CN102144961A - 经巩膜递送 - Google Patents
经巩膜递送 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102144961A CN102144961A CN2010102772501A CN201010277250A CN102144961A CN 102144961 A CN102144961 A CN 102144961A CN 2010102772501 A CN2010102772501 A CN 2010102772501A CN 201010277250 A CN201010277250 A CN 201010277250A CN 102144961 A CN102144961 A CN 102144961A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- therapeutic agent
- rapamycin
- delivery system
- sclera
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 title claims abstract description 168
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 326
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 302
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 claims abstract description 201
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 200
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 claims abstract description 200
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 claims abstract description 91
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims abstract description 72
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 65
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 21
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 106
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 105
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 104
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 28
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 27
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 17
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 15
- -1 AP23841 Chemical compound 0.000 claims description 14
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 14
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims description 13
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims description 12
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims description 12
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 10
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims description 9
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 claims description 8
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 claims description 8
- KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N pimecrolimus Chemical compound C/C([C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@]2(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)[C@@H](OC)C[C@@H](C)C/C(C)=C/[C@H](C(C[C@H](O)[C@H]1C)=O)CC)=C\[C@@H]1CC[C@@H](Cl)[C@H](OC)C1 KASDHRXLYQOAKZ-ZPSXYTITSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005330 pimecrolimus Drugs 0.000 claims description 7
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 claims description 7
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 230000005136 hygrotropism Effects 0.000 claims description 6
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 claims description 6
- CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N zotarolimus Chemical compound N1([C@H]2CC[C@@H](C[C@@H](C)[C@H]3OC(=O)[C@@H]4CCCCN4C(=O)C(=O)[C@@]4(O)[C@H](C)CC[C@H](O4)C[C@@H](/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C3)OC)C[C@H]2OC)C=NN=N1 CGTADGCBEXYWNE-JUKNQOCSSA-N 0.000 claims description 6
- 229950009819 zotarolimus Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 171
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 139
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 136
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 135
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 78
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 abstract description 57
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 90
- 239000000463 material Substances 0.000 description 41
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 29
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 28
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 23
- 238000004873 anchoring Methods 0.000 description 21
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 21
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 20
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 18
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 18
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 18
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 210000001745 uvea Anatomy 0.000 description 14
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 13
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 12
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 11
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 11
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 11
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 11
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 10
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 10
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 10
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 9
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 7
- 210000002189 macula lutea Anatomy 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000002691 Choroiditis Diseases 0.000 description 6
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 6
- 208000003971 Posterior uveitis Diseases 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 6
- 210000004279 orbit Anatomy 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 5
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 5
- 210000000873 fovea centralis Anatomy 0.000 description 5
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 5
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 5
- YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(CCC(=O)OC)=C(C)C(N3)=C3)=N2)C)=C(C=C)C(C)=C1C=C1C2=CC=C(C(=O)OC)[C@@H](C(=O)OC)[C@@]2(C)C3=N1 YTZALCGQUPRCGW-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 5
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 5
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 5
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 4
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 7-[[(2s)-2,6-bis(2-methoxyethoxycarbonylamino)hexanoyl]amino]heptoxy-methylphosphinic acid Chemical compound COCCOC(=O)NCCCC[C@H](NC(=O)OCCOC)C(=O)NCCCCCCCOP(C)(O)=O WLCZTRVUXYALDD-IBGZPJMESA-N 0.000 description 4
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 4
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 4
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 4
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 4
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 4
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 4
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 4
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 4
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 210000003583 retinal pigment epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 238000012552 review Methods 0.000 description 4
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 4
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 4
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 3
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 3
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 3
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 3
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 3
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 3
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 3
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 3
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 3
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 3
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 2
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N (-)-fumagillin Natural products O1C(CC=C(C)C)C1(C)C1C(OC)C(OC(=O)C=CC=CC=CC=CC(O)=O)CCC21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N (3s,3ar,6r,6ar)-3,6-dimethoxy-2,3,3a,5,6,6a-hexahydrofuro[3,2-b]furan Chemical compound CO[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](OC)CO[C@@H]21 MEJYDZQQVZJMPP-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 2-methoxy-17beta-estradiol Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H](O)CC[C@H]3[C@@H]1CCC1=C2C=C(OC)C(O)=C1 CQOQDQWUFQDJMK-SSTWWWIQSA-N 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000005598 Angioid Streaks Diseases 0.000 description 2
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 229940123321 Beta1 integrin antagonist Drugs 0.000 description 2
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 2
- QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N CC([CH2-])=O Chemical compound CC([CH2-])=O QWOJMRHUQHTCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000730 Canstatin Human genes 0.000 description 2
- 101800000626 Canstatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 2
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 2
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 2
- 208000033825 Chorioretinal atrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 description 2
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 description 2
- 229940093444 Cyclooxygenase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101100481404 Danio rerio tie1 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 description 2
- 102400001099 Endorepellin Human genes 0.000 description 2
- 101800001739 Endorepellin Proteins 0.000 description 2
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 2
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 229940123038 Integrin antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000008607 Integrin beta3 Human genes 0.000 description 2
- 108010020950 Integrin beta3 Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 208000009857 Microaneurysm Diseases 0.000 description 2
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 2
- 101100481406 Mus musculus Tie1 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 2
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 2
- KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N NS-398 Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1CCCCC1 KTDZCOWXCWUPEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021957 Ocular injury Diseases 0.000 description 2
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 2
- BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N Pentoxifylline Chemical compound O=C1N(CCCCC(=O)C)C(=O)N(C)C2=C1N(C)C=N2 BYPFEZZEUUWMEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083963 Peptide antagonist Drugs 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 229940127316 Potassium Channel Antagonists Drugs 0.000 description 2
- 208000002158 Proliferative Vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 2
- UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N Squalamine Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2O)[C@@H](NCCCNCCCCN)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CC[C@H](C(C)C)OS(O)(=O)=O)[C@@]2(C)CC1 UIRKNQLZZXALBI-MSVGPLKSSA-N 0.000 description 2
- UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N Squalamine Natural products OC1CC2CC(NCCCNCCCCN)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(C(C)C)OS(O)(=O)=O)C1(C)CC2 UIRKNQLZZXALBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 description 2
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 2
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 2
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000004340 degenerative myopia Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N fumagillin Chemical compound C([C@H]([C@H]([C@@H]1[C@]2(C)[C@H](O2)CC=C(C)C)OC)OC(=O)\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O)C[C@@]21CO2 NGGMYCMLYOUNGM-CSDLUJIJSA-N 0.000 description 2
- 229960000936 fumagillin Drugs 0.000 description 2
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940076783 lucentis Drugs 0.000 description 2
- 229940092110 macugen Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 208000021971 neovascular inflammatory vitreoretinopathy Diseases 0.000 description 2
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 2
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003407 pegaptanib Drugs 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 229960001476 pentoxifylline Drugs 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 2
- 230000006785 proliferative vitreoretinopathy Effects 0.000 description 2
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 2
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 2
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001248 squalamine Drugs 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N tetrathiomolybdate(2-) Chemical compound [S-][Mo]([S-])(=S)=S CXVCSRUYMINUSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 2
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 2
- YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N triglyme Chemical compound COCCOCCOCCOC YFNKIDBQEZZDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 2
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 2
- 230000001982 uveitic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 2
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 2
- 229940061392 visudyne Drugs 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 2,3-bis[[(z)-12-hydroxyoctadec-9-enoyl]oxy]propyl (z)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCC(O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CC(O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-AAKVHIHISA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHZNZTWKUYVIY-UHFFFAOYSA-N 3-oxabicyclo[3.2.2]nona-1(7),5,8-triene-2,4-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C2=CC=C1C=C2 WEHZNZTWKUYVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028187 ATP-binding cassette sub-family C member 6 Human genes 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001651 Cyanoacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 1
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 1
- 206010058202 Cystoid macular oedema Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019878 Eales disease Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000002563 Histoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010022941 Iridocyclitis Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N N-methyl-L-glutamic acid Chemical compound CN[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O XLBVNMSMFQMKEY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000305 Nylon 6,10 Polymers 0.000 description 1
- 206010033712 Papilloedema Diseases 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010063664 Presumed ocular histoplasmosis syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004613 Pseudoxanthoma elasticum Diseases 0.000 description 1
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000001949 Retinal Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038862 Retinal exudates Diseases 0.000 description 1
- 206010038935 Retinopathy sickle cell Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000018679 Tacrolimus Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010027179 Tacrolimus Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010058990 Venous occlusion Diseases 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034698 Vitreous haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000024812 X-linked reticulate pigmentary disease Diseases 0.000 description 1
- UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-17-chloro-16-formyl-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(Cl)=C(C=O)C[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 UCTLHLZWKJIXJI-LXIBVNSESA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011354 acetal resin Substances 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940124325 anabolic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003263 anabolic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 229920013641 bioerodible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- 201000010206 cystoid macular edema Diseases 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- TVIDDXQYHWJXFK-UHFFFAOYSA-N dodecanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCCCC(O)=O TVIDDXQYHWJXFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000574 ganglionic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N glycerol 1,2-dioctadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC UHUSDOQQWJGJQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074076 glycerol formal Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N isobutyramide Chemical compound CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009940 knitting Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000004379 myopia Effects 0.000 description 1
- 208000001491 myopia Diseases 0.000 description 1
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002577 ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- IKYIXZSIKOYSLD-UHFFFAOYSA-N pheniodol sodium Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)CC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 IKYIXZSIKOYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006139 pheniodol sodium Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004310 photopic vision Effects 0.000 description 1
- 238000001126 phototherapy Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 208000023558 pseudoxanthoma elasticum (inherited or acquired) Diseases 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000011218 segmentation Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000008093 supporting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960000834 vinyl ether Drugs 0.000 description 1
- 230000009978 visual deterioration Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及经巩膜递送。伴随眼睛后段中组织的疾病可以通过向那些组织经巩膜施用治疗剂来有效治疗。用于治疗剂使之穿过巩膜并到达这些组织的组合物、装置和方法包括在巩膜附近或巩膜内的注射溶液或悬浮液和在巩膜附近或巩膜内的含有治疗剂的移植性固体结构。可以用这些方法施用雷帕霉素或相关化合物，以便治疗伴随年龄相关的黄斑变性的脉络膜新血管形成。
Description
本申请为2004年9月20日提交的、发明名称为“经巩膜递送”的PCT申请PCT/US2004/031025的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2006年5月17日，申请号为200480033870.3。
相关申请
本申请要求2003年9月18日提交的美国临时申请号60/503,840(律师案卷号559093000200，发明名称为经巩膜递送)的优先权，该临时申请的内容在此处完整引入作为参考。
技术领域
本发明涉及通过经巩膜递送治疗剂以治疗眼睛疾病、尤其是通过经巩膜递送雷帕霉素治疗湿性AMD的方法、组合物和装置。
背景技术
眼睛的视网膜包含检测光的视锥和视杆。在视网膜中央是直径约为1/3至1/2厘米的黄斑。由于视锥密度较高，所以黄斑提供了详细的视觉，尤其在中央(凹)处。血管、神经节细胞、内核层和细胞以及丛状层都被移位到一侧(而不是在视锥上静止)，从而使光能够以更加直接的路线到达视锥。
在视网膜下面是脉络膜，其包含包埋在纤维组织中的一组血管以及覆盖在脉络膜层上的深着色上皮。脉络膜血管为视网膜(尤其是其视细胞)提供营养。
目前存在尚无疗法或当前疗法尚不是最佳疗法的多种视网膜病症。视网膜病症，例如葡萄膜炎(色素层炎症：虹膜、睫状体和脉络膜)、黄斑变性、黄斑水肿、增殖型糖尿病视网膜病和视网膜剥离一般都是用常规疗法难以治愈的视网膜病症。
年龄相关的黄斑变性(AMD)是造成美国大于60岁年龄人群视力严重丧失的主要原因。AMD以萎缩形式或以较不常见的渗出性形式发生。萎缩形式的AMD也称为“湿性AMD”，而渗出性形式的AMD也称为“湿性AMD”。
在渗出型AMD中，血管从脉络膜内层发展起来，通过布鲁赫膜(Bruch’s membrane)中的缺陷，在有些病例中是通过下面的视网膜色素上皮细胞中的缺陷。从这些脉管溢出的血清或血性渗出物的形成导致黄斑区纤维血管的瘢痕化，并伴随视神经视网膜的变性、视网膜色素上皮细胞的脱离和眼泪、玻璃体出血以及中央视觉的永久丧失。该过程是AMD患者中大于80％的视力显著丧失病例的原因。当前湿性AMD尚无理想疗法。现有或即将出现的疗法包括激光光凝术、光动力疗法、使用聚乙二醇化的适体的疗法和使用某些小分子试剂的疗法。
最近已有几项研究描述了激光光凝术在治疗伴随AMD的初发或复发的新生血管损伤中的用途(Arch.Ophthal.中的斑点光凝术研究小组(1991)109：1220；Arch.Ophthal.109：1232；Arch.Ophthal.109：1242)。不幸地，中央凹下损伤的AMD患者在接受激光治疗的3个月后，其视敏度(平均3lines)相当严重地下降。此外，治疗两年以后，经治疗的眼睛仅具有略微好于未治疗眼睛的视敏度(分别是20/320和20/400的平均值)。此方法的另一缺陷是外科手术之后视力立即变得更糟。
光动力疗法(PDT)是光线疗法的一种形式，是包含使用光线在受试者中产生有益反应的所有疗法的术语。理想地，PDT破坏不需要的组织而剩下正常组织。一般地，对受试者施用称为光敏剂的化合物。通常，单独的光敏剂对受试者具有很小的作用或没有作用。当光(通常来自激光)照射在包含光敏剂的组织时，光敏剂被活化并开始破坏靶组织。由于提供给受试者的光线被限制在特定的靶区域，所以PDT能够用于选择性地靶定异常组织，从而让出周围的健康组织。当前用PDT来治疗诸如AMD的视网膜疾病。PDT是目前治疗AMD患者中央凹下脉络膜新生血管化的主要方法(用维替泊芬(Verteporfin)治疗年龄相关的黄斑变性中中央凹下脉络膜新血管形成的光动力疗法(TAP研究小组)Arch Ophthalmol.1999117：1329-1345)。
大多数病例都证实脉络膜新生血管(CNV)是难以治疗的。常规的激光治疗能够在不涉及视网膜中央的所选病例中切除CNV，并且能够帮助维持视力，但这仅限于约10％的病例。不幸地，即使进行了成功的常规激光光凝术，约50-70％的眼睛中会重新有新血管形成(3年后50％，5年时＞60％)。(斑点光凝术研究小组，Arch.Ophthalmol。204：694-701(1986))。此外，由于CNV对激光治疗而言过大，或者不能确定其位置以至于医师不能精确对准激光，所以许多患有CNV的患者不是激光疗法好的候选人。尽管高达50％的中央凹下CNV新病例使用光动力疗法，但其比自然状态只有微弱效果，而且其通常延缓视力丧失的进程而非改善视力(这对中央凹下损伤而言已经降为第二位)。PDT既非预防性的也非最终的。每个受试者通常需要几次PDT治疗，而且附加地，一些亚型的CNV疗效不如其它亚型。
虽然当前有玻璃体内醋酸去炎松的一些标签外(off label)用途，但是没有其它针对中央凹下CNV的广泛接受的疗法。(使用维替泊芬和玻璃体内曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)治疗脉络新血管形成的联合光动力疗法。Ophthalmol 2003：110：1517-1525)。
因此，存在对能够用来最优地预防或显著地抑制脉络膜新血管形成以及预防和治疗湿性AMD的方法、组合物和装置的长期需求。
除了AMD以外，脉络膜新血管形成还伴随着诸如眼假组织胞浆菌病综合症(presumed ocular histoplasmosis syndrome)、近视性变性、血管样条纹症、特发性中心浆液脉络膜视网膜病、视网膜和/或脉络膜的炎症状况以及眼外伤的视网膜病症。伴随新血管形成的生血管损伤发生在大范围的病症中，这些病症包括糖尿病性视网膜病、静脉闭塞、镰状红细胞视网膜病、早产儿视网膜病、视网膜剥离、眼缺血和创伤。
葡萄膜炎是另一种已经证实用现存疗法难以治愈的视网膜病症。葡萄膜炎是表明色素层任何组分炎症的通用术语。眼睛的色素层由虹膜、睫状体和脉络膜组成。上面的视网膜炎症(称为视网膜炎)或者视神经炎症(称为视神经炎)可以伴随或不伴随葡萄膜炎发生。
最常见地，在解剖学上将葡萄膜炎分为前葡萄膜炎、中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎或弥散葡萄膜炎。后葡萄膜炎表示视网膜炎、脉络膜炎或视神经炎许多形式中的任意一种。弥散葡萄膜炎意味着涉及眼睛包括前部、中间和后部结构的所有部分的炎症。
葡萄膜炎的症状和病征很敏感，并可以依赖炎症的位置及严重性有相当大的变化。对于后葡萄膜炎，最常见的症状包括存在视觉模糊(floater)和视力下降。在患有后葡萄膜炎的受试者中还可能在玻璃体液中存在细胞、在视网膜和/或其下的脉络膜中存在白色或黄-白色损伤、以及存在渗出性视网膜剥离、视网膜脉管炎和视神经水肿。
葡萄膜炎的眼并发症可能产生严重并不可逆的视力丧失，尤其是未能确诊或未进行适当治疗时。后葡萄膜炎最常见的并发症包括视网膜剥离、视网膜、视神经或虹膜的新血管形成和囊样黄斑水肿。
如果在黄斑内即视网膜的中央对视力最关键的5％区域出现背景性糖尿病性视网膜病变(BDR)中提到的肿胀、渗漏和硬性渗出物，那么就会发生黄斑水肿(ME)。背景性糖尿病性视网膜病变(BDR)一般由因视网膜微循环变化引起的视网膜微观动脉瘤组成。这些微观动脉瘤通常是视网膜病中用检眼镜检查时可见的最早变化，为视网膜中分散的红点，其中细小、微弱的血管已经向外膨胀。在背景性糖尿病性视网膜病变中的眼科发现进一步发展到脱脂棉斑、视网膜内出血、从视网膜毛细管漏出液体以及视网膜渗出物。所述血管渗透性的增加也涉及诸如血管内皮生长因子的局部生长因子水平的提高。黄斑富含视锥，视锥是检测颜色以及白天视觉所依赖的神经末梢。当增加的毛细血管通透性影响到黄斑时，在中央视野中部或中央视野的旁边就会出现模糊，如同透过玻璃纸看事物。数月以后将丧失视力，并会由于无法清楚聚焦而极其苦恼。ME是严重视力缺损的常见原因。
如上所述，CNV以及其它视网膜增殖性疾病主要采用激光光凝术治疗。然而，已经进行了多种尝试用药物来治疗诸如黄斑水肿和慢性炎症的上述以及其它疾病。例如，在美国专利申请10/665,203中描述了用雷帕霉素抑制CNV和湿性AMD的用途，此处见该申请完整引入作为参考。虽然还没有经批准的用于CNV或增殖性视网膜病的药物，但存在对该疗法的强烈需求，而且在美国专利号5,387,589中已经描述了雷帕霉素治疗眼睛炎性疾病的用途，所述专利标题为治疗眼睛炎症的方法，发明人是PrassadKulkarni，转让给路易斯维尔大学研究基金(University of LouisvilleResearch Foundation)，此处将其内容完整引入作为参考。
当前尚无批准的从眼睛外部位置递送治疗剂至眼睛后段的装置。同样，除了类固醇制剂以外，尚没有治疗剂从外部注射部位以长效递送图形式递送至后段。尤其是对慢性疾病，包括文中描述的那些疾病，存在对递送活性化合物至后段以治疗诸如AMD、黄斑水肿、增殖性视网膜病和慢性炎症的CNV的长效方法的强烈需求。
由于直接向眼睛递送治疗剂时治疗剂在作用部位的浓度相对全身用药时受试者循环系统中该治疗剂的浓度增加，所以直接向眼睛递送治疗剂比全身用药有利。此外，当全身递送治疗剂治疗后段的疾病时，治疗剂可能有不希望的副作用。因此，局部化药物递送不仅促进有效性，还降低副作用和系统毒性。
可以通过将治疗剂直接放置进入眼睛内部(通常通过注射)来实现直接递送，也可以通过从眼睛外部位置递送治疗剂来实现。所述外部放置的实例之一是通过经巩膜递送来递送治疗剂。在经巩膜递送中，包含治疗剂的组合物或装置放置在巩膜之外，治疗剂通过巩膜向眼睛内部弥散。向眼睛内部直接放入治疗剂通常需要侵入性放置步骤。相反地，在眼睛外部放置治疗剂更加容易实现。外部放置包含治疗剂的组合物或装置的另一优势是该装置或组合物在较长时间内不在眼睛内部出现。内部放置将造成组合物或装置在眼睛内部出现，而这些组合物或装置可能对眼睛的正常功能具不良作用。由于这些原因，外部递送通常比直接向眼睛内部进行递送优选。
虽然向眼睛经巩膜递送治疗剂是有利的，但是在开发此类递送机制中有许多困难。该递送系统无论组合物或者装置都需要是能够在接近巩膜的眼区中放置该组合物或装置的小尺寸。但该递送系统又必须足够大，以便包含能够递送治疗有效量治疗剂的治疗剂的量。如果需要延长治疗剂递送的时间，那么所述组合物或装置就必须能够包含足够的治疗剂以在更长时间内递送治疗量，并且在延长的时间必须能够维持位置以允许治疗剂的延长的递送。该递送系统也需要最小化向邻近其它组织的递送，并且向眼睛内部集中递送。
发明内容
本文描述的方法、组合物和装置使得可经巩膜递送治疗剂成为可能，并且克服了一个或多个上文描述的困难。同样，文中所述方法、组合物和装置能够用于在延长的时间递送多种治疗剂，并且能够用于预防和治疗多种眼睛疾病。
本文描述了在受试人中经巩膜递送有效治疗湿性AMD量的雷帕霉素的方法、组合物和装置。
如同下面更加详细地描述的那样，所述方法、组合物和装置也可以用于经巩膜递送治疗有效量的雷帕霉素从而来治疗、预防、抑制、延迟湿性AMD的发作或者使湿性AMD消退。该方法、组合物和装置也可以用于经巩膜递送治疗有效量的雷帕霉素从而来治疗、预防、抑制、延迟CNV的发作或者致使CNV消退。下文中还描述了可用雷帕霉素治疗、预防、抑制、使发作延迟或者使其消退的其它疾病和病症。
如同下文中更加详细的描述那样，所述方法、组合物和装置也可以用于经巩膜递送治疗有效量的不同于雷帕霉素的治疗剂来治疗、预防、抑制、延迟湿性AMD发作或者致使湿性AMD消退。治疗剂部分中详细地描述了可以使用的治疗剂。这些治疗剂包括但不局限于抑免蛋白结合性化合物。可以使用的抑免蛋白结合性化合物包括但不局限于limus家族化合物，该家族化合物包括雷帕霉素、SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司(everolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、CCI-779、AP23841、ABT-578及其类似物、盐和酯。所述方法、组合物和装置也可以用于经巩膜递送治疗有效量的治疗剂来治疗、预防、抑制、延迟CNV发作或者致使CNV消退。该方法、组合物和装置也可以用于经巩膜递送治疗有效量的治疗剂来治疗、预防、抑制、延迟眼内血管发生的发作或者致使眼内血管发生消退。下文中描述了可以用除雷帕霉素外的治疗剂进行治疗、预防、抑制、使发作延迟或使其消退的其它疾病和病症。
下面描述了多种组合物、给药途径和递送系统，它们可以用来递送治疗有效量的雷帕霉素或其它治疗剂以治疗、预防、抑制、延迟湿性AMD、CNV、血管发生或其它眼睛疾病或病症发作或使其消退。可用的组合物包括但不局限于治疗剂的固体形式、治疗剂的悬浮液、治疗剂的溶液以及治疗剂向聚合物剂型的掺入。所述聚合物剂型可以是可生物降解的聚合物剂型或者不能生物降解的聚合物剂型。可用的给药途径和递送系统包括但不局限于通过注射放置组合物或装置、通过固体聚合物移植片进行递送、通过具衬背的固体聚合物移植片进行递送、通过固体生物粘合移植片进行递送、通过具锚定表面的固体移植片进行递送、通过延释的固体移植片递送、通过经涂布的缝线递送、通过卷曲的纤维递送以及使用固体治疗剂组合物递送。
描述了多种治疗、预防、抑制、延迟湿性AMD、CNV、血管发生或其它眼睛疾病或病症的发作、或使其消退的方法。在一种方法中，眼睛具有带外侧巩膜表面的巩膜，并且通过在紧邻外侧巩膜表面处放置递送系统来经巩膜施用雷帕霉素或其它治疗剂。
在一种此类方法中，递送系统包含雷帕霉素或其它治疗剂的固体核心。所述递送系统也可以任选地包含雷帕霉素或其它治疗剂基本上不能渗透的支持部分。
在另一方法中，递送系统包含雷帕霉素或其它治疗剂颗粒的悬浮液。通常这些颗粒可以是任意大小。本文中还描述了一种递送系统，其中雷帕霉素或其它治疗剂颗粒的平均直径小于约50μm。下面描述了可以使用的其它颗粒。
在另一方法中，所述递送系统包含雷帕霉素或其它治疗剂的溶液。该溶液通常包含任意浓度的雷帕霉素或其它治疗剂，所述浓度受限于雷帕霉素或其它治疗剂在溶剂中的溶解度。下文中描述了多种可用的溶剂和浓度。
在另一方法中，所述递送系统包含分散在聚合物移植片中的雷帕霉素或其它治疗剂。该移植片可以是可生物降解的聚合物移植片或者不能生物降解的聚合物移植片。该移植片可以任选地包含雷帕霉素或其它治疗剂基本不能渗透的背板。
通常，埋植剂可以是允许递送所需量的雷帕霉素或其它治疗剂并在紧邻外侧巩膜表面放置的任意形状和大小。下面描述了多种可用的移植片形状和大小。作为非限制性实例，移植片可以为盘状。作为另一非限制性实例，聚合物移植片可以为缝线形状，通常所述缝线可以是包括但不局限于长度小于约10cm、直径小于约2mm的任意尺寸。作为另一非限制性实例，聚合物移植片可以为卷曲纤维的形状，通常所述卷曲纤维可以是包括但不局限于长度小于约5cm、直径小于约1mm的任意尺寸。
作为可用的移植片大小的非限制性实例，本文描述了具有巩膜表面部分的聚合物移植片，所述巩膜表面部分是为了在眼睛外巩膜表面(outerscleral surface)上放置雷帕霉素或其它治疗剂，并且雷帕霉素或其它治疗剂通过该巩膜表面部分递送至外巩膜表面，而且该巩膜表面部分的面积小于约0.5cm2。下面描述了可用的其它尺寸。
聚合物移植片也可以任选地包含辅助移植片锚定在适当位置的多种方法。作为非限制性实例，所述聚合物移植片可以包含用于将该聚合物移植片放置在眼睛外巩膜表面上的生物粘性层。作为另一非限制性实例，该聚合物移植片可以具有包含多个突出物的表面，所述突出物辅助将聚合物移植片锚定至眼睛外巩膜表面。作为另一非限制性实例，该聚合物移植片可以缝合至巩膜或其它组织。
任选地，聚合物移植片也可以是延释移植片。作为一个非限制性实例，此类聚合物移植片包括含有雷帕霉素或其它治疗剂的部分，该部分用包衣料包衣，所述包衣料包含的雷帕霉素或其它治疗剂的浓度低于含有雷帕霉素治疗剂的部分的雷帕霉素治疗剂或其它治疗剂的浓度。在该类延释移植片的非限制性实例中，治疗剂是雷帕霉素，并且包衣层中的雷帕霉素浓度使得从包衣层中释放的雷帕霉素不递送创伤愈合抑制量的雷帕霉素。
文中描述的移植片和其它递送系统可以在延长的时间内递送雷帕霉素或其它治疗剂。该延长释放递送系统的一个非限制性实例是在延长时间段内经巩膜递送足够维持湿性年龄相关的黄斑变性治疗有效量的雷帕霉素的量的递送系统。在一个非限制性实例中，该递送系统至少约三周经巩膜递送足够治疗湿性年龄相关的黄斑变性的量的雷帕霉素。该递送系统通常可以是文中描述的任意递送系统，并且在一个非限制性实例中，该递送系统是固体聚合物移植片。下面描述了其它的释放延长期。
当治疗剂是雷帕霉素时，文中描述的移植片和其它递送系统可以用来维持外巩膜表面雷帕霉素的浓度。在一个非限制性实例中，认为维持外巩膜表面雷帕霉素的浓度为约2μg/ml的递送系统可以用来治疗湿性AMD。下面描述了可用的其它浓度。
当治疗剂是雷帕霉素时，文中描述的移植片和其它递送系统可以用来向眼睛的后段递送一剂雷帕霉素。在一个非限制性实例中，认为每天递送约1μg雷帕霉素的递送装置可以用来治疗湿性AMD。下面描述了可用的其它递送剂量。
本部分描述了涉及向眼睛，尤其是眼睛后段经巩膜递送治疗剂，并且尤其在延长的持续时间内递送的组合物、装置和方法。这些组合物、装置和方法可以用来治疗、预防、抑制、延迟后段的疾病和不希望的病症的发作、以及导致这些疾病和病症消退，所述疾病和病症包括但不局限于脉络膜新血管形成、黄斑变性、年龄相关的黄斑变性，包括湿性AMD、视网膜血管发生、慢性葡萄膜炎和其它视网膜增生疾病。
本详细描述部分描述了(1)用本文描述的组合物、装置和方法可以经巩膜递送的治疗剂，(2)可以通过经巩膜递送治疗剂治疗的疾病和病症，(3)用来经巩膜递送治疗剂的组合物、装置和方法，和(4)通过经巩膜递送雷帕霉素治疗CNV和湿性AMD的特定描述。
治疗剂
从最广泛的意义上讲，能够用于治疗、预防、抑制、延迟本文所述疾病和病症的发作、或者导致所述疾病和病症消退的当前已知或还有待发现的任何化合物和组合物都可以是用作本文所述组合物、装置和方法的治疗剂。
可用的治疗剂包括通过结合细胞蛋白质的抑免蛋白家族成员起作用的化合物。已知此类化合物为“抑免蛋白结合性化合物”。抑免蛋白结合性化合物包括但不局限于“limus”家族化合物。可用的limus化合物的实例包括但不局限于亲环蛋白和FK506-结合蛋白(FKBP)，包括西罗莫司(雷帕霉素)和其水溶性类似物SDZ-RAD、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779(Wyeth)、AP23841(Ariad)和ABT-578(Abbott Laboratories)。可用的limus化合物类似物和衍生物包括但不局限于美国专利号5,527,907、6,376,517和6,329,386以及美国专利申请号09/950,307中描述的化合物，所有这些文献在此处完整引入作为参考。
limus家族化合物可以用在用于治疗、预防、抑制、延迟眼睛血管发生介导的疾病和病症的发作，或者导致这些疾病和病症消退的组合物、装置和方法中，所述疾病和病症包括脉络膜新血管形成。limus家族化合物可以用来预防、治疗、抑制、延迟AMD的发作、或者导致AMD消退，所述AMD包含湿性AMD。雷帕霉素可以用来预防、治疗、抑制、延迟眼睛的血管发生介导的疾病和病症的发作、或者导致这些疾病和病症消退，所述疾病和病症包含脉络膜新血管形成。雷帕霉素可以用来预防、治疗、抑制、延迟AMD的发作、或者导致AMD消退，所述AMD包含湿性AMD。
其它可用的治疗剂包括在下列专利和出版物中公开的那些治疗剂，其中每个专利和出版物的内容在此处都以整体引入：2004年4月1日公布的PCT公布WO 2004/027027，其标题为抑制脉络膜新血管形成的方法，转让给宾夕法尼亚大学理事会(Trustees of the University of Pennsylvania)；1995年2月7日公布的美国专利号5,387,589，其标题为治疗眼睛炎症的方法，发明人Prassad Kulkarni，转让给路易斯维尔大学研究基金；2003年4月23日公布的美国专利号6,376,517，其标题为针对视觉和记忆病症的六氢哌啶羧酸衍生物，转让给GPI NIL Holdings，Inc；2004年4月8日公布的PCT公布WO 2004/028477，其标题为视网膜下施用包含类固醇的治疗剂的方法：在脉络膜和视网膜处局部化药物动力学作用(pharmadynamicaction)的方法以及治疗和或预防视网膜疾病的相关方法，转让给Innorx，Inc；2002年7月9日公布的美国专利号6,416,777，其标题为眼科药物递送装置，转让给Alcon Universal Ltd；以及2004年3月30日公布的美国专利号6,713,081，其标题为眼睛治疗剂递送装置和制造和使用此类装置的方法，转让给Department of Health and Human Services。
可用的其它治疗剂包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸盐(NFκB抑制剂)；角鲨胺；TPN40类似物和烟曲霉素；PKC(蛋白激酶C)抑制剂；Tie-1和Tie-2激酶抑制剂；VEGF受体激酶抑制剂；蛋白体抑制剂，诸如VelcadeTM(bortezomib，注射用)、ranibuzumab(LucentisTM)和其它针对相同靶点的抗体；pegaptanib(MacugenTM)；玻璃体结合蛋白受体拮抗剂，诸如玻璃体结合蛋白受体型整联蛋白的环肽拮抗物；α-v/β-3整联蛋白拮抗物；α-v/β-1整联蛋白拮抗物；噻唑烷二酮类，诸如罗格列酮或曲格列酮的；干扰素，包括γ-干扰素或通过使用葡聚糖和金属配位靶向CNV的干扰素；色素上皮衍生因子(PEDF)；内皮抑制素；制管张素；tumistatin；canstatin；醋酸阿奈可它；丙酮化合物；去炎松；四硫代钼酸盐；血管生成的RNA沉默或RNA干扰(RNAi)因子，包括靶向VEGF表达的核酶、AccutaneTM(13-顺式视黄酸)；ACE抑制剂，包括但不局限于quinopril、卡托普利和perindozril、mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)抑制剂、3-氨基沙立度胺(3-amino thalidomide)；己酮可可碱；2-甲氧基雌二醇；秋水仙素；AMG-1470；环加氧酶抑制剂，诸如nepafenac、罗非考昔、双氯芬酸、罗非考昔、NS398、塞来考昔、罗非克西和(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰基苯基)-1-苯乙烯；t-RNA合成酶调节剂；金属蛋白酶13抑制剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂；钾通道阻滞剂；endorepellin；6-硫代鸟嘌呤的嘌呤类似物；环过氧化物ANO-2；(重组的)精氨酸脱亚氨酸酶；表没食子儿茶精-3-没食子酸盐；西立伐他汀；苏拉明类似物；VEGF陷阱分子；程序性细胞死亡抑制剂；可以用来进行光动力疗法(PDT)的VisudyneTM、snET2和其它相片感光剂；肝细胞生长因子的抑制剂(生长因子或其受体的抗体、c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂，HGF的截短形式，例如，NK4)。
这些治疗剂也可以与其它治疗剂和疗法联合使用，所述治疗剂和疗法包括但不局限于用于治疗血管发生或新血管生成，尤其是CNV的治疗剂和疗法。此类额外治疗剂和疗法的非限制性实例包括吡咯烷、二硫代氨基甲酸盐(NFκB抑制剂)；角鲨胺；TPN40类似物和烟曲霉素；PKC(蛋白激酶C)抑制剂；Tie-1和Tie-2激酶抑制剂；VEGF受体激酶抑制剂；蛋白体抑制剂，诸如VelcadeTM(bortezomib，注射用)、ranibuzumab(LucentisTM)和其它针对相同靶点的抗体；pegaptanib(MacugenTM)；玻璃体结合蛋白受体拮抗剂，诸如玻璃体结合蛋白受体型整联蛋白的环肽拮抗物；α-v/β-3整联蛋白拮抗物；α-v/β-1整联蛋白拮抗物；噻唑烷二酮类，诸如罗格列酮或曲格列酮的；干扰素，包括γ-干扰素或通过使用葡聚糖和金属配位靶向CNV的干扰素；色素上皮衍生因子(PEDF)；内皮抑制素；制管张素；tumistatin；canstatin；醋酸阿奈可它；丙酮化合物；去炎松；四硫代钼酸盐；血管生成的RNA沉默或RNA干扰(RNAi)因子，包括靶向VEGF表达的核酶、AccutaneTM(13-顺式视黄酸)；ACE抑制剂，包括但不局限于quinopril、卡托普利和perindozril、mTOR(雷帕霉素的哺乳动物靶点)抑制剂、3-氨基沙立度胺；己酮可可碱；2-甲氧基雌二醇；秋水仙素；AMG-1470；环加氧酶抑制剂，诸如nepafenac、罗非考昔、双氯芬酸、罗非考昔、NS398、塞来考昔、罗非克西和(E)-2-烷基-2(4-甲磺酰基苯基)-1-苯乙烯；t-RNA合成酶调节剂；金属蛋白酶13抑制剂；乙酰胆碱酯酶抑制剂；钾通道阻滞剂；endorepellin；6-硫代鸟嘌呤的嘌呤类似物；环过氧化物ANO-2；(重组的)精氨酸脱亚氨酸酶；表没食子儿茶精-3-没食子酸盐；西立伐他汀；苏拉明类似物；VEGF陷阱分子；肝细胞生长因子的抑制剂(生长因子或其受体的抗体、c-met酪氨酸激酶的小分子抑制剂、HGF的截短形式，如NK4)；程序性细胞死亡抑制剂；可以用来进行光动力疗法(PDT)和激光光凝术的VisudyneTM、snET2和其它相片感光剂。
可以治疗的疾病和病症
本部分描述了可以用本文所述治疗剂和组合物、装置以及方法治疗或预防的疾病和病症。
一般而言，对用本文所述治疗剂和组合物、装置以及方法进行治疗、预防、抑制、延迟发作或导致消退敏感的任何眼睛疾病或病症都能够治疗或预防，所述疾病或病症包括但不局限于眼睛后段的疾病或病症。此类后段疾病或病症包括但不局限于伴随新血管形成(包括视网膜和/或脉络膜新血管形成)的疾病或病症。
可以用本文所述组合物、装置和方法治疗、预防、抑制、延迟发作或导致消退的与视网膜和/或脉络膜新血管形成有关的疾病或病症包括但不局限于糖尿病性视网膜病、黄斑变性、早产儿视网膜病(晶状体后纤维组织增生症)、导致视网膜炎或脉络膜炎的感染、诊断的眼组织胞浆菌病、近视性变性、血管样纹、眼外伤和AMD。可用本文所述组合物、装置和方法治疗、预防、抑制、延迟发作或导致消退的疾病和不希望的病症的其它非限制性实例包括但不局限于弹性假黄色瘤、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞疾病、镰状细胞贫血、伊尔斯病、近视、慢性视网膜剥离、高粘滞综合症、弓形体病、创伤、polypoidal脉络膜血管病变、激光后并发症、特发性中心浆液脉络膜视网膜病的并发症、脉络膜炎症的并发症、发红、伴随发红的疾病(角的新血管形成)、新血管性青光眼、慢性葡萄膜炎、黄斑水肿、增生性视网膜病和由维管组织或纤维组织异常增生造成的疾病或病症，包括所有形式的增生性玻璃体视网膜病变(包括手术后增生性玻璃体视网膜病变)，无论其是否伴随糖尿病。
湿性AMD是可用本文所述组合物、装置和方法治疗、预防、抑制、延迟发作或导致消退的疾病之一。湿性AMD的特征在于从脉络膜正常位置长出的血管进入到视网膜下不希望的位置。这些新生血管的泄漏和出血导致视力损失，并可能致盲。
本文所述组合物、装置和方法也可以用来预防或减慢干性AMD(其中视网膜色素上皮细胞或RPE退化，并导致视细胞死亡和在视网膜下形成称为玻璃疣的黄色沉着物)向湿性AMD的转变。
“黄斑变性”的特征是黄斑和视网膜中纤维沉着物的过度聚集以及视网膜色素上皮的萎缩。在本文中所用的“遭受”黄斑变性的眼睛理解为眼睛呈现伴随黄斑变性疾病的至少一种可检测的生理特征。施用雷帕霉素似乎限制过度血管发生，例如不进行该治疗时，将可能发生年龄相关的黄斑变性(AMD)中的脉络膜新血管形成。在本文中所用术语“血管发生”表示在组织或器官中产生新的血管(“新血管形成”)。眼睛或视网膜的“血管发生介导的疾病或病症”指的是在眼睛或视网膜中以致病方式产生新血管，导致视力损失或其它问题，诸如伴随AMD的脉络膜新血管形成。
文中所用的通过施用治疗剂来“抑制”疾病或病症表示与未施用该治疗剂的疾病或病症发展相比，施用治疗剂后减慢或阻止了该疾病或病症的至少一种可检测的生理特征或症状的发展。
文中所用的通过施用治疗剂来“预防”疾病或病症表示施用该治疗剂后该疾病或病症的可检测的生理特征或症状不再发展。
文中所用的通过施用治疗剂来“延迟疾病或病症发作”表示与未施用该治疗剂时该疾病或病症的进程相比，施用治疗剂后该疾病或病症的至少一种可检测的生理特征或症状在时间上发展减慢。
文中所用的通过施用治疗剂来“治疗”疾病或病症表示与未施用该治疗剂时该疾病或病症的进程相比，施用该治疗剂后减慢、阻止或逆转了该疾病或病症的至少一种可检测的生理特征或症状的进程。
文中所用的通过施用治疗剂来“导致疾病或病症消退”表示施用该治疗剂后在一定程度上逆转了该疾病或病症的至少一种可检测的生理特征或症状。
熟练的从业人员可以通过本领域已确定的方法和标准鉴定出具诱因或需要预防的受试者。该熟练的从业人员也可以根据该领域已确认的鉴定不希望的血管发生和/或新血管形成的标准轻易地诊断出需要抑制或治疗的个体。
一般而言，文中所用的“受试者”可以是施用本文所述治疗剂后受益的任何动物。该治疗剂可以对哺乳动物受试者施用。该治疗剂可以对人类受试者施用。该治疗剂可以对兽医用实验动物施用。该治疗剂可以对模式实验动物施用。
可以用本文所述方法治疗、预防、抑制、延迟发作或导致消退的其它疾病和病症包括下列专利和出版物中公开的那些疾病或病症(此处以所述文献的内容作为整体引入)：2004年4月1日公布的PCT公布WO2004/027027，其标题为抑制脉络膜新血管形成的方法，转让给宾夕法尼亚大学理事会(Trustees of the University of Pennsylvania)；1995年2月7日公布的美国专利号5,387,589，其标题为治疗眼睛炎症的方法，发明人Prassad Kulkarni，转让给路易斯维尔大学研究基金；2003年4月23日公布的美国专利号6,376,517，其标题为针对视觉和记忆病症的六氢哌啶羧酸衍生物，转让给GPI NIL Holdings，Inc；2004年4月8日公布的PCT公布WO 2004/028477，其标题为视网膜下施用包含类固醇的治疗剂的方法：在脉络膜和视网膜处局部化药物动力学作用(pharmadynamic action)的方法以及治疗和或预防视网膜疾病的相关方法，转让给Innorx，Inc；2002年7月9日公布的美国专利号6,416,777，其标题为眼科药物递送装置，转让给Alcon Universal Ltd；以及2004年3月30日公布的美国专利号6,713,081，其标题为眼睛治疗剂递送装置和制造和使用此类装置的方法，转让给Department of Health and Human Services。
经巩膜递送治疗剂的组合物、装置和方法
本部分描述了用于经巩膜递送治疗剂部分中所述治疗剂的组合物、装置和方法。用本部分所述组合物、装置和方法递送治疗剂可以用于治疗、预防、抑制、延迟疾病和病症部分所述疾病和病症的发作或导致所述疾病和病症消退。此处所述组合物和装置是可以用来经巩膜递送治疗剂部分所述治疗剂的“治疗剂递送系统”的实例。除了此处明确描述的那些组合物和装置，其它组合物和装置也可以用作“治疗剂递送系统”。所递送的治疗剂是雷帕霉素时，该递送系统称作“雷帕霉素递送系统”。
本部分首先描述了如何使用组合物、装置和方法递送有效治疗量的治疗剂来治疗、预防、抑制、延迟疾病和病症部分所述疾病和病症的发作或导致该疾病或病症消退，包括对如何用该组合物、装置和方法进行治疗剂的延长释放和延释的描述。然后描述了可以用来经巩膜递送治疗有效量的治疗剂的组合物和递送系统，以及放置组合物和装置的方法。
文中所述施用治疗剂的“有效量”(文中也称作“治疗有效量”)指的是当对受试者施用治疗剂时，提供治疗效果的治疗剂的重量。达到不同的治疗效果可能需要不同有效量的治疗剂。例如，用于预防疾病或病症的治疗剂的治疗有效量可能与用于治疗、抑制、延迟发作或导致疾病或病症消退的治疗有效量不同。此外，正如熟悉所述疾病或病症的那些人已知的，治疗有效量可以依赖于受试者的年龄、体重和其他健康条件。因此，治疗有效量可能在施用该治疗剂的每个受试者中不同。
治疗、预防、抑制、延迟发作或导致特定疾病或病症消退的治疗剂的有效量在本文中也称作有效治疗、预防、抑制、延迟发作或导致疾病或病症消退的治疗剂的量。
经巩膜递送治疗有效量的治疗剂
本部分所述组合物、方法和装置经巩膜向眼睛递送一种或多种治疗剂，所递送的量和持续时间能够有效治疗、预防、抑制、延迟疾病和病症部分所述疾病和病症的发作或导致其消退。作为非限制性实例，可以用本部分所述组合物、装置和方法来经巩膜以一定量和持续时间递送雷帕霉素以有效治疗、预防、抑制、延迟CNV和湿性AMD的发作或导致其消退。治疗、预防、抑制、延迟CNV和湿性AMD发作或导致其消退的每一种的有效量和持续时间可以不同。
为计算能经巩膜递送的治疗剂的量，需要了解该治疗剂经过巩膜的转运。例如见针对后段疾病的经巩膜药物递送，D.Geroski和H.Edelhauser，Advanced Drug Delivery Reviews，52(2001)37-48。治疗剂的转运可能依赖于用来递送治疗剂的组合物或装置。一旦了解了从给定组合物或装置经过巩膜的治疗剂流量，那么就能够计算出在一段持续时间维持试剂治疗有效水平所需要的治疗剂的量，并鉴定出适当的递送组合物或装置和剂量。
作为鉴定适当剂量和组合物或装置的此类方法的非限制性实例，已经对用于治疗CNV或湿性AMD的雷帕霉素的经巩膜递送进行了下面的分析。如下文实施例3中描述的那样，使用离体人巩膜组织通过体外实验确定人巩膜对雷帕霉素的通透性为1×10-5厘米/秒级。经巩膜递送的雷帕霉素流量将依赖于巩膜对雷帕霉素的通透性和巩膜内外雷帕霉素的浓度差异。预期维持巩膜表面外约2μg/ml的雷帕霉素浓度的装置可以产生约2.4μg/cm2/天的流量。预期在外巩膜表面维持更高浓度的装置将产生相应更高的流量。认为向后段每天递送约1μg雷帕霉素可能是治疗CNV和湿性AMD的治疗有效剂量。也可能需要比每天约1μg雷帕霉素更高的剂量来治疗CNV和湿性AMD。基于这些观察和假设，认为在人眼睛外巩膜表面约0.4cm2区域上维持约2μg/ml雷帕霉素浓度的装置将递送对治疗CNV和湿性AMD治疗有效量的雷帕霉素。如果需要不同治疗量的雷帕霉素，那么可以通过改变在外巩膜表面维持的雷帕霉素浓度、雷帕维素浓度所维持的面积或联合改变这两个因素来递送所需量的雷帕霉素。
认为可以用来进行本文所述方法的一种装置或组合物是在外巩膜表面维持约4μg/ml雷帕霉素浓度的装置或组合物。认为可以用来进行本文所述方法的其他装置或组合物是将外巩膜表面的雷帕霉素浓度维持在约0.1μg/ml或更少、约0.5μg/ml或更少、约1μg/ml或更少、约2μg/ml或更少、约5μg/ml或更少、约10μg/ml或更少、约20μg/ml或更少、约50μg/ml或更少、约100μg/ml或更少、约200μg/ml或更少、约500μg/ml或更少、约1000μg/ml或更少、约5,000μg/ml或更少、以及约10,000μg/ml或更少的装置或组合物。
认为可以在本文所述方法中使用的装置和组合物是经巩膜递送至眼睛后段约0.1μg/ml或更少、约0.5μg/ml或更少、约1μg/ml或更少、约2μg/ml或更少、约5μg/ml或更少、约10μg/ml或更少、约20μg/ml或更少、约50μg/ml或更少、约100μg/ml或更少、约200μg/ml或更少量的雷帕霉素的装置和组合物。
对于其它治疗剂和其它疾病和病症，可以进行相似的分析来鉴定可以用来递送治疗有效量的治疗剂的有效量、组合物、装置和方法。
为了治疗、预防、抑制、延迟某些疾病或病症发作或者导致其消退，人们期望在延长时间段内维持递送治疗有效量的治疗剂。依赖于待治疗、预防、抑制、延迟发作或导致消退的疾病或病症，该延长时间段可以长达1周、长达2周、长达3周、长达1个月、长达3个月、长达6个月、长达9个月、长达1年、长达18个月、长达2年、长达3年或者长达4年。然而，一般而言，任何延长的递送时间都有可能。可以通过装置或组合物在延长的时间递送治疗有效量的活性剂，其中所述装置或组合物在延长的时间维持活性剂在外巩膜表面的一定浓度，该浓度足够在延长的时间递送治疗有效量的所述活性剂。仅通过实例，并且不做任何限制，在前面关于递送雷帕霉素用以治疗、预防、抑制、延迟CNV和湿性AMD发作或者导致其消退的假设下，认为在人类眼睛外巩膜表面约0.4cm2的面积上维持约2μg/ml浓度长达6个月的装置将递送治疗有效量的雷帕霉素长达6个月。这些计算基于治疗AMD或CNV的假定的治疗剂量：1微克/天。如果需要递送大剂量的雷帕霉素，这可以多种方式完成，所述方式包括包括但不局限于增加外巩膜表面雷帕霉素浓度、增加在其上维持浓度的面积或者这些因素的一定组合。
在延长的时间递送治疗有效量的治疗剂可以利用应用一种组合物或装置完成，或者通过应用两剂或多剂组合物或通过放置两个或多个装置完成。如果组合物或装置是不可以生物降解的，那么在应用下一个组合物或装置之前将有可能需要移去先前的组合物或装置。作为该多重应用的非限制性实例，可以通过应用递送治疗有效量的雷帕霉素6个月的一个组合物或装置或者通过顺序应用递送治疗有效量雷帕霉素3个月的两个组合物或装置来维持有效量的雷帕霉素6个月以便治疗湿性AMD。最佳的剂量方案将依赖于需要递送的治疗剂的治疗量、需要递送的时间以及满足这些要求需要的装置大小。如果在延长时间需要递送必需量的装置太大而不可能放置用于经巩膜递送，那么可以使用两个较小的装置，其中每个装置递送延长时间的一半。精通此类延长的治疗剂递送剂量的技术人员将了解如何鉴定可用的剂量方案。
当使用某些治疗剂或者为了治疗、预防、抑制、延迟某些疾病发作或者导致所述疾病消退时，可能不希望在将装置或组合物放置进入眼睛后立即开始递送治疗剂，而是希望适当延迟后再开始递送。例如，但绝不限制，当治疗剂抑制或者延迟伤口愈合时这种延释可能有用，而且为了使由于放置装置或组合物引起的伤口愈合，也可能希望延迟的释放。依赖于递送的治疗剂和/或治疗或预防的疾病和病症，该开始递送治疗剂之前的延迟时间可以是约1小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约11天、约12天、约13天、约14天、约21天、约28天、约35天或者约42天。其它的延长时间也是可能的。下文描述了可用的延释装置，并且本技术的技术人员已知可用的其它延释装置。
可以用来递送治疗剂的组合物
一般而言，该治疗剂可以制成能够在需要的递送时间经巩膜递送治疗有效量治疗剂的任意组合物。组合物包括但不局限于固体形式的治疗剂、混悬在液体、凝胶或固体中的治疗剂颗粒、溶解在溶液中的治疗剂和溶解或分散在聚合物材料中的治疗剂。
治疗剂的固体形式
治疗剂以固体核心存在的组合物是可用的组合物之一。在此处，“固体核心”表示治疗剂以离散的固体物质形式存在。该固体可以是无定形或者结晶的。该固体可以是纯的或基本纯的治疗剂或者可以是一些其它固体材料稀释的治疗剂。该治疗剂固体核心可以具有任何合适形状，例如丸状、薄片状、盘状、杆状、球状或薄膜状。
该治疗剂固体核心可以与其它组合物和成分在递送系统中组合或者可以单独使用以递送治疗剂。在可在本文所述方法中使用的一种递送系统中，用治疗剂不能渗透的衬垫来支持治疗剂的固体核心，所述沉淀为诸如TeflonTM；聚酯，如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯、聚苯乙烯或高密度聚乙烯。可以将该不能渗透的衬垫远离巩膜放置在治疗剂固体核心的一侧。该衬垫用于阻断或减少治疗剂向与所期望的通过巩膜扩散的方向相反的方向扩散。在可在本文所述方法中使用的一种递送系统中，将诸如雷帕霉素的治疗剂的固体核心临近外巩膜表面放置，并将衬垫放置在固体核心顶部，致使治疗剂优先递送到巩膜。可将该固体核心和衬垫分离放置，或者将其组合进入受试者外部的递送系统，并作为整体的递送系统放置在一起。该衬垫可以使用该领域技术人员已知的任何方法附着到固体核心。在一个非限制性实例中，固体核心包含雷帕霉素并且在一侧用雷帕霉素不能通透的物质涂布，该固体核心具有数年的释放寿命。此类固体核心递送系统可以具有超过1年的延释时间。另一种可用的装置包含可生物降解的聚合物衬垫，该聚合物衬垫对治疗剂而言不是完全不能渗透的，但其具有扩散不一致性，从而对于实用目的，绝大多数药物向巩膜表面洗脱。一般而言，衬垫可以用任意材料制成，所述材料使得与无该衬垫时向巩膜临近组织的扩散相比治疗剂向此类组织的扩散减小。
治疗剂的悬浮液
其中治疗剂固体颗粒悬浮在悬浮介质中的组合物是可用的组合物之一。
作为非限制性实例，可将水不可溶的治疗剂颗粒悬浮在水性介质中。治疗剂颗粒可以是晶状或无定形的。可用可接受的聚合物表面活性剂来稳定这些颗粒，其中所述聚合物表面活性剂包括但不局限于Pluronics F108、F127和F68、以及Tetronics。此外，可向悬浮液中加入粘性聚合物，以辅助悬浮液在巩膜中定位以及易于放置和操作。在悬浮液组合物的一些用途中，可以通过外科手术在巩膜中形成口袋来接收悬浮液的注射。巩膜的水凝胶结构可以作为速率控制膜。形成悬浮液的固体治疗剂物质颗粒可以通过已知方法制备，所述方法包括但不局限于球磨，例如通过使用陶瓷珠。例如，诸如Labmill 8000的Cole Farmer球磨机可以使用Tosoh或Norstone公司的0.8mm YTZ陶瓷珠。
本文中所用“颗粒”指的是具有小于500μm直径的固体物质，并且其可以是无定形或晶状的，并且可以是纯物质或者混合物。本文中所用“悬浮液”指的是液体介质中的颗粒，其中所述颗粒在施用如文中所述悬浮液必需的期间内基本不沉降。在一些实施方案中，“悬浮液”指胶体。在其它实施方案中，“悬浮液”指不是胶体的混合物。
溶于适合注射进入或接近巩膜的水或水性混合物中、具有小于5μm的平均颗粒大小的雷帕霉素颗粒悬浮液是可在本文所述方法中使用的组合物之一。注射时，将这些雷帕霉素颗粒植入巩膜或植入到近巩膜处，提供雷帕霉素的持续释放。巩膜注射1μL9％的雷帕霉素悬浮液预期可以提供以约1微克/每天的速率递送雷帕霉素90天。该结论用flux＝DS/L以2.4μg/cm2/天的流量计算得到，其中D是扩散系数(假定为2.2×10-5(MW)-1/2cm2/s)，S是水溶解度(假定为1μg/cm3)，L是巩膜厚度(假定为0.05cm)，MW是雷帕霉素的分子量(914克/摩尔)。具有约10μm至约100μm范围直径的雷帕霉素颗粒悬浮液是另一种可用的组合物。可以期望该组合物提供雷帕霉素的更长释放时间。
溶于适合注射进入或接近巩膜的水或水性混合物、具有小于约50μm的平均颗粒大小的雷帕霉素颗粒悬浮液是另一种可用的组合物。
治疗剂的溶液
治疗剂溶解在溶剂中的组合物是可用的组合物之一。一般而言，任何溶解治疗剂并且能够施用至受试者的溶剂都可以使用。一般地，治疗剂在溶液中的任何浓度都可以使用。该溶液可以是饱和或过饱和溶液，而且该溶液可以是接触固体形式治疗剂的溶液。所述溶剂可以是纯的溶剂或者是液体溶剂成分的混合物。形成的溶液可以是胶化溶液。精通此类药物递送技术的技术人员熟知可用的溶剂和溶液类型。例如见Remington：药剂科学及方法，第20版，Lippincott Williams & Wilkins；第20版(2000年12月15日)。
当治疗剂是雷帕霉素时，适合的溶剂包括但不局限于DMSO、乙醇和甲醇。对于雷帕霉素，其它可用的溶剂包括但不局限于蓖麻油、丙二醇、甘油、聚山梨醇酯80、苯甲醇、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、甘油缩甲醛、乙氧基二甘醇(Transcutol，Gattefosse)、三甘醇二甲醚(Triglyme)、二甲基异山梨醇酯(DMI)、γ-丁内酯、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、聚乙二醇400和聚乙二醇化的辛基甘油酯(Labrasol，Gattefosse)。
《雷帕霉素的增溶作用》，P.Simamora等人、Int′l J.Pharma 213(2001)25-29中描述了可用于增溶雷帕霉素的其它方法，此处将该文献内容完整引入。
作为非限制性实例，雷帕霉素可以溶于平衡盐溶液中的5％DMSO或甲醇中。该雷帕霉素溶液通常可以包含任意浓度的雷帕霉素。该雷帕霉素溶液可以是饱和或过饱和的雷帕霉素溶液。该雷帕霉素溶液可以接触固体雷帕霉素。在一个非限制性实例中，可将雷帕霉素溶解为高达约400mg/ml的浓度。
治疗剂的聚合物制剂
治疗剂分解或溶解在聚合物制剂中的组合物是可用的组合物之一。该聚合物制剂可以是可生物降解的聚合物或不可生物降解的聚合物。本文中所用的“可生物降解的聚合物”是当放置在受试者体内时经过一段时间完全或部分丧失其基本形式的聚合物。可生物降解的聚合物通过多种方式丧失其基本形式，这些方式包括但不局限于通过聚合物在受试者生物流体中腐蚀或分解，或者通过聚合物分子的分裂，所述分裂包括但不局限于酶切割和通过水解作用的分裂。正如精通该技术的技术人员熟知的那样，该可生物降解的聚合物在延长的时间段以后可以丧失其基本形式，该时间段依赖于多种因素，包括但不局限于聚合物的化学成分、聚合物的分子量、聚合物的形态、溶解或降解的机理以及聚合物放置的环境。除非上下文明确指出相反的意思，否则术语“可腐蚀聚合物”、“生物蚀解的聚合物”、“生物可吸收的”或“生物可吸收的聚合体”都用来表示和上文定义的“可生物降解的聚合物”相同的意思。例如见下列文章，其中每篇文章的内容在此处都以其整体引入：Biodegradable Polymers for the Controlled Release of OcularDrugs，A Merkeli et.al，Prog.Polym.Sci.Vol 23，563-580，1998；HighPerformance Biomaterials，A Comprehensive guide to medical andpharmaceutical applications，编者Michael Szycher，.Technomic PublishingCo，Inc.Lancaster-Basel-1991；Biodegradable Polymers in ControlledDrug Delivery，CRC Critical Reviews in Therapeutic Drug CarrierSystems，Vol.1，CRC Press，Boca Raton，FL(1987)；Kohn J，and LangerR，Bioresorbable and Bioerodible Materials，in Biomaterials Science：AnIntroduction to Materials in Medicine，Ratner BD，Hoffman AS，SchoenFJ，and Lemons JE(eds)，New York，Academic Press，pp 64-72，1996；和Robinson JR，and Lee VHL(eds)，Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications(2nd ed)，New York，Marcel Dekker，1987。
如本文中所述使用的聚合物的非限制性实例包含分子量约4,000至约100,000的聚酯、聚乳酸和聚乙醇酸的均聚物和共聚物、聚己酸内酯，聚酐(诸如对苯二甲酸酐、双(对-酐))的均聚物和共聚物和聚(对-羧基苯氧基)烷基(poly(p-carboxyphenoxy)alkyl)；诸如癸二酸、脂肪酸、草酸、邻苯二甲酸和顺丁烯二酸的二羧酸的均聚物和共聚物；聚脂肪酸二聚体化合物，诸如聚十二烷二酸聚原酸酯，聚(烷基-2-氰基丙烯酸酯)，如聚(己基-2-氰基丙烯酸酯)、胶原(明胶)、缩醛树脂、二乙烯氧基烯、聚二氢吡喃、聚磷腈、氨基酸均聚物和共聚物，诸如亮氨酸和甲基谷氨酸的共聚物、polydioxinones、聚烷基氰基乙酸酯(polyalkylcyano acetates)、多糖及其衍生物，诸如葡聚糖和环糊精、纤维素和羟甲基纤维素。
其它可用的聚合物为此类聚合物组合物技术人员所熟知并且用于递送治疗剂，包括但不局限于下列文献中描述的聚合物：BiodegradablePolymers for the Controlled Release of Ocular Drugs，A Merkeli et.al，Prog Polym.Sci.Vol 23，563-580，1998；High Performance Biomaterials，AComprehensive guide to medical and pharmaceutical applications，编者Michael Szycher，.Technomic Publishing Co，Inc.Lancaster-Basel-1991；Biodegradable Polymers in Controlled Drug Delivery，CRC CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，Vol.1，CRC Press，BocaRaton，FL(1987)；Kohn J，and Langer R，Bioresorbable and BioerodibleMaterials，in Biomaterials Science.An Introduction to Materials inMedicine，Ratner BD，Hoffman AS，Schoen FJ，and Lemons JE(eds)，NewYork，Academic Press，pp 64-72，1996；和Robinson JR，and Lee VHL(eds)，Controlled Drug Delivery：Fundamentals and Applications(2nd ed)，New York，Marcel Dekker，1987。
用熟悉此类技术技术人员熟知的标准方法可以将治疗剂与聚合物组合从而形成聚合物制剂。除了治疗剂和聚合物以外，该聚合物制剂可以包含其它成分，这为该技术技术人员所熟知。
附加的赋形剂和佐剂
可以将如本文所述使用的治疗剂(例如雷帕霉素)进行常规的制药操作，例如灭菌，而且包含治疗剂的组合物也可以包含常规佐剂，诸如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、缓冲剂等。该治疗剂也可以用临床使用的可药用赋形剂进行配制，以便制造药物组合物。适合眼睛施用的剂型可以以溶液剂、混悬剂、固体材料颗粒、固体材料的离散块、掺入到聚合物基质或者以适于经眼施用的任何其它形式存在。治疗剂可以用来制备治疗本文所述任何病症的药物。
包含诸如雷帕霉素的治疗剂的组合物可以包含适合所指出的施用途径的一种或多种佐剂。用来与治疗剂混合的佐剂包括但不局限于乳糖、蔗糖、淀粉粉末、链烷酸的纤维素酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、阿拉伯胶、明胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷和/或聚乙烯醇。当需要溶液剂型时，可将治疗剂溶于包括但不局限于聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素胶体溶液、甲醇、乙醇、DMSO、玉米油、花生油、棉子油、芝麻油、黄蓍胶和/或多种缓冲液的物质中。其它佐剂和施用方式是药物领域熟知的，并且可以用在本文所述方法、组合物和装置的实践中。载体或者稀释剂可以包括时间延迟材料，例如单独或和蜡一起的单硬脂酸甘油脂或二硬脂酸甘油酯，或者其它该领域熟知的材料。如本文所述使用的制剂也可以包含凝胶制剂、可侵蚀和不可侵蚀的聚合物、微球体和脂质体。
其它可用的佐剂和赋形剂包括但不局限于C8-C10脂肪酸酯，诸如softigen 767、聚山梨酯80、Pluronics、Tetronics、Miglyol和Transcutol。
这些制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过常规制药技术制备。所述技术包含将治疗剂和药物载体或赋形剂结合的步骤。通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或两者均匀且紧密结合，然后如果需要的话，对产物成形可以制备所述制剂。
可用于递送治疗剂的递送系统和施用途径
一般而言，治疗剂和包含治疗剂的组合物可以用能够经巩膜递送治疗有效量治疗剂的任意递送系统递送。可用的递送系统和施用途径包括但不局限于通过注射、固体聚合物植入物、衬垫的固体聚合物植入物、固体生物粘性植入物、具锚定表面的固体植入物、经涂布的缝线、卷曲的纤维以及固体治疗剂进行递送。
附图说明
图1描述了眼周注射雷帕霉素预防脉络膜新血管形成的有效性。
图2描述了眼周注射雷帕霉素后脉络膜新血管形成的减少。
图3描述了雷帕霉素随时间的经巩膜通透性。
图4描述了雷帕霉素随时间的经巩膜积累。
图5描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
图6描述了可在本文所述方法中使用的一种延释递送系统。
图7描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
图8描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
图9描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
图10描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
图11描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
图12描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
图13描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
图14描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
图15描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
图16描述了可在本文所述方法中使用的一种递送系统。
具体实施方式
通过注射递送
通过注射递送是可以用来递送本文所述组合物和装置的方法之一。在这个方法中，组合物和装置可以放置在眼区内多个位置进行经巩膜递送。组合物和装置可以放置的位置包括但不局限于结膜下放置、subtenon放置和巩膜内放置。可以用来放置组合物和装置的方法包括但不局限于结膜下注射、subtenon后注射、通过为了直接贴近巩膜后段放置而特别设计的弯曲插管注射、通过特别设计的装置或简单的注射器注射进入巩膜、通过特别设计的插入器或注射器放置进入巩膜以及通过特别设计的注射器或插入器贴近巩膜表面放置。
在一可用方法中，先将治疗剂溶解在适当溶剂或溶剂混合物中，然后根据上述任意方法注射进入或接近巩膜。在一可用方法中，治疗剂是雷帕霉素，并且溶于诸如DMSO、乙醇或甲醇的适当溶剂中。
可以注射递送的一种组合物是治疗剂在透明质酸中的悬浮液，所述透明质酸在近巩膜处溶解，留下纯的治疗剂。
通过固体聚合物植入物递送
通过在眼区放置固体聚合物植入物递送组合物的递送系统是可以用来递送组合物的递送系统之一。
可以通过多种方式将该固体聚合物植入物放置在眼区进行经巩膜的递送，所述方式包括但不局限于放置在外科手术形成的巩膜瓣中和放置在贴近外巩膜表面处。固体聚合物植入物可以放置的位置包括但不局限于结膜下放置、subtenon放置以及巩膜内放置。
为了放置于巩膜瓣中，可以在门诊、操作室或手术室中按标准手术前方法处理眼睛，然后暴露巩膜，并用适当刀片完成巩膜瓣的产生。可能需要或不需要缝合。为了放置于贴近外巩膜表面处，可以在门诊、操作室或手术室中按标准手术前方法处理眼睛，然后暴露巩膜，并将固体聚合物植入物放入位置中。
在一个可在本文所述方法中使用的装置中，从包含治疗剂的聚合物植入物经巩膜递送包含治疗剂的组合物。此类植入物使得可以控制和延长治疗剂从聚合物植入物的释放。本文聚合物制剂部分描述了可用的聚合物。文中所用“植入物”指可变形或不可变形、但通常无外力时维持其形状的三维物体。该聚合物植入物可以是可生物降解或可生物蚀解的，以便聚合物蚀解或者降解时释放该治疗剂。该聚合物植入物也可以是不可生物降解的，例如，该植入物可以由硅酮制备，并且可以在递送掺入的治疗剂后移去。通过这种方式，该聚合物植入物可以再次装载治疗剂物质，并且可以再次置入眼睛。在另一种可用的聚合物植入物中，聚合物是原位形成的聚合物凝胶，因此该聚合物制剂最初是液体形式，并在暴露于生理条件后转变为凝胶相。Pluronic F-127是此类聚合物的非限制性实例。在另一种可用的聚合物植入物中，使用诸如纤维蛋白胶的生物粘性化合物来形成包含聚合物植入物的治疗剂。在另一种可用的聚合物植入物中，将治疗剂和微球或毫微粒组合用来增加治疗剂释放的持续时间。在此类聚合物植入物中，治疗剂从聚合物洗脱的持续时间可以是约1周到约12个月。在另一此类聚合物植入物中，洗脱的持续时间数年。
在另一种可用的聚合物植入物中，将掺入治疗剂的聚合物植入物缝合进入眼睛上的预期位置。例如，该植入物可以靠着巩膜表面缝合。
聚合物植入物的形状可以是任何合适的形状，例如卷曲形、盘状、椭圆盘或圆盘状、薄膜或杆状。在一种可用的聚合物植入物中，将聚合物植入物设计为卷曲形状以便其一旦通过所选组织时该缝线的尾部卷曲以增加残留在所选组织(例如巩膜)附近的缝线的长度。在一种可用的聚合物植入物中，将聚合物植入物制成杆状，使其逐渐变细成为可以用来将该杆固定于所选组织的细丝。
其它可用的聚合物植入物包括但不局限于诸如水凝胶或普卢兰尼克(pluronic)凝胶的装置，其用来靠着眼睛放置，以及当靠着眼睛壁放置时可以展开和或解开来递送治疗剂的装置。
通过有衬垫的固体聚合物植入物递送
通过放置包括衬垫的固体聚合物植入物来递送组合物的递送系统是可以用来递送组合物的递送系统之一。在该有衬垫的聚合物植入物中，对聚合物植入物进行设计来促进向所选方向的扩散。
一个可用的有衬垫的聚合物植入物包括可蚀解的聚合物植入物，诸如盘、圆筒、纤维或薄膜，所述植入物含有活性治疗剂和由不包含治疗剂的可蚀解聚合物制备的衬垫。第二种可蚀解聚合物的选择可以使得封闭或减慢治疗剂从植入物在该第二种聚合物方向的洗脱，这使得治疗剂可以主要朝一个方向递送。在一种形式中，该第二聚合物基本上是治疗剂不能渗透的。在另一形式中，使用不可蚀解的聚合物作为封闭聚合物，并在治疗剂递送结束时移去。本文中所用“基本不能渗透的”表示没有治疗剂或者只有临床上无意义量的治疗剂通过基本不能渗透的屏障。在该装置的一个形式中，缝线夹在两个不同聚合物之间使该结构保持通过该缝线安全地附着在巩膜上。
一般而言，衬垫可以用任意材料制备，与无该衬垫时治疗剂向巩膜临近组织的扩散相比所述材料减小了治疗剂向巩膜临近组织的扩散。该衬垫可以用可生物降解的材料制备或者用不可生物降解的材料制备。衬垫材料可以是治疗剂不能渗透或基本不能渗透的，或者可以是治疗剂半通透或可通透的。在一种有衬垫的聚合物植入物中，包含聚合物的治疗剂的材料和衬垫相同，并且在包含治疗剂的聚合物中治疗剂的浓度大于衬垫中的浓度。在一种此类植入物中，衬垫最初基本不包含治疗剂。
图5显示了此类递送系统的一个版本，其中显示了两个版本的有衬垫的聚合物植入物(10)的横截面，所述植入物包含含有治疗剂的聚合物组分(20)和衬垫(30)。该植入物产生了治疗剂优先的扩散方向。
通过固体生物粘性植入物递送
通过放置包含生物粘性表面的固体聚合物植入物来递送组合物的递送系统是可以用来递送组合物的递送系统之一。
聚合物植入物的生物粘性表面使植入物通过粘附于眼区中的生物材料而固定在位置上，所述粘附包括但不局限于对外巩膜表面。该生物粘性植入物可以用生物粘性聚合物材料制备或者无生物粘性聚合物材料制备，所述生物粘性聚合物材料用生物粘性材料涂布以形成生物粘性表面。制备具有生物粘性表面的药物递送系统的方法为技术人员所熟知。例如见：Bioadhesive any phase-change polymers for ocular drug delivery，J.Robinson et al.，Advanced Drug Delivery Review，16(1995)45-50，此处将其内容完整引入本文。
可用的生物粘性聚合物包括但不局限于下列聚合物或其任意混合物：多种分子量的聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸和丙烯酸与丙烯酸酯的共聚物、交联的聚丙烯酸(carbopol)、纤维素(乙基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素等)、纤维素衍生物(羟基乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧基甲基纤维素等)、纤维素酯(乙酸纤维素、邻苯二甲酸纤维素、醋酞纤维素、醋酸丁酸纤维素、乙酸丙酸纤维素等)、树胶(阿拉伯树胶、西黄耆胶、阿拉伯胶、碘苯丙酸胶、黄单胞菌胶等)、透明质酸和其衍生物、聚氧化乙烯(polyox及衍生物、聚乙二醇和聚氧化乙烯的接枝聚合物)、壳聚糖和褐藻酸。
生物粘性聚合物可以与合适的增塑剂混合以获得柔韧薄膜。可用的增塑剂包括但不局限于丙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇、甘油、甘油酯(如一油酸甘油酯)以及丙二醇的酯。
生物粘性聚合物可以与极低浓度的合适湿润剂混合以提高生物粘性植入物放置组织上时的表面接触。可用的湿润剂包括但不局限于表面活性剂：胆固醇、吐温和司盘(span)、聚山梨酯80和普朗尼克类。
生物粘性聚合物可以与合适赋形剂混合，赋形剂包括但不局限于快速溶解的吸水性糖/淀粉，例如甘露醇、葡萄糖、乳糖、麦芽糖糊精。认为由于移植体将粘附的组织具有一定量的水分，这些糖/淀粉将有助于更快吸收水分以便更加容易地实现最初生物粘附和接触。
通过具锚定表面的固体植入物递送
通过放置包含锚定表面的固体聚合物植入物递送组合物的递送系统是可以用来递送组合物的递送系统之一。在该药物递送系统中，聚合物植入物的表面具有使植入物通过锚定于眼区生物材料而基本固定的形态，这种锚定包括但不局限于锚定于眼睛外巩膜表面。
具有能够锚定于生物材料的形态的表面的非限制性实例包括含有许多突出物的表面。图15显示了该植入物的实例，描述了带有包含许多突出(1550)的锚定表面(1520)的聚合物植入物(1510)，所述突出物将植入物附着到外巩膜表面(1530)。所述植入物具有不能渗透的衬垫(1540)，该衬垫是任选的并且可以省略。突出物的数量、大小和几何形状将依赖于制造该突出物的材料的性质以及它们将锚定的表面。该领域技术人员将能够鉴定可用突出物的数量、大小和几何形状。
描述了多种锚定表面。例如，所述突出物可以是可生物降解的或者是不可生物降解的。此外，突出物可以包含治疗剂或者基本没有治疗剂。制备突出物的材料以及其大小和形状使其在放置后植入物的锚定表面穿孔于外巩膜表面，并且这种穿孔增强了治疗剂通过巩膜的转运。在一实例中，锚定表面由生物粘性材料制备。在另一实例中，锚定表面不接触体液时相对坚硬，但与体液接触放置时其软化并变得更具生物粘性。通过这种方式，在放置植入物后，可以利用相对坚硬的锚定表面来在外巩膜表面打孔，并且在放置之后该锚定表面变得更具生物粘性，进而增加了表面将植入物锚定在原位的能力。
图16中显示了具锚定表面的植入物的另一实例，描述了聚合物植入物(1610)，其具有包含许多突出物(1630)的锚定表面(1620)、包含治疗剂的聚合物部分(1640)、可以包含或不含治疗剂的生物粘性部分(1650)和不能渗透的衬垫。生物粘性部分和不能渗透的衬垫是任选的，并且可以省略。包含治疗剂的部分(1640)可以是生物粘性的。在该实例中，锚定表面(1620)包含突出物(1630)和许多孔(1670)，治疗剂可以通过这些孔扩散。孔和突出物的多种几何形状将是可行的。在该实例中，制备锚定表面的材料不需要是治疗剂可通透的，并且该锚定表面可以用任何合适材料制备，所述材料包括例如金属。如果存在生物粘性部分(1650)，那么该生物粘性材料也可以通过孔移动以辅助植入物附着于外巩膜表面。
当聚合物植入物包括衬垫层时，该层通常可以是具衬垫聚合物植入物部分中描述的任意衬垫。一个可用的植入物包括聚酯或者其它不可生物降解的衬垫。可用的植入物包括但不局限于多层系统，其由包含治疗剂的活性层、无活性衬垫层、可以含有或不含有治疗剂的生物粘性层和可以含有或不含有治疗剂且可以由或不由生物粘性材料制备的锚定表面。此类系统可以用该技术技术人员已知的多种方法制备，这些方法包括但不局限于将多层压到一块。在一种可用的聚合物植入物中，锚定表面是植入物的外表面，用于附着外巩膜表面。在另一种可用的聚合物植入物中，将锚定表面嵌入植入物的分层结构中。
具锚定表面的聚合物植入物可以放置在眼区与聚合物植入物可以放置的相同位置。
通过具延释的固体植入物递送
通过放置延释的固体聚合物植入物递送组合物的递送系统是可以用来递送组合物的递送系统之一。
在一种递送系统中，对聚合物植入物进行设计使得治疗剂释放的开始被延迟至将聚合物插入眼睛后的一段时间。这种延迟使得(例如)由于植入物插入造成的创伤在治疗剂递送之前愈合。当治疗剂本身抑制创伤愈合时，这种延迟是有利的。例如，抑制成纤维细胞增殖的治疗剂(例如雷帕霉素)将抑制创伤愈合。在可用的一种此类延释植入物中，通过用不包含治疗剂但在预定时间内将蚀解的聚合物涂布包含治疗剂的聚合物植入物来延迟治疗剂的释放。因此，治疗剂的释放被延迟，直至聚合物涂层的大部分被蚀解。本文所用的物质的“大部分”指超过该物质的80％。所述聚合物涂层可以是治疗剂基本不能渗透的。
延释技术的技术人员将能够鉴定可以用来完成本文所述延释的其它组合物和装置。
图6显示此类递送系统的一种形式，显示了延释递送系统(200)的横截面，包括包含治疗剂的聚合物组分(210)和不包含或基本不包含治疗剂的延释涂层(220)。
该延释递送系统可以放置在眼区与聚合物植入物可以放置的相同位置。
通过经涂布的缝线递送
通过放置固体经涂布的缝线递送组合物的递送系统是可以用来递送组合物的递送系统之一。在该递送系统的一种形式中，将一种或多种治疗剂掺入到缝线，然后该缝线可以用相同或不同的治疗剂涂布。例如，可以用涂布在缝线或其它结构上的治疗剂限定该待递送治疗剂的装载剂量，或者包括抗感染治疗剂。
通过卷曲纤维递送
通过放置包含治疗剂的卷曲纤维来递送组合物的递送系统是可以用来递送组合物的递送系统之一。所述卷曲纤维通常可以具有允许掺入足够治疗剂并允许放置该卷曲纤维进行经巩膜递送的任意几何形状和大小。一种可用的卷曲纤维具有小于约5cm的长度以及小于约1mm的直径。另一种可用的卷曲纤维具有小于约10cm的长度和小于约2mm的直径。其它大小也有可能。可以将治疗剂掺入卷曲纤维体中，并且当从卷曲纤维的洗脱或者当卷曲纤维蚀解或降解(如果该纤维是可生物降解的)时进行经巩膜的递送。也可以将治疗剂掺入在卷曲纤维的表面上。卷曲纤维可以放置在眼区聚合物植入物可以放置的相同位置。
通过固体治疗剂递送
通过放置固体治疗剂递送组合物的递送系统是可以用来递送组合物的递送系统之一。
组合物部分详细描述了具固体治疗剂核心的组合物的使用。此类递送系统可以放置在眼区聚合物植入物可以放置的相同位置。
递送系统实例
图7和14描述了可在本文所述方法中使用的递送系统的多种非限制性实例。
图7和8描述了点样器、注射器或插入器(710)和(810)，它们可以用来递送多种组合物或装置进入后面subtenons空间，包括递送微球体或毫微粒。
图9描述了具不能渗透的衬垫(910)的薄膜可生物降解聚合物，该聚合物通过锚定表面(930)附着到外巩膜表面(920)。
图10描述了薄膜可生物降解聚合物，其具有带巩膜瓣(1020和1030)的不能渗透的衬垫(1010)，将巩膜瓣放置在巩膜袋(1040和1050)中。可以用69刀片切割巩膜袋。
图11描述了具不能渗透衬垫(1110)的薄膜可生物降解的聚合物，其通过将植入物(1110)通过巩膜(1120)中切割的“带环”而固定至巩膜。
图12描述了药物的固体核心(1210)，其通过将药物放置进入在巩膜中切割的袋子(1220)而固定至巩膜。
图13描述了连接硅酮轨道递送系统(silicone track deliverysystem)(1320)的聚合物植入物(1310)。所述硅酮轨道递送系统可以是可伸缩和可替换的。该硅酮轨道递送系统可以附着到直肌键插入物(recti tendoninsertions)。
图14描述了预先卷曲的聚合物植入物(1410)，该植入物通过注射器系统(1420)进行递送，展开后提供聚合物植入物(1430)。
放置组合物和装置的方法
可以将本文所述组合物和装置放置在眼区能经巩膜递送治疗剂的多个位置中，所述放置方式包括但不局限于结膜下放置、巩膜内放置和subtenons放置。
可以用可能的最低侵入性方法将组合物和装置放置在贴近外巩膜表面提供足够治疗剂量的位置。贴近眼球的结膜下放置将可以适用该类放置。也可以使用靠着眼球更往后的放置。可以通过包括但不局限于通过球结膜的多种方式接近眼球。使用该放置方法，可将组合物或装置定位于相应于锯齿缘的外巩膜表面或外巩膜表面之后。也可以将该组合物或装置放置在眼睛赤道(the equator of the eye)之后的位置。也可以将组合物或装置放置在黄斑和视神经附近的巩膜上。也可能放置在其它位置，并且上述描述不限制组合物和装置的可能放置位置。
一旦被放置在临近外巩膜表面处，那么组合物和装置优选维持在原位固定不动以便它们在预期的持续时间内继续递送治疗有效量的治疗剂。一般而言，可以用可以防止不想要的移动的任何方法防止过度迁移。可以用来防止过度迁移的方法的非限制性实例包括将固体装置或固体组合物按照固体组合物或装置放置进入的眼区部分的部分轮廓成形、通过一条或多条缝线或相当的锚定方式将固体装置附着于眼区部分、在眼外肌下或者贴近眼外肌的插入处放置、通过生物粘性层将组合物或固体装置附着于眼区部分和通过具有能够锚定于眼区部分的拓扑结构的表面将固体装置附着于眼区部分。
可以用多种方法将包含治疗剂的组合物和装置直接施用于眼睛，所述方法包括但不局限于下列方法：(1)通过用注射器和皮下针注射施用治疗剂，(2)使用特别设计的装置注射治疗剂，(3)在注射治疗剂之前通过外科手术在巩膜内形成口袋作为治疗剂或治疗剂组合物的容器。例如，在一种施用方法中，外科医生在眼睛的巩膜内形成口袋，然后将治疗剂溶液或悬浮液注射进入该口袋。在另一施用方法中，外科医生在巩膜形成口袋，其中插入固体植入物。该固体植入物可以是治疗剂物质或者是上述聚合物结构的固体块。可以通过玻璃体视网膜外科手术实践中的技术人员可用的技术产生所述巩膜口袋。备选地，可以特意联合使用刀片和插入器进行该目的。
其它可用的施用方法包括但不局限于下列方法：(1)通过特别设计的弯曲插管注射治疗剂制剂以便直接将治疗剂靠着巩膜后放置，(2)直接靠着巩膜在通过巩膜的外科手术步骤解剖的巩膜瓣内放置压缩形式的治疗剂，(3)通过特别设计的注射器或插入器将治疗剂插入巩膜，(4)通过特别设计的注射器或插入器将治疗剂制剂靠着巩膜表面放置，(5)将治疗剂物质掺入缝线或者另一固体结构，该缝线或者另一固体结构缝在眼睛上(可以使用任何适当的眼缝合技术。在一个形式中，所述缝线具有其上穿过(swedge)的眼或者其他特定组织针。备选地，具有针眼的针可以使用普通细线)，(6)外科医生做出小的结膜切口，通过该切口穿过缝线和任意治疗剂递送结构以便使该结构与巩膜相邻固定，(7)外科医生直接将针穿过结膜并通过外部组织操作将整个治疗剂递送结构置于结膜下靠着巩膜，(8)可以自由移动结膜从而治疗剂递送结构和缝线组合与结膜切口稍微分开，(9)在插入治疗剂递送系统之后，封闭结膜(可以通过诸如缝合或胶水的任意合适方式封闭结膜)，和(10)使结膜保持开放以容纳治疗剂递送结构的大小和形状。
在一种可用的施用方法中，外科医生使用小型手持装置进行巩膜通道解剖。然后可以将治疗剂物质或组合物的固体块或其它装置或组合物放置进入巩膜。
在一种可用的施用方法中，将装置或组合物放置在巩膜内。此类放置的一个非限制性实例是将装置或组合物放置在外科手术形成的巩膜瓣内。该情形下，可以在门诊、操作室或者在手术室中按标准手术前方法处理眼睛，然后暴露巩膜，并用适当刀片进行瓣的产生。可以需要或不需要缝合。
在一种可用的施用方法中，将装置或组合物靠着巩膜表面放置。该情形下，可以在门诊、操作室或者在手术室中按标准手术前方法处理眼睛，然后暴露巩膜，并将装置或组合物放入位置。
经巩膜递送雷帕霉素用于治疗AMD
在一种上述方法中，通过经巩膜递送雷帕霉素来预防、治疗、抑制、延迟眼内血管发生的发作或者导致其消退，例如预防、治疗、抑制、延迟观察到的CNV(例如在AMD中)的发作或者导致其消退。在大鼠和和小鼠模型中已经显示雷帕霉素抑制CNV，如美国申请号10/665,203所描述，将其引入作为参考。已经观察到当全身和视网膜下施用时雷帕霉素抑制MatrigelTM和激光诱导的CNV。而且，如本文实施例1中给出的，眼周注射雷帕霉素抑制激光诱导的CNV。
可以用来经巩膜递送以治疗、预防、抑制、延迟眼内血管发生(例如CNV)发作或导致眼内血管发生消退的治疗剂其它是不同于雷帕霉素的limus家族化合物成员，包括但不局限于依维莫司和他克莫司(FK-506)。
如文中所述，治疗剂的剂量依赖于所处理的病症(无论该病症是否被治疗、预防、抑制、延迟发作或导致消退)、具体的治疗剂和其它临床因素，诸如受试者体重和状况以及治疗剂的施用途径。将理解本文所述方法、装置和组合物具有用于人或兽医用途的应用，以及在其它可能的动物中的用途。在向人递送雷帕霉素以抑制CNV的情况中，已经证实化合物的一种抑制量是在组织水平提供约10ng/ml的量。可以在本文所述方法中使用该浓度以及更高或更低浓度的雷帕霉素。可以在本文所述方法中使用的雷帕霉素的一种浓度是在组织水平提供约1ng/ml或更少的雷帕霉素的浓度；可以在本文所述方法中使用的雷帕霉素的另一种浓度是在组织水平提供约2ng/ml或更少的雷帕霉素的浓度；可以在本文所述方法中使用的雷帕霉素的另一种浓度是在组织水平提供约3ng/ml或更少的雷帕霉素的浓度；可以在本文所述方法中使用的雷帕霉素的另一种浓度是在组织水平提供约5ng/ml或更少的雷帕霉素的浓度；可以在本文所述方法中使用的雷帕霉素的另一种浓度是在组织水平提供约10ng/ml或更少的雷帕霉素的浓度；可以在本文所述方法中使用的雷帕霉素的另一种浓度是在组织水平提供约15ng/ml或更少的雷帕霉素的浓度；可以在本文所述方法中使用的雷帕霉素的另一种浓度是在组织水平提供约20ng/ml或更少的雷帕霉素的浓度；可以在本文所述方法中使用的雷帕霉素的另一种浓度是在组织水平提供约30ng/ml或更少的雷帕霉素的浓度；可以在本文所述方法中使用的雷帕霉素的另一种浓度是在组织水平提供约50ng/ml或更少的雷帕霉素的浓度。本领域的普通技术人员将知道如何根据所用施用途径和持续时间来达到优选的使用浓度。
已公开的治疗剂的递送可以约1皮克/千克/天到约300毫克/千克/天(关于受试者的体重)的剂量范围或者在该公开范围更高或更低的剂量下递送，这取决于施用途径和持续时间。在可在本文所述方法中使用的一种装置或组合物中，治疗剂以约1皮克/千克/天到约3毫克/千克/天的剂量范围递送。可以通过使用临床试验精确确定用于治疗本文描述的多种疾病和病症的多种治疗剂的剂量。此外，剂量范围包括美国专利6,376,517和5,387,589中公开的范围，此处将它们的内容以完整引入作为参考。
在可在本文所述方法中使用的一种装置中，将雷帕霉素掺入固体聚合物植入物进行经巩膜递送。基于2.4微克/平方厘米/天的雷帕霉素流量(按照文中的讨论计算)，可具有约0.33cm2表面积的聚合物植入物每天向外巩膜表面递送约0.8微克的雷帕霉素。该结构大小可以用公认无毒(GRAS)的聚合物如PLGA聚合物制造。本文所用“公认无毒”的聚合物指出于医学目的目前用于接触人组织的聚合物材料、已经通过动物或人类研究显示具有低副作用发生率的聚合物材料或者该领域普通技术的医学专业人员认为在人类中使用是安全的聚合物材料。具有所需表面积的卷曲纤维将具有约1mm的直径和约4cm的长度。适当大小的椭圆盘将是约4mm宽和1cm长。对于这些装置的描述不作限制，而是通过用于递送雷帕霉素的装置的实例提供。
固体聚合物植入物将具有通过某些外巩膜表面的某个区域递送治疗剂的几何形状。如本文其它地方所述，该区域的要求将由装置在巩膜表面保持的雷帕霉素浓度、巩膜对雷帕霉素的通透性、经巩膜递送治疗有效量的雷帕霉素所需要的雷帕霉素流量、所需要的递送持续时间和必须放置装置的眼睛的部分造成的大小限制来确定。可在本文所述方法中使用的一种固体聚合物植入物装置通过小于约1cm2的面积递送治疗剂。另一种可用的固体聚合物植入物装置通过小于约0.5cm2的面积递送治疗剂。另一种可用的固体聚合物植入物装置通过小于约0.25cm2的面积递送治疗剂。另一种可用的固体聚合物植入物装置通过约0.1cm2到约0.2cm2的面积递送治疗剂。装置的厚度将主要取决于需要在延长期递送的雷帕霉素的量和由装置所必须放置的眼睛部分造成的大小限制。该上下文中所用“厚度”表示装置以与所存在的表达近似垂直的方向到外巩膜表面的尺寸。一般而言，可以使用具有符合将装置放置在眼睛特定部分的任意厚度的装置。可在本文所述方法中使用的一种固体聚合物植入物装置具有小于约2mm的厚度。另一种可用的固体聚合物植入物装置具有小于约1mm的厚度。
可以用本文所述装置和组合物在延长时间段经巩膜递送治疗有效量的雷帕霉素，以治疗、预防、抑制、延迟CNV发作或者导致CNV消退，并因此可用来治疗、预防、抑制、延迟湿性AMD发作或者导致湿性AMD消退。根据此处关于雷帕霉素阐明的分子大小、效能、水溶性、固体稳定性和巩膜渗透性，认识到可以在延长的时间段经巩膜递送治疗有效量的雷帕霉素。认为通过改变本文所述装置和组合物的一些特性(包括但不局限于形状、大小、定位以及装置和组合物中雷帕霉素的装载量)，可以用本文所述装置和组合物在延长的时间期限经巩膜递送治疗有效量的雷帕霉素，所述延长的时间期限包括递送长于约1周、长于约2周、长于约3周、长于约1个月、长于约3个月、长于约6个月、长于约9个月、长于约1年、长于约18个月、长于约2年、长于约3年、长于约4年。
当向患有湿性AMD的患者施用治疗有效量的雷帕霉素时，雷帕霉素可以治疗、抑制湿性AMD或者导致其消退。治疗、抑制或者导致消退可能需要不同的治疗有效量。患有湿性AMD的患者可能具有CNV损伤，并且认为施用治疗有效量的雷帕霉素可能具有多种效果，包括但不局限于导致CNV损伤消退、稳定CNV损伤和抑制活动的CNV损伤的恶化。
当向患有湿性AMD的患者施用治疗有效量的雷帕霉素时，认为雷帕霉素可以预防或减慢湿性AMD的恶化。
实施例
除非另外说明，部分是按重量计的部分，分子量是平均分子量，温度是摄氏度，压力为大气压或接近大气压。
实施例1-用雷帕霉素抑制激光诱导的CNV
可以通过用激光破裂的布鲁赫膜来诱导CNV。对15只小鼠每天在一只眼睛中眼周注射玉米油载体中的5微克雷帕霉素。处理两天后，在每只眼睛的三个位置通过激光破裂布鲁赫膜。另一只眼睛作为对照，并仅用眼周注射玉米油处理。激光破裂后两周，向10只小鼠灌注荧光素标记的葡聚糖，并在脉络膜平展支架(choroidal flat mounts)上测量每只眼睛中的CNV面积。解剖剩余小鼠的视网膜和RPE/脉络膜，并保存在-70℃，用于组织治疗剂水平测量。
如图1所述，雷帕霉素处理与仅用载体处理相比导致CNV大小的统计学上显著的降低(用曼-惠特尼U检验，p＝0.0011)。用雷帕霉素处理的眼睛的平均CNV面积为0.00381mm2(标准差为0.00197)，而载体处理的眼睛显示的CNV面积为0.00576mm2(标准差为0.00227)。
对岗哨动物的视网膜进行HPLC/MS，发现在处理的眼睛中雷帕霉素的视网膜组织水平为每毫克组织25皮克雷帕霉素，而在对照眼睛中为每微克组织7皮克雷帕霉素。发现这些动物具有每毫克血液5.57纳克的雷帕霉素血液水平。因此，虽然在这些小鼠中每天眼周递送5μg雷帕霉素导致临床上显著的血液水平，但在处理过的眼睛中雷帕霉素的视网膜组织水平高于对应的对照眼睛中的水平，这表明了眼周注射后雷帕霉素的经巩膜渗透。
该实施例证明施用雷帕霉素可以抑制CNV。
实施例2-用雷帕霉素逆转激光诱导的CNV
在每只眼睛的三个位置用激光光凝术破裂15只小鼠的布鲁赫膜。一周后，向5只小鼠灌注荧光素标记的葡聚糖，并测量每只眼睛中的CNV的基线面积。此时，开始在剩余小鼠的一只眼睛中每天眼周注射5μl含有5μg雷帕霉素的玉米油，而在另一只眼睛中仅注射玉米油。再过一周以后，用荧光素标记的葡聚糖灌注小鼠，并在脉络膜平展支架上测量每只眼睛中的CNV面积。所用玉米油溶液是近饱和溶液。可以预期将使用更低的剂量来递送治疗有效量的雷帕霉素。
如图2所述，经雷帕霉素处理的眼睛显示CNV面积的实质性减少。基线损伤CNV面积是0.0105mm2(标准差为0.0037)。未处理的眼睛的CNV面积为0.0093mm2(标准差为0.0028)。经处理的眼睛的CNV面积为0.00458mm2(标准差为0.0053)。
本实施例证明施用雷帕霉素导致CNV消退。
实施例3-体外测定经巩膜雷帕霉素递送的流量和巩膜通透性
使用两室Ussing型通透性仪器来证明雷帕霉素经过人巩膜的递送。在巩膜测试之前，估计治疗剂在实验仪器玻璃壁上的损失。为了估计药物在实验仪器上的损失，将葡萄膜室和眼眶室暴露于平衡盐溶液中的2μg/ml雷帕霉素溶液。当其暴露于平衡盐溶液中的2μg/mL雷帕霉素溶液时，雷帕霉素在装置上存在小但显著的损失。
经巩膜雷帕霉素递送-DMSO溶液
用新鲜供体人巩膜的7mm盘隔离Ussing通透性仪器的两室。巩膜两侧称作表示外表面的“眼眶”和表示内表面的“葡萄膜”。虽然DMSO和甲醇易溶解雷帕霉素，但雷帕霉素在水溶液中却难溶。因此，为了大体复制巩膜贮库递送系统，将疏水性治疗剂溶剂在溶有雷帕霉素的平衡盐溶液(BSS)中稀释至5％的浓度，以形成约100微克每毫升的眼眶室溶液。在该实例中，眼眶表面一侧的室含有200μL以100微克每毫升的预期浓度溶于BSS中5％DMSO的雷帕霉素池。以0.0075毫升每分钟的速率不断灌注500μL的葡萄膜室，并在Eppendorf管中用部分收集器(fractionater)每4小时收集样品。该实验进行36小时。
图3描述了葡萄膜室中雷帕霉素浓度的时间分布图(正方形)。t＝8-12小时时葡萄膜室中的峰浓度是250ng/mL。图4中描述了随时间在巩膜的葡萄膜一侧上累积的雷帕霉素总量(菱形)。36小时内从葡萄膜室回收的雷帕霉素总量为2.67微克。在实验结论中发现巩膜持有0.57微克雷帕霉素。
结果证明雷帕霉素以足够产生治疗效果的显著量穿过巩膜。在葡萄膜室中峰浓度(250ng/mL)时，雷帕霉素将完全溶解在玻璃体中。由于治疗剂在眼眶室中的量下降，所以通过最高流量估计稳态。基于该数据的最高流量为每天每平方厘米9.35微克。通透系数(K)如下计算：
KTRANS＝ΔCV/AtCo
ΔC表示葡萄膜室中化合物的浓度(0.250微克/毫升)在间隔t(秒(1440))中的增加。V为室体积(1.8毫升)。A表示组织的暴露面积(.385cm2)。Co是眼眶室中化合物的初浓度(92微克/毫升)。按该方式计算，渗透系数K的量纲为cm/s。因此，KTRANS表示所给溶质通过组织的速率。(Dale Geroski和Hank Edelhauser的Advanced Therapeutic agent Delivery Reviews 52(2001)37-48，此处将其完整引入作为参考)。对于本实验，KTRANS大致为8.82×10-6厘米/秒，其在基于MW预测的级别上。比较地，当估计比雷帕霉素更小的地塞米松的KTRANS时，并且为更低的溶解度调整，雷帕霉素的图也在合适的预期范围内。可以预期随着雷帕霉素的外部浓度增高，所述流量也会增高。在本实施例的离体(ex-vivo)条件下，可以每天递送几微克量的雷帕霉素至玻璃体。此类速率符合治疗局部组织水平，并且支持雷帕霉素是经巩膜递送至后段以治疗玻璃体视网膜疾病的可行的治疗剂。
经巩膜雷帕霉素递送-甲醇溶液
除了将雷帕霉素溶于BSS中的5％甲醇外，遵循上述步骤。图3描述了葡萄膜室中雷帕霉素浓度的时间分布图(圆)。t＝12-16小时时葡萄膜室中的峰浓度为271ng/mL。图4描述了随时间在巩膜的葡萄膜侧上累积的雷帕霉素总量(方形)。36小时内从葡萄膜室回收的雷帕霉素总量为3.44微克。在实验结论中发现巩膜持有0.41微克雷帕霉素。
基于这些结果，计算KTRANS为9.56×10-6厘米/秒。如实施例9b中，该速率符合治疗局部组织水平，并且支持雷帕霉素是经巩膜递送至后段治疗玻璃体视网膜疾病的可行的治疗剂。
本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请和出版物，无论前面特别引入与否，都在此完整引入作为参考。
Claims (22)
1.治疗剂在制备用于抑制患有干性年龄相关黄斑变性的患者的眼睛向湿性年龄相关的黄斑变性转变或者用于治疗黄斑水肿的药物中的用途，
其中所述治疗剂选自雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578及其类似物、盐和酯，并且所述药物经巩膜给药。
2.权利要求1的用途，其中所述治疗剂选自雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841和ABT-578。
3.权利要求1的用途，其中所述治疗剂为雷帕霉素。
4.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述药物用于抑制患有干性年龄相关黄斑变性的患者的眼睛向湿性年龄相关的黄斑变性转变。
5.权利要求4的用途，其中所述治疗剂以足以抑制向湿性年龄相关的黄斑变性转变延长时间的量经巩膜给药。
6.权利要求1-3中任一项的用途，其中所述药物用于治疗黄斑水肿。
7.权利要求6的用途，其中所述治疗剂以足以治疗黄斑水肿延长时间的量经巩膜给药。
8.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述药物为含有治疗剂的递送系统，该系统被放置于接近受试者眼的外巩膜表面。
9.权利要求8的用途，其中所述含有治疗剂的递送系统具有巩膜表面部分用于放置在眼睛的外巩膜表面上，并且所述巩膜表面部分具有小于0.5cm2的面积，通过该巩膜表面部分使得治疗剂被递送至外巩膜。
10.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述治疗剂包含药物颗粒的悬浮液。
11.权利要求10的用途，其中所述药物颗粒具有小于约50μm的平均直径。
12.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述治疗剂分散在聚合物植入物中。
13.权利要求1-7中任一项的用途，其中所述治疗剂溶于溶剂中。
14.用于抑制患有干性年龄相关黄斑变性的患者的眼睛向湿性年龄相关的黄斑变性转变或者用于治疗黄斑水肿的包含聚合物植入物的药物递送系统，所述聚合物植入物含有治疗剂，其中所述治疗剂选自雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841、ABT-578及其类似物、盐和酯，并且其中所述药物递送系统被放置于接近受试者眼的外表面。
15.权利要求14的药物递送系统，其中所述治疗剂选自雷帕霉素、他克莫司、依维莫司、吡美莫司、CCI-779、AP23841和ABT-578。
16.权利要求14的药物递送系统，其中所述治疗剂为雷帕霉素。
17.权利要求14-16中任一项的药物递送系统，其中所述治疗剂以足以抑制患有干性年龄相关黄斑变性的患者的眼睛向湿性年龄相关的黄斑变性转变延长时间的量经巩膜给药。
18.权利要求14-16中任一项的药物递送系统，其中所述治疗剂以足以治疗黄斑水肿延长时间的量经巩膜给药。
19.权利要求14-16中任一项的药物递送系统，其中所述聚合物植入物具有巩膜表面部分用于放置在眼睛的外巩膜表面上，并且所述巩膜表面部分具有小于约0.5cm2的面积，通过该巩膜表面部分使得治疗剂被递送至外巩膜。
20.权利要求19的药物递送系统，其中所述巩膜表面部分包含生物粘性层。
21.雷帕霉素在制备用于抑制脉络膜新血管形成的药物中的用途，其中所述雷帕霉素溶于溶剂中，并且所述药物为眼周注射溶液。
22.权利要求21的用途，其中所述溶剂包括玉米油。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50384003P | 2003-09-18 | 2003-09-18 | |
| US60/503,840 | 2003-09-18 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2004800338703A Division CN1882338A (zh) | 2003-09-18 | 2004-09-20 | 经巩膜递送 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102144961A true CN102144961A (zh) | 2011-08-10 |
Family
ID=34375405
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN2010102772501A Pending CN102144961A (zh) | 2003-09-18 | 2004-09-20 | 经巩膜递送 |
| CNA2004800338703A Pending CN1882338A (zh) | 2003-09-18 | 2004-09-20 | 经巩膜递送 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2004800338703A Pending CN1882338A (zh) | 2003-09-18 | 2004-09-20 | 经巩膜递送 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (7) | US7585517B2 (zh) |
| EP (1) | EP1682132A1 (zh) |
| JP (1) | JP2007505932A (zh) |
| KR (1) | KR20060085246A (zh) |
| CN (2) | CN102144961A (zh) |
| AU (2) | AU2004274026A1 (zh) |
| CA (1) | CA2539324A1 (zh) |
| WO (1) | WO2005027906A1 (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108601725A (zh) * | 2015-11-25 | 2018-09-28 | 因赛普特有限责任公司 | 形状改变的药物递送装置和方法 |
| CN111278401A (zh) * | 2017-05-30 | 2020-06-12 | 艾克思摩尔有限公司 | 递送抗生素大环内酯治疗干眼综合征的组合物和方法 |
| CN115671036A (zh) * | 2022-11-15 | 2023-02-03 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 用于治疗眼底和眼内疾病的凝胶药物 |
Families Citing this family (105)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060177416A1 (en) | 2003-10-14 | 2006-08-10 | Medivas, Llc | Polymer particle delivery compositions and methods of use |
| US7431710B2 (en) | 2002-04-08 | 2008-10-07 | Glaukos Corporation | Ocular implants with anchors and methods thereof |
| US8163726B2 (en) * | 2002-09-18 | 2012-04-24 | University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
| US7354574B2 (en) | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| US7083802B2 (en) | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| US7585517B2 (en) * | 2003-09-18 | 2009-09-08 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| US7083803B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US7087237B2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US8591885B2 (en) * | 2004-04-30 | 2013-11-26 | Allergan, Inc. | Carbonic anhydrase inhibitor sustained release intraocular drug delivery systems |
| US20070059336A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-03-15 | Allergan, Inc. | Anti-angiogenic sustained release intraocular implants and related methods |
| US20060182783A1 (en) * | 2004-04-30 | 2006-08-17 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular drug delivery systems |
| US20050244472A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods |
| WO2006014434A2 (en) | 2004-07-02 | 2006-02-09 | Eliot Lazar | Treatment medium delivery device and methods for delivery |
| AU2005294382A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| US8313763B2 (en) * | 2004-10-04 | 2012-11-20 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Sustained delivery formulations of rapamycin compounds |
| US20060258698A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
| US8663639B2 (en) | 2005-02-09 | 2014-03-04 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Formulations for treating ocular diseases and conditions |
| EP1871366A2 (en) * | 2005-03-21 | 2008-01-02 | Macusight, Inc. | Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions |
| CA2606226A1 (en) * | 2005-04-27 | 2006-11-02 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Materials and methods for enhanced degradation of mutant proteins associated with human disease |
| EP1890652B1 (en) | 2005-05-13 | 2017-08-02 | Akkolens International B.V. | Intra-ocular artificial lens for iris-driven accommodation |
| CA2615990A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Minu, L.L.C. | Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation |
| US9693967B2 (en) * | 2005-09-07 | 2017-07-04 | Southwest Research Institute | Biodegradable microparticle pharmaceutical formulations exhibiting improved released rates |
| KR20080059175A (ko) * | 2005-09-07 | 2008-06-26 | 사우스웨스트 리서치 인스티튜트 | 방출속도가 향상된 생분해성 미립자 약제학적 제제 |
| US20070212397A1 (en) * | 2005-09-15 | 2007-09-13 | Roth Daniel B | Pharmaceutical delivery device and method for providing ocular treatment |
| WO2007035938A2 (en) | 2005-09-22 | 2007-03-29 | Medivas, Llc | BIS-(α-AMINO)-DIOL-DIESTER-CONTAINING POLY(ESTER AMIDE) AND POLY(ESTER URETHANE) COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
| US8652504B2 (en) | 2005-09-22 | 2014-02-18 | Medivas, Llc | Solid polymer delivery compositions and methods for use thereof |
| US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| DK2001466T3 (en) * | 2006-03-23 | 2016-02-29 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | LOW-DOSAGE RAPAMYCINE FOR TREATMENT OF VASCULAR PERMEABILITY-RELATED DISEASES |
| DK2004172T3 (en) | 2006-03-31 | 2019-04-23 | Mati Therapeutics Inc | PHARMACEUTICAL ADMINISTRATION STRUCTURES AND COMPOSITIONS FOR NASOLACRIMAL SYSTEM |
| CN101062407A (zh) | 2006-04-29 | 2007-10-31 | 中国科学院上海生命科学研究院 | 促红细胞生成素在预防或治疗视网膜损伤中的用途 |
| WO2007130477A2 (en) * | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Medivas, Llc | Delivery of ophthalmologic agents to the exterior or interior of the eye |
| US11078262B2 (en) | 2007-04-30 | 2021-08-03 | Allergan, Inc. | High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions |
| US8231892B2 (en) * | 2007-05-24 | 2012-07-31 | Allergan, Inc. | Biodegradable drug delivery system |
| US9877973B2 (en) | 2008-05-12 | 2018-01-30 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US9095404B2 (en) | 2008-05-12 | 2015-08-04 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| US10064819B2 (en) | 2008-05-12 | 2018-09-04 | University Of Utah Research Foundation | Intraocular drug delivery device and associated methods |
| CN102026599A (zh) | 2008-05-12 | 2011-04-20 | 犹他大学研究基金会 | 眼内药物递送装置及相关方法 |
| US20100040669A1 (en) * | 2008-08-12 | 2010-02-18 | Higuchi John W | Non-Invasive Ocular Delivery of Rapamycin |
| US10272035B2 (en) | 2008-11-13 | 2019-04-30 | Gholam A. Peyman | Ophthalmic drug delivery method |
| US20110125090A1 (en) * | 2008-11-13 | 2011-05-26 | Peyman Gholam A | Ophthalmic drug delivery system and method |
| US10842669B2 (en) | 2008-11-13 | 2020-11-24 | Gholam A. Peyman | Ophthalmic drug delivery method |
| CA3045436A1 (en) | 2009-01-29 | 2010-08-05 | Forsight Vision4, Inc. | Posterior segment drug delivery |
| US8623395B2 (en) | 2010-01-29 | 2014-01-07 | Forsight Vision4, Inc. | Implantable therapeutic device |
| WO2010093945A2 (en) | 2009-02-13 | 2010-08-19 | Glaukos Corporation | Uveoscleral drug delivery implant and methods for implanting the same |
| US20100233241A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Vista Scientific Llc | Ophthalmic drug delivery system and applications |
| FR2943539B1 (fr) * | 2009-03-31 | 2011-07-22 | Ethypharm Sa | Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus. |
| US10206813B2 (en) | 2009-05-18 | 2019-02-19 | Dose Medical Corporation | Implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| CN105726201B (zh) | 2009-05-18 | 2020-08-25 | 多斯医学公司 | 给药眼植入物 |
| WO2012071476A2 (en) | 2010-11-24 | 2012-05-31 | David Haffner | Drug eluting ocular implant |
| JP5641483B2 (ja) | 2009-08-18 | 2014-12-17 | 国立大学法人東北大学 | 持続性ドラッグデリバリーシステム |
| WO2011022772A1 (en) | 2009-08-27 | 2011-03-03 | Bionomics Limited | Combination therapy for treating proliferative diseases |
| NZ598490A (en) | 2009-08-27 | 2014-01-31 | Bionomics Ltd | Treatment of macular degeneration |
| WO2011135400A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Indian Institute Of Technology Bombay | Nanoparticulate in-situ gels as vitreous humor substitutes for ocular diseases |
| ES2888906T3 (es) | 2010-08-05 | 2022-01-10 | Forsight Vision4 Inc | Aparato inyector para la administración de fármacos |
| CN103153316B (zh) | 2010-08-05 | 2015-08-19 | 弗赛特影像4股份有限公司 | 组合药物递送方法和设备 |
| LT2600812T (lt) | 2010-08-05 | 2021-11-10 | Forsight Vision4, Inc. | Aparatas, skirtas akiai gydyti |
| WO2012068549A2 (en) | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Forsight Vision4, Inc. | Therapeutic agent formulations for implanted devices |
| WO2012092421A2 (en) * | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Surmodics, Inc. | Composition for intravascular delivery of therapeutic composition |
| WO2012114138A1 (fr) * | 2011-02-21 | 2012-08-30 | Cerebel-Invest Sa | Implants biodégradables pour la libération contrôlée sous-conjonctivale d'une molécule active |
| WO2012158910A2 (en) | 2011-05-18 | 2012-11-22 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating retinal diseases |
| US10245178B1 (en) | 2011-06-07 | 2019-04-02 | Glaukos Corporation | Anterior chamber drug-eluting ocular implant |
| US9873765B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-01-23 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
| US9963549B2 (en) | 2011-06-23 | 2018-05-08 | Dsm Ip Assets, B.V. | Biodegradable polyesteramide copolymers for drug delivery |
| EP2726016B1 (en) | 2011-06-28 | 2023-07-19 | ForSight Vision4, Inc. | An apparatus for collecting a sample of fluid from a reservoir chamber of a therapeutic device for the eye |
| EP2739252A4 (en) | 2011-08-05 | 2015-08-12 | Forsight Vision4 Inc | SMALL MOLECULE ADMINISTRATION USING AN IMPLANTABLE THERAPEUTIC DEVICE |
| ES2864203T3 (es) | 2011-09-16 | 2021-10-13 | Forsight Vision4 Inc | Aparato de intercambio de fluido |
| US8912215B2 (en) | 2011-12-13 | 2014-12-16 | Everon Biosciences, Inc. | Rapamycin composition |
| WO2013116061A1 (en) | 2012-02-03 | 2013-08-08 | Forsight Vision4, Inc. | Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices |
| CA2905247C (en) | 2013-03-13 | 2021-02-16 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Therapeutic agent for meibomian gland dysfunction |
| US9968603B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-05-15 | Forsight Vision4, Inc. | Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant |
| EP4302736A3 (en) | 2013-03-28 | 2024-04-03 | ForSight Vision4, Inc. | Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances |
| EP3148491B1 (en) | 2014-05-29 | 2020-07-01 | Glaukos Corporation | Implants with controlled drug delivery features and manufacturing method for said implants |
| DE102014212457A1 (de) * | 2014-06-27 | 2015-12-31 | Implandata Ophthalmic Products Gmbh | Implantat zur Bestimmung des Augeninnendrucks |
| WO2016011191A1 (en) | 2014-07-15 | 2016-01-21 | Forsight Vision4, Inc. | Ocular implant delivery device and method |
| KR20170040798A (ko) | 2014-08-08 | 2017-04-13 | 포사이트 비젼4, 인크. | 수용체 티로신 키나제 억제제의 안정한 가용성 제제 및 그의 제조 방법 |
| EP3217924B1 (en) | 2014-11-10 | 2025-07-16 | ForSight Vision4, Inc. | Expandable drug delivery devices |
| JP6720447B2 (ja) | 2014-12-18 | 2020-07-08 | ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ．Ｄｓｍ Ｉｐ Ａｓｓｅｔｓ Ｂ．Ｖ． | 酸感受性薬剤の送達のための薬剤送達系 |
| US10010502B2 (en) | 2015-05-19 | 2018-07-03 | Amorphex Therapeutics Llc | Device that delivers a sustained low-dose of a myopia-suppressing drug, while preserving pupillary function and accommodation |
| AR106018A1 (es) | 2015-08-26 | 2017-12-06 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Compuestos de arilo, heteroarilo y heterocíclicos para el tratamiento de trastornos médicos |
| WO2017035408A1 (en) | 2015-08-26 | 2017-03-02 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for treatment of immune and inflammatory disorders |
| US11925578B2 (en) | 2015-09-02 | 2024-03-12 | Glaukos Corporation | Drug delivery implants with bi-directional delivery capacity |
| WO2017053885A1 (en) | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Glaukos Corporation | Punctal implants with controlled drug delivery features and methods of using same |
| CA3005238A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Forsight Vision4, Inc. | Porous structures for extended release drug delivery devices |
| JP7009384B2 (ja) | 2016-04-05 | 2022-01-25 | フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド | 移植可能な眼薬送達デバイス |
| CA3022830A1 (en) | 2016-04-20 | 2017-10-26 | Harold Alexander Heitzmann | Bioresorbable ocular drug delivery device |
| WO2017197051A1 (en) | 2016-05-10 | 2017-11-16 | C4 Therapeutics, Inc. | Amine-linked c3-glutarimide degronimers for target protein degradation |
| RU2765728C2 (ru) | 2016-05-25 | 2022-02-02 | Сантен Фармасьютикал Ко., Лтд. | Применение сиролимуса для лечения экссудативной возрастной макулярной дегенерации с персистирующим отеком |
| MX2018016046A (es) | 2016-06-27 | 2019-05-02 | Achillion Pharmaceuticals Inc | Quinazolina y compuestos indol para tratar trastornos medicos. |
| US10682340B2 (en) | 2016-06-30 | 2020-06-16 | Durect Corporation | Depot formulations |
| CN115645399A (zh) | 2016-06-30 | 2023-01-31 | 度瑞公司 | 长效配制物 |
| WO2018143481A1 (ja) * | 2017-02-01 | 2018-08-09 | 国立大学法人東北大学 | 薬物を再注入可能な持続性薬物徐放デバイスおよび再充填用のインジェクタブルゲル |
| EP3985002B1 (en) | 2017-03-01 | 2025-05-07 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Aryl, heteroaryl, and heterocyclic pharmaceutical compounds for treatment of medical disorders |
| JP7350314B2 (ja) | 2017-06-05 | 2023-09-26 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 網膜疾患を処置するための組成物ならびにそれを作製および使用するための方法 |
| CN115607358A (zh) | 2017-11-21 | 2023-01-17 | 弗赛特影像4股份有限公司 | 用于可扩展端口递送系统的流体交换装置及使用方法 |
| JP2021519337A (ja) | 2018-03-26 | 2021-08-10 | シー４ セラピューティクス， インコーポレイテッド | Ｉｋａｒｏｓの分解のためのセレブロン結合剤 |
| EP3841086B1 (en) | 2018-08-20 | 2025-04-23 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement factor d medical disorders |
| WO2020051532A2 (en) | 2018-09-06 | 2020-03-12 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds for the treatment of medical disorders |
| WO2020080275A1 (ja) * | 2018-10-15 | 2020-04-23 | 国立大学法人大阪大学 | 網膜および／または光受容に関連する症状の改善または予防用医薬ならびに網膜および／または光受容に関連する症状を改善または予防する物質のスクリーニング方法 |
| EP3866773B1 (en) | 2018-10-16 | 2024-08-28 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | Carbon monoxide prodrugs for the treatment of medical disorders |
| WO2021168320A1 (en) | 2020-02-20 | 2021-08-26 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryl compounds for treatment of complement factor d mediated disorders |
| WO2021178920A1 (en) | 2020-03-05 | 2021-09-10 | C4 Therapeutics, Inc. | Compounds for targeted degradation of brd9 |
| WO2021216548A1 (en) * | 2020-04-21 | 2021-10-28 | University Of Massachusetts | Methods and compositions for treatment of age-related macular degeneration |
| WO2022066774A1 (en) | 2020-09-23 | 2022-03-31 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compounds for the treatment of complement mediated disorders |
| USD1033637S1 (en) | 2022-01-24 | 2024-07-02 | Forsight Vision4, Inc. | Fluid exchange device |
| CN116763786A (zh) * | 2022-03-11 | 2023-09-19 | 温州医科大学附属眼视光医院 | 一种调节Treg细胞比例的组合物及其应用 |
Family Cites Families (244)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3416530A (en) | 1966-03-02 | 1968-12-17 | Richard A. Ness | Eyeball medication dispensing tablet |
| US3630200A (en) * | 1969-06-09 | 1971-12-28 | Alza Corp | Ocular insert |
| US3828777A (en) | 1971-11-08 | 1974-08-13 | Alza Corp | Microporous ocular device |
| US3914402A (en) * | 1973-06-14 | 1975-10-21 | Alza Corp | Ophthalmic dosage form, for releasing medication over time |
| US3926188A (en) * | 1974-11-14 | 1975-12-16 | Alza Corp | Laminated drug dispenser |
| US4093709A (en) | 1975-01-28 | 1978-06-06 | Alza Corporation | Drug delivery devices manufactured from poly(orthoesters) and poly(orthocarbonates) |
| US4014335A (en) | 1975-04-21 | 1977-03-29 | Alza Corporation | Ocular drug delivery device |
| FR2382240A1 (fr) | 1977-03-03 | 1978-09-29 | Mouls Pierre | Dispositif permettant d'instiller des liquides medicamenteux dans l'oeil |
| US4300557A (en) | 1980-01-07 | 1981-11-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Method for treating intraocular malignancies |
| AU543727B2 (en) | 1980-06-02 | 1985-05-02 | Ayerst Mckenna & Harrison Inc. | Injectable composition of rapamycin |
| IT1141715B (it) | 1980-06-06 | 1986-10-08 | Sadepan Chimica Spa | Collante a base di resina urea-formaldeide additivato con ligninsolfonato di calcio e/o ammonio,resina urea formaldeide modificata con ligninsolfonato di calcio e/o ammonio e metodo di produzione degli stessi,per la preparazione di pannelli agglomerati di legno |
| US4316885A (en) | 1980-08-25 | 1982-02-23 | Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. | Acyl derivatives of rapamycin |
| US4650803A (en) | 1985-12-06 | 1987-03-17 | University Of Kansas | Prodrugs of rapamycin |
| US5147647A (en) | 1986-10-02 | 1992-09-15 | Sohrab Darougar | Ocular insert for the fornix |
| US5322691A (en) | 1986-10-02 | 1994-06-21 | Sohrab Darougar | Ocular insert with anchoring protrusions |
| ATE109970T1 (de) | 1987-09-03 | 1994-09-15 | Univ Georgia Res Found | Cyclosporin-augenmittel. |
| US4853224A (en) | 1987-12-22 | 1989-08-01 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
| US4997652A (en) | 1987-12-22 | 1991-03-05 | Visionex | Biodegradable ocular implants |
| EP0356399A3 (en) | 1988-08-26 | 1991-03-20 | Sandoz Ag | Substituted 4-azatricyclo (22.3.1.04.9) octacos-18-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4946450A (en) | 1989-04-18 | 1990-08-07 | Biosource Genetics Corporation | Glucan/collagen therapeutic eye shields |
| US5100899A (en) | 1989-06-06 | 1992-03-31 | Roy Calne | Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof |
| US5164188A (en) | 1989-11-22 | 1992-11-17 | Visionex, Inc. | Biodegradable ocular implants |
| US5883082A (en) | 1990-08-14 | 1999-03-16 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for preventing and treating allograft rejection |
| US5192773A (en) | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
| DE4022553A1 (de) | 1990-07-16 | 1992-01-23 | Hund Helmut Gmbh | Vorrichtung zur hochreproduzierbaren applikation definierter volumina von loesungen und suspensionen diagnostisch oder therapeutisch wirksamer substanzen auf der cornea-oberflaeche |
| JPH04230389A (ja) | 1990-07-16 | 1992-08-19 | American Home Prod Corp | ラパマイシン誘導体 |
| US5023262A (en) | 1990-08-14 | 1991-06-11 | American Home Products Corporation | Hydrogenated rapamycin derivatives |
| PT98990A (pt) | 1990-09-19 | 1992-08-31 | American Home Prod | Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina |
| US5290892A (en) | 1990-11-07 | 1994-03-01 | Nestle S.A. | Flexible intraocular lenses made from high refractive index polymers |
| CA2054983A1 (en) | 1990-11-08 | 1992-05-09 | Sotoo Asakura | Suspendible composition and process for preparing the same |
| US5378475A (en) | 1991-02-21 | 1995-01-03 | University Of Kentucky Research Foundation | Sustained release drug delivery devices |
| US5078999A (en) | 1991-02-22 | 1992-01-07 | American Home Products Corporation | Method of treating systemic lupus erythematosus |
| US5120842A (en) | 1991-04-01 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Silyl ethers of rapamycin |
| JP3158437B2 (ja) | 1991-04-26 | 2001-04-23 | 藤沢薬品工業株式会社 | 眼疾患に対するマクロライド化合物の使用 |
| US5565560A (en) | 1991-05-13 | 1996-10-15 | Merck & Co., Inc. | O-Aryl,O-alkyl,O-alkenyl and O-alkynylmacrolides having immunosuppressive activity |
| US5120725A (en) | 1991-05-29 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Bicyclic rapamycins |
| US5120727A (en) | 1991-05-29 | 1992-06-09 | American Home Products Corporation | Rapamycin dimers |
| IL102414A (en) | 1991-07-25 | 1996-08-04 | Univ Louisville Res Found | Medicinal preparations for the treatment of ocular inflammation, containing rapamycin |
| US5189042A (en) | 1991-08-22 | 1993-02-23 | Merck & Co. Inc. | Fluoromacrolides having immunosuppressive activity |
| US5457111A (en) | 1991-09-05 | 1995-10-10 | Abbott Laboratories | Macrocyclic immunomodulators |
| US5679666A (en) | 1991-11-22 | 1997-10-21 | Alcon Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of ocular neovascularization by treatment with angiostatic steroids |
| US5770592A (en) | 1991-11-22 | 1998-06-23 | Alcon Laboratories, Inc. | Prevention and treatment of ocular neovascularization using angiostatic steroids |
| US5516781A (en) | 1992-01-09 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Method of treating restenosis with rapamycin |
| US5177203A (en) | 1992-03-05 | 1993-01-05 | American Home Products Corporation | Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents |
| HUT70947A (en) | 1992-03-30 | 1995-11-28 | American Home Prod | Injectable rapamycin solutions and process for producing them |
| US5178635A (en) | 1992-05-04 | 1993-01-12 | Allergan, Inc. | Method for determining amount of medication in an implantable device |
| FR2690846B1 (fr) | 1992-05-05 | 1995-07-07 | Aiache Jean Marc | Forme galenique pour administration oculaire et procede de preparation. |
| AU5092493A (en) | 1992-09-08 | 1994-03-29 | Allergan, Inc. | Sustained release of ophthalmic drugs from a soluble polymer drug delivery vehicle |
| GB9221220D0 (en) | 1992-10-09 | 1992-11-25 | Sandoz Ag | Organic componds |
| US5258389A (en) | 1992-11-09 | 1993-11-02 | Merck & Co., Inc. | O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives |
| ES2134860T3 (es) | 1992-11-18 | 1999-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Preparacion farmaceutica de accion prolongada. |
| WO1994021642A1 (en) | 1993-03-17 | 1994-09-29 | Abbott Laboratories | Macrocyclic amide and urea immunomodulators |
| US5798355A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
| EP1155690B1 (en) | 1993-07-19 | 2004-09-29 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and method of use |
| WO1995003009A1 (en) | 1993-07-22 | 1995-02-02 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Method of treatment of macular degeneration |
| US5516770A (en) | 1993-09-30 | 1996-05-14 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
| US5536729A (en) | 1993-09-30 | 1996-07-16 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulations for oral administration |
| IL111004A (en) | 1993-09-30 | 1998-06-15 | American Home Prod | Oral formulations of rapamycin |
| US5616588A (en) | 1993-09-30 | 1997-04-01 | American Home Products Corporation | Rapamycin formulation for IV injection |
| US5443505A (en) | 1993-11-15 | 1995-08-22 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Biocompatible ocular implants |
| US5527907A (en) | 1993-11-19 | 1996-06-18 | Abbott Laboratories | Macrolide immunomodulators |
| CA2175215C (en) | 1993-11-19 | 2008-06-03 | Yat Sun Or | Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators |
| AU687491B2 (en) | 1993-12-17 | 1998-02-26 | Novartis Ag | Rapamycin derivatives useful as immunosuppressants |
| US5788687A (en) | 1994-02-01 | 1998-08-04 | Caphco, Inc | Compositions and devices for controlled release of active ingredients |
| US5516522A (en) | 1994-03-14 | 1996-05-14 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University | Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same |
| JPH09511507A (ja) | 1994-04-04 | 1997-11-18 | フリーマン，ウイリアム・アール | 上昇した眼圧を治療するためのホスホニルメトキシアルキルヌクレオシドの使用 |
| US5466233A (en) | 1994-04-25 | 1995-11-14 | Escalon Ophthalmics, Inc. | Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same |
| US5621108A (en) | 1994-12-05 | 1997-04-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Processes and intermediates for preparing macrocycles |
| US5725493A (en) | 1994-12-12 | 1998-03-10 | Avery; Robert Logan | Intravitreal medicine delivery |
| ES2225886T3 (es) | 1995-05-14 | 2005-03-16 | Optonol Ltd. | Implante intraocular, dispositivo de transferencia y metodo de implantacion. |
| WO1996041865A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-12-27 | Ariad Gene Therapeutics, Inc. | Rapamcycin-based regulation of biological events |
| US5614547A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
| US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
| US6037370A (en) | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
| FR2736550B1 (fr) | 1995-07-14 | 1998-07-24 | Sandoz Sa | Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule |
| JPH0930966A (ja) | 1995-07-24 | 1997-02-04 | Gakuzo Tamura | 眼科用新規製剤 |
| DK0851753T3 (da) | 1995-09-19 | 2004-03-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Aerosolpræparater |
| US5773019A (en) | 1995-09-27 | 1998-06-30 | The University Of Kentucky Research Foundation | Implantable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body |
| EP0877554A1 (en) | 1995-10-31 | 1998-11-18 | Merck & Co., Inc. | Triterpene derivatives with immunosuppressant activity |
| GB9601120D0 (en) | 1996-01-19 | 1996-03-20 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| DE69733338T2 (de) | 1996-02-13 | 2006-03-16 | G.D. Searle & Co., Chicago | Zubereitungen, enthaltend einen cyclooxygenase-2-inhibitor und einen leukotrien-b4-rezeptor-antagonisten |
| US5743274A (en) | 1996-03-18 | 1998-04-28 | Peyman; Gholam A. | Macular bandage for use in the treatment of subretinal neovascular members |
| US5904144A (en) | 1996-03-22 | 1999-05-18 | Cytotherapeutics, Inc. | Method for treating ophthalmic diseases |
| JP3309175B2 (ja) | 1996-03-25 | 2002-07-29 | 参天製薬株式会社 | タンパク性薬物含有強膜プラグ |
| JPH09315954A (ja) | 1996-05-30 | 1997-12-09 | Kita:Kk | 眼科手術後の眼組織混濁防止剤。 |
| GB9710962D0 (en) | 1997-05-28 | 1997-07-23 | Univ Cambridge Tech | Polyketides and their synthesis |
| RU2123314C1 (ru) | 1996-06-27 | 1998-12-20 | Павлова Татьяна Вячеславовна | Способ постановки ирригационной системы в теноново пространство |
| ES2182112T3 (es) | 1996-07-30 | 2003-03-01 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas para el tratamiento del rechazo de transplantes y de estados autoinmunes o inflamatorios, que comprenden ciclosporina a y 40-o-(2-hidroxietil)-rapamicina. |
| US6007510A (en) | 1996-10-25 | 1999-12-28 | Anamed, Inc. | Implantable devices and methods for controlling the flow of fluids within the body |
| US6142969A (en) | 1996-10-25 | 2000-11-07 | Anamed, Inc. | Sutureless implantable device and method for treatment of glaucoma |
| AUPO427196A0 (en) | 1996-12-19 | 1997-01-23 | University Of Sydney, The | A method for preventing or controlling cataract |
| JPH10218787A (ja) | 1997-02-06 | 1998-08-18 | Akio Okamoto | 神経栄養因子による眼科用組成物 |
| TW450810B (en) | 1997-02-20 | 2001-08-21 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Macrolides antibiotic pharmaceutical composition for preventing and treating skin diseases |
| US6273913B1 (en) | 1997-04-18 | 2001-08-14 | Cordis Corporation | Modified stent useful for delivery of drugs along stent strut |
| DE69827138T2 (de) | 1997-08-11 | 2006-02-23 | Allergan, Inc., Irvine | Steriles Retinoid enthaltendes biodegradierbares Implantat mit verbesserter Biokompatibilität und Verfahren zu dessen Herstellung |
| US5902598A (en) | 1997-08-28 | 1999-05-11 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices |
| US6342507B1 (en) | 1997-09-05 | 2002-01-29 | Isotechnika, Inc. | Deuterated rapamycin compounds, method and uses thereof |
| US20060198867A1 (en) | 1997-09-25 | 2006-09-07 | Abbott Laboratories, Inc. | Compositions and methods of administering rapamycin analogs using medical devices for long-term efficacy |
| US6890546B2 (en) | 1998-09-24 | 2005-05-10 | Abbott Laboratories | Medical devices containing rapamycin analogs |
| US6015815A (en) | 1997-09-26 | 2000-01-18 | Abbott Laboratories | Tetrazole-containing rapamycin analogs with shortened half-lives |
| US20030190286A1 (en) | 1997-10-01 | 2003-10-09 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma |
| BR9814615A (pt) | 1997-10-22 | 2001-10-16 | Jens Ponikau | Métodos e materiais para o tratamento e prevenção de inflamação do tecido da mucosa |
| AR043071A1 (es) | 1997-10-31 | 2005-07-20 | Abbott Lab | Uso de macrolidos para el tratamiento del cancer y degeneracion macular y una composicion farmaceutica |
| CZ287497B6 (cs) | 1997-12-30 | 2000-12-13 | Galena, A. S. | Topické oční přípravky s imunosupresivními látkami |
| WO1999037667A1 (en) | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Efflux pump inhibitors |
| DE19810655A1 (de) | 1998-03-12 | 1999-09-16 | Univ Eberhard Karls | Arzneimittel mit einem Gehalt an Ciclosporin |
| EP1061913B1 (en) | 1998-03-13 | 2007-06-27 | The Johns Hopkins University School Of Medicine | The use of a protein tyrosine inhibitor such as genistein in the treatment of diabetic retinopathy |
| US6482802B1 (en) | 1998-05-11 | 2002-11-19 | Endowment For Research In Human Biology, Inc. | Use of neomycin for treating angiogenesis-related diseases |
| US6399629B1 (en) | 1998-06-01 | 2002-06-04 | Microcide Pharmaceuticals, Inc. | Efflux pump inhibitors |
| CN1158996C (zh) | 1998-07-24 | 2004-07-28 | 杰格研究股份公司 | 药用气溶胶制剂 |
| US6378526B1 (en) | 1998-08-03 | 2002-04-30 | Insite Vision, Incorporated | Methods of ophthalmic administration |
| US7338976B1 (en) | 1998-08-14 | 2008-03-04 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders |
| US6384056B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-05-07 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders |
| US6376517B1 (en) | 1998-08-14 | 2002-04-23 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders |
| US6632836B1 (en) | 1998-10-30 | 2003-10-14 | Merck & Co., Inc. | Carbocyclic potassium channel inhibitors |
| US6303637B1 (en) | 1998-10-30 | 2001-10-16 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic potassium channel inhibitors |
| US6472370B1 (en) | 1998-11-17 | 2002-10-29 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Anticonvulsant derivatives useful in treating post traumatic stress disorder |
| GB9826882D0 (en) | 1998-12-07 | 1999-01-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6399655B1 (en) | 1998-12-22 | 2002-06-04 | Johns Hopkins University, School Of Medicine | Method for the prophylactic treatment of cataracts |
| PT1140188E (pt) | 1998-12-23 | 2003-10-31 | Searle Llc | Combinacoes de inibidores do transporte de acidos biliares do ileo e de inibidores da proteina de transferencia de esteres de colesterilo para doencas cardiovasculares. |
| CA2356382A1 (en) | 1998-12-24 | 2000-07-06 | R-Tech Ueno, Ltd. | Agent for treating visual cell function disorder |
| US6864232B1 (en) | 1998-12-24 | 2005-03-08 | Sucampo Ag | Agent for treating visual cell function disorder |
| CA2358296A1 (en) * | 1999-01-05 | 2000-07-13 | Anthony P. Adamis | Targeted transscleral controlled release drug delivery to the retina and choroid |
| US6706283B1 (en) | 1999-02-10 | 2004-03-16 | Pfizer Inc | Controlled release by extrusion of solid amorphous dispersions of drugs |
| US6267985B1 (en) * | 1999-06-30 | 2001-07-31 | Lipocine Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions |
| US7374779B2 (en) | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| US6217895B1 (en) | 1999-03-22 | 2001-04-17 | Control Delivery Systems | Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids |
| US6239113B1 (en) * | 1999-03-31 | 2001-05-29 | Insite Vision, Incorporated | Topical treatment or prevention of ocular infections |
| US6254860B1 (en) | 1999-04-13 | 2001-07-03 | Allergan Sales, Inc. | Ocular treatment using cyclosporin-A derivatives |
| JP5036934B2 (ja) | 1999-04-30 | 2012-09-26 | ラスク・インテレクチュアル・リザーブ・アクチェンゲゼルシャフト | ドライアイ処置の為のマクロライド化合物の使用 |
| US7063857B1 (en) | 1999-04-30 | 2006-06-20 | Sucampo Ag | Use of macrolide compounds for the treatment of dry eye |
| US6576224B1 (en) | 1999-07-06 | 2003-06-10 | Sinuspharma, Inc. | Aerosolized anti-infectives, anti-inflammatories, and decongestants for the treatment of sinusitis |
| JP2001064198A (ja) | 1999-08-24 | 2001-03-13 | Teika Seiyaku Kk | 角膜疾患治療剤 |
| CA2386155A1 (en) | 1999-10-18 | 2001-04-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for producing liposome preparation |
| US6416777B1 (en) | 1999-10-21 | 2002-07-09 | Alcon Universal Ltd. | Ophthalmic drug delivery device |
| ATE283013T1 (de) | 1999-10-21 | 2004-12-15 | Alcon Inc | Medikamentenzuführvorrichtung |
| JP2003511204A (ja) | 1999-10-21 | 2003-03-25 | アルコン，インコーポレイティド | テノン下薬剤送出 |
| EP1225879A2 (en) | 1999-10-22 | 2002-07-31 | Orbon Corporation | Ophthalmic formulation of dopamine antagonists |
| DE60037822D1 (de) | 1999-10-22 | 2008-03-06 | Biogen Idec Inc | Verwendung eines cd40:cd154 bindungs-unterbrechers zur behandlung immunologischer komplikationen des auges |
| US6331313B1 (en) | 1999-10-22 | 2001-12-18 | Oculex Pharmaceticals, Inc. | Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods |
| ATE356880T1 (de) | 1999-10-29 | 2007-04-15 | Kosan Biosciences Inc | Rapamycin analoge |
| RU2149615C1 (ru) | 1999-11-10 | 2000-05-27 | Нестеров Аркадий Павлович | Способ введения лекарственных препаратов при заболеваниях заднего отрезка глаза |
| US6531464B1 (en) | 1999-12-07 | 2003-03-11 | Inotek Pharmaceutical Corporation | Methods for the treatment of neurodegenerative disorders using substituted phenanthridinone derivatives |
| AU784340B2 (en) | 1999-12-23 | 2006-03-16 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
| US6489335B2 (en) | 2000-02-18 | 2002-12-03 | Gholam A. Peyman | Treatment of ocular disease |
| US20030018044A1 (en) * | 2000-02-18 | 2003-01-23 | Peyman Gholam A. | Treatment of ocular disease |
| ATE250924T1 (de) | 2000-04-07 | 2003-10-15 | Medidom Lab | Cyklosporin, hyaluronsäure und polysorbate enthaltenes augenarzneimittel |
| US6375972B1 (en) | 2000-04-26 | 2002-04-23 | Control Delivery Systems, Inc. | Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof |
| FR2809619B1 (fr) | 2000-06-06 | 2004-09-24 | Pharmatop | Nouvelles formulations aqueuses de principes actifs sensibles a l'oxydation et leur procede d'obtention |
| CN1204919C (zh) | 2000-08-30 | 2005-06-08 | 中国科学院化学研究所 | 长效环孢素眼内释药体系 |
| ATE547080T1 (de) | 2000-08-30 | 2012-03-15 | Univ Johns Hopkins | Vorrichtungen zur intraokularen arzneimittelabgabe |
| US6696483B2 (en) | 2000-10-03 | 2004-02-24 | Oncopharmaceutical, Inc. | Inhibitors of angiogenesis and tumor growth for local and systemic administration |
| US20040018228A1 (en) | 2000-11-06 | 2004-01-29 | Afmedica, Inc. | Compositions and methods for reducing scar tissue formation |
| US6534693B2 (en) | 2000-11-06 | 2003-03-18 | Afmedica, Inc. | Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation |
| US20050084514A1 (en) | 2000-11-06 | 2005-04-21 | Afmedica, Inc. | Combination drug therapy for reducing scar tissue formation |
| WO2002043785A2 (en) | 2000-11-29 | 2002-06-06 | Oculex Pharmaceuticals, Inc. | Intraocular implants for preventing transplant rejection in the eye |
| CA2433032C (en) | 2001-01-03 | 2008-11-25 | Bausch & Lomb Incorporated | Sustained release drug delivery devices with coated drug cores |
| CA2434972C (en) | 2001-01-16 | 2010-06-08 | Vascular Therapies, Llc | Implantable device containing resorbable matrix material and anti-proliferative drugs for preventing or treating failure of hemodialysis vascular access and other vascular grafts |
| US7181287B2 (en) | 2001-02-13 | 2007-02-20 | Second Sight Medical Products, Inc. | Implantable drug delivery device |
| DK3351246T3 (da) | 2001-02-19 | 2019-06-03 | Novartis Pharma Ag | Rapamycinderivat til behandling af en solid tumor, som er associeret med dereguleret angionese |
| US6777000B2 (en) * | 2001-02-28 | 2004-08-17 | Carrington Laboratories, Inc. | In-situ gel formation of pectin |
| EP1379594B1 (en) | 2001-03-15 | 2019-06-26 | Cabot Corporation | Corrosion-resistant coating composition |
| US6713081B2 (en) | 2001-03-15 | 2004-03-30 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Ocular therapeutic agent delivery devices and methods for making and using such devices |
| AR033151A1 (es) | 2001-04-12 | 2003-12-03 | Sucampo Pharmaceuticals Inc | Agente para el tratamiento oftalmico topico de las enfermedades inflamatorias oculares |
| JP2004536631A (ja) * | 2001-05-03 | 2004-12-09 | マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー | 移植可能な薬物送達デバイスおよびその使用 |
| JP2002332225A (ja) | 2001-05-09 | 2002-11-22 | Lion Corp | 眼科用組成物 |
| JP4677538B2 (ja) | 2001-06-12 | 2011-04-27 | ジョンズ ホプキンズ ユニヴァーシティ スクール オヴ メディシン | 眼内薬物送達のためのリザーバデバイス |
| US7034037B2 (en) | 2001-06-29 | 2006-04-25 | Ethicon, Inc. | Compositions and medical devices utilizing bioabsorbable polymeric waxes and rapamycin |
| CN1259049C (zh) | 2001-07-06 | 2006-06-14 | 苏坎波公司 | 包含白介素－2抑制剂和抗菌剂的局部给药组合物 |
| AR035293A1 (es) | 2001-08-23 | 2004-05-05 | Novartis Ag | Composicion oftalmica. |
| US6812220B2 (en) | 2001-08-29 | 2004-11-02 | University Of British Columbia | Pharmaceutical compositions and methods relating to fucans |
| GB0122318D0 (en) | 2001-09-14 | 2001-11-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6656460B2 (en) | 2001-11-01 | 2003-12-02 | Yissum Research Development | Method and composition for dry eye treatment |
| US6939376B2 (en) | 2001-11-05 | 2005-09-06 | Sun Biomedical, Ltd. | Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis |
| OA12720A (en) | 2001-11-09 | 2006-06-27 | Eyetech Pharmaceuticals | Methods for treating ocular neovascular diseases. |
| US6663880B1 (en) | 2001-11-30 | 2003-12-16 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Permeabilizing reagents to increase drug delivery and a method of local delivery |
| NZ534061A (en) | 2001-12-14 | 2006-01-27 | Jagotec Ag | Pharmaceutical formulation comprising cyclosporin and use thereof |
| GB0200429D0 (en) | 2002-01-09 | 2002-02-27 | Novartis Ag | Organic compounds |
| DE60313299T2 (de) | 2002-03-01 | 2008-01-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Selbstemulgierende systeme zur abgabe von taxoiden |
| JP2005527508A (ja) | 2002-03-07 | 2005-09-15 | ヴェクトゥラ リミテッド | 経口デリバリー用急速溶融多粒子製剤 |
| CN1456350A (zh) | 2002-05-10 | 2003-11-19 | 刘继东 | 环孢素眼用凝胶 |
| US20040057958A1 (en) | 2002-05-17 | 2004-03-25 | Waggoner David W. | Immunogenicity-enhancing carriers and compositions thereof and methods of using the same |
| US7026374B2 (en) | 2002-06-25 | 2006-04-11 | Aruna Nathan | Injectable microdispersions for medical applications |
| EP2277898A3 (en) | 2002-07-16 | 2011-06-01 | Biotica Technology Limited | Rapamycin analogues |
| CA2493878C (en) | 2002-07-30 | 2013-07-23 | Wyeth | Parenteral formulations containing a rapamycin hydroxyester |
| BR0313425A (pt) | 2002-08-09 | 2005-07-05 | Sucampo Pharmaceuticals Inc | Composição oftálmica para tratamento de alergia ocular, uso do composto de macrolìdeo e pacote comercial |
| US8163726B2 (en) * | 2002-09-18 | 2012-04-24 | University Of Pennsylvania | Method of inhibiting choroidal neovascularization |
| AU2003279055A1 (en) | 2002-09-29 | 2004-04-19 | Surmodics, Inc. | Methods for treatment and/or prevention of retinal disease |
| US7704518B2 (en) | 2003-08-04 | 2010-04-27 | Foamix, Ltd. | Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof |
| US7354574B2 (en) | 2002-11-07 | 2008-04-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| AU2003293529A1 (en) | 2002-12-16 | 2004-07-29 | Nitromed, Inc. | Nitrosated and nitrosylated rapamycin compounds, compositions and methods of use |
| AR042890A1 (es) | 2003-01-16 | 2005-07-06 | Sucampo Pharmaceuticals Inc | Metodo de tratamiento del ojo seco con una composicion oftalmica que contiene un compuesto macrolido |
| EP1599573B1 (en) | 2003-02-17 | 2013-06-19 | Cold Spring Harbor Laboratory | Model for studying the role of genes in tumor resistance to chemotherapy |
| US20050255144A1 (en) | 2003-04-09 | 2005-11-17 | Directcontact Llc | Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases |
| US20050074497A1 (en) | 2003-04-09 | 2005-04-07 | Schultz Clyde L. | Hydrogels used to deliver medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases |
| WO2004096261A1 (es) | 2003-05-02 | 2004-11-11 | Arturo Jimenez Bayardo | Metodo para preparar una solucion acuosa de ciclosporina-a y solucion acuosa resultante |
| US7160867B2 (en) | 2003-05-16 | 2007-01-09 | Isotechnika, Inc. | Rapamycin carbohydrate derivatives |
| CA2530136C (en) | 2003-06-26 | 2012-10-16 | Control Delivery Systems, Inc. | In-situ gelling drug delivery system |
| US7083802B2 (en) | 2003-07-31 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Treatment of ocular disease |
| EP1510206A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-02 | Novagali Pharma SA | Self-nanoemulsifying oily formulation for the administration of poorly water-soluble drugs |
| US7585517B2 (en) | 2003-09-18 | 2009-09-08 | Macusight, Inc. | Transscleral delivery |
| US7083803B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US7087237B2 (en) | 2003-09-19 | 2006-08-08 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| US20050181018A1 (en) | 2003-09-19 | 2005-08-18 | Peyman Gholam A. | Ocular drug delivery |
| EP1681983A4 (en) | 2003-10-14 | 2008-12-10 | Monogram Biosciences Inc | RECEPTOR TYROSINE KINASE SIGNAL PATH ANALYSIS FOR DIAGNOSIS AND THERAPY |
| EP1684819A2 (en) | 2003-11-20 | 2006-08-02 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
| WO2006053007A2 (en) | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Angiotech Biocoatings Corp. | Antimicrobial needle coating for extended infusion |
| US7186518B2 (en) | 2003-11-21 | 2007-03-06 | Dade Behring Inc. | Method and composition useful for determining FK 506 |
| CA2548822C (en) | 2003-12-08 | 2015-08-11 | Gel-Del Technologies, Inc. | Mucoadhesive drug delivery devices and methods of making and using thereof |
| US20050256081A1 (en) | 2004-02-26 | 2005-11-17 | Peyman Gholam A | Tetracycline derivatives for the treatment of ocular pathologies |
| US20050266442A1 (en) | 2004-03-25 | 2005-12-01 | Rachel Squillace | Immortalized human Tuberous Sclerosis null angiomyolipoma cell and method of use thereof |
| US7846940B2 (en) | 2004-03-31 | 2010-12-07 | Cordis Corporation | Solution formulations of sirolimus and its analogs for CAD treatment |
| SI1755616T1 (sl) | 2004-04-08 | 2014-04-30 | Eye Co Pty Ltd. | Zdravljenje eksudativne retinopatije z mineralkortikoidi |
| US20050232965A1 (en) * | 2004-04-15 | 2005-10-20 | Robert Falotico | Local administration of a combination of rapamycin and 17 beta-estradiol for the treatment of vulnerable plaque |
| US20060182783A1 (en) | 2004-04-30 | 2006-08-17 | Allergan, Inc. | Sustained release intraocular drug delivery systems |
| US20050244472A1 (en) | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Allergan, Inc. | Intraocular drug delivery systems containing excipients with reduced toxicity and related methods |
| US20050250804A1 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-10 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical gel formulations |
| US20060024350A1 (en) | 2004-06-24 | 2006-02-02 | Varner Signe E | Biodegradable ocular devices, methods and systems |
| WO2006002399A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Surmodics, Inc. | Biodegradable implantable medical devices, methods and systems |
| WO2006002365A2 (en) | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Angiotech International Ag | Microparticles with high loadings of a bioactive agent |
| AU2005326322B2 (en) | 2004-07-01 | 2009-02-05 | Yale University | Targeted and high density drug loaded polymeric materials |
| US20060110428A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-05-25 | Eugene Dejuan | Methods and devices for the treatment of ocular conditions |
| WO2006020755A2 (en) | 2004-08-10 | 2006-02-23 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Methods for identifying inhibitors of the mtor pathway as diabetes therapeutics |
| US20060034891A1 (en) | 2004-08-12 | 2006-02-16 | Laurie Lawin | Biodegradable controlled release bioactive agent delivery device |
| AR050374A1 (es) | 2004-08-20 | 2006-10-18 | Wyeth Corp | Forma polimorfica de rafampicina |
| US7393952B2 (en) | 2004-08-27 | 2008-07-01 | Cordis Corporation | Solvent free amorphous rapamycin |
| WO2006039336A2 (en) | 2004-10-01 | 2006-04-13 | Ramscor, Inc. | Conveniently implantable sustained release drug compositions |
| AU2005294382A1 (en) | 2004-10-04 | 2006-04-20 | Qlt Usa, Inc. | Ocular delivery of polymeric delivery formulations |
| US20060258698A1 (en) | 2005-02-09 | 2006-11-16 | Sreenivasu Mudumba | Liquid formulations for treatment of diseases or conditions |
| GB0504995D0 (en) | 2005-03-11 | 2005-04-20 | Biotica Tech Ltd | Use of a compound |
| EP1871366A2 (en) | 2005-03-21 | 2008-01-02 | Macusight, Inc. | Drug delivery systems for treatment of diseases or conditions |
| US20060216288A1 (en) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Amgen Inc | Combinations for the treatment of cancer |
| EP1868661A1 (en) | 2005-04-08 | 2007-12-26 | SurModics, Inc. | Sustained release implants for subretinal delivery |
| CA2606226A1 (en) | 2005-04-27 | 2006-11-02 | University Of Florida Research Foundation, Inc. | Materials and methods for enhanced degradation of mutant proteins associated with human disease |
| US20060247265A1 (en) | 2005-04-28 | 2006-11-02 | Clackson Timothy P | Therapies for treating disorders of the eye |
| AU2006255183B2 (en) | 2005-06-08 | 2012-02-02 | Centocor, Inc. | A cellular therapy for ocular degeneration |
| CA2615990A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Minu, L.L.C. | Enhanced ocular neuroprotection/neurostimulation |
| US20070014760A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-18 | Peyman Gholam A | Enhanced recovery following ocular surgery |
| WO2007047626A1 (en) * | 2005-10-14 | 2007-04-26 | Alcon, Inc. | Combination treatment with anecortave acetate and bevacizumab or ranibizumab for pathologic ocular angiogenesis |
| DE102006051512A1 (de) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Pari GmbH Spezialisten für effektive Inhalation | Pharmazeutische Medikamentenzusammensetzungen mit Cyclosporin |
| CN101410098B (zh) | 2006-01-23 | 2012-01-18 | 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 | 包括含亲脂性药物的纳米胶囊的微球 |
| US8492400B2 (en) | 2006-02-09 | 2013-07-23 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Stable formulations, and methods of their preparation and use |
| EP1996021B1 (en) * | 2006-02-28 | 2017-12-13 | Paloma Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to treat diseases characterized by cellular proliferation and angiogenesis |
| DK2001466T3 (en) | 2006-03-23 | 2016-02-29 | Santen Pharmaceutical Co Ltd | LOW-DOSAGE RAPAMYCINE FOR TREATMENT OF VASCULAR PERMEABILITY-RELATED DISEASES |
-
2004
- 2004-09-20 US US10/945,682 patent/US7585517B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-09-20 KR KR1020067005537A patent/KR20060085246A/ko not_active Ceased
- 2004-09-20 WO PCT/US2004/031025 patent/WO2005027906A1/en active Application Filing
- 2004-09-20 CN CN2010102772501A patent/CN102144961A/zh active Pending
- 2004-09-20 CA CA002539324A patent/CA2539324A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-20 EP EP04784751A patent/EP1682132A1/en not_active Withdrawn
- 2004-09-20 JP JP2006527146A patent/JP2007505932A/ja active Pending
- 2004-09-20 AU AU2004274026A patent/AU2004274026A1/en not_active Abandoned
- 2004-09-20 CN CNA2004800338703A patent/CN1882338A/zh active Pending
-
2009
- 2009-07-29 US US12/511,937 patent/US20090324686A1/en not_active Abandoned
- 2009-07-31 US US12/533,998 patent/US20090324687A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-12 US US12/540,305 patent/US20090324688A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-13 US US12/541,085 patent/US20090324689A1/en not_active Abandoned
- 2009-08-14 US US12/541,866 patent/US20090324690A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-11-16 AU AU2010241473A patent/AU2010241473B2/en not_active Ceased
-
2011
- 2011-10-21 US US13/279,179 patent/US20120034279A1/en not_active Abandoned
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108601725A (zh) * | 2015-11-25 | 2018-09-28 | 因赛普特有限责任公司 | 形状改变的药物递送装置和方法 |
| CN108601725B (zh) * | 2015-11-25 | 2024-03-08 | 因赛普特有限责任公司 | 形状改变的药物递送装置和方法 |
| CN111278401A (zh) * | 2017-05-30 | 2020-06-12 | 艾克思摩尔有限公司 | 递送抗生素大环内酯治疗干眼综合征的组合物和方法 |
| CN111278401B (zh) * | 2017-05-30 | 2023-08-15 | 艾克思摩尔有限公司 | 递送抗生素大环内酯治疗干眼综合征的组合物和方法 |
| CN115671036A (zh) * | 2022-11-15 | 2023-02-03 | 上海交通大学医学院附属第九人民医院 | 用于治疗眼底和眼内疾病的凝胶药物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2010241473B2 (en) | 2011-06-30 |
| US20090324689A1 (en) | 2009-12-31 |
| US20090324686A1 (en) | 2009-12-31 |
| WO2005027906A1 (en) | 2005-03-31 |
| US20120034279A1 (en) | 2012-02-09 |
| AU2010241473A1 (en) | 2010-12-09 |
| US20090324690A1 (en) | 2009-12-31 |
| US20050064010A1 (en) | 2005-03-24 |
| US7585517B2 (en) | 2009-09-08 |
| CN1882338A (zh) | 2006-12-20 |
| JP2007505932A (ja) | 2007-03-15 |
| EP1682132A1 (en) | 2006-07-26 |
| KR20060085246A (ko) | 2006-07-26 |
| CA2539324A1 (en) | 2005-03-31 |
| US20090324688A1 (en) | 2009-12-31 |
| US20090324687A1 (en) | 2009-12-31 |
| AU2004274026A1 (en) | 2005-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102144961A (zh) | 经巩膜递送 | |
| US11324828B2 (en) | Hydrogel polymeric compositions and methods | |
| Cao et al. | Recent advances in intraocular sustained-release drug delivery devices | |
| US8961501B2 (en) | Method for applying flowable hydrogels to a cornea | |
| Yasukawa et al. | Intraocular sustained drug delivery using implantable polymeric devices | |
| EP3324902B1 (en) | Coated punctal plug | |
| KR20070121754A (ko) | 질환 또는 상태의 치료를 위한 약물 송달 시스템 | |
| JP2008535847A (ja) | 網膜下に送達するための持続放出インプラント | |
| US20160106587A1 (en) | Ocular gels or hydrogels and microinjectors | |
| CN101137370A (zh) | 用于治疗疾病或病症的液体制剂 | |
| Yasukawa et al. | Recent advances in intraocular drug delivery systems | |
| WO2016176579A1 (en) | Injectable sustained release intraocular device | |
| Lee et al. | Implantable devices to treat ophthalmic conditions: drug delivery systems | |
| Sheardown et al. | Novel drug delivery systems for posterior segment ocular disease | |
| Sheardown et al. | RATIONALE FOR ADVANCED DRUG DELIVERY METHODS NOVEL DRUG DELIVERY SYSTEMS BASED ON POLYMERS DELIVERY SYSTEMS FOR PROTEINS AND OTHER MACROMOLECULAR DRUGS CONCLUSION REFERENCES | |
| Bqqmjdbujpot | Esvh Efmjwfsz Tztufnt jo |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20110810 |