CN113226389B - 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备 - Google Patents

Abstract

医疗设备如支架、支架移植物和球囊导管，其包括施加到该医疗设备的经改性外表面上的涂覆层。该经改性外表面包含该医疗设备的如下这样的外表面，其在将涂覆层施加到外表面之前经受降低该外表面的表面自由能的表面改性。涂覆层包含疏水性治疗剂和至少一种添加剂。经改性外表面可影响药物从设备的释放动力学、药物层的结晶度、涂层的表面形态和颗粒形状，或涂覆层中治疗层的药物粒度。例如，由经改性外表面带来的效果可以增加治疗剂在组织中的保留时间和量。

Description

在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备

领域

本公开的实施方案涉及涂覆的医疗设备，并且特别涉及涂覆的球囊导管，以及它们用于快速且高效/有效地递送治疗剂到特定组织或体腔以用于疾病治疗的应用，并且特别是用于减少体腔的狭窄和晚期管腔丢失。本公开的实施方案还涉及制造这些医疗设备的方法，提供在这些医疗设备上的涂层以及涉及例如使用这些涂覆的医疗设备治疗体腔如脉管系统、包括特别是动脉、静脉或动静脉脉管系统的方法。

背景

通过将医疗设备引入人类患者或兽类患者内的脉管系统或其它管腔如食管、气管、结肠、胆道、窦道、鼻道、肾动脉或尿道中来治疗各种医学病情已经变得越来越常见。例如，用于治疗脉管疾病的医疗设备包括支架、导管、球囊导管、导丝、插管等。虽然这些医疗设备最初表现得很成功，但是其益处往往由于并发症如晚期血栓形成或疾病复发例如这样的治疗之后的狭窄(再狭窄)的出现而受到损害。

药物和医疗设备的组合是复杂的技术领域。它涉及通常的配制剂挑战如口服或可注射药物的那些，以及保持药物粘附在医疗设备上直到它到达靶位点并随后将药物以期望的释放和吸收动力学递送到靶组织的增加的挑战。此外，涂层必须不损害功能性能如爆破压力和球囊的顺应性。涂层的厚度也必须保持最小，因为厚涂层将增加医疗设备的外形，并且导致差的跟踪能力和递送能力。这些涂层通常几乎不含典型地往往用来稳定药物的液体化学品。因此，以丸或可注射剂形式有效的配制剂可能对于医疗设备的涂层根本不起作用。如果药物太容易从设备中释放，则它可能在其能在靶位点处被展开前的设备递送期间损失，或它可能在充胀的最初阶段从设备中爆破出来，并且在被压入与体腔壁的靶组织接触前被冲走。如果药物粘附得太紧，则设备可能在药物可以被释放并被靶组织处的组织吸收前被抽出。

在某些情况中，为了增加含药物的层到球囊导管的粘合，可以将功能层施加到医疗设备如球囊导管。然而，可以预期粘合的增加可不利地影响药物向被治疗的靶位点中的摄入或药物治疗后至少14天或至少28天在靶位点处的长期效力。

因此，仍然有需要开发用于医疗设备的高特异性涂层，其可在医疗程序期间或之后将治疗剂、药物或生物活性材料有效/高效且快速地直接递送到局部组织区域，从而治疗或防止脉管和非脉管疾病如再狭窄。设备应当以有效且高效的方式在期望的靶位置处迅速释放治疗剂，其中治疗剂应当快速渗入靶组织以治疗疾病，例如以缓解狭窄和防止再狭窄和体腔的晚期管腔丢失。此外，还令人期望地是在治疗后至少14天或至少28天在靶位点处治疗剂的浓度保持升高，以便保持治疗剂的疗效。

概述

除了另有规定之处外，本文的所有分子量以道尔顿(g/mol)报告。聚合物材料的分子量作为重均分子量报告。

本公开的实施方案涉及医疗设备，其具体包括球囊导管和支架，对于其来说，在将药物释放涂层施加到外表面上之前，该医疗设备的外表面经受表面改性以降低外表面的表面自由能。另外的实施方案包括制备该医疗设备的方法。本公开实施方案的一个目标在于在靶位点处的暂时设备展开期间，促进药物被靶组织快速且有效的摄入。本公开实施方案的另外目标在于保持或增加在治疗后至多14天或28天药物的长期效力。

本公开的实施方案包括医疗设备，其包括施加到该医疗设备的经改性外表面上的涂覆层。该经改性外表面包括医疗设备的外表面，该外表面在施加该涂覆层之前已经经受降低该外表面的表面自由能的表面改性。该涂覆层包括疏水性治疗剂和至少一种添加剂。该表面改性可以包括例如氟等离子体处理，其将含氟物类植入该外表面中。该表面改性可以包括例如该外表面上的中间层的等离子体聚合，由此该涂覆层覆盖该中间层。该经改性外表面可以进一步包括蚀刻入这样的等离子体聚合的中间层中的多个储库。当存在储库时，该涂覆层可以填充储库的至少一部分。

在一些非限定性具体实施方案中，该医疗设备是球囊导管，其具有可膨胀的可充胀球囊，包括施加到该球囊的经改性外表面上的涂覆层。该经改性外表面包括球囊外表面，其在施加该涂覆层之前已经经受降低该外表面的表面自由能的表面改性。该球囊可以包括中间层，其包含由脂环族单体或芳族单体在球囊上的等离子体聚合形成的聚合物。该涂覆层包含疏水性治疗剂和至少一种添加剂。该表面改性可以包括例如氟等离子体处理，其将含氟物类植入该球囊外表面中。该表面改性可以包括例如该外表面上的中间层的等离子体聚合，由此该涂覆层覆盖该中间层。该经改性外表面可以进一步包括蚀刻入这样的等离子体聚合的中间层中的多个储库。当存在储库时，该涂覆层可以填充储库的至少一部分。含药物的涂覆层可以覆盖中间层。该涂覆层可以包括治疗剂和至少一种添加剂。该涂覆层可以包括治疗剂和两种或多于两种添加剂。在一些实施方案，中间层可以包括至少一种添加剂。治疗剂可以是疏水性药物。一种或多种添加剂可以包括亲水性部分和药物亲和性部分二者。药物亲和性部分是疏水性部分和/或通过氢键和/或范德华相互作用而具有对于治疗剂的亲和性。

如将更详细讨论地，包括经改性外表面的根据实施方案的医疗设备表现出出人意料的治疗益处，该益处超过了包括施加到设备外表面上的含药物层而没有本文所述的表面改性的医疗设备的先前所认知的的益处。例如在根据本文实施方案的涂覆的医疗设备如球囊导管中，该经改性外表面和含药物层的组合例如可以表现出治疗剂增加的初始摄入和在至少14天或至少28天的增加的长期效力，尽管在治疗后在设备上有类似量的残留治疗剂。

附图说明

图1是根据本公开的医疗设备、特别是球囊导管的示例性实施方案的示意图。

图2A是沿着线A—A获取的图1的球囊导管的远侧部分的一些实施方案的横截面，包括在球囊的经改性外表面上的药物涂覆层。

图2B是沿着线A—A获取的图1的球囊导管的远侧部分的一些实施方案的横截面，包括在球囊的经改性外表面和药物涂覆层之间的中间层。

图3A是在根据实施方案的蚀刻程序之前，沿着线A—A获取的图1的球囊导管的球囊的横截面，包括中间层。

图3B是图3A的横截面，包括在根据实施方案的蚀刻程序之后的中间层。

图3C是根据实施方案，在药物涂覆层施加到蚀刻的中间层之后图3B的横截面。

详述

如本文所用，可互换的术语“涂层”和“层”指的是这样的材料，其使用任何常规的施加或沉积方法如气相沉积、喷涂、浸涂、涂漆、旋涂、溅射、浸没涂、等离子体辅助沉积、或真空蒸发施加到或已经施加到基底的表面或一部分表面上。

术语“涂覆”和“施加”作为动词在本文可互换使用。除了另有规定之处外，提及“用某些材料涂覆的基底”等等价于“已经将某一材料施加到其上的基底”，其使用任何常规的施加或沉积方法如气相沉积、喷涂、浸涂、涂漆、旋涂、溅射、浸没涂、等离子体辅助沉积或真空蒸发向基底表面或一部分表面来进行。

医疗设备

现在将描述医疗设备的实施方案，包括作为非限定性实例的球囊导管和支架。在医疗设备中，在药物释放涂层施加到该外表面上之前，医疗设备外表面经受了表面改性以降低该外表面的表面自由能。随后将描述制备该医疗设备的方法的实施方案。

在一些实施方案中，该医疗设备是球囊导管。参见图1的实例实施方案，球囊导管10具有近端18和远端20。球囊导管10可以是对于期望用途来说任何合适的导管，包括本领域普通技术人员已知的常规球囊导管。例如球囊导管10可以是快速交换或经丝(over thewire)导管。在一些具体的实例中，该球囊导管可以是可获自BARD Peripheral Vascular的ClearStream^TM外周(Peripheral)导管。球囊导管10可以由任何合适的生物相容性材料制成。球囊导管的球囊12可以包括聚合物材料如仅仅是聚氯乙烯(PVC)，聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)，聚乙烯，尼龙，PEBAX(即聚醚和聚酰胺的共聚物)，聚氨酯，聚苯乙烯(PS)，聚对苯二甲酸乙二酯(PETP)，或对本领域普通技术人员来说将是显然的各种其他合适的材料。

在图2A和2B中显示了图1的球囊导管10穿过沿着线A—A的横截面的各种实施方案。共同参见图1、2A和2B，球囊导管10包括可膨胀球囊12和伸长元件14。伸长元件14在球囊导管10的近端18和远端20之间延伸。伸长元件14具有至少一个腔26a、26b和远端20。伸长元件14可以是柔性元件，其是由合适的生物相容性材料制成的管。伸长元件14可以具有一个腔，或如图1、2A和2B中所示其中具有多于一个腔26a、26b。例如伸长元件14可以包括导线腔26b，其从球囊导管10近端18处的导线端口15延伸到球囊导管10的远端20。伸长元件14还可以包括充胀腔26a，其从球囊导管10的充胀端口17延伸到可膨胀球囊12内侧，以使得可膨胀球囊12能够充胀。从图1、2A和2B的实施方案，即使充胀腔26a和导线腔26b显示为并排的腔，但是应当理解伸长元件14中存在的一个或多个腔可以以适于该腔意图目的的任何方式来配置，包括例如引入充胀介质和/或引入导线。许多这样的构造是本领域公知的。

可膨胀球囊12连接到伸长元件14的远附接端22上。可膨胀球囊12具有外表面25，并且是可充胀的。可膨胀球囊12与伸长元件14的腔(例如与充胀腔26a)流体连通。伸长元件14的至少一个腔经配置以接收充胀介质并且将这样的介质送到可膨胀球囊12以用于它的膨胀。充胀介质的实例包括空气、盐水和造影介质。

仍然参见图1，在一种实施方案中，球囊导管10包括把手组件如枢纽件(hub)16。枢纽件16可以在球囊导管10的近端18处附接到球囊导管10上。枢纽件16可以连接到和/或接纳一种或多种合适的医疗设备，例如充胀介质源(例如空气、盐水或造影介质)或导线。例如充胀介质源(未示出)可以连接到枢纽件16的充胀端口17(例如通过充胀腔26a)，和导线(未示出)可以引入到枢纽件16的导线端口15(例如通过导线腔26b)。

在一些示例性实施方案中，图1的横截面A—A可以根据图2A所示，其中将药物涂覆层30直接施加到球囊12的经改性外表面25上。在其他示例性实施方案中，图1的横截面A—A可以根据图2B所示，其中将药物涂覆层30施加到覆盖球囊12的经改性外表面25的中间层40上。现在将描述根据这些实施方案的一般性机械结构。根据各种实施方案，在后面的章节中将更详细地描述经改性外表面25和被包括以用于使外表面经受表面改性的方法，以及将描述药物涂覆层30本身的特定组成。

在其中图1的横截面A—A如根据图2A所示的实施方案中，球囊导管10包括药物涂覆层30，其施加到球囊12的经改性外表面25上。经改性外表面25是这样的表面，其在施加药物涂覆层30之前已经经受了降低外表面25的表面自由能的表面改性。该表面改性可以包括氟等离子体处理，其将含氟物类植入外表面25中。在这方面，药物涂覆层30覆盖经改性外表面25，其可以表征为球囊材料，在施加药物涂覆层30之前已经向该球囊材料中植入了含氟物类。药物涂覆层30本身包括疏水性治疗剂和添加剂的组合。在一种具体的实施方案中，药物涂覆层30基本上由疏水性治疗剂和添加剂的组合组成。换言之，在这种具体实施方案中，药物涂覆层30仅包括治疗剂和添加剂的组合，没有任何其他有实质意义的组分。

在其中图1的横截面A—A根据图2B所示的实施方案中，球囊导管10包括药物涂覆层30，其施加到球囊12的经改性外表面25上。经改性外表面25是这样的表面，其在施加药物涂覆层30之前已经经受了降低外表面25的表面自由能的表面改性。该表面改性可以包括在施加药物涂覆层30之前，在该外表面上进行中间层的等离子体聚合，由此该涂覆层覆盖中间层40。

在一些实施方案中，该表面改性任选地可以包括氟等离子体处理，其在施加中间层40之前将含氟物类直接植入外表面25中。在这方面，中间层40和药物涂覆层30二者都覆盖经改性外表面25，其特征可以是作为球囊材料，向其中已经植入了含氟物类。药物涂覆层30本身包括疏水性治疗剂和添加剂的组合。在一种具体的实施方案中，药物涂覆层30基本上由疏水性治疗剂和添加剂的组合组成。换言之，在这种具体实施方案中，药物涂覆层30仅包括治疗剂和添加剂的组合，没有任何其他有实质意义的组分。在另一具体实施方案中，药物涂覆层30的厚度是约0.1μm-15μm。在实施方案中，中间层40包括由脂环族单体或芳族单体的等离子体聚合形成的聚合物材料。脂环族单体的实例包括烷基环己烷如甲基环己烷。芳族单体的实例包括烷基苯如甲苯和二甲苯。在一些实施方案中，中间层40包含聚(对亚二甲苯)或由其组成。

不打算受限于理论，据信将药物涂覆层30施加到球囊12的经改性外表面上，特别是在施加该涂覆层之前通过将该外表面经受降低该外表面的表面自由能的表面改性而形成的改性外表面上，可影响该涂覆层中的药物从球囊的释放动力学、药物层的结晶度、涂层的表面形态和颗粒形状，或该涂覆层中治疗层的药物的粒度、表面上的药物分布。例如，由经改性外表面产生的效果可以增加治疗剂在组织中的保留时间和量，甚至在医疗设备已经从管腔中移除之后的14天、21天或更长时间也是如此。

在实施方案中，至少一种治疗剂在药物涂覆层30中的浓度密度可以是约1-20μg/mm²、或更优选约2-6μg/mm²。涂覆层中治疗剂与添加剂的重量比可以是约0.5-100、例如约0.1-5、0.5-3，和进一步例如约0.8-1.2。如果治疗剂与添加剂的比率(以重量计)过低，则药物会过早释放，并且如果该比率过高，则当在靶位点处展开时药物不能足够快地洗脱或被组织吸收。例如高比率可导致较快的释放和低比率可导致较慢的释放。不受限于理论，据信该治疗剂可以与更大量的添加剂一起从医疗设备表面释放，其中该添加剂是水溶性的。

在示例性的实施方案中，药物涂覆层30包括治疗剂和添加剂，其中该治疗剂是紫杉醇及其类似物或雷帕霉素及其类似物，并且该添加剂选自山梨糖醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、吐温20、吐温40、吐温60和它们的衍生物，其中该治疗剂与添加剂的重量比是0.5-3。如果药物与添加剂的比率低于0.5，则药物可过早释放，并且如果比率高于3，则当在靶位点处展开时药物不能足够快地洗脱或被组织吸收。在其他实施方案中，该药物涂覆层可以包括治疗剂和多于一种添加剂。例如一种添加剂可以用于改进在促进药物释放或药物的组织摄入方面是优异的另一添加剂或另几种添加剂的球囊粘合。

在其他实施方案中，两种或更多种治疗剂在该药物涂覆层中组合使用。在其他实施方案中，该设备可以包括顶层(未示出)，其覆盖药物涂覆层30。

本公开的许多实施方案特别可用于治疗脉管疾病和用于减少狭窄和晚期管腔丢失，或可用于制造用于此目的的设备或用于治疗此疾病的方法。虽然实施方案仅就球囊导管来描述，但是应当理解除了球囊导管之外，其他医疗设备，特别是其他可膨胀医疗设备可以用施加到经改性外表面上的含药物涂覆层来涂覆，例如在前面就球囊导管所述。这样的其他医疗设备包括但不限于支架、划线(scoring)球囊导管和再通导管。

通过外表面的等离子体氟化来表面改性

如前所述，该医疗设备如球囊导管10例如包括经改性外表面25，即如下这样的表面，其在施加药物涂覆层30之前已经经受降低外表面25的表面自由能的表面改性。该表面改性可以包括氟等离子体处理，例如等离子体氟化，其在施加药物涂覆层30之前将含氟物类植入外表面25中。

在示例性用途中，至少一部分的球囊导管10位于等离子体室内，以用于通过等离子体氟化进行处理。例如球囊12可以位于等离子体室内，以便处理球囊12的外表面25。虽然在本实施例中描述了球囊12的处理，但是应当理解球囊导管10的其他各种部分和/或其他合适的医疗设备可以通过等离子体氟化处理。在球囊12位于等离子体室中时，在该等离子体室内可以产生真空，由此将球囊12的外表面25经受真空气氛。

在等离子体室内保持真空的情形下，外表面25的聚合物材料暴露于含氟物类如通过将氟或碳氟化合物气体混合物激发到等离子体态而产生的含氟物类。该氟源可以通过联接到等离子体室的气源供给。该气源从送到室中的氟或氟碳化合物气体产生含氟离子(即氟化离子)和自由基。仅作为实例，可以通过气源输送的气体可以包括四氟甲烷(CF₄)，六氟乙烷(C₂F₆)，二氟化氙(XeF₂)，氟(F₂)，氯五氟乙烷(CF₃CClF₂)，六氟化硫(SF₆)和对本领域普通技术人员来说显然的其他合适的含氟气体。混合物排入等离子体室中使得球囊12的外表面25暴露于在预定流量下的气体预定的持续时间。

然后启动与等离子体室流体连通的等离子体发生器以将等离子体排入等离子体室中和将球囊12的外表面25暴露于等离子体。作为示例性实例，该等离子体发生器可以包括电弧放电器，电介质阻挡放电器，火花放电器，电阻阻挡放电器，射频激励，微波频率激励和对本领域普通技术人员来说显然的其他合适的发生器。

当等离子体与外表面25的聚合物材料以预定流速相互作用时，球囊12的外表面25用源自等离子体发生器的等离子体氟化。在本实施例中，所产生的等离子体包含含氟离子和自由基。氟化可以通过将含氟离子植入外表面25中来发生。离子植入可以包括初始从等离子体发生器提取含氟离子和随后选择期望的离子以用于经由等离子体发生器的磁场输送穿过加速柱。在这种情况中，磁场所选择的含氟离子被驱使进入外表面25的聚合物材料中，以使得该离子植入到球囊12中。外表面25的聚合物材料的氢原子可以同时被植入到外表面25中的含氟物类替代。

球囊导管10处于等离子体室内的部分(例如球囊12的外表面25)可以用等离子体连续处理预定的持续时间，由此产生沿着球囊12的经改性外表面25，该经改性外表面25的表面自由能小于在等离子体氟化之前该外表面的表面自由能。在一些实施方案中，球囊12的外表面25可以用等离子体氟化，由此产生沿着球囊12的经改性外表面25。在一些实施方案中，经改性外表面25的等离子体处理可以直接施加到完全组装的球囊导管10的球囊12的外表面上。在一些实施方案中，等离子体处理5可以施加到球囊材料或包括该球囊材料的部件上，然后其上具有经改性外表面25的该球囊材料或包括该球囊材料的部件可以用于组装球囊导管10。在其中该医疗设备是球囊导管的一些实施方案中，经改性外表面25可以覆盖球囊导管的球囊的整个外表面。

通过等离子体氟化产生的经改性外表面25因此包括一定浓度的氟，其向下到球囊材料内的特定深度。经改性外表面25中的氟浓度可以沿着球囊12表面积具有基本上均匀的分布。在一些实施方案中，氟可以穿透到球囊材料中到例如约0.1μm、0.2μm、0.5μm、0.7μm或1.0μm的深度。如鉴于本文的教导而应当理解的，在等离子体氟化期间，通过使用适当的气体类型、气体流量、处理时间和发生器功率，可以实现最佳的结果。

不打算受限于理论，据信作为球囊12的外表面25的表面改性的等离子体氟化可以降低球囊材料的表面自由能，特别是球囊材料的外表面的表面自由能。此外，据信在将药物涂覆层30施加到球囊12上之前降低外表面25的表面自由能可改变外表面25的材料性能，由此提供药物涂覆层30和球囊12之间改进的相互作用。例如根据实施方案，包括等离子体氟化的表面改性可以促进当施加药物涂覆层30时药物涂覆层30在外表面25上的均匀分布。此外，外表面25的等离子体氟化可以提升球囊导管10的药物递送和洗脱特性，和此外可以在药物涂覆层30保持在球囊导管10上时改变药物涂覆层30的结晶度。通过等离子体氟化获得的降低的表面自由能可以增加递送到组织的治疗剂(例如紫杉醇、西罗莫司等)的量以及在球囊导管10已经从靶治疗位点移除之后在组织内的保留时间。

通过等离子体氟化表面改性可以为涂覆的球囊导管10提供益处，特别是在递送药物涂覆层30中所含的治疗剂，药物在要治疗的靶位点处的摄入，或二者。球囊12的外表面25的聚合物材料的氟等离子体处理可影响药物从球囊12的释放动力学。通过等离子体氟化表面改性可以改变球囊表面性能，但是在一些实施方案中，球囊12可以保持它的主体性能。结果，通过等离子体氟化表面改性可以不影响球囊12的爆裂压力、顺从性或其他表现性能。

中间层

当医疗设备的外表面根据实施方案改性以包括中间层40时，中间层40覆盖医疗设备的外表面25。在一些实施方案中，中间层40与医疗设备的外表面25直接接触，或是直接涂覆或施加到医疗设备的外表面25上。在一些实施方案中，中间层40通过施加到该医疗设备的外表面25上的表面化学形成，和由此作为该医疗设备材料的整体部件起作用。在一些实施方案中，该医疗设备是球囊导管10和该中间层40覆盖球囊导管10的球囊12的外表面。在一些实施方案中，该医疗设备是球囊导管10，和该中间层40与球囊导管10的球囊的外表面25直接接触或直接施加到其上。在一些实施方案中，中间层40通过施加到球囊外表面上的表面化学来在球囊的外表面25上形成，和由此作为该球囊材料的整体部件起作用。

中间层40位于药物涂覆层30下面。在一些实施方案中，中间层40可以直接施加到完全组装的球囊导管10的球囊外表面。在一些实施方案中，中间层40可以施加到球囊材料或包括球囊材料的部件上，然后其上具有中间层40的球囊材料或包括球囊材料的部件可以用于组装球囊导管10。在其中该医疗设备是球囊导管的一些实施方案中，中间层40可以覆盖球囊导管的球囊的整个外表面。在一些实施方案中，中间层40可以例如是0.001μm-2μm厚，或0.01μm-1μm厚，或0.02μm-0.25μm，或0.05μm-0.5μm厚，或约0.1μm-约0.2μm厚。

如前所述，中间层40可以包括聚合物或添加剂或二者的混合物。中间层40的特别合适的聚合物包括生物相容性聚合物，其避免了身体组织的不期望的刺激。实例聚合物包括由脂环族单体或芳族单体形成的聚合物。脂环族单体的实例包括烷基环己烷如甲基环己烷。芳族单体的实例包括烷基苯如甲苯和二甲苯。在一些实施方案中，该中间层可以是聚(对亚二甲苯)例如帕利灵C、帕利灵N、帕利灵D、帕利灵X、帕利灵AF-4、帕利灵SF、帕利灵HT、帕利灵VT-4(帕利灵F)、帕利灵CF、帕利灵A、或帕利灵AM。所选择的帕利灵的结构是下面提供的：

另外的聚合物可以存在于中间层40中。这样的另外的聚合物的实例包括例如聚烯烃、聚异丁烯、乙烯-α-烯烃共聚物、丙烯酸类聚合物和共聚物、聚氯乙烯、聚乙烯基甲醚、聚偏二氟乙烯和聚偏二氯乙烯、聚丙烯腈、聚乙烯基酮、聚苯乙烯、聚乙酸乙烯酯、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯腈-苯乙烯共聚物、ABS树脂、尼龙12及其嵌段共聚物、聚己内酯、聚甲醛、聚醚、环氧树脂、聚氨酯、三醋酯人造丝、纤维素、醋酸纤维素、丁酸纤维素、赛璐玢、硝酸纤维素、丙酸纤维素、纤维素醚、羧甲基纤维素、甲壳质、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇及其混合物和嵌段共聚物。在实施方案中，另外的聚合物可以选自具有低表面自由能的聚合物。

不打算受限于理论，据信包括某些聚合物材料例如帕利灵的中间层降低了球囊外表面的表面自由能和由此贡献了本文所述的在施加药物涂覆层之前改性医疗设备外表面的益处。

由于根据实施方案的医疗设备、特别是球囊导管和支架例如经历了机械操作(即膨胀和收缩)，因此可用于中间层的聚合物的另外的实例包括弹性体聚合物，例如硅树脂(例如聚硅氧烷和取代的聚硅氧烷)、聚氨酯、热塑性弹性体、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚烯烃弹性体和EPDM橡胶。由于这些聚合物的弹性体特性，当这些聚合物作为中间层而被包括时，含药物的涂覆层到中间层表面和最终到医疗设备表面的粘附可在医疗设备受力或受应力时增加。

该中间层还可以包含一种或多种前述的添加剂或其他组分，以便保持含药物的涂覆层或层的完整性和到医疗设备的粘附，从而促进在治疗介入位置处展开时在输送和快速洗脱期间药物和添加剂组分二者的粘附，以增加治疗剂在组织中的保留，或这些益处的组合。

中间层40还可以促进球囊12的制造。例如中间层40的施加可通过提供药物涂覆层30可以施加到其上的更一致共形的层而改变裸露球囊的表面的表面能。更一致的，共形表面不太可能在制造期间收集异物。

药物涂覆层治疗剂

根据实施方案的医疗设备的药物涂覆层30包括治疗剂和至少一种添加剂。

在本公开的实施方案中，该治疗剂或物质可以包括药物或生物活性材料。该药物可以具有各种物理态，例如分子分布、结晶形式或簇形式。尤其适合用于本公开实施方案的药物的实例为亲脂性、疏水性和基本上不溶于水的药物。药物另外的实例可以包括紫杉醇、雷帕霉素、柔红霉素、多柔比星、拉帕醌、维生素D2和D3，以及它们的类似物和衍生物。这些药物尤其适合在用于治疗脉管系统的组织的球囊导管上的涂层中使用。

其他可用在本公开实施方案中的药物包括但不限于，糖皮质激素(例如地塞米松、倍他米松)、水蛭素、血管肽、阿司匹林、生长因子、反义剂、抗癌剂、抗增殖剂、寡核苷酸，以及更通常地，抗血小板剂、抗凝血剂、抗有丝分裂剂、抗氧化剂、抗代谢剂、抗趋化剂和抗炎剂。

还可用在本公开实施方案中的是例如抑制炎症和/或使肌细胞平滑或使成纤维细胞增殖、收缩或移动的多核苷酸、反义物(antisense)、RNAi或siRNA。

抗血小板剂可以包括药物如阿司匹林和双嘧达莫。阿司匹林被分类为止痛药、退热药、抗炎药和抗血小板药。双嘧达莫是与阿司匹林类似的药物，这在于它具有抗血小板特性。双嘧达莫还被分类为冠动脉血管扩张药。可用在本公开实施方案中的抗凝血剂可以包括药物如肝素、鱼精蛋白、水蛭素和蜱抗凝血蛋白。抗氧化剂可以包括普罗布考。抗增殖剂可以包括药物如氨氯地平和多沙唑嗪。可以用在本公开实施方案中的抗有丝分裂剂和抗代谢剂包括药物如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱、长春碱、5-氟尿嘧啶、阿霉素和突变霉素。可用在本公开实施方案中的抗生素包括青霉素、头孢西丁、苯唑西林、妥布霉素和庆大霉素。用在本公开实施方案中的合适抗氧化剂包括普罗布考。此外，基因或核酸或它们的一部分可以在本公开实施方案中用作治疗剂。此外，胶原合成抑制剂如曲尼司特可以在本公开实施方案中用作治疗剂。

包括各种卟啉化合物如卟菲尔钠在内的用于光动力学疗法或放射疗法的光敏剂例如也可以在本公开实施方案中用作药物。

可用在本公开实施方案中的药物还包括：依维莫司、生长抑素、他克莫司、罗红霉素、都奈霉素、子囊霉素、巴佛洛霉素、红霉素、麦迪霉素、交沙霉素、吉他霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素、多叶霉素、西立伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、尼莫司汀、卡莫司汀、洛莫司汀、环磷酰胺、4-羟基环磷酰胺、雌莫司汀、美法仑、异环磷酰胺、曲磷胺、苯丁酸氮芥、苯达莫司汀、达卡巴嗪、白消安、丙卡巴肼、曲奥舒凡、替莫唑胺、塞替派、柔红霉素、多柔比星、阿柔比星、表柔比星、米托蒽醌、伊达比星、博来霉素、丝裂霉素、更生霉素、甲氨蝶呤、氟达拉滨、氟达拉滨-5′-二氢磷酸酯、克拉屈滨、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、卡培他滨、多西他赛、卡铂、顺铂、奥沙利铂、安吖啶、伊立替康、托泊替康、羟基脲、米替福新、喷司他丁、阿地白介素、维甲酸、门冬酰胺酶、培门冬酶、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、福美坦、氨鲁米特、阿霉素、阿奇霉素、螺旋霉素、千金藤素、smc增殖抑制剂-2w、埃博霉素A和B、米托蒽醌、硫唑嘌呤、霉酚酸酯(mycophenolatmofetil)、c-myc-反义、b-myc-反义、桦木酸、喜树碱、拉帕醇、β-拉帕醌、鬼臼毒素、桦木素、鬼臼酸2-乙基酰肼、莫格司亭(rhuGM-CSF)、聚乙二醇干扰素a-2b、来格司亭(r-HuG-CSF)、非格司亭、聚乙二醇、达卡巴嗪、巴利昔单抗、达克珠单抗、选择蛋白(细胞因子拮抗剂)、CETP抑制剂、钙粘蛋白、细胞分裂素抑制剂、COX-2抑制剂、NFkB、血管肽、环丙沙星、喜树碱、氟尿嘧啶、单克隆抗体(其可抑制肌肉细胞增殖)、bFGF拮抗剂、普罗布考、前列腺素、1,11-二甲氧基铁屎米-6-酮、1-羟基-11-甲氧基铁屎米-6-酮、东莨菪亭、秋水仙碱、NO供体如季戊四醇四硝酸酯和斯得酮亚胺、S-亚硝基衍生物、他莫昔芬、星孢菌素、β-雌二醇、a-雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇、磷雌酚、甲羟孕酮、环戊丙酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、曲尼司特、卡马巴库林(kamebakaurin)和其他用在癌症疗法中的萜类、维拉帕米、酪氨酸激酶抑制剂(酪氨酸磷酸化抑制剂)、环孢霉素A、6-a-羟基-紫杉醇、浆果赤霉素、泰索帝和二氧化三碳(MCS)的其他大环寡聚物以及它们的衍生物、莫非布宗、阿西美辛、双氯芬酸、氯那唑酸、氨苯砜、邻氨甲酰基苯氧乙酸、利多卡因、酮洛芬、甲芬那酸、吡罗昔康、美洛昔康、氯喹磷酸酯、青霉胺、羟氯喹、金诺芬、金硫基丁二酸钠、奥沙西罗、塞来考昔、β-谷固醇、腺苷蛋氨酸、麦替卡因、聚多卡醇、诺香草胺、左薄荷脑、苯佐卡因、七叶皂苷、玫瑰树碱、D-24851(Calbiochem)、秋水仙酰胺、细胞松弛素A-E、吲哚美辛(indanocine)、诺考达唑、S100蛋白质、杆菌肽、玻连蛋白受体拮抗剂、氮卓斯汀、金属蛋白酶-1和-2的胍基环化酶刺激物组织抑配制剂、游离核酸、掺入到病毒传递物中的核酸、DNA和RNA片段、纤溶酶原激活物抑制剂-1、纤溶酶原激活物抑制剂-2、反义寡核苷酸、VEGF抑制剂、IGF-1、来自抗生素组的活性剂如头孢羟氨苄、头孢唑林、头孢克洛、头孢噻肟、妥布霉素、庆大霉素、青霉素如双氯西林、苯唑西林、磺胺类剂、甲硝哒唑、抗血栓剂如阿加曲班、阿斯匹林、阿昔单抗、合成的抗凝血酶、比伐卢定、香豆素、依诺肝素、脱硫的和N-重乙酰化的肝素、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、GpIIb/IIIa血小板膜受体、因子Xa抑制剂抗体、肝素、水蛭素、r-水蛭素、PPACK、鱼精蛋白、尿激酶原、链激酶、华法林、尿激酶、血管扩张剂如双嘧达莫、曲匹地尔、亚硝基铁氰化物、PDGF拮抗剂如三唑并嘧啶和塞拉明(seramin)、ACE抑制剂如卡托普利、西拉普利、赖诺普利、依那普利、氯沙坦、硫基蛋白酶抑制剂、前列环素、伐哌前列素，干扰素a、β和y，组胺拮抗剂、血清素阻滞剂、凋亡抑制剂、凋亡调节剂如p65 NF-kB或Bcl-xL反义寡核苷酸、卤夫酮、硝苯地平、曲尼司特、吗多明、茶多酚、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、乳香酸及其衍生物、来氟米特、阿那白滞素、依那西普、柳氮磺吡啶、依托泊苷、双氯西林、四环素、曲安西龙、丝裂霉素、普鲁卡因胺、视黄酸、奎尼丁、丙吡胺、氟卡尼、普罗帕酮、索他洛尔、胺碘酮、天然的和合成方法获得的类固醇如环落地生根素A、桦褐孔菌醇、苦杏仁甙(maquiroside)A、加拉金苷(ghalakinoside)、曼苏宁(mansonine)、曲花甙(strebloside)、氢化可的松、倍他米松、地塞米松、非类固醇物质(NSAIDS)如非诺洛芬、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、保泰松和其他抗病毒剂如阿昔洛维、更昔洛韦和齐多夫定、抗真菌剂如克霉唑、氟胞嘧啶、灰黄霉素、酮康唑、咪康唑、制霉菌素、特比萘芬、抗原虫剂如氯喹、甲氟喹、奎宁、以及天然萜类如河马库林(hippocaesculin)、玉蕊皂苷元-C21-当归酸酯、14-去氢翦股颖素、翦股颖克灵、翦股颖素、17-羟基翦股颖素、鱼真草内酯、4,7-氧化环防风草酸，类巴豆精(baccharinoids)B1、B2、B3和B7，土贝母皂苷，鸦胆醇(bruceanol)A、B和C，抗痢鸦胆子苷C、鸦胆子苷N和P、异去氧地胆草素、白花地胆草内酯A和B，姜花素A、B、C和D，熊果酸、山香酸A(hyptatic acid A)、泽渥萜、异-德国鸢尾醛、变叶美登木醇、香茶菜戊素A、香茶菜甲素A和B、长栲利素B、黄花香茶菜素C、卡梅鲍宁(kamebaunin)、卢卡梅宁(leukamenin)A和B、13,18-脱氢-6-a-千里光酰氧卡宾(13,18-dehydro-6-a-senecioyloxychaparrin)、美丽红豆杉素A和B、瑞吉洛尔(regenilol)、雷公藤内酯、以及磁麻苷、毒毛旋花子苷元、马兜铃酸、氨喋呤(anopterin)、羟基氨喋呤(hydroxyanopterin)、白头翁素、原白头翁素、小檗碱、白屈菜素氯化物(cheliburin chloride)、毒芹素(cictoxin)、汉防己碱、布姆雷斯塔丁(bombrestatin)A和B、根含柘树异黄酮A、姜黄素、二氢光花椒碱、氯化光叶花椒碱、12-β-羟孕二烯-3,20-二酮、白果酚、银杏酚、银杏酸、锦鸡菊素、大尾摇碱、N-氧化大尾摇碱、毛果天芥菜碱、桦褐孔菌醇、糖苷1a、鬼臼毒素、爵床脂素A和B、拉瑞汀(larreatin)、马洛特林(malloterin)、野梧桐色原烷醇(mallotochromanol)、异丁酰基野梧桐色原烷醇、苦杏仁甙(maquiroside)A、地钱素A、美登素、石蒜素(lycoridicin)、石蒜西定、水鬼蕉碱、鹅掌揪碱、双小白菊内酯、氧化黄心树宁碱、马兜铃内酰胺-AII、双小白菊内酯、杠柳毒苷A、加拉金苷(ghalakinoside)、熊果酸、脱氧普梭草素、精神红素(psychorubin)、蓖麻毒蛋白A、血根碱、漫乌小麦酸(manwuwheat acid)、甲基珍珠梅苷、斯法西利亚克罗门(sphatheliachromen)、石索菲林(stizophyllin)、曼苏宁(mansonine)、斯特雷布洛赛德(strebloside)、东非马钱碱、二氢桑葚碱(dihydrousambarensine)、羟基香豆素、马钱子戊胺(strychnopentamine)、马钱子叶绿素衍生物(strychnophylline)、乌撒巴林、乌撒巴伦辛(usambarensine)、小檗碱、鹅掌揪碱、氧化黄心树宁碱、西瑞香素、落叶松树脂素、甲氧基落叶松树脂素、丁香脂素、伞形酮、阿佛洛莫生(afromoson)、乙酰维斯米亚酮B，去乙酰视敏酮(desacetylvismione)A，以及普梭草酮A和B。

药物组合物也可以用在本公开的实施方案中。一些组合物具有额外的作用，因为它们具有不同的机制，例如紫杉醇和雷帕霉素、紫杉醇和活性维生素D、紫杉醇和拉帕醌、雷帕霉素和活性维生素D、雷帕霉素和拉帕醌。因为额外的作用，药物的剂量也可以减少。这些组合物可以降低使用高剂量药物产生的并发症。

如本文所用，“衍生物”指的是化学或生物学改性形式的化学化合物，其结构上类似于母体化合物并且(实际上或理论上)可以衍生自该母体化合物。衍生物的化学或物理性能可以与母体化合物相同或可以不同。例如，与母体化合物相比，该衍生物可以是更亲水的或它可以具有改变的反应性。衍生(即改性)可以包括取代该分子内的一个或多个结构部分(例如官能团的改变)。例如氢可以用卤素如氟或氯取代，或羟基(-OH)可以用羧酸结构部分(-COOH)取代。术语“衍生物”还包括母体化合物的共轭物和前药(即化学改性的衍生物，其可以在生理学条件下转化成原始化合物)。例如该前药可以是失活形式的活性剂。在生理学条件下，前药可以转化成活性形式的化合物。前药可以例如通过用酰基(酰基前药)或氨基甲酸酯基(氨基甲酸酯前药)替代氮原子上的1或2个氢原子来形成。关于前药更详细的信息可以在例如Fleisher等，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115；Design ofProdrugs，H.Bundgaard(ed.)，Elsevier，1985；或H.Bundgaard，Drug of the Future 16(1991)443中找到。术语“衍生物”还用于描述母体化合物的所有溶剂化物如水合物或加成物(例如与醇的加成物)，活性代谢产物和盐。可以制备的盐类型取决于该化合物内的结构部分的性质。例如酸性基团如羧酸基团可以形成碱金属盐或碱土金属盐(例如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，以及与生理学上可耐受的季铵离子的盐和与氨和生理学上可耐受的有机胺如三乙胺、乙醇胺或三-(2-羟乙基)胺的酸加成盐。碱性基团可以例如与无机酸如盐酸、硫酸或磷酸、或与有机羧酸和磺酸如乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、甲烷磺酸或对甲苯磺酸形成酸加成盐。同时包含碱性基团和酸性基团如羧基以及碱性氮原子的化合物可以作为两性离子存在。盐可以通过本领域技术人员已知的常规方法来获得，例如通过化合物与无机或有机酸或碱在溶剂或稀释剂中合并，或由其他盐通过阳离子交换或阴离子交换来获得。

如本文所用，“类似物(analog)”或“类似物(analogue)”指的是这样的化合物，其在结构上类似于另一种但是组成上稍有不同(如用不同元素的原子代替一个原子或存在特定的官能团)，但是可以衍生自或可以不衍生自母体化合物。“衍生物”与“类似物(analog)”或“类似物(analogue)”的区别在于母体化合物可以是产生“衍生物”的起始材料，而母体化合物不必需用作产生“类似物”的起始材料。

许多的紫杉醇类似物是本领域已知的。紫杉醇的实例包括多烯紫杉醇(TAXOTERE，Merck索引项3458)和3′-脱苯基-3′-(4-硝基苯基)-N-脱苯甲酰-N-(叔丁氧基羰基)-10-脱乙酰基紫杉醇。可以用作治疗剂的紫杉醇类似物另外代表性实例包括7-脱氧-多烯紫杉醇，7,8-环丙紫杉烷，N-取代的2-氮杂环丁酮，6,7-环氧紫杉醇，6,7-改性的紫杉醇，10-脱乙酰氧基紫杉醇，10-脱乙酰基紫杉醇(来自10-脱乙酰基浆果赤霉素III)，紫杉醇的膦氧和碳酸酯衍生物，紫杉醇2′,7-二(钠1,2-苯二羧酸盐，10-脱乙酰氧基-11,12-二氢紫杉醇-10,12(18)-二烯衍生物，10-脱乙酰氧基紫杉醇，前紫杉醇(2′-和/或7-O-酯衍生物)，(2′-和/或7-O-碳酸酯衍生物)，非对称合成的紫杉醇侧链，氟紫杉醇，9-脱氧紫杉烷，(13-乙酰基-9-脱氧浆果赤霉素III，9-脱氧紫杉醇，7-脱氧-9-脱氧紫杉醇，10-脱乙酰氧基-7-脱氧-9-脱氧紫杉醇)，含有氢或乙酰基基团和羟基和叔丁氧基羰基氨基的衍生物，磺化的2′-丙烯酰紫杉醇和磺化的2′-O-酰基酸紫杉醇衍生物，琥珀酰紫杉醇，2′-γ-氨基丁酰紫杉醇甲酸酯，2′-乙酰基紫杉醇，7-乙酰基紫杉醇，7-氨基乙酸氨基甲酸酯紫杉醇，2′-OH-7-PEG(5000)氨基甲酸酯紫杉醇，2′-苯甲酰和2′,7-二苯甲酰紫杉醇衍生物，其他前药(2′-乙酰基紫杉醇；2′,7-二乙酰基紫杉醇；2′琥珀酰紫杉醇；2′-(β-丙氨酰)-紫杉醇)；2′γ-氨基丁酰紫杉醇甲酸酯；2′-琥珀酰紫杉醇的乙二醇衍生物；2′-戊二酰紫杉醇；2′-(N,N-二甲基氨基乙酰)紫杉醇；2′-(2-(N,N-二甲基氨基)丙酰基)紫杉醇；2′邻羧基苯甲酰紫杉醇；紫杉醇的2′脂族羧酸衍生物，前药{2′(N,N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2′(N,N-二甲基氨基乙酰)紫杉醇，7(N,N-二甲基氨基乙酰)紫杉醇，2′,7-二-(N,N-二甲基氨基乙酰)紫杉醇，7(N,N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2′,7-二(N,N-二乙基氨基丙酰基)紫杉醇，2′-(L-氨基乙酰)紫杉醇，7-(L-氨基乙酰)紫杉醇，2′,7-二(L-氨基乙酰)紫杉醇，2′-(L-丙氨酰)紫杉醇，7-(L-丙氨酰)紫杉醇，2′,7-二(L-丙氨酰)紫杉醇，2′-(L-亮氨酰)紫杉醇，7-(L-亮氨酰)紫杉醇，2′,7-二(L-亮氨酰)紫杉醇，2′-(L-异亮氨酰)紫杉醇，7-(L-异亮氨酰)紫杉醇，2′,7-二(L-异亮氨酰)紫杉醇，2′-(L-缬氨酰)紫杉醇，7-(L-缬氨酰)紫杉醇，2′7-二(L-缬氨酰)紫杉醇，2′-(L-苯基丙氨酰)紫杉醇，7-(L-苯基丙氨酰)紫杉醇，2′,7-二(L-苯基丙氨酰)紫杉醇，2′-(L-脯氨酰)紫杉醇，7-(L-脯氨酰)紫杉醇，2′,7-二(L-脯氨酰)紫杉醇，2′-(L-赖氨酰)紫杉醇，7-(L-赖氨酰)紫杉醇，2′,7-二(L-赖氨酰)紫杉醇，2′-(L-谷氨酰)紫杉醇，7-(L-谷氨酰)紫杉醇，2′,7-二(L-谷氨酰)紫杉醇，2′-(L-精氨酰)紫杉醇，7-(L-精氨酰)紫杉醇，2′,7-二(L-精氨酰)紫杉醇，具有改性的苯基异丝氨酸侧链的紫杉醇类似物，TAXOTERE，(N-脱苯甲酰-N-叔-(丁氧基羰基)-10-脱乙酰基紫杉醇，和紫杉烷(例如浆果赤霉素III，三尖杉宁碱，10-脱乙酰基浆果赤霉素III，红豆杉醇，云南紫杉素和紫杉素)；和其他紫杉烷类似物和衍生物，包括14-β-羟基-10脱乙酰浆果赤霉素III，脱苯甲酰-2-酰基紫杉醇衍生物，苯甲酸酯紫杉醇衍生物，膦氧和碳酸酯紫杉醇衍生物，磺化的2′-丙烯酰紫杉醇；磺化的2′-O-酰基酸紫杉醇衍生物，18-位-取代的紫杉醇衍生物，氯化的紫杉醇类似物，C4甲氧基醚紫杉醇衍生物，亚磺酰胺紫杉烷衍生物，溴化的紫杉醇类似物，Girard紫杉烷衍生物，硝基苯基紫杉醇，10-脱乙酰基化的取代的紫杉醇衍生物，14-β-羟基-10脱乙酰基浆果赤霉素III紫杉烷衍生物，C7紫杉烷衍生物，C10紫杉烷衍生物，2-脱苯甲酰-2-酰基紫杉烷衍生物，2-脱苯甲酰和-2-酰基紫杉醇衍生物，带有新的C2和C4官能团的浆果赤霉素III类似物和紫杉烷，n-酰基紫杉醇类似物，衍生自10-脱乙酰基紫杉醇A、10-脱乙酰基紫杉醇B和10-脱乙酰基紫杉醇的10-脱乙酰基浆果赤霉素III和7-受保护的-10-脱乙酰基浆果赤霉素III衍生物，紫杉醇的苯甲酸酯衍生物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物，邻酯紫杉醇类似物，2-芳酰基-4-酰基紫杉醇类似物和1-脱氧紫杉醇和1-脱氧紫杉醇类似物。

适合用于本文的紫杉醇类似物的其他实例包括美国专利申请公开号2007/0212394和美国专利号5440056中所列的那些，其每个通过引用并入本文。

许多雷帕霉素类似物是本领域已知的。雷帕霉素的类似物的非限定性实例包括但不限于依维莫司，他克莫司，CCI-779，ABT-578，AP-23675，AP-23573，AP-23841，7-表-雷帕霉素，7-硫甲基-雷帕霉素，7-表-三甲氧基苯基-雷帕霉素，7-表-硫甲基-雷帕霉素，7-脱甲氧基-雷帕霉素，32-脱甲氧基-雷帕霉素，2-脱甲基-雷帕霉素，前雷帕霉素，替西罗莫司和42-O-(2-羟基)乙基雷帕霉素。

雷帕霉素的其他类似物包括：雷帕霉素肟(美国专利号5446048)；雷帕霉素氨基酯(美国专利号5130307)；雷帕霉素二醛(美国专利号6680330)；雷帕霉素29-烯醇(美国专利号6677357)；O-烷基化雷帕霉素衍生物(美国专利号6440990)；水溶性雷帕霉素酯(美国专利号5955457)；烷基化的雷帕霉素衍生物(美国专利号5922730)；雷帕霉素脒基氨基甲酸酯(美国专利号5637590)；雷帕霉素的生物素酯(美国专利号5504091)；雷帕霉素的氨基甲酸酯(美国专利号5567709)；雷帕霉素羟基酯(美国专利号5362718)；雷帕霉素42-磺酸酯和42-(N-烷酯基)氨基磺酸酯(美国专利号5346893)；雷帕霉素氧杂环庚烷异构体(美国专利号5344833)；咪唑烷基雷帕霉素衍生物(美国专利号5310903)；雷帕霉素烷氧基酯(美国专利号5233036)；雷帕霉素吡唑(美国专利号5164399)；雷帕霉素的酰基衍生物(美国专利号4316885)；雷帕霉素的还原产物(美国专利号5102876和5138051)；雷帕霉素酰胺酯(美国专利号5118677)；雷帕霉素氟化酯(美国专利号5100883)；雷帕霉素缩醛(美国专利号5151413)；氧雷帕霉素(oxorapamycin)(美国专利号6399625)；和雷帕霉素甲硅烷基醚(美国专利号5120842)，其每个明确地通过引用并入。

雷帕霉素的其他类似物包括描述在下面中的那些：美国专利号7560457；7538119；7476678；7470682；7455853；7446111；7445916；7282505；7279562；7273874；7268144；7241771；7220755；7160867；6329386；RE37421；6200985；6015809；6004973；5985890；5955457；5922730；5912253；5780462；5665772；5637590；5567709；5563145；5559122；5559120；5559119；5559112；5550133；5541192；5541191；5532355；5530121；5530007；5525610；5521194；5519031；5516780；5508399；5508290；5508286；5508285；5504291；5504204；5491231；5489680；5489595；5488054；5486524；5486523；5486522；5484791；5484790；5480989；5480988；5463048；5446048；5434260；5411967；5391730；5389639；5385910；5385909；5385908；5378836；5378696；5373014；5362718；5358944；5346893；5344833；5302584；5262424；5262423；5260300；5260299；5233036；5221740；5221670；5202332；5194447；5177203；5169851；5164399；5162333；5151413；5138051；5130307；5120842；5120727；5120726；5120725；5118678；5118677；5100883；5023264；5023263；5023262；其所有通过引用并入本文。另外的雷帕霉素类似物和衍生物可以在下面的美国专利申请公开号中找到，它们全部明确地通过引用并入本文：20080249123，20080188511；20080182867；20080091008；20080085880；20080069797；20070280992；20070225313；20070203172；20070203171；20070203170；20070203169；20070203168；20070142423；20060264453；和20040010002。

在另一实施方案中，该疏水性治疗剂作为药物涂覆层30中的总药物负载量来提供。该疏水性治疗剂在药物涂覆层30中的总药物负载量(单位是质量(μg)/单位面积(mm²)可膨胀球囊12)可以是1μg/mm²-20μg/mm²，或可替代地2μg/mm²-10μg/mm²，或可替代地2μg/mm²-6μg/mm²，或可替代地2.5μg/mm²-6μg/mm²。该疏水性治疗剂还可以均匀分布在涂覆层中。此外，该疏水性治疗剂可以以多种物理态提供。例如该疏水性治疗剂可以是分子分布、晶体形式或簇形式。

药物涂覆层添加剂

除了治疗剂或治疗剂的组合之外，根据实施方案的医疗设备的药物涂覆层30包括至少一种添加剂。

本公开实施方案的添加剂具有两部分。一部分为亲水性的而另一部分为药物亲和部分。该药物亲和部分为疏水性部分和/或通过氢键和/或范德华相互作用具有对该治疗剂的亲和性。该添加剂的药物亲和部分可与亲脂性药物如雷帕霉素或紫杉醇结合。该亲水性部分加速药物向组织中的扩散并且增加药物向组织中的渗透。它可以通过下述方式在医疗设备在靶位点处展开期间促进药物从医疗设备上快速移开：防止疏水药物分子相互聚集和聚集到设备上、增加药物在间质空间中的溶解度和/或加速药物穿过极性头基到达靶组织细胞膜的脂双层。本公开实施方案的添加剂具有两部分，这两部分在展开期间一起发挥作用来促进药物从设备表面快速释放并且被靶组织摄入(通过加速药物与组织的接触，药物对该组织具有高度亲和性)，同时防止设备在靶位点处展开之前药物从设备表面上过早释放。

在本公开的实施方案中，在医疗设备与组织接触之后，该治疗剂被快速地释放并且被容易地吸收。例如，本公开的设备的某些实施方案包括药物涂覆的球囊导管，该球囊导管通过在球囊血管成形术期间在高药物浓度下的简短直接的压力接触来将亲脂性抗增殖药物(例如紫杉醇或雷帕霉素)递送到脉管组织。该亲脂性药物优先保留在递送位点处的靶组织中，在此它抑制增生和再狭窄但允许内皮化。在一些实施方案中，本公开的涂层配制剂不但在展开期间促进药物从球囊表面快速释放和药物向靶组织中的转移，而且在到达靶位点之前防止药物在设备运送通过曲折迂回的动脉结构期间从设备上扩散离开，并且防止在该药物涂覆层与管壁表面压入直接接触之前在球囊充胀初始阶段的期间药物从设备上爆出。

根据某些实施方案的添加剂具有药物亲和部分和亲水部分。该药物亲和部分为疏水性部分和/或具有通过氢键和/或范德华相互作用与该治疗剂的亲和性。该药物亲和部分可包括脂族和芳族有机烃化合物，例如苯、甲苯和烷烃等。这些部分不是水溶性的。它们可以与结构相似的疏水性药物和细胞膜的脂质结合。它们不具有共价键合的碘。这些药物亲和部分可以包括能够与药物及与其自身形成氢键的官能团。该亲水性部分可包括羟基基团、氨基基团、酰胺基团、羰基基团、羧酸和酸酐、乙醚、乙二醇、聚乙二醇、抗坏血酸、氨基酸、氨基醇、葡萄糖、蔗糖、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机盐，以及它们的经取代的分子等。例如，一个或多个羟基、羧基、酸、酰胺或胺基基团可能是有利的，因为它们容易置换与细胞膜的极性头基和表面蛋白质氢键键合的水分子，并且可以发挥作用移除疏水性药物和细胞膜脂质之间的屏障。这些部分可以在水和极性溶剂中溶解。这些添加剂不是油、脂质或聚合物。该治疗剂未被包装在胶束或脂质体中或封装在聚合物颗粒中。本公开实施方案的添加剂具有这样的组分，该组分结合药物并且在展开期间促进药物从医疗设备上快速移开和进入靶组织。

本公开实施方案的添加剂为具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯结构部分的表面活性剂和化学化合物。该表面活性剂包括离子表面活性剂、非离子表面活性剂、脂族表面活性剂和芳族表面活性剂。具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯结构部分的化学化合物选自：氨基醇、羟基羧酸和酸酐、乙醚、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、糖、葡萄糖、蔗糖、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机酸、酯、盐、维生素，以及它们的经取代的分子。

如本领域中所公知的，术语“亲水性”和“疏水性”是相对性的术语。为了在本公开的示例性实施方案中用作添加剂，该化合物包括极性或带电的亲水性结构部分以及非极性的疏水性(亲脂性)结构部分。

药物化学中通常用于表征药物化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是分配系数P，其为未电离的化合物在两种不混溶溶剂(通常为辛醇和水)的混合物的两相中的浓度比例，使得P＝([溶质]辛醇/[溶质]水)。LogP越高的化合物是更加疏水的，logP越低的化合物是更加亲水的。里宾斯基规则(Lipinski’s rule)表明logP<5的药物化合物典型地是更加膜穿透性的。为了本公开某些实施方案的目的，优选该添加剂的logP低于要配制的药物的logP(作为实例，紫杉醇的logP为7.4)。药物与添加剂之间的较大logP差异可以促进药物的相分离。例如，如果添加剂的logP比药物的logP小得多，则该添加剂可以加速药物在水性环境中从可能与其紧密粘附的设备的表面上释放，从而在介入位点处短暂的展开期间加速向组织的药物递送。在本公开的某些实施方案中，添加剂的logP为负值。在其他实施方案中，添加剂的logP小于药物的logP。虽然化合物的辛醇-水分配系数P或logP可以用作相对亲水性和疏水性的量度，但是它仅仅是可以用来限定用于本公开的实施方案的合适添加剂的粗略指导。

可用在本公开的实施方案中的合适的添加剂包括但不限于有机和无机药物赋形剂、天然产物及其衍生物(例如糖、维生素、氨基酸、肽、蛋白质和脂肪酸)、低分子量低聚物、表面活性剂(阴离子的、阳离子的、非离子的以及离子的)，以及它们的混合物。可用于本公开的添加剂的以下详细列表仅出于示例性目的提供，并且不意图是全面的。许多其他添加剂可用于本公开的目的。

表面活性剂

该表面活性剂可以是任何适合用于药物组合物中的表面活性剂。这样的表面活性剂可以是阴离子的、阳离子的、两性离子的或非离子的。表面活性剂的混合物以及表面活性剂与其他添加剂的组合物也属于本公开的范围之内。表面活性剂往往具有一个或多个长脂族链如可以直接插入细胞膜的脂双层以形成该脂质结构的一部分的脂肪酸，而该表面活性剂的其他组分使该脂质结构变松并且增强药物的穿透和吸收。造影剂碘普胺不具有这些性质。

通常用于表征表面活性剂的相对亲水性和疏水性的经验参数为亲水-亲油平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂更加疏水，并且在油中具有更高的溶解度，而具有较高HLB值的表面活性剂更加亲水，并且在水性溶液中具有更高的溶解度。使用HLB值作为粗略的指导，通常认为亲水性表面活性剂为那些HLB值高于约10的化合物，以及HLB量度通常不适用的阴离子的、阳离子的或两性离子的化合物。类似地，疏水性表面活性剂为HLB值低于约10的化合物。在本公开的某些实施方案中，优选较高的HLB值，因为增加的亲水性可能促进疏水性药物从设备表面上的释放。在一种实施方案中，该表面活性剂添加剂的HLB高于10。在另一种实施方案中，该添加剂的HLB高于14。可替代地，当用于在靶位点处设备展开之前防止药物损失时，例如用在具有非常亲水的添加剂的药物层之上的顶涂层中时，优选具有较低HLB的表面活性剂。在某些实施方案中表面活性剂添加剂的HLB值是0.0-40。

应该理解，表面活性剂的HLB值仅是通常用于实现工业配制剂，例如药物和化妆品乳剂的粗略指导。对于许多重要表面活性剂(包括数种聚乙氧基化的表面活性剂)来说，已经有报道称根据所选择的用于确定HLB值的经验方法的不同，HLB值可以相差约8个HLB单位之多(Schott，J.Pharm.Sciences，79(1)，87-88(1990))。要记住这些固有的困难并且使用HLB值作为指导，可以鉴别出具有合适的亲水性或疏水性的用于本文所述的本公开的实施方案的表面活性剂。

PEG-脂肪酸以及PEG-脂肪酸单酯和二酯

尽管聚乙二醇(PEG)本身不能起到表面活性剂的功能，但是许多PEG-脂肪酸酯具有有用的表面活性剂性质。在PEG-脂肪酸单酯中，本公开的实施方案中最有用的是下面的酸的酯：月桂酸，油酸和硬脂酸，肉豆蔻烯酸，棕榈油酸，亚油酸，亚麻酸，二十碳五烯酸，芥子酸，蓖麻油酸和二十二碳六烯酸。优选的亲水性表面活性剂包括PEG-8月桂酸酯、PEG-8油酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9油酸酯、PEG-10月桂酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20月桂酸酯和PEG-20油酸酯。PEG-15 12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS 15)是用于注射溶液的非离子型表面活性剂。Solutol HS 15是本公开某些实施方案中优选的添加剂，因为它在室温下是白色糊状，其在高于室温但低于体温的约30℃下变成液体。HLB值为4-20。

添加剂(例如Solutol HS 15)在室温下呈糊状、固体或结晶状态，并且在体温下变成液体。某些在室温下为液体的添加剂可使得制造均一涂覆的医疗设备困难。在室温下，某些液体添加剂可阻碍溶剂蒸发，或在涂覆设备如球囊导管的球囊部分的加工期间不能在医疗设备表面上保留就位。在本公开的某些实施方案中，糊状和固体添加剂是优选的，因为它们能以均一涂层局部停留在医疗设备上，并能在室温下干燥。在一些实施方案中，当医疗设备上的固体涂层在展开在人体中的期间暴露于约37℃的较高生理温度时，它可变成液体。在这些实施方案中，液体涂层非常容易从医疗设备的表面释放，并且容易转移到病变组织。在本公开的某些实施方案中，在生理条件下具有温度诱导状态变化的添加剂非常重要，尤其是在某些药物涂覆的球囊导管中。在某些实施方案中，固体添加剂和液体添加剂二者被组合用于本公开的药物涂覆层中。这种组合改善了医疗设备涂层的完整性。在本公开的某些实施方案中，至少一种固体添加剂被用于药物涂层中。

聚乙二醇脂肪酸二酯还适合用作本公开实施方案的组合物中的表面活性剂。最优选的亲水性表面活性剂包括PEG-20二月桂酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-20二硬脂酸酯、PEG-32二月桂酸酯和PEG-32二油酸酯。HLB值的范围为5-15。

通常，表面活性剂的混合物也可用在本公开的实施方案中，包括两种或更多种商业表面活性剂的混合物以及表面活性剂与另一种或多种添加剂的混合物。多种商业上销售的PEG-脂肪酸酯为混合物或单酯和二酯的形式。

聚乙二醇甘油脂肪酸酯

优选的亲水性表面活性剂为PEG-20甘油月桂酸酯、PEG-30甘油月桂酸酯、PEG-40甘油月桂酸酯、PEG-20甘油油酸酯和PEG-30甘油油酸酯。

醇-油酯交换产物

大量具有不同程度疏水性或亲水性的表面活性剂可通过将醇或多元醇与多种天然的和/或氢化的油反应而制备。最通常使用的油为蓖麻油或氢化蓖麻油，或可食用植物油如玉米油、橄榄油、花生油、棕榈仁油、杏仁油(apricot kernel oil)或杏仁油(almondoil)。优选的醇包括甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨糖醇和季戊四醇。在这些醇-油酯交换的表面活性剂中，优选的亲水性表面活性剂为PEG-35蓖麻油、聚乙二醇-甘油蓖麻油酸酯(Incrocas-35，和Cremophor EL&ELP)、PEG-40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)、PEG-15氢化蓖麻油(Solutol HS 15)、PEG-25三油酸酯(TAGAT.RTM.TO)、PEG-60玉米甘油酯(CrovolM70)、PEG-60杏仁油(Crovol A70)、PEG-40棕榈仁油(Crovol PK70)、PEG-50蓖麻油(EmalexC-50)、PEG-50氢化蓖麻油(Emalex HC-50)、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯((Labrasol)和PEG-6辛酸/癸酸甘油酯(Softigen 767)。在该类别中，优选的疏水性表面活性剂包括：PEG-5氢化蓖麻油、PEG-7氢化蓖麻油、PEG-9氢化蓖麻油、PEG-6玉米油(Labrafil.RTM.M 2125CS)、PEG-6杏仁油(Labrafil.RTM.M 1966CS)、PEG-6杏仁油(Labrafil.RTM.M 1944CS)、PEG-6橄榄油(Labrafil.RTM.M 1980 CS)、PEG-6花生油(Labrafil.RTM.M 1969CS)、PEG-6氢化棕榈仁油(Labrafil.RTM.M 2130BS)、PEG-6棕榈仁油(Labrafil.RTM.M 2130 CS)、PEG-6三油酸甘油酯(Labrafil.RTM.bM 2735CS)、PEG-8玉米油(Labrafil.RTM.WL 2609BS)、PEG-20玉米甘油酯(Crovol M40)和PEG-20杏仁甘油酯(Crovol A40)。

聚甘油脂肪酸

脂肪酸的聚甘油酯也是用在本公开实施方案中的合适表面活性剂。在聚甘油脂肪酸酯中，优选的疏水性表面活性剂包括：聚甘油油酸酯(Plurol Oleique)、聚甘油-2二油酸酯(Nikkol DGDO)、聚甘油-10三油酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕榈酸酯和聚甘油亚油酸酯。优选的亲水性表面活性剂包括：聚甘油-10月桂酸酯(Nikkol Decaglyn 1-L)、聚甘油-10油酸酯(Nikkol Decaglyn 1-O)和聚甘油-10单油酸酯、聚甘油-10二油酸酯(Caprol.RTM.PEG 860)、聚甘油-10硬脂酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、聚甘油-10亚油酸酯、聚甘油-6硬脂酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯和聚甘油-6亚油酸酯。聚甘油聚蓖麻油酸酯(Polymuls)也是优选的表面活性剂。

丙二醇脂肪酸酯

丙二醇和脂肪酸的酯是用在本公开实施方案中的合适表面活性剂。在该表面活性剂类别中，优选的疏水性表面活性剂包括：丙二醇单月桂酸酯(Lauroglycol FCC)、丙二醇蓖麻油酸酯(Propymuls)、丙二醇单油酸酯(Myverol P-O 6)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(Captex.RTM.200)和丙二醇二辛酸酯(Captex.RTM.800)。

固醇和固醇衍生物

固醇和固醇衍生物是用在本公开实施方案中的合适表面活性剂。优选的衍生物包括聚乙二醇衍生物。该类别中优选的表面活性剂为PEG-24胆固醇醚(Solulan C-24)。

聚乙二醇山梨聚糖脂肪酸酯

多种PEG-山梨聚糖脂肪酸酯是可获得的并且适合于在本公开的实施方案中用作表面活性剂。在PEG-山梨聚糖脂肪酸酯中，优选的表面活性剂包括：PEG-20山梨聚糖单月桂酸酯(吐温-20)、PEG-4山梨聚糖单月桂酸酯(吐温-21)、PEG-20山梨聚糖单棕榈酸酯(吐温-40)、PEG-20山梨聚糖单硬脂酸酯(吐温-60)、PEG-4山梨聚糖单硬脂酸酯(吐温-61)、PEG-20山梨聚糖单油酸酯(吐温-80)、PEG-4山梨聚糖单油酸酯(吐温-81)、PEG-20山梨聚糖三油酸酯(吐温-85)。月桂酸酯是优选的，因为与油酸酯相比，它们具有短脂链，增加了药物吸收。

聚乙二醇烷基醚

聚乙二醇和烷基醇的醚是用于本公开实施方案的合适表面活性剂。优选的醚包括Laneth(Laneth-5，Laneth-10，Laneth-15，Laneth-20，Laneth-25和Laneth-40)，Laureth(Laureth-5，Laureth-10，Laureth-15，Laureth-20，Laureth-25和Laureth-40)，Oleth(Oleth-2，Oleth-5，Oleth-10，Oleth-12，Oleth-16，Oleth-20和Oleth-25)，Steareth(Steareth-2，Steareth-7，Steareth-8，Steareth-10，Steareth-16，Steareth-20，Steareth-25和Steareth-80)，Ceteth(Ceteth-5，Ceteth-10，Ceteth-15，Ceteth-20，Ceteth-25，Ceteth-30和Ceteth-40)，PEG-3油基醚(Volpo 3)和PEG-4月桂基醚(Brij 30)。

糖及糖衍生物

糖衍生物是用在本公开的实施方案中的合适表面活性剂。该类别中优选的表面活性剂包括：蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、N-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、N-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、N-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、N-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、N-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷和辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷。

聚乙二醇烷基酚

多种PEG-烷基酚表面活性剂是可获得的，例如PEG-10-100壬酚和PEG-15-100辛基酚醚、泰洛沙泊(Tyloxapol)、辛苯聚醇(octoxynol)、壬苯聚醇(nonoxynol)，并且适合用在本公开的实施方案中。

聚氧乙烯-聚氧丙烯(POE-POP)嵌段共聚物

POE-POP嵌段共聚物为聚合物表面活性剂的独特类别。该表面活性剂的独特结构即具有以明确限定的比例和位置的亲水性POE和疏水性POP结构部分提供了多种适合用在本公开实施方案中的表面活性剂。这些表面活性剂在各种商品名下可获得，包括：Synperonic PE系列(ICI)；Pluronic.RTM.系列(BASF)、Emkalyx，Lutrol(BASF)、Supronic、Monolan、Pluracare和Plurodac。这些聚合物的通用名称为“泊洛沙姆(poloxamer)”(CAS9003-11-6)。这些聚合物具有下式：HO(C₂H₄O)_a(C₃H₆O)_b(C₂H₄O)_aH，其中“a”和“b”分别表示聚氧乙烯和聚氧丙烯单元的数目。

该类别的优选亲水性表面活性剂包括泊洛沙姆108、188、217、238、288、338和407。该类别中优选的疏水性表面活性剂包括泊洛沙姆124、182、183、212、331和335。

聚酯-聚乙二醇嵌段共聚物

聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物是独特类别的聚合物表面活性剂。该表面活性剂的独特结构即具有以明确限定的比例和位置的亲水性聚乙二醇(PEG)和疏水性聚酯结构部分提供各种适用于本公开实施方案的表面活性剂。嵌段聚合物中的聚酯包括聚(L-丙交酯)(PLLA)，聚(DL-丙交酯)(PDLLA)，聚(D-丙交酯)(PDLA)，聚己内酯(PCL)，聚酯酰胺(PEA)，聚羟基烷酸酯，聚羟基丁酸酯(PHB)，聚羟基丁酸酯-共-羟基戊酸酯(PHBV)，聚羟基丁酸酯-共-羟基己酸酯(PHBHx)，聚氨基酸，聚乙交酯或聚乙醇酸(PGA)，聚乙交酯及其共聚物(聚(乳酸-共-乙醇酸)与乳酸，聚(乙交酯-共-己内酯)与ε-己内酯以及聚(乙交酯-共-三亚甲基碳酸酯)与三亚甲基碳酸酯)，及其共聚酯。实例有PLA-b-PEG，PLLA-b-PEG，PLA-co-PGA-b-PEG，PCL-co-PLLA-b-PEG，PCL-co-PLLA-b-PEG，PEG-b-PLLA-b-PEG，PLLA-b-PEG-b-PLLA，PEG-b-PCL-b-PEG和其它的二、三和多嵌段共聚物。亲水性嵌段可以是其它的亲水性或水溶性聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺和聚丙烯酸。

聚乙二醇接枝共聚物

接枝共聚物的一个实例是Soluplus(德国BASF)。Soluplus是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物。该共聚物是具有两亲性化学结构的增溶剂，其能够增溶水性介质中的难溶性药物如紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物。该共聚物的分子量范围为90000-140000g/mol。

具有两亲性化学结构的聚合物、共聚物、嵌段共聚物和接枝共聚物在实施方案中用作添加剂。具有两亲性化学结构的聚合物是嵌段或接枝共聚物。共聚物中不同重复单元具有多个链段(至少两个链段)。在一些实施方案中，共聚物中一个链段比另一链段是更加亲水性的。同样，共聚物中一个链段比另一链段是更加疏水性的。例如Soluplus(德国BASF)中聚乙二醇链段比聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯链段是更加亲水性的。聚乙二醇-聚酯嵌段共聚物中聚酯链段比聚乙二醇链段是更加疏水性的。PEG-PLLA中PEG比PLLA是更加亲水性的。PEG-b-PCL-b-PEG中PCL比PEG是更加疏水性的。亲水性链段不限于聚乙二醇。其它的水溶性聚合物如可溶性聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇可形成具有两亲性结构的聚合物中的亲水性链段。该共聚物可与其它添加剂组合用于实施方案。

山梨聚糖脂肪酸酯

脂肪酸的山梨聚糖酯是用在本公开实施方案中的合适表面活性剂。在这些酯中，优选的疏水性表面活性剂包括山梨聚糖单月桂酸酯(Arlacel 20)、山梨聚糖单棕榈酸酯(司盘-40)和山梨聚糖单油酸酯(司盘-80)、山梨聚糖单硬脂酸酯。

山梨聚糖单棕榈酸酯，其是维生素C的两亲性衍生物(具有维生素C活性)，可以在增溶体系中发挥两种重要作用。首先，它具有可以调节微环境的有效极性基团。这些极性基团是与使得维生素C本身(抗坏血酸)成为可得的最易溶于水的有机固体化合物之一的相同基团：抗坏血酸在水中可溶解至约30wt/wt％(例如，非常接近氯化钠的溶解度)。其次，当pH增加时，以便将抗坏血酸棕榈酸盐的一部分转化为更加可溶的盐如抗坏血酸棕榈酸钠。

离子表面活性剂

离子表面活性剂(包括阳离子、阴离子和两性表面活性剂)是用在本公开实施方案中合适的亲水性表面活性剂。

阴离子表面活性剂是在亲水性部分上带有负电荷的那些。在本公开实施方案中用作添加剂的主要类别的阴离子表面活性剂是含有羧酸根、硫酸根和磺酸根离子的那些。用于本公开实施方案的优选阳离子是钠、钙、镁和锌。直链典型的是饱和或不饱和的C8-C18脂族基团。具有羧酸根离子的阴离子表面活性剂包括硬脂酸铝、硬脂酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸锌、油酸钠、油酸锌、和油酸钾、硬脂富马酸钠、月桂酰肌氨酸钠和肉豆蔻酰肌氨酸钠。具有硫酸根基团的阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、单-、二-和三乙醇胺月桂基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、鲸蜡硬脂硫酸钠(sodium cetostearylsulfate)、鲸蜡硬脂硫酸钠(sodium cetearyl sulfate)、十四烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、胆甾醇硫酸钠、十四烷基硫酸钠、肉豆蔻基硫酸钠、辛基硫酸钠、其他中链支化或非支化的烷基硫酸盐、和月桂基硫酸铵。具有磺酸根基团的阴离子表面活性剂包括多库酯钠、磺基琥珀酸二辛基钠、月桂基磺基乙酸钠、烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、二异丁基磺基琥珀酸钠、二戊基磺基琥珀酸钠、二(2-乙基己基)磺基琥珀酸酯和双(1-甲基戊基)磺基琥珀酸钠。

本公开实施方案中最常用的阳离子表面活性剂是具有通式R₄N⁺X^-的季铵化合物，其中X^-通常为氯离子或溴离子，并且每个R独立地选自含8-18个碳原子的烷基。这些类型的表面活性剂由于它们的杀生物性能在药学上是重要的。在本公开的药物和医疗设备制备中使用的主要阳离子表面活性剂是季铵盐。表面活性剂包括西曲溴铵、十六烷基三甲基溴化铵、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶

、十六烷基三甲基氯化铵、氯化硬脂、劳拉氯铵、十四烷基氯化铵、氯化肉豆蔻基甲基吡啶

和氯化十二烷基甲基吡啶

。这些表面活性剂可与配制剂或涂层中的一些治疗剂反应。如果表面活性剂不与治疗剂反应，那么它们可以是优选的。

两性离子或两性表面活性剂包括十二烷基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱、椰油酰胺两性基甘氨酸盐等。

优选的离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠、月桂基醚硫酸钠、鲸蜡硬脂硫酸钠、鲸蜡硬脂硫酸钠、十四烷基硫酸钠、硫酸化蓖麻油、胆甾醇硫酸钠、十四烷基硫酸钠、肉豆蔻基硫酸钠、辛基硫酸钠、其他中链支化或非支化的烷基硫酸盐、多库酯钠、磺基琥珀酸二辛基钠、月桂基磺基乙酸钠、烷基苯磺酸钠、十二烷基苯磺酸钠、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯化十六烷基吡啶

、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵、氯化滕喜隆、溴化度灭芬、硫代琥珀酸钠的二烷基酯、二辛基硫代琥珀酸钠、胆酸钠和牛磺胆酸钠。这些季铵盐为优选的添加剂。它们在有机溶剂(例如乙醇、丙酮和甲苯)和水二者中均可溶解。这尤其适用于医疗设备涂层，因为它简化了制备和涂覆过程并且具有良好的粘合性质。水不溶性药物通常可溶于有机溶剂。这些表面活性剂的HLB值典型地是20-40，例如十二烷基硫酸钠(SDS)的HLB值是38-40。

一些本文所述的表面活性剂在加热下是非常稳定的。它们可以经受住环氧乙烷灭菌过程。它们在该灭菌过程下不与药物如紫杉醇或雷帕霉素反应。羟基、酯、酰胺基团是优选的，因为它们不太可能与药物反应，而胺和酸基团往往在灭菌期间确实与紫杉醇或雷帕霉素反应。此外，表面活性剂添加剂改善了涂覆层的完整性和质量，使得在处理期间颗粒不脱落。当本文所述的表面活性剂与紫杉醇一起配制的时候，实验上它保护药物以免在设备递送过程期间过早释放，同时在0.2-2分钟的非常短的展开时间期间促进紫杉醇在靶位点处的快速释放和洗脱。实验上，靶位点处的组织对药物的吸收出乎意料地高。

具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯结构部分的化学化合物

具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯结构部分的化学化合物包括：氨基醇、羟基羧酸、酯和酸酐、羟基酮、羟基内酯、羟基酯、糖磷酸酯、硫酸糖、糖醇、乙醚、乙二醇、氨基酸、肽、蛋白质、山梨聚糖、甘油、多元醇、磷酸酯、硫酸酯、有机酸、酯类、盐类、维生素、氨基醇和有机酸的组合物，以及它们的经取代的分子。具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯结构部分且分子量低于5000-10000的亲水性化合物在某些实施方案中是优选的。在其他实施方案中，具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸、酰胺或酯结构部分的添加剂的分子量优选地低于1000-5000，或更优选地低于750-1000，或最优选地低于750。在这些实施方案中，该添加剂的分子量优选地低于要递送的药物的分子量。

此外，该添加剂的分子量优选地高于80，因为分子量低于80的分子非常容易蒸发并且不会停留在医疗设备的涂层中。如果添加剂是挥发性的或在室温下为液态，为了在涂覆过程的溶剂蒸发期间不损失添加剂，其分子量在80以上是重要的。然而，在其中添加剂是非挥发性的如醇、酯、酰胺、酸、胺及其衍生物的固体添加剂的某些实施方案中，添加剂的分子量可以低于80，低于60，以及低于20，因为该添加剂不容易从涂层蒸发。固体添加剂可以是晶体、半晶体和无定形。小分子可迅速扩散。它们本身可以容易地从递送球囊上释放，加速药物释放，并且当药物与体腔的组织结合时它们可以从药物上扩散离开。

在某些实施方案中，优选四个以上羟基基团，例如在高分子量添加剂的情况中。大分子扩散缓慢。如果添加剂或化学化合物的分子量是高的，例如如果分子量在800以上、1000以上、1200以上、1500以上或2000以上；则大分子从该医疗设备表面上的洗脱可能会太过缓慢以至于不能在2分钟内释放药物。如果这些大分子包含多于四个羟基基团，则它们具有升高的亲水性质，这对于相对较大的分子快速释放药物是必需的。升高的亲水性有助于将涂层从球囊上洗脱下来，加速药物释放，以及改善或促进药物穿过水屏障和脂双层的极性头基穿透组织。优选羟基基团作为亲水性基团，因为它不太可能与水不溶性药物如紫杉醇或雷帕霉素反应。

在一些实施方案中，具有多于四个羟基基团的化学化合物的熔点为120℃或以下。在一些实施方案中，具有多于四个羟基基团的化学化合物具有三个在立体构型中全位于该分子一侧上的相邻的羟基基团。例如，山梨糖醇和木糖醇具有三个在立体构型中全位于该分子一侧上的相邻的羟基基团，而半乳糖醇则没有。这种差异影响了异构体的物理性质如熔融温度。三个相邻羟基基团的立体构型可能增强药物的结合。这将导致改善的水不溶性药物与亲水性添加剂的相容性，以及改善的药物的组织摄入和吸收。

具有酰胺结构部分的化学化合物在本公开某些实施方案的涂层配制剂中是重要的。尿素是一种具有酰胺基团的化合物。其他的包括缩二脲，乙酰胺，乳酸酰胺，氨基酸酰胺，对乙酰氨基酚，尿酸，聚脲，氨基甲酸酯，脲衍生物，烟酰胺，N-甲基乙酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，磺胺醋酰钠，维塞胺，月桂酸二乙醇酰胺，月桂酸肉豆蔻酸二乙醇酰胺，N,N-双(2-羟乙基硬脂酰胺)，椰油酰胺MEA，椰油酰胺DEA，精氨酸和其他有机酸酰胺及其衍生物。一些具有酰胺基的化学化合物还具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酸或酯结构部分。

具有酰胺基团的化学化合物之一是可溶且低分子量聚维酮。该聚维酮包括Kollidon 12 PF，Kollidon 17 PF，Kollidon 17，Kollidon 25和Kollidon 30。Kollidon产品由各种分子量和粒径的可溶级和不可溶级聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物，和聚乙酸乙烯酯和聚乙烯吡咯烷酮的共混物组成。该族产品被命名为聚维酮(Povidone)，交聚维酮(Crospovidone)和共聚维酮(Copovidone)。低分子量且可溶的聚维酮(Povidone)和共聚维酮(Copovidone)是实施方案中尤其重要的添加剂。例如，Kollidon12 PF，Kollidon 17 PF和Kollidon 17非常重要。固体聚维酮可保持医疗设备上涂层的完整性。低分子量聚维酮可被吸收或渗透到病变组织中。聚维酮优选的分子量范围是低于54000道尔顿，低于11000道尔顿，低于7000道尔顿，低于4000道尔顿。它们可增溶水不溶性治疗剂。由于固体、低分子量和组织吸收/渗透这些性质，聚维酮(Povidone)和共聚维酮(Copovidone)是尤其有用的。聚维酮(Povidone)可与其它添加剂组合使用。在一种实施方案中，聚维酮(Povidone)和非离子表面活性剂(例如PEG-15 12-羟基硬脂酸酯(Solutol HS15)，吐温20，吐温80，Cremophor RH40，Cremophor EL&ELP)可与紫杉醇或雷帕霉素或其类似物配制成用于医疗设备如球囊导管的涂层。

具有酯结构部分的化学化合物对于某些实施方案中的涂层配制剂是尤其重要的。有机酸和醇的产物是具有酯基团的化学化合物。具有酯基团的化学化合物往往被用作聚合物材料的增塑剂。各种各样的酯化学化合物包括癸二酸酯、己二酸酯、戊二酸酯和邻苯二甲酸酯。这些化合物的实例有邻苯二甲酸双(2-乙基己基)酯，邻苯二甲酸二正己酯，邻苯二甲酸二乙酯，己二酸双(2-乙基己基)酯，己二酸二甲酯，己二酸二辛酯，癸二酸二丁酯，马来酸二丁酯，柠檬酸三乙酯，柠檬酸乙酰三乙酯，柠檬酸三辛酯，柠檬酸三己酯，柠檬酸丁酰基三己酯和柠檬酸三甲酯。

本文所述的具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯结构部分的化学化合物中的一些在加热下非常稳定。它们经受住环氧乙烷灭菌过程，并且在灭菌期间不与水不溶性药物紫杉醇或雷帕霉素反应。另一方面，L-抗坏血酸及其盐和二乙醇胺并非必然经受得住这样的灭菌过程，并且它们与紫杉醇反应。因此，优选L-抗坏血酸和二乙醇胺需要不同的灭菌方法。羟基、酯和酰胺基团是优选的，因为它们不太可能与治疗剂如紫杉醇或雷帕霉素反应。有时，胺和酸基团确实与紫杉醇反应，例如实验上，苯甲酸、龙胆酸、二乙醇胺和抗坏血酸在环氧乙烷灭菌、加热和老化过程期间是不稳定的，并且与紫杉醇反应。

当本文所述的化学化合物使用紫杉醇配制的时候，顶涂层可以是有利的，以防止在靶位点处展开之前设备递送过程期间过早药物损失，因为亲水性小分子有时太容易释放药物。本文的化学化合物在靶位点处展开期间快速地将药物从球囊上洗脱下来。令人吃惊的是，尽管当该涂层含有这些添加剂时在将设备运送到靶位点期间一些药物损失了，但是实验上，在利用添加剂如羟基内酯如核糖酸内酯和葡糖酸内酯的情形下，在仅0.2-2分钟的展开后，组织对药物的吸收出乎意料地高。

抗氧化剂

抗氧化剂是能延缓或防止其他分子氧化的分子。氧化反应可产生自由基，其启动链反应并可引起敏感治疗剂如雷帕霉素及其衍生物的降解。抗氧化剂通过除去自由基来中止这些链反应，同时它们通过氧化自身来进一步抑制活性剂的氧化。在某些实施方案中，抗氧化剂被用作添加剂来阻止或延缓医疗设备涂层中治疗剂的氧化。抗氧化剂是自由基类型的清除剂。在某些实施方案中，抗氧化剂单独使用或与其它添加剂组合使用，并且可防止活性治疗剂在灭菌或使用前的贮存期间降解。

可用于本公开方法的抗氧化剂的一些代表性实例包括但不限于低聚或聚合原花色素，多酚，聚磷酸酯，聚甲亚胺，高硫酸盐琼脂低聚物，通过部分壳聚糖水解获得的壳寡糖，具有空间受阻酚类的多官能低聚硫醚，受阻胺，例如但不限于对亚苯二胺，三甲基二氢喹诺酮和烷基化二苯基胺，具有一个或多个大块官能团如叔丁基的取代的酚化合物(受阻酚)，芳基胺，亚磷酸酯，羟胺以及苯并呋喃酮。此外，芳族胺如对亚苯二胺，二苯胺和N,N'二取代的对亚苯二胺可用作自由基清除剂。

其他实例包括但不限于丁基化羟基甲苯(“BHT”)，丁基化羟基苯甲醚(“BHA”)，L-抗坏血酸盐(维生素C)，维生素E，草本迷迭香，鼠尾草提取物，谷胱甘肽，白藜芦醇，乙氧基喹，迷迭香酚，异迷迭香酚，迷迭香二酚，丙基没食子酸，没食子酸，咖啡酸，对香豆酸，对羟基苯甲酸，虾青素，阿魏酸，脱氢姜酮，绿原酸，鞣花酸，对羟基苯甲酸丙酯，芥子酸，黄豆苷，黄豆黄苷，染料木苷，黄豆苷元，黄豆黄素，染料木黄酮，异黄酮和四丁基羟苯醌。一些亚磷酸酯的实例包括二(十八烷基)季戊四醇二亚磷酸酯，三(2,4-二叔丁基苯基)亚磷酸酯，二月桂基硫代二丙酸酯和双(2,4-二叔丁基苯基)季戊四醇二亚磷酸酯。一些实例不限于受阻酚，包括十八烷基-3,5,二叔丁基-4-羟基肉桂酸酯，四-亚甲基-3-(3',5'-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯甲烷2,5-二叔丁基对苯二酚，紫罗兰醇，连苯三酚，视黄醇和十八烷基-3-(3,5-二叔丁基-4-羟基苯基)丙酸酯。抗氧化剂可包括谷胱甘肽，硫辛酸，褪黑激素，生育酚，生育三烯酚，硫醇，β-胡萝卜素，视黄酸，隐黄质，2,6-二叔丁基酚，丙基没食子酸酯，儿茶素，儿茶素没食子酸酯和槲皮素。优选的抗氧化剂是丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。

脂溶性维生素及其盐

以许多维生素的各种形式和原维生素形式的维生素A、D、E和K被认为是脂溶性维生素，除这些之外，许多其他维生素以及维生素源或密切相关物也是脂溶性的并且具有极性基团和相对高的辛醇-水分配系数。显然，这样的化合物的通用类别具有安全使用历史和高效益与风险比，这使得它们可在本公开的实施方案中用作添加剂。

脂溶性维生素衍生物和/或源的下列实例也可用作添加剂：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、醋酸生育酚、麦角固醇、1-α-羟胆钙化醇、维生素D2、维生素D3、α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、γ-胡萝卜素、维生素A、呋喃硫胺、羟甲基核黄素、奥托硫胺、丙硫硫胺、核黄素、苯酰乙烯硫胺、二氢维生素K1、甲萘氢醌二乙酸酯、甲萘氢醌二丁酸酯、甲萘氢醌二硫酸酯、甲萘氢醌、维生素K1、维生素K1氧化物、维生素K2和维生素K-S(II)。叶酸也属于这种类型，尽管它在生理学pH下是水溶性的，但是它可以被配制为游离酸形式。可用在本公开实施方案中的脂溶性维生素的其他衍生物可以很容易地经由与亲水性分子的公知化学反应来获得。

水溶性维生素及其两亲性衍生物

以许多维生素的各种形式的维生素B、C、U、泛酸、叶酸和一些与甲萘氢醌相关的维生素/原维生素被认为是水溶性维生素。它们还可与疏水性结构部分或多价离子共轭或络合成具有相对高的辛醇-水分配系数和极性基团的两亲性形式。同样，这样的化合物可具有低毒性和高效益与风险比，这使得它们可在本公开的实施方案中用作添加剂。它们的盐也可以在本公开中用作添加剂。水溶性维生素和衍生物的实例包括但不限于乙酰硫胺、苯磷硫胺、泛酸、西托硫胺、环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸、吡哆醛-5-磷酸酯、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸酯、硫胺、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6和维生素U。如上文所述，叶酸在宽pH范围内包括生理pH下也是水溶性的，与盐一样。

其中存在氨基或其他碱性基团的化合物可以通过与含疏水性基团的酸进行简单的酸-碱反应来进行改性，该酸例如脂肪酸(尤其是月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸或2-乙基己酸)、低溶解性氨基酸、苯甲酸、水杨酸或酸性脂溶性维生素(例如核黄素)。其他化合物可以通过以下方法获得：使这样的酸与维生素上的另一个基团如羟基反应以形成连接如酯连接等。含有酸性基团的水溶性维生素的衍生物可以在与含疏水性基团的反应物如硬酯酰胺或核黄素的反应中产生，以生成可用在本公开实施方案中的化合物。棕榈酸酯链与维生素C的连接产生抗坏血酸棕榈酸酯。

氨基酸及其盐

丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸及它们的衍生物是本公开实施方案中的其他有用的添加剂。

处于它们的两性离子形式和/或处于具有单价或多价离子的盐的形式的某些氨基酸具有极性基团、相对高的辛醇-水分配系数，并且可以用在本公开的实施方案中。在本公开的上下文中，我们用“低溶解性氨基酸”来意指在未缓冲的水中的溶解度低于约4％(40mg/ml)的氨基酸。这些氨基酸包括胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸。

还可以使用氨基酸二聚体、糖-共轭物和其他衍生物。通过本领域中公知的简单反应，可以将亲水性分子与疏水性氨基酸接合起来，或将疏水性分子与亲水性氨基酸接合起来，以制造可用在本公开实施方案中的另外的添加剂。

儿茶酚胺如多巴胺、左旋多巴、卡比多巴和DOPA也可以用作添加剂。

寡肽、肽和蛋白质

寡肽和肽可用作添加剂，因为疏水性和亲水性氨基酸容易偶联，并且可以对氨基酸的各种序列进行测试以最大限度地促进药物对组织的渗透。

蛋白质也可以在本公开实施方案中用作添加剂。例如，血清白蛋白是特别优选的添加剂，因为它是水溶性的并且含有结合药物的疏水性部分：在人静脉输注后，紫杉醇有89％-98％是蛋白结合的，雷帕霉素有92％是蛋白结合的，主要(97％)与白蛋白结合。此外，紫杉醇在PBS中的溶解度在加入BSA的情形下增加了20倍以上。白蛋白天然地在血清中以高浓度存在，因此对于人脉管内使用而言是非常安全的。

其他有用的蛋白质包括但不限于，其他白蛋白、免疫球蛋白(immunoglobulin)、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白(immunoglobin)、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、血纤蛋白原、脂肪酶等。

有机酸以及它们的酯、酰胺和酸酐

实例为乙酸和酸酐、苯甲酸和酸酐、二亚乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二羟乙酸酸酐、戊二酸酸酐、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、草酸、天冬氨酸、烟酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、紫胶桐酸、紫胶酸和2-吡咯烷酮。紫胶桐酸和紫胶酸可以形成所谓的Shellac树脂。紫杉醇、紫胶桐酸和紫胶酸的组合可以用作球囊导管的药物释放涂层。

这些酯和酸酐在有机溶剂如乙醇、丙酮、甲乙酮、乙酸乙酯中是可溶的。水不溶性药物可以被溶解在具有这些酯、酰胺和酸酐的有机溶剂中，然后被容易地施加到医疗设备上，然后在高pH条件下被水解。经水解的酸酐或酯为酸或醇，它们是水溶性的并且可以有效地携带药物离开设备进入血管壁。

具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯结构部分的其他化学化合物

根据实施方案的添加剂包括氨基醇、醇、胺、酸、酰胺和羟基酸，以环状和线性脂族和芳族基团二者的形式。实例为：L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、还原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨糖醇、葡萄糖醇、糖磷酸酯、吡喃葡萄糖磷酸酯、硫酸糖、糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、阿拉伯糖、来苏糖、果糖、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、聚甘油、半乳糖醇、二(甘醇)、三(甘醇)、四(甘醇)、五(甘醇)、聚(乙二醇)低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物和组合物。

添加剂的组合物

添加剂的组合物对于本公开的目的而言也是有用的。

一种实施方案包括两种添加剂的组合物或混合物，例如第一种添加剂包括表面活性剂并且第二种添加剂包括具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯结构部分的化学化合物。

表面活性剂与水溶性小分子(具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯结构部分的化学化合物)的组合物或混合物具有优势。包括两种添加剂与水不溶性药物的混合物的配制剂在某些情况下优于单独包括任一种添加剂的混合物。与疏水性药物结合表面活性剂相比，该疏水性药物更差地结合极易溶于水的小分子。它们往往与水溶性小分子相分离，这可导致涂层均匀度和完整性欠佳。水不溶性药物的LogP同时高于表面活性剂的LogP和水溶性小分子的LogP。然而，表面活性剂的LogP典型地高于具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯结构部分的化学化合物的LogP。表面活性剂具有相对高的LogP(通常高于0)而水溶性分子具有低的LogP(通常低于0)。

一些表面活性剂当在本公开的实施方案中用作添加剂时，与水不溶性药物和医疗设备的表面粘附得如此之强，以至于药物在靶位点处不能快速地从医疗设备的表面上释放。另一方面，一些水溶性小分子(具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯结构部分)与医疗设备粘附得如此之弱以至于它们在到达靶位点之前就释放药物，例如在涂覆的球囊导管运送到介入的靶位点的期间释放到血清中。令人吃惊的是，通过调整配制剂中亲水性小分子与表面活性剂的浓度比例，发明人已经发现，在某些情况下在运送期间的涂层稳定性以及当在治疗性介入的靶位点处充胀且与管腔壁组织压接时的快速药物释放优于单独包括任一添加剂的配制剂。此外，水不溶性药物与高度水溶性分子之间的互溶性和相容性因存在表面活性剂而得以提高。该表面活性剂还通过其与药物和小分子的良好的粘合改善了涂层均匀度和完整性。表面活性剂的长链疏水性部分紧紧地结合药物，同时该表面活性剂的亲水性部分结合水溶性小分子。

混合物或组合物中的表面活性剂包括所有本文所述的用于本公开实施方案的表面活性剂。混合物中的表面活性剂可以选自：PEG脂肪酸酯、PEGω-3脂肪酸酯和醇、甘油脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、PEG甘油脂肪酸酯、PEG山梨聚糖脂肪酸酯、糖脂肪酸酯、PEG糖脂、吐温20、吐温40、吐温60、对-异壬基苯氧基缩水甘油、PEG月桂酸酯、PEG油酸酯、PEG硬脂酸酯、PEG甘油月桂酸酯、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、PEG油基醚、PEG月桂醚、吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、辛苯聚醇、壬苯聚醇、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、N-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、N-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、N-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、N-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、N-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷及其衍生物。

在混合物或组合物中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯结构部分的化学化合物包括所有本文所述的用于本公开实施方案的具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基或酯结构部分的化学化合物。在本公开的一种实施方案中，在混合物中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯结构部分的化学化合物具有至少一个羟基基团。在某些实施方案中，例如在高分子量添加剂的情况中，优选多于四个羟基基团。在某些实施方案中，具有多于四个羟基基团的化学化合物的熔点为120℃或以下。大分子扩散缓慢。

如果添加剂或化学化合物的分子量是高的，例如如果分子量在800以上、1000以上、1200以上、1500以上或2000以上；则大分子从医疗设备表面上的洗脱可能太过缓慢以至于不能在2分钟内释放药物。如果这些大分子包含多于四个羟基基团，则它们具有升高的亲水性质，这对于相对大的分子快速释放药物而言是必需的。升高的亲水性有助于将涂层从球囊上洗脱下来，加速药物释放，以及改善或促进药物移动穿过水屏障和脂双层的极性头基穿透组织。优选羟基基团作为亲水性结构部分，因为它不太可能与水不溶性药物如紫杉醇或雷帕霉素反应。

在混合物中具有一个或多个羟基、胺、羰基、羧基、酰胺或酯结构部分的化学化合物选自：L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、还原葡糖胺、氨醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、山梨糖醇、葡萄糖醇、糖磷酸酯、吡喃葡萄糖磷酸酯、硫酸糖、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、木糖醇、2-乙氧基乙醇、糖、半乳糖、葡萄糖、核糖、甘露糖、木糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、阿拉伯糖、来苏糖、果糖、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、上述任何有机酸和胺的盐、聚缩水甘油、甘油、聚甘油、半乳糖醇、二(甘醇)、三(甘醇)、四(甘醇)、五(甘醇)、聚(乙二醇)低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物和组合物。

表面活性剂和水溶性小分子的混合物或组合物赋予两种添加剂的优点。水不溶性药物往往与高度水溶性化学化合物的相容性较弱，而表面活性剂改善了相容性。表面活性剂还改善了涂层质量、均匀度和完整性，并且在处理期间颗粒不会从球囊上脱落。表面活性剂减少在运送至靶位点期间的药物损失。水溶性化合物改善了药物从球囊上的释放，以及药物在组织中的吸收。实验上，组合物在运送期间防止药物释放以及在非常短暂的0.2-2分钟展开之后在组织中达到高药物水平方面令人惊讶地有效。此外，在动物研究中，它有效降低了动脉狭窄和晚期管腔丢失。

表面活性剂和水溶性小分子的混合物或组合物中的一些在加热下是非常稳定的。它们经受住环氧乙烷灭菌过程，并且在灭菌期间不与水不溶性药物紫杉醇或雷帕霉素反应。羟基、酯、酰胺基团是优选的，因为它们不太可能与治疗剂如紫杉醇或雷帕霉素反应。有时，胺和酸基团确实与紫杉醇反应，并且在环氧乙烷灭菌、加热和老化期间是不稳定的。当将本文所述的混合物或组合物与紫杉醇一起配制时，顶涂层可以是有利的，以便在设备期间保护药物层并且防止过早药物损失。

液体添加剂

在药物涂覆的医疗设备中经常使用固体添加剂。已将碘造影剂碘普罗胺和紫杉醇一起用于涂覆球囊导管。这些类型的涂层不含有液体化学品。该涂层是紫杉醇固体和碘普罗胺固体在球囊导管表面上的聚集物。该涂层缺乏对医疗设备的粘合，并且涂层颗粒在处理和介入程序期间脱落。水不溶性药物往往是固体化学品如紫杉醇、雷帕霉素及其类似物。在本公开的实施方案中，液体添加剂可用于医疗设备涂层以改善涂层的完整性。优选具有能改善固体药物和/或其它固体添加剂相容性的液体添加剂。优选具有能形成固体涂层溶液而不是两种或更多种固体颗粒的聚集物的液体添加剂。当另外的添加剂和药物是固体时，优选具有至少一种液体添加剂。

本公开实施方案中使用的液体添加剂不是溶剂。溶剂如乙醇、甲醇、二甲基亚砜和丙酮将在涂层干燥后蒸发。换言之，在涂层干燥后溶剂将不会停留在涂层中。相反，本公开实施方案中的液体添加剂在涂层干燥后将停留在涂层中。液体添加剂在室温和1大气压下是液体或半液体。液体添加剂在室温下可形成凝胶。液体添加剂包含亲水性部分和药物亲和部分，其中药物亲和部分是疏水性部分，通过氢键对治疗剂有亲和力的部分以及通过范德华相互作用对治疗剂有亲和力的部分中的至少一种。液体添加剂不是油。

非离子型表面活性剂往往是液体添加剂。液体添加剂的实例包括以上提及的PEG-脂肪酸和酯，PEG-油酯交换产物，聚甘油脂肪酸和酯，丙二醇脂肪酸酯，PEG山梨聚糖脂肪酸酯和PEG烷基醚。液体添加剂的一些实例有吐温80，吐温81，吐温20，吐温40，吐温60，Solutol HS 15，Cremophor RH40和Cremophor EL&ELP。

多于一种添加剂

在一种实施方案中，药物涂覆层30和任选的中间层40(当存在时)包括多于一种添加剂，例如两种、三种或四种添加剂。在一种实施方案中，药物涂覆层30包含至少一种添加剂，该至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，并且第一添加剂比第二添加剂更亲水。在另一实施方案中，药物涂覆层30和任选的中间层40(当存在时)包含至少一种添加剂，该至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，并且第一添加剂具有与第二添加剂不同的结构。在另一实施方案中，药物涂覆层30和任选的中间层40(当存在时)包含至少一种添加剂，该至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，并且第一添加剂的HLB值高于第二添加剂的HLB值。在又另一实施方案中，药物涂覆层30和任选的中间层40(当存在时)包含至少一种添加剂，该至少一种添加剂包含第一添加剂和第二添加剂，并且第一添加剂的LogP值低于第二添加剂的LogP值。例如，山梨糖醇(LogP-4.67)比吐温20(LogP约3.0)更亲水。PEG脂肪酯比脂肪酸更亲水。丁基化羟基苯甲醚(BHA)(LogP 1.31)比丁基化羟基甲苯(BHT)(LogP 5.32)更亲水。在一种实施方案中，药物涂覆层30和任选的中间层40(当存在时)包含山梨糖醇和聚山梨醇酯20(吐温20)。在另一实施方案中，药物涂覆层30和任选的中间层40(当存在时)包含紫杉醇、山梨糖醇和聚山梨醇酯20(吐温20)。

在另一实施方案中，药物涂覆层30和任选的中间层40(当存在时)包含多于一种表面活性剂，例如两种、三种或四种表面活性剂。在一种实施方案中，药物涂覆层30和任选的中间层40(当存在时)包含至少一种表面活性剂，该至少一种表面活性剂包含第一表面活性剂和第二表面活性剂，并且第一表面活性剂比第二表面活性剂更亲水。在另一实施方案中，药物涂覆层30和任选的中间层40(当存在时)包含至少一种表面活性剂，该至少一种表面活性剂包含第一表面活性剂和第二表面活性剂，并且第一表面活性剂的HLB值高于第二表面活性剂的HLB值。例如，吐温80(HLB 15)比吐温20(HLB 16.7)更亲水。吐温80(HLB 15)比吐温81(HLB 10)更亲水。Pluronic F68(HLB 29)比Solutol HS 15(HLB 15.2)更亲水。十二烷基硫酸钠(HBL 40)比多库酯钠(HLB 10)更亲水。吐温80(HBL 15)比Creamophor EL(HBL13)更亲水。

优选的添加剂包括：对-异壬基苯氧基缩水甘油、PEG甘油油酸酯、PEG甘油硬脂酸酯、聚甘油月桂酸酯、聚甘油油酸酯、聚甘油肉豆蔻酸酯、聚甘油棕榈酸酯、聚甘油-6月桂酸酯、聚甘油-6油酸酯、聚甘油-6肉豆蔻酸酯、聚甘油-6棕榈酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10肉豆蔻酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯、PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单月桂酸酯、PEG山梨聚糖单油酸酯、PEG山梨聚糖硬脂酸酯、辛苯聚醇、壬苯聚醇、泰洛沙泊、蔗糖单棕榈酸酯、蔗糖单月桂酸酯、癸酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-癸基-β-D-吡喃葡萄糖苷、N-癸基-β-D-吡喃麦芽糖苷、N-十二烷基-β-D-吡喃葡萄糖苷、N-十二烷基-β-D-麦芽糖苷、庚酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-庚基-β-D-吡喃葡萄糖苷、N-庚基-β-D-硫代葡萄糖苷、N-己基-β-D-吡喃葡萄糖苷、壬酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-壬基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛酰基-N-甲基葡糖酰胺、N-辛基-β-D-吡喃葡萄糖苷、辛基-β-D-硫代吡喃葡萄糖苷；胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸(氨基酸)；西托硫胺；环硫胺、右泛醇、烟酰胺、烟酸及其盐、吡哆醛-5-磷酸酯、抗坏血酸烟酰胺、核黄素、核黄素磷酸酯、硫胺、叶酸、甲萘氢醌二磷酸酯、甲萘氢醌亚硫酸氢钠、甲萘多昔、维生素B12、维生素K5、维生素K6、维生素K6和维生素U(维生素)；白蛋白、免疫球蛋白、酪蛋白、血红蛋白、溶菌酶、免疫球蛋白、a-2-巨球蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、血纤蛋白原、脂肪酶、苯扎氯铵、苄索氯铵、十二烷基三甲基溴化铵、十二烷基硫酸钠、二烷基甲基苄基氯化铵和硫代琥珀酸钠的二烷基酯、L-抗坏血酸及其盐、D-葡萄糖型抗坏血酸及其盐、氨丁三醇、三乙醇胺、二乙醇胺、葡甲胺、还原葡糖胺、氨基醇、葡庚糖酸、葡萄糖酸、羟基酮、羟基内酯、葡萄糖酸内酯、葡庚糖酸内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、核糖酸内酯、乳糖酸、葡糖胺、谷氨酸、苯甲醇、苯甲酸、羟基苯甲酸、4-羟基苯甲酸丙酯、赖氨酸醋酸盐、龙胆酸、乳糖酸、乳糖醇、芥子酸、香草酸、香草醛、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、山梨糖醇、木糖醇、环糊精、(2-羟丙基)-环糊精、对乙酰氨基酚、布洛芬、视黄酸、醋酸赖氨酸、龙胆酸、儿茶素、儿茶素没食子酸酯、替来他明、氯胺酮、丙泊酚、乳酸、乙酸、任何有机酸和有机胺的盐、聚缩水甘油、甘油、聚甘油、半乳糖醇、二(甘醇)、三(甘醇)、四(甘醇)、五(甘醇)、聚(乙二醇)低聚物、二(丙二醇)、三(丙二醇)、四(丙二醇)和五(丙二醇)、聚(丙二醇)低聚物、聚乙二醇和聚丙二醇的嵌段共聚物，以及它们的衍生物和组合物(具有一个或多个羟基、氨基、羰基、羧基、酰胺或酯结构部分的化学化合物)。这些添加剂中的一些可同时溶于水和可溶于有机溶剂。它们具有良好的粘合性质，并且粘附到聚酰胺医疗设备如球囊导管的表面。因此，它们可被用在本公开实施方案的粘附层、顶层和/或药物层中。芳族和脂族基团增加了水不溶性药物在涂覆溶液中的溶解度，并且醇和酸的极性基团加快了药物的组织渗透。

根据本公开实施方案的其他优选添加剂包括氨基醇和有机酸的组合物或混合物。实例为：赖氨酸/谷氨酸、赖氨酸醋酸盐、乳糖酸/葡甲胺、乳糖酸/氨丁三醇、乳糖酸/二乙醇胺、乳酸/葡甲胺、乳酸/氨丁三醇、乳酸/二乙醇胺、龙胆酸/葡甲胺、龙胆酸/氨丁三醇、龙胆酸/二乙醇胺、香草酸/葡甲胺、香草酸/氨丁三醇、香草酸/二乙醇胺、苯甲酸/葡甲胺、苯甲酸/氨丁三醇、苯甲酸/二乙醇胺、乙酸/葡甲胺、乙酸/氨丁三醇和乙酸/二乙醇胺。

根据本公开实施方案的其他优选添加剂包括羟基酮、羟基内酯、羟基酸、羟基酯和羟基酰胺。实例为：葡萄糖酸内酯、D-葡庚糖酸-1,4-内酯、葡辛糖酸内酯、古洛糖酸内酯、甘露糖酸内酯、三羟基丁酸内酯、核糖酸内酯、葡糖醛酸、葡糖酸、龙胆酸、乳糖酸、乳酸、对乙酰氨基酚，香草酸、芥子酸、羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯和它们的衍生物。

可用在本公开实施方案中的其他优选添加剂包括：核黄素、核黄素-磷酸钠、维生素D3、叶酸(维生素B9)、维生素12、二亚乙基三胺五乙酸二酐、乙二胺四乙酸二酐、马来酸和酸酐、琥珀酸和酸酐、二羟乙酸酸酐、戊二酸酸酐、L-抗坏血酸、硫胺、烟酰胺、烟酸、2-吡咯烷酮-5-羧酸、胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、谷氨酸和甲硫氨酸。

从结构的角度来看，这些添加剂共享结构相似性并且与水不溶性药物(例如紫杉醇和雷帕霉素)相容。它们通常含有双键如芳族或脂族结构中的C＝C、C＝N、C＝O。这些添加剂还含有胺、醇、酯、酰胺、酸酐、羧酸和/或羟基基团。它们可与药物形成氢键和/或范德华相互作用。它们还可用在涂层的顶层中。

例如，含有一个或多个羟基、羧基或胺基团的化合物特别可用作添加剂，因为它们促进药物从设备表面释放并且容易地置换出细胞膜的极性头基和表面蛋白附近的水，并且因此可以移除这种对疏水性药物渗透性的屏障。它们加快疏水性药物从球囊上移动离开并到达对于疏水性药物具有非常高亲和力的组织和细胞膜的脂质层。这样的膜和组织可以包括人类患者或兽类患者内的脉管系统或其他管腔的那些，例如食管、气管、结肠、胆道、窦道、鼻道、肾动脉或尿道。它们还可以携带或加快药物从球囊上移动离开进入到更加水性的环境如已经因球囊血管成形术或支架膨胀而受到损伤的脉管组织的间质空间中。

添加剂如聚甘油脂肪酸酯、脂肪酸的抗坏血酸酯、糖脂、脂肪酸的醇和醚具有可以整合到靶组织膜的脂质结构中的脂肪链，携带药物到达脂质结构。氨基酸、维生素和有机酸中的一些具有它们结构中的芳族C＝N基团，以及氨基、羟基和羧酸成分。它们具有可与疏水性药物如紫杉醇或雷帕霉素结合或复合的结构部分，并且它们还具有通过移除疏水性药物和细胞膜的脂质结构之间的屏障来促进组织穿透的结构部分。

例如，异壬基苯基聚缩水甘油(Olin-10G和Surfactant-10G)、PEG甘油单油酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯(Arlacel 20)、山梨聚糖单棕榈酸酯(司盘-40)、山梨聚糖单油酸酯(司盘-80)、山梨聚糖单硬脂酸酯、聚甘油-10油酸酯、聚甘油-10月桂酸酯、聚甘油-10棕榈酸酯和聚甘油-10硬脂酸酯在其亲水性部分中都具有多于四个羟基基团。这些羟基基团对血管壁具有非常好的亲和力，并且可以置换出氢结合的水分子。同时，它们具有可以同时与疏水性药物复合并且整合到细胞膜的脂质结构中成为脂质结构一部分的脂肪酸、醇、醚和酯的长链。靶细胞脂质膜的这种变形或变松可能进一步加快疏水性药物向组织中的渗透。

对于另一实例，L-抗坏血酸、硫胺、马来酸、烟酰胺和2-吡咯烷酮-5-羧酸全部具有非常高的水和乙醇溶解度，以及低分子量和小尺寸。它们还具有包括芳族C＝N、氨基、羟基和羧酸基团在内的结构成分。这些结构与紫杉醇和雷帕霉素具有非常好的相容性，并且可以增加这些水不溶性药物在水中的溶解度以及增强它们向组织中的吸收。然而，它们往往具有对医疗设备的表面的差的粘合。因此，优选地，它们与其他添加剂一起被用在药物层和顶层中，在那里它们被用于增强药物吸收。维生素D2和D3是尤其有用的，因为它们本身具有抗再狭窄作用并且减轻血栓形成，尤其是当与紫杉醇组合使用时。

在本公开的实施方案中，添加剂可溶于水性溶剂中并且可溶于有机溶剂中。缺少足够的亲水性部分并且不溶于水性溶剂的极其疏水的化合物(例如染料苏丹红)不能用作这些实施方案中的添加剂。苏丹红也是遗传毒性的。

在一种实施方案中，施加到医疗设备表面上的至少一种治疗剂的浓度密度为约1-20μg/mm²，或更优选约2-6μg/mm²。在一种实施方案中，施加到医疗设备表面上的至少一种添加剂的浓度为约1-20μg/mm²。在本公开的实施方案中的涂覆层中添加剂与药物的重量比例为约20-0.05、优选约10-0.5或更优选约5-0.8。

涂覆层中治疗剂与添加剂的相对量可根据应用环境而变化。添加剂的最佳量可取决于，例如所选择的具体治疗剂和添加剂、如果形成胶束时表面改性剂的临界胶束浓度、表面活性剂的亲水-亲油-平衡(HLB)或添加剂的辛醇-水分配系数(P)、添加剂的熔点、添加剂和/或治疗剂的水溶解度、表面改性剂水溶液的表面张力等。

添加剂以这样的量存在于本公开实施方案的示例性涂覆组合物中，该量使得在使用水溶液稀释时，载体形成澄清的水性分散体或乳液或溶液，在水性和有机溶液中含有疏水性治疗剂。当表面活性剂的相对量过高时，所得分散体看上去是“混浊的”。

水性分散体的光学透明度可以使用用于浊度评估的标准定量技术来测量。一种用于测量浊度的常规程序是测量被溶液透射的给定波长光的量，例如使用紫外-可见光分光光度计进行。使用这种测量，光学透明度对应于高透射率，因为较混浊的溶液将散射更多的入射光，导致较低的透射率测量值。

另一种测定通过水性界面层的光学透明度和载流子扩散的方法是定量地测量组成分散体的颗粒的粒度。这些测量可以在可商购的粒度分析仪上进行。

其他考虑因素将进一步告知不同添加剂的具体比例的选择。这些考虑因素包括添加剂的生物相容性程度以及要提供的疏水性治疗剂的期望剂量。

溶剂

用于制备涂覆层的溶剂可包括例如一种或多种下列物质的任意组合：(a)水，(b)烷烃如己烷、辛烷、环己烷和庚烷，(c)芳族溶剂如苯、甲苯和二甲苯，(d)醇如乙醇、丙醇和异丙醇、二乙基酰胺、乙二醇单乙醚、二乙二醇单乙醚(Trascutol)和苯甲醇，(e)醚如二

烷、二甲醚和四氢呋喃，(f)酯/乙酸酯如乙酸乙酯和乙酸异丁酯，(g)酮如丙酮、乙腈、二乙酮和甲乙酮，以及(h)水和有机溶剂的混合物如水/乙醇、水/丙酮、水/甲醇、水/四氢呋喃。顶层中优选的溶剂为丙酮。

在本公开的实施方案中，有机溶剂如短链醇、二

烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜等是特别有用的和优选的溶剂，因为这些有机溶剂通常破坏胶质聚集体，并且共增溶涂覆溶液中的所有组分。

治疗剂和一种或多种添加剂可以被分散、溶解或以其他方式混合在溶剂中。溶剂中药物和添加剂的重量百分比可以是0.1-80重量％，优选2-20重量％。

本公开的另一实施方案涉及一种用于制备医疗设备、特别是例如球囊导管或支架的方法。首先，制备包含至少一种溶剂、至少一种治疗剂和至少一种添加剂的涂覆溶液或悬浮液。在至少一种实施方案中，该涂覆溶液或悬浮液仅包括这三种组分。治疗剂在涂覆溶液中的含量可以是基于溶液总重量计的0.5-50重量％。添加剂在涂覆溶液中的含量可以是基于溶液总重量计的1-45重量％、1-40重量％，或1-15重量％。所用溶剂的量取决于涂覆工艺和粘度。它将影响药物-添加剂涂层的均匀度，但是将蒸发掉。

在其他实施方案中，在涂覆溶液中可以使用两种或更多种溶剂、两种或更多种治疗剂和/或两种或更多种添加剂。

在其他实施方案中，在涂覆溶液如支架涂层中可以使用治疗剂、添加剂和聚合物材料。在涂层中，治疗剂未被包封在聚合物颗粒内。

各种技术可以用于将涂覆溶液施加到医疗设备上，例如计量、流延、旋转、喷涂、浸渍(浸没)、喷墨打印、静电技术、等离子体蚀刻、气相沉积以及这些工艺的组合。施加技术的选择主要取决于溶液的粘度和表面张力。在本公开的实施方案中，计量、浸渍和喷涂是优选的，因为它使得更容易地控制涂覆层厚度的均匀性以及施加到医疗设备上的治疗剂的浓度。无论涂层是通过喷涂还是通过浸渍或通过另一方法或方法的组合施加，每一层可以以多个施加步骤施加到医疗设备上，以便控制施加到医疗设备上的治疗物质和添加剂的均匀性和量。

每个施加的层的厚度为约0.1μm-15μm。施加到医疗设备上的层的总数为约2-50。涂层的总厚度为约2μm-200μm。

如上所讨论的，在本公开的实施方案中，计量、喷涂和浸渍是特别有用的涂覆技术。在喷涂技术中，制备本公开实施方案的涂覆溶液或悬浮液，和然后转移到用于将涂覆溶液或悬浮液施加到球囊导管上的施加设备中。

可以使用的施加设备为与喷枪(例如Badger 150型)附接的漆罐，其通过调节器(Norgren，0-160psi)配备有加压空气源。当使用这类施加设备时，一旦喷管附接到调节器下游的压缩空气源上，则施加空气。将压力调节到约15-25psi并且通过扣下扳机来检查喷嘴情况。

在喷涂之前，利用两个弹性固位体即弹簧夹将松弛的球囊的两端固定在夹具上，并且调整夹子之间的距离以使得球囊保留处于泄气、折叠或充胀或部分充胀、未折叠的状态。然后给转子供能并且将旋转速度调整到期望的涂覆速度，约40rpm。

在球囊在基本上水平面中旋转的情形下，调整喷嘴以使得喷嘴与球囊之间的距离为约1-4英寸。首先，使用向着球囊的喷枪基本上水平地喷涂涂覆溶液，摆动方式为从球囊远端至近端和然后从近端至远端，速度为使得一个喷涂循环在约三次球囊旋转中发生。使用涂覆溶液反复地喷涂球囊，然后干燥，直至在球囊上沉积了有效量的药物。

在本公开的一种实施方案中，该球囊是充胀或部分充胀的，例如通过喷涂将涂覆溶液施加到充胀的球囊上，和然后将球囊干燥，随后泄气并折叠。干燥可以在真空下进行。

应该理解的是，这种对施加设备、夹具和喷涂技术的描述仅是示例性的。任何其他适合的喷涂或其他技术可用于涂覆医疗设备，特别是用于涂覆球囊导管的球囊或支架递送系统或支架。

在用涂覆溶液喷涂医疗设备后，将涂覆的球囊进行干燥，其中涂覆溶液中的溶剂蒸发。这在球囊上产生包含治疗剂的涂层基质。干燥技术的一个实例为将涂覆的球囊放入约20℃或更高的烘箱中约24小时。另一实例是空气干燥。可以使用任何其他适合的干燥涂覆溶液的方法。时间和温度可随着具体添加剂和治疗剂而变化。

任选的后处理

在将含药物-添加剂的层沉积到本公开某些实施方案的设备上之后，可以通过浸渍或喷涂或其他方法将二甲基亚砜(DMSO)或其他任何溶剂施加到完成的涂层表面上。DMSO容易溶解药物并且容易穿透膜，因此可以增强组织吸收。

将设想本公开实施方案的医疗设备适用于治疗任何身体通道的封闭和阻塞，该身体通道包括脉管系统(包括冠状、外周和脑脉管系统)、胃肠道(包括食管、胃、小肠和结肠)、肺气道(包括气管、支气管、细支气管)、窦、胆道、泌尿道、前列腺和脑通道等。它们尤其适用于用例如球囊导管或支架治疗脉管系统的组织。

本公开的又另一实施方案涉及一种用于治疗血管的方法。该方法包括将包含涂层的医疗设备插入血管中。该涂覆层包含治疗剂和添加剂。在这种实施方案中，该医疗设备可以被配置为具有至少一个可膨胀部分。这样的设备的一些实例包括球囊导管、灌注球囊导管、输注导管如远端穿孔的药物输注导管、穿孔球囊、间隔双球囊、多孔球囊和渗出球囊、切割球囊导管、划线(scoring)球囊导管、自膨胀的和球囊膨胀的支架、导引导管、导引线、栓塞型保护设备和各种成像设备。

如上所述，特别可用于本公开的医疗设备的一个实例为涂覆的球囊导管。球囊导管10典型地具有装有微型泄气球囊12的长的、狭窄的、中空管。在本公开的实施方案中，该球囊是用药物溶液涂覆的。然后，操作该球囊通过心血管系统到达封闭物、阻塞物的位点或其他需要治疗剂的组织。一旦在适合的位置上，就将球囊充胀并且使其与血管壁和/或封闭物或阻塞物接触。本公开的实施方案的一个目标是快速且有效/高效地递送药物到靶组织并且促进靶组织的吸收。当将设备在靶位点处展开时，在尽可能短的时间内将药物高效地递送到组织是有利的。在例如约0.1-30分钟、或优选约0.1-10分钟、或更优选约0.2-2分钟、或最优选约0.1-1分钟内的球囊充胀时间内(此时药物涂层与患病脉管组织压接)将该治疗剂释放到这样的组织如管壁中。

考虑到通过本公开实施方案可以将治疗有效量的药物递送到例如动脉壁中，则在某些情况下就可以消除对支架的需要，这避免了破裂的并发症及与之相关的血栓形成。

如果仍然期望放置支架，则本公开实施方案的用途是将支架例如裸金属支架压(BMS)卷曲在例如本文的实施方案中所述的药物涂覆的球囊上。当使球囊充胀以将支架在患病脉管系统的位点处展开时，将有效量的药物递送到动脉壁中以防止或降低再狭窄或其它并发症的严重性。可替代地，可以将该支架和球囊一起涂覆，或可以涂覆支架，和然后卷曲在球囊上。

此外，该球囊导管可以单独或与其他用于治疗脉管系统的方法(例如光动力学疗法或经皮腔内斑块旋切术)一起用于治疗脉管组织/疾病。经皮腔内斑块旋切术是用于从动脉中移除斑块的方法。具体而言，经皮腔内斑块旋切术从外周和冠状动脉中移除斑块。用于外周或冠状经皮腔内斑块旋切术的医疗设备可以是激光导管或在导管末端具有旋转刀片或砂磨机构或直接经皮腔内斑块旋切设备的导管。将导管插入到身体中并且通过动脉向前到达狭窄区域。在经皮腔内斑块旋切术已经移除了一些斑块之后，可以进行使用本公开实施方案的涂覆的球囊的球囊血管成形术。此外，可以在上述的涂覆的球囊膨胀之后或与之同时实施支架术。光动力学疗法是其中使用光或辐射能来杀死患者体内靶细胞的方法。通过本公开的实施方案将光活化的光敏化药物递送到特定的组织区域。靶向光或辐射源选择性地活化药物以产生细胞毒性应答并且介导治疗性抗增殖作用。

在一些根据本公开的含药物的涂层和层的实施方案中，该涂层或层不包括聚合物、油或脂质。并且此外，治疗剂未被包封在聚合物颗粒、胶束或脂质体中。如上所述，这样的配制剂具有显著的缺点并且可以抑制试剂的意图的效率、快速的释放和组织穿透，尤其是在脉管系统的患病组织的环境中。

通过施加中间层来表面改性

如前所述，医疗设备如球囊导管10例如包括经改性外表面25，即在施加药物涂覆层30之前已经经受了降低外表面25的表面自由能的表面改性的表面。该表面改性可以包括在施加药物涂覆层30之前，将中间层40施加到外表面25上。中间层40的施加可以包括单体化合物的等离子体聚合以形成中间层40。通过将中间层40施加到医疗设备的外表面，医疗设备的经改性外表面25包括中间层40，并且药物涂覆层30覆盖中间层40。

在一些实施方案中，医疗设备的外表面可以初始经受氟等离子体处理，如前所述，随后在外表面25上等离子体聚合中间层40，随后施加药物涂覆层30。在一些实施方案中，外表面可以在外表面25上经受中间层40的等离子体聚合而没有初始的氟等离子体处理，随后施加药物涂覆层30。

不打算受限于理论，据信增加药物到靶位点的递送，以及延长在靶位点处的摄入，可以通过改变药物涂覆层中存在的药物的粒度和药物涂覆层中药物与医疗设备表面的静电相互作用二者来促进。仅仅降低药物粒度可以提供延长的药物递送，因为对于给定质量的药物来说，当粒度分布移向更大分数的较小颗粒时，存在可用于接触靶位点的更大的总颗粒表面积。然而，通过增加较小的颗粒与医疗设备表面的静电相互作用，可以平衡增加的表面积。所增加的静电相互作用可倾向于将药物颗粒更紧密地保持到医疗设备表面。继而，需要优化该药物涂覆层中药物粒度的分布和药物颗粒与医疗设备外表面的静电相互作用。根据实施方案，通过将中间层施加到外表面来表面改性可以解决这种具体需要。

物质的表面能由物质的原子和分子之间的内聚相互作用产生。该相互作用包括分散分量、极性分量和氢键分量。分散分量由原子或分子中的电荷分布中的暂时波动产生，这包括例如范德华相互作用。极性分量由单个原子或分子的永久偶极子产生。氢键分量由物质中的原子或分子产生，其能够与其他原子或分子形成氢键。物质的总表面能等于分散分量、极性分量和氢键分量之和。

物质之间的相互作用或粘合涉及界面张力，其与单个物质的表面能的分散分量和极性分量有关。该单个物质可以包括例如基底和覆盖该基底的涂覆配制剂，或基底和涂覆层配制剂的组分例如药物颗粒。两种物质之间的粘合可以在某些程度上通过将单个物质的分散分量和极性分量的比率进行比较来预测。单个物质的该比率越接近，预期物质之间的相互作用越大，和因此预期该物质之间的粘合越大。彼此具有强的相互作用的物质具有低界面张力。

此外，基底和涂层配制剂之间的相互作用可以根据等式1来量化：

在等式1中，σ_极性表示表面能的极性分量，和σ_H表示表面能的氢键分量。表1中提供了示例性材料的具体值：

表1

材料	σ<sub>极性</sub>	σ<sub>H</sub>	σ<sub>极性</sub>+σ<sub>H</sub>
				尼龙	18.2	13.7	31.9
等离子体-聚合的甲基环己烷	0	1	1
				等离子体-聚合的甲苯	1.4	2	3.4
等离子体-聚合的二甲苯	1	3.1	4.1
				样品配制剂	11.7	8.56	20.26

在表1中，根据本公开的一种或多种实施方案，样品配制剂是含有紫杉醇和两种添加剂的药物涂覆层。表2汇总了基底与样品配制剂的预期相互作用：

表2

不打算受限于理论，据信基底与涂覆层配制剂的相互作用可以影响涂层的形态，当涂层配制剂施加到基底表面时涂层配制剂润湿基底表面的能力，和当涂层配制剂在施加到基底后干燥时该涂层配制剂中的药物颗粒的尺寸分布。例如，较大的基底相互作用可有利于药物涂覆层中的药物颗粒的尺寸分布向较小颗粒而非较大颗粒的偏移。药物颗粒的偏移的尺寸分布，与基底和药物涂覆层增加的相互作用组合，可以协同起作用来增加在例如14天、28天或更长的时间段之后药物的组织保留。

在一个具体实例中，在14天的组织保留在以下之间进行比较：(1)尼龙球囊导管，其直接在球囊外表面上涂覆有样品配制剂，和(2)尼龙球囊导管，其具有经改性外表面，该外表面包含在尼龙球囊上的帕利灵中间层和在该中间层上的样品配制剂的药物涂层。两种球囊的颗粒分析证实与球囊(1)上的药物涂覆层相比，球囊(2)的药物涂覆层具有增加分数的较小药物颗粒和减少分数的较大药物颗粒。样品配制剂施加到经改性外表面上的球囊在14天后测定的药物的组织浓度是样品配制剂直接施加到尼龙球囊表面上的球囊的6倍。

通过中间层蚀刻来表面改性

如前所述，医疗设备如球囊导管10例如包括经改性外表面25，即在施加药物涂覆层30之前已经经受降低外表面25的表面自由能的表面改性的表面。该表面改性可以包括在施加药物涂覆层30之前，将中间层40在外表面25上等离子体聚合。任选地，在施加中间层40和药物涂覆层30之前，该表面改性可以进一步包括氟等离子体处理，例如等离子体氟化，其将含氟物类植入外表面25中。在实施方案中，经改性外表面25可以进一步包括多个储库或表面特征，其在施加药物涂覆层30之前通过蚀刻中间层40形成。药物涂覆层30可以填充储库或表面特征的至少一部分。

参见图3A-3C，除了通过等离子体聚合施加中间层40之外，球囊12的外表面25还可以例如在施加药物涂覆层30之前，在中间层40中包括多个储库或表面特征来进一步改性。在图3A中，球囊12的外表面25已经通过施加中间层40而改性。中间层40可以是等离子体聚合的层，如前所述。中间层40的表面暴露于蚀刻剂80。该蚀刻剂可以例如是化学蚀刻剂或定向等离子体。在一些实施方案中，蚀刻可以通过如下来进行：首先将光致抗蚀剂材料施加到外表面25，将该光致抗蚀剂材料通过光掩模暴露于UV辐射，以便选择性固化光致抗蚀剂材料的部分，除去未固化的光致抗蚀剂材料，蚀刻球囊，然后除去其余的光致抗蚀剂。作为另外的实例，中间层40可以通过在其上施加加压介质蚀刻来形成沿着中间层40的外表面的多个凹进21和凸起23或任何其他合适的图案。例如该加压介质可以是氧、卤素等离子体、流体、或其他各种对于本领域普通技术人员来说是显然的压印手段。

在该蚀刻程序之后，中间层40可以包括储库或其他表面特征。在图3B的非限定性示例性实施方案中，该储库或其他表面特征可以包括例如凹进21和凸起23。在图3B的实施方案中，凹进21和凸起23作为基本上平行于球囊导管纵轴的通道来显示。具体地，多个凹进21和凸起23以成角度阵列位于球囊12的外表面25周围(即外周)，平行于球囊12的纵向长度延伸。多个凹进21的每个凹进21位于沿着中间层40的一对凸起23之间。然而，应当理解该储库或其他表面特征可以具有任何期望的形状或构造，其可以在球囊表面上利用或不利用光刻法使用常规蚀刻技术产生。

中间层40的外表面在蚀刻后不再是平坦表面。非平坦表面可促进药物涂覆层30以使得通过有益于药物递送和摄入特性来改进球囊导管10的性能的方式接收和保持。在本实例中，蚀刻中间层40的外表面以形成包括位于其上的多个凹进21和多个凸起23的样式的轮廓。

参见图3C，将多个凹进21尺寸化、成形和配置以当药物涂覆层30施加到中间层40上时，在其中接收一部分的药物涂覆层30。相对较少部分的药物涂覆层30响应于利用药物涂覆层30涂覆中间层40类似地接收在多个凸起23上。多个凸起23类似地尺寸化、成形和配置以在球囊导管10的球囊12插入患者身体时将药物涂覆层30保留在多个凹进21中。在这种情况中，多个凸起23为中间层40提供相对于多个凹进21来说升高的表面，以使得位于多个凹进21内的药物涂覆层30的部分是从中间层40的最外周抵消的。

在大部分的药物涂覆层30从中间层40的最外表面抵消的情形下，因此当球囊导管10通过管腔向前进入患者体内时，大部分的药物涂覆层30被阻挡以免暴露于沿着该最外表面产生的表面剪切力。具体地，在球囊导管10行进过体腔来将球囊12布置在靶处理位点时，多个凹进21可以提供用于药物涂覆层30驻留的下降的表面区域，由此使得因球囊12沿着中间层40的最外周所经受的剪切应力而导致的从球囊12置换的药物涂覆层30的量最小化。在一些实施方案中，体腔可以是血管。在其他实施方案中，该管腔可以包括人类患者或兽类患者内的任何其他管腔，例如在食管、气管、结肠、胆道、窦道、鼻道、肾动脉或尿道。

如下面将更详细描述的，药物涂覆层30可以响应于球囊导管10的膨胀从多个凹进21释放，因为多个凹进21和位于其中的药物涂覆层30是径向向外膨胀的。在这种情况中，多个凹进21的形状和尺寸进行改变(例如扩大)，由此将位于多个凹进21内的药物涂覆层30的部分径向向外延伸和将该药物暴露于位于与球囊12相邻的组织。

虽然在本实例中中间层40显示为包括多个凹进21和凸起23，但是应当理解沿着中间层40的外表面可以形成各种其他样式，以提供在其上的药物涂覆层30的保留。应当进一步理解沿着中间层40外表面的多个凹进21和多个凸起23的尺寸和形状可以分别不同于相邻的凹进21和凸起23。

仅作为示例性实例，中间层40可以包含聚合物材料如聚芳族化合物或聚(对亚二甲苯)例如帕利灵化合物。例如，如果中间层40是帕利灵材料，则作为表面改性而存在的中间层40可例如以提升药物涂覆层30从中间层40外表面的挥发速率的方式影响治疗剂如紫杉醇的结晶度。一旦药物涂覆层30覆盖在中间层40上，则中间层40的帕利灵组分可产生药物涂覆层30中治疗剂较小的晶体，其由此提升了当药物涂覆层30从中间层40和球囊12释放时药物涂覆层30在靶处理位点处的附近组织上的保留和/或粘合。作为另外的实例，中间层40可以通过在其上施加加压介质蚀刻来沿着中间层40外表面形成多个凹进21和凸起23或任何其他合适的样式。例如该加压介质可以是氧、卤素等离子体、流体或其他各种对本领域普通技术人员来说是显然的压印手段。

在示例性用途中，中间层40在球囊12充胀时均匀涂覆在球囊12上，以使得中间层40可以沿着球囊12的外表面25同等施加。利用沿着球囊12均匀分布的中间层40，在施加药物涂覆层30之前，多个凹进21和凸起23可以通过将中间层40暴露于加压介质而在其上整体形成。应当理解各种其他形状、轮廓和样式可以沿着中间层40的外表面形成。

在沿着中间层40外表面形成的多个凹进21和凸起23的情形下，可以施加药物涂覆层30。在这种情况中，在药物涂覆层30施加期间球囊12保持在充胀态的情形下，多个凹进21径向膨胀并且促进在其中接收药物涂覆层30。如图3C所示，在施加了药物涂覆层30之后，多个凸起23可以涵盖在多个凹进21内接收的药物涂覆层30的部分。

不打算受限于理论，据信在药物涂覆层30施加到球囊12的包括凹进21和凸起23的经改性外表面25上之后，干燥药物涂覆层30，可以形成更均匀的药物涂覆层30。在这种情况中，球囊导管10可以用于治疗靶处理位点例如血管(未示出)。当球囊导管10行进穿过血管时，球囊12暴露于在其中流动的血液，以使得涂覆的球囊响应于移动通过血管的血流经受沿着外表面的剪切力。在沿着球囊12的外表面25覆盖的药物涂覆层30的情形下，一部分的药物涂覆层30可以因在球囊12上行进的血液产生的剪切力而被洗掉。

具体地，在球囊导管10被布置在意图将治疗剂递送到其上的靶处理位点之前，损失或溶解了药物涂覆层30中所含的变化量的治疗剂。然而，药物涂覆层30的损失量可以通过将大部分药物涂覆层30保持在多个凹进21内来降低。多个凸起23提供包围位于多个凹进21内的药物涂覆层30的部分的升高的阻挡，以使得最少量的药物涂覆层30暴露于在球囊12上血液流动的剪切力。相反，接收在多个凸起23上的药物涂覆层30的部分实质上暴露于通过血管的血流，以使得这部分的药物涂覆层30可以在球囊导管10穿过血管朝着靶处理位点向前时被洗掉。

一旦球囊导管10位于靶处理位点的相邻位置，则球囊导管10充胀。充胀使得覆盖球囊12的经改性外表面25的中间层40膨胀。在中间层40膨胀时，多个凹进21和凸起23类似地向外延伸，以使得多个凹进21和凸起23的形状和尺寸增加(即中间层40的表面积增加)，由此将药物涂覆层30位于多个凹进21内的部分暴露于靶处理位点。具体地，随着球囊12的充胀，保持在多个凹进21内并且沿着多个凸起23的药物涂覆层30的其余部分径向向外延伸，直到物理上遇到该靶处理位点处的附近组织。

实施例

应当理解下面的实施例仅作为示例提供，并非意图限制本公开的范围。通常，本文的实施例证实了重大的和出人意料的改进，与仅具有涂覆层的医疗设备相比，这产生具有中间层和涂覆层二者的医疗设备。在所有实施例中，进行了最好的努力来保持程序变量的一致。

下面的缩写出现在整个实施例中：

配制剂1＝涂覆层，其包括作为治疗剂的紫杉醇和作为添加剂的聚山梨醇酯(PEG脂肪酯)和糖醇的组合。

DCB＝药物涂覆的球囊

PK＝药代动力学

PTA＝经皮腔内血管成形术

实施例1

设备的通用制备和测试

这个实施例描述了通过将中间层施加到基础球囊材料上来增加表面改性。将以相同药物涂覆过程以相同剂量密度的现有药物涂层施加到基础导管上，该基础导管具有通过施加中间层而增加的表面改性。

通过施加中间层的表面改性是直接加入到基础PTA导管的球囊材料上。具有通过施加中间层而增加的表面改性的球囊导管的制造方法包括以下：(1)组装基础PTA导管；(2)通过将中间层和含药物的涂覆层施加到球囊表面上，来施加表面改性；(3)打褶和折叠球囊；(4)施加球囊保护剂；(5)置于箍和包装中、杀菌和成批包装以用于运输。

前面段落中的步骤(2)可以包括下面的步骤：(1)暴露要处理的球囊区域；(2)任选地掩蔽除球囊表面之外的导管；(3)使球囊表面任选地经受预处理过程以清洁和/或准备表面；(4)将掩蔽的或未掩蔽的导管置于中间层沉积室内，并且将球囊表面经受用于施加表面改性的处理过程；(5)处理该中间层，和将导管从沉积室中移除；(6)将含药物的层沉积在具有表面改性的中间层上。

实施例2

动物研究

在猪动脉模型中研究了改性的药物涂层配制剂和改性的导管平台的药代动力学。药物涂覆的球囊是使用标准制造工艺涂覆的。作为测试组，将半顺应性球囊导管首先通过施加中间层来表面改性，随后用配方1药物涂覆配制剂涂覆。测试了两种表面改性：二甲苯等离子体聚合表面改性和甲基环己烷等离子体聚合表面改性。作为对照组，将半顺应性球囊导管用配方1的层涂覆而没有表面改性。每组治疗和分析了总共八个血管样品。组织样品的紫杉醇含量分析通过标准技术进行。

这个研究的结果证实了与对照组相比，测试组1(甲基环己烷等离子体聚合+配方1)在1小时的药物摄入增加到约1.3倍。与对照组相比，观察到测试组1(甲基环己烷等离子体聚合+配方1)在14天的药物保留增加到6.9倍。与对照组相比，观察到测试组2(二甲苯等离子体聚合+配方1)在14天的药物保留增加到5.1倍。

除了严格的药物摄入测量之外，分析了药物在组织中1小时到14天的保留百分率。这是基于在1小时的样品中获得的值和在14天的样品中获得的值的近似。与对照组相比，观察到测试组1(甲基环己烷等离子体聚合+配方1)在1小时到14天保留了约5.1倍之多的紫杉醇。与对照组相比，观察到测试组2(二甲苯等离子体聚合+配方1)在1小时到14天保留了约11.1倍之多的紫杉醇。

Claims (20)

1.一种医疗设备，其包含施加覆盖中间层的涂覆层，该中间层覆盖该医疗设备的经改性外表面，其中：

该经改性外表面包含该医疗设备的外表面，该外表面在施加该涂覆层之前经受降低该外表面的表面自由能的表面改性；

该中间层包含等离子体聚合的聚合物；和

该涂覆层包含疏水性治疗剂和至少一种添加剂，

其中该表面改性包括等离子体氟化，其将含氟物类植入该外表面中，由此该经改性外表面包含至少一种植入的氟物类。

2.根据权利要求1所述的医疗设备，其中该经改性外表面进一步包含蚀刻入该中间层中的多个储库。

3.根据权利要求2所述的医疗设备，其中该涂覆层填充该储库的至少一部分。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的医疗设备，其中该中间层选自聚合的烷基环己烷、聚合的甲苯、聚合的二甲苯、帕利灵C、帕利灵N、帕利灵D、帕利灵X、帕利灵AF-4、帕利灵SF、帕利灵HT、帕利灵VT-4(帕利灵F)、帕利灵CF、帕利灵A和帕利灵AM或其组合。

5.根据权利要求1-3中任一项所述的医疗设备，其中该疏水性治疗剂包括紫杉醇、紫杉醇类似物或衍生物、雷帕霉素、雷帕霉素类似物或衍生物或其组合。

6.根据权利要求1-3中任一项所述的医疗设备，其中该至少一种添加剂包含聚山梨醇酯和糖醇。

7.根据权利要求1-3中任一项所述的医疗设备，其中该医疗设备是球囊导管。

8.一种制备医疗设备的方法，该医疗设备提供治疗剂在需要该治疗剂的患者的脉管系统中患病管腔的靶位点处增加的组织保留，该方法包括：

改性医疗设备外表面以形成经改性外表面，该经改性外表面具有比该外表面的表面自由能小的表面自由能；和

施加覆盖中间层的包含疏水性治疗剂和至少一种添加剂的涂覆层，该中间层覆盖该经改性外表面，

该中间层包含等离子体聚合的聚合物，

其中该表面改性包括等离子体氟化，其将含氟物类植入该外表面中，由此该经改性外表面包含至少一种植入的氟物类。

9.根据权利要求8所述的方法，其中改性该外表面包括在施加该涂覆层之前，使该外表面暴露于含有氟物类的等离子体。

10.根据权利要求9所述的方法，其中该氟物类选自四氟甲烷、六氟乙烷、二氟化氙、氟、氯五氟乙烷或六氟化硫。

11.根据权利要求8所述的方法，其中改性该外表面包括：

向该外表面上沉积聚合物中间层；和

等离子体蚀刻该聚合物中间层以在该聚合物中间层中形成多个储库。

12.根据权利要求8所述的方法，其中改性该外表面包括等离子体聚合脂环族单体或芳族单体以在该外表面上形成聚合物中间层。

13.根据权利要求12所述的方法，其中改性该外表面包括等离子体聚合选自烷基环己烷、甲苯或二甲苯的单体，以在该外表面上形成聚合物中间层。

14.根据权利要求12或13所述的方法，其中改性该外表面进一步包括等离子体蚀刻该聚合物中间层以在该聚合物中间层中形成多个储库。

15.根据权利要求8所述的方法，其中改性该外表面包括：

将该外表面暴露于含有氟物类的等离子体；

在将该外表面暴露于氟等离子体之后，在该外表面上沉积聚合物中间层；和

等离子体蚀刻该聚合物中间层以在该聚合物中间层中形成多个储库。

16.根据权利要求8所述的方法，其中改性该外表面包括：

将该外表面暴露于含有氟物类的等离子体；

在将该外表面暴露于氟等离子体之后，等离子体聚合该外表面上的聚合物中间层；和

等离子体蚀刻该聚合物中间层以在该聚合物中间层中形成多个储库。

17.根据权利要求8-13和15-16中任一项所述的方法，其中该中间层选自聚合的烷基环己烷、聚合的甲苯、聚合的二甲苯、帕利灵C、帕利灵N、帕利灵D、帕利灵X、帕利灵AF-4、帕利灵SF、帕利灵HT、帕利灵VT-4(帕利灵F)、帕利灵CF、帕利灵A和帕利灵AM或其组合。

18.根据权利要求8-13和15-16中任一项所述的方法，其中该疏水性治疗剂包括紫杉醇、紫杉醇类似物或衍生物、雷帕霉素、雷帕霉素类似物或衍生物或其组合。

19.根据权利要求8-13和15-16中任一项所述的方法，其中该至少一种添加剂包含聚山梨醇酯和糖醇。

20.根据权利要求8-13和15-16中任一项所述的方法，其中该医疗设备是球囊导管。

Images