[go: up one dir, main page]

DE69635499T2 - Arzneizusammensetzungen enthaltend Ascomyzinderivate - Google Patents

Arzneizusammensetzungen enthaltend Ascomyzinderivate Download PDF

Info

Publication number
DE69635499T2
DE69635499T2 DE69635499T DE69635499T DE69635499T2 DE 69635499 T2 DE69635499 T2 DE 69635499T2 DE 69635499 T DE69635499 T DE 69635499T DE 69635499 T DE69635499 T DE 69635499T DE 69635499 T2 DE69635499 T2 DE 69635499T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
composition
composition according
carrier medium
epichloro
desoxyascomycin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69635499T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69635499D1 (de
Inventor
Patrice Guitard
Barbara Haeberlin
Rainer Link
Friedrich Richter
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307397&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69635499(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9514397.0A external-priority patent/GB9514397D0/en
Priority claimed from GBGB9515025.6A external-priority patent/GB9515025D0/en
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Application granted granted Critical
Publication of DE69635499D1 publication Critical patent/DE69635499D1/de
Publication of DE69635499T2 publication Critical patent/DE69635499T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft orale pharmazeutische Zusammensetzungen, die ein Makrolid, beispielsweise ein Rapamycin oder ein Ascomycin, in einer festen Dispersion enthalten.
  • Rapamycin ist ein immunsuppressives Lactammakrolid, das beispielsweise durch Streptomyces hygroscopicus herstellbar ist. Die Struktur von Rapamycin ist angegeben in H. Kessler et al, 1993, Helv. Chim. Acta, 76: 117. Rapamycin ist ein äußerst starkes Immunsuppressivum, welches auch über eine antitumorale und antifungale Wirksamkeit verfügt. Sein Einsatz als Pharmazeutikum ist aber beschränkt durch seine sehr niedrige und variable Bioverfügbarkeit. Darüber hinaus ist Rapamycin hoch unlöslich in wässrigen Medien, wie Wasser, so dass es sich nur schwer zu stabilen galenischen Zusammensetzungen formulieren lässt. Es sind auch zahlreiche Derivate von Rapamycin bekannt. Bestimmte Rapamycine, die in der Stellung 16-O substituiert sind, werden in WO 94 02 136 A1 beschrieben. In Stellung 40-O substituierte Rapamycine werden beispielsweise beschrieben in US 5 258 389 A und WO 94 09 010 A (O-Aryl- und O-Alkylrapamycine), WO 92 05 179 A (Carbonsäureester), US 5 118 677 A (Amidester), US 5 118 678 A (Carbamate), US 5 100 883 A (fluorierte Ester), US 5 151 413 A (Acetate), US 5 120 842 A (Silylether), WO 93 11 130 A (Methylenrapamycin und Derivate), WO 94 02 136 A (Methoxyderivate), WO 94 02 385 A und WO 95 14 023 A (Alkenylderivate). 32-O-Dihydro- oder substituiertes Rapamycin werden beispielsweise beschrieben in US 5 256 790 A .
  • Weitere Rapamycinderivate werden auch in WO 96 02 441 A beschrieben, beispielsweise das 32-Deoxorapamycin gemäß dessen Beispiel 1 und das 16-Pent-2-inyloxy-32(S)-dihydrorapamycin gemäß dessen Beispielen 2 und 3.
  • Rapamycin und seine strukturell ähnlichen Analogen und Derivate werden hierin kollektiv auch als Rapamycine bezeichnet.
  • In EP 0 240 773 A wird eine feste Dispersionszusammensetzung beschrieben, die eine FR-900 506 genannte Substanz und ein in Wasser lösliches Polymer umfasst.
  • Bei einer oralen Verabreichung an Menschen können feste Rapamycine, wie Rapamycin selbst, aber nicht in einem signifikanten Ausmaß in den Blutstrom absorbiert werden. Bekannt sind auch einfache Gemische von Rapamycinen, beispielsweise von Rapamycin selbst, mit herkömmlichen pharmazeutischen Hilfsstoffen, doch haben diese Zusammensetzungen den Nachteil unvorhersagbarer Auflösungsraten, irregulärer Bioverfügbarkeitsprofile und einer Instabilität. Es gibt daher bis heute keine bequem verabreichbare orale feste Formulierung von Rapamycin oder einem Derivat hiervon.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer festen Dispersion, die ein Rapamycin und ein Trägermedium umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sorgen für eine Bioverfügbarkeit der Wirksubstanz, sind bequem verabreichbar und auch stabil.
  • Das bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zu verwendende Rapamycin kann irgendein Rapamycin oder ein Derivat hiervon sein, wie dies beispielsweise oben erwähnt oder auch in den oben genannten Patentdokumenten beschrieben ist.
  • Beim Rapamycin, das in den erfindungsgemäßen festen Dispersionszusammensetzungen zur Anwendung gelangt, kann es sich somit handeln um Rapamycin oder ein O-substituiertes Derivat hiervon, worin die Hydroxylgruppe am Cyclohexylring des Rapamycins ersetzt ist durch eine Gruppe -OR1, worin R1 für Hydroxyalkyl, Hydroxyalkoxyalkyl, Acylaminoalkyl oder Aminoalkyl steht, wobei in WO 94 09 010 A Beispiele hierfür beschrieben werden, wie 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin, 40-O-(3-Hydroxy) propylrapamycin, 40-O-[2-(2-Hydroxy)ethoxy]ethylrapamycin und 40-O-(2-Acetaminoethyl)rapamycin. Das Rapamycinderivat kann auch ein in Stellung 26 oder 28 substituiertes Derivat sein.
  • Zu bevorzugten Rapamycinen, welche bei den erfindungsgemäßen festen Dispersionszusammensetzungen zur Anwendung gelangen können, gehören Rapamycin, 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin, 32-Deoxorapamycin und 16-Pent-2-inyloxy-32(S)-dihydrorapamycin. Ein stärker bevorzugtes Rapamycin ist 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin, wobei dieses Rapamycin im folgenden auch als Verbindung X bezeichnet wird.
  • Die hierin verwendete Nummerierung der Rapamycinderivate bezieht sich auf die Struktur, wie sie der Formel A auf Seite 4 von WO 96 13 273 A entspricht.
  • Unter der hierin verwendeten Bezeichnung feste Dispersion versteht man ein Copräzipitat aus einem Rapamycin, beispielsweise 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin oder Rapamycin selbst, mit dem Trägermedium. In der festen Dispersion liegt das Rapamycin in einer amorphen oder im wesentlichen amorphen Form vor und ist physikalisch an das Trägermedium gebunden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in jeder bequemen Form verabreicht werden, beispielsweise in Form einer Tablette, einer Kapsel, eines Granulats oder eines Pulvers, beispielsweise als Sachet (Säckchen).
  • Das Rapamycin kann in der Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 30 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung (% w/w) vorhanden sein und liegt darin vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 20 w/w, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, vor.
  • Das Trägermedium ist in einer Menge von bis zu 99,99 Gew.-% vorhanden, beispielsweise in einer Menge von 10 bis 95 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  • Bei einer Ausführungsform umfasst das Trägermedium ein in Wasser lösliches Polymer, vorzugsweise ein Cellulosederivat, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat oder Polyvinylpyrrolidon (PVP). Gute Ergebnisse lassen sich erzielen unter Verwendung von HPMC mit einer niedrigen scheinbaren dynamischen Viskosität, beispielsweise von unter 100 cP, gemessen bei 20°C anhand einer 2 Gew.-%igen wässrigen Lösung, beispielsweise von unter 50 cP, vorzugsweise von unter 20 cP, beispielsweise von HPMC mit 3 cP. Bei HPMC handelt es sich um ein wohl bekanntes und ausführlich beschriebenes Produkt, wozu beispielsweise hingewiesen wird auf Handbook of Pharmaceutical Excipients, Zweite Auflage, Herausgeber Pharmaceutical Society of Great Britain und American Pharmaceutical Association, 1994, Seiten 229 bis 232. HPMC unter Einschluss von HPMC 3 cP ist im Handel unter der Bezeichnung Pharmacoat 603 von der Firma Shinetsu erhältlich.
  • PVP ist beispielsweise unter der Bezeichnung Povidon erhältlich (Handbook of Pharmaceutical Excipients), wobei ein PVP mit einem mittleren Molekulargewicht von etwa 8000 bis etwa 50000 Dalton bevorzugt ist.
  • Weitere Ausführungsformen des Trägermediums umfassen
    • – Hydroxypropylcellulose (HPC) oder ein Derivat hiervon. Zu Beispielen für HPC Derivate gehören solche mit einer niedrigen dynamischen Viskosität in wässrigen Medien, wie Wasser, beispielsweise von unter etwa 400 cP, beispielsweise von unter 150 cP, gemessen bei 25°C anhand einer zweiprozentigen wässrigen Lösung. Bevorzugte HPC Derivate haben einen niedrigen Substitutionsgrad und ein mittleres Molekulargewicht von unter etwa 200000 Dalton, beispielsweise von 50000 bis 150000 Dalton. Zu Beispielen für im Handel erhältliche HPC's gehören Klucel LF, Klucel EF und Klucel JF von der Firma Aqualon und Nisso HPC-L von der Firma Nippon Soda Ltd.,
    • – Polyethylenglycole (PEG), wobei Beispiele für solche PEGs ein mittleres Molekulargewicht von 1000 bis 9000 Dalton haben, beispielsweise von etwa 1800 bis 7000 Dalton, wie PEG 2000, PEG 4000 oder PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients),
    • – gesättigte polyglycolierte Glyceride, wie sie unter der Bezeichnung Gelucir, beispielsweise Gelucir 44/14, 53/10, 50/13, 42/12 oder 35/10 von der Firma Gattefossé erhältlich sind, oder
    • – Cyclodextrine, beispielsweise ein β-Cyclodextrin oder ein α-Cyclodextrin. Zu Beispielen für geeignete β-Cyclodextrine gehören Methyl-β-cyclodextrin, Dimethyl-β-cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, Glycosyl-β-cyclodextrin, Maltosyl-β-cyclodextrin, Sulfo-β-cyclodextrin, Sulfoalkylether von β-Cyclodextrin, wie Sulfo-C1-C4-Alkylether. Zu Beispielen für α-Cyclodextrine gehören Glucosyl-α-cyclodextrin und Maltosyl-α-cyclodextrin.
  • Das Trägermedium kann ferner eine in Wasser lösliche oder in Wasser unlösliche Saccharose enthalten oder einen sonstigen annehmbaren Träger oder einen Füllstoff, wie Lactose oder mikrokristalline Cellulose. Die Menge an Füllstoff beträgt, falls überhaupt vorhanden, allgemein bis zu etwa 30 Gew.-%, beispielsweise 0,5 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise etwa 5 bis etwa 15 Gew.-%, der Zusammensetzung. Eine mikrokristalline Cellulose ist im Handel beispielsweise von der FMC Corporation unter der Bezeichnung Avicel erhältlich.
  • Das Trägermedium kann ferner ein oder mehr Tenside enthalten, beispielsweise nicht ionische, ionische, anionische oder amphotere Tenside. Zu Beispielen für geeignete Tenside gehören
    • – Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymere und Block-Copolymere, wie sie beispielsweise bekannt sind unter den Handelsnamen Pluronic oder Poloxamer, und beispielsweise beschrieben werden in H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor, D 88326 Aulendorf, dritte überarbeitete und erweiterte Auflage (1989). Ein bevorzugtes Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockpolymer ist Poloxamer 188, welches von der Firma BASF erhältlich ist.
    • – ethoxylierte Cholesterine, wie sie beispielsweise unter dem Warennamen Solulan bekannt sind, beispielsweise Solulan C24, welches von der Firma Amerchol erhältlich ist,
    • – Vitaminderivate, beispielsweise Derivate von Vitamin E, wie Tocopherolpolyethylenglycolsuccinat (TPGS), das von der Firma Eastman erhältlich ist,
    • – Natriumdodecylsulfat oder Natriumlaurylsulfat,
    • – eine Gallensäure oder ein Salz hiervon, beispielsweise Cholsäure, Glycolsäure oder ein Salz hiervon, beispielsweise Natriumcholat, oder
    • - Lecithin.
  • Sind in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Tenside vorhanden, dann beträgt deren Menge im allgemeinen bis zu 20 Gew.-%, beispielsweise 1 bis 15 Gew.-%.
  • In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch ein oder mehr Zerfallhilfsmittel enthalten sein. Zu Beispielen für Zerfallhilfsmittel gehören Polyplasdon (Handbook of Pharmaceutical Excipients), das im Handel von der Firma ISP erhältlich ist, Natriumstärkeglycolat, welches im Handel von der Firma Generichem erhältlich ist, und Crosscarmelosenatrium, das von der Firma FMC unter der Mar ke Ac-di-sol erhältlich ist. In der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können auch ein oder mehr Gleitmittel enthalten sein, beispielsweise Magnesiumstearat oder kolloidales Siliciumdioxid, und zwar in einer Menge von bis zu etwa 5 Gew.-%, beispielsweise 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Zusammensetzung.
  • In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können vorteilhafterweise auch ein oder mehr Aromastoffe enthalten sein.
  • Erfindungsgemäß sind auch gute Ergebnisse unter Verwendung von Rapamycinzusammensetzungen erhalten worden, die kein Tensid enthalten. Ein anderer Aspekt der Erfindung ist daher eine an Tensid freie feste Dispersionszusammensetzung, die ein Rapamycin der hierin beschriebenen Art enthält.
  • In den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch Antioxidantien und/oder Stabilisatoren enthalten sein, und zwar in Mengen von bis zu 1 Gew.-%, beispielsweise zwischen 0,05 und 0,5 Gew.-%. Zu Beispielen für Antioxidantien gehören butyliertes Hydroxytoluol, DL-α-Tocopherol, Propylgallat, Ascorbylpalmitat und Fumarsäure. Malonsäure ist ein geeigneter Stabilisator.
  • Bei einer Ausführungsform dieser Erfindung enthält die Zusammensetzung bis zu 30 Gew.-%, beispielsweise 1 bis 20 Gew.-%, 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin und bis zu 95 Gew.%, beispielsweise 30 bis 90 Gew.-%, HPMC.
  • Das Gewichtsverhältnis aus dem Rapamycin und dem Trägermedium in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen macht im allgemeinen mehr als 1:3 aus und liegt vorzugsweise bei unter 1:4.
  • Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer festen Dispersionszusammensetzung, wie sie hierin beschrieben wird.
  • Bei einer Ausführungsform lassen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen erhalten durch Auflösung oder Suspendierung des Rapamycins und des Trägermediums in einem Lösemittel oder einem Lösemittelgemisch. Das Lösemittel kann dabei ein einzelnes Lösemittel oder ein Lösemittelgemisch sein, wobei die Reihenfolge der Auflösung und Suspendierung des Rapamycins mit dem Trägermedium variiert werden kann. Lösemittel, die sich zur Verwendung bei der Herstellung erfindungsgemäßer fester Dispersionszusammensetzungen eignen, sind organische Lösemittel, wie Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol oder Isopropanol, Ester, beispielsweise Ethylacetat, Ether, beispielsweise Diethylether, Ketone, beispielsweise Aceton, oder Halogenkohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlorethan. Ein bequemes Lösemittelgemisch ist ein Gemisch aus Ethanol und Aceton, in welchem die Komponenten Ethanol und Aceton in einem Gewichtsverhältnis von etwa 1:10 bis etwa 10:1, beispielsweise von 1:5 bis 5:1, vorhanden sind.
  • Typischerweise sind das Rapamycin und das Trägermedium mit dem Lösemittel in einem Gewichtsverhältnis von 1:0,1 bis 1:20 vorhanden. Das Lösemittel kann abgedampft und das Rapamycin mit dem Trägermedium coausgefällt werden. Der erhaltene Rückstand kann getrocknet, beispielsweise unter verringertem Druck, gesiebt und vermahlen werden. Die vermahlene Dispersion kann mit anderen Hilfsstoffen kombiniert und beispielsweise zu Tabletten verpresst oder in Säckchen oder Gelatinekapseln abgefüllt werden.
  • Bei einer anderen Ausführungsform kann die Herstellung der festen Dispersionszusammensetzungen erfolgen durch Schmelzen des Trägermediums unter Bildung einer Schmelze und Kombination der Schmelze mit dem Rapamycin, beispielsweise durch Verrühren, und zwar optional in Anwesenheit eines Lösemittels oder Lösemittelgemisches der oben beschriebenen Art.
  • Alternativ können die erfindungsgemäßen festen Dispersionen auch hergestellt werden durch Sprühtrocknungstechniken, wie sie beispielsweise beschrieben werden in Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachmann et al, 1986. Eine in obiger Weise gebildete Suspension wird durch eine Düse in eine Kammer dispergiert, die beispielsweise auf 20 bis 80°C gehalten wird. Während des Durchlaufens der Düse wird das Lösemittel verdampft, und es werden fein dispergierte Teilchen gesammelt.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen haben nach dem Vermahlen typischerweise eine mittlere Teilchengröße von weniger als etwa 0,5 mm, beispielsweise weniger als etwa 350 μm, beispielsweise etwa 100 bis 300 μm.
  • Die oralen erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind für die bekannten Indikationen von Rapamycin brauchbar, beispielsweise für die folgenden Zustände:
    • a) Behandlung und Verhinderung einer Organ- oder Gewebe-Allo- oder -Xenotransplantatabstossung, beispielsweise zur Behandlung von Empfängern von beispielsweise Herz-, Lungen-, kombinierten Herz-Lunge-, Leber-, Niere-, Pancreas-, Haut- oder Cornealtransplantaten. Sie sind auch angezeigt zur Verhinderung einer Transplantat-gegen-Wirt-Erkrankung, wie nach einer Knochenmarktransplantation.
    • b) Behandlung und Verhinderung einer Autoimmunerkrankung und inflammatorischer Zustände, insbesondere inflammatorischer Zustände mit einer Ätiologie unter Einschluss einer Autoimmunkomponente, wie Arthritis, beispielsweise rheumatoide Arthritis, Arthritis chronica progrediente und Arthritis deformans, und rheumatische Erkrankungen. Zu speziellen Autoimmunerkrankungen, für welche die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, gehören autoimmune hämatologische Störungen, unter Einschluss von beispielsweise hämolytischer Anaemie, aplastischer Anaemie, Anaemie der reinen roten Blutkörperchen und idiopathischen Thrombocytopenie, systemischer Lupus erythematosus, Polychondritis, Sclerodermie, Wegener-Granulomatose, Dermatomyositis, chronische aktive Hepatitis, Myasthenia gravis, Psoriasis, Steven-Johnson-Syndrom, idiopathische Sprue, autoimmune inflammatorische Darmerkrankung, unter Einschluss von beispielsweise ulcerativer Colitis und Crohn-Krankheit, endocrine Ophthalmopathie, Graves-Krankheit, Sarcoidose, multiple Sclerose, primäre billiäre Cirrhose, juveniler Diabetes, Diabetes mellitus Typ I, Uveitis, anterior und posterior, Keratoconjunctivitis sicca und vernale Keratoconjunctivitis, interstitielle Lungenfibrose, psoriatische Arthritis, Glomerulonephritis, mit und ohne nephrotischem Syndrom, unter Einschluss von beispielsweise idiopathischem nephrotischem Syndrom oder minimal veränderlicher Nephropathie, und juvenile Dermatomyositis.
    • c) Behandlung und Verhinderung von Asthma.
    • d) Behandlung von Multi-Drug-Resistenz (MDR). MDR ist besonders problematisch bei Krebspatienten und AIDS Patienten, die auf eine herkömmliche Chemotherapie nicht ansprechen, da die Medikation Pgp aus den Zellen gepumpt wird. Die Zusammensetzungen eignen sich daher auch zur Verbesserung der Wirksamkeit anderer chemotherapeutischer Mittel bei der Behandlung und Kontrolle Multi-Drug resistenter Zustände, wie Multi-Drug resistentem Krebs oder Multi-Drug resistentem AIDS.
    • e) Behandlung proliferativer Störungen, beispielsweise von Tumoren, hyperproliferativer Hautstörung und dergleichen.
    • f) Behandlung fungaler Infektionen.
    • g) Behandlung und Verhinderung von Entzündungen, insbesondere zur Potenzierung der Wirkung von Steroiden.
    • h) Behandlung und Verhinderung von Infektionen, insbesondere Infektionen durch Pathogene mit Mip- oder Mip-ähnlichen Faktoren.
    • i) Behandlung von Überdosen von FK-506 und anderen Makrophilin bindenden Immunsuppressiva.
  • Liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in Einheitsdosierungsform vor, beispielsweise als Tablette, Kapsel, Granulat oder Pulver, dann enthält jede Einheitsdosierung zweckmäßigerweise zwischen 1 mg und 100 mg Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 10 und 50 mg, beispielsweise 15, 20, 25 oder 50 mg. Solche Einheitsdosierungsformen eignen sich für eine ein- bis fünfmal tägliche Verabreichung in Abhängigkeit vom jeweiligen Zweck der Therapie, der Therapiephase und dergleichen.
  • Die genaue Menge der zu verabreichenden Zusammensetzungen ist von mehreren Faktoren abhängig, beispielsweise der gewünschten Dauer der Behandlung und der Freisetzungsrate des Rapamycins.
  • Die Brauchbarkeit der pharmazeutischen Zusammensetzungen lässt sich durch übliche klinische Versuche ermitteln, beispielsweise in bekannten Indikationen an Wirkstoffdosierungen, welche äquivalente Blutkonzentrationen des Wirkstoffs ergeben, beispielsweise unter Anwendung von Wirkstoffdosen im Bereich von 1 mg bis 1000 mg, beispielsweise 5 mg bis 100 mg des jeweiligen Wirkstoffs pro Tag bei einem 75 kg wiegenden Erwachsenen und in standardisierten Tiermodellen. Die erhöhte Bioverfügbarkeit der Wirksubstanz, welche sich durch die vorliegenden Zusammensetzungen ergibt, kann in üblichen Tierversuchen und klinischen Versuchen beobachtet werden.
  • Die verwendete Dosierungsform, beispielsweise eine Tablette, kann beschichtet sein, beispielsweise mit einem enterischen Überzug versehen sein. Geeignete Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, ein Polymethacrylsäurecopolymer, beispielsweise Eudragit L, S, oder Hydroxypropylmethylcellulosesuccinat.
  • Das in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendete Rapamycin, beispielsweise 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin oder Rapamycin selbst, kann vor der Bildung der festen Dispersion in kristalliner oder amorpher Form vorliegen. Ein Vorteil der vorliegenden Erfindung ist daher, dass das Rapamycin nicht kristallin sein muss. Somit kann das Rapamycin direkt in Kombination mit beispielsweise einem Lösemittel verwendet und muss daher vorher nicht isoliert werden. Ein weiterer Vorteil der Erfindung besteht darin, dass die Auflösungsraten der festen Dispersion höher sind als die Auflösungsraten für ein kristallines Rapamycin oder ein amorphes Rapamycin in einem einfachen Gemisch.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer festen Dispersion, die ein Ascomycin und ein Trägermedium umfasst.
  • Zu Beispielen für geeignete Ascomycine, die in den festen erfindungsgemäßen Dispersionszusammensetzungen verwendet werden können, gehören Ascomycin oder ein Derivat hiervon, wie 33-Epichlor-33-desoxyascomycin.
  • Bis heute gibt es keine bequem verabreichbare orale feste Formulierung für 33-Epichlor-33-desoxyascomycin. Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung in Form einer festen Dispersion, welche 33-Epichlor-33-desoxyascomycin und ein Trägermedium umfasst.
  • Die Verbindung 33-Epichlor-33-desoxyascomycin wird im Beispiel 66a von EP 0 427 680 A beschrieben.
  • 33-Epichlor-33-desoxyascomycin wird im Folgenden als Verbindung Y bezeichnet.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen von Ascomycin, beispielsweise der Verbindung Y, sorgen für eine Bioverfügbarkeit der Arzneimittelsubstanz, sind bequem verabreichbar und sind stabil.
  • Das Ascomycin, beispielsweise die Verbindung Y, kann in der Zusammensetzung in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 30 Gew.-% vorhanden sein, wobei diese Menge vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% beträgt.
  • Das Trägermedium umfasst irgendeine der oben erwähnten Komponenten in den oben beschriebenen Mengen in Gew.-%. Geeignete wasserlösliche Polymere, Cyclodextrine und sonstige Hilfsstoffe, beispielsweise Tenside, für die Verwendung in den 33-Epichlor-33-desoxyascomycin enthaltenden erfindungsgemäßen Verbindungen sind wie oben beschrieben.
  • Ein bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung ist eine ein Tensid enthaltende Zusammensetzung, welche ein Ascomycin, beispielsweise die Verbindung Y, in Form einer festen Dispersion umfasst, wie sie hierin beschrieben ist.
  • Das Gewichtsverhältnis von Ascomycin, beispielsweise der Verbindung Y, zu Trägermedium beträgt im Allgemeinen nicht mehr als 1:3 und liegt vorzugsweise bei unter 1:4.
  • Die ein Ascomycin, beispielsweise die Verbindung Y, enthaltenden festen Dispersionszusammensetzungen können in Analogie zu den oben beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
  • Die hierin beschriebenen oralen Zusammensetzungen der Verbindung Y eignen sich beispielsweise zur Behandlung inflammatorischer und hyperproliferativer Hautkrankheiten und kutaner Manifestationen immunologisch mediierter Krankheiten. Spezieller eignen sich die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen als antiinflammatorische sowie als immunsuppressive und antiproliferative Mittel zur Anwendung für die Verhinderung und Behandlung inflammatorischer Zustände und von Zuständen, die eine Immunsuppression erfordern, wie
    • a) die Prävention und Behandlung – einer Abstoßung eines Organ- oder Gewebetransplantats, beispielsweise von Herz, Niere, Leber, Knochenmark und Haut, – einer Pfropf-gegen-Wirt Erkrankung, beispielsweise nach einer Transplantation von Knochenmark, – von Immunkrankheiten, wie rheumatoider Arthritis, systemischen Lupus erythematosus, Hashimoto Thyroidis, multipler Sklerose, Myasthenia gravis, Diabetes Typ I und Uveitis, und – kutaner Manifestationen immunmediierter Krankheiten,
    • b) die Behandlung inflammatorischer und hyperproliferativer Hautkrankheiten, wie Psoriasis, atopischer Dermatitis, Kontaktdermatitis und ferner ekzematischer Dermatitis, seborrhöischer Dermatitis, Lichen planus, Pemphigus, bullösem Pemphigoid, Epidermolysis bullosa, Urticaria, Angioödemen, Vaskulititis, Erythemen, kutanen Eosinophilien, Lupus erythematosus und Akne, und
    • c) Alopecia areata.
  • Liegt die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung in einer Einheitsdosierungsform vor, wie als Tablette, Kapsel oder Pulver, dann kann jede Einheitsdosierung zweckmäßigerweise zwischen 1 mg und 100 mg des Wirkstoffs, vorzugsweise zwischen 10 und 50 mg, beispielsweise 15, 20, 25 oder 50 mg an Wirkstoff enthalten. Solche Einheitsdosierungsformen eignen sich für eine 1 bis 5 mal tägliche Verabreichung, und zwar in Abhängigkeit vom bestimmten Zweck der Therapie, der Therapiephase und dergleichen.
  • Bei einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung enthält die Zusammensetzung 30 Gew.-% der Verbindung Y und 70 Gew.-% HPMC in einer Dosis von beispielsweise 10 bis 50 mg pro Tag zur Behandlung von beispielsweise Psoriasis, atopischer Dermatitis oder Kontaktdermatitis.
  • Die genaue Menge der zu verabreichenden Zusammensetzung ist von mehreren Faktoren abhängig, beispielsweise von der gewünschten Dauer der Behandlung und der Freigabegeschwindigkeit der Verbindung Y.
  • Die Brauchbarkeit der pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung Y enthalten, lässt sich durch übliche klinische Versuche beobachten, beispielsweise bei bekannten Indikationen für Wirkstoffdosierungen, welche äquivalente Blutspiegel an Wirkstoff ergeben, beispielsweise unter Anwendung von Dosierungen im Bereich von 1 mg bis 1000 mg Wirkstoff pro Tag für einen erwachsenen Menschen mit einem Gewicht von 75 kg und in üblichen Tiermodellen. Die erhöhte Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs, welche die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zeigen, kann in üblichen Tierversuchen und klinischen Versuchen beobachtet werden.
  • Die Erfindung wird im Folgenden anhand von Beispielen für erfindungsgemäße feste Dispersionszusammensetzungen näher erläutert.
  • Beispiel 1
  • Es wird eine feste Dispersionszusammensetzung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile in Gewichtsteilen enthält:
    Verbindung X 9,1
    HPMC 3 cP 81,8
    Lactose 20 mesh 9,1
  • Die Zusammensetzung (Form A) wird hergestellt durch Auflösung des Rapamycins und des Trägermediums in einem Ethanol/Aceton-Gemisch. Es wird absolutes Ethanol in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 mit dem Aceton verwendet. Sodann verdampft man die Lösemittel und vermahlt den erhaltenen trockenen Rückstand zu einem feinen Pulver mit einer mittleren Teilchengröße von < 0,5 mm.
  • Beispiel 2
  • Es wird eine feste Dispersionszusammensetzung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile in Gewichtsteilen enthält:
    Verbindung X 16,7
    HPMC 3 cP 66,7
    Poloxamer 188 (von BASF) 16,7
  • Die Zusammensetzung (Form B) wird in analoger Weise wie beim Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 3
  • Es wird eine feste Dispersionszusammensetzung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile in Gewichtsteilen enthält:
    Verbindung X 16,7
    HPMC 3 cP 66,7
    TPGS 16,7
  • Die Zusammensetzung (Form C) wird in analoger Weise wie beim Beispiel 1 hergestellt.
  • Beispiel 4
  • Es wird eine feste Dispersionszusammensetzung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile in Gewichtsteilen enthält:
    Verbindung X 10
    HPMC 3 cP 80
    Solulan C24 (von Amerchol) 10
  • Die Zusammensetzung (Form D) wird in analoger Weise wie beim Beispiel 1 hergestellt.
  • Die obigen Zusammensetzungen gemäß der Formen A bis D können zu Tabletten geformt, in Kapseln abgefüllt oder pulverisiert und in Säckchen abgepackt werden.
  • Pharmakokinetiken nach Verabreichung von 40-O-(2-Hydroxy)ethylrapamycin an Ratten
  • a) Verabreichung des Arzneimittels
  • Es werden wässrige Dispersionen von jeweils 0,5 ml der die Verbindung X enthaltenden Zusammensetzung, was 4,0 mg Wirkstoff pro Ratte entspricht, durch Gastrointubation während einer kurzen Inhalationsanästhesie mit einer 1 ml Spritze verabreicht, die an einem Polyethylenschlauch befestigt ist. Für jede Zusammensetzung der Formen A, B, C und D werden sechs Tiere verwendet.
  • b) Blutproben
  • Einen Tag vor diesem Versuch wird den Tieren eine Permanentkanüle in die Vena jugularis gesetzt. Jeder Ratte werden 0,5 ml venöses Blut (Vena jugularis) entnommen, das in zwei 2,5 ml EDTA Schläuchen aufbewahrt wird. Die Blutproben von zwei Tieren (1 und 2, 3 und 4, 5 und 6) werden zusammengefasst und bis zur Arzneimittelanalyse bei –80°C aufbewahrt. Proben werden vor der Verabreichung und 10, 30, 60, 120, 300, 480 und 1440 min nach der Wirkstoffverabreichung gezogen.
  • c) Bioanalytik
  • Die Blutproben werden durch HPLC mit Umkehrphase analysiert.
  • Die folgende Tabelle 1 zeigt die pharmakokinetischen Daten, die nach Verabreichung der Verbindung X an Ratten erhalten werden.
  • Tabelle 1 Summenprofile (Mittelwerte aus 2 bis 3 Blutproben)
    Figure 00090001
  • Figure 00100001
  • Die Form A ergibt Blutspiegel, die höher sind als diejenigen nach Verabreichung von Zusammensetzungen, welche ein Tensid enthalten.
  • Studie an Hunden
  • Nach den obigen versprechenden Ergebnissen wird eine relative Bioverfügbarkeitsstudie an ausgehungerten Beagle-Hunden unter Anwendung einer Dosis von 1 mg/kg Körpergewicht durchgeführt. Hartgelatinekapseln, die jeweils 10 mg der Verbindung X enthalten, werden jeweils acht Hunden nach einem Vierwegplan in Form eines Lateinischen Quadrats verabreicht. Die Hunde erhalten 6 Stunden nach der Verabreichung der Kapseln Futter, wobei die Blutspiegel der Verbindung X während einer Zeitdauer von 48 Stunden bestimmt werden. Bei allen Hunden sind ähnliche Blutkonzentrationsprofile der Verbindung X zu beobachten, wobei die terminale Halbwertszeit der Verbindung X im Blut zwischen 10 und 40 h liegt. Es werden mittlere Peak-Spiegel von 140 ng/ml und mittlere AUC Spiegel von 0 bis 48 h mit etwa 1600 ng h/ml beobachtet.
  • Beispiel 5
  • Es wird eine feste Dispersionszusammensetzung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile in Gewichtsteilen enthält:
    Verbindung Y 20
    HPMC 3 cP 80
  • Die Zusammensetzung (Form E) wird hergestellt durch Auflösung der Verbindung Y und des Trägermediums in einem Ethanol/Aceton-Gemisch. Sodann verdampft man die Lösemittel und vermahlt den erhaltenen trockenen Rückstand.
  • Beispiel 6
  • Es wird eine feste Dispersionszusammensetzung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile in Gewichtsteilen enthält:
    Verbindung Y 20
    HPMC 3 cP 70
    Poloxamer 188 10
  • Die Zusammensetzung (Form F) wird analog zu Beispiel 5 hergestellt.
  • Beispiel 7
  • Es wird eine feste Dispersionszusammensetzung hergestellt, welche die folgenden Bestandteile in Gewichtsteilen enthält:
    Verbindung Y 20
    HPMC 3 cP 75
    Natriumlaurylsulfat 5
  • Die Zusammensetzung (Form G) wird analog zu Beispiel 5 hergestellt.
  • Die obigen Zusammensetzungen entsprechend der Formen E bis G können zu Tabletten geformt, in Kapseln abgefüllt oder pulverisiert und in Sachets (Säckchen) abgepackt werden.
  • Pharmakokinetiken nach Verabreichung von 33-Epichlor-33-desoxyascomycin an Ratten
  • a) Verabreichung des Arzneimittels
  • Es werden wässrige Dispersionen von jeweils 0,5 ml der Arzneimittelzusammensetzung, was 4,0 mg Wirkstoff pro Ratte entspricht, durch Gastrointubation während einer kurzen Inhalationsanästhesie mit einer 1 ml Spritze verabreicht, die an einem Polyethylenschlauch befestigt ist. Für jede Zusammensetzung der Formen E, F und G werden sechs Tiere verwendet.
  • b) Blutproben
  • Einen Tag vor diesem Versuch wird den Tieren eine Permanentkanüle in die Vena jugularis gesetzt. Jeder Ratte werden 0,5 ml venöses Blut – Vena jugularis – entnommen, das in 2,5 ml EDTA Röhrchen aufbewahrt wird. Die Blutproben von zwei Tieren (1 und 2, 3 und 4, 5 und 6) werden zusammengefasst und bis zur Arzneimittelanalyse bei –80 °C aufbewahrt. Die Proben werden vor der Verabreichung und 10, 30, 60, 120, 300, 480 und 1440 min nach Wirkstoffverabreichung abgezogen.
  • c) Bioanalytik
  • Die Blutproben werden durch HPLC mit Umkehrphase analysiert.
  • Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in den 1 und 2 gezeigt, worin ng/ml (vertikale Achse) gegen die Zeit in Stunden (horizontale Achse) aufgetragen ist. Die 1 zeigt, dass die Form F zu Blutspiegeln führt, die wesentlich höher als die Blutspiegel sind, welche nach Verabreichung der Form E oder der Form G beobachtet werden. Die 2 zeigt, dass die Form F hohe Blutspiegel bei Verabreichung zusammen mit Futter gibt.
  • Die Verbindung Y liegt in amorpher Form in den Zusammensetzungen E, F und G nach deren Herstellung und auch nach 6-monatiger Aufbewahrung vor, wie eine Bestimmung durch eine Röntgenbeugung ergibt.
  • Die Formen E, F und G werden bezüglich ihrer jeweiligen Auflösungsraten geprüft. Bei Rührung in einer Lösung von 0,2 Gew.-% Natriumdodecylsulfat in Wasser von 37 °C zeigt sich, dass über 80 % an verfügbarer Verbindung Y freigesetzt und jeder vermahlenen Zusammensetzung, die 10 mg Verbindung Y enthält, nach 30 min herausgelöst werden. Aus der Form E werden 92 % der verfügbaren Verbindung Y freigesetzt. Dies entspricht etwa 5 % Freisetzung nach 30 min aus einer äquivalenten Menge einer kristallinen Verbindung Y.

Claims (34)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur oralen Verabreichung in Form einer festen Dispersion, die 33-Epichlor-33-desoxyascomycin und ein Trägermedium umfasst.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Trägermedium ein wasserlösliches Polymer oder ein Cyclodextrin umfasst.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das wasserlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcellulose ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin das wasserlösliche Polymer Polyvinylpyrrolidon ist.
  5. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin diese Zusammensetzung bis zu 30 Gew.-% 33-Epichlor-33-desoxyascomycin enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung ferner ein Tensid umfasst.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin das Tensid ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer oder ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, worin die Zusammensetzung bis zu 20 Gew.-% Tensid enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Zusammensetzung frei an Tensid ist.
  10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, worin das wasserlösliche Polymer Hydroxypropylmethylcellulose in einer Menge von bis zu 95 Gew.-% ist, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
  11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, worin das Gewichtsverhältnis von 33-Epichlor-33-desoxyascomycin zum Trägermedium weniger als 1:4 beträgt.
  12. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 2 bis 7, worin das Polymer Polyvinylpyrrolidon umfasst.
  13. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das 33-Epichlor-33-desoxyascomycin in wasserfreier Form oder im Wesentlichen wasserfreier Form vorliegt.
  14. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung ferner eine Lactose umfasst.
  15. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Einheitsdosierungsform.
  16. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche in Form einer Kapsel oder Tablette.
  17. Zusammensetzung nach Anspruch 15 oder 16, die ferner einen enterischen Überzug umfasst.
  18. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner ein Antioxidant umfasst.
  19. Zusammensetzung nach Anspruch 18, worin das Antioxidant ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus butyliertem Hydroxytoluol, DL-α-Tocopherolpropylgallat, Ascorbylpalmitat und Fumarsäure.
  20. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung ferner ein Zerfallmittel (Sprengmittel) umfasst.
  21. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Zusammensetzung ferner ein Schmiermittel umfasst.
  22. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner eine wasserlösliche Saccharose umfasst.
  23. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die ferner eine mikrokristalline Cellulose umfasst.
  24. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prävention inflammatorischer oder proliferativer Hautkrankheiten.
  25. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die 33-Epichlor-33-desoxyascomycin und ein Trägermedium umfasst, wobei das Trägermedium ein wasserlösliches Polymer oder ein Cyclodextrin umfasst und wobei dieses Verfahren gekennzeichnet ist durch (a) Suspendierung von 33-Epichlor-33-desoxyascomycin in einem Lösemittel unter Bildung einer Suspension, (b) Kombination einer oder mehrerer Trägerkomponenten mit dem Lösemittel und (c) Sprühtrocknung der Suspension unter Bildung der pharmazeutischen Zusammensetzung.
  26. Verfahren nach Anspruch 25, worin die pharmazeutische Zusammensetzung anschließend zu einer Einheitsdosierungsform geformt wird.
  27. Verfahren nach Anspruch 25 oder 26, worin die pharmazeutische Zusammensetzung anschließend zu einer Tablette geformt oder in eine Kapsel abgefüllt wird.
  28. Verfahren nach Anspruch 25, worin das 33-Epichlor-33-desoxyascomycin nach einer Sprühtrocknung zu einer festen Dispersion geformt wird.
  29. Verfahren nach Anspruch 25, worin das Lösemittel ein organisches Lösemittel oder ein Gemisch aus organischen Lösemitteln ist.
  30. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 29, worin das Trägermedium ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Copolymer oder ein Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymer umfasst.
  31. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 30, worin das Trägermedium Polyvinylpyrrolidon umfasst.
  32. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 31, worin das Trägermedium eine mikrokristalline Cellulose umfasst.
  33. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 32, worin das Trägermedium eine wasserlösliche Saccharose umfasst.
  34. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 32, worin das Trägermedium Lactose umfasst.
DE69635499T 1995-07-14 1996-07-12 Arzneizusammensetzungen enthaltend Ascomyzinderivate Expired - Fee Related DE69635499T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514397.0A GB9514397D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Organic compounds
GB9514397 1995-07-14
GBGB9515025.6A GB9515025D0 (en) 1995-07-21 1995-07-21 Organic compounds
GB9515025 1995-07-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69635499D1 DE69635499D1 (de) 2005-12-29
DE69635499T2 true DE69635499T2 (de) 2006-08-03

Family

ID=26307397

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69631422T Expired - Lifetime DE69631422T2 (de) 1995-07-14 1996-07-12 Feste dispersion von rapamycin
DE69635499T Expired - Fee Related DE69635499T2 (de) 1995-07-14 1996-07-12 Arzneizusammensetzungen enthaltend Ascomyzinderivate

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69631422T Expired - Lifetime DE69631422T2 (de) 1995-07-14 1996-07-12 Feste dispersion von rapamycin

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6004973A (de)
EP (2) EP1281400B1 (de)
JP (4) JPH11509223A (de)
KR (1) KR100352943B1 (de)
CN (1) CN1080120C (de)
AT (2) ATE310519T1 (de)
AU (1) AU706174B2 (de)
BE (1) BE1009856A5 (de)
BR (1) BR9609537A (de)
CA (2) CA2426956C (de)
CL (1) CL2003002715A1 (de)
CY (2) CY2603B2 (de)
CZ (1) CZ291305B6 (de)
DE (2) DE69631422T2 (de)
DK (2) DK0839028T3 (de)
ES (2) ES2215195T3 (de)
FR (1) FR2736550B1 (de)
HK (1) HK1016081A1 (de)
HU (1) HU226774B1 (de)
IL (2) IL122905A (de)
IT (1) IT1284871B1 (de)
NO (2) NO314924B1 (de)
NZ (1) NZ313633A (de)
PL (1) PL191933B1 (de)
PT (1) PT839028E (de)
RU (1) RU2159107C2 (de)
SI (2) SI1281400T1 (de)
SK (2) SK283572B6 (de)
TR (1) TR199800045T1 (de)
UY (1) UY25896A1 (de)
WO (1) WO1997003654A2 (de)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
AU749623B2 (en) * 1998-03-26 2002-06-27 Astellas Pharma Inc. Sustained release preparations
JP3718341B2 (ja) 1998-05-12 2005-11-24 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
AU2003200370B2 (en) * 1998-12-07 2005-10-27 Novartis Ag Stabilization of macrolides
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2000067773A2 (en) 1999-05-10 2000-11-16 Novartis Ag Combinations of immunosupressive agents for the treatment or prevention of graft rejections
EP1054019A1 (de) * 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Niedersubstituierte Hydroxypropylcellulose
WO2001013957A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6680069B1 (en) 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP5767429B2 (ja) 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
JP3552160B2 (ja) 2000-01-14 2004-08-11 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法
IL134701A0 (en) 2000-02-23 2001-04-30 J P M E D Ltd Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
CN1543345A (zh) * 2001-05-09 2004-11-03 诺瓦提斯公司 使用匹美莫司进行选择性免疫调节的方法
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006218279B2 (en) * 2001-09-28 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US20030220297A1 (en) 2002-02-01 2003-11-27 Berstein David L. Phosphorus-containing compounds and uses thereof
EP1469829B1 (de) * 2002-02-01 2016-01-27 Bend Research, Inc Rasch-freisetzende dosisformen enthaltend feststoffdispersionen
EP1469832B2 (de) * 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmazeutische zusammensetzungen amorpher dispersionen von wirkstoffen und lipophiler mikrophasenbildender materialien
JP3956114B2 (ja) * 2002-06-28 2007-08-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 表示制御方法、これを用いたプログラム、情報処理装置及び光学式文字読み取り装置
CN1714085A (zh) * 2002-11-15 2005-12-28 诺瓦提斯公司 药物递送系统
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
CN1819817A (zh) * 2003-07-09 2006-08-16 株式会社钟根堂 一种泰克利玛的固体分散体
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
SG145716A1 (en) * 2003-09-03 2008-09-29 Wyeth Corp Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2- methylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing the same
CN102144961A (zh) 2003-09-18 2011-08-10 参天制药株式会社 经巩膜递送
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
DK1701698T3 (da) * 2004-01-08 2008-05-05 Wyeth Corp Direkte komprimerbart farmaceutisk præparat til oral indgivelse af CCI-779
WO2005073223A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Eisai R & D Management Co., Ltd. マクロライド系化合物の安定化方法
KR20120089705A (ko) * 2004-04-23 2012-08-13 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 함유 ｄｐｉ 제형
WO2006026531A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Cordis Corporation Solvent free amorphous rapamycin
EP1809247A1 (de) * 2004-09-29 2007-07-25 Cordis Corporation Pharmazeutische dosierformen von stabilen amorphen rapamycin-artigen verbindungen
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
CA2597590A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
CN101137365A (zh) * 2005-03-08 2008-03-05 生命周期药物公司 包含西罗莫司和/或其类似物的药物组合物
JP5271697B2 (ja) * 2005-03-23 2013-08-21 アボット ラボラトリーズ 医療装置を介する高親油性薬剤の送達
US20060240108A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Bernard Bobby L Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
CA2629714A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Administration of an mtor inhibitor to treat patients with cancer
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
BRPI0707612B8 (pt) 2006-02-09 2021-05-25 Macusight Inc vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo
WO2007112052A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Macusight, Inc. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080138405A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Raheja Praveen Sirolimus nanodispersion
JP5450092B2 (ja) 2006-12-29 2014-03-26 アボット・ラボラトリーズ 全血中の分子または薬物の検出のための診断検査
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
JP5319549B2 (ja) 2006-12-29 2013-10-16 アボット・ラボラトリーズ 溶液内捕捉イムノアッセイで使用する非変性細胞溶解試薬
WO2008082982A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Improved assay for immunosuppressant drugs
EP1952807A1 (de) * 2007-01-24 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. Sirolimusformulierung
ES2396946T3 (es) 2008-03-20 2013-03-01 Virun, Inc. Emulsiones que comprenden un derivado de PEG de tocoferol
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
CN102292078A (zh) 2008-11-11 2011-12-21 得克萨斯大学体系董事会 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制
FR2943539B1 (fr) 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US20170079962A1 (en) 2009-11-11 2017-03-23 Rapamycin Holdings, Llc Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus
JP5779591B2 (ja) * 2009-12-22 2015-09-16 アッヴィ・インコーポレイテッド Ａｂｔ−２６３カプセル剤
KR101622441B1 (ko) 2010-03-23 2016-05-18 버런, 아이엔씨. 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전
EP2563391B1 (de) 2010-04-27 2020-08-26 Roche Glycart AG Kombinationstherapie eines afucosylierten CD20-Antikörpers mit einem mTOR-Inhibitor
IT1400977B1 (it) * 2010-07-01 2013-07-05 Euticals Spa Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
US20120277210A1 (en) 2010-10-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
SI2643322T1 (en) 2010-11-23 2018-01-31 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis induction agent
US20120129853A1 (en) 2010-11-23 2012-05-24 Abbott Laboratories Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US20120172796A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Chappa Ralph A Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
EP2702173A1 (de) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Verwendung von emt-gensignaturen bei der entdeckung von krebswirkstoffen, -diagnostika und -behandlungen
US20120303115A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
WO2012170384A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) * 2011-08-11 2012-05-31 동아제약주식회사 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
JP6368242B2 (ja) 2011-10-06 2018-08-01 ノバルティス アーゲー ４０−ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む医薬組成物
EP2594260A1 (de) * 2011-11-18 2013-05-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Feststoffpräparate mit Sirolimus mit erwünschter Bioverfügbarkeit und Herstellungsverfahren dafür
US8912215B2 (en) * 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
KR200477251Y1 (ko) * 2011-12-30 2015-05-22 엘에스산전 주식회사 배선용 차단기의 주 접점 위치 표시 기구
CN103585122B (zh) * 2012-08-17 2017-12-05 山东新时代药业有限公司 一种含依维莫司的片剂及其制备方法
EP2906214A1 (de) 2012-10-12 2015-08-19 The Board of Regents of The University of Texas System Verwendung von mtor-hemmern zur behandlung von vaskulären kognitiven störungen
US9610385B2 (en) * 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TW201503912A (zh) * 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
KR102256576B1 (ko) 2013-10-08 2021-05-27 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 림프관평활근종증의 치료를 위한 라파마이신
US20150140036A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof
CN103610646B (zh) * 2013-12-05 2015-07-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂
SG11201604815RA (en) 2013-12-19 2016-07-28 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
CA3206208A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US20150265582A1 (en) 2014-02-11 2015-09-24 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US20170335281A1 (en) 2014-03-15 2017-11-23 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
CA2944075C (en) 2014-04-04 2022-06-28 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions
PL3888674T3 (pl) 2014-04-07 2024-09-23 Novartis Ag Leczenie nowotworu złośliwego z zastosowaniem chimerycznego receptora antygenowego anty-CD19
US10456445B2 (en) 2014-06-02 2019-10-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
EP3172234B1 (de) 2014-07-21 2020-04-08 Novartis AG Behandlung von krebs unter verwendung eines chimären cd33-antigenrezeptors
EP3193915A1 (de) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Kombinationen aus niedrigen, immunfördernden dosen von mtor-inhibitoren und cars
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP3660042B1 (de) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG T-zellen mit teilmengenoptimierten chimären antigenrezeptoren
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
RU2020117196A (ru) 2014-08-19 2020-10-15 Новартис Аг Химерный антигенный рецептор (car) против cd123 для использования в лечении злокачественных опухолей
US10577417B2 (en) 2014-09-17 2020-03-03 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
CA2963085C (en) 2014-10-07 2023-02-21 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension
CN114107424A (zh) 2014-10-08 2022-03-01 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2016135740A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Natco Pharma Limited Process for preparing stable oral compositions of everolimus
EP3280795B1 (de) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Kombination von chimärer antigen rezeptor therapie und amino pyrimidin derivaten
JP7114457B2 (ja) 2015-04-17 2022-08-08 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法
US12128069B2 (en) 2015-04-23 2024-10-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
EP3307246A1 (de) 2015-06-09 2018-04-18 Capsugel Belgium NV Formulierungen zur erzielung der schnellen auflösung einer arznei aus sprühgetrockneten dispersionen in kapseln
WO2017018433A1 (ja) 2015-07-28 2017-02-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法
WO2017038612A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
US20190022073A1 (en) * 2015-09-03 2019-01-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof
JP6855470B2 (ja) 2016-05-27 2021-04-07 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
CN109641947B (zh) 2016-07-20 2023-04-14 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
EP3524232A1 (de) * 2016-10-04 2019-08-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Verfahren zur herstellung einer festen dispersion mit rapamycinderivat
AU2017341047B2 (en) 2016-10-07 2024-10-10 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
BR112019010470A2 (pt) 2016-11-23 2019-09-10 Novartis Ag métodos de realce de resposta imune com everolimo, dactolisib ou ambos
CN107080738A (zh) * 2017-04-26 2017-08-22 四川制药制剂有限公司 乙酰螺旋霉素片的制备方法
EP3615055A1 (de) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Zellen, die einen auf bcma abzielenden chimären antigenrezeptor exprimieren, und kombinationsbehandlung mit einem gamma-sekretase-inhibitor
ES2871499T3 (es) 2017-05-15 2021-10-29 Bard Inc C R Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
EP3784351A1 (de) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car-t-zelltherapien mit erhöhter wirksamkeit
EP3788369A1 (de) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarker zur auswertung von car-t-zellen zur vorhersage des klinischen ergebnisses
CN113226389B (zh) 2018-11-14 2022-11-08 乐通公司 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备
JP7487228B2 (ja) 2019-04-08 2024-05-20 バード・ペリフェラル・バスキュラー・インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
EP3741367A1 (de) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Behandlung von augenerkrankungen
CN114025800A (zh) * 2019-06-26 2022-02-08 株式会社理光 药物组合物
AU2020410545A1 (en) * 2019-12-19 2022-08-11 Triviumvet Dac Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal diseases
EP4370160A1 (de) 2021-07-15 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College Zusammensetzungen und verfahren in zusammenhang mit zellen mit anhaftenden partikeln
WO2024209038A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Premark Pharma Gmbh Use of pimecrolimus for the treatment of dry eye in patients characterized by a corneal staining score of 4 or 5 on the oxford grading scale

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852421A (en) 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4248856A (en) 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5620513A (en) 1979-07-31 1981-02-26 Eisai Co Ltd Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug
US4309404A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4650666A (en) 1983-11-30 1987-03-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pullulan and sugar coated pharmaceutical composition
US4753801A (en) 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
US4659336A (en) 1986-03-28 1987-04-21 Texaco Inc. Motor fuel composition
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3823702A1 (de) 1988-07-13 1990-01-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von acryloylgruppen enthaltenden polyestern und ihre verwendung als lackbindemittel
GB2222683B (en) 1988-08-17 1992-04-15 Hydramotion Ltd Device for moisture measurement of particulate material
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
DE10299040I2 (de) * 1989-11-09 2006-08-24 Novartis Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
JPH03240726A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 化学療法効果増強剤
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
WO1991016882A1 (en) 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5135934A (en) 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
ATE166228T1 (de) 1990-08-10 1998-06-15 Anormed Inc Immunosuppressive zusammensetzungen
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
IL101353A0 (en) 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
KR0182801B1 (ko) * 1991-04-16 1999-05-01 아만 히데아키 고체 분산체의 제조방법
ES2154262T3 (es) * 1991-04-26 2001-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Uso de compuestos macrolidos para enfermedades oculares.
SG43072A1 (en) 1991-06-18 1997-10-17 American Home Prod Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma
ZA924953B (en) * 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5817333A (en) 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
AU681579B2 (en) 1992-03-30 1997-09-04 Wyeth Rapamycin formulation for IV injection
KR100284210B1 (ko) 1992-04-28 2001-03-02 이건 이. 버그 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5315246A (en) 1992-08-19 1994-05-24 Eastman Kodak Company Rotating source for generating a magnetic field for use with a currency detector
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5457194A (en) 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5352783A (en) 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
IL110787A0 (en) 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
WO1995033490A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
SE9403846D0 (sv) 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5547948A (en) 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
AU4862796A (en) 1995-02-06 1996-08-27 Nanosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
ES2181877T3 (es) * 1995-06-07 2003-03-01 Conoco Inc Hilatura de fibras de carbono a partir de breas solvatadas.
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
AU712193B2 (en) 1995-06-09 1999-10-28 Novartis Ag Rapamycin derivatives
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19635999A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Farbstoffmischungen von faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung zum Färben von hydroxy- und/oder carbonamidgruppenhaltigem Fasermaterial
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
IL144684A (en) 2007-03-08
US6956043B2 (en) 2005-10-18
CY2603B2 (en) 2010-04-28
WO1997003654A2 (en) 1997-02-06
IL144684A0 (en) 2002-06-30
ITRM960501A1 (it) 1998-01-12
DK0839028T3 (da) 2004-06-01
US20030211160A1 (en) 2003-11-13
CA2225960C (en) 2004-05-11
IL122905A (en) 2003-07-06
KR19990028942A (ko) 1999-04-15
CZ9198A3 (cs) 1998-04-15
EP1281400A2 (de) 2003-02-05
ATE258429T1 (de) 2004-02-15
NO980081L (no) 1998-01-08
US6197781B1 (en) 2001-03-06
CA2426956A1 (en) 1997-02-06
RU2159107C2 (ru) 2000-11-20
JP2012082217A (ja) 2012-04-26
CN1080120C (zh) 2002-03-06
KR100352943B1 (ko) 2003-03-06
SK283571B6 (sk) 2003-09-11
SI0839028T1 (en) 2004-06-30
PT839028E (pt) 2004-05-31
US6599535B2 (en) 2003-07-29
NO980081D0 (no) 1998-01-08
JP2008150395A (ja) 2008-07-03
PL324502A1 (en) 1998-05-25
EP1281400A3 (de) 2003-11-05
EP0839028A2 (de) 1998-05-06
JP2004002457A (ja) 2004-01-08
DK1281400T3 (da) 2006-04-03
ITRM960501A0 (de) 1996-07-12
CA2426956C (en) 2008-09-02
CA2225960A1 (en) 1997-02-06
JP5522901B2 (ja) 2014-06-18
CZ291305B6 (cs) 2003-01-15
TR199800045T1 (xx) 1998-05-21
NO317702B1 (no) 2004-12-06
NO20025089D0 (no) 2002-10-23
IL122905A0 (en) 1998-08-16
SK283572B6 (sk) 2003-09-11
IT1284871B1 (it) 1998-05-22
EP1281400B1 (de) 2005-11-23
HU226774B1 (en) 2009-09-28
JPH11509223A (ja) 1999-08-17
US20060115533A1 (en) 2006-06-01
HUP9900391A3 (en) 2001-08-28
US6004973A (en) 1999-12-21
DE69631422D1 (de) 2004-03-04
HUP9900391A2 (hu) 1999-06-28
WO1997003654A3 (en) 1997-03-20
NO314924B1 (no) 2003-06-16
ES2250566T3 (es) 2006-04-16
BE1009856A5 (fr) 1997-10-07
PL191933B1 (pl) 2006-07-31
FR2736550A1 (fr) 1997-01-17
US20030008835A1 (en) 2003-01-09
SI1281400T1 (sl) 2006-06-30
SK4498A3 (en) 1998-05-06
CL2003002715A1 (es) 2005-05-20
EP0839028B1 (de) 2004-01-28
NO20025089L (no) 1998-01-18
FR2736550B1 (fr) 1998-07-24
CN1195289A (zh) 1998-10-07
UY25896A1 (es) 2001-10-25
DE69635499D1 (de) 2005-12-29
AU706174B2 (en) 1999-06-10
DE69631422T2 (de) 2004-11-04
ATE310519T1 (de) 2005-12-15
ES2215195T3 (es) 2004-10-01
BR9609537A (pt) 1999-02-23
AU6615296A (en) 1997-02-18
HK1016081A1 (en) 1999-10-29
CY2571B1 (en) 2008-07-02
NZ313633A (en) 1999-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69635499T2 (de) Arzneizusammensetzungen enthaltend Ascomyzinderivate
DE60027171T2 (de) Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend amorphes cyclosporin und deren herstellungsverfahren und verwendungsverfahren
RU2322970C2 (ru) Фармацевтические композиции, включающие коллоидную двуокись кремния
DE69122478T2 (de) Feste zusammensetzung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: KROHER, STROBEL RECHTS- UND PATENTANWAELTE, 80336

8339 Ceased/non-payment of the annual fee