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:160, 1:170, 1:180, 1:190, 1:200, 1:210, 1:220, 1:230, 1:240, 1:250, 1:260, 1:270, 1:280, 1:290, 1:300, 1:350, 1:400 또는 최대 1:500의 희석계수로 희석될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 상기 투명한 액체는 농축물의 1:10 이하으로 희석된 희석도(dilutions)로 형성된다.
상기 제공된 액체 나노에멀전 농축액은 수성 매질 내로의 희석을 위한 임의의 무극성 화합물을 사용하여 제형화될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 농축물은 수성 매질 내로, 예를 들어, 투명한 액체를 형성하기 위하여 넓은 희석 범위에서, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10 내지 최대 1:500 또는 약 1:500, 일반적으로 1:10 또는 약 1:10 내지 최대 1:1000 또는 약 1:1000, 일반적으로 1:10 또는 약 1:10 내지 1:500 또는 약 1:500, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10 내지 1:250 또는 약 1:250의 희석까지, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10, 1:20 또는 약 1:20, 1:25 또는 약 1:25, 1:50 또는 약 1:50, 1:100 또는 약 1:100, 1:200 또는 약 1:200, 1:250 또는 약 1:250, 또는 1:500 또는 약 1:500까지 사이에서, 예를 들어, 1:10, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:80, 1:85, 1:90, 1:95, 1:100, 1:110, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:160, 1:170, 1:180, 1:190, 1:200, 1:210, 1:220, 1:230, 1:240, 1:250, 1:260, 1:270, 1:280, 1:290, 1:300, 1:350, 1:400 또는 최대 1:500의 희석계수로 희석될 수 있다.
상기 수성 액체 희석 조성물의 투명성은 하나 또는 그 이상의 복수의 접근 방법, 예를 들어, 정량적으로(quantitatively), 예를 들어, 액체의 입자 크기를 측정하여 및/또는 혼탁도 값을 측정하여, 또는 정량적으로, 실증적인 평가를 사용하여 평가될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 특정 정량적인 또는 정성적인 투명성 값이 바람직하다. 다른 실시예에 있어서, 상기 수성 액체 희석 조성물이 다른 액체, 예를 들어, 상기 제공된 방법에 따라 제조된 수성 액체 희석 조성물 또는 음료수, 예를 들어, 상기 농축물을 함유하지 않는 음료수 또는 기타 수성 매질과 동등하게 투명하거나, 덜 투명하거나 또는 더 투명한 것이 바람직하다. 예를 들어, 음료수에 희석된 상기 액체 농축물을 함유하는, 수성 액체 희석 조성물은, 농축물을 함유하지 않는 동일한 음료수와 동등하게 투명하거나, 거의 동등하게 투명하다. 평가는 정량적으로, 예를 들어, 실증적인 관찰에 의하여, 또는 정성적으로(qualitatively), 예를 들어, 액체(들)의 입자 크기 및/또는 혼탁도 값(NTU)을 계산하여 이루어질 수 있다.
(2) 실증적인 평가
희석된 농축물(예를 들어, 초기 농축물)을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물의 상대적인 투명성/혼탁도는 관찰에 의하여 정성적으로 평가될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 액체가 흐린 모습(cloudy appearance) 및/또는 육안으로 액체를 보았을 때 보이는 입자가 없다면 이는 투명한 것으로 간주된다. 투명성은 다른 액체, 예를 들어, 물, 과일 주스, 소다 및/또는 우유와의 대비를 통해 실증적으로 평가될 수 있다. 예를 들어, 액체가 물 또는 다른 액체, 예를 들어 음료수와 동등하게 투명하거나 거의 동등하게 투명한 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 액체(수성 매질 내로 희석된 액체 농축물을 함유하는)가 수성 농축물을 함유하지 않는 수성 매질과 동등하게 투명하거나 거의 동등하게 투명한 것이 바람직할 수 있다. 관련된 실시예에 있어서, 실질적인 차이, 예를 들어, 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물과 농축물이 없는 수성 매질과의 관찰가능한 차이가, 없는 것이 바람직할 수 있다. 투명한 액체는 반드시 무색은 아니고, 예를 들어, 입자 또는 흐림(cloudiness)이 보이지 않는 노란 액체는 투명한 것으로 간주될 수 있다.
(3) 입자 크기
선택적으로(Alternatively), 희석된 농축물(예를 들어, 초기 농축물)을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물의 투명성은 액체의 입자 크기를 측정하여 평가될 수 있다. 입자 크기를 측정하는 방법은 공지되어 있으며 하기에 기술된 적절한 범위 내에서 입자 크기를 측정할 수 있는, 입자 크기를 측정하기 위한 임의의 방법이 사용될 수 있다.
입자 크기는 상업적인 서비스, 예를 들어, Delta Analytical Instruments, Inc로부터, 예컨대 광-산란 분석기(light-scattering analyzer), 예를 들어, 동적 광산란 분석기, 예를 들어, 0.001 마이크론부터 6 마이크론까지 범위 내의 입자 크기를 측정할 수 있으며 데이터 보고(reporting data)에 푸리에-변환/반복 디콘볼루션(Fourier-Transform/Iterative Deconvolution) 기술을 사용하고 ppm 부터 40 % 고체까지의 시료 농도를 측정할 수 있는 Horiba® LB-550; 헬륨-네온 레이저 및 텅스텐 램프를 가지며 0.02 마이크론부터 2000 마이크론까지의 입자 크기를 미에 이론(Mie Theory)을 이용하여 측정할 수 있는 레이저 광-산란 기구인 Horiba® LA-920; 또는 Delta Analytical Instruments, Inc.의 기타 분석기를 사용하여 분석될 수 있다.
선택적으로(Alternatively), 상기 입자 크기는 미시적으로(microscopically), 예를 들어, 현미경 하에서, 예를 들어, 640 X 배율로 액체를 관찰하여 측정될 수 있다. 이러한 방법으로, 입자 크기는 측정 장치, 예를 들어, 현미경 하에서 액체를 관찰할 때 보이는 자(ruler)와의 대비를 통하여 정량화(quantified)될 수 있다. 이러한 확대에 의해서 임의의 입자가 관찰된다면, 이들은 측정 장치와의 대비를 통하여 측정된 것이다. 640 X의 확대에서, 예를 들어, 약 25 nm, 25 nm, 또는 25 nm 이상의 임의의 입자는 가시적이고, 25 nm 이하의 입자 크기는 일반적으로 가시적이지 않다.
일반적으로, 상기 수성 액체 희석 조성물은 200 nm 이하 또는 약 200 nm 이하, 예를 들어, 5, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm의 입자 크기를 가지는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 수성 액체 희석 조성물은 약 100 nm 이하 또는 100 nm 이하, 약 50 nm 또는 50 nm 이하, 또는 약 25 nm 또는 25 nm 이하의 입자 크기를 가지는 것이 바람직하다. 일반적으로, 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물의 입자 크기는 5 nm 또는 약 5 nm 내지 200 nm 또는 약 200 nm, 일반적으로 5 nm 또는 약 5 nm 내지 50 nm 또는 약 50 nm이다.
(4) 혼탁도 측정
선택적으로(Alternatively), 상기 액체의 투명성은, 액체 내의 현탁(suspension)의 입자의 크기/숫자와 관련되는, 액체의 흐릿함(cloudiness) 또는 몽롱함(haziness)의 정도를 가리키는, 광학적인 혼탁도 측정을 수행하여 분석될 수 있다. 특정 액체가 투명할수록, 그 혼탁도 값은 낮다.
혼탁도는 광학적으로, 예를 들어, 광원과 검출기(detector)를 가지는 기구인 탁도계(nephelometer)를 사용하여 측정될 수 있다. 상기 탁도계는 입사광에 대한 액체의 노출로부터 비롯되는 산란광을 검출하여 혼탁도를 측정한다. 산란광의 양은 액체 내의 미립자 물질(particulate matter)의 양과 관련된다. 예를 들어, 광선은 낮은 혼탁도의 시료를 거의 방해 없이 통과할 것이다. 혼탁도를 측정하는 기타 방법은 공지되어 있으며 상기 제공된 방법 및 조성물과 함께 사용될 수 있다.
탁도계로 측정된 혼탁도 값의 유닛은 탁도계 혼탁도 유닛(NTU)이다. 일 실시예에 있어서, 희석된 농축물을 함유하는 상기 수성 액체 희석 조성물이 낮은 혼탁도, 예를 들어, 30 또는 약 30의 혼탁도 값(NTU); 또는 약 30 또는 30 이하, 예를 들어, 약 29 또는 29 이하, 약 28 또는 28 이하, 약 27 또는 27 이하, 약 26 또는 26 이하, 약 25 또는 25 이하, 약 24 또는 24 이하, 약 23 또는 23 이하, 약 22 또는 22 이하, 약 21 또는 21 이하, 약 20 또는 20 이하, 약 19 또는 19 이하, 약 18 또는 18 이하, 약 17 또는 17 이하, 약 16 또는 16 이하, 약 15 또는 15 이하, 약 14 또는 14 이하, 약 13 또는 13 이하, 약 12 또는 12 이하, 약 11 또는 11 이하, 약 10 또는 10 이하, 약 9 또는 9 이하, 약 8 또는 8 이하, 약 7 또는 7 이하, 약 6 또는 6 이하, 약 5 또는 5 이하, 약 4 또는 4 이하, 약 3 또는 3 이하, 약 2 또는 2 이하, 약 1 또는 1 이하; 또는 29 또는 약 29, 28 또는 약 28, 27 또는 약 27, 26 또는 약 26, 25 또는 약 25, 24 또는 약 24, 23 또는 약 23, 22 또는 약 22, 21 또는 약 21, 20 또는 약 20, 19 또는 약 19, 18 또는 약 18, 17 또는 약 17, 16 또는 약 16, 15 또는 약 15, 14 또는 약 14, 13 또는 약 13, 12 또는 약 12, 11 또는 약 11, 10 또는 약 10, 9 또는 약 9, 8 또는 약 8, 7 또는 약 7, 6 또는 약 6, 5 또는 약 5, 4 또는 약 4, 3 또는 약 3, 2 또는 약 2, 1 또는 약 1, 0 또는 약 0의 NTU 값을 가지는 것이 바람직하다. 다른 실시예에 있어서, 상기 수성 액체 희석 조성물의 혼탁도 값은 200 이하 또는 약 200 이하, 예를 들어, 200, 175, 150, 100, 50, 25 또는 그 이하이다.
다른 실시예에 있어서, 상기 수성 액체 희석 조성물이, 다른 액체, 예를 들어, 상기 제공된 방법으로 제조된 수성 액체 희석 조성물 또는 상기 수성 농축물을 함유하지 않는 음료수의 혼탁도 값에 대비할만한, 예를 들어, 거의 동등하거나, 동등한, 또는 보다 작거나 큰 혼탁도 값을 포함하는(contains) 것이 바람직하다.
iii . 제형( formulation ) 선택 및 제형 변경
초기 농축물(들)의 평가 후, 평가의 결과에 기초하여 특정 포뮬러(formula)가 선택되거나 초기 농축물 포뮬러에 하나 또는 그 이상의 변경이 이루어진다. 초기 농축물이 하나 또는 그 이상의 바람직한 성질, 예를 들어, 평가에 기초하여, 원했던 정도를 나타내지 않을 때, 하나 또는 그 이상의 성분의 농도는 조절될 수 있으며, 상기 바람직한 성질들을 가지는 농축물이 제조될 때까지 과정을 반복하기 위하여 만들어진 다른 초기 농축물이 제조된다. 초기 농축물의 변경을 위하여, 극성 용매, 계면활성제 및/또는 무극성 활성 성분의 양은, 예를 들어, 적절한 농도 범위 내에서의 다른 농도로 조절될 수 있다. 대안적인 성분들이 또한 선택될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 초기 농축물의 변경은 하나 또는 그 이상의 추가적인 성분의 첨가가 관여된다. 예를 들어, 상기 희석된 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물 또는 상기 농축물의 유상 및 수상이 분리가 나타나는 것으로 평가되면, 상기 제형에 에멀전 안정화제가 첨가될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 농축물의 구성요소가 유화되는 것을 돕기 위하여 조-계면활성제가 첨가될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 특정 성분이 첨가되는, 상(유상 또는 수상)은 변경될 수 있다. 예를 들어, 상기 제형은 계면활성제가 유상 또는 수상에 첨가될지 여부를 바꾸기 위해 변경될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 초기 농축물의 평가가 그것이 바람직한 성질을 가지는 것으로 나타날 때, 변경은 이루어지지 않는다. 본 실시예에 있어서, 초기 농축물의 포뮬러는 농축물을 제조하는데 사용된다. 예를 들어, 성분의 농도를 증가시키면서, 둘 또는 그 이상의 농축물이 제조되는 경우, 초기 농축물 중 하나의 포뮬러가 선택된다. 어느 포뮬러가 선택될지 여부는 어느 포뮬러가 가장 바람직한 성질을 가지는지에 기초할 수 있다. 선택적으로(Alternatively), 바람직한 성질은 성분의 상대적인 양으로 균형잡힐(balanced) 수 있다. 일 실시예에 있어서, 특정 성분의 가장 낮은 또는 가장 높은 농도를 사용하면서도 여전히 수성 매질 내에 희석하여 투명한 액체를 수득하는 제형을 선택하는 것이 바람직할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 바람직한 제형은 여전히 수성 매질 내에 희석하여 투명한 액체를 수득하는 농축물을 제공하는 동안, 계면활성제의 가장 낮은 농도를 가지는 제형일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 바람직한 제형은 여전히 수성 매질 내에 희석하여 투명한 액체를 수득하는 농축물을 제공하는 동안, 무극성 활성 성분의 가장 높은 농도를 가지는 제형일 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 가장 투명한 액체를 수득하는 제형이 바람직하다.
다른 실시예에 있어서, 그러나, 초기 농축물이 바람직한 성질을 가짐에도 불구하고 포뮬러(formula)에 변경이 가해진다. 예를 들어, 특정 농축물 제형이 바람직한 성질을 가지는지 결정하는데 있어, 하나 또는 그 이상의 성분의 농도를 변경하여, 보다 높거나 낮은 농도의 성분(들)이 사용되는 경우, 동일한 바람직한 성질을 달성할 수 있는지 결정하는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 여전히 바람직한 성질을 가지는, 예를 들어, 수성 매질 내에 희석하여 투명한 액체를 형성하는 능력을 가지는, 농축물을 제조하는 동안, 사용될 수 있는 계면활성제의 가장 낮은 농도를 결정하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 여전히 바람직한 성질을 유지하는 동안, 예를 들어, 수성 매질 내로 희석하여 투명한 액체를 형성하는 농축물의 능력을 유지하는 동안, 농축물과 함께 포함될 수 있는 무극성 성분의 가장 높은 농도를 결정하는 것이 바람직할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가적인 성분, 예를 들어, 향미료 및/또는 pH 조절제가 바람직한 성질을 가지는 초기 농축물을 제조한 후 첨가될 수 있다.
하기의 섹션은 상기 제공된 액체 나노에멀전 농축물에서 사용되는 성분을 기술한다.
b. 무극성 화합물
농축물은 하나 또는 그 이상의 무극성 화합물을 함유한다. 무극성 화합물은, 예를 들어, 유기 용매(예를 들어, 에탄올, 메탄올, 에틸 에테르, 아세톤, 및 벤젠) 및 지방 및 기름에서, 수성 액체 희석 조성물, 예를 들어, 물보다 큰 용해성을 가지는, 예를 들어, 활성 성분인, 임의의 친유성 또는 지용성 화합물을 포함한다. 일반적으로, 무극성 화합물은 수용성이 낮으며, 예를 들어, 수불용성이거나 낮은 수용성을 가지는 화합물이다. 상기 무극성 화합물은 약물, 호르몬, 비타민, 영양제 및 기타 지용성 화합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 무극성 화합물의 예시는 하기에 열거된다. 상기 제공된 방법 및 조성물은 임의의 무극성 화합물을 수성 매질에 희석(예를 들어, 용해/분산)하는데 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 무극성 화합물은 계면활성제, 예를 들어, 자당 지방산 에스테르가 아닌 계면활성제와 구분된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 무극성 화합물은 비타민 E가 아니다. 상기 제공된 농축물에 사용될 수 있는 무극성 화합물의 예시는 하기와 같다:
예를 들어, 감마-리놀렌산(gamma-linolenic acid (GLA)), 예를 들어, 보리지 기름(borage oil) 및 달맞이꽃(evening primrose, Oenothera biennis) 기름, 까막까치밥나무(blackcurrant) 씨 기름, 마실유(hemp seed oil), 및 스피룰리나(spirulina) 추출물; 예를 들어, 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic acid, EPA) (20:5ω3); 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid, DHA) (22:6ω3); 에이코사테트라엔산(Eicosatetraenoic acid) (24:4ω3); 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic acid, DPA, 클루파돈산(Clupanodonic acid)) (22:5ω3); 16:3 ω3; 24:5 ω3 및/또는 니신산(nisinic acid) (24:6ω3), 예를 들어, 생선 기름, 조류 기름, 크릴 기름, 카놀라유, 아마인유, 대두유 및 호두 기름;을 포함할 수 있는, 다중불포화 긴-사슬 지방산 오메가-3을 함유하는 화합물; 예를 들어, 알파-리놀렌산(Alpha-Linolenic acid, α-Linolenic acid; ALA) (18:3ω3) 및 스테아리돈산(Stearidonic acid) (18:4ω3), 오메가-3 지방산의 에스테르 및 글리세롤, 예를 들어, 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드, 오메가-3 지방산의 에스테르 및 1차 알코올(primary alcohol), 예를 들어, 지방산 메틸 에스테르 및 지방산 에스테르, 오메가-3지방산 기름의 전구체, 예를 들어, EPA 전구체, DHA 전구체, 다중글리코화(polyglycolized)된 유도체 또는 폴리옥시에틸렌(polyoxyethylene) 유도체와 같은 유도체, 오메가-3 지방산을 함유하는 기름, 예를 들어, 생선 기름(수산유지(marine oil)), 예를 들어, 고도로 정제된 생선 기름 농축물, 들깨 기름(perilla oil), 크릴 기름(krill oil), 및 조류 기름(algae oil), 예를 들어, 미세조류 기름(microalgae oil)를 포함하는, 다중불포화 짧은-사슬 지방산 오메가-3을 함유하는 화합물인, 예를 들어, 천연 및 합성 오메가-3 지방산인, 오메가-3 지방산을 함유하는 화합물; 예를 들어, 리놀레산(Linoleic acid) (18:2ω6)(짧은-사슬 지방산)을 함유하는 화합물인, 오메가 6 지방산을 함유하는 화합물; 및 감마-리놀렌산(Gamma-linolenic acid, GLA) (18:3ω6); 디호모 감마 리놀렌산(Dihomo gamma linolenic acid, DGLA) (20:3ω6); 에이코사디엔산(Eiosadienoic acid) (20:2ω6); 아라키돈산(Arachidonic acid, AA) (20:4ω6); 도코사디엔산(Docosadienoic acid) (22:2ω6); 아드렌산(Adrenic acid) (22:4ω6); 및/또는 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic acid) (22:5ω6), 예를 들어, 보리지 기름, 옥수수 기름, ㅁ면실유(cottonseed oil), 포도씨유(grapeseed oil), 땅콩 기름(peanut oil), 프림로즈 기름, 예를 들어, 달맞이꽃(Oenothera biennis) 기름, 까막까치밥나무 씨 기름, 마실유, 스피룰리나 추출물, 홍화유(safflower oil), 참기름(sesame oil) 및 대두유(soybean oil)와 같은, 필수 지방산, 예를 들어, 다중불포화 지방산(PUFAs)을 함유하는 무극성 성분;
예를 들어, 중간 사슬 트리글리세리드를 포함하는, 트리글리세리드, 극성 지질, 예를 들어, 지질, 인산, 콜린, 지방산, 글리세롤, 글리코지질, 트리글리세리드, 및 인지질(예를 들어, 포스파티딜콜린(레시틴), 포스파티딜에탄올아민, 및 포스파티딜이노시톨); 톱야자 추출물; 및 에틸 리놀리에이트(ethyl linoleate); 및 허브 기름, 예를 들어, 마늘 기름 및 스코르디닌(scordinin); 짧은-사슬 포화 지방산(4:0-10:0), 라우르산(Lauric acid) (12:0), 미리스트산(Myristic acid) (14:0), 펜타데카논산(Pentadecanoic acid) (15:0), 팔미트산(Palmitic acid) (16:0), 팔미톨레산(Palmitoleic acid) (16:1 ω7), 펩타데카논산(Heptadecanoic acid) (17:0), 스테아르산(Stearic acid) (18:0), 올레산(Oleic acid) (18:1 ω9), 아라키드산(Arachidic acid) (20:0)인, 기타 지방산;
예를 들어, 비타민, 미네랄, 보조-인자(co-factors), 예를 들어, 코엔자임 Q10(CoQ10, 유비퀴논으로도 불리는), 유비퀴놀(ubiquinol), 울금(tumeric) 추출물(커큐미노이드(cucuminoids)), 톱아쟈 지질 추출물(톱야자 기름) 에키나시아(echinacea) 추출물, 호쏜 베리(hawthorn berry) 추출물, 인삼 추출물, 리포산(lipoic acid)(티옥산, thioctic acid), 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl 팔미테이트), 카바(kava) 추출물, 세인트 존스 워트(St. John’s Wort)(히페리쿰(hypericum), 클래머스 풀(Klamath weed), 음양곽(goat weed)), 퀘르시틴(quercitin)의 추출물, 디히드로에피안드로스테론(dihydroepiandrosterone), 인돌-3-카르비놀(indol-3-carbinol)인, 미량영양소(Micronutrients);
탄화수소 및 탄화수소의 산화된, 알코올 유도체, 예를 들어, 베타카로텐(beta carotene), 혼합 카로테노이드 컴플렉스(mixed carotenoids complex), 루테인(lutein), 리코펜(lycopene), 제아잔틴(Zeaxanthin), 크립토잔틴(Cryptoxanthin), 예를 들어, 베타-크리토잔틴(beta-crytoxanthin), 베타카로텐(beta carotene), 혼합 카로테노이드 컴플렉스(mixed carotenoids complex), 아스타잔틴(astaxanthin), 빅신(bixin), 칸타잔틴(canthaxanthin), 캅산틴(capsanthin), 캅소루빈(capsorubin), 아포-카로테날(apo-carotenal), 베타-12'-아포-카로텐(beta-12’-apo-carotenal), "카로텐(Carotene)'(알파 및 베타-카로텐의 혼합물), 감마 카로텐(gamma carotene), 비올에리트린(violerythrin), 제아잔틴(zeaxanthin), 히드록실- 또는 카르복실-을 함유하는 구성원 이들의 에스테르를 포함하는 카로테노이드(Carotenoid);
예를 들어, 비타민 A, D, E 및 K, 및 상응하는 프로비타민 및 비타민 유도체 예컨대 비타민 A, D, E 및 K와 유사한 반응을 가지는 에스테르 예를 들어; 레티놀(비타민 A) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체, 예를 들어, 레티놀의 팔미테이트 에스테르 및 레티놀의 기타 에스테르, 및 칼시페롤(비타민 D) 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 유도체 및 비타민 D의 전구체, 특히 비타민 D3, 이들의 약제학적 유도체를 포함하는, 디-알파 토코페롤(비타민 E) 및 이의 유도체, 예를 들어, 토코트리에놀(Tocotrienols), 디-알파 토코페롤 아세테이트(d-alpha tocopherol acetate) 및 디-알파 토코페롤의 기타 유도체, 및 비타민 C의 지용성 버전인, 아스코르빌 팔미테이트(ascorbyl 팔미테이트)인, 지용성 비타민;
피토에스트로젠, 예를 들어, 게니스테인(genistein) 및 다이드제인(daidzein), 예를 들어, 이소플라본(isoflavones), 예를 들어, 대두 이소플라본(soy isoflavones), 플라보노이드(flavonoids), 피토알렉신(phytoalexins), 예를 들어, 레스베라트롤(Resveratrol)(3,5,4'-트리히드록시스틸벤(trihydroxystilbene)), 붉은 토끼풀 추출물(red clover extract), 및 피토스테롤(phytosterols)를 포함하는, 피토케미컬;
면역억제(immunosuppressive) 약물, 예를 들어, 사이클로스포린(Cyclosporin), 프로테아제 억제제 예컨대 리토나비르(Ritonavir), 마크롤라이드 항생제 및 기름 용해성 마취제 예컨대 프로포폴(Propofol), 스테로이드 호르몬의 천연 및 합성 제형, 예를 들어, 에스트로젠, 에스트라디올, 프로게스테론, 테스토스테론, 코르티손, 피토에스트로겐, 디하이드로에피안드로스테론(dehydroepiandrosterone (DHEA)), 성장 호르몬 및 기타 호르몬의 천연 및 합성 제형을 포함하는, 지용성 약물; 및
예를 들어, 타르타르산(tartaric acid), 젖산(lactylic acid) 부틸화 히드록시아니솔, 부틸화 히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene), 리그닌(lignin), 스테롤(sterols), 폴리페놀 화합물(polyphenolic compounds), 오리자놀(oryzanol), 콜레스테롤(cholesterol), 피토스테롤(phytosterols), 플라보노이드(flavonoids), 예컨대 퀘르세틴(quercetin) 및리저바톨(reservatol)인, 유용성(Oil-soluble) 알코올 및 산, 및 디알릴 디설피드(diallyl disulfides).
i.다중불포화 지방산( PUFA )-함유 활성 성분
농축물에 함유된 무극성 화합물의 예시로는 지방산을 함유하는 화합물, 예를 들어, 다중불포화 지방산(PUFAs)를 함유하는 활성 성분일 수 있다. 지방산은 사슬의 한쪽 말단에 카르복실기(COOH)를 가지는 직쇄의 탄화수소 분자이다. PUFA는 지방산의 탄소 사슬에 하나 또는 그 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 지방산이다. PUFA, 특히 필수 지방산은, 식이 보충제(dietary supplements)로 유용하다.
지방산 분자를 정의하기 위하여 서로다른 명명법(nomenclatures)이 사용될 수 있다. 지방 명명법, 예를 들어, 18:3 ω-3은, 탄화수소의 길이, 이중 결합의 갯수 및 지방산 내의 첫번째 탄소-탄소 이중 결합의 탄소 사슬에 따른 위치를 가리킨다. 이러한 명명법을 사용하여, 사슬의 한쪽 끝에 대한 상대적인 위치에 따라 사슬에 따른 각각의 탄소는 분류된다. 예를 들어, 카르복실 말단에서부터의 첫번째 탄소는 α, 두번째는 β, 및 이하로 명명된다. 분자의 마지막 탄소(카르복실기로부터 가장 먼)는 항상 ω(또는 오메가, 또는 n)로 분류된다. 탄소의 숫자 및 이중 결합의 숫자는 콜론(colon)으로 분리되어, 지방산의 지질 이름의 처음에 열거된다. 예를 들어, "18:3"이라는 이름은 분자가 열여덟개(18)의 탄소를 가지고 세개(3)의 이중 결합을 가짐을 가리킨다. 이러한 숫자를 따라, 첫번째 이중 결합이 위치가, 마지막 탄소(ω)에 대하여 상대적으로, 열거된다. 예를 들어, 상기 명명법, 18:3 ω-3 (또는 18:3 오메가-3; 또는 18:3 n-3)은, 열여덟개(18)의 탄소 및 오메가 탄소로부터 세번째로 떨어진 탄소에서 첫번째 이중결합이 나타나는, 세개(3)의 이중 결합을 가지는 지방산을 기술한다.
선택적으로(Alternatively), 화학적 명명법(chemical nomenclature)이 사용될 수 있다. 지방산의 상기 화학명(chemical name)은 각각의 이중 결합의 위치를 기술한다. 화학명에서, 탄소는, 카르복실(COOH)기 부분의 탄소로부터 시작하여, 1로 시작하는, 번호가 붙여진다. 따라서, 이러한 넘버링 시스템으로, α탄소는 "2"로 분류된다. 지방산의 상기 화학명은 각각의 이중 결합에 관여하는 첫번째 탄소(COOH 말단으로부터)를 열거한다.
특정 PUFA는, 인간을 포함하는, 포유류가 임의의 공지된 화학 경로(chemical pathway)를 사용하여 이를 합성할 수 없으며, 이를 식이 또는 보충에 의하여 얻어야 하기 때문에, 필수 지방산으로 불린다.(미국특허 제6,870,077호; Covington, American Family Physician (2004), 70(1): 133-140). 상기 필수 PUFA는 오메가-3(ω3; n-3) 지방산 및 오메가-6(ω-6; n-6) 지방산이다. 오메가-3 및 오메가-6 지방산은 단일 메틸렌기로 분리된, 둘 또는 그 이상의 시스 결합을 가지는 미텔린 개입된 폴리엔(methylene interrupted polyenes)이다. 오메가-3 지방산의 예시로는 알파-리놀렌산(Alpha-Linolenic acid)(α-Linolenic acid; ALA)(18:3ω3)(짧은-사슬 지방산); 스테아리돈산(Stearidonic acid)(18:4ω3)(짧은-사슬 지방산); 에이코사펜타엔산(Eicosapentaenoic acid(EPA))(20:5ω3); 도코사헥사엔산(Docosahexaenoic acid(DHA))(22:6ω3); 에이코사테트라엔산(Eicosatetraenoic acid)(24:4ω3); 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic acid(DPA), 클루파노돈산(Clupanodonic acid))(22:5ω3); 16:3 ω3; 24:5 ω3 및 니신산(nisinic acid)(24:6ω3)이 있다. 보다 긴 사슬 오메가-3 지방산은 ALA(짧은-사슬 오메가-3 지방산)로부터 합성될 수 있다. 오메가-6 지방산의 예시로는 리놀레산(linoleic acid)(18:2ω6)(짧은-사슬 지방산); 감마-리놀렌산(Gamma-linolenic acid(GLA))(18:3ω6); 디호모 감마 리놀렌산(Dihomo gamma linolenic acid(DGLA))(20:3ω6); 에이코사디엔산(Eicosadienoic acid)(20:2ω6); 아라키돈산(Arachidonic acid(AA))(20:4ω6); 도코사디엔산(Docosadienoic acid)(22:2ω6); 아드렌산(Adrenic acid)(22:4ω6); 및 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic acid)(22:5ω6)이 있다.
보다 긴 사슬의 오메가-3 및 오메가-6 필수 지방산은 ALA(짧은-사슬 오메가-3 지방산) 및 리놀렌산(LA)으로부터 합성될 수 있으며, 상대적으로, 증거는 인간에서의 이러한 짧은 사슬 지방산의 변환이 느림을 시사한다. 따라서, 긴 사슬 필수 PUFA의 우세한 소스는 식이이다(예를 들어, Ross et al. (2007) Lipids in Health and Disease 6:21; Lands (1992) FASEB 6(8): 2530 참조). PUFA, 특히 필수 PUFA를 함유하는 식이 보충제는 심혈관계 질환, 염증 및 정신 질환에 대한 예방에 있어 바람직하다(예를 들어, Ross et al. (2007) Lipids in Health and Disease 6:21; Lands (1992) FASEB 6(8): 2530; 미국특허 제6,870,077호 참조). 증거는 필수 지방산, 특히 식품 및 영양 보충제의 제형을 가지는, EPA 및 DHA가 심혈관계 질환, 염증, 정신 건강 및 행동 질환 및 장애를 포함하는, 다수의 질병 상태를 예방하는 역할을 한다고 시사한다(예를 들어, Ross et al. (2007) Lipids in Health and Disease 6:21; Lands (1992) FASEB 6(8): 2530; 미국특허 제6,870,077호; Covington (2004) American Family Physician 70(1): 133-140 참조).
오메가-9 지방산은 비-필수 PUFA이다. 오메가-9 지방산의 예시로는 올레산(Oleic acid)(단일 불포화인)(18:1 ω9); 에이코센산(Eicosenoic acid)(20:1 ω9); 메드산(Mead acid)(20:3 ω9); 에루크산(Erucic acid)(22:1 ω9); 및 네르본산(Nervonic acid)(24:1 ω9)이 있다.
공액 지방산(Conjugated fatty acids)은 둘 또는 그 이상의 공액 이중 결합(conjugated double bonds)을 가지는 PUFA이다. 공액 지방산은 영양 보충제로 사용될 수 있다. 공액 지방산의 예시로는 공액 리놀렌산(Conjugated Linoleic acid(CLA)), 예를 들어, 18:2 ω7, 18:2 ω6; 공액 리놀렌산, 예를 들어, 18:3ω6, 18:3ω5; 및 기타 공액 지방산, 예를 들어, 18:3 ω3, 18:4 ω3, 및 20:5 ω6이 있다.
(1) 오메가-3 지방산 화합물
상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 상기 PUFA-함유 활성 성분의 예시는 하나 또는 그 이상의 오메가-3(ω3; n-3) 지방산, 예를 들어, DHA 및/또는 EPA 지방산, 예를 들어, 수산유지(marine oils) 예를 들어, 생선 기름, 크릴 기름 및 조류 기름; 및 ALA 지방산을 함유하는 화합물, 예를 들어, 아마인유(flax seed oil)를 함유하는 화합물이다.
일반적으로, 긴-사슬 다중불포화 지방산(PUFA)를 함유하는 수성 조성물 및 기름은, 이들을 불안정하게 하고 불쾌한 맛을 내게 만드는 산화에 민감하다. 이들의 성분 및 상대적인 농도는, 농축물을 제조하는 방법과 마찬가지로, DHA/EPA-함유 농축물의 바람직한 성질에 기여한다. 일 실시예에 있어서, 성분 및 방법은 DHA/EPA 조성물의 "생선같은(fishy)" 냄새 및/또는 맛을 최소화하며 이들의 시간이 지남에 따른 안정성을 증가시킨다. 일 측면에 있어서, 농축물 내의 화합물은 낮은 산화(low oxidation)를 가져, 이러한 바람직한 성질에 기여한다.
(a) DHA / EPA
상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는, 하나 또는 그 이상의 오메가-3 지방산을 함유하는 무극성 활성 성분의 예시는, DHA 및/또는 EPA를 함유하는 화합물, 예를 들어, 수산유지(marine oil), 예를 들어, 생선 기름, 크릴 기름 및 조류 기름일 수 있다. DHA 및/또는 EPA를 함유하는 임의의 기름이 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 20 % 또는 약 20 % 내지 40 % 또는 약 40 %의 DHA를 함유한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 25 % 또는 약 25 % 내지 35 % 또는 약 35 %의 DHA를 함유한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 중량에 대하여(w/w), 적어도 70 % 또는 약 70 %, 적어도 75 % 또는 약 75 %, 적어도 80 % 또는 약 80 %, 적어도 85 % 또는 약 85 %, 또는 적어도 90 % 또는 약 90 %의 DHA를 함유한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 중량에 대하여(w/w), 5 % 또는 약 5 % 내지 15 % 또는 약 15 %, 예를 들어, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 또는 15 %의 EPA를 함유한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 10 % 또는 약 10 % 이하 EPA 또는 약 10 % 또는 10 % 이하의 EPA를 포함한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 DHA 및 EPA, 예를 들어, 상기 무극성 활성 성분의 중량에 대하여, 적어도 20 % 또는 약 20 %를 나타내는 DHA 및 무극성 활성 성분의 13 % 또는 약 13 % 이하, 예를 들어, 무극성 활성 성분의 중량에 대하여, 10 % 또는 약 10 % 이하를 나타내는 EPA를 함유한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은, 무극성 활성 성분의 적어도 35 % 또는 약 35 %를 나타내는 DHA 및 무극성 활성 성분의 13 % 또는 약 13 % 이하, 예를 들어, 무극성 활성 성분의 10 % 또는 약 10 % 이하를 나타내는 EPA를 함유한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 DHA 및 EPA, 예를 들어, 무극성 활성 성분의 적어도 70 % 또는 약 70 %를 나타내는 DHA 및 무극성 활성 성분의 13 % 또는 약 13 % 이하, 예를 들어, 무극성 활성 성분의 10 % 또는 약 10 % 이하를 나타내는 EPA를 함유한다.
(i) 생선 기름
상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 PUFA-함유 무극성 활성 성분의 예시는 DHA, EPA 또는 DHA 및 EPA를 함유하는, 생선으로부터 유래된 기름일 수 있다. 특히, 냉수성 해산어류(cold water marine fish)는 오메가-3 지방산의 공지된 소스이다(미국특허 제4,670,285호). DHA, EPA 또는 DHA 및 EPA를 함유하는 적절한 생선 기름은 임의의 다수의 상업적인 소스, 예를 들어, 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 임의의, Jedwards International, Inc.에서 구할 수 있는, 생선 기름으로부터 수득될 수 있다.
생선기름은 일반적으로 생선 조직, 예를 들어, 냉동 생선 조직으로부터 추출된다. 일 실시예에 있어서, 상기 생선 기름은 무미의 생선 기름, 예를 들어, 생선, 예를 들어, 대구 간으로부터, 분리되어, 정제 및 탈취(deodorized), 또는 기타의 다른 방법, 예를 들어, 국제 공개 제WO 00/23545 및 WO 2004/098311호에 기술된 것과 같이 처리되어 중성의 맛을 내게 된 대구 간유(cod liver oil)이다. 일 실시예에 있어서, 이러한 생선 기름은 냉동 생선 조직으로부터 산화를 최소화하는 과정에 의하여 분리된다. 이러한 무미의 생선 기름의 예시는 Denomega Nutritional Oils AS, Boulder, CO에서 공급하는; Denomega™ 100, Borregaard Ingredients, Sarpsborg, Norway가 있다. 일반적으로, 무미의 생선 기름, 예를 들어, 대구 간유는, 25 % 또는 약 25 % 내지 35 % 또는 약 35 %의 오메가-3 지방산, 예를 들어, 34 %의 오메가-3 지방산을 함유한다. 일 실시예에 있어서, 생선기름, 예를 들어, Denomega™ 100 기름은, 13 % 또는 약 13 %의 DHA 및 13 % 또는 약 13 %의 EPA를 함유한다.
또한 상기 제공된 조성물에 포함될 수 있는 생선 기름의 예시는 높은 양의 오메가-3 지방산, 예를 들어, 높은 양의 DHA를 함유하는 생선기름일 수 있다. 이러한 생선 기름의 일 예시는 적어도 약 85 % DHA, 일반적으로 85 % 이상 및 적어도 약 90 %의 오메가-3 지방산, 일반적으로 90 % 이상의, 오메가-3 지방산을 함유한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 생선 기름은 98 % PUFA, 89 % 오메가-3 지방산, 약 70 % DHA, 약 10 % EPA, 8.9 % 오메가-6 지방산 및 0.7 % 오메가-9 지방산을 함유할 수 있다.
상기 제공된 조성물 내의 무극성 화합물로 사용될 수 있는 높은 용량의 오메가-3 지방산을 함유하는 생선 기름의 예시는, 89 % 오메가-3 지방산, 8.9 % 오메가-6 지방산, 0.7 % 오메가-9 지방산, 0.1 % 포화지방산, 1.0 % 단일 불포화 지방산, 74.5 % 도코사헥사논 지방산(Docosahexanoic(DHA) fatty acids), 9.3 % 에이코사펜타에논 지방산(Eicosapentaenoic(EPA) fatty acids) 및 98 % 다중불포화 지방산(PUFA)을 함유하는, Omega-3 Fish Oil EE(O3C Nutraceuticals, Jedwards International Inc. 공급, Quincy, MA)일 수 있다. 이러한 생선 기름은 또한 0.1 % (16:0) 팔미트산(palmitic acid), 0.1 % (16:1ω7) 팔미톨레산(palmitoleic acid), 0.1 % (18:0) 스테아르산(stearic acid), 0.6 % (18:1ω9) 올레산(oleic acid), 0.1 % (18:1ω7) 올레산, 0.3 % (18:2ω6) 리놀레산(linoleic acid), 0.2 % (18:3ω3) 리놀렌산(linolenic acid), 0.2 % (18:4ω3) 옥타데카테트라엔산(octadecatetraenoic acid), 0.1 % (20:1ω9) 에이코사논산(eicosanoic acid), 0.1 % (20:2ω6) 에이코사디엔산(eicosadienoic acid), 0.2 % (20:3ω6) 에이코사트리엔산(Eicosatrienoic Acid), 2.4 % (20:4ω6) 아라키돈산(arachidonic acid), 0.6 % (20:4ω3) 아라키돈산(arachidonic acid), 0.1 % (22:1ω11) 에루크산(erucic acid), 0.6 % (21:5ω3) 운코사펜타엔산(uncosapentaenoic acid), 0.5 % (22:4ω6) 도코사테트라엔산(docosatetraenoic acid), 5.4 % (22:5ω6) 도코사펜타엔산(Docosapentaenoic acid), 3.6 % (22:5ω3) 도코사펜타엔산(docosapentaenoic acid) 및 0.9 % 기타 지방산을 함유한다.
또한 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 높은 용량의 오메가-3 지방산을 함유하는 생선 기름의 예시로는, 85 % 이상의 DHA(C22:6n-3) 및 90 % 이상의 총 오메가-3 지방산을 함유하며, 지방이 많은 생선종(fatty fish species)인 멸치과(Eugraulidae), 청어과(Clupeidae) 및 고등어과(Scombridae)로부터 분리된, Omega Concentrate 85 DHA TG Ultra (O3C Nutraceuticals AS, Oslo, Norway)가 있다. 이러한 생선 기름은 이러한 생선으로부터 나온 상기 기름을 오메가-3 지방산 DHA의 농도를 증가시키기 위한 신사적인 기술(gentle technologies)로 정제 및 농축하여 제조된다. DHA 및/또는 EPA를 함유하는 임의의 생선 기름은 무극성 화합물로 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있다. 또한 상기 생선 기름의 예시는 O3C Nutraceuticals, AS에서 제조된 다른 생선 기름 및 Jedwards, International, Inc.로부터 공급된 기타 생선 기름일 수 있다.
또한 상기 생선 기름의 예시는 국제공개 제WO 2007/080515호에 따라 제조된, 크릴 기름일 수 있다.
( ii ) 조류 기름
또한 상기 제공된 조성물에서 무극성 화합물로 사용될 수 있는, 오메가-3 PUFA, 특히 DHA(및 선택적으로 EPA)를 함유하는 무극성 화합물의 예시는 미생물로부터, 예를 들어, 해양 와편모충(marine dinoflagellates), 예를 들어, 미세 조류, 예를 들어, 크립테코디니움 sp(Crypthecodinium sp), 특히, 크립테코디니움 코니(Crypthecodinium cohnii)로부터 유리된 기름이다. 미세조류 기름은, 생선 기름과 같이, 오메가-3 지방산, 특히 DHA의 훌륭한 소스이다(예를 들어, 미국특허 제5,397,591호, 제5,407,957호, 제5,492,938호 및 제5,711,983호 참조). 미세조류로부터 유래된 기름의 예시는 미국특허 제5,397,591호, 제5,407,957호, 제5,492,938호 및 제5,711,983호 및 미국공개 제2007/0166411호에 개시된 기름, 및 이에 기술된 방법에 따라 제조된, DHASCO® 및 DHASCO-S®(Martek Biosciences Corporation)를 포함하는 기름이다.
예를 들어, 미국특허 제5,397,591는, 그 중에서도, 적어도 70 %의 트리글리세리드를 함유하는, 크립테코디니움 코니(Crypthecodinium cohnii)로부터 분리된, 약 20-35 % DHA를 함유하며 EPA가 없는, 바람직하게는 70 % 이상의 트리글리세리드를 함유하며, 15-20 % 미리스트산(myristic acid); 20-2 5 % 팔미트산(palmitic acid); 10-15 % 올레산(oleic acid); 30-40 % DHA 및 0-10 % 기타 트리글리세리드를 가지는, 단세포 식용 기름(single cell edible oils)(조류 기름)(및 상기 기름을 제조하는 방법)에 관하여 기술한다. 미국특허 제5,407,957호는, 그 중에서도, 바람직하게는 약 90 % 이상의 트리글리세리드를 함유하는, 중량에 대하여(w/w), 적어도 35 % DHA, 일 실시예에 있어서, 15-20 % 미리스트산(myristic acid), 20-25 % 팔미트산(palmitic acid), 10-15 % 올레산(oleic acid), 40-45 % DHA 및 0-5 % 기타 트리글리세리드를 가지는, 크립테코디니움 코니로부터 유래된 조류 기름(및 상기 기름을 제조하는 방법)에 관하여 기술한다. 미국특허 제5,492,938호는, 그 중에서도, 적어도 70 %의 트리글리세리드를 함유하는, 크립테코디니움 코니(Crypthecodinium cohnii)로부터 분리된, EPA가 없는 및 약 20-35 % DHA를 함유하는, 일 실시예에 있어서는, 70 % 이상의 트리글리세리드를 함유하며, 15-20 % 미리스트산(myristic acid); 20-25 % 팔미트산(palmitic acid); 10-15 % 올레산(oleic acid); 30-40 % DHA; 0-10 % 기타 트리글리세리드를 가지는, 단세포 식용 기름(및 상기 기름을 제조하는 방법)에 관하여 기술한다. 미국특허 제5,711,983호는, 그 중에서도, 적어도 70 %의 트리글리세리드를 함유하는, 크립테코디니움 코니(Crypthecodinium cohnii)로부터 분리된, EPA가 없는 및 약 20-35 % DHA를 함유하는, 일 실시예에 있어서는, 70 % 이상의 트리글리세리드를 함유하며, 15-20 % 미리스트산(myristic acid); 20-25 % 팔미트산(palmitic acid); 10-15 % 올레산(oleic acid); 30-40 % DHA; 0-10 % 기타 트리글리세리드를 가지는, 단세포 식용 기름(및 상기 기름을 제조하는 방법)에 관하여 기술한다.
또한 적절한 미세조류 기름의 예시는, 예를 들어, 미국특허 제6,977,166호 및 미국공개 제2004/0072330호에 개시된 것들이다. DHA, 및 선택적으로 EPA를 함유하는, 와편모충, 예를 들어, 미세조류로부터 유래된 임의의 기름, 예를 들어, EPA 및 DHA를 함유하는, V-Pure algae oil(Water4Life, Switzerland)은 상기 제공된 조성물과 함께 사용되는 조류 기름으로 적절하다.
(b) 아마인유 - 오메가 3( ALA )
또한 상기 제공된 조성물에 사용되는 상기 오메가-3 함유 무극성 화합물의 예시는 아마인유(flaxseed oil, linseed oil)이다. 오메가-3 지방, 특히 알파-리놀렌산의 좋은 소스인 아마인유는, 영양 보충제로 사용되어 왔다. 아마인유는 아마인을 압축하고 상기 아마인으로부터 기름을 정제하여 제조된다. 상기 제공된 조성물에서 상기 무극성 화합물로 사용될 수 있는 아마인유의 예시로는 50 % 이상(NLT)의 C18:3 알파-리놀렌산을 함유하는, 및 기타 지방산, 예를 들어, 3-8 % C16:0 팔미트산, 2-8 % C18:0 스테아르산, 11-24 % C18:1 올레산, 11-24 % C18:2 리놀레산 및 0-3 % 기타 지방산을 함유하는, 아마(Linum usitatissimum L.)로부터 유래된 아마인유, 예를 들어, Sanmark LLC, Greensboro, NC (Sanmark Limited, Dalian, Liaoning Province, China)로부터 공급된 아마인유가 더 있다. 또한 적절한 아마인유의 예시는 6 % 팔미트산, 2.5 % 스테아르산, 0.5 % 아라키드산(arachidic acid), 19 % 올레산, 24.1 % 리놀레산, 47.4　% 리놀렌산, 및 0.5 % 기타 지방산을 함유하는 아마인유이다. 아마인유의 지방산 조성물은 다양할 수 있다. 임의의 아마인유는 상기 제공된 조성물에서 무극성 화합물로 사용될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 아마인유는 적어도 50 %의 알파-리놀렌산 또는 적어도 약 50 %의 알파-리놀렌산을 함유한다. 다른 실시예에 있어서, 상기 아마인유는 적어도 65 % 또는 약 65 % 또는 70 % 또는 약 70 %의 알파-리놀렌산을 함유한다. 65 % 이상, 예를 들어, 70-80 % 또는 70-75 %의 리놀렌산 내용물(총 지방산 내용물의)을 아마인의 예시는, 미국특허 제6,870,077호에 기술된 아마인이다.
(2) 오메가-6 화합물
또한 상기 제공된 조성물에 사용되는 무극성 화합물의 예시는 오메가-6 PUFA, 예를 들어, 감마-리놀렌산(GLA), 예를 들어, 보리지 기름 및 달맞이꽃(Oenothera biennis) 기름, 까막까치밥나무 씨 기름(blackcurrant seed oil), 마실유(hemp seed oil), 균류 기름(fungal oil) 및 스피룰리나 추출물을 함유하는 화합물이다. 임의의 오메가-6 지방산을 함유하는 기름은 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있다.
(a) 보리지 기름(감마-리놀렌산( GLA ))
상기 오메가-6 함유 무극성 화합물의 예시는 GLA를 함유하는 화합물, 예를 들어, 보리지 기름이다. GLA는 주로 식물성 기름(vegetable oil), 예를 들어, 달맞이꽃(Oenothera biennis) 기름, 까막까치밥나무 씨 기름(blackcurrant seed oil), 마실유(hemp seed oil), 및 스피룰리나 추출물로부터 유래되는 오메가-6 PUFA이다. GLA는 영양 보충제로 사용되어 왔다. GLA가 다양한 만성 질환을 치료하는 역할을 가지며 특히 항-염증 효과가 있음이 제안되어 왔다(Fan and Chapkin The Journal of Nutrition (1998), 1411-1414). 일 실시예에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 중량에 대하여(w/w), 적어도 약 22 % 또는 약 22 %의 GLA, 예를 들어, 중량에 대하여(w/w), 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 50, 60 %, 또는 그 이상의 GLA를 함유한다.
"스타플라워(starflower)"로도 알려진, 보리지(Borago officinalis)는, 높은 용량의 GLA를 함유하는 씨를 가지는 허브이다. 상기 제공된 조성물에서 무극성 활성 성분으로 사용되는 보리지 기름의 예시는 Sanmark LLC, Greensboro, NC (Sanmark Limited, Dalian, Liaoning Province, China)로부터 공급되는, Borago officinalis L.의 씨앗으로부터 압축하고 기름을 분리하여 유래되는, 보리지 기름이다. 이러한 기름은 22 % 이상(NLT)의 C18:3 감마-리놀렌산(GLA), 9 내지 12 % C16:0 팔미트산, 3 % 내지 5 % C18:0 스테아르산, 15 % 내지 20 % C18:1 올레산, 35 % 내지 42 % C18:2 리놀레산, 3 % 내지 5 % C20:1 오코세논산(Ocosenoic acid), 1 % 내지 4 % C22:1 도코세논산(Docosenoic acid) 및 0 % 내지 4 %의 기타 지방산을 함유한다. 기타 보리지 기름이 사용될 수 있다. 기타 GLA-함유 기름 또한 무극성 화합물로 사용될 수 있다.
(3) 톱야자 추출물
또한 상기 제공된 조성물에서 사용되는 무극성 화합물의 예시는, 약한 이뇨제, 신경 진정제, 거담제 및 소화관 강장제로서, 비뇨생식기(genitourinary) 및 기타 질환를 치료하고 정자 생성, 유방 크기 및 성욕을 촉진시키며, 특히 양성 전립선 비대증(benign prostate hyperplasia (BHP))을 치료하기 위해 사용되는, 톱야자나무(American dwarf palm)(또는 Serenoa repens 또는 Sabal serrulata로도 불리는)의 성숙한 열매의 친유성 추출물인, 톱야자 추출물이다(Ernst, Academia and Clinic (2002), 136; 42-53; Gordon and Shaughnessy, Complementary and Alternative Medicine (2003), 76(6); 1281-1283). 톱야자 추출물은 상업적으로 다수의 소스로부터 구해질 수 있다. 임의의 톱야자 지질 추출물은 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있다. 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 톱야자 추출물의 예시는 Natural Medicinals, Inc., Felda, FL.로부터 상업적으로 구해질 수 있는 톱야자, 친유성 추출물(Saw Palmetto, Lipophilic Extract)일 수 있다. 이러한 톱야자 친유성 추출물은 이산화탄소로 추출된 것이며, 일 실시예에 있어서, 0.8 % 카프로산(Caproic acid), 2 % 카프릴산(Caprylic acid), 2.4 % 카프르산(Capric acid), 27.1 라우르산(Lauric acid), 10.3 미리스트산(Myristic acid), 8.1 % 팔미트산(Palmitic acid), 0.2 % 팔미톨레산(Palmitoleic acid), 2 % 스테아르산(Stearic acid), 26.7 올레산(Oleic acid), 4.9 % 리놀레산(Linoleic acid), 0.7 % 리놀렌산(linolenic acid); 0.42 % 베타 시토스테롤(beta Sitosterol)을 포함하는 0.42 % 피토스테롤(phytosterols), 0.09 % 캄페스테롤(Campesterol), 0.03 % 스티그마스테롤(stigmasterol); 및 0.2 %의 수분을 포함하는, 85.9 %의 총 지방산을 함유한다. 톱야자 추출물의 기타 소스는 사용될 수 있다.
(4) 공액 리놀레산( Conjugated Linoleic acid )( CLA )
또한 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 PUFA 무극성 화합물의 예시는 공액 지방산을 함유하는 무극성 화합물이다. 공액 지방산은 둘 또는 그 이상의 공액 이중 결합을 가지는 PUFA이다. 공액 지방산은 영양 보충제로 사용될 수 있다. 공액 지방산을 함유하는 활성 성분의 예시는 공액 리놀레산(CLA), 예를 들어, 18:2ω7, 18:2ω6; 공액 리놀렌산, 예를 들어, 18:3ω6, 18:3ω5; 및 기타 공액 지방산, 예를 들어, 18:3ω3, 18:4ω3, 및 20:5ω6을 함유하는 화합물이다. CLA는 주로 반추동물(ruminants)의 육류 및 유제품에서 발견되는 리놀레산 아이소머의 가족을 의미한다. 일반적으로 사기 CLA 화합물은 서로다른 CLA 아이소머, 예를 들어, C18:2 CLA c9,t11, CLA t10, c12 및 기타 CLA 아이소머(isomers)의 혼합물을 함유한다. 상기 제공된 조성물에서 활성 성분으로 사용될 수 있는 CLA의 예시로는 Sanmark, LTD (Dalian, Liaoning Province, China; 제품 코드 01057-A80)로부터 상업적으로 구할 수 있는 CLA (80 %)가 있다. 이러한 CLA는 투명한 하얀색에서부터 탁한 노란색 기름이며 이하에 열거되는 지방산: 9.0 % 이하의 C16:0 팔미트산(Palmitic acid), 4.0 % 이하의 스테아르산(Stearic acid), 15.0 % 이하의 C18:1 올레산(Oleic acid), 3.0 % 이하의 C18:2 리놀레산(Linoleic acid), 80 % 이상의 C18:2 CLA (이하의 아이소머들: 37.5 % 이상의 C18:2 CLA c9, t11, 37.5 % C18:2 CLA t10, c12, 및 5.0 % 이하의 기타 CLA 아이소머를 포함하는); 및 5.0 % 이하의 기타 지방산의 조성물이다. 기타 CLA를 함유하는 조성물이 사용될 수 있다.
ii . 코엔자임 Q 활성 성분
상기 무극성 활성 성분의 예시로는 코엔자임 Q, 예를 들어, 코엔자임 Q10(또한 CoQ10(코큐텐), 유비퀴논, 유비데카레논, 유비퀴놀 및 비타민 Q10으로도 불리는)을 함유하는 화합물이 있다. 코엔자임 Q 화합물은 이소프레닐 유닛(isoprenyl units)을 함유하는 벤조퀴논 화합물이다. 각각의 서로다른 CoQ 종의 이소프레닐 유닛의 숫자는 CoQ를 따라오는 숫자를 가리킨다. 예를 들어, CoQ10은 10개의 이소프레닐 유닛을 함유한다. 코엔자임 Q10은 우세한 코엔자임 Q 종이다.
코엔자임 Q는 서로다른 두 형태: 산화된 형태 및 환원된 형태로 존재할 수 있다. 산화된 형태의 코엔자임 Q 종(species)이 일 당량(one equivalent)으로 환원되었을 때, 이는 QH로 나타나는, 벤조퀴논의 벤젠 고리의 산소 중 하나에 자유 라디칼을 함유하는, 유비세미퀴논(ubisemiquinone)이 된다. 산화 및 환원 코엔자임 Q를 함유하는 화합물은 상기 제공된 조성물의 활성 성분으로 사용될 수 있다.
(1) 코엔자임 Q10
상기 제공된 조성물에서 사용될 수 있는 코엔자임 Q를 함유하는 무극성 활성 성분의 예시로는 코엔자임 Q10을 함유하는 활성 성분이 있다. 코엔자임 Q10(또한 코큐텐(CoQ10), 유비퀴논, 유비데카레논, 유비퀴놀, 및 비타민 Q10으로도 불리는)은 10개의 이소프레노이드 유닛(isoprenoid units)을 함유하는 벤조퀴논 화합물이다. 상기 이름의 "Q"는 퀴논(Quinone)을 의미하며 10은 이소프레노이드 유닛의 숫자를 의미한다. CoQ10은 CoQ10의 환원된 형태와 반대되는 것인, 또한 유비데카레논(ubidecarenone)으로도 불리우는, CoQ10의 산화된 형태를 일반적으로 의미한다. 이들 모두에서, 상기 환원 및 산화된 CoQ10은 상기 제공된 조성물에서 활성 성분으로 사용될 수 있는 코엔자임 Q 종의 예시이다.
CoQ10은 전자-전달 능력을 가지며 세포막, 예컨대 이들의 소포체(endoplasmic reticulum), 퍼옥시좀(peroxisomes), 리소좀(lysosomes), 소낭(vesicles) 및 미토콘드리아(mitochondria)에 존재한다. 병들거나 나이든 사람에게서 천연 CoQ10 합성의 감소가 관찰된다. 이러한 관찰 및 이들의 잠재적인 산화방지적 성질 때문에, CoQ10은 식이 보충제 및 질병 예컨대 암 및 심장 질환의 치료제로 사용된다. CoQ10은, 그러나, 상대적으로 낮은 생체이용률을 나타낸다.
CoQ10을 함유하는 화합물은 상업적으로 구할 수 있다. 임의의 CoQ10 화합물 또는 환원된 CoQ10 화합물은 상기 제공된 조성물과 함께 사용될 수 있다. 활성 성분으로 사용될 수 있는 Q10 화합물의 예시로는 98 % 이상의 또는 약 98 % 이상의 유비데카레논을 함유하는 코엔자임 Q10 화합물, 예를 들어, Kaneka Nutrients, L.P., Pasadena, TX.에 의해 Kaneka Q10™(유비데카레논, 미국 약전)이라는 이름으로 판매되는 화합물이 있다. Kaneka Q10™이라는 이름 하에 판매되는 화합물은 전적으로 효소로부터 발효되며 체내의 CoQ10과 동일하고 일부 합성 제조된 CoQ10 화합물에서 발견되는 시스 아이소머(cis isomer)를 가지지 않는다. 임의의 CoQ10 화합물은 상기 제공된 조성물에서 사용될 수 있다.
iii . 피토스테롤 -함유 활성 성분
상기 제공된 조성물에서 활성성분으로 사용될 수 있는 무극성 화합물의 예시로는 피토스테롤(식물 스테롤)-함유 화합물이 있다. 식물 스테롤(Plant sterols)은 구조적으로 콜레스테롤과 유사하며 식이 콜레스테롤의 흡수를 감소시켜, 혈청 콜레스테롤의 수준에 영향을 줄 수 있는 것으로 발견되었다. 미국 식품 및 의약품 안전청(FDA)에 따르면, 낮은 포화지방 및 콜레스테롤 식이의 일부로, 적어도 0.8 그램의 일일 총섭취량의, 하루에 두번씩, 각각 0.4 그램씩 식물 스테롤을 섭취하는 경우 심장 질환의 위험이 감소될 수 있다. 따라서, 식물 스테롤은 영양 보충제에 사용된다.
임의의 피토스테롤-함유 화합물은 상기 제공된 조성물에서 활성 성분으로 사용될 수 있다. 상기 제공된 조성물에서 활성 성분으로 사용될 수 있는 피토스테롤-함유 화합물의 예시로는 식물 스테롤을 함유하는 화합물, 예를 들어, B&D Nutrition으로부터 공급되고 ADM Natural Health and Nutrition, Decatur, IL.으로부터 제조되는 CardioAid™이라는 이름 하에 판매되는 화합물이 있다. 이 화합물은 현재의 식품 제조품질 관리기준(food GMP) 하에 제조되는 코셔(Kosher), 파리브(Pareve), 및 할랄(Halal)의 식물 스테롤을 함유한다. 상기 스테롤은 PCR 음성(negative)이며 유전자 변형 생물체(GMOs)로부터 유래된 재료이다. 이러한 피토스테롤 화합물은 5개의 식물 스테롤까지 포함할 수 있는, 최소한 95 %의 식물 스테롤을 함유한다. 상기 화합물은, 예를 들어, 40-58 % 베타 시토스테롤(Beta sitosterol), 20-30 % 캄페스테롤(Campesterol), 14-22 % 스티그마스테롤(Stigmasterol), 0-6 % 브라시카스테롤(Brassicasterol) 및 0-5　% 시토스타놀(Sitostanol)을 함유할 수 있다. 상기 화합물은 토코페롤, 예를 들어, 0-15 mg/g 토코페롤을 더 함유할 수 있다. 상기 화합물은 시험되며 미생물 예컨대 살모넬라균(Salmonella), 대장균(E. coli) 및 황색포도상구균(Staphylococcus aureus) 음성이다.
c. 계면활성제
상기 제공된 조성물은 계면활성제를 함유한다. 예를 들어, 무극성 화합물(들)에 첨가되어, 액체 농축물은 하나 또는 그 이상의 계면활성제를 함유한다. 상기 제공된 농축물 제조방법에서, 계면활성제는 수상, 유상 또는 수상 및 유상에 첨가된다. 상기 조성물은 하나 또는 그 이상의 조-계면활성제 또는 유화제(emulsifiers)를 더 함유할 수 있다. 일반적으로, 상기 계면활성제는 천연 계면활성제, 예를 들어, FDA에 의하여 G.R.A.S.(일반적으로 안전한 것으로서 인정되는) 및/또는 코셔 인증(Kosher certified)된 것이다.
상기 계면활성제는 수성 액체, 예컨대 상기 제공된 조성물(예를 들어, 농축물 및 수성 액체 희석 조성물)에서 응집되어, 무극성 화합물(들)을 함유하는, 미셀을 형성한다. 상기 계면활성제 분자의 친수성 부분(들)은 미셀의 바깥쪽을 향하여 배열되어, 수성 매질과 접촉하고, 계면활성제 분자의 소수성 부분(들)은 미셀의 중심부를 향하여 배열되어, 미셀의 중심부에 함유된, 무극성 화합물(들)과 접촉한다. 상기 미셀들은 하나 이상의 계면활성제 및/또는 조-계면활성제를 함유할 수 있다. 상기 제공된 조성물의 성질, 예를 들어, 조성물의 입자 크기 및 입자 크기와 관련된 바람직한 성질은, 계면활성제(들)의 선택 및 계면활성제의 상대적인 양(농도)에 따라 영향을 받는다. 예를 들어, 계면활성제(들)의 HLB는 입자 크기, 투명성, 맛, 향, 결정 형성 및 상기 제공된 조성물의 기타 성질에 영향을 줄 수 있다. 유사하게, 기타 성분의 농도(들)와 비교하여, 특히, 극성 용매의 농도 및 무극성 화합물(들)의 농도와 비교하여, 계면활성제의 농도는, 다양한 바람직한 성질, 예를 들어, 투명한 수성 액체 희석 조성물 또는 쾌적한 맛 및/또는 향을 형성하기 위하여, 예를 들어, 수성 매질에서 분산 또는 현탁할 수 있는 능력에 영향을 줄 수 있다.
계면활성제(및 조-계면활성제)는 소수성 및 친수성 부분을 함유하는 분자이다. 일 실시예에 있어서, 계면활성제 분자의 소수성 부분은 소수성 꼬리이며 친수성 부분은 친수성 머리이다.
계면활성제의 HLB 값은 반-경험적인 공식(semi-empirical formula)으로부터 도출되며; HLB 값은 계면활성제의 상대적인 소수성 및 친수성에 따라 이들을 색인하기 위하여 사용된다. HLB 값은 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물의 친수성기 및 소수성기 상대적인 표시(relative representation)의 숫자적인 표시(numerical representation)이다. 이러한 각각의 군의 중량 퍼센트는 분자 구조의 성질을 가리킨다. 이는 예를 들어, Griffin, W.C. J. Soc. Cos. Chem. 1:311 (1949)를 참조한다.
계면활성제 HLB 값은 1-45에서 분포하며, 비-이온성 계면활성제는 일반적으로 1-20에서 분포한다. 계면활성제가 친유성일수록, 그 HLB 값은 낮아진다. 반대로, 계면활성제가 친수성일수록, 그 HLB 값은 높아진다. 친유성 계면활성제는 기름 및 친유성 물질에서 보다 큰 용해성을 가지며, 친수성 계면활성제는 수성 액체에 보다 쉽게 용해한다. 일반적으로, 10보다 크거나 약 10보다 큰 HLB 값을 가지는 계면활성제는 "친수성 계면활성제"로 불리우며, 10보다 작거나 약 10보다 작은 HLB 값을 가지는 계면활성제는 "소수성 계면활성제"로 불리운다. 다수의 계면활성제의 HLB 값은 알려져 있으며 표 1A 및 1B는 예시적인 계면활성제 및 조-계면활성제의 HLB 값을 열거한다.
상기 제공된 방법 및 조성물에서 사용될 수 있는 계면활성제의 예시로는 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20, 일반적으로 16 또는 약 16 내지 18 또는 약 18, 예를 들어, 14 또는 약 14, 15 또는 약 15, 16 또는 약 16, 17 또는 약 17, 18 또는 약 18, 19 또는 약 19, 또는 20 또는 약 20의 HLB 값을 가지는 계면활성제가 있다.
일반적으로 상기 계면활성제는, 일반적으로 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20의 HLB 값을 가지는 것이다. 상기 제공된 조성물에 사용될 적절한 계면활성제의 특정 예시는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 당(sugar) 및 당 유도체의 지방산 에스테르를 포함하는, 당 유도 계면활성제(sugar derived surfactants)를 포함한다. 예를 들어, 당(sugar) 지방산 에스테르는 자당, 포도당, 엿당 및 기타 당의, 다양한 길이(예를 들어, 탄소의 다양한 숫자)로 지방산으로 에스테르화된, 지방산 에스테르를 포함한다. 상기 지방산은 일반적으로 8 내지 28, 일반적으로 8 내지 20, 또는 8 내지 18 또는 12 내지 18 탄소 길이의 탄소 사슬을 가지나, 이에 제한되지는 않으며, 예컨대, 스테아르산(18 탄소), 팔미트산(16 탄소), 미리스트산(14 탄소) 및 라우르산(12 탄소)이다. 일반적으로, 상기 당(sugar) 에스테르 계면활성제는 자당 에스테르 계면활성제, 일반적으로 자당 지방산 에스테르 계면활성제이다.
(1) 자당 지방산 에스테르 계면활성제
자당 지방산 에스테르 계면활성제는, 자당을 친수성 부분에 지방산을 소수성 부분에 함유하는 비-이온성 계면활성제인, 하나 또는 그 이상의 자당 지방산 에스테르를 함유한다. 상기 자당 지방산 에스테르는 공지된 방법으로 제조될 수 있으며(예를 들어, 미국특허 제3,480,616호, 제3,644,333호, 제3,714,144호, 제4,710,567호, 제4,898,935호, 제4,996,309호, 제4,995,911호, 제5,011,922호 및 제5,017,697호 및 국제공개 제WO 2007/082149호 참조), 일반적으로 하기에 기술된 에스테르화 반응으로 제조될 수 있다.
자당은 여덟개의 히드록실(OH)기를 함유하기 때문에, 에스테르화 반응은 자당 분자를 일 지방산 분자와 결합시키거나, 복수의 지방산 분자와 결합시켜, 다른 정도의 에스테르화, 예를 들어, 모노-, 디-, 트리- 및 폴리-(옥타-까지) 지방산 에스테르로, 그러나 주로 모노-, 디-, 및/또는 트리-에스테르로 제조할 수 있다. 에스테르화의 정도는 에스테르화의 상태에 의존한다. 에스테르화 반응은 단일한 종류의 지방산으로, 또는 복수의 지방산, 예를 들어, 서로 다른 탄소 사슬 길이를 가지는, 가지 및 직쇄 지방산, 및/또는 포화 또는 불포화 지방산으로 수행될 수 있다. 단일한 지방산을 이용한 에스테르화 반응은 단일한 에스테르를 제조할 수 있으며, 일반적으로는 하나 이상의 에스테르, 예컨대 하나의 반응으로부터 형성되는 모노-, 디-, 트리- 및/또는 폴리-에스테르를 형성한다. 모노-, 디-, 트리- 및/또는 폴리-에스테르의 상대적인 양은 반응 상태에 의존할 수 있다.
자당 지방산 에스테르의 지방산은 임의의 지방산일 수 있으며, 4 내지 28개, 일반적으로는 8 내지 28개, 및 일반적으로는 8 내지 25개의 탄소원자, 예컨대 8 내지 18개의 탄소원자, 예컨대 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 및 18개의 탄소 원자를 함유할 수 있다. 상기 지방산은 합성 또는 천연 발생의 것일 수 있으며, 직쇄 및 가지친 지방산을 포함한다. 상기 지방산은 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 카프로산, 카프르산, 미리스트산, 데카논산 및 펠라고닉산(pelargonic acid)을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
따라서, 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 자당 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 및 폴리에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함하며, 그리고 일반적으로는 자당 모노에스테르를 함유한다. 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 단일 지방산 에스테르 및 또한 서로 지방산 탄소 사슬 길이의 멤버 및/또는 서로 다른 에스테르화 정도의 멤버를 함유하는, 자당 에스테르의 균질한 혼합물(homogeneous mixtures)을 포함한다. 예를 들어, 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르, 및/또는 폴리에스테르의 혼합물을 포함한다. 당(sugar) 에스테르 계면활성제는 자당 지방산 에스테르 유사체 및 이들의 혼합물을 더 포함한다.
자당 지방산 에스테르는 하기 도식(Scheme) I의 화학식을 가지는 화합물이다.
도식 I
Figure 112012086038260-pct00012
상기 각각의 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8는 독립적으로:
히드록실(-OH)기, 또는
Figure 112012086038260-pct00013
이며,
Figure 112012086038260-pct00014
에 있어:
여기서, 각각의 R은 3-27개의 탄소원자를 갖는 알킬기이며; 및
X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 하나 이상이
Figure 112012086038260-pct00015
이고,
각각의 R이 다른 알킬기(예를 들어, 다른 수의 탄소 원자 및/또는 다른 포화도를 가지는)이거나 같은 알킬기일 수 있다.
일반적으로, 상기 제공된 자당 지방산 에스테르 계면활성제에서, 각각의 R은 7 내지 27 탄소 원자, 일반적으로 7 내지 19 원자, 예컨대 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 또는 19개의 탄소원자 또는 7 내지 17개의 탄소 원자를 가진다.
알킬기는 직쇄 또는 가지친 알킬기일 수 있으며, 치환 또는 치환되지 않을 수 있고, 임의의 알켄 또는 알킨 그룹을 함유하지 않다는 의미의 "포화 알킬기(saturated alkyl group)"; 또는 적어도 하나의 알켄 또는 알킨 그룹을 함유한다는 의미의 "불포화 알킬기(unsaturated alkyl group)"일 수 있다. 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합(C=C)을 포함하는 알킬기는 또한 "알케닐(alkenyl)"이라는 용어로 사용되며, 알케닐기는 선택적으로 치환될 수 있다. 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합(C≡C)을 포함하는 알킬기는 또한 "알키닐(alkynyl)"라는 용어로 사용되며, 알키닐기는 선택적으로 치환될 수 있다.
일반적으로, 상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는, 도식 V로 나타나는 구조를 가지며, X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중 하나(일반적으로 X1)는 인,
및 기타 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중의 일곱은 각각, 독립적으로 -OH인, 자당 지방산 모노에스테르를 함유한다.
모노에스테르의 예시는 하기의 구조를 가진다:
Figure 112012086038260-pct00017
상기 R은 3-27개의 탄소 원자, 및 일반적으로는 7-27 탄소를 가지는 알킬기이다.
상기 자당 지방산 에스테르는, 일반적으로 모노에스테르를 포함하며, 또한 상기의, 도식 V에 따라 X1, X2, X3, X4, X5, X6, X7 및 X8 중(일반적으로 X1 및 X8) 둘(디에스테르), 셋(트리에스테르) 또는 그 이상(폴리에스테르)이 독립적으로,
Figure 112012086038260-pct00018
의 구조를 가지는,
디에스테르, 트리에스테르 및 폴리에스테르를 포함할 수 있는, 자당 지방산 에스테르의 블렌드를 포함한다.
일반적으로, 자당 지방산 에스테르의 혼합물을 포함하는, 자당 지방산 에스테르는, 다양한 HLB 값, 예컨대 1 또는 약 1에서부터 20 또는 약 20까지 범위의 HLB 값을 가질 수 있다. 상기 자당 지방산 에스테르의 HLB 값은 일반적으로 에스테르화의 정도(예를 들어, 서로 다른 에스테르 혼합물의 평균 에스테르화 정도)에 의존한다. 일반적으로, 에스테르화 정도(예를 들어, 평균 정도)가 낮을수록, 자당 지방산 에스테르 또는 이들의 혼합물의 HLB 값은 높아진다. 자당 에스테르의 예시는 자당 디스테아레이트(sucrose distearate)(HLB=3), 자당 디스테아레이트/모노스테아레이트(sucrose distearate/monostearate)(HLB 12), 자당 디팔미테이트(sucrose dipalmitate)(HLB=7.4); 자당 모노스테아레이트(sucrose monostearate)(HLB=15), 자당 모노팔미테이트(sucrose monopalmitate)(HLB>10); 자당 모노라우레이트(Sucrose monolaurate)(HLB 15)를 포함한다. 일반적으로, 상기 제공된 조성물에서 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20, 예컨대 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20 또는 약 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 20, 및 일반적으로 14 또는 약 14 내지 18 또는 약 18의 HLB 값을 가지며, 예컨대, 이에 제한되지는 않으나, 15, 16 및 17 또는 약 15, 16 및 17의 HLB 값을 가지는, 예를 들어, 자당 모노팔미테이트, 자당 모노라우레이트 및 자당 모노스테아레이트를 포함하는 자당 에스테르 계면활성제를 가진다.
당(sugar) 에스테르 계면활성제는 자당 에스테르 블렌드, 예를 들어, 특정 양(예를 들어, 중량에 대한, 퍼센트)의 자당 모노에스테르를 함유하는 자당 에스테르 혼합물을 포함한다. 예시적인 계면활성제는 적어도 중량에 대하여(w/w), 50 % 또는 약 50 %의 모노에스테르, 예컨대 중량에 대하여(w/w), 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 %, 또는 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 %, 또는 적어도 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 %, 또는 적어도 약 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100 %의 자당 모노에스테르, 및 일반적으로 중량에 대하여(w/w), 적어도 60 % 또는 약 60 %, 또는 중량에 대하여(w/w), 적어도 70 % 또는 약 70 %의 모노에스테르를 가지는 자당 에스테르 혼합물을 포함한다. 상기 계면활성제는 적어도 50 % 또는 약 50 %의 자당 모노에스테르를 함유하는 자당 에스테르의 혼합물, 적어도 60 % 또는 약 60 %의 자당 모노에스테르를 함유하는 자당 에스테르의 혼합물, 적어도 70 % 또는 약 70 %의 자당 모노에스테르를 함유하는 자당 에스테르의 혼합물, 적어도 80 % 또는 약 80 %의 자당 모노에스테르를 함유하는 자당 에스테르의 혼합물, 및 적어도 90 % 또는 약 90 %의 자당 모노에스테르를 함유하는 자당 에스테르의 혼합물, 예를 들어, 72 % 또는 약 72 %의 자당 모노에스테르, 61 % 또는 약 61 % 자당 모노에스테르, 또는 90 % 또는 약 90 % 자당 모노에스테르를 함유하는 혼합물을 포함한다.
상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는, 예컨대 자당 모노카프릴레이트(자당 monocaprylate), 자당 모노데카노에이트(자당 monodecanoate), 자당 모노라우레이트(자당 monolaurate), 자당 모노미리스테이트(자당 monomyristate), 자당 모노팔미테이트(자당 mono팔미테이트), 자당 모노스테아레이트(자당 mono스테아레이트), 자당 모노펠라고네이트(자당 monopelargonate), 자당 모노운데카노에이트(자당 monoundecanoate), 자당 모노트리데카노에이트(자당 monotridecanoate), 자당 모노펜타데카노에이트(자당 monopentadecanoate) 및 자당 모노헵타데카노에이트(자당 monoheptadecanoate)인, 자당 지방산 모노에스테르를 포함한다. 상기 자당 지방산 에스테르는 모노에스테르, 디에스테르, 트리에스테르 및 폴리에스테르를 다양한 퍼센티지로 함유하는 혼합물, 예컨대, 이에 제한되지는 않는, 72 % 모노에스테르, 23 % 디에스테르, 5 % 트리에스테르 및 0 % 폴리에스테르, 또는 약 72 % 모노에스테르, 23 % 디에스테르, 5 % 트리에스테르 및 0 % 폴리에스테르를 가지는 혼합물; 61 % 모노에스테르, 30 % 디에스테르, 7 % 트리에스테르 및 2 % 폴리에스테르, 또는 약 61 % 모노에스테르, 30 % 디에스테르, 7 % 트리에스테르 및 2 % 폴리에스테르를 가지는 혼합물; 및 52 % 모노에스테르, 36 % 디에스테르, 10 % 트리에스테르 및 2 % 폴리에스테르, 또는 약 52 % 모노에스테르, 36 % 디에스테르, 10 % 트리에스테르 및 2 % 폴리에스테르를 가지는 혼합물을 더 포함한다.
상기 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 (일 실시예에 있어서, 4,898,935, 4,996,309, 4,995,911, 5,011,922 및 5,017,697에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는)일본의 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd에 의하여 제조된 DK Ester®라는 상표명 하에 판매되는 자당 지방산 에스테르, 및 Montello Inc., Tulsa, OK에서 유통하는 DK Ester®라는 상표명 하에 판매되는 F-160 및 F-140 등급의 에스테르, 및 SURFHOPE® SE PHARMA라는 상표명 하에 Mitsubishi Chemical Performance Polymers, Inc.에 의해 유통되며 Mitsubishi-Kagaku Foods Corporation에 의해 판매되는 자당 에스테르를 포함한다. 이러한 자당 지방산 에스테르는 서로 다른 에스테르화 정도(degrees of esterification)를 가지는 에스테르의 혼합물이다. 상기 자당 지방산 에스테르는, Mitsubishi Chemical Performance Polymers, Inc.에 의해 유통되는, Ryoto 당(sugar) 에스테르를 더 포함한다. Ryoto 당 에스테르 및 DK Ester®라는 상표명 및 SURFHOPE® SE PHARMA라는 상표명 하에 판매되는 예시적인 자당 지방산 에스테르는, 하기 표 1B에 열거되어 있다. 하기 표는 혼합물 내의 지방산 조성물 또는 평균 에스테르화 정도, 및 자당 지방산 에스테르 계면활성제의 HLB를 열거한다. 표 1B의 임의의 계면활성제가 사용될 수 있다. 일반적으로, 계면활성제(예를 들어, 표 1B에 열거된 계면활성제)는 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20, 일반적으로 15 또는 약 15 내지 18 또는 약 18의 HLB 값, 예를 들어, 이에 제한되지는 않는, 15 또는 16의 HLB를 가지는 표의 이러한 계면활성제, 예컨대 일본의 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd에 의해 제조되며, Montello Inc., Tulsa, OK.에 의해 유통되는, DK ESTER® F-160의, 자당 지방산 에스테르 계면활성제를 가진다. 기타 예시적인 자당 지방산 에스테르 계면활성제는 Youan et al., AAPS PharmaSci 2003; 5(2) Article 22; 1-9 및 Okamoto et al., Biol. Pharm. Bull. 28(9): 1689-1694 (2005)에 기술되어 있다.
표 1B: 예시적인 자당 지방산 에스테르( SFAE ) 계면활성제
Figure 112012086038260-pct00019
Figure 112012086038260-pct00020
(2) 자당 에스테르의 제조
상기 기술된 바와 같이, 자당 에스테르를 제조하는 방법은 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제3,480,616호, 제3,644,333호, 제3,714,144호, 제4,710,567호, 제4,898,935호, 제4,996,309호, 제4,995,911호, 제5,011,922호 및 제5,017,697호 및 국제공개 제WO 2007/082149호 참조). 상기 자당 지방산 계면활성제는 임의의 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 예를 들어 자당을 바람직한 지방산의 메틸 에스테르와 반응시켜, 일반적으로 촉매(예를 들어, 탄산칼륨) 및 유기 용매(예를 들어, 디메틸 포름아마이드(DMF) 또는 디메틸 설폭사이드(DMSO))의 존재 하에서 자당이 지방산의 메틸 에스테르와 반응하고, 정제되는, 용매 방법(solvent process)과 같은, 또는 자당이 녹은 혼합물에 지방산 염과 함께 유기 용매 없이 물을 사용하여 혼합되고 촉매 존재 하에서, 고급 지방산 메틸 에스테르와 반응하고, 정제되는 수성 매질 제법(aqueous medium process)과 같은, 및 자당 분자(화학식: C12H22O11를 가지는, 오-탄당 케토-당인 과당에 연결된 하나의 육-탄당 알도-당인 포도당을 함유하는 이당류인)가 하나 또는 그 이상의 지방산과 결합하는, 국제공개 제WO 2007/082149호에 기술된 임의의 방법과 같은, 에스테르화 반응으로, 제조될 수 있다.
예를 들어, 상기 자당 지방산 에스테르는 디메틸 포름아마이드(DMF)를 용매로 사용하여, 지방산의 메틸 에스테르를 제조하고 상기 메틸 에스테르를 DMF에서 촉매(예를 들어, 탄산 칼륨) 존재 하에, 예를 들어, 4-6 시간 동안 83-95℃에서, 예를 들어, 30 내지 127 파트(parts)의 자당 및 지방산(예를 들어, 메틸 스테아레이트)의 30 파트의 메틸 에스테르, 2 파트의 탄산 칼륨 및 300 파트의 용매를 사용하여, 자당과 반응시키는 에스테르화에 의해; 유사하지만, 디메틸 설폭사이드(DMSO)를 용매로 사용하는, 예를 들어, 미국 특허 제3,480,616호에 기술된 유사한 방법에 의해; 또는 미국 특허 제3,644,333호에 기술된, 자당을 메틸 지방산 및 나트륨 지방산 및 미리 준비된 자당 에스테르와, 탄산 칼륨을 촉매로 그리고 물을 용매로 사용하여 혼합하는 방법에 의해; 또는, 미국 특허 제3,714,144호에 기술된 바와 같이, 지방산의 나트륨, 칼륨 또는 리튬 비누(soap)를 녹은 당(sugar) 용액에서 2 내지 20분 동안 진공에서 170-190 ℃로 반응시키고, 정제하여, 예를 들어, 미국특허 제4,710,567호에 기술된 바와 같이, 수성 염 용액을 첨가하여 3상(three-phase)으로 분리시켜 제조될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르는 미국특허 제4,898,935호, 제4,996,309호, 제4,995,911호, 제5,011,922호 및 제5,017,697호에서 기술하는 바와 같이, 용매 제법과 같이, 화학적 촉매에 의하여 에스테르를 제조하여, 예를 들어, DMSO 용매 및 탄산 칼륨 촉매를 사용하여, 또는 수성 용액 방법과 같이, 예를 들어, pH를 조절하고, 침전, 분리 및 중성화 및 여과에 의하여 제조 및 정제될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르는 국제공개 제WO 2007/082149호에 기술된 바와 같이, 90 % 또는 약 90 %의 모노에스테르 내용물, 및/또는 1 이하의 산가(acid value)를 가지는 자당 지방산 에스테르 혼합물을 제조할 수 있는 자당 및 지방산의 비닐 에스테르를 혼합 및 반응시켜 제조될 수 있다. 간략히, 이 제법은 자당을, 30℃ 또는 약 30℃ 내지 60℃ 또는 약 60℃, 예컨대 약 40℃ 내지 60℃(예를 들어, 60℃)의 반응온도에서, 용매(예를 들어, DMSO)에 용해하여, 촉매가 첨가되고 혼합물이 예컨대 30분 동안 교반되고, 용해되지 않은 촉매를 붓거나(decanting) 여과하여 제거하고, 비닐 지방산을 첨가하고 예컨대 15분 또는 약 15분 동안, 예를 들어, 비닐 지방산 에스테르의 양이 초기 양의 중량에 대하여(w/w), 10 % 또는 약 10 % 이하에 도달할 때까지 반응시키면서, 비닐 지방산 에스테르의 양을 측정하기 위해 동시에 모니터링하여 수행될 수 있다. 자당 및 비닐 에스테르의 양은 다양할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 비닐 에스테르에 대한 자당의 비율은 2:1 또는 약 2:1 내지 8:1 또는 약 8:1이다. 일 실시예에 있어서, 자당은 400 nm 또는 약 400 nm의 농도 및 비닐에스테르는 100 nM 또는 약 100 nM의 농도에서 첨가된다. 상기 촉매는 염기, 반응 부피의 1.5 g/L 또는 약 1.5 g/L 내지 6 g/L 또는 약 6 g/L의 농도에서 첨가될 수 있는, 예컨대 금속 산화물(metal oxides), 금속 수산화물(metal hydroxides) 및 금속 탄산염(metal carbonates), 예컨대 수산화 칼륨, 수산화 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨 및 탄산 리튬에 의하여 촉매작용을 할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 상기 비닐 에스테르는 비닐 스테아레이트이고 촉매는 탄산 칼륨이다. 결과적인 혼합물은 이후에 정제, 예컨대 진공 증류(vacuum distillation)될 수 있으며 에멀전화에 영향을 주기 위해 염화나트륨 첨가 및 국제공개 제WO 2007/082149호에 기술된 정제방법으로 정제될 수 있다.
(3) 비타민 E의 PEG -유도체
SFAE(들) 또는 이들의 혼합물은, 총량이 여전히 본원에 제공된 계면활성제의 범위 내에 들 수 있도록, 비타민 E 또는 이들의 유사체의 PEG-유도체(들)과 혼합될 수 있다. PEG-유도된 계면활성제들은, 토코페롤(tocopherol) 및 토코트리에놀(tocotrienol)-유도 계면활성제와 같은, 비타민 E 모이어티가 계면활성제의 소수성 영역을 나타내며, 링커를 통해, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 모이어티와 같은, 다른 모이어티에 부착된, 비타민 E의 PEG-유도체이다. 비타민-E 유도된 계면활성제의 예시는, 일반적으로 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체, 예컨대 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르(tocopherol polyethylene glycol diesters(TPGD)), 예를 들어, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(tocopherol polyethylene glycol succinate(TPGS)), TPGS 유사체(analogs), TPGS 동족체(homologs), 및 TPGS 유도체인, 토코페롤의 폴리알킬렌 글리콜(polyalkylene glycol) 유도체를 포함하는, 토코페롤-유도 계면활성제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 예시적인 계면활성제는 또한 유사한 성질을 가지는 기타 PEG 유도체, 예를 들어, 스테롤, 예를 들어, 콜레스테롤 또는 시토스테롤(예를 들어, 미국특허 제6,632,443호에 개시된 임의의 PEG 유도체를 포함하는)의 PEG 유도체 및 기타 지용성 비타민, 예를 들어, 비타민 A(예를 들어, 레티놀) 또는 비타민 D(예를 들어, 비타민 D1-D5)의 PEG-유도체를 포함한다.
계면활성제는 비타민 E의 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-유도체, 예를 들어, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르(TPGD)를 포함한다. 일 실시예에 있어서, TPGD는 토코페롤 세바케이트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol sebacate polyethylene glycol), 토코페롤 도데칸디오에이트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol dodecanedioate polyethylene glycol), 토코페롤 수베레에트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol suberate polyethylene glycol), 토코페롤 아젤레이트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol azelaate polyethylene glycol), 토코페롤 시트라코네이트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol citraconate polyethylene glycol), 토코페롤 메틸시트라코네이트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol methylcitraconate polyethylene glycol), 토코페롤 이타코네이트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol itaconate polyethylene glycol), 토코페롤 말레이트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol maleate polyethylene glycol), 토코페롤 글루타레이트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol glutarate polyethylene glycol), 토코페롤 글루타코네이트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol glutaconate polyethylene glycol) 및 토코페롤 프탈레이트 폴리에틸렌 글리콜(tocopherol phthalate polyethylene glycol) 중에서 선택된다. 다른 실시예에 있어서, TPGD 계면활성제는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS), 예컨대 TPGS-1000 및/또는 d-α TPGS이다. 다른 실시예에 있어서 계면활성제는 TPGS 유사체이다. 일 측면에 있어서, 계면활성제는 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 메틸렌 유닛(들), 예를 들어, --(CH2)n--의 첨가 또는 제거에 의하여 TPGS 모화합물(parent compound)로부터 갈라지는 TPGS 동족체와 같은, TPGS 동족체이다.
비타민 E의 PEG-유도체의 PEG 모이어티를 포함하는, 상기 PEG-유도 계면활성제의 PEG 모이어티는, 하나 또는 그 이상의 PEG-OH, PEG-NHS, PEG-알데히드, PEG-SH, PEG-NH2, PEG-CO2H, 메틸화 PEGs(m-PEGs) 및 가지친 PEGs 중에서 선택된 PEG 모이어티를 포함하며, 200 kDa 또는 약 200 kDa 내지 20,000 kDa 또는 약 20,000 kDa, 일반적으로 200 kDa 또는 약 200 kDa 내지 6000 kDa 또는 약 6000 kDa, 예를 들어, 600 kDa 또는 약 600 kDa 내지 6000 kDa 또는 약 6000 kDa, 일반적으로 200 kDa 또는 약 200 kDa 내지 2000 kDa 또는 약 2000 kDa, 600 kDa 또는 약 600 kDa 내지 1500 kDa 또는 약 1500 kDa, 또는 600 kDa 또는 약 600 kDa 내지 1000 kDa 또는 약 1000 kDa의 분자량을 가지는 PEG 모이어티를 포함한다.
비타민 E-유도된 계면활성제(예를 들어, 토코페롤-유도된 또는 토코트리에놀-유도된 계면활성제)는 비타민 E의 폴리알킬렌 글리콜 유도체, 일반적으로 비타민 E의 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 유도체, 예를 들어, 토코페롤 또는 토코트리에놀의 PEG 유도체를 포함한다. 적절한 비타민 E의 PEG 유도체는, 하나 또는 그 이상의 PEG 모이어티와, 링커, 예를 들어, 디카르복시산(dicarboxylic acid) 링커를 통하여 결합한(예를 들어, 에스테르, 에테르, 아미드 또는 싸이오에스테르 결합으로), 하나 또는 그 이상의 토코페롤 또는 토코트리에놀을 포함한다. 예시적인 계면활성제는 하기에 도식적으로 나타나 있다:
Figure 112012086038260-pct00021
상기 PEG 및 링커 사이의 선; 및 링커 및 비타민 E 사이의 선은 각각 독립적으로 에스테르, 에테르, 아미드 또는 싸이오에스테르로부터 선택되는 공유결합을 나타낸다.
일반적으로, 비타민 E PEG 유도체는 PEG 모이어티를, 에스테르화를 통하여, 비타민 E-링커 컨쥬게이트(vitamin E-linker conjugate)(예를 들어, 토코페롤-링커 컨쥬게이트)와, 결합시켜 제조된다. 일 실시예에 있어서, 상기 토코페롤-링커 컨쥬게이트는 우선 토코페롤의 히드록시 모이어티를 디카르복시산과 공유결합(에스테르화에 의하여)하여 에스테르 결합을 만들어 형성된다. 일 실시예에 있어서, 토코페롤-링커 컨쥬게이트는 토코페롤 에스테르(예컨대 토코페롤 숙시네이트)이다. 상기 에스테르화 반응은 임의의 다수의 공지된 방법에 의하여 수행될 수 있다(예를 들어, 미국특허 제2,680,749호, 제4,665,204호, 제3,538,119호 및 제6,632,443호 참조). 토코페롤-PEG 계면활성제를 제조하기 위해서, 결과적인 토코페롤 에스테르는 이후 PEG 분자에, 다른 에스테르화 반응으로 결합된다. 일 실시예에 있어서, 결과적인 계면활성제는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르(TPGD)이다.
선택적으로(Alternatively), 토코페롤-링커 또는 토코트리에놀-링커 컨쥬게이트의 PEG 유도체는 기타 방법에 의하여 제조될 수 있다. 업계에 공지된 PEG 유도체를 제조하는 다양한 방법은 PEG 분자를 토코페롤-링커 또는 토코트리에놀-링커 화합물에 결합시키는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 토코페롤-링커 컨쥬게이트는 아미드, 에테르 또는 싸이오에테르 결합을 통하여 PEG 분자에 공유 결합된 것일 수 있다. 예를 들어, 아민기를 함유하는 토코페롤-링커 컨쥬게이트는 PEG-NHS 유도체와 반응하여 토코페롤-링커 및 PEG 분자 사이에 아미드 결합을 형성할 수 있다. 아민기를 함유하는 토코페롤-링커 컨쥬게이트는 PEG-알데히드 유도체와 반응하여 토코페롤-링커와 PEG 분자 사이에 아미드 결합을 형성할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 카르복실산을 함유하는 토코페롤-링커는 상응하는 산할로겐화물(acid halide)로 활성화되어 PEG-SH 유도체와 반응하여 토코페롤-링커와 PEG 분자 사이에 싸이오에스테르 결합을 형성할 수 있다.
(a) 토코페롤 및 토코트리에놀
계면활성제를 제조하기 위해 사용되는 상기 토코페롤(들)은, 알파-토코페롤, 베타-토코페롤, 감마-토코페롤 및 델타-토코페롤을, 정제된 형태 하나 이상의 형태를 가지는 불균질한(heterogenous) 화합물의 형태로 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 천연 또는 합성 비타민 E 토코페롤일 수 있다. 예시적인 토코페롤은 d-α-토코페롤 및 d,1-토코페롤이다. 계면활성제를 제조하기 위해, 토코페롤은 일반적으로 링커, 예를 들어, 이후 PEG 모이어티와 결합되는, 디카르복실산으로 에스테르화되어, 토코페롤 에스테르를 형성한다.
계면활성제를 제조하기 위해 사용되는 상기 토코트리에놀(들)은, 알파-토코트리에놀, 베타-토코트리에놀, 감마-토코트리에놀 및 델타-토코트리에놀을, 정제된 형태 하나 이상의 형태를 가지는 불균질한 화합물의 형태로 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 천연 또는 합성 비타민 E 토코페롤일 수 있다. 토코페롤 및 토코트리에놀의 혼합물은, 상기 제공된 방법 및 조성물에 사용되는 것이 고려된다. 토코트리에놀은 링커로, 예컨대 디카르복실산으로, PEG 모이어티와 결합하기 전에, 에스테르화될 수 있다.
(b) PEG 모이어티
토코페롤-PEG 유도체에 사용되는 PEG는 임의의 복수의 공지된 PEG 모이어티일 수 있다. 적절한 PEG 모이어티의 예시는 다양한 사슬 길이, 및 다양한 분자량을 가지는 PEG 모이어티, 예를 들어, PEG 1000, PEG 200, PEG 500, 및 PEG 20,000이다. 개별적인 PEG 모이어티를 따라오는 숫자는 PEG 모이어티의 분자량(킬로달톤으로(kDA))을 가리킨다. 상기 토코페롤-유도된 계면활성제의 PEG 모이어티는 일반적으로 200 kDa 또는 약 200 kDa 내지 20,000 kDa 또는 약 20,000 kDa, 일반적으로 200 kDa 또는 약 200 kDa 내지 6000 kDa 또는 약 6000 kDa, 예를 들어, 600 kDa 또는 약 600 kDa 내지 6000 kDa 또는 약 6000 kDa, 일반적으로 200 kDa 또는 약 200 kDa 내지 2000 또는 약 2000 kDa, 600 또는 약 600 kDa 내지 1500 kDa 또는 약 1500 kDa, 이에 제한되지는 않으나 예컨대 200, 300, 400, 500, 600, 800, 및 1000 kDa의 분자량을 가진다. 토코페롤 에스테르의 PEG-유도체의 1000 kDa의 PEG 모이어티를 가지는 예시로는 TPGS-1000이 있다. 또한 적절한 PEG 모이어티의 예시로는 변경된 PEG 모이어티, 예를 들어, 메틸기로 씌워진(capped) PEG 사슬인 메틸화 PEG(m-PEG)가 있다. 기타 공지된 PEG 유사체 또한 사용될 수 있다. PEG 모이어티는 PEG-OH, PEG-NHS, PEG-알데히드, PEG-SH, PEG-NH2, PEG-CO2H, 및 가지친 PEG들을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 임의의 반응할 수 있는 PEG 중에서 선택될 수 있다.
(c) 링커
일반적으로, 상기 비타민 E의 PEG 유도체는 디에스티르 또는 기타 에스테르, 예를 들어, 트리에스테르이다. PEG 유도체가 디에스테르인 경우, 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)에서와 같이, 링커는 숙신산이고, 계면활성제는 디카르복시산의 토코페롤 에스테르 및 PEG 모이어티를 결합시키는 에스테로화 반응으로 제조된, 비타민 E를 PEG에 결합시키는 링커는, 일반적으로 카르복시산, 일반적으로 디카르복시산이다. 다른 실시예에 있어서, 링커는 다른 분자, 예를 들어, 글리신, 알라닌, 5-아미노펜탄산(5-aminopentanoic acid) 또는 8-아미노옥탄산(8-aminooctanoic acid)과 같은 아미노산; 또는 에탄올아민과 같은 아미노알코올이다.
(d) 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 및 토코트리에놀 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르( PEG 에 연결된 비타민 E의 디카르복시산 에스테르)
일반적으로, 상기 비타민 E PEG 유도체는, 비타민 E 에스테르를 에스테르화에 의해 하나 또는 그 이상의 PEG 모이어티에 결합시켜 제조한, PEG의 비타민 E 에스테르인, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르이다. 비타민 E 디에스테르의 예시로는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르(TPGD) 및 토코트리에놀 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르가 있다.
PEG 모이어티와 연결된 토코페롤 또는 토코트리에놀 에스테르이 디카르복시산의 토코페롤 에스테르인 경우(예를 들어, 토코페롤 숙시네이트), 링커는 디카르복시산이다(두개의 카르복실기를 가지는 카르복실산, 예를 들어, 숙신산). 본 실시예에 있어서, 토코페롤 또는 토코트리에놀 PEG 디에스테르는, PEG는 디카르복시산의 토코페롤 에스테르에 부착되는, 에스테르화 반응으로 형성된다.
이러한 토코페롤 및 토코트리에놀 PEG 디에스테르 계면활성제에서 링커로 사용될 수 있는 디카르복시산의 예시로는 숙신산(succinic acid), 세바크산(sebacic acid), 도데칸디온산(dodecanedioic acid), 수베르산(suberic acid), 또는 아젤레익산(azelaic acid), 시트라콘산(citraconic acid), 메틸시트라콘산(methylcitraconic acid), 이타콘산(itaconic acid), 말레산(maleic acid), 글루타르산(glutaric acid), 글루타콘산(glutaconic acid), 푸마르산(fumaric acids) 및 프탈산(phthalic acids)이 있다. 따라서, 에스테르화 하여 PEG-유도체를 형성할 수 있는 토코페롤 에스테르의 예시는 그 중에서도, 토코페롤 숙시네이트(tocopherol succinate), 토코페롤 세바케이트(tocopherol sebacate), 토코페롤 도데칸디오에이트(tocopherol dodecanodioate), 토코페로로 수버레이트(tocopherol suberate), 토코페롤 아젤레이트(tocopherol azelaate), 토코페롤 시트라코네이트(tocopherol citraconate), 토코페롤 메틸시트라코네이트(tocopherol methylcitraconate), 토코페롤 이타코네이트(tocopherol itaconate), 토코페롤 말레이트(tocopherol maleate), 토코페롤 글루타레이트(tocopherol glutarate), 토코페롤 글루타코네이트(tocopherol glutaconate), 및 토코페롤 프탈레이트(tocopherol phthalate)가 있다.
디카르복시산으로 제조되는 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 디에스티르의 예시는 도식 I로 나타나는 하기 화학식을 가지는 화합물(및 이들의 동족체, 유사체 및 유도체)이다:
도식 I
Figure 112012086038260-pct00022
상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H 또는 Me이고; 각각의 점선은 독립적으로 단일 또는 이중 결합이며; n은 1-5000의 정수이고; m 및 q는 각각 선택적으로 0 또는 1이며; p는 1-20의 정수이다. 일 실시예에 있어서, 상기 계면활성제는, m 및 q 각각 0이고, p는 2-20의 정수인, 화합물이다.
일 실시예에 있어서, 계면활성제는 도식 II로 나타나는 하기 화학식을 가지는 화합물(및 이들의 동족체, 유사체 및 유도체)이다:
도식 II
Figure 112012086038260-pct00023
상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 메틸(CH2)이고; 각각의 점선으로 나타나는 결합은 독립적으로 단일 또는 이중 결합이며, m은 1 내지 20의 정수이고, n은 1 내지 5000의 정수이다.
다른 실시예에 있어서, 계면활성제는 도식 III으로 나타나는 하기 화학식을 가지는 TPGS와 다른 화합물과 같으나, 이에 제한되지는 않는, TPGS 유사체이다:
도식 III
Figure 112012086038260-pct00024
상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소(H) 또는 메틸(CH2)이고; 각각의 점선으로 나타나는 결합은 독립적으로 단일 또는 이중 결합이며, m은 1 내지 20의 정수이고, n은 1 내지 5000의 정수이다.
상기 제공된 조성물 및 방법에서 계면활성제로 사용될 수 있는 토코페롤 및 토코트리에놀 PEG 디에스테르의 예시는 유사체, 동족체 및 유도체 또는 임의의 토코페롤 디에스테르와 함께: 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(d-α-TPGS 및 d,1-TPGS를 포함하는 TPGS; 예를 들어 미국 특허 제3,102,078호 참조), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 세바케이트(PTS; 예를 들어 미국 특허 제6,632,443호 참조), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 도데칸디오에이트(PTD; 예를 들어 미국 특허 제6,632,443호 참조), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 수버레이트(PTSr; 예를 들어 미국 특허 제6,632,443호 참조) 및 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 아젤레이트(PTAz; 예를 들어 미국 특허 제6,632,443호 참조), 폴리옥시에타닐 토코트리에닐 세바케이트(PTrienS; 예를 들어, PTrienS-600; 예를 들어, 미국 특허 제6,632,443호 참조)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
(e) 기타 비타민 E PEG 에스테르
다른 실시예에 있어서, 토코페롤 PEG 디에스테르를 형성하기 위하여 PEG에 결합한 토코페롤 에스테르는 트리카르복시산(tricarboxylic acid), 예를 들어, 시트르산(Citric acid), 이소시트르산(Isocitric acid), 아코니트산(Aconitic acid) 및 프로판-1,2,3-트리카르복시산(트리카르발릴산(tricarballylic acid), 카르발릴산(carballylic acid)) 또는 셋 또는 그 이상의 카르복실기를 가지는 카르복시산의 토코페롤 에스테르이다.
다른 실시예에 있어서, 토코페롤의 PEG 유도체는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 트리에스테르(TPGT), 예를 들어, PEG 모이어티, 링커, 토코페롤, 및 추가적인 모이어티, 예를 들어, 추가적인 토코페롤, 두번째 PEG 모이어티, 또는 수용성기, 예컨대 4급 아민(quaternary amine)을 함유하는 에스테르이다. 일 실시예에 있어서, 트리에스테르가 두개의 PEG 모이어티를 함유할 때, 각각의 PEG 모이어티는 PEG 사슬을 하나만 함유하는 경우와, 유사한 성질을 가지는, 토코페롤의 PEG 유도체의 PEG 모이어티보다 짧은 사슬 길이(및 낮은 분자량)을 가진다.
(f) TPGS 계면활성제
토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르 계면활성제의 예시로는 TPGS, 및 이들의 유사체, 동족체 및 유도체가 있다. TPGS는 GRAS 및 코셔 인증되었으며 따라서, 인간 소비를 위해 설계된 제품, 예를 들어, 음료수, 식품 및 영양 보충제에 사용하는 것이 바람직한 천연 계면활성제이다. TPGS는 일반적으로 16 또는 약 16 내지 18 또는 약 18의 HLB 값을 가진다. TPGS 계면활성제의 예시로는, 1000 kDa의 PEG 모이어티를 가지는, TPGS-1000이 있다. 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 TPGS 계면활성제의 예시로는 Eastman Vitamin E TPGS®이라는 이름 하에 Eastman Chemical Company, Kingsport, TN에 의하여 판매되는 식품 등급(food grade) TPGS 계면활성제가 있다. 이 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 1000(PEG 1000)과 함께 디-알파-토코페릴숙신산(d-alpha-tocopheryl acid succinate) 결정형의 카르복실기를 에스테르화하여 제조되었으며, 260 내지 300 mg/g의 총 토코페롤을 함유하는, 천연-소스 비타민 E의 수-용성 형태이다. 유사한 화합물이 PEG 1000과 함께 합성 비타민 E의 d,1 형태를 카르복실기를 에스테르화하여 제조될 수 있다. 이는 물에 20 % 로 용해될 때 투명한 액체를 형성한다. 이 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜(tocopheryl polyethylene glycol)은 지용성 비타민(비타민 E)의 수-용성 조제용 물질(preparation)이며, 이는 미국 특허 제3,102,078호, 제2,680,749호 및 국제공개 제2007/0184117호 및 제2007/0141203호에 개시된 바와 같다. 선택적인(alternative) TPGS 계면활성제의 상기 PEG 모이어티는 약 200 kDa 또는 200 kDa 내지 20,000 kDa 또는 약 20,000　kDa, 예를 들어, 600 kDa 또는 약 600 kDa 내지 6000 kDa 또는 약 6000 kDa, 일반적으로 600 kDa 또는 약 600 kDa 내지 1500 kDa 또는 약 1500　kDa 범위의 분자량을 가질 수 있다. 또한 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 상기 TPGS 계면활성제의 예시로는 ZMC-USA, The Woodlands, Texas에 의해 판매되는, Water Soluble Natural Vitamin E(TPGS)가 있다. 임의의 공지된 TPGS, 이들의 유사체, 동족체 또는 유도체의 소스는, 사용될 수 있다.
TPGS 유사체의 예시로는 TPGS과 다른, TPGS 모화합물(parent TPGS compound)과 유사하나, 조성물에 있어, 예를 들어, 원자, 하나 또는 그 이상의 유닛(예를 들어, 메틸렌 유닛(들)-(CH2)n) 또는 하나 또는 그 이상의 작용기의 변화, 첨가 또는 제거에 의하여 약간 다른, 화합물이 있다.
실온에서, TPGS는 일반적으로 왁스같은(waxy) 저-융 고체(low-melting solid)이다. 일 실시예에 있어서, TPGS는 사용에 앞서, 예를 들어, 적어도 융점까지, 예를 들어, 37℃ 또는 약 37℃ 내지 41℃ 또는 약 41℃로 가열되며 바람직한 양을 따라낸다. 다른 실시예에 있어서 TPGS는 왁스같은 고체로 관(vessel)에 첨가되어 가열 기구로 가열될 수 있다.
또한 계면활성제의 예시로는, 비타민 E의 기타 유도체와 마찬가지로 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 세바케이트(PTS), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 도데칸디오에이트(PTD), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 수버레이트(PTSr), 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 아젤레이트(PTAz) 및 ㅍ포폴리옥시에타닐 토코트리에닐 세바케이트 (PTrienS)와 같으나, 이에 제한되지 않는, 비타민 E PEG 디에스테르를 포함하는, 비타민 E의 PEG 유도체를 포함하는, 비타민 E 유도된 계면활성제를 포함하는, TPGS 유사체가 있다.
ii . 계면활성제의 농도
일반적으로, 특정 농축물 조성물의 계면활성제(들)(즉, SFAE 또는 이들의 혼합물 또는 SFAE(들) 및 비타민 E의 PEG-유도체)의 농도는 선택되며, 본원에 기술된 바와 같이, 출발 농도 범위 내의 계면활성제(들) 농도의 초기 농축물을 형성하고, 초기 농축물을 평가하며, 선택적으로 계면활성제(들)의 농도를 조절한다. 선택적으로(Alternatively), 계면활성제의 농도는 하나 또는 그 이상의 존재하는 액체 농축물 포뮬러의 계면활성제의 농도에 기초하여 선택될 수 있다.
본원에서 제공된 액체 나노에멀전 농축물은 무극성 화합물(들) 및 계면활성제(SFAE 또는 SFAE/비타민 E 유도체)를 함유하는 보다 작은 유상에 비교하여 상대적으로 높은 양의 극성 용매 상을 함유한다. 유상 및 수상의 유화(Emulsification)(혼화성(miscibility))은 유상의 점도에 의존적일 수 있다. 유상 내에 계면활성제의 하중이 클수록 유화는 어려울 수 있다. 비타민 E 유도체는 상대적으로 높은 분자량을 가지며, 따라서 유화는 어려울 수 있다. 예를 들어, 비타민 E TPGS, 비타민 E 계면활성제의 PEG-유도체는, 약 1513 g/mol의 분자량을 가진다. 비록 상대적으로 적은 양, 예를 들어, 적어도 1% 또는 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%의 자당 지방산 에스테르의 첨가일지라도, 이는 유상이 보다 쉽게 수성 상(aqueous phase)으로 유화되게 함이 본원에 나타난다. 따라서, 본원에서 제공된 조성물에는, 자당 지방산 에스테르가 비타민 E 유도체 대신에 첨가되며, 계면활성제의 상대적 퍼센티지는 동일하게 유지된다. 결과적인 조성물은 보다 쉽게 유화되게 된다. SFAE가 에워싸는, 기름의 물 속으로의 유화 과정 및 편의성이 개선된다.
비록 SFAE가 과정 편의성(processing ease)을 개선시키나, SFAE를 함유하는 조성물은, 예를 들어, 비타민 E TPGS로 제조된 농축물을 함유하는 조성물만큼 투명하지 않을 수 있다. 따라서, SFAE의 양은 바람직한 조성물의 투명성에 의존적으로 조절된다. 예를 들어, SFAE 함유 조성물은 주스 및 스포츠 음료, 예컨대 흐릿한(cloudy) 게토레이(GATORADE) 스포츠 드링크에 첨가될 수 있다. SFAE의 양은 농축물이 첨가되는 음료수 또는 조성물에 의존적으로 조절될 수 있다.
일반적으로, 계면활성제의 농도는, 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 16 % 또는 약 16 % 내지 30　% 또는 약 30 % (w/w), 예를 들어, 16 % 또는 약 16 %, 17 % 또는 약 17 %, 18　% 또는 약 18　%, 19 % 또는 약 19 %, 20 % 또는 약 20 %, 21 % 또는 약 21 %, 22 % 또는 약 22 %, 23 % 또는 약 23 %, 24 % 또는 약 24 %, 25 % 또는 약 25 %, 26 % 또는 약 26 %, 27 % 또는 약 27 %, 28 % 또는 약 28 %, 29 % 또는 약 29 %, 30 % 또는 약 30 %이다. 적절한 농도 범위 내의 계면활성제 농도의 예시로는 농축물의 17.75 % 및 25.2 % (w/w)가 있다. 일반적으로, 계면활성제의 농도는 농축물의 30 % 또는 약 30 % (w/w)보다 적거나 같다. 농축물이 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물을 계면활성제로 함유하는 경우, 조성물은 일반적으로 적어도 1 % 또는 적어도 약 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%의 자당 지방 에스테르를 함유한다.
일 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 17 % 또는 약 17 % 내지 25 % 또는 약 25 %(w/w)이다. 다른 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 18 % 또는 약 18 % 내지 25 % 또는 약 25 %(w/w)이다. 다른 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 18 % 또는 약 18 % 내지 20 % 또는 약 20 %(w/w)이다. 다른 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 17 % 또는 약 17 % 내지 20 % 또는 약 20 %(w/w)이다. 다른 실시예에 있어서, 계면활성제의 농도 범위는 농축물의 16 % 또는 약 16 % 내지 20 % 또는 약 20 %(w/w)이다.
iii . HLB
조성물의 바람직한 성질에 기여하는 계면활성제(들)의 성질의 예시로는 계면활성제(들)의 HLB(친수성-친유성 밸런스(hydrophilic-lipophilic balance))가 있다. 일반적으로, 계면활성제를 이들의 상대적인 소수성/친수성에 따라 색인하기 위해 사용되는 HLB는 반-경험적인 공식(semi-empirical formula)으로부터 도출된 값이다. HLB 값은 계면활성제 또는 계면활성제의 혼합물의 친수성기 및 소수성기 상대적인 표시(relative representation)의 숫자적인 표시(numerical representation)이다. 이러한 군의 중량 퍼센트는 분자 구조의 성질을 가리킨다. 이는 예를 들어, Griffin, W.C. J. Soc. Cos. Chem. 1:311 (1949)를 참조한다.
계면활성제 HLB 값은 1-45에서 분포하며, 비-이온성 계면활성제는 일반적으로 1-20에서 분포한다. 계면활성제가 친유성일수록, 그 HLB 값은 낮아진다. 반대로, 계면활성제가 친수성일수록, 그 HLB 값은 높아진다. 친유성 계면활성제는 기름 및 친유성 물질에서 보다 큰 용해성을 가지며, 친수성 계면활성제는 수성 액체에 보다 쉽게 용해한다. 일반적으로, 10보다 크거나 약 10보다 큰 HLB 값을 가지는 계면활성제는 "친수성 계면활성제"로 불리우며, 10보다 작거나 약 10보다 작은 HLB 값을 가지는 계면활성제는 "소수성 계면활성제"로 불리운다.
HLB 값은 결정되며 복수의 계면활성제에 관하여 구해질 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제6,267,985호 참조). 주어진 계면활성제 또는 조-계면활성제의 HLB 값은 값을 결정하기 위해 사용된 실험 방법에 따라, 다양할 수 있음이 인식되어야 한다. 따라서, 계면활성제 및 조-계면활성제의 HLB 값은 상대적인 소수성/친수성에 기초하여 조성물을 제형화하는 개략적인 가이드를 제공한다. 예를 들어, 계면활성제는 일번적으로 제형화를 가이드하는데 사용될 수 있는 계면활성제 또는 조-계면활성제의 특정 범위에 속하는 HLB 값을 가지는 계면활성제 중에서 선택된다. 표 1A는 예시적인 계면활성제 및 조-계면활성제의 HLB 값을 열거한다.
표 1A에 제시된 계면활성제 및 HLB 값은 예시적인 것이다. 임의의 공지된 계면활성제 또는 조-계면활성제는, 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20의 HLB 값과 같은 적절한 HLB 값을 가지는, 상기 제공된 조성물(예를 들어, 미국 특허 제6,267,985호 참조)과 함께 사용될 수 있다. 상기 제공된 농축물에 사용되는 계면활성제(들)은 일반적으로 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20, 예를 들어, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 약 14, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20의 HLB 값을 가진다. 계면활성제의 예시는 비-이온성 계면활성제, 예컨대 당(sugar) 에스테르, 예컨대 임의의 자당 지방산 에스테르, 이들의 유사체, 동족체 및 유도체를 포함하는, 자당 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물, 예컨대 모노에스테르를 포함하는 자당 지방산 에스테르 혼합물을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 14 또는 약 14 내지 20 또는 약 20, 일반적으로 약 15 내지 약 18의 HLB 값을 가지는 기타 공지된 계면활성제는 적절할 수 있다. 일반적으로, 계면활성제는 천연 계면활성제, 예를 들어, FDA에 의하여 G.R.A.S.(일반적으로 안전한 것으로 인정되는) 및/또는 코셔(Kosher) 인증된 계면활성제이다.
d. 조-계면활성제(유화제)
일 실시예에 있어서, 액체 농축물은 하나 또는 그 이상의 조-계면활성제(유화제)를 더 함유한다. 예를 들어, 조-계면활성제는 활성 성분의 유화(emulsification) 및/또는, 예를 들어, 무극성 화합물의 산화를 방지하거나 늦추어, 조성물의 안정성을 개선시키기 위해 포함될 수 있다. 상기 제공된 농축물에서 사용되는 조-계면활성제의 예시로는 인지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린이 있다.
i. 인지질
상기 제공된 조성물에서 사용될 수 있는 조-계면활성제의 예시로는 인지질이 있다. 인지질은 양친매성 지질-유사 분자이며, 일반적으로 분자의 한쪽 말단에 소수성 부분 및 분자의 나머지 말단에 친수성 부분을 함유한다. 다수의 인지질, 예를 들어, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine)(PC), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine)(PE), 디스테아로일포스파티딜콜린(distearoylphosphatidylcholine)(DSPC), 포스파티딜세린(phosphatidylserine) (PS), 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol) (PG), 포스파티드산(phosphatidic acid) (PA), 포스파티딜이노시톨(phosphatidylinositol) (PI)을 포함하는, 레시틴(lecithin), 스핑고미엘린(sphingomyelin) (SPM) 또는 이들의 조합은 상기 제공된 조성물의 성분으로 사용될 수 있다. 일반적으로 인지질은, 가끔 "레시틴(lecithin)"의 일반명으로도 언급되는, 포스피티딜콜린(PC)이다. 조-계면활성제로 상기 제공된 조성물에서 사용될 수 있는 인지질의 예시로는 Lipoid, LLC, Newark, NJ에 의하여 판매되는 인지질, 예를 들어, Lipoid, LLC에 의하여 판매되는 정제 난황 레시틴(Purified Egg Lecithins), 정제 대두 레시틴(Purified Soybean Lecithins), 경화 난황 및 대두 레시틴(Hydrogenated Egg and Soybean Lecithins), 난황 인지질(Egg Phospholipids), 대두 인지질(Soybean Phospholipids), 경화 난황 및 대두 인지질(Hydrogenated Egg and Soybean Phospholipids). 합성 인지질(Synthetic Phospholipids), PEG-화 인지질(PEG-ylated Phospholipids) 및 인지질 블렌드(Phospholipid blends)가 있다. 조-계면활성제로 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 포스파티딜콜린의 예시로는 Lipoid, LLC에 의해 Lipoid S100이라는 이름 하에 판매되는, 대두 추출물로부터 유래되었으며 95 % 이상 또는 약 95 % 이상의 포스파티딜콜린을 함유하는, 포스파티딜콜린이 있다.
일 실시예에 있어서, 인지질, 예를 들어, PC는, 농축물의 중량에 대하여(w/w), 1 % 이하 또는 1 % 또는 약 1 %와 동등하게 나타낸다. 일 실시예에 있어서, 포스파티딜콜린은 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 0.1 % 또는 약 0.1 % 내지 1 % 또는 약 1 %, 예를 들어, 0.1, 0.15, 0.2, 0.25, 0.3, 0.35, 0.4, 0.45, 0.5, 0.6, 0.65, 0.66, 0.6690, 0.7, 0.75, 0.8, 0.85, 0.9, 0.95 또는 1 %로 나타낸다. 일 실시예에 있어서, 인지질은 농축물의 중량에 대하여(w/w), 0.15 % 또는 약 0.15 % 내지 0.7 % 또는 약 0.7 %로 나타낸다.
e. 극성 용매
액체 나노에멀전 농축물 및 액체 희석 조성물을 포함하는 조성물은, 극성 용매를 더 포함한다. 극성 용매는 업계에 공지되어 있다. 용매의 극성은 일반적으로 어느 화합물이 용매에 용해될 수 있으며, 용매가 어느 기타 용매/액체와 섞이는지 가리킨다. 일반적으로 말해서, 극성 용매는 무극성 화합물에 비하여 물 및 기타 극성 용매에 보다 쉽게 용해된다. 극성 용매는 물 및 기타 극성 용매 및 액체에 보다 잘 섞인다.
용매의 극성은 용매의 성질 예컨대 유전률(dielectric constant), 쌍극자 모멘트(dipole moment), 또는 극성지수(polarity index)를 측정하는 것과 같은, 공지된 방법에 따라, 다수의 서로 다른 패러미터를 측정하여 평가될 수 있다(예를 들어, Prizbytek, "High Purity Solvent Guide", Burdick and Jackson Laboratories, Inc., 1980 참조). 예를 들어, 극성 용매는 일반적으로 높은 유전률, 일반적으로 15 또는 약 15 이상(예를 들어, Lowery et al., Mechanism and Theory in Organic Chemistry, Harper Collins Publishers, 3rd ed., 1987, p. 177 참조), 예컨대 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 85, 90, 또는 90 이상, 또는 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 85, 90, 또는 90 이상의 유전률을 가진다. 예를 들어, 물의 유전률은 80.10 또는 약 80.10이다. 극성 용매는 일반적으로 높은 극성도, 일반적으로 3 또는 약 3보다 큰(예를 들어, Snyder, "Classification of the solvent properties of common liquids", J. Chromatography A, 92:223-230, 1974 참조), 예컨대 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9, 또는 약 3, 4, 5, 6, 7, 8 또는 9 또는 9 이상의 극성도를 가진다. 극성 용매는 일반적으로 큰 쌍극자 모멘트, 일반적으로 1.4 또는 약 1.4 디바이(Debye)보다 큰, 예컨대 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 3.0, 3.5, 4, 또는 약 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 3.0, 3.5, 4 또는 4 디바이 이상의 쌍극자 모멘트를 가진다(예를 들어, "CRC Handbook of Chemistry and Physics", Lide, ed., 82nd edition, CRC Press, 2001, p.15(14)-15(18) 참조). 코소워 Z 스케일(Kosower Z scale) (Kosower, "An introduction to physical organic chemistry", Wiley, 1969, p.293), 도너 수 및 도너 어셉터 스케일(donor number and donor acceptor scale) (Gutmann, "Solvent effects on the reactivities of organometallic compounds", Coord. Chem. Rev., 18:225-255, 1976), 및 힐데브랜드 용해성 패러미터(Hildebrand solubility parameters) (see, e.g., Giddings et al., "High pressure gas chromatography of nonvolatile species. Compressed gas is used to cause migration of intractable solutes", Science, 162:67-73, 1968)를 포함하나, 이에 제한되지 않는, 용매 극성을 평가하는 기타 방법은 업계에 공지되어 있다.
극성 용매는 극성 프로톤 용매(polar protic solvents) 및 극성 비프로톤 용매(polar aprotic solvents)를 포함한다. 극성 프로톤 용매(예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올)는 음전기성 원자(electronegative atom)에 부착되어, 수소가 양성자-유사 성질 및/또는 수소와 음전기성 원자 간에 극성화된 결합을 가지도록 수소 원자를 함유한다. 극성 비프로톤 용매는, 반면에, (예를 들어, 아세톤, 아세토니트릴), 일반적으로 양성으로 극성화된 수소 원자를 함유하지 않는다.
상기 제공된 조성물의 극성 용매는 일반적으로 물; 두 개의 히드록실기를 함유하는 2가 알코올(dihydric alcohols)(예를 들어, 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, 트리메틸렌 글리콜), 세개의 히드록실기를 함유하는 3가 알코올(trihydric alcohols)(예를 들어, 글리세린, 보탄-1,2,3-트리올, 펜탄-1,3,5-트리올, 2-아미노-2-히드록시메틸-프로판-1,3-디올), 1가 알코올(monohydric alcohols)(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 t-부탄올) 및 기타 알코올을 포함하나, 이에 제한되지 않는 알코올; 및 아세트산 및 포름산을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 산을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 극성 프로톤 용매이다. 기타 극성 용매는 아세톤(acetone), 아세토니트릴(acetonitrile), 부틸 아세테이트(butyl acetate), 디메틸포름아마이드(dimethylformamide), 디메틸 설폭사이드(dimethyl sulfoxide), 디옥산(dioxane), 에틸 아세테이트(ethyl acetate), 테트라히드로푸란(tetrahydrofuran) 및 헥사메틸포스포릭 트리아미드(hexamethylphosphoric triamide)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일반적으로, 극성 용매는 물, 또는 둘 또는 그 이상의 히드록실기를 함유하는 알코올, 예컨대 3가 또는 2가 알콜, 예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜이다. 상기 극성 용매는 분자량이 낮은 폴리에틸렌 글리콜(PEGs), 예컨대 600 kDa 이하, 예컨대 200 kDa 또는 약 200 kDa 내지 600 kDa 또는 약 600 kDa, 일반적으로 400 kDa 또는 약 400 kDa 이하, 예를 들어, 200 kDa 이하의 분자량을 가지는 PEG를 더 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 극성 용매는 15 또는 약 15 이상, 일반적으로는 20 또는 약 20 내지 80 또는 약 80, 예컨대 80.1, 46.53, 또는 28.67, 또는 약 80.1, 46.53, 또는 28.67의 유전률을 가진다. 다른 실시예에 있어서, 극성 용매는 3 또는 약 3 내지 9 또는 약 9의 극성도를 가진다. 다른 실시예에 있어서, 극성 용매의 쌍극자 모멘트는 1.5 내지 3, 일반적으로 1.8 내지 2.8, 또는 약 1.8 내지 2.8, 예컨대 1.9, 2.6, 및 2.2이다(용매의 유전률에 대하여, 예를 들어, Landolt-Bornstein, New Series IV/17, Static Dielectric Constants of Pure Liquids and Binary Liquid Mixtures, Springer, 2008; 및 "CRC Handbook of Chemistry and Physics", Lide, ed., 82nd edition, CRC Press, 2001 참조; 용매의 쌍극자 모멘트에 관하여, 예를 들어, "CRC Handbook of Chemistry and Physics", Lide, ed., 82nd edition, CRC Press, 2001) 및 용매의 극성도에 관하여, 예를 들어, Snyder, "Classification of the solvent properties of common liquids", J. Chromatography A, 92:223-230, 1974 참조).
극성 용매의 양은 일반적으로 높은 농도, 예를 들어, 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 60 % 또는 약 60 % 내지 80 % 또는 약 80 %, 예를 들어, 농축물의, 60 % 또는 약 60 %, 61 % 또는 약 61 %, 62 % 또는 약 62 %, 63 % 또는 약 63 %, 64 % 또는 약 64 %, 65 % 또는 약 65　%, 66 % 또는 약 66 %, 67 % 또는 약 67 %, 68 % 또는 약 68 %, 69 % 또는 약 69 %, 70 % 또는 약 70 %, 71 % 또는 약 71 %, 72 % 또는 약 72 %, 73 % 또는 약 73 %, 74 % 또는 약 74 %, 75 % 또는 약 75 %, 76 % 또는 약 76 %, 77 % 또는 약 77 %, 78 % 또는 약 78 %, 79 % 또는 약 79 %, 또는 80 % 또는 약 80 % (w/w)에 속하는 농도 범위이다. 상기 제공된 액체 농축물의 극성 용매 농도의 예시로는 농축물의 69.02%, 71.49%, 71.74 %, 75.8165 %, 74.25 %, 68.7865 %, 및 68.29 % (w/w)가 있다. 일 실시예에 있어서, 극성 용매의 농도 범위는 농축물의, 65 % 또는 약 65 % 내지 80 % 또는 약 80 %(w/w)이다. 일 실시예에 있어서, 극성 용매의 농도 범위는 농축물의, 65 % 또는 약 65 % 내지 75 % 또는 약 75 %(w/w), 또는 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 65 % 또는 약 65 % 내지 76 % 또는 약 76 %, 또는 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 68 % 또는 약 68 % 내지 75 % 또는 약 75 %다.
상기 제공된 농축물을 제조하는 방법에서, 극성 용매(예를 들어, 물, 프로필렌 글리콜 또는 글리세린)는 수상에 첨가된다. 일 실시예에 있어서, 극성 용매는 물, 예를 들어, 정제수, 예컨대 농축물 포뮬러에 첨가되기에 앞서, 예를 들어, 차콜 필터, 이온 교환, 역삼투, UV 살균 및/또는 필터, 예를 들어, 50-100 마이크론 필터를 사용한 여과로 정제된 물이다. 일반적으로, 필터가 사용되는 경우, 상기 제공된 과정에서 물이 탱크에 도달하기 전에 여과하는, 필터 사용의 종말점(end point of use filter)이다. 선택적으로(Alternatively), 앞서 여과된 물은 농축물에 첨가될 수 있다.
f. 방부제( Preservatives ) 및 멸균기( Sterilizers )
일 실시예에 있어서, 상기 제공된 액체 농축물은 하나 또는 그 이상의 방부제(또는 방부제) 및/또는 멸균기를 더 함유한다. 상기 방부제(들)은 농축물, 및 시간이 지남에 따라, 농축물을 희석하여 제조된 조성물의 안정성을 개선시키기 위해 포함될 수 있다. 방부제, 특히 식품 및 음료 방부제는, 공지되어 있다. 임의의 공지된 방부제는 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있다. 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 방부제의 예시로는 지용성 방부제, 예를 들어, 벤질 알코올(benzyl alcohol), 벤질 벤조에이트(Benzyl Benzoate), 메틸 파라벤(Methyl Paraben), 프로필 파라벤(Propyl Paraben), 산화방지제(antioxidants), 예를 들어, 비타민 E, 비타민 A 팔미테이트 및 베타 카로텐(Beta Carotene)이 있다. 일반적으로, 방부제는 인간 소비, 예를 들어, 식품 및 음료수에 안전한 것, 예를 들어, GRAS 인증 및/또는 코셔(Kosher)-인증 방부제, 예를 들어, 벤질 알코올이 선택된다.
상기 방부제는 일반적으로 액체 나노에멀전 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 1 % 이하, 또는 약 1 % 이하, 1 % 또는 약 1 % 또는 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 0.1 % 또는 약 0.1 % 내지 1 % 또는 약 1 %, 예를 들어, 액체 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.725 %, 0.75 %, 0.8 %, 0.9 %, 1 %, 약 0.1 %, 약 0.2 %, 약 0.3 %, 약 0.4 %, 약 0.5 %, 약 0.6 %, 약 0.7 %, 약 0.8 %, 약 0.9 %, 약 1 %를 나타낸다.
g. 에멀전 안정화제 (조-유화제( co - emulsifier ))
일 실시예에 있어서, 상기 제공된 액체 농축물은 하나 또는 그 이상의 에멀전 안정화제(조-유화제)를 더 함유하여, 액체 나노에멀전 농축물 및/또는 희석 농축물을 함유하는 수성 조성물을 안정화시키는데 사용할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 에멀전 안정화제는 액체 농축물의 점도를 증가시킨다. 일 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 에멀전 안정화제는, 초기 농축물의 평가 이후, 제형화하는 동안, 특히 초기 농축물의 유상 및 수상(또는 초기 농축물의 희석에 따라 결과적인 수성 액체 희석 조성물)이 분리하는 것으로 나타나면, 첨가된다. 에멀전 안정화제의 첨가는 유상 및 수상의 분리를 방지할 수 있다.
상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 에멀전 안정화제의 예시로는 검의 블렌드, 예를 들어, 유화제(emulsifying agent)로 사용되는 검, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 잔탄검(xanthan gum), 구아검(guar gum) 및 알긴산 나트륨(sodium alginate)을 함유하는 블렌드, 예를 들어, TIC Gums, Inc. (Belcamp, MD)로부터 구할 수 있는 SALADIZER®라는 브랜드명 하에 판매되는 에멀전 안정화제를 함유하는 조성물이 있다. 기타 검, 예를 들어, 아라비아 고무(gum acacia) 및 사탕무 펙틴(sugar beet pectin)은 에멀전 안정화제에 포함될 수 있다. 기타 유사한 검의 블렌드 또한 에멀전 안정화제로 사용될 수 있다.
에멀전 안정화제는 수상, 유상 및 일반적으로 수상 및 유상에, 액체 농축물이 제형화되는 동안, 첨가될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 에멀전 안정화제는 농축물의 수상에, 예컨대 그것이 액체 농축물의 약 1 % 또는 1 % 이하으로 나타내도록 첨가된다. 일 실시예에 있어서, 에멀전 안정화제는 수상에 최종 농도를, 액체 농축물의, 0.1 % 또는 약 0.1 % 내지 1 % 또는 약 1 %, 예를 들어, 0.1 %, 0.12 %, 0.13 %, 0.14 %, 0.15 %, 0.16 %, 0.17 %, 0.18 %, 0.19 %, 0.2 %, 0.25 %, 0.3 %, 0.31 %, 0.32 %, 0.33 %, 0.34 %, 0.35 %, 0.36 %, 0.37 %, 0.38 %, 0.39 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, 0.9 % 또는 1 % w/w로 하도록 첨가된다. 일 실시예에 있어서, 에멀전 안정화제는 유상에 예컨대 그것이 농축물의 중량에 대하여(w/w), 약 0.1 % 또는 0.1 % 이하, 예를 들어, 0.01 % 또는 약 0.01 % 내지 0.1 % 또는 약 0.1 %, 예를 들어, 0.01 %, 0.02 %, 0.03 %, 0.04 %, 0.05 %, 0.06 %, 0.061 %, 0.062 %, 0.063 %, 0.0635 %, 0.07 %, 0.08 %, 0.09 % 또는 0.1 %로 나타내도록 첨가된다. 일 실시예에 있어서, 에멀전 안정화제는 수상 및 유상에, 예를 들어, 상기 열거된 농도 범주의 유상 및 수상에 속하는 농도 범주로 첨가된다. 그러한 일 실시예에 있어서, 에멀전 안정화제는 1 % 이하, 예를 들어, 0.01 % 또는 약 0.01 % 내지 1 % 또는 약 1 % (w/w)의 에멀전 안정화제, 예를 들어, 액체 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 0.01 %, 0.02 %, 0.03 %, 0.04 %, 0.05 %, 0.06 %, 0.061 %, 0.062 %, 0.063 %, 0.0635 %, 0.07 %, 0.08 %, 0.09 %, 0.1 %, 0.12 %, 0.13 %, 0.14 %, 0.15 %, 0.16 %, 0.17 %, 0.18 %, 0.19 %, 0.2 %, 0.25 %, 0.3 %, 0.31 %, 0.32 %, 0.33 %, 0.34 %, 0.35 %, 0.36 %, 0.37 %, 0.38 %, 0.39 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, 0.9 % 또는 1 %을 나타낸다.
h. 무극성 용매
일 실시예에 있어서, 액체 농축물은 무극성 용매, 예를 들어, 기름을 더 함유한다. 일반적으로, 무극성 용매는 조성물에 무극성 활성 성분에 추가되어 포함되며, 상기 무극성 활성 성분을 용해하기 위하여 사용된다. 일 실시예에 있어서, 용매는 무극성 활성 성분에 함유되지 않은 기름이다. 무극성 용매가 농축물에 함유되면, 이는 일반적으로 기타 성분과 혼합하기에 앞서, 예를 들어, 기타 유상 성분과 혼합하기에 앞서 무극성 화합물을 용해하기 위해 사용된다. 일 실시예에 있어서, 무극성 용매의 사용은 결정 크기 감소 및/또는 희석된 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물의 투명성 증가를 이룬다. 상기 제공된 농축물에 사용될 수 있는 무극성 용매의 예시로는 기름(무극성 활성 성분에 추가하여), 예를 들어, 비타민 E 기름, 아마인유, CLA, 보리지 기름, D-리모넨, 카놀라유, 옥수수 기름, MCT 기름 및 귀리 기름이 있다. 기타 기름 또한 사용될 수 있다. 무극성 용매로 상기 제공된 조성물에 사용될 수 있는 비타민 E 기름의 예시로는, ADM Natural Health and Nutrition, Decatur, IL에 의하여 Novatol™ 5-67 Vitamin E (D-알파-토코페롤; ADM 제품 코드 410217)라는 이름 하에 판매되는 기름이 있다. 이 비타민 E 기름은 적어도 67.2 %의 토코페롤 및 약 32.8 %의 대두유를 함유한다.
일 실시예에 있어서, 무극성 용매의 농도는, 농축물의 1 % 또는 약 1 % 내지 10 % 또는 약 10 %, 예를 들어, 1 %, 2 %, 3 %, 3.25 %, 3.5 %, 3.75 %, 4 %, 5 %, 5.25 %, 5.5 % 또는 5.75 %, w/w의 농도 범위에 속한다. 다른 실시예에 있어서, 농도는, 액체 농축물의 3 % 또는 약 3 % 내지 6 % 또는 약 6 %, w/w의 농도 범위에 속한다. 다른 실시예에 있어서, 이는 액체 농축물의 3.75 % 내지 5.25 % w/w이다.
i. 향미료( Flavors )
일 실시예에 있어서, 농축물은 하나 또는 그 이상의 향미료(flavors) 또는 향미제(flavoring agents), 예를 들어, 농축물 및/또는 희석된 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물, 예를 들어, 농축물을 함유하는 식품 또는 음료수에 맛을 첨가하기 위한 임의의 화합물을 더 함유한다. 다수의 맛이 공지되어 있다. 임의의 맛, 예를 들어, Mission Flavors, Foothill Ranch, CA에 의해 판매되는 임의의 맛이 농축물에 첨가될 수 있다. 사용될 수 있는 맛의 예시로는 과일 맛, 예컨대 구아바, 키위, 복숭아, 망고, 파파야, 파인애플, 바나나, 딸기, 라즈베리, 블루베리, 오렌지, 자몽, 귤(tangerine), 레몬, 라임 및 레몬-라임(lemon-lime); 콜라 맛, 차 맛, 커피 맛, 초콜렛 맛, 유제품 맛, 루트 비어(root beer) 맛 및 버치 비어(birch beer) 맛, 메틸 살리실레이트(methyl salicylate)(노루발풀 기름(wintergreen oil), 동록유(sweet birch oil)), 시트러스 기름(citrus oils) 및 기타 맛이 있다. 일반적으로, 향미료는 안전 및/또는 인간 소비에 바람직한, 예를 들어, GRAS 또는 코셔-인증된 향미료이다. 조성물에 사용될 수 있는 향미료의 예시로는 레몬 기름, 예를 들어, Mission Flavors , Foothill Ranch, CA에 의해 판매되는 레몬 기름; 및 D-리모넨, 예를 들어, Florida Chemical, Winter Haven, FL에 의해 판매되는, 99 % GRAS 인증된 D-리모넨. 일반적으로, 상기 향미료는, 상기 제공된 방법을 사용하여, 나노에멀전 농축물에 유상 및 수상을 조합(combining)한 후에 첨가된다. 선택적으로(Alternatively), 향미료(들)는 수상 및/또는 유상에 직접적으로 첨가될 수 있다.
일반적으로, 상기 제공된 조성물에 첨가되는 향미료의 농도는 약 5 % 또는 5 % 이하, 일반적으로 약 1 % 또는 1 % 이하, 예를 들어, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, 0.9 %, 0.37 % 또는 0.525 %.이다.
j. pH 조절제
일 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 pH 조절제가 상기 제공된 농축물에, 일반적으로 상기 제공된 방법에 따라 수상 및 유상을 조합(combining)한 후 형성되는 에멀전에 첨가된다. 특히, pH 조절제는 물을 함유하는 조성물에 사용된다. 선택적으로(Alternatively), pH 조절제는 바람직한 pH를 달성하기 위하여, 유상 및/또는 수상에 적절한 농도로 첨가될 수 있다. 일반적으로, pH 조절제는 농축물의 pH를 2.0 또는 약 2.0 내지 4.0 또는 약 4.0에 속하는 범위로 조절하기 위하여 첨가된다. 하나 또는 그 이상의 복수의 pH를 조절제가 사용될 수 있다. 일반적으로, pH 조절제는 인간 소비에 안전한, 예를 들어, GRAS 인증된 것이다. pH 조절제의 예시로는 시트르산, 예를 들어, Mitsubishi Chemical, Dublin, OH에 의해 판매되는 시트르산이 있다.
일반적으로, 상기 제공된 농축물에 첨가되는 pH 조절제의 농도는 약 5 % 또는 5 % 이하, 일반적으로 약 1 % 또는 1 % 이하, 예를 들어, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %, 0.5 %, 0.6 %, 0.7 %, 0.8 %, 0.9 %, 0.28 % 또는 0.19 %이다.
2. 조성물의 파우더 제형( Powder forms )
상기 조성물은 또한 다수의 공지된 방법(예를 들어, 분무-건조(spray-drying) 또는 밀링(milling)) 중 하나를 사용하여, 파우더 제형, 즉, 상기 제공된 나노에멀전 농축물을 파우더로 변환하여 제조되는 파우더로 제공될 수 있다. 상기 파우더 조성물은 코팅(coated) 또는 코팅되지 않은(uncoated) 삼킬 수 있는(swallowable) 또는 씹을 수 있는(chewable) 정제, 및 환원의(reconstituted) 현탁액(suspensions) 또는 스프링클(sprinkles)의 개별적으로 또는 복수의 사용을 위한 패키지의 건조 파우더를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 고체 제형(dosage forms)은 코팅 또는 코팅되지 않은 삼킬 수 있는 또는 씹을 수 있는 정제이다. 적절한 파우더 조성물을 제조하기 위한 방법은 업계에 공지되어 있다.
추가적으로, 파우더 조성물은 추가적으로 적어도 하나의 첨가제(excipient)를 포함할 수 있다. 첨가제는 예를 들어, 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 만니톨(mannitol), 젖당(lactose), 인산 칼슘(calcium phosphate), 덱스트레이트(dextrates), 말토덱스트린(maltodextrin), 전분(starch), 자당(sucrose), 및 전호화분 녹말(pregelatinized starch)을 포함하는 희석액(diluents)(가끔 필러(fillers)로 언급되는); 예를 들어, 크로스포비돈(crospovidone), 나트륨 전분 글리콜레이트(sodium starch glycolate), 나트륨 크로스 카르멜로스(croscarmellose sodium), 전분(starch), 전호화분 녹말(pregelatinized starch), 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose sodium)를 포함하는, 붕해제(disintegrants); 예를 들어, 전분(starch), 히드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 전호화분 녹말(pregelatinized starch), 구아검(guar gum), 알긴산(alginic acid), 아카시아(acacia), 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스(carboxymethylcellulose sodium), 및 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone)을 포함하는, 결합제(binders); 예를 들어, 콜로이달 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide) 및 탈크(talc)를 포함하는, 활택제(glidants); 및 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 칼슘 스테아레이트(calcium stearate), 스테아르산(stearic acid), 나트륨 푸마르산 스테아레이트(sodium stearyl fumarate), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate), 경화 식물성 기름(hydrogenated vegetable oil), 및 탈크(talc)를 포함하는, 윤활제/점착방지제(lubricants/antiadherents)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일 특정 실시예에 있어서, 상기 첨가제는 임의의 하나 또는 그 이상의 말토덱스트린(maltodextrin) 및 아라비아 고무(gum acacia)로부터 선택된다.
파우더 제형은 무극성 화합물의 임의의 편리한 용량 양(convenient dosage amount)으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 무극성 화합물의 수준은 의사, 약사, 약제 과학자, 또는 기타 업계의 기술자의 판단에 따라 증가 또는 감소될 수 있다. 남아있는 비-활성 성분의 양은 필요에 따라 조절될 수 있다.
일반적으로, 첨가제의 농도는 자유-흐름 파우더(free flowing powder)의, 중량에 대하여, 50 % 또는 약 50 % 내지 85 % 또는 약 85 %,예를 들어, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85 % 또는 그 이상의 농도 범주에 속한다.
일 실시예에 있어서, 파우더 제형은 자유-흐름 파우더이다. 자유-흐름 파우더는 분무 건조(spray drying), 동결 건조(freeze drying) 또는 흡수 플레이팅(absorption plating)과 같으나, 이에 제한되지 않는, 업계에 공지된 기술을 사용하여 수득될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 자유 흐름 파우더를 수득하기 위해서, 단백질 유도체는 첨가제 예컨대 젖당 또는 전분과 제형화된다. 예를 들어, 제형은 분무-건조된 젖당 제형일 수 있다(예를 들어, 미국 특허 제4,916,163호 참조).
파우더를 형성하는 상기 방법은 분무 건조를 포함한다. 분모-건조 과정 및 분무-건조 장치는 일반적으로 Perry's Chemical Engineers' Handbook, 20-54 내지 20-57면(제6판, 1984)에 기술되어 있다. 분무-건조 과정 및 장치에 대한 상세한 설명은 Marshall, "Atomization and Spray-Drying", 50 Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2(1954), 및 Masters, Spray Drying Handbook(Fourth Edition 1985)에 검토되어 있다. 분무 건조의 방법은 공지되어 있다(예를 들어, 미국 특허 제5,430,021호 및 제6,534,085호 및 미국 공개 제US 2007/0184117호 참조). 일반적으로, 분무 건조는 가열된 액체를 뜨거운 가스를 통과시켜 건조하기 위해 사용된다. 하나 또는 그 이상의 스프레이 노즐은 냉각 타워 또는 챔버에서 액체를 미립화(atomize)하기 위하여 사용된다. 재료가 미립화(스프레이)되면, 표면장력은 냉각 챔버를 통과하여 단단하고 온전한 구(solid intact sphere)로 굳어지는 통일된 구형(spherical)의 입자 형성을 야기한다. 상기 스프레이 건조 입자는 0.5 또는 약 0.5 마이크론 내지 100 또는 약 100 마이크론, 및 일반적으로 10 또는 약 10 마이크론 이하, 일반적으로 5 또는 약 5 마이크론 이하, 및 일반적으로 1 또는 약 1 마이크론 이하, 또는 1 또는 약 1 마이크론일 수 있다.
액체 나노에멀전 조성물을 분무 건조하여 파우더 조성물을 형성하는 방법이 본원에서 제공된다. 분무 건조 방법에서, 액체 나노에멀전 조성물은, 예를 들어 100℉ 또는 약 100℉ 내지 150℉ 또는 약 150℉, 일반적으로 110℉ 내지 140℉, 예를 들어, 110, 115, 120, 125, 130, 135 또는 140℉, 또는 약 110, 115, 120, 125, 130, 135 또는 140℉의 온도로 가열될 수 있다. 상기 조성물은 가열되는 동안 혼합, 예컨대 본원에서 제공되는 임의의 믹서, 예를 들어, 균질기(예를 들어, 가역성 균질기(reversible homogenizers) 및 피스톤-구동 균질화(piston-driven homogenization))로 혼합될 수 있다.
분무-건조를 위해, 하나 또는 그 이상의 첨가제가 극성 용매, 일반적으로 물과 혼합되어, 예를 들어 100℉ 또는 약 100℉ 내지 150℉ 또는 약 150℉, 일반적으로 110℉ 내지 140℉, 예를 들어, 110, 115, 120, 125, 130, 135 또는 140℉, 또는 약 110, 115, 120, 125, 130, 135 또는 140℉의 온도로 가열된다. 일 실시예에 있어서, 첨가제는 물과 (중량에 대하여)두 파트(two parts)의 물에 대하여 (중량에 대하여)한 파트(one part)의 첨가제의 양으로 혼합된다. 첨가제-용매(예를 들어, 물) 혼합물은 가열되는 동안, 본원에서 제공되는 임의의 믹서를 사용하여 혼합, 예를 들어, 균질기(예를 들어, 가역성 균질기(reversible homogenizers) 및 피스톤-구동 균질화(piston-driven homogenization))로 혼합되는 동안 가열될 수 있다. 상기 가열된 액체 나노에멀전 조성물 및 가열된 물-첨가제 혼합물은 이후 서로 혼합되어, 예컨대 하나의 혼합물을 다른 것에, 예를 들어, 본원에서 제공된 임의의 이송 수단으로 이송한다. 일반적으로, 두 혼합물은, 예를 들어, 가역성 균질기 또는 피스톤-구동 균질기 또는 임의의 기타 균질기로 균질화된다. 균질화된 혼합물은 분무 건조기를 사용하여 분무 건조된다.
분무 건조기의 예시로는 사이클론 분무 건조기(cyclone spray dryers)가 있다. 사이클론 분무 건조기로 분무 건조하는 동안, 균질화된 혼합물은 미립화 장치(atomizing device)로 펌프되어 작은 액적(small droplets)로 부서진다. 뜨거운 공기의 흐름과 접촉하여, 여전히 건조하는 공기에 머무르는 동안 수분은 매우 빠르게 액적로부터 제거된다. 상기 건조된 파우더는 사이클론의 습한 공기(moist air)로부터 원심력(centrifugal action)에 의하여 분리된다. 원심력은 입자의 혼합물 및 공기가 사이클론 시스템에 들어갈 때 공기 속도의 큰 증가에 의하여 야기된다. 밀집한 파우더 입자는 사이클론 벽을 향하여 힘을 받는 동안(forced) 보다 가벼운, 습한 공기는 배기관(exhaust pipes)을 통하여 멀어진다. 파우더는 사이클론의 바닥에 안착하여 배출장치(discharging device)를 통해 제거된다. 가끔 건조된 파우더를 위한 공기-이송관(air-conveying ducts)은 이송관을 통해 결과물(product)을 이송하기 위한 차가운 공기를 들어오게 하는 냉각 시스템과 연결된다. 사이클론 건조기는 톤-단위(ton-lots)의 파우더를 시간당 건조하는 것이 가능한 대규모 제작 스케쥴을 위하여 설계되었다.
업계의 하나의 기술로 고려될 수 있듯이, 분무 건조기의 입구온도(inlet temperature) 및 출구온도(outlet temperature)는 중요하지 않으나, 1 또는 약 1 마이크론 이하의, 바람직한 입자 크기를 제공하며, 그 결과 바람직한 성질을 가지는 파우더를 야기하는 수준과 같을 것이다. 일반적으로, 자유 흐름 파우더의 수성 매질 내로의 희석에 따른 투명한(또는 상대적으로 투명한) 액체 희석 조성물을 수득하는 능력은 평가되는 상기 바람직한 성질이다. 이러한 관점에서, 상기 입구 및 출구온도는 액체 나노에멀전 구성요소 및 균질화된 액체 나노에멀전 농축물/첨가제 혼합물의 조성물의 녹는 특징에 의존하여 조절된다. 입구온도는 60℃ 또는 약 60℃ 내지 170℃ 또는 약 170℃이며 출구온도는 40℃ 또는 약 40℃ 내지 120℃ 또는 약 120℃이다. 바람직하게는 입구온도는 90℃ 또는 약 90℃ 내지 120℃ 또는 약 120℃이며 출구온도는 60℃ 또는 약 60℃ 내지 90℃ 또는 약 90℃이다. 분무 건조 장치에 사용된 유속(flow rate)은 일반적으로 분당 3 mL 또는 분당 약 3 mL 내지 15 mL 또는 분당 약 15 mL일 것이다. 미립화 공기 유속(atomizer air flow rate)은 분당 25 L 또는 분당 약 25 L 내지 분당 50 L 또는 분당 약 50 L의 값에서 다양할 것이다. 상업적으로 구할 수 있는 분무 건조기는 당업자에게 공지되어 있으며, 임의의 특정 분산(dispersion)의 적절한 세팅이 업계의 당업자에 의하여 과도한 실험 없이 쉽게 결정될 수 있다. 작동 상태 예컨대 입구온도 및 출구온도, 공급량(feed rate), 미립자화 압력(atomization pressure), 건조 공기의 유속, 및 노즐 배치(nozzle configuration)는, 제조자의 가이드라인에 따라 조절될 수 있다.
일부 실시예에 있어서, 건조된 파우더는 캡슐 제형에 저장되거나 정제로 압축된다. 정제로 사용하기 위해서, 조성물은 일반적으로 복수의 기타 첨가제를 함유한다. 이러한 첨가제는 정제 붕해제, 예컨대 옥수수 전분(corn starch), 활택제, 예컨대 실리콘 디옥시드(silicon dioxide), 및 윤활제 예컨대 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)를 포함한다. 보통 이러한 조성물은 중량에 대하여 적은 양, 예를 들어, 각각 중량에 대하여 2 퍼센트(2 %) 또는 그 이하의 활택제 및 윤활제를 함유한다. 정제 붕해제는 선택적으로 존재하며, 존재한다면, 섭취에 따라 정제가 붕해할 것을 보장하는 충분한 양으로 포함된다. 재료 예컨대 옥수수 전분에 따르면, 조성물의 중량에 대하여 약 0 내지 약 30 퍼센트의 농도로 함유된다.
자유 흐름 파우더는 또한 활성제(active agent)를 투여하기 위해 사용되며 흡입에 의하여 건조 분말 흡입기를 사용될 수 있다. 이러한 건조 분말 흡입기(dry powder inhalers)는 일반적으로 활성제를 불어넣는 동안 환자의 기도에서 확산하는 자유-흐름 분말로 투여한다. 자유 흐름 분말을 얻기 위해서, 활성제는 일반적으로 적절한 첨가제 예컨대 젖당 또는 전분과 함께 제형화된다. 예를 들어, 이러한 건조 분말 제형은, 예를 들어, 젖당과 활성제를 조합(combining)하고 그후 구성요소를 건조 블렌딩하여 제조될 수 있다. 선택적으로(Alternatively), 바람직하다면, 활성제는 첨가제 없이 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 이후 일반적으로 건조 분말 디스펜서(dispenser), 또는 흡입 카트리지(inhalation cartridges) 또는 건조 분말 이송 장치와 함께 사용되는 캡슐에 채워진다. 건조 분말 흡입 이송 장치의 예시는 Diskhaler (GlaxoSmithKline, Research Triangle Park, NC) (예를 들어, 미국 특허 제5,035,237호 참조); Diskus (GlaxoSmithKline) (예를 들어, 미국 특허 제6,378,519호 참조) ; Turbuhaler (AstraZeneca, Wilmington, Del.) (예를 들어, 미국 특허 제4,524,769호 참조); Rotahaler (GlaxoSmithKline) (예를 들어, 미국 특허 제4,353,365호 참조) 및 Handihaler (Boehringer Ingelheim)를 포함한다. 적절한 DPI 장치의 추가적인 예시는 미국 특허 제5,415,162호, 제5,239,993호, 및 제5,715,810호 및 이들에서 인용된 문헌에서 기술된다.
3. 희석된 농축물을 함유하는 액체 희석 조성물
본원에서 제공된 조성물은 액체 희석 조성물, 일반적으로 무극성 화합물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물이다. 상기 수성 액체 희석 조성물은 제공된 액체 나노에멀전 농축물을 수성 매질, 예를 들어, 음료수, 예를 들어, 물, 맛을 첨가한 물(flavored water), 소다, 우유, 과일 주스를 포함하는, 주스, 소스, 시럽, 수프, 스포츠 드링크, 영양 음료수(nutritional beverages), 에너지 드링크, 비타민-강화 음료수(vitamin-fortified beverages), 또는 임의의 음료수 내로 희석하여 제조된다.
일 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 0.05 그램 (g) 또는 약 0.05 g 내지 10 g 또는 약 10 g, 일반적으로 0.05 g 내지 5 g의 액체 농축물을 8 액량 온스(fluid ounces) 또는 약 8 액량 온스, 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스, 또는 8 액량 온스 이하 또는 약 8 액량 온스 이하에 대하여, 또는 수성매질의, 서빙 크기(serving size)에 대하여, 예를 들어, 0.05 g, 0.06 g, 0.07 g, 0.08 g, 0.09 g, 0.1 g, 0.2 g, 0.3 g, 0.4 g, 0.5 g, 0.6 g, 0.7 g, 0.8 g, 0.9 g, 1 g, 2 g, 3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g, 또는 10 g의 농축물을 8 액량 온스, 약 8 액량 온스, 또는 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스의 수성 매질에 대하여, 예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 200 또는 그 이상의 수성 매질의, 액량 온스에 대하여 함유한다.
다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 1 mL 또는 약 1 mL 내지 10 mL 또는 약 10 mL의 액체 농축물, 예를 들어, 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL 또는 10 mL 의 농축물을, 수성매질의, 제공량에 대하여, 8 액량 온스, 약 8 액량 온스, 또는 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스, 예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 200 또는 그 이상의 수성 매질의, 액량 온스에 대하여 함유한다.
다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 적어도 10 mg 또는 약 10 mg,일반적으로 적어도 25 mg 또는 약 25 mg, 일반적으로 적어도 35 mg의 무극성 화합물, 예를 들어, 무극성 활성 성분을, 수성매질의, 8 액량 온스 또는 약 8 액량 온스, 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스, 또는 수성매질의, 제공량에 대하여, 8 온스 이하 또는 약 8 온스 이하에 대하여; 예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000 mg, 또는 그 이상의, 무극성 화합물을 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스의 수성 매질에 대하여 함유한다.
다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 1:10 또는 약 1:10 내지 최대 1:1000 또는 약 1:1000, 일반적으로 1:10 또는 약 1:10 내지 1:500 또는 약 1:500, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10 내지 1:250까지 또는 약 1:250까지의 희석으로, 예를 들어, 1:10 또는 약 1:10, 1:20 또는 약 1:20, 1:25 또는 약 1:25, 1:50 또는 약 1:50, 1:100 또는 약 1:100, 1:200 또는 약 1:200, 1:250 또는 약 1:250, 또는 1:500까지 또는 약 1:500까지 희석된, 예를 들어, 1:10, 1:20, 1:25, 1:30, 1:35, 1:40, 1:50, 1:55, 1:60, 1:65, 1:70, 1:75, 1:80, 1:85, 1:90, 1:95, 1:100, 1:110, 1:120, 1:130, 1:140, 1:150, 1:160, 1:170, 1:180, 1:190, 1:200, 1:210, 1:220, 1:230, 1:240, 1:250, 1:260, 1:270, 1:280, 1:290, 1:300, 1:350, 1:400 또는 1:500의 희석계수로 희석된 농축물을 함유한다. 다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 임의의 양으로 희석된 액체 농축물을 함유한다. 다른 실시예에 있어서 상기 희석은 약 1:10 또는 1:10 이하이다.
수성 매질로 희석되는 상기 제공된 액체 농축물의 성질은 상기 제공된 결과적인 수성 액체 희석 조성물의 다양한 성질, 예를 들어, 투명성; 인간 소비에 대한 바람직함, 예를 들어, 쾌적한 맛, 및/또는 향, 예를 들어, "생선같은(fishy)" 맛/향의 결여, "링잉(ringing)"의 결여 및 결정 형성의 결여; 안정성, 예를 들어, 산화의 결여, "링잉" 및/또는 시간이 지남에 따른 침전; 및 인간 소비를 위한 안전성에 기여한다. 상기 기술된 바와 같이, 액체 농축물은 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물의 바람직한 성질에 따라 제형화된다.
a. 투명성
일 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 투명한 수성 액체 희석 조성물 또는 비-혼탁 수성 액체 희석 조성물이며, 예를 들어, 하기 기술된 바와 같이, 실증적으로 또는 혼탁도 및/또는 입자 크기를 측정하여 결정된다. 다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 투명하지 않거나, 완전히 투명하지 않다. 액체는 더 또는 덜 투명하거나, 또는 기타 액체, 예를 들어, 상기 제공된 방법에 따라 수성 액체 희석 조성물 또는 음료수, 예를 들어, 상기 희석된 농축물을 함유하지 않는 음료수와 동일한 투명성을 가질 수 있다. 액체 농축물의 성질은 액체의 투명성에 영향을 줄 수 있다. 다수의 패러미터, 예를 들어, 계면활성제, 무극성 화합물 및/또는 물의 상대적인 농도; 무극성 성분의 종류; 특정 무극성 화합물의 첨가제(들)의 농도; 및 무극성 화합물의 순도, 예를 들어, 고순도로 표준화되었는지, 또는 추출인지 여과된 추출(filtered extract)인지가 액체의 투명성을 다양화할 수 있다. 예를 들어, 레시틴, 예를 들어 높은 양의 레시틴을 함유하는 무극성 활성 성분을 함유하는 농축물을 희석하여 제조된 수성 액체 희석 조성물은, 레시틴을 함유하지 않는 무극성 화합물을 함유하는 농축물로 제조된 것보다 덜 투명할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 여과 추출물인 무극성 화합물을 함유하는 액체 농축물은 희석되는 경우 조추출물(crude extract)을 함유하는 농축물보다 투명한 수성 액체 희석 조성물을 형성할 수 있다.
i. 실증적 평가( empirical evaluation )로 결정되는 투명성
일 실시예에 있어서, 희석된 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물의 투명성/혼탁도는 정성적으로, 관찰(observation)에 의하여 평가된다. 일 실시예에 있어서, 액체는 흐린 모습 및/또는 입자가 적거나 거의 없는 경우 또는 실질적으로 다른 액체, 예를 들어, 음료수, 예를 들어, 물, 과일 주스, 소다 또는 우유와 투명성에서 유사한 경우 투명한 것으로 간주될 수 있다. 일부 케이스에서, 수성 액체 희석 조성물은 물 또는 다른 액체, 예를 들어, 음료수와 동등하게 투명하거나 거의 동등하게 투명하다. 예를 들어, 액체(수성 매질, 예를 들어, 음료수로 희석된 액체 농축물을 함유하는)는 액체 농축물을 함유하지 않는 수성 매질과 동등하게 투명하거나 거의 동등하게 투명하다. 관련된 실시예에 있어서, 실질적인 차이점, 예를 들어, 관찰가능한 차이점은, 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물과 농축물이 없는 수성 매질 사이에 없다. 투명한 액체는 반드시 무색일 필요는 없으며, 예를 들어, 가시적인 입자 또는 흐릿함이 없는 노란 액체는 투명한 것으로 간주될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 액체를 함유하는 컨테이너에서 결정이 가시적이지 않거나 및/또는 "링잉(ringing)"이 관찰되지 않을 때, 액체는 투명하거나 부분적으로 투명하거나 실질적으로 투명하다.
ii . 입자 크기 및 입자의 수로 결정되는 투명성
다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물의 투명성은 액체의 입자 크기 및/또는 입자의 숫자를 측정하여 평가된다.
일 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 200 nm 이하 또는 약 200 nm 이하, 예를 들어, 5, 10, 15, 20, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 또는 200 nm의 입자 크기를 가진다. 다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 약 100 nm 또는 100 nm 이하, 약 50 nm 또는 50 nm 이하 또는 약 25 nm 또는 25 nm 이하의 입자 크기를 가진다. 일반적으로, 수성 액체 희석 조성물의 입자 크기는 5 nm 또는 약 5 nm 내지 200 nm 또는 약 200 nm, 또는 5 nm 또는 약 5 nm 내지 50 nm 또는 약 50 nm이다.
일반적으로, 무극성 화합물을 함유하는, 상기 제공된 액체 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물의 입자 크기는, 무극성 화합물을 함유하는 액체(액체 농축물에서 제형화되지 않는)의 입자 크기보다 작다.
iii . 혼탁도
다른 실시예에 있어서, 액체의 투명성은 평가되며 및/또는 혼탁도 측정, 예를 들어, 탁도계 혼탁도 유닛(Nephelometric Turbidity Units (NTU))을 사용하여, 하기에 기술되는, 제공된 방법을 사용하여 측정된 바와 같이, 표현된다. 본 실시예에 있어서, 혼탁도는 시각적으로, 액체의 현탁액의 입자와 관련되는 흐릿함 또는 몽롱함을 가리키는 값을 얻기 위하여 측정된다. 액체가 투명할수록, 혼탁도 값은 낮아진다.
일 실시예에 있어서, 투명한 수성 액체 희석 조성물은 30 또는 약 30의 혼탁도 값(NTU); 또는 약 30 또는 30 이하, 예를 들어, 약 29 또는 29 이하, 약 28 또는 28 이하, 약 27 또는 27 이하, 약 26 또는 26 이하, 약 25 또는 25 이하, 약 24 또는 24 이하, 약 23 또는 23 이하, 약 22 또는 22 이하, 약 21 또는 21 이하, 약 20 또는 20 이하, 약 19 또는 19 이하, 약 18 또는 18 이하, 약 17 또는 17 이하, 약 16 또는 16 이하, 약 15 또는 15 이하, 약 14 또는 14 이하, 약 13 또는 13 이하, 약 12 또는 12 이하, 약 11 또는 11 이하, 약 10 또는 10 이하, 약 9 또는 9 이하, 약 8 또는 8 이하, 약 7 또는 7 이하, 약 6 또는 6 이하, 약 5 또는 5 이하, 약 4 또는 4 이하, 약 3 또는 3 이하, 약 2 또는 2 이하, 약 1 또는 1 이하; 또는 29 또는 약 29, 28 또는 약 28, 27 또는 약 27, 26 또는 약 26, 25 또는 약 25, 24 또는 약 24, 23 또는 약 23, 22 또는 약 22, 21 또는 약 21, 20 또는 약 20, 19 또는 약 19, 18 또는 약 18, 17 또는 약 17, 16 또는 약 16, 15 또는 약 15, 14 또는 약 14, 13 또는 약 13, 12 또는 약 12, 11 또는 약 11, 10 또는 약 10, 9 또는 약 9, 8 또는 약 8, 7 또는 약 7, 6 또는 약 6, 5 또는 약 5, 4 또는 약 4, 3 또는 약 3, 2 또는 약 2, 1 또는 약 1, 또는 0 또는 약 0의 NTU 값을 가진다.
다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물의 혼탁도 값은 200 이하 또는 약 200 이하, 예를 들어, 200, 175, 150, 100, 50, 25 또는 그 이하이다.
다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물이 다른 액체, 예를 들어, 상기 제공된 방법으로 제조된 수성 액체 희석 조성물 또는 액체 농축물을 함유하지 않는 음료수의 혼탁도 값과 비교할 만한, 예를 들어, 거의 동등하거나, 동등하거나, 또는 보다 적거나 또는 보다 큰 혼탁도 값을 함유하는 것이 바람직하다.
b. 안정성
일반적으로 상기 제공된 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물은 안정하며, 예를 들어, 시간이 지남에 따른, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월, 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 년도에 따른 하나 또는 그 이상의 변화로부터 자유롭다.
일 실시예에 있어서, 조성물은 시간이 지남에 따른 산화(oxidation) 또는 실질적인 산화(substantial oxidation)로부터 자유롭기 때문에 안정하다. 다른 실시예에 있어서, 시간이 지남에 따라 투명하게 유지되기에 이들은 안정하다. 다른 실시예에 있어서, 안정한 조성물은 시간이 지남에 따라 안전하게 및/또는 인간 소비에 바람직하게 유지된다. 일 실시예에 있어서, 안정성은 일정 기간 동안(over the period of time) 조성물에 형성되는 침전의 결여를 의미한다. 관련된 실시예에 있어서, 조성물이 흰 또는 뿌연 링이 액체를 담는 컨테이너의 외벽 주위, 일반적으로 액체의 표면에 형성되는 "링잉(ringing)"을 나타내지 않기에 이들은 안정하다. 링잉은 일반적으로 바람직하지 않으며, 특히 인간 소비를 위한 액체, 예를 들어, 음료수의 경우 그러하다.
다른 실시예에 있어서, 일정 기간 동안(over a period of time), 예를 들어, 24 시간 후, 일주일 후 또는 일개월 후에 조성물이 가시적인 상 분리를 나타내지 않으면 이는 안정하다. 일 실시예에 있어서, 조성물이 시간이 지남에 따라, 특정 온도에서 보관되는 경우, 하나 또는 그 이상의 이러한 기술된 특징을 나타낸다면, 이는 안정하다. 일 실시예에 있어서, 조성물은 실온에서, 예를 들어, 25℃ 또는 약 25℃에서 안정하게 유지된다. 다른 실시예에 있어서, 조성물은 19℃ 내지 25℃에서 안정하게 유지된다. 다른 실시예에 있어서, 조성물은 냉장 온도, 예를 들어, 4℃ 또는 약 4℃, 또는 냉동 온도, 예를 들어, -20℃ 또는 약 -20℃에서 안정하게 유지된다.
안정성은 상기 제공된 조성물의 바람직한 성질, 예를 들어, 시간이 지남에 따른, 예를 들어, 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12 개월, 1, 2, 3, 4 또는 그 이상의 년도에 따른, 하나 또는 그 이상의 변화로부터 자유로울 수 있는 상기 제공된 조성물의 능력을 의미한다. 일 실시예에 있어서, 조성물은 시간이 지남에 따르는 산화(oxidation) 또는 실질적인 산화(substantial oxidation)로부터 자유롭기 때문에 안정하다. 다른 실시예에 있어서, 시간이 지남에 따라 투명하게 유지되기에 이들은 안정하다. 다른 실시예에 있어서, 안정한 조성물은 시간이 지남에 따라 안전하게 및/또는 인간 소비에 바람직하게 유지된다. 일 실시예에 있어서, 안정성은 일정 기간 동안 조성물에 형성되는 침전의 결여를 의미한다. 관련된 실시예에 있어서, 안정성은 일정 기간 동안 "링잉(ringing)"의 결여를 의미한다. 다른 실시예에 있어서, 일정 기간 동안, 예를 들어, 24 시간 후, 일주일 후 또는 일개월 후에 조성물이 가시적인 상 분리를 나타내지 않으면 이는 안정하다. 일 실시예에 있어서, 조성물이 시간이 지남에 따라(over time), 특정 온도에서 보관되는 경우, 하나 또는 그 이상의 이러한 기술된 특징을 나타낸다면, 이는 안정하다.
일 실시예에 있어서, 조성물은 실온에서, 예를 들어, 25℃ 또는 약 25℃에서 안정하게 유지된다. 다른 실시예에 있어서, 조성물은 19℃ 내지 25℃에서 안정하게 유지된다. 다른 실시예에 있어서, 조성물은 냉장 온도, 예를 들어, 4℃ 또는 약 4℃, 또는 냉동 온도, 예를 들어, -20℃ 또는 약 -20℃에서 안정하게 유지된다.
c. 인간 소비를 위한 바람직한 특징
일 실시예에 있어서, 액체 희석 조성물은 인간 소비를 위하여 바람직하며, 예를 들어, 식품 또는 음료수에 사용함에 있어 바람직하다. 액체 희석 조성물의 서로 다른 성질은 이의 소비재 제품(consumable product)으로서의 바람직함(desirability)에 기여할 수 있다. 예를 들어, 맛, 향, 투명성, 색, 결정, 침전 및 "링잉" 형성, 모두는 바람직함과 관련된다.
일 실시예에 있어서, 액체 희석 조성물은 쾌적한 맛 및/또는 향을 가지며, 예를 들어, 이는 하나 또는 그 이상의 향미료(flavors)가 농축물 및/또는 수성 매질에 첨가에 의해 야기된다. 다른 실시예에 있어서, 농축물을 함유하는 액체 희석 조성물은 불쾌한 맛 또는 향, 예를 들어, "생선 같은" 맛 또는 향으로부터 자유롭다. 일 실시예에 있어서, 농축물은, 다른 수성 액체 희석 조성물과 비교하여, 덜 불쾌한, 예를 들어, 생선같은, 냄새 또는 맛이 난다.
다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 그것이 다른 수성 액체 희석조성물과 비교하여 보다 적은 결정을 가지거나 결정을 가지지 않기 때문에 바람직하다. 다른 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물은 그것이 링잉을 나타내지 않기 때문에 바람직하다.
d. 안전성
일반적으로, 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물은 인간 소비에 있어 안전하며, 예를 들어, FDA에 의해 승인된 성분, 예를 들어 GRAS-인증된 성분만을 함유한다. 일 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 성분, 예를 들어, 모든 성분은, 코셔(Kosher)-인증된 것이다. 조성물의 안전성은 또한 시간이 지남에 따른(over time) 안정성과 관련된다. 조성물의 시간이 지남에 따른 산화의 결여 또는 최소화는 조성물의 안전성에 기여할 수 있다.
e. 경구 생체이용률
일 실시예에 있어서, 무극성 화합물, 예를 들어, 수성 액체 희석 조성물에 함유된 무극성 활성 성분은, 높은 또는 상대적으로 높은 생체이용률, 예를 들어, 무극성 활성 성분을 단독(즉, 액체 농축물 내에서 제형화되지 않은)으로 함유하는 액체에 비교하여 보다 높은 생체이용률을 나타낸다. 생체이용률은 무극성 활성 성분을 특정 공간, 조직 세포 및/또는 세포 분획(cellular compartment)으로 흡수하는 몸의 능력과 관련된다. 일반적으로, 액체의 무극성 활성 성분은 작은 입자 크기를 가지며 보다 큰 입자 크기를 가지는 그것보다 잘 흡수된다.
C. 무극성 화합물을 함유하는 액체 나노에멀전 농축물을 제조하는 방법
또한 액체 나노에멀전 농축물을 제조하는 방법이 제공된다. 상기 방법의 일반적인 장치(equipment) 및 단계가 하기에 상술된다. 일 실시예에 있어서, 농축물을 제조하는 일반적인 방법은, 농축물의 상대적으로 더 작은-크기 배치(batches)를 제조하는데 사용되는, 벤치-탑 제조공정(bench-top manufacturing process)을 사용하여 수행된다. 다른 실시예에 있어서, 농축물을 제조하는 일반적인 방법은, 농축물의 상대적으로 더 큰-크기 배치(batches)를 제조하는데 사용되는, 스케일-업 제조공정(scaled-up manufacturing process)을 사용하여 수행된다. 벤치-탑 공정은 스케일-업 공정으로 스케일 업(scaled up)될 수 있다. 벤치-탑 방법을 사용하여 제조된 임의의 농축물은, 상기 방법을 스케일 업하여, 스케일-업 공정을 사용하여 만들어질 수 있다.
1. 농축물 제조를 위한 장치
다양한 장치, 예를 들어, 유상, 수상 및 에멀전을 혼합하기 위한 관(vessels), 예를 들어, 탱크(tanks); 저울(scales); 표준 믹서(standard mixers) 및 균질기(homogenizers)를 포함하는, 믹서(mixers); 물-재킷 탱크(water-jacketed tanks), 핫플레이트(hot plates), 워터배스(water baths) 및 재순환 쿨러(recirculating cooler)를 포함하는, 칠러(chillers)(쿨러(coolers))를 포함하는, 가열 및 냉각 기구; 이송 기구, 예를 들어, 이송 수단, 예를 들어, 펌프(pumps), 호스(hoses), 위생 피팅(sanitary fittings); 볼 밸브(ball valves); 정화장치(purifiers), 예를 들어, 필터(filters), 예를 들어, 탄소 필터(carbon filters), 이온교환 장치(ion exchange equipment), 역삼투 장치(reverse osmosis equipment), 종말점 필터(end-point filters) 및 최종 산물 필터(end product filters); 평가 수단, 예를 들어, pH 및 온도계(pH and temperature meters); 및 기타 장치가, 농축물을 제조하는 상기 제공된 방법의 다양한 단계에서 사용된다. 장치의 선택은 배치 사이즈(batch size) 및 제조 공정(manufacturing process)을 포함하는, 복수의 요소에 의존한다.
2. 저울
하나 또는 그 이상의 저울이 일반적으로 성분을 적절한 관에 이들을 첨가하기에 앞서 측정하기 위해 사용된다. 선택적으로(Alternatively), 성분들은 관, 예를 들어, 저울 위의 탱크 안에서 무게가 달아질 수 있다.
임의의 복수의 공지된, 상업적으로 판매되는 저울이 성분의 무게를 다는데 사용될 수 있다. 저울(들)의 선택은 제조되는 최종 농축물의 질량 및 무게가 달아지는 성분을 포함하는, 다수의 요소에 의존할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 복수의 저울은 다양한 농축물의 성분의 무게를 달기 위해 사용된다. 일반적으로 상대적으로 작은 수용성(capacity)의 (중량) 저울(들)은 농축물의 보다 작은 배치를 제조하는데 사용되는 반면, 상대적으로 큰 수용성(capacity)의 (중량) 저울(들)은 농축물의 보다 큰 배치를 제조하는데 사용된다.
상기 제공된 방법과 함께 성분의 무게를 달기 위해 사용되는 저울의 예시로는 110 g 수용성을 가지며 0.1 mg의 해상도를 가지는 분석 저울의 기초적인 시리즈인, Sartorius Basic Analytical Scale(Model BA110S), Toledo Scale(Model GD13x/USA); 및 2000 g 수용성을 가지며 1 g의 해상도를 가지는 작은 휴대용 디지털 저울인, OHAUS Scale(Model CS2000)이 있다.
a. 필터를 포함하는, 정화장치
정화장치(Purifiers), 일반적으로 하나 이상의 정화장치, 예를 들어, 필터는, 상기 제공된 방법에서 농축물에 그들을 첨가하기 전에 및/또는 최종 농축물 및/또는 상기 농축물의 중간상(intermediate phase)으로부터 성분들 내의 불순물을 제거하기 위해 사용된다. 예를 들어, 극성 용매가 물인 경우, 물은 일반적으로 정제수이다. 일 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 정화장치, 예를 들어, 탄소 필터, 이온교환 장치, 역삼투 정화 장치, 및/또는 종말점 필터는, 수상으로의 첨가에 앞서, 물, 예를 들어, 수도(city water)를 여과시키기 위해, 예를 들어, 불순물, 예를 들어, 물로부터의 침전물(sediment)을 제거하기 위해 사용된다.
상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있는 정화장치의 예시로는 필터, 예를 들어, 불순물을 화학 흡착(chemical adsorption)으로 제거하기 위하여 활성 탄소를 사용하는 탄소 필터 및 100 마이크론 필터가 있다. 탄소 필터링은 일반적으로 물 정제에 사용되며 특히 염소, 침전물, 휘발성 유기화합물(volatile organic compounds) 및 기타 불순물을 필터링하는데 효과적이다. 일반적으로, 탄소 필터로 제거된 입자들은 약 0.5 마이크론 내지 약 50 마이크론이다. 기타 필터는 공지되었으며 상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있다.
또한 상기 제공된 방법에서 사용될 수 있는 정화장치의 예시로는, 액체, 예를 들어, 물을 정제하기 위해 기계적인 압력을 사용하는, 역삼투 정화장치(reverse osmosis purifiers)가 있다. 일 실시예에 있어서, 압력은 불순물을 제거하기 위해 물이 반-투과성 막을 통과하도록 한다.
또한 상기 제공된 방법에서 사용될 수 있는 정화장치의 예시로는, 이온교환 정화장치(ion exchange purifiers), 예를 들어, 수지층(resin bed), 예를 들어, 제올라이트 수지층(zeolite resin bed)을, 염, 예를 들어, 나트륨 및 칼륨 양이온을 교환하기 위해 사용하는 이온 교환 정화장치가 있다. 이러한 정화장치는, 예를 들어, Aquapure Filters, Clarkston, MI로부터 구입될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 최종 산물 필터(end product filter)(예를 들어, 100 마이크론 FSI 필터, 제품번호 BPEM 100-5GP)이다. 이 필터는 임의의 불순물을 최종 산물(예를 들어, 최종 액체 나노에멀전 조성물) 밖으로 여과하기 위해 사용된다. 기타 필터는 공지되어 있으며 상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있다.
b. 성분을 혼합하기 위한 관( Vessels )
하나 또는 그 이상, 일반적으로 둘 또는 그 이상의, 관, 예를 들어, 탱크, 예를 들어, 물-재킷 탱크(water-jacketed tanks); 단지(pots); 및/또는 비커, 예를 들어, Pyrex® 비커는, 상기 제공된 방법에서, 예를 들어, 혼합 및/또는 가열 또는 냉각하는 동안, 액체 농축물의 성분(들)을 함유하기 위해 사용된다. 일반적으로, 분리된 관(유상 탱크 및 수상 탱크)은 유상 및 수상의 성분을, 두 상을 조합(combining)하여 에멀전을 형성하기에 앞서, 혼합 및 가열하기 위해 사용된다. 다른 실시예에 있어서, 추가적인 관, 예를 들어, 홀딩(holding) 및/또는 패키징(packaging) 탱크는, 에멀전을 보유 및/또는 포장하기 위하여 및/또는 에멀전에 추가적인 성분을 첨가/혼합 위하여 사용된다.
다수의 관은 성분을 혼합하기 위하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 관은 청소, 예를 들어, 공지된 방법에 따라, 사용에 앞서 그리고 사용 중에 린스, 비누칠 및/또는 위생처리된다.
일 실시예에 있어서, 일반적으로 벤치-탑 공정과 함께 사용되는, 관은, 컨테이너, 예를 들어, 벤치-탑 컨테이너(bench-top container), 예를 들어, 플라스크, 비커, 예를 들어, Pyrex® 비커, 바이알, 측정 컨테이너(measuring containers), 병(bottles), 및/또는 기타 벤치-탑 컨테이너이다.
다른 실시예에 있어서, 일반적으로 스케일-업 공정과 함께 사용되는, 관은 탱크, 예를 들어, 수상 탱크(water phase tanks), 유상 탱크(oil phase tanks) 및 홀딩/패키징 탱크(holding/packaging tanks)이다. 일반적으로, 상기 탱크는 하나 또는 그 이상의 믹서가 장착되어 있어, 탱크에 첨가되는 성분들을 혼합하는데 사용된다. 일 실시예에 있어서, 탱크는 가열 및/또는 냉각 장치로 더 장착된다. 예를 들어, 탱크는 물-재킷 탱크(water-jacketed tank)일 수 있다. 물-재킷 탱크의 온도는, 예를 들어, 혼합하는 동안, 물-재킷을 통하여, 예를 들어, 내용물을 가열하여, 조절된다.
상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있는 탱크의 예시로는 물-재킷 탱크, 예를 들어, 550 갤론의 수용성을 가지며 일반적으로 수상 탱크로 사용되는, Overly 550 Gallon 물 재킷 탱크(Model 10576501G), 450 갤론의 수용성을 가지며 일반적으로 유상 탱크로 사용되는, Schweitzers 450 갤론 탱크(Model # 5214-C) 및 190 갤론의 수용성을 가지며 일반적으로 더 작은 부피를 혼합하는 경우 유상 또는 수상 탱크로 사용될 수 있는, Royal 190 갤론 물 재킷 탱크(Model 9977-5)가 있다. 기타 탱크는 공지되어 있으며 상기 제공된 방법과 함께 농축물, 예를 들어 농축물의 상들을 혼합하기 위하여 사용될 수 있다.
c. 믹서( Mixers )
상기 제공된 방법에서 믹서는 액체 농축물 및/또는 액체 농축물의 다양한 성분 및/또는 상들을 블렌드, 혼합 및/또는 유화(emulsify)하기 위하여 사용된다. 일 실시예에 있어서, 상기 믹서는 성분 및/또는 혼합물을 순환하게 두어 혼합물의 온도, 점도 및/또는 기타 패러미터를 유지하기 위해서 사용된다. 상기 제공된 방법에서 사용될 수 있는 믹서의 예시로는, 예를 들어, 표준 믹서, 예를 들어, 가열하는 동안 균질한 혼합물을 유지하기 위해서, 예를 들어, 성분을 수상 및/또는 유상 내에서 혼합하기 위해 사용될 수 있는, 표준 믹서(standard mixers)가 있다. 표준 믹서의 예시로는 LIGHTNIN® 믹서(LIGHTNIN, Rochester, NY), 예를 들어, 모델 번호 XJC117 및 ND-2가 있다. 일 실시예에 있어서, LIGHTNIN® 믹서는 폐쇄 탱크(closed tanks)와 사용하기 위한, 고정-장착(fixed-mount)의, 기어로 구동되는 고-유량 믹서(gear drive high-flow mixers)이다. 표준 믹서의 다른 예시로는 IKA®에 의하여 판매되는, 예를 들어, 오버헤드 IKA® 믹서, 예를 들어, 실험실 교반기(laboratory stirrers)이며 성분을 혼합하기 위해 사용되어, 예를 들어, 유상 및 수상을 제조할 수 있는, 모델 번호 RW-14 Basic 및 RE-16S가 있다. 일 실시예에 있어서, 믹서(들)은 관, 예를 들어, 탱크에 부착, 예를 들어, 탱크에, 예를 들어, 탱크의 위에 장착 또는 고정(clamped)된다. 다른 실시예에 있어서, 믹서는 혼합을 위하여 관 내에 위치한다.
또한 상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있는 믹서의 예시로는, 일반적으로 유상 및 수상이 조합(combined)된 후 이들을 유화하여 에멀전을 형성하기 위해 사용되는, 균질기(전단기(shears)라고도 불리는)가 있다. 상기 균질기는 일반적으로 고체의 고전단 분산(shear dispersion) 및 높은 전단 속도(shear rates)에서 혼화되지 않는(immiscible) 액체의 유화(emulsification)를 제공한다. 상기 제공된 방법에 사용될 수 있는 균질기의 예시로는 고-전단 균질기(high-shear homogenizers), 예를 들어, Arde Barinco, Inc., Norwood, NJ에 의해 판매되는 역균질기(reverse homogenizers), 예를 들어, 6 인치 로터 지름(rotor diameter), 5575 ft/분의 선단 속도(tip speed) 및 33 인치의 침지 깊이(emersion depth)를 가지며, 여섯 개의 챔버에 액체를 농축하여 표면 부피를 줄이고 전단 효과(shear effect)를 만들며, 바닥 및 꼭대기에 여섯 개의 분리된 구멍(separate openings)을 가지는 3600 rpm 믹서인 Model CJ-50; 및 1.875 인치 로터 지름 및 4920 rpm의 선단 속도 및 16 인치의 침지 깊이(emersion depth)를 가지며, 1 내지 5 갤론 배치 크기에 최적화된, 팬-냉각 모터(fan-cooled motor)를 가지는 10,000 rpm 믹서인 Model CJ-4E가 있다. 기타 균질기, 예를 들어, Arde Barinco Inc.에 의해 판매되는 기타 역균질기는, 상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 균질기는 관, 예를 들어, 탱크의 꼭대기에, 예를 들어, 클램프(clamps) 또는 채널락(channel locks) 및 전기호이스트(electrical hoist)에 의해 부착되어 있다. 다른 실시예에 있어서, 균질기는 관 내에 위치한다. Arde Barinco 역균질기는, 방향에 의존하는, 두 개의 분명한 혼합 동작을 만드는, 축류 임펠러(axial flow impellers)를 함유한다. 상향의 "우산류(umbrella flow)"는 최고 전단 및 재순환 속도에서 공기 혼입 또는 스플래싱(splashing) 없이 혼합을 제어하는 동안, 하향의 "소용돌이류(vortex flow)"는 혼합물의 꼭대기 및 바닥으로부터 고체를 당긴다. 역균질기는 일반적으로 혼합의 종류를 제어하기 위해 조절, 예를 들어 유화하는 동안 서로 다른 시간에 조절될 수 있는, 조절가능한 배플판(baffle plate)과 함께 장착된다.
다수의 추가적인 믹서는 공지되어 있으며 상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있다. 상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있는 믹서의 예시로는 전단기, 인라인 믹서/믹싱(inline mixer/mixing), 리본, 플로우 / 패들 블렌더 포르베르그 믹서(Ribbon, Plow / Paddle Blenders Forberg Mixers), 컨베이어(Conveyors), 백 덤프 & 컴팩터(Bag Dumps & Compactors), V-블렌더(V-Blenders), 블레이드 믹서(Blade Mixers), 이중 콘 믹서(Double Cone Mixers), 연속 믹서(Continuous Mixers), 스피드플로우 믹서(Speedflow Mixers), 배치 믹서(Batch Mixers), 더블 리본 블렌더(Double Ribbon Blenders), 초퍼를 가지는 패들 및 리본 믹서(Paddle and Ribbon Mixers with Choppers), 플로우 블렌더 / 터뷸런트 믹서(Plow Blenders / Turbulent Mixers), 액체화 포르베르그-타입 믹서(Fluidizing Forberg-Type Mixers), 에어 믹서(Air Mixers), 활성 믹서(Active Mixers), 수동 믹서(Passive Mixers), 탑 엔트리 믹서(Top Entry Mixers), 사이드 엔트리 믹서(Side Entry Mixers), 스태틱 믹서(Static Mixers), 고정 엔트리 믹서(Fixed Entry Mixers), 휴대용 믹서(Portable Mixers) - 직접 및 기어 구동의, 위생 믹서(Sanitary Mixers), 드럼 믹서(Drum Mixers), 벌크 컨테이너 믹서(Bulk Container (IBC) Mixers), 랩 교반기(Lab Stirrers), 다양한 스피드 교반기(Variable Speed Mixers), 반죽 믹서(dough mixer), 수직 믹서(vertical mixer), 나선형 믹서(spiral mixer), 트윈암 믹서(twin arm mixer), 포크 믹서(fork mixer), 이중나선형 믹서(double spiral mixer), 모든 교반기(agitators), 교반기 믹서(agitator mixers), 반부리 믹서(Banbury Mixers), 고무 믹서(Rubber Mixers), 블론드하임 믹서(Blondheim Mixers), 추른 믹서(Churn Mixers), 코니컬 믹서(Conical Mixers), 연속 믹서(Continuous Mixers), 디스퍼서 믹서(Disperser Mixers), 팬 믹서(Pan Mixers), 유화 믹서(Emulsifier Mixers), 호바트 믹서(Hobart Mixers), 액체화 믹서(Liquifier Mixers), 리틀포드 믹서(Littleford Mixers), 육류 믹서(Meat Mixers), 플로우 믹서(Plow Mixers), 믹스멀러 믹서(Mixmuller Mixers), 나우타 믹서(Nauta Mixers), 오크 믹서(Oakes Mixers), 플라네타리 믹서(Planetary Mixers), 포니 믹서(Pony Mixers), PUG 믹서(PUG Mixers), 리본 믹서(Ribbon Mixers), 로스 믹서(Ross Mixers), 로타리 믹서(Rotary Mixers), 시그마 믹서(Sigma Mixers), 싱글 암 믹서(Single Arm Mixers), 토트 빈 믹서(Tote Bin Mixers), 텀블 믹서(Tumble Mixers), 진공 믹서(Vacuum Mixers), 터볼라이저 믹서(Turbolizer Mixers), 트윈 셸 믹서(Twin Shell Mixers), V-타입 믹서(V-Type Mixers), 지그-재그 믹서(Zig-Zag Mixers) 사이드 암 믹서(side arm mixers), 소형 믹서(hand-held mixers), 교반봉(stir rods), 교반바(stir bars), 자석 믹서(magnetic mixers) 및 오버헤드 믹서(overhead mixers), 예를 들어, 기계 및/또는 전기적 오버헤드 믹서가 있다.
d. 가열 기구
하나 또는 그 이상, 일반적으로 하나 이상의, 가열 기구가 상기 제공된 방법에서 성분, 상 및/또는 농축물의 온도를, 일반적으로 혼합하는 동안, 제어하기 위해 사용된다.
일 실시예에 있어서, 가열 기구는 물-재킷이다. 본 실시예에 있어서, 성분 혼합 및/또는 상 유화를 위해 사용되는 관은 물 재킷 탱크이다. 물 재킷은, 예를 들어, 제어 패널(control panel)을 사용하여, 관의 내용물의 온도를 조절하기 위해, 제어될 수 있다.
선택적으로(Alternatively), 기타 가열 기구가 성분, 상, 및/또는 농축물을 가열하기 위해 사용될 수 있다. 상기 제공된 방법에서 사용될 수 있는 가열 기구의 예시로는 침수 가능한(immersible) 및/또는 수중 가동되는(submersible) 히터, 예를 들어, 12 KW 또는 13 KW 위생 히터(sanitary heaters)가 있으며, 이는 혼합되는 동안 탱크 내로 잠기는, 일반적으로 고열(high heat), 예를 들어, 약 60 또는 60 이상, 또는 약 80 또는 80 이상의 온도가 요구되는 적용(applications)을 위한, 식품용(food-grade) 히터이다. 또한 가열 기구의 예시로는 스토브(stoves), 예를 들어, 프로판 스토브가 있다. 또한 가열 기구의 예시로는 핫플레이트, 예를 들어, Thermolyne 핫플레이트, 모델 번호 846925 및 모델 번호 SP46615가 있다. 일반적으로, 히터는 혼합물을 45℃ 또는 약 45℃ 내지 85℃ 또는 약 85℃, 예를 들어, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 또는 85℃로 가열하는 것이 가능하다. 일반적으로, 히터는 혼합물을 60℃ 또는 약 60℃로, 예를 들어, 낮은 열을 제공하여 가열하는 것이 가능하다.
e. 냉각 기구
하나 또는 그 이상의 냉각 기구는 상기 제공된 방법과 함께, 예를 들어, 혼합하는 동안 성분을 냉각시키기 위하여, 예를 들어, 유상 및 수상을 유화하는 동안 혼합물을 식히기 위하여 사용될 수 있다. 냉각 기구의 예시로는 칠러(chillers), 예를 들어, 혼합 동안에 상기 혼합물의 온도를 급속 냉각하고 유지하기 위하여, 탱크로부터 칠러를 통하여 탱크로 되돌아가는 유체(fluid)의 재순환을 위한, 상기 제공된 방법에서 사용된 탱크에 예를 들어, 원격적으로 부착될 수 있는 또는 쿨러에 부착된 탱크에 의해 부착될 수 있는 재순환 쿨러(recirculating coolers)이다. 탱크에 부착될 수 있으며 상기 제공된 방법과 함께 사용되는 개방-루프 칠러(open-loop chiller)의 예시로는 Turmoil, West Swanzey, NH에 의하여 판매되는 칠러, 예를 들어, 개방 또는 폐쇄 루프 쿨러(open or closed-loop coolers), 예를 들어, 모델 번호 OC-1000 RO가 있다. 기타 냉각 기구는 공지되어 있으며 상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있다.
또한 냉각 기구의 예시로는 워터 배스(water baths) 및 아이스 배스(ice baths), 예를 들어, 관(들)이, 예를 들어, 균질화되는 동안, 장착되는 워터 배스 및/또는 아이스 배스가 있다.
일반적으로, 냉각 기구는 액체를 25℃ 또는 약 25℃ 내지 45℃ 또는 약 45℃, 예를 들어, 5, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 또는 45℃, 일반적으로 25℃ 내지 43℃, 일반적으로 35℃ 내지 43℃, 예를 들어, 26.5℃로 냉각시키기 위하여 사용될 수 있다. 일반적으로, 냉각은 급속 냉각, 예를 들어, 25℃ 또는 약 25℃ 내지 45℃ 또는 약 45℃, 예를 들어, 35℃ 내지 43℃, 예를 들어, 26.5℃로, 15분 또는 약 15분 내지 2시간 또는 약 2시간, 일반적으로, 30분 또는 약 30분 내지 60분 또는 약 60분, 예를 들어, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60분에 냉각하는 급속 냉각이다.
f. 이송 수단( Transfer means )
이송 수단은 상기 제공된 방법과 함께 액체를 한 관에서 다른 관로 이송하기 위하여, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 관의 내용물을 하나 또는 그 이상의 다른 관로 이송하기 위하여, 예를 들어, 수상을 유상 관(예를 들어, 유상 탱크)로 또는 유상을 수상 관(예를 들어, 수상 탱크)로 이송하여, 에멀전을 형성하기 위하여 사용된다. 이송 수단으로 사용되는 장치의 예시로는 이송 펌프(transfer pumps) 및 관련 부대용품(associated accessories), 예를 들어, 볼 밸브(ball valves), 위생 피팅(sanitary fittings)(예를 들어, Granger, Inc., Lake Forrest Il에 의하여 판매되는) 및 이송 호스(transfer hoses)(예를 들어, Sani-Tech West, Oxnard, CA에 의파여 판매되는), 예를 들어, 이송 펌프에 부착된 식품용 호스(food grade hoses)가 있다. 상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있는 이송 펌프의 예시로는, 2 HP의 정격마력(power rating), 60 Hz 전압 208-230/460 AC, 3450 rpm의 속도를 가지는 자급식(self-priming) 펌프인, Teel Pump (Model 2P377B), Granger, Inc. Lake Forrest Il가 있다. 기타 펌프, 예를 들어, Grainger, Inc.의 기타 자급식 펌프는 이송 펌프의 일부로 상기 제공된 방법에서 사용될 수 있다. 선택적으로, 이송 수단은 액체를 다른 관로 수동으로 이송하는 수단, 예를 들어, 붓기(pouring), 피페팅(pipetting) 및/또는 액체를 수동으로 이송하는 기타 공지된 방법을 포함할 수 있다.
g. 평가 장치( Evaluation equipment )
평가 장치는 조성물, 예를 들어, 조성물의 상들 및/또는 최종 농축물들의 하나 또는 그 이상의 성질을 평가하기 위해 사용된다. 예를 들어, 평가 장치는 농축물 및/또는 상들의 하나 또는 그 이상의 패러미터, 예를 들어, 액체의 pH 및 온도를 측정하기 위하여 사용될 수 있다. 평가 장치의 예시로는 pH 미터기 및 온도계가 있다. pH/온도계의 예시로는 Hanna Instruments에 의하여 판매되는, 혼합물(들)의 pH 및 온도를 측정하기 위해 사용될 수 있는, pH 및 온도계(모델 번호 HI 8314)가 있다. 또한 온도계의 예시로는 온도 프로브(temperature probes), 예를 들어, 디지털 및/또는 방수 온도 프로브, 예를 들어, Cooper-Atkins, Middlefield, CT에 의하여 판매되는 온도 프로브, 예를 들어, Cooper-Atkins의 디지털 방수 온도 프로브(Model # DPP400W)가 있다. 액체 및/또는 에멀전의 평가를 위한 기타 평가 장치는 공지되어 있으며 상기 제공된 방법과 함께 사용될 수 있다.
3. 액체 나노에멀전 농축물을 제조하는 일반적인 방법
일반적으로, 농축물을 제조하는 상기 제공된 방법은 상(예를 들어, 유상(들) 및 수상(들))을 제조하는 단계 및 상들을 조합(combining) 및 유화하여, 액체 나노에멀전 농축물을 형성하는 단계를 포함한다. 일부 실시예에 있어서, 상기 방법은 추가적인 단계, 예컨대 평가, 추가적인 성분의 첨가, 패키징 및 필터링을 포함한다. 상기 제공된 방법은 벤치-탑 제조공정(일반적으로 작은 배치 크기를 위하여)을 사용하여 수행될 수 있다. 선택적으로(Alternatively), 상기 방법은 스케일-업 제조공정(일반적으로 더 큰 배치 크기를 위하여)을 사용하여 수행될 수 있다. 각각의 제공된 농축물은 스케일-업 공정 또는 벤치-탑 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 농축물이 우선 벤치-탑 공정을 사용하여 제조된 다음, 방법은 스케일-업 공정을 사용하는 보다 큰 양의 농축물을 제조하기 위하여 스케일 업된다. 상기 제공된 방법에 따라 농축물을 제형화하는 경우, 초기 농축물은 일반적으로 벤치-탑 방법에 의하여 제조된다. 제형화 방법의 일 실시예에 있어서, 선택된 제형은 이후 스케일-업 공정을 사용하여 제조된다. 본원에 제공된 임의의 농축물은 제조공정을 사용하는, 상기 제공된 방법과 함께 제조될 수 있다. 벤치-탑 방법이 사용되는, 본원에서 제공되는 임의의 방법은, 스케일-업 공정을 사용하는 농축물의 제조를 위하여 스케일-업될 수 있다.
일반적으로, 액체 나노에멀전 농축물을 제조하는 상기 제공된 방법은, 하나 또는 그 이상의 유상 및 하나 또는 그 이상의 수상을 제조하는 첫번째 제조 단계를 포함한다. 수상의 제조 및 유상의 제조는 일반적으로 적어도 두개의 분리된 관, 예를 들어, 유상 관 및 수상 관에서 수행된다. 각각의 제조 단계는 일반적으로 동시에, 임의의 순서로, 순차적으로, 또는 부분적으로 동시에 수행되는, 혼합 단계 및 가열 단계를 포함한다.
수상을 제조하기 위하여, 수상 성분(들)(예를 들어, 극성 용매(예를 들어, 물, 프로필렌 글리콜, 글리세린 또는 기타 극성 용매) 및, 일부 실시예에 있어서, 추가적인 수상 성분)은 수상 관에 첨가된다. 상기 성분(들)은 일반적으로 표준 믹서(standard mixer)를 사용하여 혼합되며, 예를 들어, 가열 기구를 사용하여, 가열된다. 일반적으로, 상기 수상 성분은 낮은 가열 온도, 예를 들어, 60℃ 또는 약 60℃로 가열된다. 유상을 제조하기 위해, 유상 성분(예를 들어, 무극성 화합물(들), 계면활성제(들) 및, 일부 실시예에 있어서, 기타 유상 성분(들))은 유상 관에 첨가된다. 상기 유상 성분(들)은 일반적으로 표준 믹서를 사용하여 혼합되며, 예를 들어, 가열 기구를 사용하여 가열된다. 일반적으로, 상기 성분은 낮은 가열 온도, 예를 들어, 60℃ 또는 약 60℃로 가열된다. 상기 수상 및 유상의 혼합/가열은 동시에, 임의의 순서로, 순차적으로 수행될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 유상의 제조는 수상의 제조 이후에 순차적으로 수행되어, 예를 들어, 무극성 활성 성분을 보존, 예를 들어, 이의 산화를 방지한다. 일반적으로, 두 상은 모두 바람직한 온도로, 및/또는 성분들이 용해될 때까지, 유상 및 수상을 뒤따르는 유화 단계에서 조합(combining)하기에 앞서, 예를 들어, 저열 온도(low heat temperature)로, 가열된다.
일반적으로, 상기 방법은 유화 단계를 더 포함한다. 유화 단계를 위해서, 유상 및 수상은, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 이송 수단을 사용하여, 조합(combined)된다. 상기 유상 및 수상은 일반적으로 혼합, 일반적으로 균질화(homogenizing)와 함께, 예를 들어, 에멀전(예를 들어, 액체 나노에멀전 조성물)을 제조하기 위하여 고전단(high shear)을 사용하여, 유화된다. 유화 단계는 수상 관, 유상 관, 또는 분리된 관(separate vessel)에서 수행될 수 있다.
일반적으로, 유화 단계동안, 형성되는 에멀전은 냉각, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 냉각 기구를 사용하여, 예를 들어, 급속 냉각된다. 일반적으로, 냉각 단계는 유화 단계와 동시에 수행된다. 일 실시예에 있어서, 냉각은 에멀전이 25℃ 또는 약 25℃ 내지 43℃ 또는 약 43℃의 온도에 도달할 때까지 수행된다.
상기 제공된 방법은 추가적인 단계, 예를 들어, 평가 단계, 추가적인 성분을 첨가하는 단계, 정제(예를 들어, 여과) 단계, 및/또는 패키징/홀딩(packaging/holding) 단계를, 하기에 상술된 바와 같이, 포함할 수 있다.
a. 수상의 제조
일반적으로 수상 성분은, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 저울(예를 들어, 본원에 설명되는 하나 또는 그 이상의 저울)을 사용하여, 수상 관(예를 들어, 본원에 설명되는 임의의 관)에 첨가되기에 앞서 칭량 및/또는 측정된다. 일 실시예에 있어서, 수상 관에 첨가되는 각각의 성분의 양은 농축물을 제형화하는 상기 제공된 방법에 따라 결정된다. 일반적으로, 최종 나노에멀전 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 바람직한 농도는 수상 관에 첨가되는 각각 수상 성분의 양을 계산하기 위해 사용된다. 선택적으로(Alternatively), 바람직한 중량 당 부피(volume per weight), 부피 당 부피(volume per volume) 또는 부피 당 중량(weight per volume)은, 측정되고 관에 첨가되는 성분의 정확한 양을 계산하는데 이용될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 물이 극성 용매인 경우, 물, 예를 들어, 수도의 불순물은 하나 또는 그 이상의 정제장치(예를 들어, 본원에 제공되는 하나 또는 그 이상의 정제장치)를 사용하여, 물을 수상 탱크에 첨가하기에 앞서 제거된다. 일 실시예에 있어서, 하기에 열거되는 정제 장치를 사용하여 순차적으로: 탄소 필터(carbon filter), 이온교환 정제장치(ion exchange purifier), 역삼투 정제장치(reverse osmosis purifier) 및 종말점 필터(end-point filter), 예를 들어, 100 마이크론 종말점 필터의 통로를 통과하여, 수상 관에 첨가되기에 앞서, 물은 정제된다.
일반적으로, 수상 성분(들)은 수상 관에서 표준 믹서(예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 표준 믹서)를 사용하여 혼합되며, 일반적으로 동시에 또는, 부분적으로, 동시에, 가열 기구(예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 가열기구)를 사용하여, 가열된다. 일반적으로, 수상은 수상 성분이 낮은 가열 온도에 도달하도록, 예를 들어, 45℃ 또는 약 45℃ 내지 85℃ 또는 약 85℃, 예를 들어, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 또는 85℃, 일반적으로 60℃ 또는 약 60℃에서, 예를 들어, 무극성 활성 성분의 산화를 방지하기 위해서 및/또는 성분의 안정성을 유지하기 위해서 가열된다. 일반적으로, 수상 성분의 수상 관 내에서의 혼합 및/또는 가열은 수상 및 유상을 조합(combining)하기에 앞서, 계속된다. 일 실시예에 있어서, 수상은 혼합 및/또는 수상 성분이 용해될 때까지 가열된다. 일반적으로, 수상의 온도는 유상 및 수상을 조합(combining)하기에 앞서 혼합과 동시에 유지된다.
i. 수상 성분( Water phase ingredients )
수상은 하나 또는 그 이상의 물, 디올(diols), 예컨대 프로필렌 글리콜(propylene glycol) 및 당 알코올(sugar alcohols), 예컨대 글리세린과 같은, 극성 용매, 및, 일부 실시예에 있어서 기타 수상 성분을 포함한다. 일반적으로, 수상 성분은 액체 나노에멀전 농축물의 친수성 및/또는 양친매성(amphipathic) 성분이다. 예를 들어, 기름 및 기타 친유성 성분은 일반적으로 수상에 첨가되지 않는다. 특정 성분, 예를 들어, 소수성 및 친수성 모이어티를 가지는 성분, 예를 들어, 계면활성제 및 조-계면활성제는, 유상 또는 수상 중 어느 하나에 또는 유상 및 수상에 첨가될 수 있다. 수상 성분의 예시는 극성 용매, 예를 들어, 물, 일반적으로 정제수, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 기타 디올(diols); 에멀전 안정화제(emulsion stabilizers); pH 조절제, 예를 들어, 인지질 및/또는 시트르산; 향미료(flavors); 계면활성제; 조-계면활성제, 예를 들어, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine) 및/또는 퀼라야 사포닌(quillaja saponin); 및 방부제(preservatives)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
수상 성분은 수상에 동시에 및/또는 특정 순서에 따라, 순차적으로 첨가될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 수상 성분은 우선 첨가되며 추가적인 성분(들)의 첨가에 앞서, 가열된다. 일 실시예에 있어서, 수상 성분이 극성 용매 및 에멀전 안정화제를 포함하는 경우, 이러한 성분은 순차적으로, 하기의 순서에 따라: 1) 극성 용매; 2) 에멀전 안정화제의 순서로 첨가된다. 일 실시예에 있어서, 수상 성분이 물 및 에멀전 안정화제를 포함하는 경우, 이러한 성분은 순차적으로, 하기의 순서에 따라: 1) 물; 2) 에멀전 안정화제의 순서로 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 수상 성분이 계면활성제, 극성 용매(예를 들어, 물) 및 에멀전 안정화제를 포함하는 경우, 이러한 성분은 순차적으로, 하기의 순서에 따라: 1) 계면활성제; 2) 극성 용매(예를 들어, 물); 3) 에멀전 안정화제의 순서로 첨가된다. 선택적으로, 수상 성분은 임의의 기타 순서로 첨가될 수 있다. 일반적으로, 수상이 계면활성제를 포함하는 경우, 특히 계면활성제가 실온에서 고체인 계면활성제인 경우, 예를 들어, 계면활성제는 수상 관에 처음으로 첨가되는 수상 성분이다. 일반적으로, 수상 성분이 에멀전 안정화제를 포함하는 경우, 에멀전 안정화제는 수상 관에 마지막으로 첨가되는 성분이다.
b. 유상의 제조
일반적으로 유상 성분(들)은, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 저울(예를 들어, 본원에 제공되는 하나 또는 그 이상의 저울)을 사용하여, 유상 관(예를 들어, 본원에 제공되는 임의의 관)에 첨가되기에 앞서 칭량 및/또는 측정된다. 일 실시예에 있어서, 첨가되는 각각의 유상 성분의 양은 농축물을 제형화하는 상기 제공된 방법에 따라 결정된다. 일반적으로, 최종 나노에멀전 농축물의, 중량에 대하여(w/w), 바람직한 농도는 유상 관에 첨가되어야 하는 각각 유상 성분의 양을 계산하기 위해 사용된다. 선택적으로(Alternatively), 중량 당 부피(volume per weight), 부피 당 부피(volume per volume) 또는 부피 당 중량(weight per volume)은, 측정되고 관에 첨가되는 성분의 정확한 양을 계산하는데 사용될 수 있다.
일반적으로, 유상 성분은 유상 관에서 표준 믹서(예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 표준 믹서)를 사용하여 혼합되며, 일반적으로 동시에, 가열 기구(예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 가열기구)를 사용하여, 가열된다. 일반적으로, 유상은 유상 성분이 낮은 가열 온도에 도달하도록, 예를 들어, 45℃ 또는 약 45℃ 내지 85℃ 또는 약 85℃, 예를 들어, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 또는 85℃, 일반적으로 60℃ 또는 약 60℃에서, 예를 들어, 무극성 활성 성분의 산화를 방지하기 위해서 및/또는 성분의 안정성을 유지하기 위해서 가열된다. 일 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 유상 성분은 상기 제공된 방법에 따라, 유상 성분의 나머지를 첨가하기에 앞서, 혼합 및 가열된다. 예를 들어, 상기 무극성 화합물은 하나 또는 그 이상의 용매, 예를 들어, 기름, 예를 들어, 아마인유(flaxseed oil) 및/또는 비타민 E 기름과 함께, 무극성 화합물이 기름 내로 용해될 때까지, 기타 기름 성분의 첨가에 앞서, 혼합 및 가열될 수 있다. 일반적으로, 유상 성분은 유상 관 내에서 용해될 때까지 혼합된다. 일반적으로, 유상의 온도는 유상 및 수상을 조합(combining)하기에 앞서 혼합과 동시에 유지된다.
일부 실시예에 있어서 기름 및/또는 수상은 하나 이상의 관에서, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 유상 성분을 하나의 관에서 혼합하고 하나 또는 그 이상의 기타 기름 성분을 다른 관에서 혼합하여 제조될 수 있다. 본 실시예에 있어서, 분리된 관 내에서 혼합된 유상 성분은 수상과 유화되기에 앞서 서로 혼합되거나, 또는 선택적으로(alternatively), 수상에, 유화하는 동안, 개별적으로 첨가될 수 있다.
i. 유상 성분( Oil phase ingredients )
유상은 무극성 화합물(들), 예를 들어, 무극성 활성 성분 및, 일부 실시예에 있어서, 기타 유상 성분을 포함한다. 일반적으로, 유상 성분은 하나 또는 그 이상의 액체 나노에멀전 농축물의 양친매성 및/또는 친유성 성분을 포함한다. 유상 성분은 일반적으로 수성 성분 또는 친수성 성분을 포함하지 않는다. 특정 성분, 예를 들어, 소수성 및 친수성 모이어티를 가지는 성분, 예를 들어, 계면활성제 및 조-계면활성제는, 유상 또는 수상 중 어느 하나에 또는 유상 및 수상에 첨가될 수 있다. 상기 제공되는 농축물의 유상 내에 사용될 수 있는 성분의 예시로는 무극성 화합물, 예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 무극성 활성 성분을 포함하는 무극성 활성성분; 에멀전 안정화제, pH 조절제, 예를 들어, 인산 및/또는 시트르산; 계면활성제; 조-계면활성제, 예를 들어, 포스파티딜콜린 및/또는 퀼라야 사포닌(quillaja saponin); 방부제, 및 기름, 예를 들어, 용매 및 기타 유상 성분이 있다.
유상 성분은 유상에 동시에 및/또는 순차적으로, 예를 들어, 임의의 순서 또는 특정 순서에 의하여 첨가될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 유상 성분은 최초로 첨가되며, 추가적인 성분(들)의 첨가에 앞서, 가열된다. 일 실시예에 있어서, 유상 성분이 계면활성제, 방부제, 용매, 조-계면활성제, 및 무극성 화합물을 포함하는 경우, 이러한 성분들은 순차적으로, 이하의 순서에 따라: 1) 계면활성제; 2) 방부제; 3) 용매; 4) 조-계면활성제; 5) 무극성 화합물; 및 6) 에멀전 안정화제의 순서로 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 유상 성분은 계면활성제, 방부제 및 무극성 화합물을 포함할 때, 성분들은 순차적으로, 이하의 순서에 따라: 1) 계면활성제; 2) 방부제; 3) 무극성 화합물의 순서로 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 유상 성분이 계면활성제, 방부제, 무극성 화합물 및 에멀전 안정화제를 포함하는 경우, 성분들은 순차적으로, 이하의 순서에 따라: 1) 계면활성제; 2) 방부제; 3) 무극성 화합물; 및 4) 에멀전 안정화제의 순서로 첨가된다. 선택적으로(Alternatively), 유상 성분은 다른 순서로, 예를 들어, 임의의 순서로 첨가될 수 있다. 둘 또는 그 이상의 유상 성분은 동시에 첨가될 수 있다.
일반적으로, 유상 성분이 계면활성제를 포함하는 경우, 특히 계면활성제가 실온에서 고체인 계면활성제의 경우, 상기 계면활성제는 유상 관에 첨가되는 제1 유상 성분이 된다. 일반적으로, 유상 성분이 에멀전 안정화제를 포함하는 경우, 에멀전 안정화제는 유상 관에 첨가되는 마지막 성분이 된다. 일반적으로, 무극성 화합물은 유상 관에 마지막으로 첨가되는 성분이거나, 유상 관에 가장 마지막으로 첨가되는, 에멀전 안정화제에 바로 앞서 첨가된다.
c. 유상 및 수상의 조합( Combining ) 및 유화( emulsifying )
일반적으로, 상기 제공된 방법에서, 유상 및 수상의 제조에 뒤따라, 유상 및 수상은 조합(combined)되며, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 이송 수단(예를 들어, 본원에서 제공된 임의의 이송 수단)을 사용하여 조합된다. 상기 조합된 상은 예를 들어 혼합에 의해, 예를 들어, 균질화에 의해 유화되어 에멀전(예를 들어, 액체 나노에멀전 농축물)을 생성한다. 일반적으로, 상은 조합 및 유화 단계 동안, 예를 들어, 균질기(예를 들어, 본원에서 제공된 임의의 균질기)를 사용하여 혼합된다. 일 실시예에 있어서, 유상 및 수상(예를 들어, 형성되는 에멀전)은 추가적으로 냉각, 예를 들어, 유화 및/또는 조합 단계 동안, 급속 냉각된다.
i. 유상 및 수상의 조합( combining )
이들을 유화하기 위해서, 유상 및 수상은 우선, 일반적으로 하나 또는 그 이상의 이송 수단(transfer means)(예를 들어, 본원에서 제공된 임의의 이송 수단)을 사용하는, 이송에 의하여, 조합된다. 일 실시예에 있어서, 유상은 수상 관에 이송된다. 다른 실시예에 있어서, 수상은 유상 관에 이송된다. 다른 실시예에 있어서, 복수의 유상 또는 수상은 수상 또는 유상 관으로 이송된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 수상(들) 및 유상(들)은 다른 관, 예를 들어, 유화 관(emulsification vessel)로 이송된다.
임의의 이송 수단은 상을 조합하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기에 기술된 바와 같이, 하나의 관에서 다른 관으로 내용물을 이송하기 위한 임의의 수단, 예를 들어, 이송 펌프(transfer pumps) 및 관련 장치, 예를 들어, 위생 피팅(sanitary fittings), 호스(hoses) 및/또는 볼 밸브(ball valves); 및 수동 이송 수단, 예를 들어, 붓기(pouring) 및/또는 피페팅(pipetting) 또는 기타 공지된 방법일 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 상기 상들은 청결하게 유지, 예를 들어, 이송하는 동안 소독(sterile)하여, 예를 들어, 위생 피팅 과 함께 이송 수단을 사용하여 및/또는 소독된 환경에서 상을 조합하여 청결하게 유지된다.
ii . 유상 및 수상의 유화( Emulsifying )
상들의 조합(combination)과 동시에 및/또는 뒤이어, 예를 들어, 균질기(예를 들어, 상기 기술된 임의의 균질기)를 이용하여, 상들이 혼합되어(예를 들어, 균질화되며), 에멀전을 형성한다. 일반적으로 유화는 조합된(combined) 액체를 함유하는 관, 예를 들어, 유상 또는 수상 관에서 수행된다. 이 유화 단계(emulsifying step)를 위해서, 유상 및 수상은 혼합되고, 예를 들어, 조합 단계(combining step) 이후에, 일반적으로 조합 단계 동안 또는 그 이후에, 액체를 유화할 수 있는 믹서, 예를 들어, 균질기, 예를 들어, 가역성 균질기(reversible homogenizer)를 사용하여, 혼합된다. 일반적으로, 액체는 믹서(예를 들어, 균질기)를 사용하여 낮은 속도에서, 예를 들어, 낮은 rpm, 예를 들어, 850 rpm 또는 약 850 rpm 내지 1200 rpm 또는 약 1200 rpm, 예를 들어, 850, 900, 950, 1000, 1050, 1100, 1150 또는 1200 rpm에서 균질화된다. 낮은 속도는 나노에멀전 중의 공기의 혼입을 줄일 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 균질화는 예를 들어, 25 또는 약 25 rpm 내지 50 rpm 또는 약 50 rpm, 예를 들어, 30 rpm 또는 약 30 rpm과 같은, 850 rpm 이하의 속도에서, 나노에멀전 중으로의 공기 혼입을 더 줄이기 위해서 수행될 수 있다.
상기 액체들은 일반적으로, 연속적으로 또는 간헐적으로(intermittently), 액체들이 유화될 때까지, 예를 들어, 나노에멀전에서, 혼합된다. 일 실시예에 있어서, 혼합 속도는 유상 및 수상을 유화하기 위하여 유지된다. 일 실시예에 있어서, 믹서의 배플판은, 에멀전을 혼합하는 동안, 혼합(mixing)의 종류를 제어하기 위하여, 예를 들어, 아래로 흐르는 것을 위로 흐르게 하거나 그 반대로(vice versa) 바꾸기 위하여, 예를 들어, 배플판을 보다 아래로 혼합물의 내부로 또는 혼합물의 보다 위로 혼합물의 외부로 이동시켜서, 조절된다. 다른 실시예에 있어서, 균질기는 전단(shear)을 증가 또는 감소 또는 전단을 특정 속도로 유지시키기 위해서 조절될 수 있다. 유상 및 수상을 균질화하는 방법은 공지되어 있으며 기타의 방법이 유상 및 수상을 균질화하기 위하여 상기 제공된 방법에서 사용될 수 있다.
iii . 냉각( Cooling )
일반적으로, 에멀전은 혼합하는 동안 냉각, 예를 들어, 급속 냉각(rapid cooling)된다. 일 실시예에 있어서, 에멀전은 예를 들어, 산화, 예를 들어, 무극성 화합물의 산화를 방지하거나 최소화하여, 에멀전의 안정성 및 상들의 유화를 개선시키기 위하여, 냉각된다. 상기 냉각, 예를 들어, 급속 냉각은, 일반적으로 하나 또는 그 이상의 냉각 기구, 예를 들어, 본원에서 제공되는 임의의 냉각 기구 또는 임의의 공지된 냉각 기구를 사용하여 수행된다. 일 실시예에 있어서, 냉각 기구는 재순환 쿨러(recirculating cooler)이다. 다른 실시예에 있어서, 냉각 기구는 워터 배스(water bath) 또는 아이스 배스(ice bath)이다. 일 실시예에 있어서, 기구가 재순환 쿨러인 경우, 유화 단계를 위하여 사용되는 관로부터의 액체는, 급속으로 냉각하고 혼합하는 동안 혼합물의 온도를 유지하기 위하여, 쿨러를 통하여 재순환된 후, 관로 돌아간다. 일반적으로, 상기 형성되는 에멀전은 상들이 유화되고 온도가 25℃ 또는 약 25℃ 내지 43℃ 또는 약 43℃, 예를 들어, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 또는 43℃에 도달할 때까지 혼합 및 냉각된다. 일반적으로, 냉각이 급속 냉각인 경우, 2시간 또는 약 2시간 이하, 일반적으로 약 1시간 또는 1시간 이하, 예를 들어, 적어도 30분 또는 약 30분 내지 60분 또는 약 60분, 예를 들어, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 또는 60분에 온도는 달성된다.
유상 및 수상이 유화되고, 이로 인하여 에멀전, 예를 들어, 액체 나노에멀전 농축물이 형성되면, 에멀전은 예를 들어, 상기 제공된 액체 희석 조성물, 예를 들어, 농축물을 함유하는 음료수를 만드는 희석 방법에서 사용될 수 있다. 선택적으로(Alternatively), 하나 또는 그 이상의 추가적인 단계들이 농축물을 사용하기 전에 수행될 수 있다.
d. 추가적인 단계
일반적으로, 하나 또는 그 이상의 추가적인 단계들이, 상들을 유화한 이후, 농축물을 사용하기에 앞서, 수행된다. 예를 들어, 에멀전은 평가(예를 들어, 농축물의 pH 및/또는 온도를 측정하여)될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 추가적인 성분이 에멀전에 첨가될 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 나노에멀전 농축물은 홀딩 관(holding vessel) 또는 패키징 관(packaging vessel)으로, 예를 들어, 홀딩/패키징 관(holding/packaging vessel)으로, 예를 들어, 홀딩/패키징 탱크(holding/packaging tank)로 이송된다. 다른 실시예에 있어서, 상기 나노에멀전은 정제, 예를 들어, 사용에 앞서, 여과로서, 정제된다. 일 실시예에 있어서, 추가적인 성분의 첨가, 평가 및/또는 정제는, 홀딩/패키징 관에서 수행될 수 있다. 기타 추가적인 단계가 사용에 앞서 수행될 수 있다.
i. 추가적인 성분
일 실시예에 있어서, 추가적인 성분, 예를 들어 pH 조절제 및/또는 향미료는, 에멀전이 형성된 이후 이에 첨가될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 시트르산 및/또는 인산은 pH를 조절하기 위해서, pH가 2.5 내지 3.5, 일반적으로, 2.6 또는 약 2.6 내지 3.2 또는 약 3.2, 예를 들어, 2.6, 2.7, 2.8, 2.9, 3.0, 3.1, 또는 3.2의 pH에 도달할 때까지 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 하나 또는 그 이상의 향미료가 농축물에, 예를 들어, 농축물 및/또는 농축물을 함유하는 음료수의 맛 및/또는 향을 개선하기 위하여 첨가된다. 다른 실시예에 있어서, 추가적인 극성 용매, 예를 들어, 물은 에멀전에 예를 들어, 증발의 케이스에서, 적절한 부피로 농축물을 만들기 위하여, 첨가될 수 있다. 기타 추가적인 성분 또한 에멀전에 첨가될 수 있다. 일반적으로, 상기 추가적인 성분은 에멀전을 함유하는 관, 예를 들어, 수상 관, 유상 관, 에멀전 관, 또는 다른 관, 예를 들어, 홀딩/패키징 관에 첨가된다. 일반적으로, 에멀전은 추가적인 성분이 첨가되는 동안, 혼합(예를 들어, 상기 기술된 임의의 믹서, 일반적으로 표준 믹서(standard mixers)를 사용하여)된다.
ii . 농축물의 평가
일반적으로, 농축물은 사용에 앞서 평가된다. 일반적으로, 상기 pH 및/또는 온도는, 예를 들어, pH 및 온도계를 사용하여, 측정된다. 일 실시예에 있어서, pH 및/또는 온도는 추가적인 성분들이 첨가된 후에 평가된다. 일 실시예에 있어서, 추가적인 성분들은 평가 이후 패러미터를 조절하기 위하여 첨가될 수 있다.
iii . 농축물의 여과
일 실시예에 있어서, 농축물은 정제(예를 들어, 상기 기술된 임의의 정제장치와 함께), 예를 들어, 최종 산물 필터(end product filter)를 사용하여, 농축물의 사용에 앞서, 예를 들어, 수성 매질에서 농축물을 희석하기에 앞서, 정제된다.
4. 벤치-탑 공정( Bench - top process )
액체 나노에멀전 농축물을 제조하는 상기 제공된 방법의 일 실시예에 있어서, 상기 방법의 단계들은, 벤치(bench), 카운터(counter), 테이블(table) 또는 기타 표면(surface)에서 수행되는, 벤치-탑 제조공정(bench-top manufacturing process)을 사용하여 수행된다. 일반적으로, 상기 벤치-탑 공정은 스케일-업 공정에서 만들어진 에멀전보다 상대적으로 더 작은 부피, 예를 들어, 약 1L 또는 1L 이하, 또는 약 1 갤론 또는 1 갤론 이하, 예를 들어, 약 500 mL 이하, 예를 들어, 1000, 900, 800, 700, 600, 500, 450, 400, 350, 300, 250, 200, 150, 100, 50, 또는 그 이하의 부피를 가지는 에멀전을 제조하기 위하여 사용된다.
벤치-탑 공정을 위하여, 장치는 일반적으로 벤치 탑 또는 기타 유사한 표면에서 사용될 수 있을 정도로 충분히 콤팩트한(compact), 일반적으로 이동될 수 있을 정도로, 예를 들어, 상기 방법을 사용하는 당업자(artisan)에 의하여, 들어 올려질 수 있을 정도로, 충분히 콤팩트하다. 예를 들어, 관, 예를 들어, 수상 관, 유상 관, 홀딩 관, 및 패키징 관은 일반적으로 벤치-탑 관, 예를 들어, 플라스크, 비커, 바이알, 측정 컨테이너(measuring containers), 보틀(bottles), 및/또는 기타 벤치-탑 컨테이너(bench-top containers)이다. 일 실시예에 있어서, 벤치-탑 공정의 관은 Pyrex® 비커이다. 일반적으로, 믹서는 벤치-탑 관에 사용될 수 있는 믹서, 예를 들어, 관 내에서 사용될 수 있는 소형 믹서(hand-held mixers), 교반봉(stir rods), 교반바(stir bars), 자석 믹서(magnetic mixers) 및 오버헤드 믹서(overhead mixers), 예를 들어, 기계 및/또는 전기적 오버헤드 믹서 및/또는 기타 믹서를 포함하는, 표준 믹서이다. 적절한 벤치-탑 믹서의 예시로는 표준 믹서, 예를 들어, IKA®에 의해 판매되는 표준 믹서, 예를 들어, 오버헤드 IKA® 믹서, 예를 들어, 실험실 교반기(laboratory stirrers)이며 성분을 혼합하기 위해 사용되어, 예를 들어, 유상 및 수상을 제조할 수 있는, 모델 번호 RW-14 Basic 및 RE-16S가 있다. 또한 예시적인 벤치-탑 믹서는 균질기, 예를 들어, 상들을 유화하는데 사용될 수 있는, The Arde Barinco 가역성 균질기, 모델 번호 CJ-4E를 포함하는, 가역성 균질기이다. 일반적으로, 가열 기구는 벤치-탑 관과 함께 사용될 수 있는 것들, 예를 들어, 핫플레이트이다. 냉각 기구는 일반적으로 보다 작은 벤치-탑 관들(bench-top vessels)과 함께 사용하기에 적당한 기구들, 예를 들어, 급속 냉각을 위하여, 관들이 그 내부에 위치할 수 있는, 예를 들어, 아이스 배스 및/또는 워터 배스이다. 벤치-탑 공정에 사용될 수 있는 평가 수단, 예를 들어, 온도 및/또는 pH 미터기는, 일반적으로 벤치-탑 관 내에 위치하는 것이 가능하다.
일반적으로, 벤치-탑 공정을 위하여, 유상 및 수상은 분리된 벤치-탑 관, 예를 들어, 플라스크, 비커, 바이알, 측정 컨테이너, 보틀 및/또는 기타 벤치-탑 컨테이너에서 혼합 및 가열로 제조된다. 상기 혼합은 일반적으로 적절한 벤치-탑 믹서, 예를 들어, 표준 믹서, 예컨대 소형 믹서(hand-held mixers), 교반봉(stir rods), 교반바(stir bars), 자석 믹서(magnetic mixers) 및/또는 오버헤드 믹서(overhead mixers), 예를 들어, IKA®에 의해 판매되는 믹서, 예를 들어, 오버헤드 IKA® 믹서, 예를 들어, 실험실 교반기인 모델 번호 RW-14 Basic 및 RE-16S를 사용하여 수행된다. 일반적으로, 유상 및 수상의 가열은 벤치-탑 방법에 적절한 가열 기구, 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 관이 그 위에 위치할 수 있는 가열 기구, 예를 들어, 핫플레이트를 사용하여 수행된다. 유상 및 수상을 조합(combining)하기 위하여, 하나 또는 그 이상의 상, 일반적으로 하나의 상은, 일반적으로 수동으로 다른 관에, 예를 들어, 붓기, 피페팅 및/또는 다른 수동 이송 수단으로 이송된다. 유상 및 수상을 유화하기 위하여, 가역성 균질기는 일반적으로 사용된다. 형성되는 에멀전을 냉각시키기 위하여, 예를 들어, 에멀전을 급속 냉각시키기 위하여, 벤치-탑 방법에 적절한 냉각 기구, 예를 들어, 관이 그 위 또는 그 내부에 위치할 수 있는 냉각 기구, 예를 들어, 워터 배스 또는 아이스 배스가 일반적으로 사용된다.
5. 스케일-업 제조공정( Scaled - up manufacturing processes )
액체 나노에멀전 농축물을 제조하는 상기 제공된 방법은 스케일-업 제조공정을 사용하여 수행될 수 있다. 스케일-업 제조공정은 일반적으로 만들어지는 액체 나노에멀전 농축물이 벤치-탑 공정에서 만들어진 농축물보다 상대적으로 더 큰 부피, 예를 들어, 약 1L 또는 1L 이상 또는 약 1 갤론 또는 1 갤론 이상, 예를 들어, 약 500 mL 이상, 예를 들어, 적어도 0.5 L, 1 L, 2 L, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 550, 600, 650, 700, 800, 900, 1000, 또는 그 이상 갤론의 부피를 가지는 경우 사용된다.
일반적으로, 상기 스케일-업 제조공정은 보다 큰 부피의 배치(batches)(배치 사이즈)와 호환되는 장치와 함께 수행된다. 예를 들어, 스케일 업 공정에서 사용되는 관은 일반적으로 탱크, 예를 들어, 유상 및 수상을 제조하는 동안 유상 및 수상 성분을 가열하는 가열 기구로 사용될 수 있는 물 재킷으로 장치된 물 재킷 탱크이다. 상기 물 재킷은 일반적으로 제어 패널(control panels)을 통하여 제어된다. 유사하게, 스케일-업 공정에서 사용되는 이송 수단은 일반적으로 이송 펌프 및 관련 피팅, 예를 들어, 볼 밸브 및 호스를 포함한다. 스케일-업 공정에 사용되는 믹서의 예시로는 표준 믹서(예를 들어, 고정된 믹서(mounted mixers), 예를 들어, LIGHTNIN® 믹서, 예를 들어, 모델 번호 XJC117(고정-장착, 기어로 구동되는 고-유량 믹서(gear drive high-flow mixers), 및 ND-2)가 있다. 스케일-업 공정의 예시는 도 1에 제시되며 본 섹션, 하기에서 기술된다. 상기 제공된 농축물을 제조하는 방법은 본 예시적인 스케일-업 공정, 또는 상기 스케일-업 공정의 임의의 변주를 사용하여, 예를 들어, 예시적인 과정 중 하나 또는 그 이상의 단계를 제거하거나, 상기 제공된 방법에 따른 하나 또는 그 이상의 단계를 더하여, 및/또는 상기 제공된 방법에 따른 단계 및/또는 장치를 치환하여 수행될 수 있다.
도 1은 액체 농축물을 만드는 예시적인 스케일-업 공정 100을 제시한다. 본 실시예에 있어서, 극성 용매는 물이다. 본 예시적인 스케일-업 공정은 하기의 단계를 포함한다:
a. 물 정제( Water purification )
본원에서 언급된 바와 같이, 극성 용매는 물(정제수를 포함하는) 및 기타 극성 용매, 예를 들어, 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 포함할 수 있다. 도 1에 나타나는 실시예에 있어서, 극성 용매는, 수상 관에 첨가되기에 앞서 하기의 정제 장치를, 순차적으로, 하기의 순서에 따라: 탄소 필터 105, 이온 교환 장치 106, 역삼투 장치 107, 100 마이크론 종말점 필터 108, 및 50 마이크론 사용 시점(point-of-use) 필터 109를 통해 물을 통과시켜 정제된, 물 101(예를 들어, 수도)이다.
b. 수상 및 유상의 제조:
상기 기술된 바와 같이, 수상의 제조를 위해서, 극성 용매 및 임의의 기타 수상 성분은 일반적으로 칭량 및/또는 측정되며, 수상 관에 첨가되어, 표준 믹서 또는 기타 믹서, 예컨대 균질기 또는 기타 본원에서 제공된 믹서를 사용하여, 혼합되며, 일반적으로 혼합되는 동안 가열되어, 수상은 혼합 및 가열로, 일반적으로 낮은 온도(예를 들어, 60℃, 70℃, 71℃)에서, 상기 제공된 방법에 따라 제조된다. 도 1에 제시된 스케일-업 제조공정의 실시예에 있어서, 수상 관은 물-재킷 탱크인, 수상 탱크 103이다. 도 1에 나타난 실시예에 있어서, 수상 성분(들)은 표준 믹서 111, 예를 들어, 탱크에 부착된, 예를 들어, 탱크의 위에 장착된, LIGHTNIN® 믹서(예를 들어, 고정-장착의 기어로 구동되는 고-유량 믹서인, 모델 번호 XJC117)를 사용하여 혼합된다. 도 1에 나타난 실시예에 있어서, 수상 성분을 가열하기 위하여 사용되는 가열 기구는 물-재킷 탱크의 물 재킷이다; 물-재킷의 온도는 제어 페널을 통하여 제어된다.
상기 기술된 바와 같이, 유상의 제조를 위하여, 유상 성분은 일반적으로 칭량 및/또는 측정되며, 유상 관에 첨가되어, 표준 믹서 또는 기타 믹서, 예컨대 균질기 또는 기타 본원에서 제공된 믹서를 사용하여, 혼합되며, 일반적으로 혼합되는 동안 가열되어, 유상은 혼합 및 가열로, 일반적으로 낮은 온도(예를 들어, 60℃)에서, 상기 제공된 방법에 따라 제조된다. 도 1에 제시된 스케일-업 제조공정의 실시예에 있어서, 유상 관은 물-재킷 유상 탱크 102이다. 도 1에 나타난 실시예에 있어서, 유상 성분은 표준 믹서 111, 예를 들어, 유상 탱크에 부착된, 예를 들어, 탱크에 장착된, LIGHTNIN® 믹서(예를 들어, 모델 번호 ND2)를 사용하여 혼합된다. 도 1에 나타난 실시예에 있어서, 유상 성분을 가열하기 위해 사용되는 가열 기구는 물-재킷 유상 탱크의 물 재킷이다; 물-재킷의 온도는 제어 페널을 통하여 제어된다.
c. 상들의 조합( Combining ) 및 유화( emulsifying )
본원에 기술된 바와 같이, 유상 및/또는 수상 성분이 용해된 후, 그리고 선택적으로 상들 중 하나를, 예를 들어, 상기 제공된 방법에 따라 수상을 60℃로 냉각한 후, 유상 및 수상이 바람직한 온도(예를 들어, 60℃, 70℃, 71℃ 또는 기타 온도)에 도달하면, 유상 및 수상은 이송을 통하여, 조합되고, 일반적으로 균질화를 통하여, 유화된다. 일 실시예에 있어서, 이송은 형성되는 에멀전 내의 군집(clumping)을 방지하기 위하여 느리게, 예컨대 에멀전을 계속하여 혼합하는 동안 이송을 주기적으로 정지하여, 또는 상들을 혼합으로 느리게 조합(combining)하여 수행된다. 도 1에 나타나는 스케일-업 제조공정의 실시예에 있어서, 상들의 조합(combining)은 유상을 수상 관으로, 이송 펌프(예를 들어, Granger, Inc.에 의해 판매되는, Teel pump, 모델 2P377B), 위생 피팅, 이송 호스(들)(예를 들어, Sani-Tech West에 의해 판매되는 식품용 호스) 및 볼 밸브(들)를 포함하는, 이송 수단 112를 통하여, 이송하는 것에 영향받는다. 선택적으로(Alternatively), 수상은 유상으로 이송될 수 있다. 도 1에 제시된 실시예에 있어서, 조합/유화 단계를 시작하기 위해서, 수상 탱크에 장착된, 균질기 110(예를 들어, Arde Barinco, Inc.의 가역성 균질기)은, 예를 들어, 850-1200 rpm으로, 틀어진다. 볼 밸브는 이후 열어지며 이송 펌프는 틀어져, 유상 액체의 수상 탱크로의 이송 호스(들)을 통한 이동에 영향을 준다. 상들이 조합되면서, 혼합물은 균질기 110으로 계속 혼합되어 균질화된다.
스케일-업 제조공정의 일부 실시예에 있어서, 군집(clumping)을 방지하기 위해서, 유화하는 동안, 믹서로 계속하여 혼합하는 동안, 펌프는 주기적으로 정지(예를 들어, 펌프를 꺼서)된다. 본 실시예의 일 측면에 있어서, 군집을 방지하는 본 방법은 극성 용매가 물이 아닌 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤일 때 사용된다. 혼합되는 동안, 균질기는 예를 들어, 에멀전을 수득하고 유지하기 위하여, 균질기 상의 배플판을 조절하여, 예를 들어, 형성되는 에멀전 안으로 및/또는 형성하는 에멀전 밖으로 배플판을 보다 이동시켜, 조절될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 전단 속도는 유상이 믹서의 꼭대기에서 나오는 것이 관찰될 수 있는 정도의 속도로 조절된다. 일 실시예에 있어서, 이러한 조절은 극성 용매가 물이 아닌 용매인 경우, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 글리세린인 경우 사용된다.
d. 냉각
본원에서 기술된 바와 같이, 형성되는 에멀전은 유화 단계 동안, 일반적으로 냉각, 일반적으로 급속 냉각된다. 도 1에 나타난 실시예에 나타난 바와 같이, 스케일-업 공정에서, 급속 냉각은 형성되는 에멀전의, 수상 탱크에 부착된, 재순환 쿨러 115(예를 들어, Turmoil, West Swanzey, NH에 의해 판매되는, 모델 번호 OC-1000 RO)를 통한 반복적인 통과에 일반적으로 영향을 받는다. 균질화는 냉각 단계 동안, 예를 들어, 850 내지 1200 rpm에서, 계속된다. 냉각은, 예를 들어, 에멀전의 온도가 25℃ 또는 약 25℃ 내지 43℃ 또는 약 43℃, 예컨대 25℃ 또는 약 25℃ 내지 35℃ 또는 약 35℃, 35℃ 또는 약 35℃ 내지 43℃ 또는 약 43℃, 또는 40℃ 또는 약 40℃에 도달할 때까지, 계속된다. 일반적으로, 급속 냉각은 30 분 또는 약 30 내지 60 분 또는 약 60분 동안 수행된다.
e. 추가적인 단계
본원에서 기술된 바와 같이, 추가적인 단계는 에멀전이 형성된 후 수행될 수 있다. 도 1에 제시된 스케일-업 제조공정의 실시예에 있어서, 추가적인 단계는, 이송 펌프(예를 들어, Granger, Inc.에 의해 판매되는, Teel pump, 모델 2P377B), 위생 피팅, 이송 호스(들)(예를 들어, Sani-Tech West에 의해 판매되는 식품용 호스), 및 볼 밸브(들)를 포함하는, 이송 수단 112를 통한, 에멀전의, 홀딩/패키징 탱크 104로의 이송을 포함한다. 이송은 이송 펌프를 켜고 볼 밸브를 열어 수행된다. 추가적인 성분, 예를 들어, pH 조절제는, 예를 들어, pH를 모니터링하는 동안, 나노에멀전을 적절한 pH, 예를 들어, 약 2.6 내지 3.2로 가져오기에 충분하게 첨가될 수 있다. 향미료 또한 첨가될 수 있다. 추가적인 성분은 농축물 내로 표준 믹서 111를 사용하여 혼합된다. 추가적인 성분의 첨가 및 혼합, 및/또는 평가는 홀딩/패키징 탱크 104에서 수행될 수 있다; 선택적으로(alternatively) 이는 홀딩/패키징 탱크, 예를 들어, 수상 탱크 103에 이송되기에 앞서 수행될 수 있다.
본 예시적인 스케일-업 공정(도 1)의 변주 또한 본원에서 기술되는 임의의 변주를 포함하는, 농축물을 제조하기 위하여, 상기 제공된 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공된 일반적인 방법에 따라, 하나 또는 그 이상의 단계 및/또는 장치를 제거 및/또는 변형하여 수행될 수 있다.
D. 희석된 농축물을 함유하는 액체 희석 조성물을 제조하는 방법
또한 본원에서 액체 나노에멀전 농축물을 희석하여 액체 희석 조성물, 일반적으로, 무극성 화합물을 함유하는, 수성 액체 희석 조성물을 제조하는 방법이 제공된다. 일반적으로, 나노에멀전 농축물은 수성 매질, 예를 들어, 음료수, 예를 들어, 소다, 물 우유, 주스, 피트니스 드링크(fitness drinks), 영양 음료(nutritional beverage), 영양 보충제(nutritional supplement), 또는 기타 수성 식품 또는 음료수 내로 희석된다. 수성 매질과 농축물은, 예를 들어, 교반 및/또는 블렌드 또는 임의의 공지된 혼합 수단을 통하여 혼합될 수 있다. 농축물은 수성 매질 내로 분산되어 수성 액체 희석 조성물, 예를 들어, 투명한 또는 부분적으로 투명한 수성 액체 희석 조성물을 형성한다. 수성 액체 희석 조성물은 평가, 예를 들어, 투명성, 맛, 향, 및/또는 액체의 안정성을 평가하기 위하여 평가될 수 있다.
일 실시예에 있어서, 액체 나노에멀전 농축물은 수성 매질을 가열하여, 예를 들어, 적어도 40℃ 또는 적어도 약 40℃, 예를 들어, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50 또는 그 이상의 ℃, 예를 들어, 48.9℃에서 수성 매질, 예를 들어, 물 안으로 희석된다. 본 실시예에 있어서, 본원에서 기술된 바와 같이, 적절한 희석으로, 액체 나노에멀전 농축물은, 가열된 수성 매질에 첨가되며, 용액 내에 분산 또는 용해될 때까지 교반된다. 결과적인 액체 희석 조성물은 이후 예를 들어, 실온으로, 예를 들어, 25℃ 또는 약 25℃로 냉각될 수 있다. 희석에 이어, 수성 액체 희석 조성물은 예를 들어, 컨테이너, 예를 들어, 바이알 또는 음료수 컨테이너로 이송되어, 포장(packaged)될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 액체 희석 조성물의 일부는 분석, 예를 들어, 성질들, 예컨대 투명성, 혼탁도, 맛, 향, 링잉, 결정 형성 및/또는 기타 성질들의 평가를 위하여, 바이알로 이송된다.
액체 나노에멀전 농축물을 희석하여 희석된 농축물을 함유하는 액체 희석 조성물을 형성는데 사용되는 장치의 예시로는 비커, 예를 들어, Pyrex® 유리 비커, 핫 플레이트, 예를 들어, Thermolyne 핫플레이트, 모델 번호 846925 또는 모델 번호 SP46615, 교반봉, 온도계, 예를 들어, 온도 프로브(temperature probes), 예를 들어, Cooper Temperature Probes (모델 번호 DPP400W) 및 저울, 예를 들어, OHUAS 2.0 Kg 저울(모델 # CS2000) 및/또는 Sartorius Analytical Scale (모델 BA110S)이 있다.
1. 희석도( Dilutions )
일반적으로, 상기 제공된 농축물은 수성 매질 내로 희석되어 수성 액체 희석 조성물을 넓은 범위의 희석도(dilutions)에서 형성할 수 있다. 일 실시예에 있어서, 농축물은 희석되어 수성 액체 희석 조성물은 0.05 g 또는 약 0.05 g 내지 10 g 또는 약 10 g, 일반적으로 0.05 g 내지 5 g의 액체 농축물을 8 액량 온스의 액체, 적어도 8 액량 온스의 액체 또는 8 이하의 액량 온스의 액체, 또는 액체의 단일 서빙(single serving)에 대하여 함유할 수 있다. 예를 들어, 농축물은 희석되어, 수성 액체 희석 조성물이 0.05 g, 0.06 g, 0.07 g, 0.08 g, 0.09 g, 0.1 g, 0.2 g, 0.3 g, 0.4 g, 0.5 g, 0.6 g, 0.7 g, 0.8 g, 0.9 g, 1 g, 2 g, 3 g, 4 g, 5 g, 6 g, 7 g, 8 g, 9 g, 또는 10 g의 농축물을 8 액량 온스, 약 8 액량 온스, 또는 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스의 수성 매질, 예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 200 또는 그 이상의 액량 온스의, 수성 매질에 대하여 함유하도록 할 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 농축물은 희석되어 수성 액체 희석 조성물이 1 mL 또는 약 1 mL 내지 10 mL 또는 약 10 mL의 액체 농축물, 예를 들어, 1 mL, 2 mL, 3 mL, 4 mL, 5 mL, 6 mL, 7 mL, 8 mL, 9 mL or 10 mL의 농축물을, 8 액량 온스, 약 8 액량 온스, 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스, 또는 1회 제공량(per serving size)의, 수성 매질, 예를 들어, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 100, 200 또는 그 이상의 액량 온스의, 수성 매질에 대하여 함유하도록 한다.
다른 실시예에 있어서, 액체 농축물은 희석되어 수성 액체 희석 조성물이, 적어도 10 mg 또는 약 10 mg, 일반적으로 적어도 25 mg 또는 약 25 mg, 일반적으로 적어도 35 mg의 무극성 화합물, 예를 들어, 무극성 활성 성분을, 8 액량 온스(0.236588 리터) 또는 약 8 액량 온스, 적어도 8 액량 온스 또는 적어도 약 8 액량 온스(0.236588 리터), 또는 8 액량 온스 이하 또는 약 8 액량 온스 이하, 또는 서빙 크기 당(per serving size)의, 수성 매질에 대하여; 예를 들어, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 25, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 325, 350, 375, 400, 425, 450, 475, 500, 550, 600, 700, 800, 900, 1000, 1500, 2000 mg, 또는 그 이상의 무극성 화합물을, 적어도 8 액량 온스(0.236588 리터) 또는 적어도 약 8 액량 온스의 수성 매질에 대하여 함유하도록 한다.
2. 액체 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물의 분석
액체 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물의 성질은 다수의 서로 다른 평가 수단을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 투명성; 인간 소비에 대한 바람직성, 예를 들어, 쾌적한 맛, 및/또는 향, 예를 들어, "생선같은(fishy)" 맛/향이 없는, "링잉(ringing)"의 결여 및 결정 형성의 결여; 안정성, 예를 들어, 일정 기간 동안의 산화, "링잉(ringing)", 침전 및/또는 가시적인 상 분리의 결여; 및 인간 소비에 대한 안전성이, 평가될 수 있다. 몇가지 이 성질들은 실증적으로, 예를 들어, 액체를 즉시 또는 일정 기간 동안 관찰하여, 또는 액체의 시향 및/또는 시음으로 평가될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물의 평가 후, 농축물은 하나 또는 그 이상의 패러미터를 조절하기 위하여 재-제형화된다. 다른 실시예에 있어서, 희석 계수는 조절될 수 있다.
a. 투명성/혼탁도
수성 액체 희석 조성물의 투명성은 하나 또는 그 이상의 몇가지의 접근 방법으로, 예를 들어, 실증적인 관찰, 입자 크기의 측정, 및/또는 혼탁도 값의 측정으로 평가될 수 있다. 측정은 정성적이거나 정량적일 수 있다. 일 실시예에 있어서, 특정 정성적인 또는 정량적인 투명성 값은 특정되어 있다. 다른 실시예에 있어서, 액체의 투명성은 다른 액체, 예를 들어, 상기 제공된 방법에 따라 제조된 수성 액체 희석 조성물, 또는 음료수, 예를 들어, 상기 액체 농축물을 함유하지 않는 음료수의 투명성과 관련되어 표현될 수 있다. 본 실시예에 있어서, 액체는 다른 액체와 동등하게 투명하거나, 그보다 덜 투명하거나, 또는 더 투명할 수 있다. 예를 들어, 음료수에 희석된 액체 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물은 상기 농축물을 함유하지 않는 음료수와 동등하기 투명하거나, 거의 동등하게 투명할 수 있다. 어떤 종류의 평가도 모두 정성적으로, 예를 들어, 실증적에 의하여, 또는 정량적으로, 예를 들어, 혼탁도 또는 입자 크기의 측정으로 수행될 수 있다.
i. 실증적 평가
일 실시예에 있어서, 수성 액체 희석 조성물의 투명성/혼탁도는 정성적으로, 예를 들어, 관찰에 의하여 평가된다. 일 실시예에 있어서, 액체는 그것이 흐린 모습을 가지지 않거나 및/또는 그것이 육안으로 관찰 가능한 입자가 없거나 거의 없는 경우 투명한 것으로 간주된다. 다른 실시예에 있어서, 액체는 다른 액체, 예를 들어, 물, 과일 주스, 소다, 및/또는 우유 및/또는 상기 제공된 방법에 따라 제조된 기타 수성 액체 희석 조성물(들)과의 대비에 기초하여 상대적으로 투명하거나 상대적으로 혼탁한 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 수성 액체 희석 조성물은 물 또는 다른 액체, 예를 들어, 음료수와, 동등하게 투명하거나, 거의 동등하게 투명할 수 있다. 예를 들어, 음료수에 희석된 액체 농축물을 함유하는 액체는 액체 농축물을 함유하지 않는 음료수와 동등하게 투명하거나 거의 동등하게 투명할 수 있다. 관련된 실시예에 있어서, 액체는 실질적인 차이점이 없는 경우, 예를 들어, 농축물을 함유하는 수성 액체 희석 조성물과 농축물을 함유하지 않는 수성 매질 간의 관찰가능한 차이점이 없는 경우, 액체는 투명하거나 부분적으로 투명할 수 있다. 투명한 액체는 반드시 무색일 필요는 없다. 예를 들어, 가시적인 입자 또는 흐릿함(cloudiness)을 함유하지 않는(또는 거의 함유하지 않는) 노란 액체는 투명할 수 있다. 다른 실시예에 있어서, 결정 형성 또는 "링잉(ringing)"의 결여는 투명한 액체를 나타내는 것일 수 있다.
ii . 입자 크기
다른 실시예에 있어서, 투명성/혼탁도는 수성 액체 희석 조성물 내의 입자 크기 및/또는 입자의 숫자를 정량적으로 측정하여 평가된다. 본 실시예에 있어서, 투명성은 입자 크기의 숫자적인 표시(numerical representation), 또는 다른 액체의 입자 크기와의 대비로 표현될 수 있다.
액체의 입자 크기를 측정하는 방법은 공지되어 있다. 입자 크기를 측정하는 임의의 방법은, 상기 제공된 수성 액체 희석 조성물의 입자 크기의 예측되는 및/또는 적절한 범위에 민감한 경우 사용될 수 있다. 예를 들어, 입자 크기 분석은 예를 들어, Delta Analytical Instruments, Inc, 예컨대 광-산란 분석기(light-scattering analyzer), 예를 들어, 동적 광산란 분석기, 예를 들어, 0.001 마이크론부터 6 마이크론까지 범위 내의 입자 크기를 측정할 수 있으며 데이터 보고에 푸리에-변환/반복 디콘볼루션(Fourier-Transform/Iterative Deconvolution) 기술을 사용하고 ppm 부터 40 % 고체까지의 시료 농도를 측정할 수 있는 Horiba® LB-550; 헬륨-네온 레이저 및 텅스텐 램프를 가지며 0.02 마이크론부터 2000 마이크론 까지의 입자 크기를 미에 이론(Mie Theory)을 이용하여 측정할 수 있는 레이저 광-산란 기구인 Horiba® LA-920; 또는 Delta Analytical Instruments, Inc.의 기타 분석기를 사용하여, 측정된다.
선택적으로(Alternatively), 입자 크기는 액체를 현미경 하에서 확대, 예를 들어, 640 X 확대하여 봄으로써 측정될 수 있다. 입자 크기는 이후 측정 표준(measuring standard), 예를 들어, 확대 하에 또한 보여지는, 자(ruler)와의 대비에 의하여 측정될 수 있다. 일 실시예에 있어서, 예를 들어, 640 X 확대 하에서, 약 25 nm 또는 약 25 nm 이상의 입자는 가시적인 반면, 25 nm 이하의 입자는 가시적이지 않다.
iii . 혼탁도 측정
다른 실시예에 있어서, 액체의 투명성/혼탁도는 혼탁도 측정, 예를 들어, 탁도계 혼탁도 유닛(Nephelometric Turbidity Units (NTU))을 사용하여 평가 및/또는 표현될 수 있다. 본 실시예에 있어서, 혼탁도는 광학적으로, 액체에 현탁된 입자의 숫자 및 크기와 관련되는, 액체의 흐릿함 또는 몽롱함을 나타내는 값을 얻기 위하여 측정된다. 액체가 투명할수록, 그 혼탁도 값은 낮다. 혼탁도 값은 광학적으로, 예를 들어, 광원과 검출기를 가지는, 탁도계를 사용하여, 측정될 수 있다. 상기 탁도계는 입사광에 대한 액체 희석 조성물의 노출로부터 비롯되는 산란광을 검출하여 혼탁도를 측정한다. 산란광의 양은 액체 내의 미립자 물질(particulate matter)의 양과 크기, 즉 투명성과 관련된다. 예를 들어, 광선은 낮은 혼탁도의 시료를 거의 방해 없이 통과하여, 산란광을 거의 만들지 않아, 낮은 혼탁도(NTU) 값이 측정되도록 할 것이다. 혼탁도를 측정하는 상업적인 서비스, 예를 들어, ACZ Laboratories, Inc., Steamboat Springs, CO.를 통하여 이용 가능한 서비스를 포함하는, 혼탁도를 측정하는 기타 방법은 사용될 수 있다.
이하의 실시예는 설명의 목적만을 위하여 포함된 것이며 발명의 범주를 제한하기 위함이 아니다.
E. 실시예들
실시예 1: 액체 나노에멀전 농축물( liquid nanoemulsion concentrates )을 제조하는데 사용되는 일반적인 방법
하기 표 2A-D 및 3은 제공된 방법에 따라, 실시예 2에서 더 상세하게 설명된, 예시적인 액체 나노에멀전 농축물을 만드는데 이용된 성분들이 열거된다. 이들 각각의 농축물은 무극성 활성 성분, 극성 용매, 및 계면활성제를 함유했다. 각각 농축물은 천연의, GRAS-인증된, 방부제(벤질 알코올)를 더 포함하였고, 이 일반적인 방법에 따라 1000 그램(g) 또는 500g 배치(batch)에서 제조되었다(배치 크기는 표에 제시).
표 2A-D 및 3 각각은 예시적인 농축물에서 각각의 성분의 2mL 서빙(serving) 당 밀리그램(mg), 퍼센티지(percetage), 중량부(총 농축물의), 각각의 성분 및 1000g 배치 당 각각의 성분의 그램(g)의 양이 열거된다. 또한 각각의 표에서, "상(phase)" 칼럼에서, 각각의 성분에 수상("물"), 유상("oil")에 첨가되었는지 또는 이후 유화 단계("에멀전")에 있어서 기름 및 수상을 조합(combining)한 후에 형성된 에멀전에 첨가되었는지 여부가 표시되었다.
표 2 및 3에 열거된 각각의 액체 나노에멀전 농축물은 제공된 방법의 벤치-탑(bench-top) 공정을 이용하여 만들어졌다. 더 큰 배치 크기를 만들기 위하여, 벤치-탑 공정은 실시예 2 및 3에서의 임의의 이들 예시적인 농축물을 만들기 위해 본원에서 기술된 바와 같이 제공된 방법의 스케일-업(scaled-up) 제조 공정을 이용하여 스케일-업될 수 있다.
실시예 2 및 3의 농축물을 만들기 위한 벤치-탑 공정은 다음의 일반적인 단계를 이용하여 수행되었다(더 세부적인 것인 개별적인 실시예들에서 제공된다):
농축물을 만들기 위하여, 표시된 양의 각각의 성분들이 Toledo Scale (Model GD13x/USA), Sartorius Basic Analytical Scale (Model BA110S) 또는 OHAUS Scale (Model CS2000)을 이용하여 칭량되었다. 저울(들)의 선택은 개별적인 성분(들)의 무게에 의존하였다.
수상을 생성하기 위하여, 수상 성분들(각각의 표의 "상" 칼럼에서 "물"로 나타낸)이 표시된 양(g/배치)으로 수상 관(vessle)(Pyrex®beaker)에 첨가되었고, 가역성 균질기(reversible homogenizer)(Arde Barinco Inc.; Model CJ-4E)를 이용하여 30 RPM으로 혼합되었다. 혼합되는 동안 수상 성분들은 상기 성분들이 60℃의 바람직한 온도에 도달할 때까지 가열 기구(Thermolyne hot Plate Model # SP46615, Barnstead International, Dubuque, Iowa)로서 핫 플레이트(hot plate)를 이용하여 열이 가해졌다. 수성 및 유상을 조합(combining)하고 유화시키기 전에 수상의 온도 및 혼합 속도는 유지되었다. 온도계(온도 프로브(temperature probe)(Model # DPP400W, Cooper-Atkins))는 수상의 온도를 측정하는데 이용되었다. 극성 용매(물)에 포함된 수상 성분 및 추가적인 수상 성분들이 표시되었다.
유상 성분(각각의 표의 "상" 칼럼에서 "기름"이라고 표시된)이 유상 관(Pyrex®beaker)에 첨가되었고, 표준 믹서(IKA® model No. RE-16 1S, 벤치-탑 공정과 양립할 수 있는 오버헤드 믹서(실험실 교반기)임)를 사용하여 혼합되었다. 실시예들에 나타낸 바와 같이 유상 성분은 무극성 활성성분 및 기타 기름 성분들이 포함되었다.
유상 성분들을 혼합할 때, 성분들이 용해될 때까지 그들은 가열 기구(Thermolyne hot Plate Model # SP46615, Barnstead International, Dubuque, Iowa)로서 핫 플레이트를 이용하여 60℃의 바람직한 온도로 열이 가해졌고 이 온도에서 일반적으로 혼합되었고, 수상과 혼합하기 전에 상기 온도에서 유지되었다. 온도계(온도 프로브(Model # DPP400W, Cooper-Atkins))를 유상의 온도를 측정하는데 이용되었다.
양 상들이 적절한 온도(60℃)에 도달하고 상기 유상 성분들이 용해된 후, 상기 상들은 조합(combined)되고 유화되었다. 유화는 가역성 균질기(Arde Barinco, Inc.; Model CJ-4E)로 달성되었다. 수상 성분들을 혼합하는데 사용된 가역성 균질기는 유화 단계 동안 혼합을 위해 30 RPM으로 유지되었다. 이 속도에서 균질기로 혼합하는 동안, 유상 관으로부터 수상 관으로 이를 부어줌으로써 유상이 수상으로 이동되었다. 유화를 달성하고 유지하기 위하여, 균질기 상에 배플판(baffle plate)을, 예를 들어, 배플판을 형성되는 에멀전의 내부로 및/또는 형성되는 에멀전의 외부로 보다 이동시켜, 조정하면서, 균질기로 혼합을 계속하였다. 유화시키는 동안에, 액체의 온도가 바람직한 온도, 실시예들에서 나타낸 바와 같이, 35℃ 내지 43℃, (일반적으로, 약 30분 내지 약 60분의 시간 동안)에 도달할 때까지, 형성되는 에멀전은 워터 배스(water bath) 내의 수상 관(비커)에 위치시킴으로써 급속 냉각시켰다.
일부 실시예들에서, 유화 및 급속 냉각한 후, 개별적인 실시예들/표들에서 나타낸 바와 같이, 추가적인 성분들을 첨가하였다. 일부 실시예들에서, 가역성 균질기(Arde Barinco, Inc.; Model CJ-4E)로 혼합하는 동안, 유상 및 수상(상 칼럼에서 "에멀전"으로 나타낸)이 조합(combining)되고 유화된 후 pH 조절제(예들 들어, 시트르산)가 첨가되었다. 에멀전의 pH는 pH 및 온도계(Hanna Instruments, 모델 HI 8314)를 사용하여 측정하였다. 필요할 때, 에멀전이 2.6 내지 3.4의 pH에 도달할 때까지, pH는 절적한 양의 pH 조절제(표에서 나타낸 양), 예를 들어, 시트르산으로 조절하였다.
추가로 평가, 희석 및/또는 사용 전에, 마지막 단계로서, 농축물은 100 마이크론 최종 산물 필터(end-product filter)를 사용하여 여과되었다.
실시예 2: 무극성 화합물을 포함하는- PUFA 를 갖는 액체 나노에멀전 농축물
이 실시예는 다중불포화 지방산(PUFA)을 함유하는 무극성 화합물들(무극성 활성 성분들)를 함유하는 예시적인 액체 나노에멀전 농축물의 상세한 사항들이 열거된다. 예시적인 조성물에서 PUFA-함유의 무극성 활성 성분은 하기를 포함하는 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산 및 공액 지방산:
적어도(NLT) 55 % C18:3 알파-리놀렌산을 포함하고, 최종 농축물의 중량에 대하여(w/w), 5 %의 양으로 첨가되어, 이를 통해, 농축물이 2.5% ALA를 함유하는, Barleans Organic Oils, LLC, Ferndale, WA로부터 수득한, 신선한 아마 기름(Fresh Flax Oil)인, 아마인유(flaxseed oil);
Sanmark LLC, Greensboro, NC (Sanmark Limited, Dalian, Liaoning Province, China)로부터 수득한, 서양지치(Borago officinalis L.)를 압축하고 기름을 분리함으로써 수득한 보리지 기름(borage oil)(이 보리지 기름 무극성 활성성분은 22 % 이상(not less than(NLT))의 C18:3 감마-리놀렌산(GLA)을 포함하고, 최종 농축물의 중량에 대하여(w/w), 5 %의 양으로 첨가되어, 이를 통해, 농축물이 1.1% GLA를 함유한다.);
Cognis Corporation, Cincinnati, OH에 의해 상표명 Tonalin®로 판매되는, 중량에 대하여(w/w) 1.7 % C16:0 팔미트산(Palmitic acid), 중량에 대하여(w/w) 2.6 % C:18 스테아르산(Stearic acid), 13.00 % C18:1 C9 올레산(Oleic acid), 중량에 대하여(w/w) 0.20 % C18:2 C9 C12 리놀레산(Linoleic acid) 및 39.70 % 공액 C9, T11 아이소머 및 39.50 % 공액 T10, C12 아이소머가 포함된 것인, 중량에 대하여(w/w) 81.00 % 공액 리놀레산(conjugated linoleic acid(CLA))이 포함된, 공액 리놀레산(CLA) 화합물(이 CLA-함유 무극성 활성 성분은 최종 농축물의 중량에 대하여(w/w) 5 %의 양으로 첨가되었다.); 및
약 30 % DHA/EPA를 포함하는(Ocean Nutrition Canada Limited, Nova Scotia, MA에 의해 Omega 30 TG Food Grade (Non-GMO) MEG-3™ Fish Oil 명칭으로 판매되는) 생선 기름(Fish oil)(생선 기름 무극성 활성 성분은 최종 농축물의 중량에 대하여(w/w) 5 %의 양으로 첨가되어, 이를 통해, 농축물이 1.5 % EPA + DHA를 함유했다.)이다.
표 2A-2D에는 액체 나노에멀전 농축물들의 성분들 및 기타 상세한 사항들이 열거되며, 각각은 상기 설명된 PUFA-함유의 무극성 화합물 중 하나, 극성 용매 물, 및 자당 지방산 에스테르 계면활성제를 포함한다. 특정 무극성 활성성분은 각각의 표에 표시된다. 자당 지방산 계면활성제는 DK ESTER® F-160이며, 일본의 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd에 의해 생산되며, Montello Inc., Tulsa, OK에 의해 유통된다. 물은 수도(city water)이고, 이는 수상 관에 첨가되기 전에, 다음의 정제장치(purifier)를 이용하여, 순차적으로 다음의 순서로 통과시킴으로써: 탄소 필터, 이온 교환 정제장치, 역삼투 정제장치 및 종말점 필터(100 마이크론 종말점 필터(end-point filter))의 순서로, 정제되었다.
이러한 무극성 활성 성분을 함유하는 각각의 농축물은 상기 실시예 1에 거론된 일반적인 방법을 사용하여 하기의 상세한 사항과 함께 만들어졌다: 유상을 조합(combining)하기까지 유지되는 것인, 수상은 정제수, 이후 혼합 및 60 ℃에서의 가열에 의하여 용해되는, 자당 지방산 에스테르 계면활성제를 첨가하여, 만들어졌다. 또한 조합(combining)되기 전까지 유지되는 것인, 유상은 하기의 유상 성분들을 유상 관에 순차적으로 이하의 순서에 따라: 1) 무극성 활성 성분; 2) 방부제; 및 3) 계면활성제의 순서로 첨가하여, 혼합 및 60 ℃의 온도로 가열하여 제조되었다.
실시예 1에 기술된 바와 같이 유상 및 수상의 유화 동안에, 에멀전은 상기 일반적인 방법에서 기술된 바와 같이 40 ℃의 온도로 급속 냉각되었다.
에멀전의 pH는 pH 및 온도계(Hanna Instruments, 모델 HI 8314)를 사용하여 측정되었고, 에멀전이 2.6 내지 3.4의 pH에 도달할 때까지 표에 지시되는 시트르산의 양으로 조절되었다.
표 2A: 5 % DHA -포함하는 무극성 화합물(생선 기름) 및 25.2 % 자당 지방산 에스테르를 갖는 액체 나노에멀전 농축물
Figure 112012086038260-pct00025
표 2B: 5 % ALA -함유의 무극성 화합물( 아마인유 ) 및 25.2 % 자당 지방산 에스테르를 갖는 액체 나노에멀전 농축물
Figure 112012086038260-pct00026
표 2C: 5 % GLA -함유의 무극성 화합물(보리지 기름) 및 25.2 % 자당 지방산 에스테르를 갖는 액체 나노에멀전 농축물
Figure 112012086038260-pct00027
표 2D: 5 % CL A -함유의 무극성 화합물( CLA 기름) 및 25.2 % 자당 지방산 에스테르를 갖는 액체 나노에멀전 농축물
Figure 112012086038260-pct00028
실시예 3: 코엔자임 Q( Coenzyme Q)-함유 무극성 화합물을 갖는 액체 나노에멀전 농축물
본 실시예는 상기 실시예 1에서 거론된 일반적인 공정을 사용하는, 코엔자임-Q를 함유하는 무극성 화합물(무극성 활성 성분)로 만들어진 예시적인 액체 나노에멀전 농축물의 상세한 사항을 열거한다. 이들 각각 농축물들 내의 무극성 활성 성분은 Kaneka Nutrients, L.P., Pasadena, TX에 의해 상표명 Kaneka Q10™(USP 유비데카레논(Ubidecarenone))으로 판매되는, 98 % 이상의 유비데카레논(유비퀴논)을 함유하는, 코엔자임 Q10(CoQ10)이며, 최종 농축물의 중량에 대하여(w/w), 5.25 %의 양으로 첨가되었다. 무극성 화합물, 계면활성제, 극성 용매 및 방부제(실시예 1에 기술된 것과 같은)에 더하여, 상기 농축물은 무극성 용매(Novatol™ 5-67 Vitamin E(D-알파-토코페롤; ADM 제품 코드(product code) 410217))라는 이름으로 ADM Natural Health and Nutrition, Decatur, IL에 의해 판매되는, 적어도 67.2% 토코페롤 및 대략 32.8 % 대두유(soybean oil)을 포함하는 비타민 E 기름); 및 조(co)-계면활성제(S-100이라는 이름으로, Lipoid, LLC, Newark, NJ에 의해 판매되는, 콩 추출물로부터 유래되며 95 % 이상의 포스타티딜콜린을 함유하는, 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine) 조-계면활성제)를 더 함유했다.
하기 표 3은 CoQ10 무극성 활성 성분, 극성 용매 물, 및 자당 지방산 에스테르(SFAE) 계면 활성제(일본 Dai-Ichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd에 의해 생산되고 Montello Inc., Tulsa, OK에 의해 유통되는 DK ESTER®F-160이라는 이름으로 판매되는 SFAE 계면활성제)를 함유하는 액체 나노에멀전 농축물의 성분들 및 기타 상세한 사항이 열거된다. 이 농축물은 에멀전 안정화제(잔탄검(xanthan gum), 구아검(guar gum) 및 알긴산나트륨(sodium alginate)의 블렌드인, SALADIZER® 브랜드 에멀전 안정화제) 및 시트르산(pH 조절제)을 더 함유했다.
농축물은 이하의 상세한 사항을 갖는 상기 실시예 1에 기술된 일반적인 방법을 사용하여 만들어졌다: 수상에 있어, 수도는 먼저 다음의 정제장치를 이용하여, 순차적으로 이하의 순서로: 탄소 필터, 이온 교환 정제장치, 역삼투 정제장치 및 종말점 필터, 예를 들어, 100 마이크론 종말점 필터의 순서로 통과시킴으로써, 정제하였다. 이후 물을 수상 관에 첨가하고, 이어서 에멀전 안정화제(수상) 및 계면활성제를 첨가하였다. 이 수상 성분들을 60 ℃의 온도로 가열하면서, 가역성 균질기(Arde Barinco, Inc.; Model CJ-4E)를 이용하여 30 RMP로 혼합하였다. 이 온도는 유상의 첨가에 앞서 유지하였다.
유상에 있어, 다음의 유상 성분을 이하의 순서로: 1) 무극성 용매; 2) 방부제; 3) 조-계면활성제, 4) 에멀전 안정화제(유상)의 순서로 유상 관에 첨가하였고, 표준 믹서로 혼합하였으며, 조-계면활성제가 용해될 때까지 60℃의 온도로 가열하였다. 이후 CoQ10 무극성 활성 성분을 첨가하였고 60 ℃에서 용해하였다. 이후 표 3의 유상에서 지시된 에멀전 안정화제의 양을 첨가하고 분산하였다. 에멀전을 위해 수상에 첨가될 때까지 온도는 60℃로 유지하였다.
실시예 1에 따라 유상 및 수상의 유화 동안에, 혼합물을 40℃의 온도로 급속 냉각하였다. 에멀전의 pH는 pH 및 온도계(Hanna Instruments, model HI 8314)로 측정하였고, 에멀전이 2.6 내지 3.4의 pH에 도달할 때까지 표에서 지시된 시트르산 양으로 조절하였다.
표 3: 5 % 코엔자임 Q-함유의 무극성 화합물 및 17.75 % 자당 지방산 에스테 르를 갖는 액체 나노에멀전 농축물
Figure 112012086038260-pct00029
변경은 이 분야의 당업자에게 명백하기 때문에, 이는 본 발명은 단지 첨부된 청구항들의 범위에 의해서만 제한되는 것을 의도한다.

Claims (47)

  1. 하기를 포함하는 액체 나노 에멀전 농축물:
    a) 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물,
    여기서,
    자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 총량이, 농축물의 16 중량% 내지 30 중량%이고; 및
    자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물은 자당 지방산 에스테르가 없는 것과 비교하여 극성 용매와의 혼화성을 증가시키는, 적어도 1 %의 자당 지방산 에스테르를 함유하고;
    b) 농축물의 60 중량% 내지 79 중량% 양의 극성 용매; 및
    c) 농축물의 5 중량% 내지 10 중량% 양의, 다중불포화 지방산, 코엔자임 Q10 화합물, 비타민 D3 및 피토스테롤의 어느 하나 이상 중에서 선택된 무극성 활성 성분.
  2. 제1항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물은 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% 또는 10%의 자당 지방산 에스테르를 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물은 14 내지 20의 HLB 값을 가지는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물은 자당 지방산 모노에스테르를 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물은 자당 스테아레이트, 자당 라우레이트, 자당 팔미테이트, 자당 올리에이트, 자당 카프릴레이트, 자당 데카노에이트, 자당 미리스테이트, 자당 펠라고네이트, 자당 운데카노에이트, 자당 트리데카노에이트, 자당 펜타데카노에이트 및 자당 헵타데카노에이트 또는 이들의 동족체 중 어느 하나 이상을 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물은 자당 모노스테아레이트, 자당 모노라우레이트, 자당 모노올리에이트 또는 자당 모노팔미테이트 중 어느 하나 이상을 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물은, 적어도 50 중량%의, 자당 지방산 모노에스테르를 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물은
    72 중량%의 모노에스테르, 23 중량%의 디에스테르, 및 5 중량%의 트리에스테르;
    61 중량%의 모노에스테르, 30 중량%의 디에스테르, 7 중량%의 트리에스테르, 및 2 중량%의 폴리에스테르; 또는
    52 중량%의 모노에스테르, 36 중량%의 디에스테르, 10 중량%의 트리에스테르, 및 2 중량%의 폴리에스테르를 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르 및 비타민 E의 PEG-유도체의 혼합물은 12, 14, 16, 또는 18 탄소의 탄소 사슬 길이를 가지는 자당 지방산 에스테르를 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르의 총량은 농축물의 17 중량% 내지 26 중량%인, 액체 나노에멀전 농축물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산 및 공액 지방산 중에서 선택되는 적어도 하나의 다중불포화 지방산을 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타엔산(EPA), 어유, 아마인유, 보리지 기름, 알파-리놀렌산(ALA), 감마-리놀렌산(GLA), 공액 리놀레산(CLA), 및 톱야자 추출물 중에서 선택되는 다중불포화 지방산을 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  13. 제12항에 있어서, 상기 DHA의 양은, 상기 무극성 활성 성분의, 20 중량% 내지 90 중량%인, 액체 나노에멀전 농축물.
  14. 제12항에 있어서, 상기 EPA의 양은, 상기 무극성 활성 성분의, 5 중량% 내지 15 중량%인, 액체 나노에멀전 농축물.
  15. 제12항에 있어서, 상기 ALA의 양은, 상기 무극성 활성 성분의, 50 중량% 내지 80 중량%인, 액체 나노에멀전 농축물.
  16. 제12항에 있어서, 상기 GLA의 양은, 상기 무극성 활성 성분의, 적어도 22 중량%인, 액체 나노에멀전 농축물.
  17. 제1항에 있어서, 상기 극성 용매는 극성 프로톤 용매인, 액체 나노에멀전 농축물.
  18. 제17항에 있어서, 상기 극성 용매는 물, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 테트라에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜 및 트리메틸렌 글리콜 중에서 선택되는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  19. 제18항에 있어서, 상기 극성 용매는 물이고 상기 물의 양은, 상기 농축물의, 65 중량% 내지 76 중량%인, 액체 나노에멀전 농축물.
  20. 제1항에 있어서, 상기 농축물을 보존하기에 충분한 양의 방부제를 더 포함하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 방부제는 벤질 알코올을 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 벤질 알코올의 양은, 상기 농축물의, 0.1 중량% 내지 1 중량%인, 액체 나노에멀전 농축물.
  23. 제1항에 있어서, 검의 블렌드(blend)를 더 포함하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  24. 제23항에 있어서, 상기 검은 구아검, 잔탄검 및 알긴산 나트륨 중에서 선택된 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  25. 제1항에 있어서, 향미료가 없는 것과 비교하여 상기 농축물의 맛, 상기 농축물의 향, 또는 이들의 조합을 향상시키는데 충분한 양의 향미료를 더 포함하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  26. 제25항에 있어서, 상기 향미료는 레몬유, D-리모넨, 또는 이들의 조합을 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  27. 제1항에 있어서, pH 조절제를 더 포함하며, 상기 pH 조절제는 상기 pH 조절제와 비교하여 농축물의 pH에 영향을 주기에 충분한 양의 산 또는 염기를 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  28. 제27항에 있어서, 상기 pH 조절제는 시트르산, 인산, 또는 이들의 조합을 함유하는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  29. 농축물이 없는 동일한 음료수만큼 투명한 음료수를 생산하기 위한 용도를 위한 제1항의 액체 나노에멀전 농축물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항의 액체 나노에멀전 농축물을 수성 음료수 매질에 첨가하는 것을 포함하는, 음료수에 오일-기재 첨가제(oil-based additive)를 제공하는 방법으로,
    여기서,
    상기 수성 매질은 식이의 보충을 위한 유효량의 무극성 활성 성분을 함유하고;
    상기 농축물을 함유하는 음료수는 상기 첨가제가 부재하는 음료수만큼 투명한 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 음료수는 물, 소다, 우유, 주스 또는 스포츠 영양 음료수인, 방법.
  32. 제30항에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 코엔자임 Q10, 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타엔산(EPA), 어유, 아마인유, 보리지 기름, 알파-리놀렌산(ALA), 감마-리놀렌산(GLA), 공액 리놀레산(CLA), 톱야자 추출물, 및 피토스테롤 중에서 선택되는 것인, 방법.
  33. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다중불포화 지방산은 오메가-3 지방산, 오메가-6 지방산 및 공액 지방산 중에서 선택되는 것인, 액체 나노에멀전 농축물.
  34. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르의 총량이, 농축물의 1 중량% 내지 10 중량%인, 액체 나노에멀전 농축물.
  35. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 자당 지방산 에스테르의 총량이, 농축물의 1 중량%인, 액체 나노에멀전 농축물.
  36. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비타민 E의 PEG-유도체는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르(TPGD)인, 액체 나노에멀전 농축물.
  37. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 비타민 E의 PEG-유도체는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)인, 액체 나노에멀전 농축물.
  38. 제33항의 액체 나노에멀전 농축물을 수성 음료수 매질에 첨가하는 것을 포함하는, 음료수에 오일-기재 첨가제(oil-based additive)를 제공하는 방법으로,
    여기서,
    상기 수성 매질은 식이의 보충을 위한 유효량의 무극성 활성 성분을 함유하고;
    상기 농축물을 함유하는 음료수는 상기 첨가제가 부재하는 음료수만큼 투명한 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 자당 지방산 에스테르의 총량이 18 중량% 내지 26 중량%로 농축물에 포함되는 액체 나노에멀전 농축물.
  40. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 자당 지방산 에스테르의 총량이 16 중량% 내지 약 18 중량%로 농축물에 포함되는 액체 나노에멀전 농축물.
  41. 제39항에 있어서, 상기 비타민 E의 PEG-유도체는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)인 액체 나노에멀전 농축물.
  42. 제40항에 있어서, 상기 비타민 E의 PEG-유도체는 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트(TPGS)인 액체 나노에멀전 농축물.
  43. 제31항에 있어서, 상기 무극성 활성 성분은 코엔자임 Q10, 도코사헥사엔산(DHA), 에이코사펜타엔산(EPA), 어유, 아마인유, 보리지 기름, 알파-리놀렌산(ALA), 감마-리놀렌산(GLA), 공액 리놀레산(CLA), 톱야자 추출물, 및 피토스테롤 중에서 선택되는 것인, 방법.
  44. 제38항에 있어서, 상기 액체 나노에멀전 농축물은 자당 지방산 에스테르를 상기 농축물의 1 중량% 내지 10 중량%의 총량으로 함유하는 방법.
  45. 제38항에 있어서, 상기 액체 나노에멀전 농축물은 자당 지방산 에스테르를 상기 농축물의 1 중량%의 총량으로 함유하는 방법.
  46. 제38항에 있어서, 상기 액체 나노에멀전 농축물은 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 디에스테르(TPGD)인 비타민 E의 PEG-유도체를 함유하는 방법.
  47. 제38항에 있어서, 상기 액체 나노에멀전 농축물은 토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트 디에스테르(TPGS)인 비타민 E의 PEG-유도체를 함유하는 방법.



KR1020127027534A 2010-03-23 2011-03-22 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전 Expired - Fee Related KR101622441B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US34094410P 2010-03-23 2010-03-23
US61/340,944 2010-03-23
PCT/US2011/000538 WO2011119228A1 (en) 2010-03-23 2011-03-22 Nanoemulsion including sucrose fatty acid ester

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130019397A KR20130019397A (ko) 2013-02-26
KR101622441B1 true KR101622441B1 (ko) 2016-05-18

Family

ID=44244356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127027534A Expired - Fee Related KR101622441B1 (ko) 2010-03-23 2011-03-22 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전

Country Status (6)

Country Link
US (2) US9320295B2 (ko)
EP (1) EP2563164B1 (ko)
KR (1) KR101622441B1 (ko)
CN (1) CN103037708B (ko)
CA (1) CA2792330C (ko)
WO (1) WO2011119228A1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190110570A (ko) * 2017-01-31 2019-09-30 오리건 스테이트 유니버시티 식품 코팅물

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101005828B (zh) 2004-06-17 2012-01-11 维尔恩公司 用于经粘膜递送活性成分的包含粘膜粘附蛋白和所述活性物质的组合物
CN103190631B (zh) 2008-03-20 2016-01-20 维尔恩公司 非水性预乳液组合物及制备包含植物甾醇的饮料的方法
ES2396946T3 (es) 2008-03-20 2013-03-01 Virun, Inc. Emulsiones que comprenden un derivado de PEG de tocoferol
WO2010008475A2 (en) * 2008-06-23 2010-01-21 Virun, Inc. Compositions containing nono-polar compounds
WO2010019255A1 (en) * 2008-08-13 2010-02-18 Virun, Inc. Compositions containing aminoalkanes and aminoalkane derivatives
US10210216B2 (en) * 2009-12-18 2019-02-19 Sybase, Inc. Dynamic attributes for mobile business objects
KR101622441B1 (ko) 2010-03-23 2016-05-18 버런, 아이엔씨. 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
US8722131B2 (en) 2010-09-07 2014-05-13 Dsm Nutritional Products Ag Comestible emulsions
US10874122B2 (en) 2012-02-10 2020-12-29 Virun, Inc. Beverage compositions containing non-polar compounds
GB201204377D0 (en) * 2012-03-13 2012-04-25 Givaudan Sa Composition
CN113025434A (zh) * 2012-05-14 2021-06-25 日本水产株式会社 高度不饱和脂肪酸或高度不饱和脂肪酸乙酯及其制造方法、药品、添加剂或食品
GB201300354D0 (en) * 2013-01-09 2013-02-20 Basf Pharma Callanish Ltd Multi-step separation process
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
JP6134049B2 (ja) * 2013-03-15 2017-05-24 バイラン・インコーポレイテッドＶｉｒｕｎ，Ｉｎｃ． ビタミンｅの水溶性誘導体の製品およびそれを含む組成物
TWI508663B (zh) * 2013-04-12 2015-11-21 Tci Co Ltd 一種具有魚油之組成物及其製作方法
CN105592713A (zh) * 2013-07-30 2016-05-18 拜内梅尔克公司 反刍动物的固体膳食组合物以及其制造方法和使用方法
US9693574B2 (en) 2013-08-08 2017-07-04 Virun, Inc. Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch
WO2016044813A1 (en) * 2014-09-18 2016-03-24 Virun, Inc. Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds
US9861611B2 (en) 2014-09-18 2018-01-09 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same
US10016363B2 (en) 2014-09-18 2018-07-10 Virun, Inc. Pre-spray emulsions and powders containing non-polar compounds
WO2016044805A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Virun, Inc. Soft gel compositions and pre-gel concentrates
SG11201702543YA (en) * 2014-09-29 2017-04-27 Tan Barrie Non-synthetic emulsion-based lipid formulations and methods of use
CN107072269A (zh) * 2014-10-20 2017-08-18 国际香料和香精公司 香料纳米乳液和制备其的方法
WO2016094810A2 (en) * 2014-12-12 2016-06-16 Ojai Energetics Pbc Microencapsulated cannabinoid compositions
US10350165B2 (en) 2014-12-12 2019-07-16 Ojai Energetics Pbc Methods and systems for forming stable droplets
CN107645910A (zh) * 2015-05-25 2018-01-30 麦赛尔科技有限责任公司 ω‑3脂肪酸乳液的单和二甘油酯
CA2996414A1 (en) 2015-09-18 2017-03-23 Virun, Inc. Compositions for providing agents that degrade in water
CN105963335A (zh) * 2016-05-13 2016-09-28 陕西科技大学 一种纳米级琉璃苣油微乳液及其制备方法
WO2018174938A1 (en) 2017-03-23 2018-09-27 Virun, Inc. Stable dry powders and emulsions containing probiotics and mucoadhesive protein
US11633486B2 (en) 2017-04-17 2023-04-25 The University Of Chicago Polymer materials for delivery of short-chain fatty acids to the intestine for applications in human health and treatment of disease
CN107549312A (zh) * 2017-09-12 2018-01-09 翁源广业清怡食品科技有限公司 一种含混合磷脂和多ω‑3多不饱和脂肪酸的液态奶制品及其制备方法
CN107568731B (zh) * 2017-10-19 2020-09-29 李宏 一种辅酶q10鱼油纳米乳液及其制备方法与应用
CN110089658A (zh) * 2018-01-31 2019-08-06 佛山市南海云丰生物科技有限公司 一种水溶性复配抗氧化剂的生产工艺及配方
WO2020005378A1 (en) * 2018-06-25 2020-01-02 Morgan Ranzy Iii Liquid color, haze, and clarity instrument, and method of measurement
CN113039324A (zh) * 2018-09-26 2021-06-25 绿色科技全球私人有限公司 包含多元醇/糖脂肪酸酯共混物的生物基阻隔涂料
WO2020106799A1 (en) * 2018-11-21 2020-05-28 Sm Technology Holdings Llc Novel aqueous adhesives using saccharide fatty acid esters
IT201900006573A1 (it) * 2019-05-06 2020-11-06 Gricar Chemical S R L Composizione liquida per la veicolazione di sostanze a bassa solubilità e bio-accessibilità enterica
AU2020277341A1 (en) * 2019-05-20 2021-11-11 Poviva Corp. Nanoemulsion compositions comprising biologically active ingredients
US11622947B2 (en) 2019-05-31 2023-04-11 American River Nutrition, Llc Compositions comprising quillaja extract and methods of preparations and use thereof
JP2022546815A (ja) * 2019-09-06 2022-11-09 クイックシルバー サイエンティフィック インコーポレイテッド 非誘導体化ホルモンを含むアルコール可溶性種のためのマイクロエマルジョン送達系
KR102277533B1 (ko) * 2019-10-07 2021-07-15 주식회사 에스알파트너스 오메가-3 지방산 함유 수용화 나노입자를 포함하는 화장료 조성물
KR102359555B1 (ko) * 2019-12-19 2022-02-09 주식회사 디네이쳐바이오랩스 오메가3 지방산을 포함하는 음료 조성물 및 이의 제조방법
EP4164415A4 (en) * 2020-06-15 2025-01-01 Univ Utah Res Found RETINAL BIOAVAILABILITY OF SYNTHETIC VERY LONG CHAIN POLYUNSATURATED FATTY ACIDS
CN116583264A (zh) 2020-12-14 2023-08-11 宝洁公司 包含蔗糖酯和溶剂的化妆品组合物
WO2022132518A1 (en) * 2020-12-14 2022-06-23 The Procter & Gamble Company Method of manufacturing cosmetic compositions comprising sucrose esters and solvents
WO2023076042A1 (en) * 2021-10-27 2023-05-04 Quicksilver Scientific, Inc. Transdermal microemulsion delivery systems for alcohol-soluble species including nonderivatized hormones
KR102446814B1 (ko) * 2021-12-01 2022-09-26 기호균 기미 예방 또는 개선용 화장료 조성물
KR102604612B1 (ko) * 2023-03-07 2023-11-22 주식회사 일신웰스 항균지속력이 우수한 손소독제 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010008762A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Robert Lawrence Comstock Improved emulsifying system for nutraceutical composition

Family Cites Families (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2680749A (en) 1951-12-01 1954-06-08 Eastman Kodak Co Water-soluble tocopherol derivatives
US3102078A (en) 1961-01-13 1963-08-27 Eastman Kodak Co Water-dispersible vitamin preparations
NL145278B (nl) 1966-04-06 1975-03-17 Nebraska State Werkwijze ter uitvoering van een heresteringsreactie tussen een vloeibare polyhydrische alcohol en een hydrofobe ester van een vetzuur met lange keten.
US3538119A (en) 1967-12-26 1970-11-03 Eastman Kodak Co Catalytic process for converting tocopherol to tocopheryl mono succinate
US3644333A (en) 1969-01-28 1972-02-22 Nebraska State Transesterification in the presence of a transparent emulsion
US3714144A (en) 1969-05-29 1973-01-30 Us Agriculture Process for the production of sucrose esters of fatty acids
JPS5533294B2 (ko) 1972-07-21 1980-08-29
US4035235A (en) 1973-03-12 1977-07-12 Anheuser-Busch, Incorporated Method of making lipophilic starch derivatives
BR8007911A (pt) 1979-12-06 1981-06-16 Glaxo Group Ltd Inalador aperfeicoado
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
US4670285A (en) 1982-08-06 1987-06-02 The University Of Toronto Innovations Foundation Infant formula
US4572915A (en) 1984-05-01 1986-02-25 Bioglan Laboratories Clear micellized solutions of fat soluble essential nutrients
US4710567A (en) 1984-08-10 1987-12-01 Nebraska Department Of Economic Development, State Of Nebraska Separation and purification of sugar esters synthesized from both aqueous and nonaqueous systems
US4916163A (en) 1985-06-04 1990-04-10 The Upjohn Company Spray-dried lactose formulation of micronized glyburide
US4665204A (en) 1985-06-27 1987-05-12 Henkel Corporation Diester derivatives of tocopherol
PT83094B (pt) 1985-07-30 1993-07-30 Glaxo Group Ltd Dispositivos proprios para a administracao de medicamentos a pacientes
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US4835002A (en) * 1987-07-10 1989-05-30 Wolf Peter A Microemulsions of oil in water and alcohol
US4867986A (en) 1987-07-17 1989-09-19 Pharmachem Laboratories, Inc. Dry stabilized microemulsified omega-three acid-containing oils
JPH0633306B2 (ja) 1988-01-22 1994-05-02 第一工業製薬株式会社 ショ糖脂肪酸エステル顆粒の製造法
US6193793B1 (en) 1988-01-28 2001-02-27 Howard W. Long Asphaltic compositions and uses therefor
JPH0667952B2 (ja) 1988-06-14 1994-08-31 第一工業製薬株式会社 ショ糖脂肪酸エステル合成反応混合物中の未反応糖の回収方法
JPH0667953B2 (ja) 1988-06-27 1994-08-31 第一工業製薬株式会社 粉末状ショ糖脂肪酸エステルの製造方法
JPH0667954B2 (ja) 1988-06-29 1994-08-31 第一工業製薬株式会社 粉末状高ｈｌｂショ糖脂肪酸エステルの製造方法
JPH02134391A (ja) 1988-11-14 1990-05-23 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 粉末状高ｈｌｂショ糖脂肪酸エステルの製造方法
US5407957A (en) 1990-02-13 1995-04-18 Martek Corporation Production of docosahexaenoic acid by dinoflagellates
SK280967B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Inhalačný prístroj
MY108071A (en) 1990-05-23 1996-08-15 Pentad Foods Int Stabilization and recovery method for tocotrienol and tocopherol products.
US5234695A (en) 1990-07-24 1993-08-10 Eastman Kodak Company Water dispersible vitamin E composition
US5179122A (en) 1991-02-11 1993-01-12 Eastman Kodak Company Nutritional supplement containing vitamin e
US5167950A (en) 1991-03-28 1992-12-01 S. C. Johnson & Son High alcohol content aerosol antimicrobial mousse
US5223268A (en) 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
JPH07504887A (ja) 1991-11-22 1995-06-01 リポジェニックス，インコーポレイテッド トコトリエノールおよびトコトリエノール様化合物ならびにこれらを使用する方法
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
US5430021A (en) 1994-03-18 1995-07-04 Pharmavene, Inc. Hydrophobic drug delivery systems
GB9409778D0 (en) 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
HU215966B (hu) 1994-11-21 1999-07-28 BIOGAL Gyógyszergyár Rt. Orálisan alkalmazható, ciklosporint tartalmazó, összetett emulzió-előkoncentrátum
US5597595A (en) 1995-04-07 1997-01-28 Abbott Laboratories Low pH beverage fortified with calcium and vitamin D
WO1996036316A1 (en) 1995-05-19 1996-11-21 Abbott Laboratories Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
GB9519468D0 (en) 1995-09-23 1995-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5593682A (en) 1995-12-29 1997-01-14 Eastman Chemical Company Skin treating composition
US6056971A (en) 1996-07-24 2000-05-02 Biosytes Usa, Inc. Method for enhancing dissolution properties of relatively insoluble dietary supplements and product incorporating same
JP3889481B2 (ja) 1996-08-16 2007-03-07 株式会社カネカ 医薬組成物
US5891469A (en) 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
CA2264718C (en) 1996-09-01 2006-05-30 Pharmos Corporation Solid coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5798333A (en) 1996-09-17 1998-08-25 Sherman; Bernard C. Water-soluble concentrates containing cyclosporins
TW371619B (en) 1996-10-07 1999-10-11 Dsm Ip Assets Bv Vitamin preparations for beverage applications
DE19647352C2 (de) 1996-11-15 2000-06-29 Aqua Nova Getraenketechnologie Nicht alkoholisches Getränk mit einem Gehalt an Q 10
US6458373B1 (en) * 1997-01-07 2002-10-01 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Emulsion vehicle for poorly soluble drugs
FR2763336B1 (fr) 1997-05-14 1999-08-06 Lvmh Rech Esters de tocopherol et leurs utilisations en cosmetique et pharmacie
DE69842121D1 (de) 1997-12-10 2011-03-17 Cyclosporine Therapeutics Ltd Omega-3 fettsäure enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
US6086915A (en) 1998-04-01 2000-07-11 Bioresponse L.L.C. Compositions and methods of adjusting steroid hormone metabolism through phytochemicals
US6979456B1 (en) 1998-04-01 2005-12-27 Jagotec Ag Anticancer compositions
US6087353A (en) 1998-05-15 2000-07-11 Forbes Medi-Tech Inc. Phytosterol compositions and use thereof in foods, beverages, pharmaceuticals, nutraceuticals and the like
US6054261A (en) 1998-05-20 2000-04-25 Q-Pharma, Inc. Coenzyme Q10 compositions for organ protection during perfusion
EP0966889B1 (en) 1998-06-24 2007-05-02 DSM IP Assets B.V. Vitamin powders for beverage applications
US6271441B1 (en) 1998-07-21 2001-08-07 E. I. Du Pont De Nemours & Company Plant aminoacyl-tRNA synthetase
JP2002527516A (ja) 1998-10-21 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造及び使用
NO984896D0 (no) 1998-10-21 1998-10-21 Marine Lipids As FremgangsmÕte ved separering av lipider og proteiner fra biologisk materiale
AU772891B2 (en) 1998-12-11 2004-05-13 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether
FR2787325B1 (fr) 1998-12-17 2001-01-26 Oreal Nanoemulsion a base d'esters gras de sorbitan oxyethylenes ou non oxyethylenes, et ses utilisations dans les domaines cosmetique, dermatologique et/ou ophtalmologique
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6267985B1 (en) 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
US7374779B2 (en) 1999-02-26 2008-05-20 Lipocine, Inc. Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents
US6761903B2 (en) 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US6632443B2 (en) 2000-02-23 2003-10-14 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US20080070981A1 (en) 2000-02-23 2008-03-20 Henryk Borowy-Borowski Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6045826A (en) 1999-04-02 2000-04-04 National Research Council Of Canada Water-soluble compositions of bioactive lipophilic compounds
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
GB9916537D0 (en) 1999-07-14 1999-09-15 Univ Hull Culture of microorganisms for the synthesis of a polyunsaturated fatty acid
EP1207852A4 (en) 1999-09-02 2009-11-11 Nostrum Pharmaceuticals Inc ORAL PHARMACEUTICALS WITH TAXED RELEASE FOR ORAL ADMINISTRATION
ATE376414T1 (de) 1999-09-02 2007-11-15 Nostrum Pharmaceuticals Inc Pellet formulierung mit gesteuerter freisetzung
US6689387B1 (en) 1999-09-23 2004-02-10 Bioresponse Llc Phytochemicals for treatment of mastalgia and endometriosis
US6534085B1 (en) 1999-09-23 2003-03-18 Bioresponse L.L.C. Phytochemicals for promoting weight loss
MXPA02004504A (es) * 1999-11-04 2002-09-02 Monsanto Technology Llc Composiciones de esterol que reducen colesterol, preparacion y metodo de uso.
US6391370B1 (en) 1999-11-12 2002-05-21 Kraft Foods, Inc. Micromilling plant sterols and emulsifiers
US20060034937A1 (en) 1999-11-23 2006-02-16 Mahesh Patel Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20030180352A1 (en) 1999-11-23 2003-09-25 Patel Mahesh V. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US20050037073A1 (en) 2000-01-13 2005-02-17 Alpharx Inc. Solid self-emulsifying dosage form for improved delivery of poorly soluble hydrophobic compounds and the process for preparation thereof
US20020102301A1 (en) 2000-01-13 2002-08-01 Joseph Schwarz Pharmaceutical solid self-emulsifying composition for sustained delivery of biologically active compounds and the process for preparation thereof
US6416793B1 (en) 2000-07-11 2002-07-09 Bioresponse, L.L.C. Formulations and use of controlled-release indole alkaloids
US6441050B1 (en) 2000-08-29 2002-08-27 Raj K. Chopra Palatable oral coenzyme Q liquid
US20030165572A1 (en) 2000-09-01 2003-09-04 Nicolas Auriou Water-dispersible encapsulated sterols
DE10046541A1 (de) 2000-09-19 2002-03-28 Knoll Ag Mechanisch stabile darreichungsformen, enthaltend Ubichinone
CZ2003808A3 (cs) 2000-09-20 2003-08-13 Nycomed Pharma As Způsob výroby prostředku ve formě kapalné emulse
US6919378B2 (en) 2000-10-11 2005-07-19 Cephalon, Inc. Pharmaceutical solutions of modafinil compounds
US6403116B1 (en) 2000-11-03 2002-06-11 Triarco Inductries, Inc. Coenzyme Q10 formulation
WO2002038111A1 (fr) 2000-11-09 2002-05-16 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Agent sous forme de compresse
US7115565B2 (en) 2001-01-18 2006-10-03 Pharmacia & Upjohn Company Chemotherapeutic microemulsion compositions of paclitaxel with improved oral bioavailability
GB2377455A (en) 2001-02-09 2003-01-15 Univ Hull Method of culturing crypthecodinium cohnii
US6300377B1 (en) 2001-02-22 2001-10-09 Raj K. Chopra Coenzyme Q products exhibiting high dissolution qualities
WO2002076970A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol succinate derivatives and compositions
CA2444569C (en) 2001-04-18 2011-01-04 Nostrum Pharmaceuticals Inc. A novel coating for a sustained release pharmaceutical composition
DE10133305B4 (de) 2001-07-12 2004-06-03 Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh Ubichinon Konzentrat
TWI310029B (ko) 2001-07-13 2009-05-21 Kaneka Corp
JP3549197B2 (ja) 2001-08-10 2004-08-04 日清ファルマ株式会社 ユビキノン含有製剤
DK1443912T3 (da) 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
AU2002333098B2 (en) 2001-10-19 2006-03-16 Isotechnika Pharma Inc. Novel cyclosporin analog microemulsion preconcentrates
US6635293B2 (en) 2001-10-23 2003-10-21 Kemin Foods, L.C. Finely dispersed carotenoid suspensions for use in foods and a process for their preparation
CN100391464C (zh) 2001-12-03 2008-06-04 诺瓦西股份有限公司 含活性维生素d化合物的药物组合物
US6870077B2 (en) 2002-01-30 2005-03-22 Edward O. Kenaschuk High linolenic acid flax
US20040105889A1 (en) 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
CA2488617A1 (en) 2002-06-10 2003-12-18 Eugene R. Cooper Nanoparticulate sterol formulations and sterol combinations
US7182950B2 (en) 2002-06-12 2007-02-27 Nutralease Ltd. Nano-sized self-assembled liquid dilutable vehicles
US20060165735A1 (en) 2002-06-18 2006-07-27 Abril Jesus R Stable emulsions of oils in aqueous solutions and methods for producing same
US7039208B2 (en) 2002-08-05 2006-05-02 Phonak Ag Behind-the-ear housing functioning as a switch
CN100366196C (zh) 2002-09-10 2008-02-06 百事可乐公司 表面活性剂溶解饮料中水不溶性固体的用途
US20040115287A1 (en) 2002-12-17 2004-06-17 Lipocine, Inc. Hydrophobic active agent compositions and methods
CA2414763A1 (en) 2002-12-19 2004-06-19 Aquanova German Solubilisate Technologies (Agt) Gmbh Tocopherol concentrates and method for producing same
US20050260752A1 (en) 2003-04-01 2005-11-24 Wilding Martin G Culture medium containing enhancers of oxidative phosphorylation
US20040219274A1 (en) 2003-04-29 2004-11-04 Cook Phillip Michael Beverages containing water-soluble vitamin E
EP1622467A1 (en) 2003-05-05 2006-02-08 Denofa AS Fish oils with an altered fatty acid profile, method of producing same and their use
US7030102B1 (en) 2003-05-06 2006-04-18 Bioactives, Llc Highly bioavailable coenzyme Q-10 cyclodextrin complex
US7438903B2 (en) 2003-06-06 2008-10-21 Nbty, Inc. Methods and compositions that enhance bioavailability of coenzyme-Q10
EP1875816A3 (en) 2003-07-10 2008-03-12 Carl A. Forest Beverages with specialized supplements
US20050092969A1 (en) 2003-10-08 2005-05-05 Kaneka Corporation Method of stabilizing compound having quinone skeleton and stabilized composition
EP1682552B1 (en) 2003-10-29 2010-06-30 Sonus Pharmaceuticals, Inc. Tocopherol-modified therapeutic drug compounds
AR046773A1 (es) 2003-12-23 2005-12-21 Novartis Ag Formulaciones farmaceuticas de bisfosfonatos
US7790190B2 (en) 2004-03-20 2010-09-07 Yasoo Health, Inc. Aqueous emulsions of lipophile solubilized with vitamin E TPGS and linoleic acid
KR100598326B1 (ko) 2004-04-10 2006-07-10 한미약품 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법
MXPA06012043A (es) 2004-04-21 2007-01-25 Du Pont Encapsulamiento de aceites mediante coacervacion.
EP1598060A1 (en) 2004-05-18 2005-11-23 Nestec S.A. Oil-in-water emulsion for delivery
US8075910B2 (en) 2004-05-20 2011-12-13 Pbm Pharmaceuticals, Inc. Oral compositions comprising edible oils and vitamins and/or minerals and methods for making oral compositions
CN101005828B (zh) 2004-06-17 2012-01-11 维尔恩公司 用于经粘膜递送活性成分的包含粘膜粘附蛋白和所述活性物质的组合物
US20070043106A1 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Dariush Behnam Alpha-lipoic acid concentrate
US20060051462A1 (en) 2004-09-03 2006-03-09 Wang Jimmy X Self emulsifying compositions for delivering lipophilic coenzyme Q10 and other dietary ingredients
US20060165769A1 (en) 2004-09-30 2006-07-27 Hyatt John A Pharmaceutical formulations containing vitamin E TPGS molecules that solubilize lipophilic drugs without significant efflux inhibition, and use of such formulations
US20060088558A1 (en) 2004-10-26 2006-04-27 Robert Jandzinski Vitamin E TPGS fluid concentrate comprising a low percentage of water
CA2587677C (en) 2004-11-16 2013-05-28 Bioavailability, Inc. High concentration self-microemulsifying coenzyme q10 preparations for nutritional use
KR20070084531A (ko) 2004-11-24 2007-08-24 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 치환된 아미드의 경구 투여용 액체 및 반고체 약제학적제형
EP1871389A2 (en) 2005-04-01 2008-01-02 Zymes, LLC Skin enrichment using coq10 as the delivery system
US20060222716A1 (en) 2005-04-01 2006-10-05 Joseph Schwarz Colloidal solid lipid vehicle for pharmaceutical use
EP1909760A1 (en) 2005-08-03 2008-04-16 Eastman Chemical Company Tocopheryl polyethylene glycol succinate powder and process for preparing same
ATE469567T1 (de) 2005-09-02 2010-06-15 Firmenich & Cie Freie geschmacksmikroemulsionen mit zuckerestern aus fettsäuren
US9743680B2 (en) 2005-10-14 2017-08-29 Wild Flavors, Inc. Microemulsions for use in food and beverage products
DE102005049664A1 (de) 2005-10-18 2007-04-19 Köhler Pharma GmbH Flüssige Zusammensetzung und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN101346128B (zh) 2005-10-25 2013-10-02 雅培制药有限公司 包含低水溶解度药物的配方及其使用方法
PT1903866E (pt) 2005-11-07 2016-06-09 Murty Pharmaceuticals Inc Distribuição melhorada de tetra-hidrocanabinol
WO2007056424A2 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Penwest Pharmaceuticals, Co. Controlled-release emulsion compositions
CA2630317A1 (en) 2005-12-09 2007-06-14 Danisco Sugar A/S Stabilised emulsion
US20070166411A1 (en) 2005-12-16 2007-07-19 Bristol-Myers Squibb Company Nutritional supplement containing long-chain polyunsaturated fatty acids
US8309156B2 (en) 2005-12-20 2012-11-13 Pharmachem Laboratories, Inc. Compositions comprising one or more phytosterols and/or phytostanols, or derivatives thereof, and high HLB emulsifiers
EP1968992B1 (en) 2006-01-06 2015-09-09 Comstock, Bob Production of sugar esters from vinyl fatty acid esters
AR059012A1 (es) 2006-01-13 2008-03-05 Aker Biomarine Asa Extractos derivados del krill
DE502007005338D1 (de) 2006-02-08 2010-11-25 Webasto Ag Windabweiser im kraftfahrzeugbereich
CA2645566A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions
CN103272234A (zh) 2006-03-20 2013-09-04 沃泰克斯药物股份有限公司 药物组合物
CN101437518A (zh) 2006-04-06 2009-05-20 活跃生物药物学有限公司 药物组合物及其应用
US20070298156A1 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Haile Mehansho Concentrated omega-3 fatty acids and mixtures containing them
US20090018186A1 (en) 2006-09-06 2009-01-15 The Coca-Cola Company Stable beverage products comprising polyunsaturated fatty acid emulsions
WO2008039564A1 (en) * 2006-09-25 2008-04-03 Bob Comstock Process for solubilization of flavor oils
US20080254188A1 (en) 2007-02-01 2008-10-16 National Research Council Of Canada Formulations of lipophilic bioactive molecules
US20080233056A1 (en) 2007-03-19 2008-09-25 Zymes, Llc Organoleptic compounds with enhanced properties
US20080234376A1 (en) 2007-03-21 2008-09-25 Taiwan Liposome Company (A Taiwan Corporation) Emulsion composition comprising prostaglandin e1
WO2008134766A1 (en) 2007-04-30 2008-11-06 Zymes, Llc Applications of ubiquinones and ubiquinols
US8075054B2 (en) 2007-06-27 2011-12-13 Laura Lisa Smith Ampere modular tandem seating system
KR100849537B1 (ko) 2007-07-04 2008-07-31 유효경 코엔자임 큐텐의 나노에멀젼 조성물
WO2009029046A1 (en) * 2007-08-29 2009-03-05 Agency For Science, Technology And Research Sugar-based surfactant microemulsions containing essential oils for cosmetic and pharmaceutical use
ES2396946T3 (es) 2008-03-20 2013-03-01 Virun, Inc. Emulsiones que comprenden un derivado de PEG de tocoferol
DE102008015366A1 (de) 2008-03-20 2009-09-24 Merck Patent Gmbh Lyophilisierte Nanoemulsion
CN103190631B (zh) 2008-03-20 2016-01-20 维尔恩公司 非水性预乳液组合物及制备包含植物甾醇的饮料的方法
US20100080785A1 (en) 2008-04-08 2010-04-01 Zymes, Llc Dried formulations
WO2010008475A2 (en) 2008-06-23 2010-01-21 Virun, Inc. Compositions containing nono-polar compounds
WO2010019255A1 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Virun, Inc. Compositions containing aminoalkanes and aminoalkane derivatives
US8927043B2 (en) 2009-11-10 2015-01-06 Mycell Technologies Stabilized formulations of fatty acids
KR101622441B1 (ko) 2010-03-23 2016-05-18 버런, 아이엔씨. 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전
US8741373B2 (en) 2010-06-21 2014-06-03 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
EP2640402A1 (en) 2010-11-18 2013-09-25 The Coca-Cola Company Performance enhancing sports beverage and methods of use
US10874122B2 (en) 2012-02-10 2020-12-29 Virun, Inc. Beverage compositions containing non-polar compounds
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
US9693574B2 (en) 2013-08-08 2017-07-04 Virun, Inc. Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010008762A1 (en) * 2008-07-15 2010-01-21 Robert Lawrence Comstock Improved emulsifying system for nutraceutical composition

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20190110570A (ko) * 2017-01-31 2019-09-30 오리건 스테이트 유니버시티 식품 코팅물
KR102636985B1 (ko) * 2017-01-31 2024-02-15 오리건 스테이트 유니버시티 식품 코팅물
KR20240024343A (ko) * 2017-01-31 2024-02-23 오리건 스테이트 유니버시티 식품 코팅물
US12133536B2 (en) 2017-01-31 2024-11-05 Oregon State University Food product coatings
KR102762737B1 (ko) * 2017-01-31 2025-02-05 오리건 스테이트 유니버시티 식품 코팅물

Also Published As

Publication number Publication date
WO2011119228A1 (en) 2011-09-29
CN103037708A (zh) 2013-04-10
CA2792330C (en) 2017-01-03
KR20130019397A (ko) 2013-02-26
US20110236364A1 (en) 2011-09-29
CN103037708B (zh) 2015-05-20
CA2792330A1 (en) 2011-09-29
US20160193146A1 (en) 2016-07-07
EP2563164A1 (en) 2013-03-06
US9320295B2 (en) 2016-04-26
EP2563164B1 (en) 2016-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101622441B1 (ko) 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전
US10668029B2 (en) Compositions containing non-polar compounds
US10335385B2 (en) Composition containing non-polar compounds
US8337931B2 (en) Compositions containing non-polar compounds
EP2268274B1 (en) Vitamin e derivatives and their uses
US9693574B2 (en) Compositions containing water-soluble derivatives of vitamin E mixtures and modified food starch

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

Patent event date: 20121022

Patent event code: PA01051R01D

Comment text: International Patent Application

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

Patent event code: PA02012R01D

Patent event date: 20130221

Comment text: Request for Examination of Application

PG1501 Laying open of application
E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20140425

Patent event code: PE09021S01D

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

Comment text: Notification of reason for refusal

Patent event date: 20150130

Patent event code: PE09021S01D

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20160228

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20160512

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20160512

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190507

Year of fee payment: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20190507

Start annual number: 4

End annual number: 4

PC1903 Unpaid annual fee

Termination category: Default of registration fee

Termination date: 20210223