CN101137365A - 包含西罗莫司和/或其类似物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及颗粒形式或固体剂型的药物组合物，其包含西罗莫司(雷帕霉素)和/或其衍生物和/或类似物。本发明的组合物显示可接受的西罗莫司和/或其衍生物和/或类似物的生物利用度。将本发明的药物组合物设计成以受控方式释放西罗莫司，以使得血浆水平保持在存在该类物质的狭窄治疗窗内。延长释放性质使得峰浓度降低而不显著降低生物利用度，并且吸收的变化较小，这种延长释放性质有望可以改善药物的安全/效力比例。此外，根据本发明的组合物可以显著降低食物效应，并且西罗莫司的延迟释放有望减少与胃肠有关的副作用的数量。

Description

包含西罗莫司和/或其类似物的药物组合物

本发明涉及颗粒形式或固体剂型的药物组合物，其包含西罗莫司(雷帕霉素)和/或其衍生物和/或类似物。与商业可用的包含西罗莫司的固体剂型相比，本发明的组合物显示的西罗莫司和/或衍生物和/或其类似物的变异性显著降低。设计将本发明的药物组合物以受控方式，例如延长方式释放西罗莫司，以使得血浆水平保持在存在该类物质的狭窄治疗窗内。使得峰浓度降低而不显著降低生物利用度，并且吸收的变化较小的延长的释放特性有望改善药物的安全/效力比例。此外，预期根据本发明的组合物可以显著降低食物效应，并且西罗莫司的延迟释放有望减少与胃肠有关的副作用的数量。

特别地，本发明涉及固体药物组合物，其包含溶解或分散在适合口服的载体中的西罗莫司和/或衍生物和/或其类似物。

发明背景

西罗莫司是一种免疫抑制剂。它是一种由吸水链霉菌(Strep tomyces hygroscopicus)产生的大环内酯。其化学名是(3S，6R，7E，9R，10R，12R，14S，15E，17E，19E，21S，23S，26R，27R，34aS)-9，10，12，13，14，21，22，23，24，25，26，27，32，33，34，34a- 十六氢-9，27-二羟基-3-[(1R)-2-[1S，3R，4R]-4-羟基-3-甲氧基环己基]-1-甲基乙基]-10，21-二甲氧基-6，8，12，14，20，26-六甲基-23，27-环氧-3-H-吡啶并[2，1-c][1，4]-氧杂氮杂环三十一烷(hentriacontine)-1，5，11，28，29(4H，6H，31H)-戊酮。西罗莫司(也称雷帕霉素)具有如下所示的三环结构。

C₅₁H₇₉NO₁₃，分子量914.2。

西罗莫司是一种白色到灰白色粉末，不溶于水，但易溶于苄醇、氯仿、丙酮和乙腈。在本发明的范围内是任何物理形式的西罗莫司(晶体、无定形粉末、任何可能的多晶型物、任何可能的溶剂合物包括其水合物、无水物、络合物等等)。也包括西罗莫司的任意类似物，其药学可接受的盐、溶剂合物、络合物和前药。

在US-A-3,929,992中描述了雷帕霉素的制备，通过参考引入本文。

西罗莫司是一种具有有用的免疫抑制活性、抗菌活性和其它药学活性的大环内酯化合物，具有治疗或预防移植器官或组织的排斥反应、移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病和感染性疾病的价值。

西罗莫司通过与其他免疫抑制剂不同的机制抑制在对抗原和细胞因子刺激的应答中出现的T-淋巴细胞活化和增殖。西罗莫司也抑制抗体产生。在细胞中，西罗莫司与抑免蛋白、FK结合蛋白-12结合，产生免疫抑制络合物。该络合物对于神经钙蛋白活动没有作用。该络合物结合并抑制哺乳动物“雷帕霉素的靶点”(nTOR)，即一种关键的调节激酶的活动。该抑制阻止了细胞因子驱动的T-细胞增殖，抑制了细胞周期从G₁，向S期的发展。

在实验模型中的研究表明，在例如小鼠、大鼠、猪和灵长类动物中西罗莫司延长了同种异体移植(肾、心、皮肤、胰岛、小肠、胰管、十二指肠和骨髓)的存活。在大鼠中西罗莫司逆转了心和肾同种异体移植的急性排斥和延长移植后的存活期。

在自身免疫疾病的啮齿动物模型中，西罗莫司抑制与全身性红斑狼疮有关的免疫介导的事件，胶原诱导的关节炎，自身免疫性I型糖尿病、自身免疫性心肌炎、实验性变应性脑脊髓炎、移植物抗宿主病和自身免疫性眼色素层视网膜炎。

商业可用的包含西罗莫司的产品是Rapamune。Rapamune

是适用干预防接受肾移植的患者的器官排斥。推荐将Rapamune

与环孢菌素和皮质激素编组。

通常西罗莫司是口服的，因此经胃肠道吸收。已经有观察表明，同时摄取食物会影响吸收。因此，当与高脂肪的饮食一起服用时，西罗莫司吸收程度(AUC)最大。但是，与禁食时相比，观测到西罗莫司浓度血浆峰值(C_max)降低，到达峰浓度的时间(t_max)增加，总暴露(Auc)总体上增加。因此，推荐将Rapamune

始终与或不与食物服用。

一般地，已知当口服给药时治疗活性物质的吸收和生物利用度会受到各种因素的影响。这些因素包括胃肠道中食物的存在，一般来说，当食物存在时药物物质的胃滞留时间显著长于禁食状态。如果由于胃肠道中食物的存在而使药物物质的生物利用度的影响超过了某个点，就认为该药物物质显示食物效应。食物效应是重要的，因为存在与将药物物质施用于刚刚进食的患者有关的危险。这种危险来自于下列的可能性：吸收到血流中可以不利地影响达到某一点，使患者具有吸收不足以治疗施用所述药物所针对的病症的药物的风险。

在口服后，西罗莫司的胃肠道吸收是快速的，在健康个体中给予单剂量后平均到达峰浓度的时间(t_max)是约1小时，在肾移植接受对象中多剂量口服后则为约2小时。在口服Rapamune口服溶液后，评价西罗莫司的系统利用度约为14％。在施用Rapamune片剂后西罗莫司的平均生物利用度比口服溶液高约27％。

西罗莫司是细胞色素P450IIIA4(CYP3A4)和P-糖蛋白的底物。西罗莫司通过O-脱甲基和/或羟基化而广泛地代谢。在全血中可以鉴定出7中主要代谢产物，包括羟基、去甲基和羟基去甲基。在任何的生物基质中都不存在葡糖苷酸和硫酸盐轭合物。西罗莫司是人全血中的主要组分，并产生了超过90％的免疫活性。

此外，口服西罗莫司与包括血胆固醇过多、高脂血症、高血压和皮疹在内的副作用有关。

在消化道壁和肝中，西罗莫司被CYP3A4同工酶广泛代谢。因此，系统性吸收的西罗莫司的吸收和随后的排出会收到作用于该种同工酶的药物的影响。CYP3A4的抑制剂可以减少西罗莫司的代谢并提高西罗莫司的水平，而CYP3A4的诱导物则会增加西罗莫司的代谢并降低西罗莫司的水平。因此，西罗莫司可以与一种或多种CYP3A4抑制剂一起施用以改善总的生物利用度。

当口服时，现在将西罗莫司配制并作为包含1mg/ml西罗莫司的口服溶液销售。Rapamune

也可以是包含1mg西罗莫司的白色三角形片剂，以及包含2mg西罗莫司的黄色到米色的三角形片剂。Rapamune

口服溶液向．会西罗莫司和作为非活性成分的Phosal50PG

(磷脂酰胆碱、丙二醇、单和二糖、乙醇、大豆脂肪酸和抗坏血酸棕榈酸酯)和聚山梨酯80。除了西罗莫司，Rapamune

片剂包含蔗糖、乳糖、聚乙二醇8000、硫酸钙、微晶纤维素、药用釉料、滑石、二氧化钛、硬脂酸镁、聚维酮、泊洛沙姆188、聚乙二醇20,000、甘油单油酸酯、巴西棕榈蜡等等。

Rapamune

是意欲用于每日一次口服。但是，在移植后很短时间的3次负荷剂量后则应当给予维持剂量。推荐肾移植患者使用2mg的每日维持剂量。

因此，仍然需要新的包含西罗莫司的药物组合物，其显示可重现的、控制释放的药物，在延长时间里其血浆水平可以保持在较窄的治疗窗内(见附图1)，且不会损失显著的生物利用度。降低食物效应，以有助于确保血浆水平保持在需要的值以内。

此外，包含西罗莫司并显示该化合物可重现的(即与Rapamunef相比变化较小)延长释放特性的药物组合物可以降低患者服用的剂量单位，例如降低到每日单剂量，也可以减少或抵消需要与该剂型同时服用的食物，因此允许患者在服用药物时更加自由。此外，还预期可以显著降低血浆浓度相对于时间的波动。

期望西罗莫司在十二指肠远端的延迟释放可以减少与药物有关的胃肠方面的副作用和在胃肠道近心端相对高程度的代谢(CyP3A4和P-糖蛋白介导机制)。由于该化合物/技术，可以实现这一点而不损害系统性生物利用度。

无论在本文中何处使用术语西罗莫司，都是意欲表示任何形式的西罗莫司(例如晶体、多晶型物或无定形粉末、溶剂合物、水合物、无水物等等)以及其类似物、衍生物或前药。

发明描述

如上所述，需要开发出特别适合口服的包含西罗莫司的药物组合物，其可以改善西罗莫司对病症的治疗。改善的释放特性，其能够确保药物达到显著降低的C_max，但仍然保持了良好的生物利用度以及延长的释放，并且在施用长达24小时后仍然保持在治疗性血浆水平内。本发明进一步的治疗性改善是明显改善副作用和效力的比率。获得以西罗莫司作为适应症的疾病的改善治疗的另一种方法是平衡西罗莫司向胃肠道的释放，其方式可以在相对于施用时间开始时或延迟时得到血浆水平增强的西罗莫司。

本发明提供药物组合物，包含西罗莫司和一种或多种药学可接受的赋形剂，其中该组合物在哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司，并且与在相同条件下施用的Rapamune

相比降低了个体间和/或个体内的变异(variation)。

更特别地，根据本发明的药物组合物包含一种熔点为80℃或更低的载体，并且其中在相应于载体的熔点的温度下西罗莫司的溶解度至少是0.5％w/w，其中在6名健康禁食对象或4条健康的狗施用后C_max和/或AUC_inf的变异系数(CV)至多为30％。

在具体的实施方案中和从本文的实施例显而易见地，根据本发明的药物组合物的AUC_inf，的CV至多为25％。因此，与在相同条件下(包括剂量、禁食、不禁食、摄取水、监测等等)施用商业可用的包含西罗莫司的产品，Rapamune

片剂相比，CV显著地降低。对该改善的测定是(CV_对照-CV)/CV_对照x100％的比率，其至少是20％，并且其中CV是C_max和/或AUC_inf的CV，CV_对照是在类似条件下用Rapamune片剂作为对照组的CV。在一个具体的实施方案中，该比率至少是25％。在这些测定中，CV可以是C_max的CV。在其他的实施方案中，例如，该比率至少为35％，至少为40％，至少为45％或至少为50％。在这些测定中，CV是AUC_inf的CV。

在本文的标题“载体”下给出了各种的物质，可以单独或组合用作载体。所提到的一些物质只可以与其他物质联合使用，因为单用这些物质不能满足本文为作为合格的载体所定义的标准。这里仅提及一种，HMPC不可以单独用作载体，因为它的熔点远高于80℃。在下文中给出的在本发明中使用的特别适合的载体的选择是Rylo MD50、Gelucire 44/14、PEG例如PEG 6000、泊洛沙姆例如泊洛沙姆188、Monomuls 90 L12和Monomuls 9035及其混合物中的至少一种。

下表中给出了西罗莫司在各种载体中的溶解度(请注意，溶解度是捅过目删法确定的)：

载体	％溶解的西罗莫司
		70℃
	Rylo MD50		1.5
Gelucire 44/14		2.5
	PEG 6000		1.5
泊洛沙姆188		1.0
	PEG 6000/泊洛沙姆188(70：30)		2.4
Monomuls 90 L12/Rylo MD50(10：90)		2.5
	Monomuls 90L12		3.9
Monomuls 90 35		2.2

在一个具体的实施方案中，根据本发明的药物组合物是固体型，例如固体剂型包括片剂。

此外，在目的在于获得载体中西罗莫司的固体溶液或分散体的实施方案中，载体中西罗莫司的浓度至多对应于在70℃下西罗莫司在载体中的溶解度。

一般地，在载体中西罗莫司的浓度是至多约10％w/w，例如至多约5％w/w，至多约4％w/w，至多约3％w/w，至多约2％w/w或至多约1％w/w。

从本文的实施例中可以看出，药物组合物的制备一般包含的一个步骤，其中在约50℃到约80℃的温度范围内将西罗莫司溶解于载体。

根据本发明的药物组合物可以包含任意适当量的西罗莫司。通常，本发明的固体剂型包含一种或多种0.25mg的西罗莫司和/或约0.25mg到约5mg的西罗莫司。在具体的实施方案中，根据本发明的药物组合物包含0.75mg，1mg，1.2mg，1.5mg或2mg剂量的西罗莫司或所述剂量约50％到约80％。

至于在该组合物中西罗莫司的浓度，一般是约0.05％到约20％w/w，例如约0.05％到约15％w/w，约0.05到约10％w/w，约0.1％到约10％w/w。

在一个优选的实施方案中，在该组合物中西罗莫司的浓度是约0.05％到约5％w/w，约0.1％到约5％w/w，约0.1％到约2.5％w/w，约0.5％到约2.5％w/w，约1％到约2.5％或1％w/w或更小。

载体一般构成该组合物的至多60％w/w和/或载体至少构成该组合物的20％w/w，例如，至少约30％w/w或至少约40％w/w。

本发明提供获得具有控制释放的西罗莫司的药物组合物的方法。如本文所解释的，控制释放可以是确保相对迅速地起效(即在该情况下，目的是使血浆-时间曲线平滑，但在血浆中快速显示治疗性相关浓度的西罗莫司)的释放，或者它可以是延长作用持续时间的释放。更特别地，在本文的附属权利要求和本发明的具体实施方式的详述提供了包含西罗莫司的组合物，其设计用于在施用于对象后相对快速地起效，为此，下面提供：

T_0.5h是T_max的至少50％例如，T_max的至少60％，至少65％，至少70％，至少75％或至少80％，T_0.5h，并且T_max是在6名健康禁食对象或4条健康的禁食的狗施用后测定的平均值，和/或

T_1h是T_max的至少80％。例如，T_max的至少85％，至少90％，至少95％，T_0.5h和T_max是在6名健康禁食对象或4条健康的禁食的狗施用后测定的平均值，和/或

T_max是至多1.5小时，例如，1.2小时，1.1小时或1小时，其是在6名健康禁食对象施用后测定的T_max的平均值，和/或

T_max是至多1.5小时，例如，1.2小时，1.1小时或1小时，其是在我们的健康的禁食狗施用后测定的T_max的平均值，和/或

T_max/T_max，对照x100％是至多70％，例如，至多65％，至多60％或至多55％。

在一种用于快速起效的组合物中，优选基本上不包含HPMC，例如不包含任何含量的HPMC。

本发明提供一种包含西罗莫司的药物组合物，其中西罗莫司的释放是设计用于避免较高的峰浓度，同时设计该组合物，以基本上维持或提高总生物利用度(与商购可得的包含西罗莫司的产品相比)。此外，通过延迟释放西罗莫司，并同时提供其中西罗莫司是至少部分溶解形式的组合物，可以获得在胃肠道远端部分的显著吸收。

本发明提供药物组合物和固体剂型，以改善应答西罗莫司治疗的病症的治疗。

在本发明的范围内，西罗莫司可以是任意物理形式(晶体、无定形粉末、任何可能的多晶型物、任何可能的溶剂合物包括水合物、无水物、其络合物等等)。也包括任意的西罗莫司的类似物、衍生物或活性代谢产物、其药学可接受的盐、溶剂合物、络合物和前药。

已知的西罗莫司的适应症是例如

i)治疗和预防器官或组织同种或异种移植排斥，例如用于治疗例如心、肺、心肺联合、肝、肾、骨髓、小肠、四肢、肌肉、神经、椎间盘、气管、成肌细胞、软骨、胰、皮肤或角膜移植等的对象。它也可以用于预防移植物抗宿主疾病，例如下列的骨髓移植，

ii)治疗和预防自身免疫性疾病和炎症疾病，特别是具有包括自身免疫性成分的病因的炎症疾病，例如关节炎(例如类风湿性关节炎、arthritis chronica progrediente和变形性关节炎)和风湿性疾病。可以使用西罗莫司的特定自身免疫性疾病包括，自身免疫性血液障碍(包括例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血和原发性血小板减小症)、系统性红斑狼疮、Hashimoto’s甲状腺炎、多发性硬化症、I型糖尿病、多软骨炎、硬化病、韦氏肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、牛皮癣、斯-琼氏综合征、原发性口炎性腹泻、自身免疫性炎性肠病(包括例如溃疡性结肠炎和克劳恩氏病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、结节病、多发性硬化症、原发性胆汁性肝硬变、青少年糖尿病(I型糖尿病)、眼色素层炎(前方和后方)、干性角膜结膜炎和春季角膜结膜炎、间质性肺纤维化、牛皮癣性关节炎、肾小球肾炎(具有或不具有肾炎综合征，例如包括原发性肾炎综合征或微小病变肾病)和青少年型皮肌炎，

iii)治疗和预防哮喘，

iv)治疗多药耐受性(MDR)。MDR在癌症和AIDS患者中是特别成问题的。因此本发明的组合物可以用于增强治疗中其中化疗剂的效力，并控制多药耐受性的情况，例如多药耐受性癌症或多药耐受性AIDS，

v)治疗增殖性障碍，例如肿瘤、过度增殖性皮肤障碍等，

vi)治疗真菌感染

vii)治疗和预防炎症，特别是增强甾类的作用，

viii)治疗和预防感染，特别是具有Mip或Mip-样因子的病原体感染，

ix)治疗他克莫司和其他macrophilin结合免疫抑制剂过量，

x)病原微生物(例如烟曲霉、尖孢镰刀菌、星样毛癣菌等)导致的感染；

xi)炎症或过度增殖性皮肤病或免疫介导的疾病的皮肤症状(例如牛皮癣、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解症、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、红斑狼疮、痤疮和斑秃)；

xii)眼睛的自身免疫性疾病(例如角膜结膜炎、春季结膜炎、与贝切特病有关的眼色素层炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、锥形角膜炎、角膜上皮营养不良、角膜白斑、ocular premphigus、莫伦氏溃疡、巩膜炎、格雷夫斯眼病、伏格特-小柳-原田三氏综合征、干性角膜结膜炎(干眼症)、小疱、虹膜睫状体炎、结节病、内分泌性眼病等等)；

xiii)可逆阻塞性气道疾病[哮喘(例如支气管哮喘、变应性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘和粉尘性哮喘)，特别是慢性或顽固性哮喘(例如晚期哮喘和气道过度应答)、支气管炎等等]；

xiv)粘膜或血管炎症(例如胃溃疡、缺血性或血栓性血管损伤、局部缺血性肠疾病、肠炎、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、白细胞三烯B4-介导的疾病)；

xv)肠部炎症/变态反应(例如腹部疾病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增生病、克劳恩氏病和溃疡性结肠炎)；

xvi)远离胃肠道的具有症状显示的与食物有关的变应性疾病(例如偏头痛、鼻炎和湿疹)；

xvii)肾脏疾病(例如间质性肾炎、古德帕斯彻综合征、溶血尿毒症综合征和糖尿病肾病)；

xviii)神经疾病(例如多发性肌炎、格-巴二氏综合征、梅尼尔病、多神经炎、单神经炎、脑梗塞、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩侧索硬化(ALS)和神经根病)；

xix)大脑缺血病(例如，颅脑损伤、脑出血(例如，蛛网膜下出血、大脑内出血)、脑血栓形成、脑梗塞、心跳停止、中风、短暂性缺血发作(TIA)、高血压脑病、脑梗塞)；

xx)内分泌性疾病(例如甲状腺机能亢进和巴塞多氏病)；

xxi)血液疾病(例如纯红细胞再生障碍、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、特发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒细胞缺乏症、恶性贫血、巨幼细胞贫血和红细胞发生不能)；

xxii)骨病(例如骨质疏松症)；

xxiii)呼吸系统疾病(例如结节病、肺纤维化和特发性间质性肺炎)；

xxiv)皮肤疾病(例如皮肌炎、白斑病、寻常性鱼鳞病、光敏感和表皮T-细胞淋巴瘤)；

xxv)循环系统疾病(例如动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、结节性、多动脉炎和心肌病)；

xxvi)胶原疾病(例如硬皮病、韦格纳坏死性肉芽肿和关节炎综合征)；

xxvii)肥胖病；

xxviii)嗜酸细胞性筋膜炎；

xxix)牙周病(例如牙龈、牙周组织、牙槽骨或牙骨质损害)；

xxx)肾病综合征(例如肾小球肾炎)；

xxxi)男性型脱发、老年脱发；

xxxii)肌肉萎缩症；

xxxiii)脓皮病和塞扎里综合征；

xxxiv)与染色体异常有关的疾病(例如唐氏综合征)；

xxxv)阿狄森综合征；

xxxvi)活性氧介导的疾病[例如与预防、移植或缺血性疾病(例如血栓症、心梗塞等)有关的器官损伤(例如器官(例如心、肝、肾、消化道等)的缺血性循环疾病)]；

xxxvii)肠疾病(例如内毒素休克、假膜性结肠炎和药物或辐射诱导的结肠炎)；

xxxviii)肾病(例如缺血性急性肾功能不全、慢性肾衰竭)；

xxxix)肺部疾病(例如由肺部氧或药物(例如泼尼松、博来霉素等等)导致的中毒、肺癌和肺气肿)；

xxxx)眼部疾病(例如白内障、铁贮积病(眼部铁质沉着)、视网膜炎、色点、老年斑、玻璃体瘢痕化、角膜碱灼伤)；

xxxxi)皮炎(例如多形性红斑、线性免疫球蛋白A大疱性皮炎、牙骨质皮炎)；和

xxxxii)其他疾病[例如龈炎、牙周炎、败血症、胰腺炎和由环境污染(例如大气污染)、老化、致癌物、癌转移导致的疾病，和高空病]；

xxxxiii)由组胺释放或白细胞三烯C4释放导致的疾病；血管形成术和预防手术后粘附后的冠状动脉再狭窄；

xxxxiv)自身免疫性疾病和炎症疾病(例如，原发性粘膜水肿、自身免疫性萎缩性胃炎、过早绝经、男性不育、青少年糖尿病、寻常型天疱疮、类天疱疮、交感性眼炎、晶状体诱导的眼色素层炎、自发性白血球减少、慢性活动性肝炎、原发性肝硬化、盘状红斑狼疮、自身免疫性睾丸炎、关节炎(例如变形性关节炎)或多软骨炎)；

xxxxv)人免疫缺陷症病毒(HIV)感染，AIDs；

xxxxvi)变应性结膜炎；

xxxxvii)由于创伤、灼伤或手术形成的肥大性瘢痕和瘢痕瘤。

此外，三环大环内酯类例如西罗莫司具有肝再生活性和/或刺激肝细胞肥大和增生的活性。因此，本发明的药物组合物可以用于增强治疗和/或预防肝病[例如免疫性疾病(例如慢性自身免疫性肝病例如自身免疫性肝病、原发性胆汁性肝硬变或硬化性胆管炎)、部分肝切除、急性肝坏死(例如毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧导致的坏死)、乙型肝炎、非甲非乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭(例如爆发性肝炎、迟发性肝炎和“急性加慢性”肝衰竭(慢性肝病加急性肝衰竭))]的作用。

此外，由于三环大环内酯的有用的药理活性例如化疗作用的扩张活性、巨细胞病毒感染的活性、抗炎活性、对肽基脯氨酰异构酶或旋转异构酶的抑制活性、抗疟疾活性、抗肿瘤活性等等，本发明的组合物可以用于增强预防和/或治疗各种疾病的作用。此外，西罗莫司可以用于治疗亨廷顿氏病。

在一个方面，本发明涉及一种颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在需要的哺乳动物口服后显示的AUC/AUC_对照值是至少约1.3，AUC值是在类似条件下确定的。以相同剂量给予用作对照的组合物，该对照物是口服的商购可得的西罗莫司组合物。在本文中，对照组合物是Rapamune

片剂。

在具体的实施方案中，AUC/AUC_对照值是至少约1.5，例如约1.75或更大，约1.8或更大，约1.9或更大，约2.0或更大，约2.5或更大，约2.75或更大，约3.0或更大，约3.25或更大，约3.5或更大，约3.75或更大，约4.0或更大，约4.25或更大，约4.5或更大，约4.75或更大或约5.0或更大，AUC值是在类似条件下确定的。

在口服本发明的组合物后，预期血浆浓度与时间的曲线显示延长的时间，其中血浆浓度维持在治疗窗之内(即血浆浓度产生治疗作用)，而不导致严重的不希望的副作用。因此，也观测到峰浓度降低。因此，本发明涉及一种颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其衍生物或类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在需要的哺乳动物口服后以受控方式释放出西罗莫司或其衍生物或类似物，并且显示的C_max是Rapamune片剂C_max，的至多约80％，例如，至多约75％，至多约70％，至多约65％，至多约60％，至多约55％，至多约50％，至多约45％或至多约40％。

在本文中，术语控制释放和调释(modlfled release)欲作为等价的术语，覆盖西罗莫司从本发明的组合物中任意类型的释放，适合在施用于对象后获得特定的治疗或预防应答。本领域技术人员知道如何以与普通片剂或胶囊的释放不同的方式控制释放/调释。术语“以受控方式释放”或“以调释方式释放扑具有如上所述的相同含义。

术语控制释放/调释包括缓慢释放(导致较低的C_max和较迟的t_max，但t_1/2不变)，延长的释放(导致较低的C_max，较迟的t_max，但显然t_1/2更长)；延迟释放(导致C_max不变，但时间滞后，因此，延迟了t_max，t_1/2不变)，以及脉冲式释放、爆发性释放、持续释放、延长释放、时间最佳化释放、快速释放(获得增强的作用起效)等等。该术语也包括，例如利用身体内的具体情况例如不同酶或pH改变以控制药物物质的释放。

更加具体地，在哺乳动物包括人口服本发明的包含5mg西罗莫司剂量的药物组合物后，西罗莫司以受控方式释放，并将显示的C_max是至多约30ng/ml，例如至多约25ng/ml或至多约20ng/ml。

但是，峰浓度的降低不会导致治疗作用下降。因此，本发明也涉及药物组合物，其中W₅₀。是至少约2小时，例如，至少约3小时，至少约4小时，至少约5小时，至少约6小时，至少约7小时，至少约8小时，至少约9小时或至少约10小时。此外或而且，本发明的组合物具有的C_diff＝[C_max-C(t=12小时)]，小于相同条件下Rapamune片剂的值。如果将Rapamune

片剂的C_diff，设定为100，那么本发明的组合物的C_diff，一般是约95或更小，例如，约90或更小，约85或更小，约80或更小，约75或更小，约70或更小，约65或更小，约60或更小，约55或更小，约50或更小，约45或更小或约40或更小。

因此，令人惊奇地，在本发明的一个实施方案中，预期根据本发明的药物组合物显示了比商购可得的制剂例如Rapamune更高的生物利用度。实施上，根据本发明西罗莫司的生物利用度可以比所述的商购可得产品提高超过200％。

更具体地，在哺乳动物包括人口服本发明的包含5mg西罗莫司剂量的药物组合物后，西罗莫司以受控方式释放，并显示的C_diff是约20ng/ml或更小，例如，约15ng/ml或更小，约13ng/ml或更小，约10ng/ml或更小，或约5ng/ml或更小。

根据本发明的药物组合物以受控方式释放西罗莫司，以延长西罗莫司的治疗作用。在一个方面，该释放可以是pH依赖性的，即该释放主要是在通过胃以后发生的，该pH依赖型释放主要是通过如本文所述的肠溶衣物质提供的。该释放也可以是非pH依赖性的，例如给该组合物提供控释包衣，例如，基于纤维素的包衣如乙基纤维素。当然也可以使用其组合。

一般地，生物利用度的改变和/或与其它生物利用度有关的参数的改变通常可以通过在适当动物模型的体内研究中测定所讨论的组合物与例如Rapamune或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品来确定。在制药工业中一般使用确定某些制剂的生物利用度的证据的狗模型。

与西罗莫司有关的研究是非随机的交叉研究，其中每只狗都是其本身的对照。一般使用4只狗和4种治疗。当没有给予iv注射时，所获得的生物利用度是相对的。

此外，同时预期需要同时摄取食物以保证显著降低或甚至完全消除充分摄取的西罗莫司。

因此，在具体的实施方案中，根据本发明的药物组合物可以提供生物利用度显著更高的西罗莫司，其可以减少西罗莫司的每日摄取，并降低或消除同时摄取食物的需要，因此可以显著改善患者的接受性和/或依从性。此外，预期该组合物可以显著减少副作用，特别是与高的峰浓度有关的副作用(例如，呕吐和恶心)，并提供延长释放的西罗莫司以产生更好的治疗。

如上所述，西罗莫司制剂的主要优点之一是避免了不利的食物效应。一般地，当与食物一起口服时，西罗莫司得以更好地吸收。因此，在与或不与食物施用后，发现了生物利用度的极大改变。这种依赖性使得它难以精确地指导应当施用多大的剂量，此外，患者需要剂量方案的信息。因此，本发明提供了一种组合物，在将该组合物施用于需要治疗的哺乳动物后其不显示显著不利的食物效应，这可以通过(AUC_进食/AUC_禁食)的值为至少约0.85，较低90％置信限为至少0.75来证明。

更具体地，在具体的实施方案中，根据本发明的药物组合物具有的(AUC_进食/AUC_禁食)值是约0.9或更大，例如，约0.95或更大，约0.97或更大或约1或更大，例如，高达约1.1或高达约1.2。

本发明的进一步的优点是用与传统的口服治疗相比减少的剂量得到治疗有效应答的可能性。因此，在需要的哺乳动物口服后，根据本发明的药物组合物以受控方式释放出西罗莫司或其类似物，并且一在一个具体的实施方案中一当以Rapamune

或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品形式施用的西罗莫司的剂量的至多约85％w/w，例如，至多约80％w/w，至多约75％，至多约70％w/w，至多约65％w/w，至多约60％w/w，至多约55％w/w或至多约50％w/w的剂量施用时，该组合物与Rapamune或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品是基本上生物等效的。

在生物等效研究中经常使用的参数是t_max、c_max、AUC_0-无穷大、AUC_0-t其它相关的参数可以是w₅₀、w₇₅，和/或MRT。因此，当确定是否存在生物等效性时可以使用这些参数中的至少一个。此外，在本文中，如果所使用的参数值在实验中所使用的Rapamune

或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品的80-125％内，则认为这两种组合物是生物等效的。

在本文中，“t_max”是指在施用后达到最高血浆浓度(C_max)的时间；AUC_0-无穷大是指在时间0到无穷大时血浆浓度下面积与时间的曲线；AUC_0-t。是指从0到时间t时血浆浓度下面积与时间的曲线；W₅₀是指血浆浓度是C_max的50％或更大时的时间；W₇₅是指血浆浓度是C_max的75％或更大时的时间；和MRT是指西罗莫司(和/或其衍生物和/或类似物)的平均滞留时间。

与用西罗莫司治疗或预防有关的其它两个主要缺点是相对较高的胃肠副作用发病率，和相对较高的个体间变异。需要正视的是，根据本发明的组合物将会导致不希望的副作用、尤其是胃肠相关副作用减少。该减少可以是频率降低或严重度降低。所讨论的副作用包括例如呕吐、恶心、腹泻、便秘、腹痛等等。在本发明的一个方面，关注的是颗粒形式的药物组合物，其包含西罗莫司或其类似物与一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在需要的哺乳动物口服后以受控方式释放出西罗莫司或其类似物，并且与在相同条件下和以提供等效治疗作用的剂量施用的Rapamune

相比减少了胃肠副作用。

生物利用度、曲线下面积的提高一般将会降低与药物物质吸收有关的个体内和个体间变异。这是特别真实的；不论何时较低和受损的生物利用度都是水溶性较差的结果。预期根据本发明的组合物将会提供显薯小干RaDamune

和类似产品的曲线下面积数据的CV’s(CV＝变异系数)。

如上所述，本发明的一个基本特征是在一些实施方案中，可以通过口服本发明的组合物获得生物利用度的改善。通常，由于几乎不可能在延长的时间获得有效的药物水平的事实，口服后较低的药物物质的生物利用度成了设计药物的受控或调释组合物的一个障碍。但是，使用本发明的技术，可以得到可接受的生物利用度，因此可以设计出受控的、调释的或延迟释放的组合物。

西罗莫司是在肠壁和肝中被CYP3A4异构酶广泛代谢的。因此，适当的控制释放组合物可以是这样一种组合物，其设计用于以延迟的方式释放出西罗莫司，以避免或减少上胃肠道的CYP3A4代谢。

延迟释放主要是通过某些种类的肠溶衣带来的。然而半渗透性包衣只能显示某种类型的延迟释放，其不能足以“延迟”释放。此外，需要一定的时间释放出内含物。本发明所寻求的包衣可以是pH依赖性包衣。该类型的包衣对于药物释放是十分耐受的，直至达到一定的pH。在非常低的1/10的pH时，该薄膜改变了性质，变成可渗透的。在胃的pH下相对不溶和不可渗透，而在小肠和结肠的pH下更易溶解和可渗透的PH-敏感性聚合物的实例包括但不限于聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸酯衍生物例如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯、直链淀粉乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、其他纤维素酯邻苯二甲酸酯、纤维素醚邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯氢邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素钠、淀粉酸邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸共聚物、聚丙烯酸衍生物例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、虫胶、乙酸乙烯酯和巴豆酸共聚物。

如果例如使用玉米蛋白或单/二甘油酯混合物作为包衣物质，活性物质从具有延迟释放包衣的组合物中的释放也可以是酶促反应。

在需要的哺乳动物、包括人口服后，根据本发明的延长释放西罗莫司的药物组合物将以这样的方式释放：在至少约24小时的时间里血浆浓度是至少约5ng/ml，例如，至少约7.5ng/ml或至少约10ng/ml。在本发明一个具体的方面，在血浆峰浓度和施用后24小时的血浆浓度的差别至多约20ng/ml，例如，至多约10ng/ml，至多约7.5ng/ml或至多约5ng/ml。

特别令人感兴趣的pH一敏感性聚合物包括虫胶；邻苯二甲酸酯衍生物，特别是纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙烯乙酸邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚丙烯酸衍生物，特别是聚甲基甲基丙烯酸酯与丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物的混合物；和乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物。

生物利用度、曲线下面积的提高一般将会降低与药物物质吸收有关的个体内和个体间变异。这是特别真实的；不论何时较低和受损的生物利用度都是水溶性较差的结果。预期根据本发明的组合物将会提供显著小于Rapamune

和类似产品的曲线下面积数据的CV’s(CV＝变异系数)。

此外，需要正视的是，包含西罗莫司和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中该组合物在需要的哺乳动物口服后以受控方式(取决于该组合物的设计，其可以是pH-依赖性或非pH-依赖性方式)释放出西罗奠司或其类似物—与在相同条件下并以提供等效治疗作用的剂量施用的Rapamune相比降低了个体内变异和/或个体间变异。

在一个具体的方面，本发明提供一种药物组合物或固体剂型，其相对快速但延长地释放出西罗莫司和/或其衍生物或类似物，以使得能够相对快速地开始治疗作用并将治疗作用维持较长时间。因此，本发明涉及一种颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司和/或其类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在需要的哺乳动物口服后以受控方式在约24小时内例如，在约22小时内，在约20小时内，在约18小时内，在约15小时内或在约12小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

在进一步的实施方案中，在哺乳动物口服本发明的组合物后15小时，或者可替代地，当在适当的体外溶出试验中测定时，在开始试验后15小时释放出至多约60％w/w，例如，至多62％w/w，至多约65％w/w或至多约70％w/w的西罗莫司。

更具体地，在需要的哺乳动物口服本发明的组合物后，在约10小时内，例如，在约8小时内，在约6小时内，在约4小时内或在约3小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

在另一个实施方案中，在需要的哺乳动物口服后，根据本发明的药物组合物在约0.5小时或更长时间，例如，在约0.75小时或更长时间，约1小时或更长时间，约2小时或更长时间，约3小时或更长时间，约4小时或更长时间或约5小时或更长时间后释放出至少80％w/w；或者可替代地，当在适当的体外溶出试验中测定时在开始试验后约0.5小时或更长时间，例如，在约0.75小时或更长时间，约1小时或更长时间，约2小时或更长时间，约3小时或更长时间，约4小时或更长时间或约5小时或更长时间后释放出至少80％w/w。

在进一步的实施方案中在需要的哺乳动物口服后，根据本发明的药物组合物在约24小时内例如，在约22小时内，在约20小时内，在约18小时内，在约15小时内、在约12小时内、在约10小时内、在约8小时内或在约6小时内释放出占总量至少约55％w/w，例如，约60％w/w或更多，约65％w/w或更多，约70％w/w或更多，约75％w/w或更多或约80％w/w或更多的西罗莫司和/或其类似物。

此外或可替代地，当在适当的体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液的溶解介质时，在约24小时内例如，在约22小时内，在约20小时内，在约18小时内，在约15小时内或在约12小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。在本文的实施例中描述了适当的溶出试验的指导，但是使用的具体方法和溶出介质中包含的成分等的改变也在本发明的范围内。本领域技术人员将会知道如何例如根据USP，Ph.Eur.等的指导进行适当的溶出试验。体外溶出试验的适当条件使用USP溶出试验(桨法)和包含2.5％SDS和1g/mL胰酶的pH7.5缓冲液作为溶出介质。

在其他的实施方案中，用体外溶出试验达到了以下的状况：

i)当在适当的体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液的溶解介质时，在约10小时内，例如，在约8小时内，在约6小时内，在约4小时内、在约3小时内或在约2小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物，

ii)当在适当的体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液的溶解介质时，在约1.5小时内，例如，在约1小时内，在约0.75小时内，在约0.5小时内或在约20分钟内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物，

iii)当在适当的体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液的溶解介质时，在约15小时内，例如，在约12小时内，在约10小时内，在约8小时内或在约6小时内释放出占总量至少约55％w/w，例如，约60％w/w或更多，约65％w/w或更多，约70％w/w或更多，约75％w/w或更多或约80％w/w或更多的西罗莫司和/或其类似物，

iv)当在适当的体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液的溶解介质时，在约5小时内，例如，在约4小时内，在约3小时内，在约2小时内、在约1小时内或在约30分钟内释放出占总量至少约55％w/w，例如，约60％w/w或更多，约65％w/w或更多，约70％w/w或更多，约75％w/w或更多或约80％w/w或更多的西罗莫司和/或其类似物，和/或

v)当在适当的体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液的溶解介质时，在前3小时内，例如前2小时内或前1小时内释放出占总量至少约20％w/w，例如，至少约25％w/w，至少约30％w/w，至少约35％w/w或至少约40％w/w的西罗莫司或其类似物。

在一个有趣的实施方案中，将该组合物设计用于延迟释放西罗莫司和/或其类似物。因此，本发明也包括一种颗粒形式的药物组合物，含西罗莫司和/或其类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在需要的动物口服后延迟释放西罗莫司和/或其类似物，以使得在施用后的前2小时内，例如前1小时内释放出占总量至多10％w/w，例如，至多约7.5％w/w或至多约5％w/w的西罗莫司或其类似物。

在其他的实施方案中，用体外溶出试验达到了以下的状况：

i)在使用pH至多约5，例如至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在2小时内释放出至多约30％w/w，例如，至多约25％w/w，至多约20％w/w，至多约15％w/w或至多约10％w/w的西罗莫司或其类似物，

ii)在使用pH至多约5，例如至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在2小时内释放出至多约10％w/w，例如，至多约7.5％w/w，至多约5％w/w或至多约2.5％w/w的西罗莫司或其类似物，

iii)在使用pH至多约5，例如至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在15小时内，例如在约12小时内释放出至多约60％w/w，例如，至多约50％w/w，至多约40％w/w或至多约30％w/w的西罗莫司或其类似物，

iv)在使用pH至多约5，例如至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在6小时内释放出至多约40％w/w，例如，至多约30％w/w，至多约25％w/w或至多约20％w/w的西罗莫司或其类似物，和/或

v)在使用pH至多约5，例如至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在4小时内释放出至多约30％w/w，例如，至多约25％w/w，至多约20％w/w或至多约15％w/w的西罗莫司或其类似物。

除西罗莫司外，本发明的组合物也可以包含其他的治疗、预防和/或诊断性活性物质。值得注意的西罗莫司与至少一种下列活性物质的组合是令人感兴趣的：适用于器官移植的物质，例如甾类、神经钙抑制剂和/或抗增殖剂。具体的例子包括泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼松龙、环孢菌素、麦考酚酯、硫唑嘌呤、他克莫司、依维莫司、麦考酚酯钠和FTY720(Novartis)。

可以通过任意的常规方法例如粒化、混合，喷雾干燥等等来制备该药物组合物。一种特别有用的方法是在WO03/004001中描述的方法。因此本文描述了一种通过受控团聚法，即一种能够使粒径受控生长的方法来制备颗粒物。该方法包括将包含例如西罗莫司和载体(在本文中使用术语载体)的已经熔化的第一组合物喷雾到第二固体载体介质上。一般地，可熔载体的熔点是至少5℃，但低于西罗莫司的熔点。载体的熔点范围可以是10℃到150℃，例如最优选的范围是30℃到100℃或范围是40℃到50℃。在本文中，使用术语载体来覆盖适当选择的载体，即这些载体的熔点为80℃或更低，并且在相应于载体的熔点的温度下西罗莫司的溶解度是至少0.5％w/w，已经发现这些载体对于达到本发明的目的是特别有用的。

选择适当的载体在普通技术人员的技术范围内，其中该载体是药物可接受的，能够分散或至少部分溶解西罗莫司并且具有的熔点在用一般的知识和常规试验时期望的范围内。载体的适当候选者在WO03/004001中进行了描述，通过参考引入本文。

在本文中，适当的载体是例如作为载体提到的那些，本包括油或油样物质(如稍后所讨论)以及在WO03/004001种描述的那些，条件是要达到上述在载体中就西罗莫司的熔点和溶解度方面而言的性质。使用在WO03/004001中描述的受控团聚法的一个优点是，它能使相对大量的熔化物变成颗粒物质，而粒径不会有不期望的生长。因此，在本发明的一个实施方案中，药物组合物的颗粒物质的几何重量平均直径d_gw≥10μm，例如≥20μm，约20到约2000，约30到约2000，约50到约2000，约60到约2000，约75到约2000，例如，约100到约1500μm，约100到约1000μm或约100到约700μm，或至多约400μm或至多300μm，例如，约50到约400μm，例如，约50到约350μm，约50到约300μm，约50到约250μm或约100到约300μm。

药学可接受的赋形剂

根据本发明的组合物包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。为了避免混淆术语“载体”和“药学上可接受的赋形剂”，应当注意，载体当然也可以包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，并且通常由这些成分组成。但是为了使载体合格，其必须满足上述关于西罗莫司的熔点和溶解度的要求。一般地，将包含西罗莫司的载体加入到包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的固体组合物中，以便能制备出药物组合物。包含西罗莫司的载体一般本身不是终点并且不能被患者所接受，需要构成最终的治疗用组合物。

在本文中，术语“药学上可接受的赋形剂”是指任何的物质，其在感官上是惰性的，本身基本上没有任何的治疗和/或预防作用。根据可能获得药物、化妆和/或食品组合物的目的加入这些赋形剂，其具有可接受的技术性质。

在根据本发明的组合物或固体剂型使用的适当的赋形剂的例子包括填充剂、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等或其混合物。当本发明的组合物或固体剂型用于不同目的时，一般考虑根据不同的应用来选择赋形剂。其他适合使用的药学可接受的赋形剂是例如酸化剂、碱化剂、防腐剂、抗氧化剂、缓冲剂、螯合剂、着色剂、络合剂、乳化剂和/或增溶剂、调味剂和香料、保湿剂、甜味剂、湿润剂等。

适当的填充剂、稀释剂和/或粘合剂的例子包括乳糖(例如喷雾干燥乳糖、α-乳糖、β-乳糖、Tabletose

、不同级别的PharmatoseMicrOtose

或Fast-Floc

)，微晶纤维素(不同级别的AVicel

Elcema

、Vivacel

、Ming Tai

或Solka-Floc

)、羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素、L-羟丙基纤维素(低取代的)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如Methocel E，F和K，Metolose SH of Shin-Etsu，Ltd，例如，例如4,000 cps级的Methocel E和Metolose 60 SH，4,000cps级的Methocel F和Metolose65 SH，4,000，15,000和100,000cps级的Me thocel K；和4,000,15,000，39,000和100,000级的Metolose 90 SH)、甲基纤维素聚合物(例如，Me thocel A、MethocelA4C、Methocel A15C、Methocel A4M)、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧基亚甲基(carboxymethylene)、羧甲基羟乙基纤维素和其他纤维素、蔗糖、琼脂糖、山梨糖醇、甘露醇、糊精、麦芽糊精、淀粉或变性淀粉(包括马铃薯淀粉、玉米淀粉和米淀粉)、磷酸钙(例如碱性磷酸钙、磷酸氢钙、磷酸二钙水合物)、硫酸钙、碳酸钙、海藻酸钠、胶原等。

稀释剂的具体例子是例如碳酸钙、二碱式磷酸钙、三碱式磷酸钙、硫酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡聚糖、糊精、葡萄糖、果糖、高岭土、乳糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、预胶凝化淀粉、蔗糖、糖等。

崩解剂的具体例子是例如海藻酸或海藻酸盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素和其他纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、polacrllin钾、羟乙酸淀粉钠、淀粉、预胶凝化淀粉、羧甲基纤维素(例如Primogel

和Explotab

)等。

粘合剂的具体例子是例如阿拉伯胶、海藻酸、琼脂、角叉菜胶钙、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、糊精、乙基纤维素、明胶、液状葡萄糖、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、果胶、PEG、聚维酮、预胶凝化淀粉等。

在第二组合物中也包括助流剂和润滑剂。例子包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其他金属硬脂酸盐、滑石、蜡和甘油酯、轻质矿物油、PEG、山嵛酸甘油酯、胶态二氧化硅、氢化植物油、玉米淀粉、硬脂酰基富马酸钠、聚乙二醇、烷基硫酸酯、苯甲酸钠、乙酸钠等。

可以包含在本发明的组合物或固体剂型中的其他赋形剂是例如调味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂、用于调释的试剂等。

在本发明的组合物或固体剂型中的其他添加剂可以是抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、硫代甘油、焦亚硫酸钾、没食子酸丙酯、甲醛合次硫酸钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、二氧化硫、生育酚、乙酸生育酚、半琥珀酸生育酚、TPGS或其他生育酚衍生物等。载体组合物也可以包含例如稳定剂。在载体组合物中抗氧化剂和/或稳定剂的浓度一般是约0.1％w/w到约5％w/w。

根据本发明的组合物或固体剂型也可以包含一种或多种表面活性剂或具有表面活性性质的物质。预期这些物质涉及微溶性活性物质的湿润，因此，有助于改善活性物质的溶解性质。

表面活性剂的例子在下面给出。

在根据本发明的组合物或固体剂型中使用的适当的赋形剂是表面活性剂，例如在wO00/50007中描述的Lipocine，Inc出品的疏水和/或亲水型表面活性剂。适当的表面活性剂的例子是

i)聚乙氧基化脂肪酸例如，聚乙二醇的脂肪酸单或二酯或其混合物，例如聚乙二醇与月桂酸、油酸、硬脂酸、豆蔻酸、蓖麻油酸的单或二酯，聚乙二醇可以选自PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG12、PEG15、PEG20、PEG25、PEG30、PEG32、PEG40、PEG45、PEG50、PEG55、PEG100、PEG200、PEG400、PEG600、PEG800、PEG1000、PEG2000、PEG 3000、PEG4000、PEG5000、PEG6000、PEG7000、PEG 8000、PEG9000、PEG1000、PEG10,000、PEG15,000、PEG20,000、PEG35,000，

ii)聚乙二醇甘油脂肪酸酯，即与上述类似的酯，但是是个体脂肪酸的甘油酯的形式；

iii)甘油、丙二醇、乙二醇、PEG或山梨糖醇与例如植物油例如氢化蓖麻油、扁桃仁油、棕榈仁油、蓖麻油、杏仁油、橄榄油、花生油、氢化棕榈仁油等的酯，

iv)聚甘油化脂肪酸例如例如聚甘油硬脂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油蓖麻油酸酯、聚甘油亚油酸酯，

v)丙二醇脂肪酸酯例如，丙二醇单月桂酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯等，

vi)单和二甘油酯例如单油酸甘油酯、二油酸甘油酯、单和/或二油酸甘油酯、辛酸甘油酯、癸酸甘油酯等；

vii)甾醇和甾醇衍生物；

viii)聚乙二醇山梨糖醇酐脂肪酸酯(PEG-山梨聚糖脂肪酸酯)例如，如上述的不同分子量的PEG的酯，和不同的Tween

系列；

ix)聚乙二醇烷基醚，例如，PEG油基醚和PEG月桂基醚；

x)糖酯，例如蔗糖单棕榈酸酯和蔗糖单月桂酸酯；

xi)聚乙二醇烷基酚例如Triton

X或N系列；

xii)聚氧乙烯一聚氧丙烯嵌段共聚物，例如，Pluronic

系列、SynperOnic

系列、Emkalyx

、Lutrol

、SuprOnic

等。这些聚合物的一般总称是“泊洛沙姆”，在本文中的相关例子是泊洛沙姆105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407；

xiii)  脱水山梨糖醇酐脂肪酸酯例如Span

系列或Ariacel

系列，例如，脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯等等；

xiv)低级醇脂肪酸酯例如油酸酯、异丙基豆蔻酸酯、异丙基棕榈酸酯等；

xv)离子表面活性剂包括阳离子、阴离子和两性离子表面活性剂，例如脂肪酸盐、胆汁酸盐、磷脂、磷酸酯、羧化物、硫酸酯和磺酸酯等。

当在本发明的组合物或固体剂型中存在表面活性剂或表面活性剂的混合物时，一种或多种表面活性剂的浓度的一般范围是约0.1到80％w/w，例如，约0.1到约20％w/w，约0.1到约15％w/w，约0.5到约10％w/w，或可替代地，约0.10到约80％w/w，例如约10到约70％w/w，约20到约60％w/w或约30到约50％w/w。

在本发明一个具体的方面，一种或多种药学可接受的赋形剂中的至少一种选自硅酸或其衍生物或其盐，包括硅酸盐、二氧化硅及其聚合物；硅酸铝镁和/或偏硅酸铝镁、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和/或滑石粉。

在药物、化妆品和/或食品中这些物质作为油性物质的吸附物质是特别有用的。在一个具体的实施方案中，在药物中使用这些物质作为油性物质的吸附物质。具有作为油性物质的吸附物质功能的物质也称作“油吸附物质”。此外，在本发明中术语“吸附”是指“吸收”和“吸附”。应当理解的是，无论使用哪一个术语，都意欲覆盖吸收和吸附现象。

值得注意的是，药学可接受的赋形剂可以包含硅酸或其衍生物盐，例如二氧化硅及其聚合物作为药学可接受的赋形剂。根据所使用的性质，二氧化硅可以是润滑剂，或者它可以是油吸附物质。满足后一个功能的性质是最为重要的。

在一个具体的实施方案中，根据本发明的组合物或固体剂型包含药学可接受的赋形剂，其是二氧化硅产品，具有对应于Aeroperl(购自Degussa，Frankfurt，德国)的性质。

从本文的实施例显而易见地，非常适合的物质是AerOperl

300(包括具有与Aeroperl

300类似或对应性质的物质)。

在根据本发明的组合物或剂型中使用油吸附物质对于制备包含油或油样物质的药物、化妆品、营养和/或食物组合物是特别有利的。一个优点是，它能够掺入到相对大量的油或油样物质中，并仍然保持是固体物质。因此，可以根据本发明通过使用油吸附物质制备负载相对高的油性物质的固体组合物。在药学领域内，能够在固体组合物中掺入相对大量的油或油样物质是有利的，特别是在活性物质不具有下列的适当性质的情况中：水溶性(例如水溶性较差)、在水性介质中的稳定性(即，在水性介质中发生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度较低)等，或者在需要改变活性物质从组合物的释放以得到受控、延迟、持续和/或脉冲递送的活性物质的情况中。因此，在一个具体的实施方案中，它在药物组合物的制备中使用。

在处理成固体剂型中使用的油吸附物质一般吸附约5％w／w或更多，例如，约10％w/w或更多，约1/5％w/w或更多，约20％w/w或更多，约25％w/w或更多，约30％w/w或更多，约35％w/w或更多，约40％w/w或更多，约45％w/w或更多，约50w/w或更多，约55％w/w或更多，约60％w/w或更多，约65％w/w或更多，约70％w/w或更多，约75％w/w或更多，约80％w/w或更多，约85％w/w或更多，约90％w/w或更多或约95％w/w或更多的油或含油物质，并且仍然是固体物质。

本发明的一个重要方面是，该组合物或固体剂型包含亲水、亲脂、疏水和/或两性物质作为载体(见下文)。

载体

在本文中，术语“载体”是非常广义地使用的，包括油、蜡、半固体物质和一般在制药工业中用作溶剂(例如有机溶剂)或共溶剂的物质，该术语也包括在环境温度下为液体形式的治疗性和/或预防性活性物质；此外，该术语包括乳剂，例如微乳和纳米乳剂和混悬液。可以吸附的载体一般在环境或更高温度下是液体(出于实施的理由，最高温度是约250℃)。它们可以是亲水、亲脂、疏水和/或两性物质。

但是，适合在本文中使用的油性物质是下列的物质，其熔点是至少约0℃到至多约80℃，此外，在相应于载体的熔点的温度下西罗莫司的溶解度是至少0.5％w/w。该载体可以仅由一种物质组成，或者它可以是物质的混合物，条件是载体的总性质满足上述的要求。

在本发明具体的实施方案中，该载体的熔点是约5℃或更大，例如，约10℃或更大，约15℃或更大，约20℃或更大或约25℃或更大。

在本发明进一步的实施方案中，该载体的熔点是至少约25℃，例如，至少约30℃至少约35℃或至少约40℃。出于实施的目的，熔点一般不能太高，这样，油性物质一般的熔点是至多约80℃。如果熔点较高，在那些例如包括的治疗和/或预防性活性物质的情况中，相对较高的温度会促进活性物质的例如氧化或其他类型的降解。

在本文中，通过DSC(查示扫描热量法)确定熔点。将线性升高的DSC曲线与温度轴的相交处的温度确定为熔点(见附图2的进一步详述2)。

感兴趣的载体一般是下列物质，其可以在制备药物中使用作为所谓的熔点粘合剂(melt binder)或固体溶剂(固体剂型的形式)，或者在局部使用的药物中作为共溶剂或成分。

它可以是亲水的、疏水的和/或具有表面活性性质。一般地，亲水和/或疏水物质适合在制备包含治疗和/或预防性的活性物质的药物组合物中使用，其中该活性物质具有相对较低的水溶性和/或当活性物质从药物组合物中释放时设计成即释或非调释。另一方面，疏水性含油物质一般在制备调释药物组合物中使用。可以将上述给出的想法简化以说明一般性的原理，但有很多情况下油性物质的其他组合和其他目的是相对的，因此，上述的例子不应当是以任何方式限制本发明。

典型地，在本文中用作载体(或载体组分)的适当亲水性物质选自：聚醚多元醇，例如，聚乙二醇、聚丙二醇；聚氧乙烯；聚氧丙烯；泊洛沙姆及其混合物，或者它可以选自：木糖醇、山梨糖醇、酒石酸钾钠、蔗糖三-山萮酸酯、葡萄糖、鼠李糖、拉克替醇、山萮酸、氢醌单甲基醚、乙酸钠、富马酸乙酯、豆蔻酸、柠檬酸、Gelucire 50/13、其他类型的Gelucire，例如，Gelucire44/14等、Gelucire50/10、Gelucire 62/05、Sucro-ester 7、Sucro-ester 11、Sucro-ester 15、麦芽糖、甘露醇及其混合物。

在本文中用作载体(或载体组分)的适当疏水性物质选自：直链饱和烃、脱水山梨醇酯、石蜡；脂肪和油，例如，可可脂、牛脂、猪油、聚醚多元醇酯；高级脂肪酸例如，硬脂酸、豆蔻酸、棕榈酸、高级醇类例如，十六醇、硬脂醇、低熔点蜡例如，单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、氢化脂、十四醇、十八醇、取代和/或未取代的单甘油酯、取代和/或未取代的二甘油酯、取代和/或未取代的三甘油酯、黄蜂蜡、白蜂蜡、巴西棕榈蜡、蓖麻蜡、日本蜡、乙酰化单甘油酯；NVP聚合物、PVP聚合物、丙烯酸聚合物或其混合物。这些物质中的一些本身不能满足上述的标准而作为合格的载体，但是可以与其他的一种或几种物质混合以得到总体满足该标准的载体。

在一个令人感兴趣的实施方案中，该载体包含聚乙二醇，其平均分子量范围是约400到约35,000，例如，约800到约35,000，约1,000到约35,000，例如，聚乙二醇1,000，聚乙二醇2,000，聚乙二醇3,000，聚乙二醇4,000，聚乙二醇5,000，聚乙二醇6000，聚乙二醇7,000，聚乙二醇8,000，聚乙二醇9,000，聚乙二醇10,000，聚乙二醇15,000，聚乙二醇20,000或聚乙二醇35,000。在一些情况中，可以使用分子量约35,000到约100,000的聚乙二醇。

在另一个令人感兴趣的实施方案中，该载体包含聚氧化乙烯，其分子量为约2,000到约7,000,000，例如约2,000到约100,000，约5,000到约75,000，约10,000到约60,000，约15,000到约50,000，约20,000到约40,000，约100,000到约7,000,000，例如，约100,000到约1,000,000，约100,000到约600,000，约100,000到约400，000或约100，000到约300,000。

在另一个实施方案中，该载体包含泊洛沙姆，例如泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338或泊洛沙姆407，或环氧乙烷和环氧丙烷的其他嵌段共聚物，例如Pluronic

和/或Tetronic

系列。Pluronic

系列的适当嵌段共聚物所包括的聚合物，分子量是约3,000或更大，例如约4,000到约20,000和/或粘度(Brookfield)是约200到约4,000cps，例如约25O到约3,000cps。适当的例子包括Pluronic

F38，P65，P68LF，P75，F77，P84，P85，F87，F88，F98，P103，P104，P105，F108，P123，F123，F127，10R8，17R8，25R5，25R8等。Tetronic系列的适当嵌段共聚物包括分子量是约8,000或更大，例如，约9,000到约35,000和/或粘度(Brookfield)是约500到约45,000cps，例如，约600到约40,000的聚合物。如果该物质在室温下是糊状，则上述给出的粘度是在60℃下测定的，如果该物质在室温下是固体，则是在77℃下测定的。

该载体也可以包含脱水山梨糖醇酯，例如脱水山梨糖醇二异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇二油酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、脱水山梨糖醇单棕榈酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、脱水山梨糖醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三异硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯或其混合物。

如上所述，该载体当然可以包含不同物质的混合物，例如，亲水性和/或疏水性物质的混合物。

其他适当的载体包含溶剂或半固体赋形剂，例如丙二醇，聚羟乙醇化甘油酯包括Gelucire 44/14，植物来源的络合脂肪物质包括可可油、巴西棕榈蜡，植物油例如扁桃仁油、椰子油、玉米油、棉籽油、芝麻油、大豆油、橄榄油、蓖麻油、棕榈仁油、花生油、菜籽油、葡萄籽油等，氢化植物油例如氢化花生油、氢化棕榈仁油、氢化棉籽油、氢化大豆油、氢化蓖麻油、氢化椰子油；动物来源的天然脂肪物质，包括蜂蜡、羊毛脂，脂肪醇类包括十六醇、十八醇、十二醇、十四醇、棕榈醇、硬脂酸脂肪醇；酯类包括甘油硬脂酸酯、乙二醇硬脂酸酯、乙基油酸酯、异丙基豆蔻酸酯；液体相互酯化的半合成甘油酯，包括Miglycol 810/812；酰胺或脂肪酸醇酰胺，包括硬脂酰胺乙醇、脂肪椰子酸的二乙醇酰胺、单和二甘油酯的柠檬酸酯、单和二甘油酯的乳酸酯、单和二甘油酯、脂肪酸的聚甘油酯、聚甘油聚蓖麻油酸酯、脂肪酸的丙二醇酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、硬脂酰乳酰乳酸(lactylate)钠、硬脂酰乳酰乳酸钙、单和二甘油酯的二乙酰酒石酸酯等。

一般地，在根据本发明的药物组合物或固体剂型中，油性物质的浓度是该组合物的约5％w/w或更大，例如，约10％w/w或更大，约15％w/w或更大，约20％w/w或更大，约25％w/w或更大，约30％w/w或更大，约35％w/w或更大，约40％w/w或更大，约45％w/w或更大，约50 w/w或更大，约55％w/w或更大，约60％w/w或更大，约65％w/w或更大，约70％w/w或更大，约75％w/w或更大，约80％w/w或更大，约85％w/w或更大，约90％w/w或更大或约95％w/w或更大。在具体的实施方案中，在本发明的组合物或固体剂型中油性物质的浓度范围是约20％到约80％w/w，例如，约25％到约75％w/w。

优点之一是它能掺入相对大量的载体，直至最终形成固体组合物。因此，它能制备负载相对高的载体的固体组合物。在药学领域内，能够在固体组合物中掺入相对大量的载体是有利的，特别是在活性物质不具有下列的适当性质的情况中：水溶性(例如水溶性较差)、在水性介质中的稳定性(即，在水性介质中发生降解)、口服生物利用度(例如生物利用度较低)等，或者在需要改变活性物质从组合物的释放以得到受控、延迟、持续和/或脉冲递送的活性物质的情况中。

进一步的优点是所获得的颗粒物质是自由流动的粉末，因此易于制备成例如固体剂型，如片剂、胶囊或囊剂。通常，颗粒物质具有下列性质，其适合通过直接压制而无需加入大量的其他添加剂即可制备片剂。测定颗粒物质的可流动性的适当实验是在Ph.Eur.中描述的方法，用具有直径为10.0mm的喷嘴(喷口)的漏斗进行物质流速的测定。

在本发明的一个重要的实施方案中，至少一部分的西罗莫司和/或其类似物存在于固体分散体包括分子分散体和固体溶液形式的组合物中。通常，10％或更大，例如，20％或更大，30％或更大，40％或更大，50％或更大，60％或更大，70％或更大，80％或更大，90％或更大，例如，95％或更大或约100％w/w的西罗莫司和/或其类似物存在于固体分散体形式的组合物中。

可以以不同方法获得固体分散体，例如在至多80℃的温度下将西罗莫司溶解于载体中，并且浓度小于西罗莫司在所述载体中的溶解度，或者使用有机溶剂，或者将活性物质分散或溶解于其他适当的介质(例如在室温或较高温度下为液体形式的物质)中。

对基于有机溶剂的固体分散体的描述

制备固体分散体(溶剂法)，包括将活性物质(例如药物)和载体的物理混合物溶解于常用的有机溶剂中，然后蒸发溶剂。载体通常是亲水性聚合物。适当的有机溶剂包括活性物质可溶的药学可接受的溶剂，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、丙酮或其混合物。

适当的水溶性载体包括聚合物，例如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚-ε-己内酯、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡咯烷酮-聚乙烯乙酸酯共聚物PVP-PVA(Kollidon VA64)、聚甲基丙烯酸聚合物(EudragitRS、EudragitRL、Eudragit NE、Eudragit E)和聚乙烯醇(PVA)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素和聚(环氧乙烷)(PEO)。

包含酸性官能团的聚合物可以适合固体分散体，其在优选的pH范围内释放出活性物质，以在肠中提供可接受的吸附。这些聚合物可以是选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HMPCP)、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)、海藻酸酯、卡波姆、羧甲基纤维素、甲基丙烯酸共聚物(EudragitL、EudragitS)、虫胶、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯(CAP)、羟乙酸淀粉、polacrylin、甲基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、羟丙基纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸对苯二甲酸酯、纤维素乙酸异邻苯二甲酸酯和乙酸苯三酸纤维素中的一种或多种。

关于固体分散体中活性物质和聚合物的量，活性物质和聚合物的重量比范围可以是约3∶1到约1∶20。然而，也可以使用较狭窄的范围约3∶1到约1∶5，例如，约1∶1到约1∶3。

固体分散体优选是通过喷雾干燥技术、受控团聚、冻干或在载体颗粒上包衣或任何其他的溶剂除去过程来制备。干燥产品包含存在于固体分散体包括分子分散体和固体溶液中的活性物质。

作为使用有机溶剂的可替代方案，药物和聚合物可以在升高的温度下共粒化或挤出(熔化挤出)。

原则上，至少部分是固体分散体或溶液的包含西罗莫司的药物组合物可以用任意适当的制备本领域内已知的药物组合物的方法来制备。

除了使用基于有机溶剂的方法以外，可以通过例如用受控的团聚方法将西罗莫司分散和/或溶解在载体中来获得西罗莫司和/或其类似物的固体分散体或固体溶液。可以加入稳定剂等等以确保固体分散体/溶液的稳定性。

在另一个方面，本发明涉及一种制备根据本发明的药物组合物的方法。一般地，可以使用在药学领域内的任何适当方法。但是，为了确保掺入相对大量的载体，已经证明特别是在WO03/004001(相同的发明人)中所述的方法是令人满意的。对该方法的详述在上述列出的出版物中给出，其通过参考引入本文及本文的实施例中。简言之，本发明提供一种制备包含西罗莫司和/或其类似物的颗粒药物的方法，该方法包括将液体形式的第一组合物喷雾到包含载体的第二组合物上，所述第一组合物包含载体并且熔点大于5℃，所述第二组合物是液化状态并且温度小于载体的熔点。原则上，活性物质可以存在于载体组合物和/或第二组合物中。但是，在西罗莫司和/或其类似物至少部分是固体分散体存在于组合物的情况中，有利地将西罗莫司和/或其类似物掺入或溶解到载体组合物中。

固体剂型

根据本发明的药物组合物是颗粒形式，并可以照此使用。但是在许多情况中，更有利地该组合物以颗粒、丸剂、微球、纳米颗粒等形式或固体剂型包括片剂、胶囊和扁囊剂等形式存在。

根据本发明的固体剂型可以是单一单位剂量形式或它可以是多个贮库剂型的形式，包含多个个体单位，例如丸剂、珠和/或颗粒。

一般地，本发明的药物组合物或固体剂型是通过口服、颊或舌下施用途径来施用。

本发明也涉及上述的包装形式。在本发明的范围内是以快速释放、延迟释放或调释的方式释放西罗莫司和/或其类似物的组合物/固体剂型。

根据本发明的固体剂型包含如上述的颗粒形式的药物组合物。在本发明的主要方面下描述的详述和细节已作必要修正应用于本发明的其他方面。因此，所述和/或所要求保护的颗粒形式的药物组合物的关于生物利用度、生物利用度参数的改变、不利的食物效应的降低以及西罗莫司和/或其类似物的释放等的性质与根据本发明的固体剂型类似。

通常，颗粒形式的药物组合物(即在制备成具体剂型前，因此，在加入获得特定剂型必需的特定药学上可接受的赋形剂前)的浓度范围是该剂型的约5到100％w/w，例如，约10％到约90％w/w，约15％到约85％w/w，约20％到约80％w/w，约25％到约80％w/w，约30％到约80％w/w，约35％到约80％w/w，约40％到约75％w/w，约45％到约75％w/w或约50％到约70％w/w。在本发明的一个实施方案中，颗粒形式的药物组合物的浓度是剂型的50％w/w或更大。

根据本发明的固体剂型是通过本领域技术人员公知的技术处理颗粒物质获得的。通常，它包括进一步加入一种或多种本文所述的药学上可接受的赋形剂。

根据本发明的组合物或固体剂型可以设计用于以任何适当的方式释放出西罗莫司和/或衍生物和/或其类似物，以得到适当的生物利用度。因此，可以相对快速地释放出活性物质以增强开始时的作用，它可以释放，以遵照零或一级动力学或者它可以以受控或调释的方式释放，以获得预定模式的释放。通常的制剂也在本发明的范围内。

也可以用薄膜包衣、肠溶衣、调释包衣、保护性包衣、抗粘附包衣等来包被本发明的组合物或固体剂型。

也可以包被本发明的固体剂型以得到适当的性质，例如与活性物质的释放有关的性质。该包衣可以应用于单一的单位剂型(例如片剂、胶囊)上，或它可以应用于多个贮库剂型或其个体单元上。

适当的包衣物质是例如甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸聚合物、乙基纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、乙酸纤维素、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、明胶、甲基丙烯酸共聚物、聚乙二醇、虫胶、蔗糖、二氧化钛、巴西棕榈蜡、微晶蜡、玉米蛋白、pectinate钙。

可以在包衣物质中加入增塑剂和其他成分。也可以在包衣物质中加入相同或不同的活性物质。

下面将给出本发明令人感兴趣的实施方案的更详细描述，即设计以受控方式释放出西罗莫司和/或其类似物的固体剂型的实施方案。在本文中，术语“受控方式”是意欲包括不同于一般片剂释放的所有类型的释放。因此，该术语包括所谓的“控制释放”、“调释”、“持续释放”、“脉冲释放”、“延长释放”、“突发释放”“缓慢释放”、“延长释放”以及术语“延迟释放”和pH依赖性释放。但是，本发明的一个具体的方面是延迟释放的组合物或剂型，在本文中是指一种在施用后和或在使用pH至多约3的溶出介质的溶出试验开始后的前2小时内至多释放出10％w/w的活性物质的组合物或剂型。

调释系统的类型

第一类包括基质系统，其中西罗莫司被包埋或分散在使西罗莫司缓慢释放到水性环境(即，GI道的腔液中)的另一种物质的基质中。当西罗莫司分散在该类型的基质中时，药物释放主要发生在基质的表面。这样，药物从装置的表面释放，在它穿过基质扩散或当装置的表面被侵蚀时它就与基质混合到一起，暴露出药物。在一些实施方案中，两种机制是同时进行的。基质系统可以是较大的，即片剂大小(约1cm)，或较小的(<0.3cm)。该系统可以是单一的(例如，大丸剂)，可以是分开的，由几个基本上同时施用的亚单元(例如构成单剂量的几个胶囊)组成，或者可以包含多个颗粒，也称作多颗粒体。多颗粒体可以具有很多制剂上的应用。例如，多颗粒体可以用作填充胶囊壳的粉末，或用于本身与食物混合以方便摄取。

在一个具体的实施方案中，基质多粒体包含多个含有西罗莫司的颗粒，每个颗粒包含西罗莫司和/或其类似物，例如选择以具有一种或多种赋形剂的固体溶液/分散体的形式以形成能够控制西罗莫司以受控溶出速率释放到水性介质中的基质。在该实施方案中有用的基质物质一般是疏水性物质，例如蜡、一些纤维素衍生物或其他的疏水聚合物。如果需要，基质物质可以任选与可用作粘合剂或增强剂的疏水性物质配制在一起。在制备该剂型中有用的基质物质是例如：乙基纤维素、蜡例如石蜡、改性植物油、巴西棕榈油、氢化蓖麻油、蜂蜡等，以及合成性聚合物，例如例如聚(氯乙烯)、聚(乙酸乙烯)、乙酸乙烯和乙烯的共聚物、聚苯乙烯等。可以任选配制到基质中的水溶性或亲水性粘合剂或调释剂包括亲水聚合物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)(PVP)、聚(环氧乙烷)(PEO)、聚(乙烯醇)(PVA)、黄原胶、角叉菜胶及其他天然和合成物质。此外，具有调释剂功能的物质包括水溶性物质例如糖或盐。优选的水溶性物质包括乳糖、蔗糖、葡萄糖和甘露醇，以及亲水聚合物例如HPC、HPMC和PVP。

在一个具体的实施方案中，多颗粒体产品定义为通过受控的团聚作用处理的产品。在该情况中，西罗莫司溶解或部分溶解于适当的可熔化载体(即载体)中，并喷雾到包含基质物质的载体颗粒上。

适当的可熔化载体(即载体)是上述提到的那些。

可替代地，将西罗莫司与基质物质一起溶解于有机溶剂中，喷雾干燥或应用于载体颗粒上。典型地在该方法中使用的溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯和两种或更多种的混合物(更详细的描述将在标题为对基于有机溶剂的固体分散体的描述中给出)。

一旦形成，西罗莫司基质多颗粒体可以与可压制的赋形剂，例如乳糖、微晶纤维素、磷酸二钙等混合，混合压制成片剂。可以有效地使用崩解剂例如羟乙酸淀粉钠或交联聚(乙烯吡咯烷酮)。当放置于水性介质(例如，GI道)中时，通过该方法制备的片剂崩解因此暴露出多颗粒体基质，从其中释放出西罗莫司。

基质系统的一个进一步的实施方案为含有西罗莫司和/或其类似物的亲水性基质的片剂(例如以固体分散体的形式)，作为多粒体产品，并且亲水聚合物的量足以提供对西罗莫司的溶出有效程度的控制。对于形成基质有用的亲水聚合物包括羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚(环氧乙烷)、聚(乙烯醇)，黄原胶、卡泊姆、角叉菜胶和zooglan。一种优选的物质是HPMC。也可以使用其他类似的亲水聚合物。在使用中，亲水聚合物是经水溶胀的，并且最终溶于水中。西罗莫司通过从基质中扩散和基质的侵蚀进行释放。这些亲水基质片剂的西罗莫司溶出速率可以通过所使用的亲水聚合物的量、分子量和凝胶强度来控制。通常，使用较大量的亲水聚合物会降低溶出速率，与施用较高分子量的聚合物作用相同。使用较低分子量的聚合物一般会提高溶出速率。基质片剂典型地包含约20到90％重量的西罗莫司和约80到10％重量的聚合物。

优选的基质片剂包含约30％到约80％重量的包含西罗莫司和/或其类似物的固体分散体，约15％到约35％重量的基质聚合物(例如，HPMC)，0％到约35％重量的乳糖，0％到约20％重量的微晶纤维素和约0.25％到约2％重量的润滑剂(例如，硬脂酸镁)。

作为一个类型的基质系统通常显示药物从基质中的可变性释放。这是药物释放的扩散机制所导致的结果，并可以改变剂型的几何形状，以具有使药物的释放速率更为恒定的优点。

本发明中第二类的西罗莫司控制释放剂型包括膜-调节的或贮库系统。在该类中，西罗莫司的贮库例如作为多颗粒体产品的固体溶液/分散体被限速膜所包围。西罗莫司通过本领域公知的跨膜机制跨过膜，包括但不限于溶解于膜然后扩散跨过膜，或通过膜内充满液体的孔扩散。这些个体贮库系统剂型可以较大，例如包含单个较大贮库的片剂的情况，或多颗粒体，例如包含多个贮库颗粒的胶囊或多-贮库片剂，每个个体颗粒都用膜包被的情况。该包衣可以是非多孔型的，这样就使西罗莫司可以扩散(例如西罗莫司可以直接穿过膜扩散)，或它可以是多孔型的。在本发明的其他实施方案中，据信运输的特定机制并不是关键的。

可以使用本领域已知的持续释放包衣以制备膜，特别是使用聚合物包衣，例如纤维素酯或醚，丙烯酸聚合物或聚合物的混合物。优选的物质包括乙基纤维素、乙酸纤维素和纤维素乙酸丁酸酯。该聚合物可以用作有机溶剂的溶液或作为水性分散体或胶乳。可以在标准设备例如液化床包衣机、Wurster包衣机或旋转式液化床包衣机中进行包衣操作。

如果需要，可以通过混合两种或更多种物质来调节包衣的渗透性。调节包衣的孔隙率的一种特别有效的方法包括向所使用的成膜聚合物的溶液或分散体(例如，水性胶乳)中加入预定量的精细分离的水溶性物质，例如糖或盐或者水溶性聚合物。当该剂型被摄入到GI道的水性介质中时，这些水溶性膜的添加剂从膜中浸出，剩下孔，其促进了药物的释放。该膜包衣也可以通过加入本领域已知的增塑剂来修饰。

使用膜包衣的一种特别有用的变形方法包括将包衣聚合物溶解于所选择的溶剂混合物中，以使得包衣干燥，即在所使用的包衣溶液中发生的相转化现象产生了具有多孔结构的膜。

通常，不需要机械地强化膜的载体。

膜的形态并不是非常重要的，只要能够满足本文所述的可渗透性质即可。膜可以是多孔的或晶状的。它可以通过任何特殊的方法制备成任何类型的形态，可以是例如界面聚合的膜(其在多孔载体上包含薄的限速外壳)、多孔的亲水性膜、多孔的疏水性膜、水凝胶膜、离子膜和特征在于控制西罗莫司渗透性的其他物质。

在本发明的一个实施方案中，目的在于减少在上GI道中暴露出较高浓度的西罗莫司。因此适当的剂型包括下列剂型，其在西罗莫司的控释开始前还有一个特别的延迟。一个示例性的实施方案包括，一种片剂(或颗粒物质)，其包括含有西罗莫司的核，该核包被有用于持续释放西罗莫司的聚合物的第一包衣，和当摄取剂型时用于延迟释放药物的第二包衣。第一包衣应用于片剂或颗粒个体上或其周围。第二包衣应用于第一包衣上或其周围。

可以通过本领域公知的技术来制备片剂，并且片剂包含治疗有效量的西罗莫司和通过该技术制备片剂所必需的赋形剂。

第一包衣可以是本领域已知的持续释放包衣，特别是聚合物包衣，以形成作为如上述讨论的贮库系统的膜，或者它可以是控制释放基质的核，并用延迟释放物质第二次包衣。

用于在片剂上制备第二包衣的物质包括本领域已知作为肠溶衣以延迟释放药物的聚合物。这些最常用的聚合物是pH敏感性物质例如纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚(乙酸乙烯邻苯二甲酸酯)和丙烯酸共聚物例如EudragitL-100和相关物质，更详细的描述参见下文“延迟释放”。调节延迟释放包衣的厚度以得到需要的延迟性质。一般地，较厚的包衣更难以侵蚀，因此，得到更长和更有效的延迟。优选的包衣厚度范围是约30μm到约3mm。

当具有疏水性基质物质例如单硬脂酸甘油酯时，延迟包衣并不是必要的。仅当它到达酶降解的区域时，更特别地在十二指肠后片剂才开始释放西罗莫司。

当摄取时，二次包衣的片剂通过胃，而第二包衣在胃中占主导的酸性环境下阻止了西罗莫司的释放。当片剂从胃中流出并进入pH更高的小肠时，第二包衣由于所选择物质的物化性质而侵蚀或溶解。在第二包衣侵蚀或溶解时，第一包衣防止了西罗莫司的立即或迅速释放，并调节了释放以防止产生较高的峰浓度，因此使副作用最小。

一个进一步优选的实施方案包含多颗粒体，其中每个颗粒如上述片剂一样是二次包衣的。首先用聚合物以产生持续释放西罗莫司，然后用聚合物包衣以在摄取剂型后在GI道的环境中延迟释放的开始。

西罗莫司从持续释放包衣的多颗粒体(即在接受延迟释放包衣前的多粒体)中释放的速率以及改变包衣的方法也是可以通过上述讨论的贮库系统西罗莫司多颗粒体的因素来控制的。

两次包衣的多颗粒体的第二膜或包衣是延迟释放包衣，如对于片剂的上述讨论，其应用于第一个持续释放包衣上，并可以是由相同物质形成的。应当注意的是，在将所谓“肠溶性”物质用于实施该实施方案会显著不同于将它们用于制备常规的肠溶性剂型。在常规的肠溶性剂型中，目的是延迟药物的释放，直至该剂型通过胃然后在十二指肠中递送剂量。将西罗莫司直接和完全地给药于十二指肠是不必要的，尽管本发明要使副作用最小或避免副作用。因此，如果将常规的肠溶性聚合物用于实施该实施方案，需要比常规实践显著更厚地使用它们，以延迟药物的释放，直至剂型到达下GI道。但是，也可以在延迟释放包衣溶解或侵蚀后作用于西罗莫司的持续或控制递送，因此该实施方案的益处可以通过延迟释放性质和持续释放性质的适当组合来实现，单独的延迟释放部分可以或可以不必符合USP的肠溶性标准。调节延迟释放包衣的厚度以得到需要的延迟性质。通常，较厚的包衣更难以侵蚀，因此，得到更长的延迟。

根据本发明的第一种延迟释放的实施方案是“pH-依赖性包衣的剂型”，例如片剂或胶囊。在片剂的情况中，它包含例如在固体溶液/分散体中作为多颗粒体产品的含有西罗莫司的核，例如HPMC、崩解剂、润滑剂或一种或多种药物载体的控制释放基质，该核是用物质优选聚合物包被的，其中该聚合物在胃的pH下基本不溶并不可渗透，而在小肠的pH下溶解度和渗透性更大。优选地，包衣聚合物在pH<5.0时是基本不溶和不可渗透的，而在pH>5.0时是水溶性的。该片剂核可以用一定量的聚合物包被，其中该量足以确保直到剂型流出胃外，并已经到达小肠约15分钟或更长时间、优选约30分钟或更长时间基本上没有西罗莫司从剂型中释放出来，因此，确保了西罗莫司在十二指肠中的释放最小。也可以使用pH-敏感性聚合物和水不溶性聚合物的混合物。用一定量的聚合物包被该片剂，其中该片剂包含约10％到约80％重量的包含西罗莫司的片剂核。优选用一定量的聚合物包被该片剂，其中该片剂包含约15％到约50％重量的西罗莫司的片剂核。

在胃的pH下极为不溶和不可渗透、但在小肠和结肠的pH下溶解度和渗透性更大的pH-敏感性聚合物包括聚丙烯酰胺、邻苯二甲酸酯衍生物例如碳水化合物的酸性邻苯二甲酸酯、直链淀粉乙酸邻苯二甲酸酯、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、其他的邻苯二甲酸纤维素酯、邻苯二甲酸纤维素醚、羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基乙基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯氢邻苯二甲酸酯、乙酸邻苯二甲酸纤维素钠、淀粉酸邻苯二甲酸酯、苯乙烯-马来酸二丁基邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯-马来酸聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯共聚物、苯乙烯和马来酸的共聚物、聚丙烯酸衍生物，例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸及其酯、聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物、虫胶以及乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物。

优选的pH-敏感性聚合物包括虫胶；邻苯二甲酸酯衍生物，特别是纤维素乙酸邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；聚丙烯酸衍生物，特别是聚甲基甲基丙烯酸酯与丙烯酸和丙烯酸酯的共聚物的混合物；以及乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物。

在“pH-依赖性包衣片剂”剂型存在于胃中后，西罗莫司释放前的延迟时间可以通过选择包衣中Eudragit-L

和Eudragit-S

的相对含量和通过选择包衣的厚度来控制。Eudragit-L膜在pH6.0以上溶解，并且Eudragit-S

在pH7.0以上溶解，其混合物在中间的pH时溶解。由于十二指肠的pH大约是6，结肠的pH大约是7，因此，由Eudragit-L

和Eudragit-S组成的包衣就在十二指肠中保护了西罗莫司。如果需要在包含西罗莫司的“pH-依赖性包衣片剂”到达结肠前延迟释放西罗莫司，可以如Dew等人(Br.J.Clin.Pharmac.14(1982)405-408)所述，使用Eudragit-S

作为包衣材料。为了在剂型存在于胃中约15分钟或更长、优选30分钟或更长以后延迟释放西罗莫司，优选的包衣包含约9∶1到约1∶9 Eudragit-L

/Eudragit-S

，更优选约9∶1到约1∶4 Eudragit-L

/Eudragit-S

。该包衣可以包含约3％到约70％重量的未包衣片剂核。优选地，该包衣约5％到约50％重量的片剂核。

下面的实施例是用于进一步解释本发明，而不是进行限制。

方法

确定重量变异

根据Ph.Eur测定在本文的实施例中制备的片剂的重量变异。

确定平均片剂硬度

使用Schleuniger Model 6D装置，根据该装置的一般性说明测定在本文的实施例中制备的片剂的片剂硬度。

确定崩解时间

根据Ph.Eur测定片剂崩解，即分解成颗粒或团聚物的时间。

确定几何加权平均直径d_gw

通过用激光衍射分散在空气中获得的颗粒物质(或原料)的方法来确定几何加权平均直径。测定是在Sympatec Helos装置中在lbar的分散压下进行的，其中该装置纪录了相当于球体直径的分布。将该分布拟合成log正常体积-大小分布。

在使用时，“几何加权平均直径”是指log正常体积-大小分布的平均直径。

确定溶出速率

通过在37℃下使用USP桨式溶出法确定溶出速率。

实施例

为制备本发明的颗粒形式的药物组合物，使用在WO03/004001(本发明人)描述的方法。该方法确保了受控的团聚处理，即，严格控制粒径的生长，同时可以使用相对较大量的油性物质。

基于受控团聚的西罗莫司制剂的实施例

HPMC是指ShinEtsu的Metolose 90 SH(2208型)或Metolose 60SH(2910型)，可以得到其不同程度的聚合(粘度，3-100.000 cP)。片剂、胶囊或颗粒可以用不同类型的聚合物、例如羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(Aqoat)、纤维素乙酸邻苯二甲酸酯CAP、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯HPMCP或甲基丙烯酸共聚物例如Eudragit L30D、Eudragit 100/S、Eudragit 100/L进行肠溶性包衣。

实施例1

即释片剂

物质        ％      mg

西罗莫司    0.50    1.00

200目乳糖       49.75         100.00

PEG 6000        34.48         69.30

泊洛沙姆188     14.78         29.70

硬脂酸镁        0.50          1.01

总量            100.00        201.01

在70℃下将西罗莫司溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30 w/w)中。在流化床Strea-1中将该溶液喷雾到250g乳糖上。将颗粒产品通过0.7 mm的筛，并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。

将该混合物压制成8mm片剂，强度为1mg(200mg片剂，为复合杯状(compound cup shaped))

平均崩解时间：20分钟，硬度：45N

实施例2

基于羟丙基纤维素的溶胀水胶体基质的调释多贮库(modifiedrelease polydepot)胶囊

物质          ％          mg

西罗莫司      0.50        1.00

HPMC          20.00       40.00

乳糖200目     30.00       60.00

PEG 6000      34.65       69.30

泊洛沙姆188   14.85       29.70

总量          100.00      200.00

在70℃下将西罗莫司溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w比例)中。在流化床Strea-1中将该溶液喷雾到150乳糖和100g HPMC的混合物中。将颗粒产品通过0.7mm的筛，并填充到硬明胶胶囊中(200mg)。

实施例3

基于羟丙基纤维素的溶胀水胶体基质的调释多贮库胶囊

物质            ％           mg

西罗莫司        0.50         1.00

HPMC 29103cp    20.00        40.00

乳糖200目       30.00        60.00

单硬脂酸甘油酯  49.50        99.00

总量            100.00       200.00

在70℃下将西罗莫司溶解于单硬脂酸甘油酯中。在流化床Strea-1中将该溶液喷雾到150乳糖和100gHPMC的混合物中。将颗粒产品通过0.7mm的筛，并填充到硬明胶胶囊中(200mg)。

实施例4

基于羟丙基纤维素的溶胀水胶体基质的调释基质片剂

物质           ％         mg

西罗莫司       0.50       1.00

HPMC           19.90      40.00

乳糖200目      29.85      60.00

PEG 6000       34.48      69.30

泊洛沙姆188    14.78      29.70

硬脂酸镁       0.50       1.01

总量           100.00     201.01

在70℃下将西罗莫司溶解于聚乙二醇6000和泊洛沙姆188(70∶30w/w比例)中。在流化床Strea-1中将该溶液喷雾到250g乳糖上。将颗粒产品通过0.7mm的筛，并在Turbula混合器中与HPMC和硬脂酸镁混合0.5分钟。

将该混合物压制成8mm片剂，强度为1mg(200mg片剂，为复合杯状(compound cup shaped))

平均崩解时间：20分钟，硬度：45N

实施例5

基于单硬脂酸甘油酯的亲脂基质的调释基质片剂

物质             ％       mg

西罗莫司         0.50     1.00

乳糖200目        49.75    100.00

单硬脂酸甘油酯   49.25    99.00

硬脂酸镁         0.50     1.01

                 100.00   201.01

在70℃下将西罗莫司溶解于单硬脂酸甘油酯中。在流化床Strea-1中将该溶液喷雾到250g乳糖上。将颗粒产品通过0.7mm的筛，并在Turbula混合器中与硬脂酸镁混合0.5分钟。

将该混合物压制成8mm片剂，强度为1mg(200mg片剂，为复合杯状)

平均崩解时间：20分钟，硬度：45N

实施例6

基于单硬脂酸甘油酯的亲脂基质的调释多贮库胶囊

物质             ％        mg

西罗莫司         0.50      1.00

乳糖200目        49.75     100.00

单硬脂酸甘油酯    49.25      99.00

硬脂酸镁          0.50       1.01

                  100.00     201.01

在70 ℃下将西罗莫司溶解于单硬脂酸甘油酯中。在流化床Strea-1中将该溶液喷雾到250g乳糖上。将颗粒产品通过0.7mm的筛，填充到硬明胶胶囊中(200mg)。

实施例7

基于gelucire 44/14的亲脂基质的调释多贮库片剂

物质               ％             mg

西罗莫司           0.50           1.00

Aer operl          30049.75       100.00

Geluc ire 44/14    49.25          99.00

硬脂酸镁           0.50           1.01

                   100.00         201.01

在70℃下将西罗莫司溶解于gelucire中。在流化床Strea-1中将该溶液喷雾到250 gaeroperl上。将颗粒产品通过0.7mm的筛，填充到硬明胶胶囊中(200mg)。

将该混合物压制成8mm片剂，强度为1mg(片重200mg)。片剂是杯状的。

平均崩解时间：25分钟，硬度：43N

实施例8

快速起效和降低变化性的即释片剂

在狗的三个PK-研究中使用西罗莫司制剂与Rapamune 1mg进行比较。

批次RD1032-2T(即释片剂)

		％	mg
				API	西罗莫司	0.62	1.00
载体(carrier)	乳糖200目	49.75	80.00
				载体(vehicle)	PEG6000	34.39	55.30
载体(vehicle)	泊洛沙姆188	14.74	23.70
				润滑剂	硬脂酸镁	0.50	0.80
总量		100.00	160.80

该制剂是类似于实施例1制备的。

将1.25％西罗莫司溶解于PEG6000/泊洛沙姆188(70∶30 w/W)中，并喷雾到乳糖200目(载体总量的50％)上。将该颗粒与硬脂酸镁混合物，压制成片剂。8mm复合杯状。片剂硬度：39N。崩解时间：8分钟。

实施例9

具有较低变化性的调释组合物

批次RD1032-1K(CR-胶囊制剂，溶胀颗粒)

		％	mg
				API	西罗莫司	0.75	1.00
载体(carrier)	HPMCPharmacoa t 606	20.00	26.67
				载体(carrier)	乳糖200目	20.00	26.67
载体(vehicle)	Rylo MD50	59.25	79.00
				总量		100.00	133.33

该制剂是类似于实施例3制备的。

将1.25％西罗莫司溶解于单硬脂酸甘油酯(Rylo MD50)中，并喷雾到羟丙基甲基纤维素和乳糖(1∶1)(载体占总量的40％)。将过筛后的颗粒填充到胶囊中。

实施例10

具有较低峰的调释组合物

批次RD1032-T1(基于溶胀基质的CR-片剂制剂)

		％	mg
				API	西罗莫司	0.44	1.00
载体(carrier)	HPMC Pharmacoat 606	12.21	27.71
				载体(carrier)	乳糖200目	12.21	27.71
载体(vehicle)	Rylo MD50	34.65	78.66
				润滑剂	硬脂酸镁	0.50	1.14
外颗粒相(Ekstragranular phase)	Avicel PH200	40.00	90.80
				总量		100.00	227.00

将根据实施例9制备的颗粒与作为外颗粒相的Avicel PH200和润滑剂硬脂酸镁混合。

将颗粒压制成片剂。8mm复合杯状。片剂硬度：37N。崩解时间：8分钟。

实施例11

小猎犬的体内研究

用小猎犬进行体内研究，目的是确定本发明组合物的药代动力学性质，包括与商购可得的西罗莫司片剂即

比较的参数。

在4只过夜禁食后给予1mg的西罗莫司的小猎犬中进行实验工作。该研究是以两个开放、非随机、交叉的研究进行的。每只动物都是其自身的对照物。由于西罗莫司的副作用是恶心，在i.mPrimperan

后给予口服剂量的西罗莫司。每只狗都给予特定的西罗莫司制剂，而不考虑狗的体重。

在下列时间点从颈外静脉收集血样：预备给药，给药后0.5，1，1.5，2，3，4，6，8，12和24小时。采集4ml的血，与EDTA混合，样品要避光，并冷冻(-8O℃)。分析血样，结果以ng/mL给出。

4个测定的样品是A：Rapamune

1mg；B：根据实施例8的快速起效片剂；C：根据实施例9的缓释胶囊剂和；D：根据实施例10的缓慢起效片剂。

实施例12

标准差(SD)和变异系数(CV)

就如实施例11所述在禁食的狗中测定的有关药代动力学参数而言，比较商购参照物即释产品和本发明的快速起效产品(实施例8)；N＝8(2个试验，每组4只狗)(浓度单位是ng/mL)

使用变异系数(CV＝SD/平均)的优点是由于该值可用于具有显著不同的平均值的跨数据组的比较。

平均值参照A   HL_λ_z  Cmax      AUClast    AUCINF_观测  AUC_％推断_预测

SD            6.256    1.461     12.539     22.896       12.658

CV％          38.7     57.1      52         59.2         39

平均测定值B

SD            4.98     0.697     3.02       3.759        9.02

CV％          28.1     29.3      20.4       16.9         27.5

与参照物 A    27％     49％      61％       71％         29％

相比测定值B

的CV％降低的

百分比

实施例13

根据实施例11所述测试本发明的调释制剂的标准差和变异系数；N＝4

                                                                               

平均值测定C   HL-λ-z   Cmax    AUClast   AUCINF观测  AUC_％推断_预测

SD            3.852     0.995   4.983     6.296       5.145

CV％          22.541    26.7    22.2      15.2

与参照物A冲目比CR

延长的胶囊(c)制

剂的CV％降低的百

分比：        42％      28％    48％       62％        61％

实施例14

通过根据实施例11所述测试狗的商购对照的即释产品和根据本发明的快速起效产品(实施例8)在T＝0.5h和T＝1h的浓度，进行快速起效测试；N＝4

T＝0.5小时和T＝1小时的浓度(ng/mL)    制剂B的浓度增

A参照    B测试    加的百分比

平均

T＝0.5h 0.975    1.812586％

T＝1.0h 1.645    2.05    25％

实施例15

测定本发明的调释制剂(实施例9和10)的Cdiff，并如实施例11所述在狗中进行测试；N＝4

Cdiff＝[Cmax-C(t＝12，小时)］

Rapamune

                ng／mL          Rapamune的％

平均浓度t＝12小时(n＝8)   0.80625

Cmax                      2.561

Cdiff                     1.75475

实施例9的调释胶囊剂

平均浓度t＝12小时(n＝4)   0.766667

Cmax        2.425

Cdiff       1.658333    94.5

实施例10的调释片剂

平均浓度t＝12小时(n＝4) 0.475

Cmax                    1.35

Cdiff                   0.875                49.9

实施例16

测定本发明的调释制剂(实施例9和10)的W₅₀，并如实施例11所述在狗中进行测试；N＝4

W₅₀是指血浆浓度是C_max的50％或更大时的时间。

从附图3中显而易见地，对于实施例9的调释胶囊制剂，血浆浓度是最大浓度的50％以上的时间是约7.3小时。这表明了该制剂的延长作用。类似地，对于测试制剂D，实施例10的包含相同颗粒的组合物C的调释片剂，其血浆浓度是最大浓度的50％以上的时间是至少8.9小时。因此，与胶囊相比，该片剂具有更大的延迟作用。

本发明的具体实施方案

1．颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其衍生物或类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司，并且所显示的AUC/AUC_对照值是至少约1.3，该AUC值是在类似条件下确定的。

2．根据项1的药物组合物，其中AUC/AUC_对照值是至少约1.5，例如约1.75或更大，约1.8或更大，约1.9或更大，约2.0或更大，约2.5或更大，约2.75或更大，约3.0或更大，约3.25或更大，约3.5或更大，约3.75或更大，约4.0或更大，约4.25或更大，约4.5或更大，约4.75或更大或约5.0或更大，该AUC值是在类似条件下确定的。

3．颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其衍生物或类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司或其类似物，并且显示的C_max是Rapamune

片剂C_max的至多约80％，例如，至多约75％，至多约70％，至多约65％，至多约60％，至多约55％，至多约50％，至多约45％或至多约40％。

4．颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其衍生物或类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司或其类似物，并且显示的W₅₀是约2小时或更长，例如，约3小时或更长，约4小时或更长，约5小时或更长，约6小时或更长，约7小时或更长，约8小时或更长，约9小时或更长，约10小时或更长，约11小时或更长，约12小时或更长，约13小时或更长或约14小时或更长。

5．颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其衍生物或类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司或其类似物，并且当把Rapamune

片剂的C_diff＝[C_max-C(t＝12小时)]和C_diff，设定为100时，其显示的C_diff，是90或更小，例如，约85或更小，约80或更小，约75或更小，约70或更小，约65或更小，约60或更小，约55或更小，约50或更小，约45或更小或约40或更小。

6．颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其衍生物或类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司或其类似物，并且不会显示显著不利的食物效应，正如通过(AUC_进食/AUC_禁食)的值是至少约0.85，90％置信下限是至少0.75所证明的。

7．根据项6的药物组合物，其中(AUC_进食/AuC_禁食)的值是约0.9或更大，例如，约0.95或更大，约0.97或更大或约1或更大。

8．颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司或其类似物，并且当以Rapamune

或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品形式施用的西罗莫司的剂量的至多约85％w/w的剂量施用时，该组合物与Rapamune或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品基本上是生物等效的。

9．根据项8的药物组合物，其中该剂量是以Rapamune

或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品形式施用的西罗莫司剂量的至多约80％w/w，例如，至多约75％，至多约70％w/w，至多约65％w/w，至多约60％w/w，至多约55％w/w或至多约50％w/w。

10．根据项8或9的药物组合物，其中生物等效是通过下列参数中的至少一个来确定的：t_max,c_max，AUC_0-t，AUC_0-无穷大，w₅₀，W₇₅和/或MRT。

11．颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司或其类似物，与在相同条件下并且以提供等效的治疗作用的剂量施用的Rapamune

相比减少了胃肠副作用。

12．颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司或其类似物，与在相同条件下并且以提供等效的治疗作用的剂量施用的Rapamune

相比降低了个体内和/或个体间的变异。

13．颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式在约24小时内例如，在约22小时内，在约20小时内，在约18小时内，在约15小时内或在约12小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

14．根据项13的药物组合物，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服本发明的组合物后，在约10小时内，例如，在约8小时内，在约6小时内，在约4小时内或在约3小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

15．根据项13或14的药物组合物，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后，在约24小时内例如，在约22小时内，在约20小时内，在约18小时内，在约15小时内、在约12小时内、在约10小时内、在约8小时内或在约6小时内释放出占总量至少约55％w/w，例如，约60％w/w或更多，约65％w/w或更多，约70％w/w或更多，约75％w/w或更多或约80％w/w或更多的西罗莫司和/或其类似物。

16.根据项13的药物组合物，其中当在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液的溶解介质时，在约24小时内例如，在约22小时内，在约20小时内，在约18小时内，在约15小时内或在约12小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

17.根据项13-16任意的药物组合物，其中在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液的溶解介质时，在约10小时内，例如，在约8小时内，在约6小时内，在约4小时内、在约3小时内或在约2小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

18.根据项17的药物组合物，其中当在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液作为溶解介质时，在约1.5小时内，例如，在约1小时内，在约0.75小时内，在约0.5小时内或在约20分钟内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和或其类似物。

19.根据项13-18任意的药物组合物，其中当在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液作为溶解介质时，在约15小时内，例如，在约12小时内，在约10小时内，在约8小时内或在约6小时内释放出占总量至少约55％w/w，例如，约60％w/w或更多，约65％w/w或更多，约70％w/w或更多，约75％w/w或更多或约80％w/w或更多的西罗莫司和/或其类似物。

20.根据项13-18任意的药物组合物，其中当在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液作为溶解介质时，在约5小时内，例如，在约4小时内，在约3小时内，在约2小时内、在约1小时内或在约30分钟内释放出占总量至少约55％w/w，例如，约60％w/w或更多，约65％w/w或更多，约70％w/w或更多，约75％w/w或更多或约80％w/w或更多的西罗莫司和/或其类似物。

21.根据项16-20任意的药物组合物，其中进行体外溶出测定使用的是USP溶出测定(桨式)和包含2.5％SDS和1g/mL的胰酶的pH7.5的缓冲液作为溶出介质。

22.根据项13的药物组合物，其中当在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液作为溶解介质时，在前3小时内，例如前2小时内或前1小时内释放出占总量至少约20％w/w，例如，至少约25％w/w，至少约30％w/w，至少约35％w/w或至少约40％w/w的西罗莫司或其类似物。

23.颗粒形式的药物组合物，包含西罗莫司或其类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后延迟释放西罗莫司或其类似物，以使得在施用后前2小时内，例如前1小时内释放出占总量至多约10％w/w，例如，至多约7.5％w/w或至多约5％w/w的西罗莫司或其类似物。

24.根据项23的药物组合物，其中在使用pH至多约5，例如至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在2小时内释放出至多约30％w/w，例如，至多约25％w/w，至多约20％w/w，至多约15％w/w或至多约10％w/w的西罗莫司或其类似物。

25.根据项23或24的药物组合物，其中在使用pH至多约5，例如至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在2小时内释放出至多约10％w/w，例如，至多约7.5％w/w，至多约5％w/w或至多约2.5％w/w的西罗莫司或其类似物。

26.根据项23-25任意的药物组合物，其中在使用pH至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在15小时内，例如在约12小时内释放出至多约60％w/w，例如，至多约50％w/w，至多约40％w/w或至多约30％w/W的西罗莫司或其类似物。

27.根据项23-26任意的药物组合物，其中在使用pH至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在6小时内释放出至多约40％w/w，例如，至多约30％w/w，至多约25％w/w或至多约20％w/w的西罗莫司或其类似物。

28．根据项23-27任意的药物组合物，其中在使用pH至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在4小时内释放出至多约30％w/w，例如，至多约25％w/w，至多约20％w/w或至多约15％w/w的西罗莫司或其类似物。

29．根据前项任意的药物组合物，其中颗粒物质的几何加权平均直径d_gw≥10μm，例如，例如≥20μm，约20到约2000，约30到约2000，约50到约2000，约60到约2000，约75到约2000，例如约100到约1500μm，约100到约1000μm或约100到约700μm，或至多约400μm或至多300μm，例如，约50到约400μm，例如，约50到约350μm，约50到约300μm，约50到约250μm或约100到约300μm。

30．根据前项任意的药物组合物，其中一种或多种药学上可接受的赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、稀释剂、润滑剂和助流剂。

31．根据前项任意的药物组合物，进一步包含药学上可接受的添加剂，选自调味剂、着色剂、掩味剂、pH调节剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、湿度调节剂、表面活性剂、悬浮剂、吸收增强剂。

32．根据前项任意的药物组合物，其中一种或多种药学上可接受的赋形剂中的至少一种选自硅酸或其衍生物或其盐，包括硅酸盐、二氧化硅及其聚合物；硅酸铝镁和/或偏硅酸铝镁、膨润土、高岭土、三硅酸镁、蒙脱石和/或滑石粉。

33．根据前项任意的药物组合物，包含硅酸或其衍生物或其盐。

34．根据前项任意的药物组合物，包含二氧化硅或其聚合物。

35．根据前项任意的药物组合物，  包含具有对应于Aeroperl

300(购自Degussa，法兰克福，德国)的性质的二氧化硅产品。

36.根据前项任意的药物组合物，包含油或油样物质。

37.根据项36的药物组合物，其中在该组合物中油性物质的浓度是约5％w/w或更大，例如，约10％w/w或更大，约15％w/w或更大，约20％w/w或更大，约25％w/w或更大，约30％w/w或更大，约35％w/W或更大，约40％w/w或更大，约45％w/w或更大，约50 w/w或更大，约55％w/w或更大，约60％w/w或更大，约65％w/w或更大，约70％w/w或更大，约75％w/w或更大，约80％w/w或更大，约85％w/w或更大，约90％w/w或更大或约95％w/w或更大。

38.根据项37的药物组合物，其中油性物质的浓度范围是约20％到约80％w/w，例如，约25％到约75％w/w。

39.根据前项任意的药物组合物，其中至少部分的西罗莫司或其类似物以固体分散体包括分子分散体和固体溶液的形式存在。

40.根据项39的药物组合物，其中通过将至少部分的西罗莫司或其类似物溶解于含有适合形成固体分散体的物质的有机溶剂中，随后通过例如蒸发除去有机溶剂制备固体分散体。

41.根据项40的药物组合物，其中适合形成固体分散体的物质选自纤维素衍生物，包括羟丙基甲基纤维素、NaCMC、PVP和PVA。

42.具有可接受的流动性的根据前项任意的药物组合物，其是通过Ph.Eur所述的方法，测定该物质流出具有直径为10.0mm的喷嘴的漏斗的速率来测定的。

43.根据前项任意的药物组合物，用于制备颗粒、丸剂、微球、纳米颗粒。

44.根据前项任意的药物组合物用于制备固体剂型。

45.根据项44的药物组合物，其中该固体剂型是意欲通过口服、颊或舌下施用途径来施用。

46.片剂、胶囊或囊剂形式的根据项44或45的药物组合物。

47.根据前项任意的药物组合物，用于通过直接压制制备片剂。

48.固体剂型，包含根据项1-47任意的药物组合物。

49.根据项48的固体剂型，其中颗粒形式的药物组合物的浓度占剂型的约5％到100％w/w，例如，约10％到约90％w/w，约15％到约85％w/w，约20％到约80％w/w，约25％到约80％w/w，约30％到约80％w/w，约35％到约80％w/w，约40％到约75％w/w，约45％到约75％w/w或约50％到约70％w/w。

50．根据项48的固体剂型，其中颗粒形式的药物组合物的浓度占剂型的50％w/w或更大。

51．根据项48-50任意的固体剂型，其中该固体剂型在哺乳动物口服后显示的AUC/AUC对照值是至少约1.3，该AUC值是在类似条件下测定的。

52．根据项51的固体剂型，其中AUC/AUC叶熙值是至少约1.5，例如约1.75或更大，约1.8或更大，约1.9或更大，约2.0或更大，约2.5或更大，约2.75或更大，约3.0或更大，约3.25或更大，约3.5或更大，约3.75或更大，约4.0或更大，约4.25或更大，约4.5或更大，约4.75或更大或约5.0或更大，该AUC值是在类似条件下确定的。

53．根据项48-53任意的固体剂型，其中该固体剂型以受控方式释放西罗莫司或其类似物并且不会显示显著不利的食物效应，正如通过(AUC_进食/AUC_禁食)的值是至少约0.85，90％置信下限是至少0.75所证明的。

54．根据项53的固体剂型，其中(AUC_进食/AUC_禁食)的值是约0.9或更大，例如，约0.95或更大，约0.97或更大或约1或更大。

55．根据项48-54任意的固体剂型，其中该固体剂型在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司或其类似物，当以Rapamune或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品形式施用的西罗奠司的剂量的至多约85％w/w的剂量施用时，该固体剂型与Rapamune

或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品基本上是生物等效的。56．根据项55的固体剂型，其中该剂量是以Rapamune或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品形式施用的西罗莫司剂量的至多约80％w/w，例如，至多约75％，至多约70％w/w，至多约65％w/w，至多约60％w/w，至多约55％w/w或至多约50％w/w。

57．根据项55或56的固体剂型，其中生物等效是通过下列参数中的至少一个来确定的：t_max,C_max，AUC_0-t,AUC_0-无穷大，w₅₀,W₇₅和/或MRT。

58．固体剂型，包含西罗莫司或其类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该固体剂型在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司或其类似物，与在相同条件下并且以提供等效的治疗作用的剂量施用的Rapamune

相比减少了胃肠副作用。

59．固体剂型，包含西罗莫司或其类似物和一种或多种药学上可接受的赋形剂，其中该固体剂型在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司或其类似物，与在相同条件下并且以提供等效的治疗作用的剂量施用的Rapamune相比降低了个体内和/或个体间的变异。

60．根据项48-59任意的固体剂型，其中该固体剂型在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式在约24小时内例如，在约22小时内，在约20小时内，在约18小时内，在约15小时内或在约12小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

61．根据项60的固体剂型，其中该固体剂型在有此需要的哺乳动物口服本发明的组合物后，在约10小时内，例如，在约8小时内，在约6小时内，在约4小时内或在约3小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

62．根据项60或61的固体剂型，其中该固体剂型在有此需要的哺乳动物口服后，在约24小时内例如，在约22小时内，在约20小时内，在约18小时内，在约15小时内、在约12小时内、在约10小时内、在约8小时内或在约6小时内释放出占总量至少约55％w/w，例如，约60％w/w或更大，约65％w/w或更大，约70％w/w或更大，约75％w/w或更大或约80％w/w或更大的西罗莫司和/或其类似物。

63．根据项60的固体剂型，其中当在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液的溶解介质时，在约24小时内例如，在约22小时内，在约20小时内，在约18小时内，在约15小时内或在约12小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

64.根据项60-63的固体剂型，其中在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液的溶解介质时，在约10小时内，例如，在约8小时内，在约6小时内，在约4小时内、在约3小时内或在约2小时内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

65.根据项64的固体剂型，其中当在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液作为溶解介质时，在约1.5小时内，例如，在约1小时内，在约0.75小时内，在约0.5小时内或在约20分钟内释放出占总量至少约50％w/w的西罗莫司和/或其类似物。

66.根据项61-65的固体剂型，其中当在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液作为溶解介质时，在约15小时内，例如，在约12小时内，在约10小时内，在约8小时内或在约6小时内释放出占总量至少约55％w/w，例如，约60％w/w或更大，约65％w/w或更大，约70％w/w或更大，约75％w/w或更大或约80％w/w或更大的西罗莫司和/或其类似物。

67.根据项61-66的固体剂型，其中当在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液作为溶解介质时，在约5小时内，例如，在约4小时内，在约3小时内，在约2小时内、在约1小时内或在约30分钟内释放出占总量至少约55％w/w，例如，约60％w/w或更大，约65％w/w或更大，约70％w/w或更大，约75％w/w或更大或约80％w/W或更大的西罗莫司和/或其类似物。

68.根据项63-67的固体剂型，其中进行体外溶出测定，使用USP溶出测定(桨式)和包含2.5％SDS和1g/mL的胰酶的pH7.5的缓冲液作为溶出介质。

69.根据项60的固体剂型，其中当在体外溶出试验中测定并且使用包含pH7.5的缓冲液作为溶解介质时，在前3小时内，例如前2小时内或前1小时内释放出占总量至少约20％w/w，例如，至少约25％w/w，至少约30％w/w，至少约35％w/w或至少约40％w/w的西罗莫司或其类似物。

70.根据项48-50的固体剂型，其中该固体剂型在有此需要的哺乳动物口服后延迟西罗莫司或其类似物的释放，以使得在施用后前2小时内，例如前1小时内释放出占总量至多约10％w/w，例如，至多约7.5％w/w或至多约5％w/w的西罗莫司或其类似物。

71.根据项70的固体剂型，其中在使用pH至多约5，例如至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在2小时内释放出至多约30％w/w，例如，至多约25％w/w，至多约20％w/w，至多约15％w/w或至多约10％w/w的西罗莫司或其类似物。

72.根据项70或71的固体剂型，其中在使用pH至多约5，例如至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在2小时内释放出至多约10％w/w，例如，至多约7.5％w/w，至多约5％W/w或至多约2.5％w/w的西罗莫司或其类似物。

73.根据项70-72任意的固体剂型，其中在使用pH至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在15小时内，例如在约12小时内释放出至多约60％w/w，例如，至多约50％w/w，至多约40％w/w或至多约30％w/W的西罗莫司或其类似物。

74.根据项70-73任意的固体剂型，其中在使用pH至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在6小时内释放出至多约40％w/w，例如，至多约30％w/w，至多约25％w/w或至多约20％w/w的西罗莫司或其类似物。

75.根据项70-74任意的固体剂型，其中在使用pH至多约4.5，至多约4，至多约3.5，至多约3，至多约2或至多约1.5的溶出介质的体外溶出试验中，在4小时内释放出至多约30％w/w，例如，至多约25％w/w，至多约20％w/w或至多约15％w/w的西罗莫司或其类似物。

76.根据项48-75任意的固体剂型，包含多个个体单位，例如丸剂、珠和/或颗粒。

77.片剂、胶囊或囊剂形式的根据项48-76任意的固体剂型。

78.片剂形式的根据项77的固体剂型。

79.根据项77-78任意的固体剂型，其中为了达到以受控方式释放西罗莫司的目的，个体单位或固体剂型用包衣包被，其中包衣选自薄膜包衣、调释包衣、肠溶衣、保护性包衣和抗粘附包衣。

80.根据项48-79任意的固体剂型，其中包含的西罗莫司或其类似物的量对应于其每日剂量。

81.根据项48-80任意的固体剂型，其中西罗莫司被包埋在通过扩散释放西罗莫司的基质中。

82.根据项81的固体剂型，其中在药物释放期间基质基本上保持完整。

83.根据项48-81任意的固体剂型，其中西罗莫司被包埋在通过侵蚀释放西罗莫司的基质中。

84.根据项48-80任意的固体剂型，其中西罗莫司通过扩散穿过基本上水不溶性的包衣从剂型中释放。

85.长效剂型形式的根据项48-80任意的固体剂型，其中一在施用后一崩解成多个西罗莫司从中释放的个体单位。

Claims (50)

1.药物组合物，包含西罗莫司和一种或多种药学可接受的赋形剂，其中该组合物在哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司，并且与在相同条件下施用的Rapamune相比降低了个体内和/或个体间的变异。

2.根据权利要求1的药物组合物，包含熔点为80℃或更低的载体且其中在相应于载体熔点的温度下西罗莫司的溶解度是至少0.5％w/w，其中在6名健康禁食对象施用后C_max和/或AUC_inf的变异系数(CV)是至多30％。

3.根据权利要求1的药物组合物，包含熔点为80℃或更低的载体且其中在相应于载体熔点的温度下西罗莫司的溶解度是至少0.5％w/w，其中在4条健康禁食的狗施用后C_max和/或AUC_inf的变异系数(CV)是至多30％。

4.根据权利要求1或2的药物组合物，其中AUC_inf的CV是至多25％。

5.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中(CV_对照-CV)/CV_对照x100％的比率是至少20％，其中CV是C_max的CV和/或AUC_inf的CV，并且CV_对照是在类似条件下用Rapamune片剂作为对照测定的CV。

6.根据权利要求5的药物组合物，其中该比率是至少25％。

7.根据权利要求5或6的药物组合物，其中CV是C_max的CV。

8.根据权利要求5-7任一项的药物组合物，其中该比率是至少30％，例如，至少35％，至少40％，至少45％或至少50％。

9.根据权利要求5或6的药物组合物，其中CV是AUC_inf的CV。

10.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中该载体包含RyloMD50、Gelucire 44/14、PEG例如PEG 6000、泊洛沙姆例如泊洛沙姆188、Monomuls 90 L12和Monomuls 90 35及其混合物中的至少一种。

11.根据前述任意权利要求的药物组合物，其为固体形式。

12.根据前述任意权利要求的药物组合物，其为固体剂型，包括片剂形式。

13.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中在载体中西罗莫司的浓度至多对应于70℃下西罗莫司在载体中的溶解度。

14.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中在载体中西罗莫司的浓度是至多约10％w/w，例如至多约5％w/w，至多约4％w/w，至多约3％w/w，至多约2％w/w或至多约1％w/w。

15.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中该组合物的制备包括下列步骤，其中在约50℃到约80℃范围内的温度下将西罗莫司溶解于该载体。

16.根据前述任意权利要求的药物组合物，其为固体剂型形式，包含一个或多个0.25mg的西罗莫司。

17.根据前述任意权利要求的药物组合物，包含约0.25mg到约5mg的西罗莫司。

18.根据前述任意权利要求的药物组合物，包含0.75mg，1mg，1.2mg，1.5mg或2mg剂量的西罗莫司。

19.根据权利要求18的药物组合物，包含所述剂量的约50％到约80％。

20.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中在该组合物中西罗莫司的浓度是约0.05％到约20％w/w，例如，约0.05％到约15％w/w，约0.05到约10％w/w，约0.1％到约10％w/w。

21.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中在该组合物中西罗莫司的浓度是约0.05％到约5％w/w，约0.1％到约5％w/w，约0.1％到约2.5％w/w，约0.5％到约2.5％w/w，约1％到约2.5％或1％w/w或更小。

22.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中该载体至多构成该组合物的60％w/w。

23.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中该载体至少构成该组合物的20％w/w，例如，至少约30％w/w或至少约40％w/w。

24.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中西罗莫司以在施用于对象后快速起效的方式释放。

25.根据权利要求24的药物组合物，其中T_0.5h是T_max的至少50％，例如，T_max的至少60％，至少65％，至少70％，至少75％或至少80％，并且T_0.5h和T_max是在6名健康禁食对象或4条健康禁食的狗施用后测定的平均值。

26.根据权利要求24的药物组合物，其中T_1h是T_max的至少80％，例如，T_max的至少85％，至少90％，至少95％，并且T_0.5h和T_max是在6名健康禁食对象或4条健康禁食的狗施用后测定的平均值。

27.根据权利要求24-26任一项的药物组合物，其中T_max是至多1.5小时，例如，1.2小时，1.1小时或1小时，其是在6名健康禁食对象施用后测定的T_max的平均值。

28.根据权利要求24-27任一项的药物组合物，其中T_max是至多1.5小时，例如，1.2小时，1.1小时或1小时，其是在4条健康禁食的狗施用后测定的T_max的平均值。

29.根据权利要求24-28任一项的药物组合物，其中T_max/T_max，对照x100％是至多70％，例如，至多65％，至多60％或至多55％。

30.根据权利要求24-29任一项的药物组合物，其中该组合物基本上不包含HPMC。

31.根据权利要求30的药物组合物，其中该组合物不包含HPMC。

32.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中当根据USP进行体外溶出试验测试时，在24小时内释放出至少50％w/w的西罗莫司。

33.根据权利要求32的药物组合物，其中该组合物在哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司，并且所显示的C_max是Rapamune片剂C_max的至多约80％，例如，至多约75％，至多约70％，至多约65％，至多约60％，至多约55％，至多约50％，至多约45％或至多约40％。

34.根据权利要求32或33的药物组合物，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司，并且所显示的W₅₀是约2小时或更长，例如，约3小时或更长，约4小时或更长，约5小时或更长，约6小时或更长，约7小时或更长，约8小时或更长，约9小时或更长，约10小时或更长，约11小时或更长，约12小时或更长，约13小时或更长或约14小时或更长。

35.根据权利要求32-34任一项的药物组合物，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司，并且当把Rapamune片剂的C_diff＝[C_max-C(t＝12小时)]和C_diff设定为100时，其显示的C_diff是90或更小，例如，约85或更小，约80或更小，约75或更小，约70或更小，约65或更小，约60或更小，约55或更小，约50或更小，约45或更小或约40或更小。

36.根据权利要求32-35任一项的药物组合物，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司，并且显示的AUC/AUC_对照值是至少约1.3，该AUC值是在类似条件下确定的。

37.根据权利要求36的药物组合物，其中AUC/AUC_对照值是至少约1.5，例如，约1.75或更大，约1.8或更大，约1.9或更大，约2.0或更大，约2.5或更大，约2.75或更大，约3.0或更大，约3.25或更大，约3.5或更大，约3.75或更大，约4.0或更大，约4.25或更大，约4.5或更大，约4.75或更大或约5.0或更大，该AUC值是在类似条件下确定的。

38.根据权利要求32-37任一项的药物组合物，其中该组合物在有此需要的哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司，并且与在相同条件下施用的Rapamune相比减少了胃肠副作用。

39.根据权利要求32-38任一项的药物组合物，其中该组合物在哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司并且不会显示显著不利的食物效应，正如通过(AUC_进食/AUC_禁食)的值是至少约0.85，90％置信下限是至少0.75所证明的。

40.根据权利要求39的一种药物组合物，其中(AUC_进食/AUC_禁食)的值是约0.9或更大，例如，约0.95或更大，约0.97或更大或约1或更大。

41.根据权利要求32-40任一项的药物组合物，其中该组合物在哺乳动物口服后以受控方式释放西罗莫司，并且当以Rapamune或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品形式施用的西罗莫司剂量的至多约85％w/w的剂量施用时，该组合物与Rapamune或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品基本上是生物等效的。

42.根据权利要求41的药物组合物，其中该剂量是以Rapamune或类似的商购可得的包含西罗莫司的产品形式施用的西罗莫司剂量的至多约80％w/w，例如，至多约75％，至多约70％w/w，至多约65％w/w，至多约60％w/w，至多约55％w/w或至多约50％w/w。

43.根据权利要求41或42的药物组合物，其中生物等效性是通过下列参数中的至少一个来确定的：t_max，c_max，AUC_0-t，AUC_0-无穷大，W₅₀，W₇₅和/或MRT。

44.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中该载体包含一种或多种亲水、亲脂、疏水和/或两性物质。

45.根据前述任意权利要求的药物组合物，其中至少部分的西罗莫司或其类似物以固体分散体包括分子分散体和固体溶液的形式存在。

46.根据权利要求45的药物组合物，其中通过将至少部分的西罗莫司或其类似物溶解于含有适合形成固体分散体的物质的有机溶剂中，并随后通过例如蒸发除去有机溶剂制备固体分散体。

47.根据权利要求45或46的药物组合物，其中适合形成固体分散体的物质是载体。

48.根据权利要求45或46的药物组合物，其中适合形成固体分散体的物质选自纤维素衍生物，包括羟丙基甲基纤维素、NaCMC、PVP和PVA。

49.制备如权利要求1-48任一项限定的药物组合物的方法，该方法包括

i)在约50℃到约80℃的温度下将西罗莫司溶解或分散在载体中，

ii)将步骤i)得到的混合物加入到包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末或颗粒形式的组合物中，

iii)将这样获得的粉末制成药物组合物。

50.根据权利要求49的方法，其中步骤ii)包括将步骤i)得到的加热的混合物喷雾到包含一种或多种药学上可接受的赋形剂的粉末或颗粒形式的组合物上。

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