[go: up one dir, main page]

NO314924B1 - Farmasöytisk preparat omfattende rapamycin eller et derivat derav samt fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Farmasöytisk preparat omfattende rapamycin eller et derivat derav samt fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO314924B1
NO314924B1 NO19980081A NO980081A NO314924B1 NO 314924 B1 NO314924 B1 NO 314924B1 NO 19980081 A NO19980081 A NO 19980081A NO 980081 A NO980081 A NO 980081A NO 314924 B1 NO314924 B1 NO 314924B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
rapamycin
pharmaceutical preparation
solid dispersion
derivative
preparation according
Prior art date
Application number
NO19980081A
Other languages
English (en)
Other versions
NO980081L (no
NO980081D0 (no
Inventor
Patrice Guitard
Barbara Haeberlin
Rainer Link
Freidrich Richter
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26307397&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO314924(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9514397.0A external-priority patent/GB9514397D0/en
Priority claimed from GBGB9515025.6A external-priority patent/GB9515025D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO980081L publication Critical patent/NO980081L/no
Publication of NO980081D0 publication Critical patent/NO980081D0/no
Publication of NO314924B1 publication Critical patent/NO314924B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/08—Antiseborrheics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)

Abstract

Det er beskrevet et farmasøytisk preparat for oral administrering i form av en fast dispersjon innbefattende et rapamycin eller 33-epi-klor-33-desoksy-ascomycin og et bærermedium.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører orale farmasøytiske preparater innbefattende et rapamycin eller et derivat derav i en fast dispersjon. Vider omfatter oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av et slikt preparat.
Rapamycin er et immunundertrykkende laktam-makrolid som kan fremstilles f.eks. ved hjelp av Stre<p>tomvces h<yg>oscopicus. Strukturen av rapamycin er angitt i Kesseler, H.,
et al.; 1993; Heiv. Chim. Acta: 76: 117. Rapamycin er et uhyre virkningsfullt immuno-undertrykkende middel og har også vært vist å ha antitumor- og antisopp-aktivitet. Dets anvendelighet som et farmasøytisk middel er imidlertid begrenset av den meget lave og variable biotilgjengeligheten. Videre er rapamycin i stor grad uoppløselig i vandige medier, f.eks. vann, hvilket gjør det vanskelig å formulere stabile galeniske preparater. Tallrike derivater av rapamycin er kjente. Visse 16-O-substituerte rapamyciner er beskrevet i WO 94/02136. 40-O-substituerte rapamyciner er beskrevet f.eks. i US 5 258 389 og WO 94/09010 (O-aryl og O-alkyl-rapamyciner); WO 92/05179 (karboksylsyreestere), US 5 118 677 (amidestere), US 5 118 678 (karbamater, US 5 100 883 (fluorerte estere), US 5 151 413 (acetaler), US 5 120 842 (silyletere), WO 93/11130 (metylenrapamycin og derivater), WO 94/02136 (metoksyderivater), WO 94/02385 og WO 95/14023 (alkenylderivater). 32-O-dihydro eller substituert rapamycin er beskrevet f.eks. i US 5 256 790.
Videre er rapamycinderivater beskrevet i publisert PCT-søknad nr. WO 96/41807, f.eks. 32-deoksorapamycin som beskrevet i eksempel 1, og 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapamycin som beskrevet i eksempler 2 og 3.
Rapamycin og dets strukturelt lignende analoger og derivater betegnes her kollektivt som "rapamyciner".
EP 240 773 beskriver en fast dispersjonssammensetning innbefattende tacrolimus, nærmere bestemt 17-allyl-l,4-dihydroksy-12-[2-(4-hydrosky-3-metoksycykloheksyl)-l-metylvinyl] -23,25-dimetoksy-13,19,21,27-tetrametyl-11,2 8-dioksa-4-azatricyklo-[22.3.104 9]oktacos-18-en-2,3,10,16-tetraon og en vannoppløselig polymer.
Ved oral administrering til mennesker kan faste rapamyciner, f.eks. rapamycin, ikke absorberes i noen betydelig grad i blodstrømmen. Enkle blandinger er kjente for rapamyciner, f.eks. rapamycin, med konvensjonelle farmasøytiske hjelpestoffer; imidlertid innbefatter ulemper som opptrer med disse preparater uforutsigbare oppløsningshastigheter, ujevne biotilgjengelighetsprofiler og instabilitet. Frem til i dag finnes det ingen hensiktsmessig administrerbar oral fast formulering som er tilgjengelig for rapamycin eller et derivat derav.
Følgelig tilveiebringer foreliggende oppfinnelse et farmasøytisk preparat for oral administrering omfattende en fast dispersjon i form av et ko-precipitat, kjennetegnet ved at den faste dispersjonen omfatter rapamyin eller et rapamycinderivat og et bærermedium, som omfatter en vannoppløselig polymer.
Preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et legemiddelstoff av høy biotilgjengelighet, som er hensiktsmessig å administrere og er stabile.
Rapamycinet anvendt i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse kan være et hvilket som helst rapamycin eller derivat derav, f.eks. som beskrevet ovenfor, eller i de ovenfor nevnte patentsøknadene.
Følgelig kan rapamycinet anvendt i de faste dispersjonspreparatene ifølge foreliggende oppfinnelse være rapamycin eller et O-substituert derivat, hvori hydroksylgruppen på cykloheksylringen av rapamycin er erstattet med -ORi, hvori Ri er hydroksyalkyl, hydroksyalkoksyalkyl, acylaminoalkyl og aminoalkyl; f.eks. som beskrevet i WO 94/09010, f.eks. 40-O-(2-hydroksy)etyl-rapamycin, 40-O-(3-hydroksy)propyl-rapamycin, 40-O-[2-(2-hydroksy)etoksy]-etyl-rapamycin og 40-O-(2-acetaminoetyl)-rapamycin. Rapamycinderivatet kan være et 26- eller 28-substituert derivat.
Foretrukne rapamyciner for anvendelse i de faste dispersjonssammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse innbefatter rapamycin, 40-0-(2-hydroksy)etyl-rapamycin, 32-deoksorapamycin og 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapamycin. Et mer foretrukket rapamycin er 40-0-(2-hydroksy)etyl-rapamycin (i det følgende betegnet som forbindelse X).
Nummereringen av rapamycinderivater anvendt her refererer til strukturen beskrevet som formel A på side 4 av publisert PCT-søknad W096/13273.
Betegnelsen fast dispersjon, slik den her anvendes, forstås å bety en sam-utfelling av rapamycinet, f.eks. 40-0-(2-hydroksy)-etyl-rapamycin eller rapamycin, med bærermediet. I den faste dispersjonen er rapamycinet i amorf eller i det vesentlige i amorf form, og er fysisk bundet til bærermediet.
Preparater ifølge oppfinnelsen kan administreres i en hvilken som helst hensiktsmessig form, f.eks. tablett-, kapsel-, korn- eller pulverform, f.eks. i en pose.
Rapamycinet kan være tilstede i preparatet i en mengde på ca. 0,01 til ca. 30 vekt-%, basert på vekten av preparatet (% vekt/vekt), og fortrinnsvis i en mengde på 1 til 20 % vekt/vekt, basert på den samlede vekten av preparatet.
Bærermediet er tilstede i en mengde på opptil 99,99 vekt-%, f.eks. 10 til 95 vekt-%, basert på den samlede vekten av preparatet.
I en utførelsesform innbefatter bærermediet en vannoppløselig polymer, fortrinnsvis et cellulosederivat, såsom hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylmetyl-celluloseftalat eller polyvinylpyrrolidon (PVP). Gode resultater kan oppnås ved anvendelse av HPMC med en lav tilsynelatende dynamisk viskositet, f.eks. under 100 eps målt ved 20°C for en 2 vekt-% vandig oppløsning, f.eks. under 50 eps, fortrinnsvis under 20 eps., f.eks. HPMC 3 eps. HPMC er velkjent og beskrevet f.eks. i Handbook of Pharmaceutical Exipients, andre utgave, publisert av Pharmaceutical Society of Great Britain and American Pharmaceutical Association, 1994, side 229 til 232. HPMC, innbefattende HPMC 3 eps, er tilgjengelig kommersielt under handelsnavnet "Pharmacoat 603" fra Shinetsu Company.
PVP er tilgjengelig f.eks. under betegnelsen "Povidone" (Handbook of Pharmaceutical Excipients) og en PVP som har en gjennomsnittlig molekylvekt mellom 8000 og 50000 Dalton er foretrukket.
I en annen utførelsesform innbefatter bærermediet
hydroksypropylcellulose (HPC) eller et derivat derav. Eksempler på HPC-derivater innbefatter de som har lav dynamisk viskositet i vandige medier, f.eks. vann, f.eks. under ca. 400 eps, f.eks. under 150 eps som målt i en 2 % vandig oppløsning ved 25°C. Foretrukne HPC-derivater har en lav substitusjonsgrad, og en gjennomsnittlig molekylvekt under 200.000 Dalton, f.eks. mellom 50.000 og 150.000 Dalton. Eksempler på HPC tilgjengelig kommersielt innbefatter "Klucel LF", "Klucel EF" og "Klucel JF' fra Aqualon Company; og "Nisso HPC-L" tilgjengelig fra Nippon Soda Ltd;
en polyetylenglykol (PEG). Eksempler innbefatter PEG'er som har en gjennomsnittlig molekylvekt mellom 1000 og 9000 Dalton, f.eks. mellom 1800 og
7000, f.eks. PEG 2000, PEG 4000 eller PEG 6000 (Handbook of Pharmaceutical Excipients);
et mettet polyglykolisert glycerid tilgjengelig f.eks. under handelsnavnet "Gelusir", f.eks. "Gelucir 44/14", "53/10", "50/13", "42/12" eller "35/10" fra Gattefossé Company; eller
et cyklodekstrin, f.eks. B-cyklodekstrin eller et a-cyklodekstrin. Eksempler på egnede fl-cyklodekstriner innbefatter metyl-6-cyklodekstrin; dimetyl-fi-cyklodekstrin, hydroksypropyl-13-cyklodekstrin, glykosyl-J3-cyklodekstrin, maltosyl-J3-cyklodekstrin, sulfo-J3-cyklodekstrin, sulfo-alkyletere av B-cyklodekstrin, f.eks. sulfo-Cu-alkyletere. Eksempler på a-cyklodekstriner innbefatter glykosyl-a-cyklodekstrin og maltosyl-a-cyklodekstrin.
Bærermediet kan videre innbefatte en vannopptøselig eller vann-uoppløselig sakkarose eller en annen akseptabel bærer eller et fyllstoff, såsom laktose, eller mikrokrystallinsk cellulose. Fyllstoffet er, dersom det er tilstede, generelt tilstede i en mengde på opp til 30 vekt-%, f.eks. 0,5 til 20 vekt-%, fortrinnsvis fra 5 til 15 vekt-% av preparatet. Mikrokrystallinsk cellulose er tilgjengelig kommersielt under handelsnavnet "Avicel", f.eks. fra FMC Corporation.
Bærermediet kan videre innbefatte et eller flere overflateaktive midler, f.eks. et ikke-ionisk, ionisk, anionisk eller amfotært overflateaktivt middel. Eksempler på egnede overflateaktive midler innbefatter.
polyoksyetylen-polyoksypropylen kopolymerer og blokk-kopolymerer, kjente f.eks. under handelsnavnene "Pluronic" eller "Poloxamer", f.eks. som beskrevet i Fiedler, H.P. "Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", Editio Cantor, D-7960 Aulendorf, 3. reviderte og utvidet utgave (1989). En foretrukket polyoksyetylen-polyoksypropylenblokkpolymer er "Poloxamer 188", tilgjengelig fra BASF Company;
etoksylerte kolesteriner, f.eks. kjente under handelsbetegnelsen "Solulan", f.eks. "Solulan C24", tilgjengelig fra Amerchol Company;
vitaminderivater, f.eks. vitamin E-derivater, såsom tokoferol-polyetylenglykol-succinat (TPGS), tilgjengelig fra Eastman Company;
natriumdodecylsulfat eller natriumlaurylsulfat;
en gallesyre eller salt derav, f.eks. kolinsyre, glykolsyre eller et salt, f.eks. natriumkolat; eller
lecitin.
Dersom de(t) overflateaktive midlet(ene) er tilstede i preparatene ifølge oppfinnelsen, er de(t) generelt tilstede i en mengde på opp til 20 %, f.eks. 1-15 vekt-%.
Et eller flere sprengmidler kan være innbefattet i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse. Eksempler på sprengmidler innbefatter "Polyplasdone" (Handbook of Pharmaceutical Excipients), tilgjengelig kommersielt fra ISP Company; natrium-stivelsesglykolat tilgjengelig kommersielt fra Generichem Company; og krosskarmelose-natrium tilgjengelig under handelsnavnet "Ac-di-sol" fra FMC Corporation. Et eller flere smøremidler, f.eks. magnesiumstearat eller kolloidalt silisiumdioksyd kan videre være innbefattet i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse, i en mengde på opptil 5 vekt-%, f.eks. 0,5 til 2 vekt-%, basert på vekten av preparatet.
Det kan være fordelaktig å innbefatte et eller flere smaksgivende midler i preparatet ifølge foreliggende oppfinnelse. Søkerne har oppnådd gode resultater ved anvendelse av rapamycinderivater fri for overflateaktivt middel. Ifølge et annet trekk tilveiebringer foreliggende oppfinnelse følgelig en fast dispersjonssammensetning som er fri for overflateaktivt middel, innbefattende et rapamycin som bekrevet her.
Antioksydanter og/eller stabiliseringsmidler kan innbefattes i preparatet ifølge oppfinnelsen i en mengde på opp til 1 vekt-%, f.eks. mellom 0,05 og 0,5 vekt-%. Eksempler på antioksydanter innbefatter butylert hydroksytoluen, DL-a-tokoferol,
propylgallat, askorbylpalmitat og fumarsyre. Malonsyre er et egnet stabiliseringsmiddel.
I en utførelsesform av foreliggende oppfinnelse innbefatter preparatet opp til 30 vekt-%, f.eks. 1 - 20 vekt-%, 40-0-(2-hydroksy)etylrapamycin, og opp til 95 vekt-%, f.eks. 30 - 90 vekt-%, HPMC.
Vektforholdet mellom rapamycin og bærermedium i preparatene ifølge oppfinnelsen er generelt ikke mer enn 1:3, fortrinnsvis lavere enn 1:4.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer videre en fremgangsmåte for å danne et farmasøytisk preparat omfattende rapamycin eller et rapamycinderivat som omtalt ovenfor, kjennetegnet ved at den omfatter: (a) suspensjon av rapamycin eller rapamycinderivat i et oppløsningsmiddel for å
danne en suspensjon,
(b) kombinering av bærerkomponentene omfattende
en polyoksyetylen-polyoksypropylen-ko-polymer eller blokk-ko-polymer,
et polyvinylpyrrolidon,
en mikrokrystallinsk cellulose og
en vannoppløselig sakkarose med oppløsningsmiddelet,
(c) spraytørking av suspensjonen for å danne det farmasøytiske preparatet.
I en utførelsesform kan preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse oppnås ved oppløsning eller suspensjon av rapamycinet og bærermediet i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding. Oppløsningsmidlet kan være et enkelt oppløsnings-middel eller en blanding av oppløsningsmidlet, og rekkefølgen for oppløsning og suspensjon av rapamycinet med bærermediet i oppløsningsmidlet kan varieres. Oppløsningsmidler som er egnet for anvendelse ved fremstilling av faste dispersjons-sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, kan være organiske oppløsnings-midler såsom alkohol, f.eks. metanol, etanol eller isopropanol; en ester, f.eks. etylacetat; en eter, f.eks. dietyleter; et keton, f.eks. aceton; eller et halogenert hydrokarbon, f.eks. dikloretan. En hensiktsmessig oppløsningsmiddelblanding er en etanol/aceton-blanding som har et vektforhold mellom etanol og aceton på mellom 1:10 til 10:l,f.eks. 1:5 til 5:1.
Typisk er rapamycinet og bærermediet tilstede i et vektforhold med oppløsningsmidlet på 1:0,1 til 1:20. Oppløsningsmidlet kan avdampes og rapamycinet sammen utfelles med bærermediet. Den resulterende rest kan tørkes, f.eks. under redusert trykk, siktes og males. Den malte dispersjonen kan kombineres med andre hjelpestoffer og f.eks. komprimeres til tabletter, eller fylles i poser eller gelatinkapsler.
En annen mulighet er at den faste dispersjonen fremstilles ved smelting av bærermediet for å danne en smelte, og kombinering av smeiten med rapamycinet, f.eks. ved omrøring, eventuelt i nærvær av et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding som beskrevet her.
Alternativt kan de faste dispersjonene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved spraytørke-teknikker som beskrevet f.eks. i "Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Lachmann et al., 1986. En suspensjon som dannet ovenfor dispergeres gjennom en dyse inn i et kammer som holdes ved f.eks. 20 - 80°C. Oppløsningsmidlet avdampes ved å føres gjennom dysen og de fint dispergerte partikler samles.
Preparatene ifølge oppfinnelsen har etter maling typisk en midlere partikkelstørrelse på mindre enn 0,5 mm, f.eks. mindre enn 350 fim, f.eks. 100 til 300 um.
De orale preparater ifølge foreliggende oppfinnelse er nyttige for de kjente indikasjonene av rapamycin, f.eks. følgende tilstander: a) Behandling og forebyggelse av organ- eller vevs-, allo- eller xeno-transplantat-avstøtning, f.eks. for behandling av mottagere av f.eks. hjerte-, lunge-, kombinert hjerte-lunge-, lever-, nyre-, bukspyttkjertel-, hud- eller hornhinne-transplantater. De er også indikerte for forebyggelse av pode-versus-vert-sykdom, som etter benmargs-transplantasjon. b) Behandling og forebyggelse av autoimmunsykdom og av inflammatoriske tilstander, spesielt inflammatoriske tilstander med en etiologi innbefattende en
autoimmun komponent såsom artritt, (f.eks. rheumotaoid artritt, artritis chronica progrediente og artritis deformans) og reumatiske sykdommer. Spesifikke autoimmun-sykdommer for hvilke forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes innbefatter autoimmune hematologiske sykdomstilstander (innbefattende f.eks. hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ren rødcelleanemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erythematosus, polychondritis, sclerodoma, Wegener granulamatosis, dermatomyostis,
kronisk aktiv hepatitt, myastenia gravis, psoriasis, Steven-Johnson-syndrom, idiopatisk psilose, autoimmun inflammatorisk tarmsykdom (innbefattende f.eks. ulcerativ colitt og Chron's sykdom), endocrin oftalmologi, Graves sykdom, sarcoidosis, multiple sclerose, primær billiær cirrhosis, juvenil diabetes (diabetes mellitys type I), uveititt (anteroir og posterior), keratokonjunctivitis sicca og vemal keratokonjunctivitis, interstitiell lungefibrose, psoriatisk artritt, glomerulonefritt (med og uten nefrotisk syndrom, f.eks. innbefattende idiopatisk nefrotisk syndrom eller minimal endringsnefropati) og juvenil dermatomyositis.
c) Behandling og forebyggelse av astma.
d) Behandling av multi legemiddelresistens (MDR). MDR er spesielt problematisk i kreftpasienter og AIDS-pasienter som ikke viser respons på konvensjonell kjemoterapi, fordi medisineringen pumpes ut av cellene ved hjelp av Pgp. Preparatene er derfor nyttige for å fremme virkningsfullheten av andre kjemoterapeutiske midler ved behandling og kontroll av multilegemiddel-resistenstilstander såsom multilegemiddel-resistent kreft eller multilegemiddel-resistent AIDS. e) Behandling av proliferative sykdomstilstander, f.eks. tumorer, hyperproliferative hudsykdommer og lignende.
f) Behandling av soppinfeksjoner.
g) Behandling og forebyggelse av inflammasjon, spesielt ved potensiering av
virkningen av steroider.
h) Behandling og forebyggelse av infeksjon, spesielt infeksjon ved patogener som har Mip eller Mip-lignende faktorer.
i) Behandling av overdoser av FK-506 og andre makrofilin-bindende immuno-undertrykkende midler.
Hvor det farmasøytiske preparatet ifølge oppfinnelsen er i enhets-doseform, f.eks. som en tablett, kapsel, korn eller pulver, vil hver enhetsdose hensiktsmessig inneholde mellom 1 mg og 100 mg av legemiddelstoffet, mer foretrukket mellom 10 og 50 mg; f.eks. 15,20,25 eller 50 mg. Slike enhetsdoseformer er egnede for administrering 1 til 5 ganger daglig, avhengig av det spesielle formålet med behandlingen, behandlingsfasen og lignende.
Den eksakte mengde av preparatene som administreres avhenger av flere faktorer, f.eks. den ønskede varighet av behandlingen og hastigheten for frigivelse av rapamycinet.
Anvendeligheten av de farmasøytiske preparatene kan observeres i standard kliniske tester i f.eks. kjente indikasjoner av doseringer av aktivt middel som gir ekvivalente blodnivåer av aktivt middel; f.eks. ved anvendelse av doseringer i området fra 1 mg til 1000 mg, f.eks. 5 mg til 100 mg, aktivt middel pr. dag, for en voksen person på 75 kg, og i standard dyremodeller. Den forøkede biotilgjengelighet av legemiddelstoffet som tilveiebringes ved preparatene kan observeres i standard dyreforsøk og i kliniske forsøk.
Doseringsformen som anvendes, f.eks. en tablett, kan være belagt, f.eks. ved anvendelse av et enterisk belegg. Egnede belegg kan innbefatte celluloseacetat-ftalat; hydroksy-propyl-metylcelluloseftalat; en polymetakrylsyre-kopolymer, f.eks. "Eudragit L, S"; eller hydroksypropylmetyl-cellulosesuccinat.
Rapamycinet anvendt i preparatene ifølge foreliggende oppfinnelse, f.eks. 40-0-(2-hydroksy)etylrapamycin eller rapamycin, kan være i krystallinsk eller amorf form før formulering av den faste dispersjon. En fordel ved foreliggende oppfinnelse er derfor at rapamycinet ikke nødvendigvis må være krystallinsk. Følgelig kan rapamycinet anvendes direkte i kombinasjon f.eks. med et oppløsningsmiddel, og må ikke isoleres på forhånd. En annen fordel ved oppfinnelsen er at oppløsningshastigheten av den faste dispersjon er høyere enn oppløsningshastigheter som finnes for et krystallinsk rapamycin eller et amorft rapamycin i en enkeltblanding.
I det følgende er det gitt en beskrivelse som eksempel på faste dispersjonspreparater ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1
Det fremstilles en fast dispersjonssammensetning inneholdende følgende bestanddeler (i vektdeler):
Preparatet (form A) fremstilles ved å oppløse rapamycinet og bærermedium i en etanol/- acetonblanding. Absolutt etanol anvendes i et 1:1 vekt-forhold med aceton. Oppløsningsmidlene avdampes deretter og den resulterende tørre rest males til et fint pulver med midlere partikkelstørrelse < 0,5 mm.
Eksempel 2
Det fremstilles en fast dispersjonssammensetning inneholdende følgende bestanddeler (i vektdeler):
Sammensetningen (form B) fremstilles analogt det som er beskrevet i eksempel 1.
Eksempel 3
En fast dispersjonssammensetning fremstilles inneholdende følgende bestanddeler (i vekt-deler):
Sammensetningen (form C) fremstilles analogt det som er beskrevet i eksempel 1.
<*> Tocoferol-polyetylenglykol-succinat.
Eksempel 4
En fast dispersjonssammensetning fremstilles inneholdende følgende bestanddeler (i vekt-deler):
Sammensetningen (form D) fremstilles analogt eksempel 1.
De ovenfor angitte sammensetninger (former A til D) kan formes til tabletter, fylles i kapsler eller pulveriseres og forpakkes i poser.
Farmakokinetikk etter administrering av 40- 0-( 2- hvdroksy) etvl- rapamycin til rotter
a) Legemiddeladministrering
0,5 ml vandige dispersjoner av forbindelse X-sammensetninger (tilsvarende 4,0 mg
aktiv bestanddel/rotte) ble administrert ved gastrisk intubering etter en kort inhalerings-anestesi med en 1 ml sprøyte, knyttet til et polyetylenrør. Seks dyr ble anvendt for hver sammensetning, former A, B, C og D.
b) Blodprøvetaking
Dyrene fikk en permanent kanyle i en vena-jugularis en dag før dette forsøket. 0,5 ml
venøst blod (vena jugularis) ble samlet fra hver rotte og lagret i 2,5 ml EDTA-rør. Blodprøvene av to dyr (1 og 2,3 og 4,5 og 6) ble samlet og lagret ved -80°C, inntil legemiddelanalyse. Prøver ble tatt før administrering og 10 minutter (m), 30m, 60 m, 120 m, 300m, 480m og 1440m etter legemiddeladministrering.
c) Bioanalyse
Blodprøvene ble analysert ved anvendelse av revers fase HPLC.
Tabell 1 viser de farmakokinetiske data samlet etter administrering av forbindelse X til rotter.
Form A resulterte i blodnivåer høyere enn de etter administrering av preparater inneholdende overflateaktivt middel.
Hundestudium
Etter de ovenfor angitte lovende resultater ble en relativ biotilgjengelighets-undersøkelse utført på fastende beaglehunder ved anvendelse av en dose på 1 mg/kg kroppsvekt. Hårdgelatinkapsler, hver inneholdende 10 mg forbindelse X, ble administrert til 8 hunder i en 4-veis latinkvadratutførelse (4-way latin square); hundene ble foret i 6 timer etter administrering av kapslene og blodnivåer av forbindelse X ble bestemt over 48 timer. Tilsvarende blodkonsentrasjonsprofiler for forbindelse X ble observert for alle hundene, med en terminal halveringstid for forbindelse X i blod, mellom 10 og 40 timer. Median toppnivåer på 140 ng/ml og median AUC-nivåer på 0-48 timer på ca. 1600 ng.time/ml ble observert.

Claims (18)

1. Farmasøytisk preparat for oral administrering omfattende en fast dispersjon i form av et ko-precipitat, karakterisert ved at den faste dispersjonen omfatter rapamycin eller et rapamycinderivat og et bærermedium, som omfatter en vannoppløselig polymer.
2. Farmasøytisk preparat ifølge krav 1, karakterisert ved at rapamycinderivatet er valgt fra 40-O-(2-hydroksy)etylrapamycin, 32-desokso-rapamycin eller 16-pent-2-ynyloksy-32(S)-dihydrorapamycin.
3. Preparat iøflge krav 2, karakterisert ved at polymeren er hydroksypropylmetylcellulose eller polyvinylpyrrolidon.
4. Preparat ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at det omfatter opp til 30 vekt-% av rapamycin eller rapamycinderivatet.
5. Preparat ifølge hvilke som helst av krav 2 eller 3, karakterisert ved at den vannoppløselige polymeren er hydroksypropylmetylcellulose i en vektmengde på opp til 95 %.
6. Preparat ifølge hvilket som helst av krav 3 til 5, karakterisert v e d at vektforholdet mellom rapamycinderivat og polymer er mindre enn 1:4.
7. Preparat ifølge et hvilket som helst foregående krav, karakterisert ved at det er surfaktantfritt.
8. Farmasøytisk preparat omfattende en fast dispersjon i form av et ko-precipitat ifølge kravl, karakterisert ved at den faste dispersjonen omfatter rapamycin eller et rapamycinderivat i et bærermedium, som omfatter: (a) et polyvinylpyrrolidon, (b) en vannoppløselig sakkarose, (c) en mikrokrystallinsk cellulose, og (d) en polyoksyetylen-polyoksypropylen-ko-polymer eller blokk-ko-polymer.
9. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det foreligger i enhetsdoseform.
10. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det foreligger i tablettform.
11. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det foreligger i kapselform.
12. Farmasøytisk preparat ifølge krav 8, karakterisert ved at det foreligger i form av en fast dispersjon.
13. Fremgangsmåte for å danne et farmasøytisk preparat omfattende rapamycin eller et rapamycinderivat ifølge krav 8, karakterisert ved at den omfatter: (d) suspensjon av rapamycin eller rapamycinderivat i et oppløsningsmiddel for å danne en suspensjon, (e) kombinering av bærerkomponentene omfattende en polyoksyetylen-polyoksypropylen-ko-polymer eller blokk-ko-polymer, et polyvinylpyrrolidon, en mikrokrystallinsk cellulose og en vannoppløselig sakkarose med oppløsningsmiddelet, (f) spraytørking av suspensjonen for å danne det farmasøytiske preparatet.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det farmasøytiske preparatet deretter formes til en enhetsdoseirngsform.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det farmasøytiske preparatet deretter formes til en tablett.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at det farmasøytiske preparatet deretter fylles i en kapsel.
17. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at rapamycinet eller rapamycinderivatet formes til en fast dispersjon i form av et ko-presipitat ved spraytørking.
18. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at oppløsningsmiddelet er et organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av organiske oppløsningsmidler.
NO19980081A 1995-07-14 1998-01-08 Farmasöytisk preparat omfattende rapamycin eller et derivat derav samt fremgangsmåte for fremstilling derav NO314924B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9514397.0A GB9514397D0 (en) 1995-07-14 1995-07-14 Organic compounds
GBGB9515025.6A GB9515025D0 (en) 1995-07-21 1995-07-21 Organic compounds
PCT/EP1996/003066 WO1997003654A2 (en) 1995-07-14 1996-07-12 Pharmaceutical compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO980081L NO980081L (no) 1998-01-08
NO980081D0 NO980081D0 (no) 1998-01-08
NO314924B1 true NO314924B1 (no) 2003-06-16

Family

ID=26307397

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19980081A NO314924B1 (no) 1995-07-14 1998-01-08 Farmasöytisk preparat omfattende rapamycin eller et derivat derav samt fremgangsmåte for fremstilling derav
NO20025089A NO317702B1 (no) 1995-07-14 2002-10-23 Farmasoytiske preparater

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20025089A NO317702B1 (no) 1995-07-14 2002-10-23 Farmasoytiske preparater

Country Status (31)

Country Link
US (5) US6004973A (no)
EP (2) EP1281400B1 (no)
JP (4) JPH11509223A (no)
KR (1) KR100352943B1 (no)
CN (1) CN1080120C (no)
AT (2) ATE310519T1 (no)
AU (1) AU706174B2 (no)
BE (1) BE1009856A5 (no)
BR (1) BR9609537A (no)
CA (2) CA2426956C (no)
CL (1) CL2003002715A1 (no)
CY (2) CY2603B2 (no)
CZ (1) CZ291305B6 (no)
DE (2) DE69631422T2 (no)
DK (2) DK0839028T3 (no)
ES (2) ES2215195T3 (no)
FR (1) FR2736550B1 (no)
HK (1) HK1016081A1 (no)
HU (1) HU226774B1 (no)
IL (2) IL122905A (no)
IT (1) IT1284871B1 (no)
NO (2) NO314924B1 (no)
NZ (1) NZ313633A (no)
PL (1) PL191933B1 (no)
PT (1) PT839028E (no)
RU (1) RU2159107C2 (no)
SI (2) SI1281400T1 (no)
SK (2) SK283572B6 (no)
TR (1) TR199800045T1 (no)
UY (1) UY25896A1 (no)
WO (1) WO1997003654A2 (no)

Families Citing this family (154)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
FR2736550B1 (fr) * 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
CA2230748C (en) * 1997-03-14 2010-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
AU749623B2 (en) * 1998-03-26 2002-06-27 Astellas Pharma Inc. Sustained release preparations
JP3718341B2 (ja) 1998-05-12 2005-11-24 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとその製造方法
US20060240070A1 (en) * 1998-09-24 2006-10-26 Cromack Keith R Delivery of highly lipophilic agents via medical devices
AU2003200370B2 (en) * 1998-12-07 2005-10-27 Novartis Ag Stabilization of macrolides
GB9826882D0 (en) 1998-12-07 1999-01-27 Novartis Ag Organic compounds
WO2000067773A2 (en) 1999-05-10 2000-11-16 Novartis Ag Combinations of immunosupressive agents for the treatment or prevention of graft rejections
EP1054019A1 (en) * 1999-05-18 2000-11-22 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose
WO2001013957A2 (en) 1999-08-24 2001-03-01 Cellgate, Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
US20070032853A1 (en) 2002-03-27 2007-02-08 Hossainy Syed F 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent
US6680069B1 (en) 1999-11-09 2004-01-20 Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. Low-substituted hydroxypropyl cellulose and process for manufacturing the same
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
JP5767429B2 (ja) 1999-11-12 2015-08-19 アッヴィ・インコーポレイテッド 固体分散剤中の結晶化阻害剤
JP3552160B2 (ja) 2000-01-14 2004-08-11 信越化学工業株式会社 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース粒子の形成方法
IL134701A0 (en) 2000-02-23 2001-04-30 J P M E D Ltd Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
US20040018228A1 (en) * 2000-11-06 2004-01-29 Afmedica, Inc. Compositions and methods for reducing scar tissue formation
CN1543345A (zh) * 2001-05-09 2004-11-03 诺瓦提斯公司 使用匹美莫司进行选择性免疫调节的方法
US20040137066A1 (en) * 2001-11-26 2004-07-15 Swaminathan Jayaraman Rationally designed therapeutic intravascular implant coating
US6641611B2 (en) 2001-11-26 2003-11-04 Swaminathan Jayaraman Therapeutic coating for an intravascular implant
GB0123400D0 (en) 2001-09-28 2001-11-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006218279B2 (en) * 2001-09-28 2009-12-10 Novartis Ag Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
US7682387B2 (en) 2002-04-24 2010-03-23 Biosensors International Group, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US6939376B2 (en) * 2001-11-05 2005-09-06 Sun Biomedical, Ltd. Drug-delivery endovascular stent and method for treating restenosis
US20030220297A1 (en) 2002-02-01 2003-11-27 Berstein David L. Phosphorus-containing compounds and uses thereof
EP1469829B1 (en) * 2002-02-01 2016-01-27 Bend Research, Inc Immediate release dosage forms containing solid drug dispersions
EP1469832B2 (en) * 2002-02-01 2016-10-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of amorphous dispersions of drugs and lipophilic microphase-forming materials
JP3956114B2 (ja) * 2002-06-28 2007-08-08 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション 表示制御方法、これを用いたプログラム、情報処理装置及び光学式文字読み取り装置
CN1714085A (zh) * 2002-11-15 2005-12-28 诺瓦提斯公司 药物递送系统
AR043504A1 (es) * 2003-03-17 2005-08-03 Novartis Ag Composiciones farmaceuticas que comprenden rapamicina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias
US7160867B2 (en) * 2003-05-16 2007-01-09 Isotechnika, Inc. Rapamycin carbohydrate derivatives
US20050118344A1 (en) 2003-12-01 2005-06-02 Pacetti Stephen D. Temperature controlled crimping
CN1819817A (zh) * 2003-07-09 2006-08-16 株式会社钟根堂 一种泰克利玛的固体分散体
JP2007501218A (ja) 2003-08-04 2007-01-25 ファイザー・プロダクツ・インク 非晶質薬物の吸着物および親油性ミクロ相形成物質の医薬組成物
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) * 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
SG145716A1 (en) * 2003-09-03 2008-09-29 Wyeth Corp Amorphous rapamycin 42-ester with 3-hydroxy-2- (hydroxymethyl)-2- methylpropionic acid and pharmaceutical compositions containing the same
CN102144961A (zh) 2003-09-18 2011-08-10 参天制药株式会社 经巩膜递送
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
DK1701698T3 (da) * 2004-01-08 2008-05-05 Wyeth Corp Direkte komprimerbart farmaceutisk præparat til oral indgivelse af CCI-779
WO2005073223A1 (ja) * 2004-01-29 2005-08-11 Eisai R & D Management Co., Ltd. マクロライド系化合物の安定化方法
KR20120089705A (ko) * 2004-04-23 2012-08-13 사이덱스 파마슈티칼스, 인크. 술포알킬 에테르 시클로덱스트린 함유 ｄｐｉ 제형
WO2006026531A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Cordis Corporation Solvent free amorphous rapamycin
EP1809247A1 (en) * 2004-09-29 2007-07-25 Cordis Corporation Pharmaceutical dosage forms of stable amorphous rapamycin like compounds
US20060088591A1 (en) * 2004-10-22 2006-04-27 Jinghua Yuan Tablets from a poorly compressible substance
KR100678824B1 (ko) * 2005-02-04 2007-02-05 한미약품 주식회사 용해성이 증가된 무정형 타크로리무스 고체분산체 및 이를포함하는 약제학적 조성물
CA2597590A1 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Macusight, Inc. Formulations for ocular treatment
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
CN101137365A (zh) * 2005-03-08 2008-03-05 生命周期药物公司 包含西罗莫司和/或其类似物的药物组合物
JP5271697B2 (ja) * 2005-03-23 2013-08-21 アボット ラボラトリーズ 医療装置を介する高親油性薬剤の送達
US20060240108A1 (en) * 2005-04-26 2006-10-26 Bernard Bobby L Cellulosic films incorporating a pharmaceutically acceptable plasticizer with enhanced wettability
DE102005026755A1 (de) * 2005-06-09 2006-12-14 Basf Ag Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung
US7629331B2 (en) 2005-10-26 2009-12-08 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin compositions and methods of preparation thereof
CA2629714A1 (en) 2005-11-14 2007-05-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Administration of an mtor inhibitor to treat patients with cancer
US7700614B2 (en) 2005-12-14 2010-04-20 Abbott Laboratories One pot synthesis of tetrazole derivatives of rapamycin
BRPI0707612B8 (pt) 2006-02-09 2021-05-25 Macusight Inc vaso lacrado e formulações líquidas contidas no mesmo
WO2007112052A2 (en) 2006-03-23 2007-10-04 Macusight, Inc. Formulations and methods for vascular permeability-related diseases or conditions
US7883855B2 (en) 2006-07-21 2011-02-08 Abbott Laboratories Immunosuppressant drug extraction reagent for immunoassays
US20080138405A1 (en) * 2006-12-06 2008-06-12 Raheja Praveen Sirolimus nanodispersion
JP5450092B2 (ja) 2006-12-29 2014-03-26 アボット・ラボラトリーズ 全血中の分子または薬物の検出のための診断検査
US7914999B2 (en) 2006-12-29 2011-03-29 Abbott Laboratories Non-denaturing lysis reagent
JP5319549B2 (ja) 2006-12-29 2013-10-16 アボット・ラボラトリーズ 溶液内捕捉イムノアッセイで使用する非変性細胞溶解試薬
WO2008082982A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Improved assay for immunosuppressant drugs
EP1952807A1 (en) * 2007-01-24 2008-08-06 LEK Pharmaceuticals D.D. Sirolimus formulation
ES2396946T3 (es) 2008-03-20 2013-03-01 Virun, Inc. Emulsiones que comprenden un derivado de PEG de tocoferol
SA109300195B1 (ar) 2008-03-28 2013-04-20 Astrazeneca Ab تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان
CN102292078A (zh) 2008-11-11 2011-12-21 得克萨斯大学体系董事会 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白的抑制
FR2943539B1 (fr) 2009-03-31 2011-07-22 Ethypharm Sa Composition pharmaceutique comprenant un macrolide immunosuppresseur de la famille des limus.
US8728516B2 (en) * 2009-04-30 2014-05-20 Abbvie Inc. Stabilized lipid formulation of apoptosis promoter
TWI540132B (zh) * 2009-06-08 2016-07-01 亞培公司 Ｂｃｌ-２族群抑制劑之口服醫藥劑型
TWI532484B (zh) * 2009-06-08 2016-05-11 艾伯維有限公司 包含凋亡促進劑之固態分散劑
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US20170079962A1 (en) 2009-11-11 2017-03-23 Rapamycin Holdings, Llc Oral Rapamycin Preparation and Use for Stomatitus
JP5779591B2 (ja) * 2009-12-22 2015-09-16 アッヴィ・インコーポレイテッド Ａｂｔ−２６３カプセル剤
KR101622441B1 (ko) 2010-03-23 2016-05-18 버런, 아이엔씨. 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전
EP2563391B1 (en) 2010-04-27 2020-08-26 Roche Glycart AG Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
IT1400977B1 (it) * 2010-07-01 2013-07-05 Euticals Spa Nuovi complessi di inclusione farmaceutici, solidi, solubili in acqua e le loro soluzioni acquose per uso orale, oftalmico, topico o parenterale, contenenti un macrolide ed alcune ciclodestrine.
UA113500C2 (xx) 2010-10-29 2017-02-10 Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб
US20120277210A1 (en) 2010-10-29 2012-11-01 Abbott Laboratories Solid dispersions containing an apoptosis-inducing agent
SI2643322T1 (en) 2010-11-23 2018-01-31 Abbvie Inc. Salts and crystalline forms of an apoptosis induction agent
US20120129853A1 (en) 2010-11-23 2012-05-24 Abbott Laboratories Methods of treatment using selective bcl-2 inhibitors
US20120172796A1 (en) 2010-12-30 2012-07-05 Chappa Ralph A Composition for intravascular delivery of therapeutic composition
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
US20120303115A1 (en) * 2011-05-25 2012-11-29 Dadino Ronald C Expandable devices coated with a rapamycin composition
WO2012170384A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
WO2013022201A1 (en) * 2011-08-11 2013-02-14 Dong-A Pharm. Co., Ltd. Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
KR101151890B1 (ko) * 2011-08-11 2012-05-31 동아제약주식회사 안정화 및 가용화된 시롤리무스 유도체 조성물의 제조방법
JP6368242B2 (ja) 2011-10-06 2018-08-01 ノバルティス アーゲー ４０−ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンを含む医薬組成物
EP2594260A1 (en) * 2011-11-18 2013-05-22 LEK Pharmaceuticals d.d. Solid preparations comprising sirolimus with desired bioavailability and method for its preparation
US8912215B2 (en) * 2011-12-13 2014-12-16 Everon Biosciences, Inc. Rapamycin composition
KR200477251Y1 (ko) * 2011-12-30 2015-05-22 엘에스산전 주식회사 배선용 차단기의 주 접점 위치 표시 기구
CN103585122B (zh) * 2012-08-17 2017-12-05 山东新时代药业有限公司 一种含依维莫司的片剂及其制备方法
EP2906214A1 (en) 2012-10-12 2015-08-19 The Board of Regents of The University of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
US9610385B2 (en) * 2013-03-07 2017-04-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method of fabricating an implantable medical device comprising a rapamycin derivative
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
US20140275082A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Abbvie Inc. Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
TW201503912A (zh) * 2013-03-19 2015-02-01 Novartis Ag 包含癌莫事（ｅｖｅｒｏｌｉｍｕｓ）之醫藥組合物
US10682415B2 (en) 2013-07-22 2020-06-16 Wisconsin Alumni Research Foundation Thermogel formulation for combination drug delivery
KR102256576B1 (ko) 2013-10-08 2021-05-27 에이아이 테라퓨틱스, 인코포레이티드 림프관평활근종증의 치료를 위한 라파마이신
US20150140036A1 (en) 2013-11-13 2015-05-21 Novartis Institutes For Biomedical Research, Inc. Low, immune enhancing, dose mtor inhibitors and uses thereof
CN103610646B (zh) * 2013-12-05 2015-07-15 江苏奥赛康药业股份有限公司 一种含依维莫司的组合物及其制备方法和含有这一组合物的药物制剂
SG11201604815RA (en) 2013-12-19 2016-07-28 Novartis Ag Human mesothelin chimeric antigen receptors and uses thereof
WO2015090229A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Novartis Ag Regulatable chimeric antigen receptor
CN104721158B (zh) * 2013-12-24 2018-01-30 正大天晴药业集团股份有限公司 一种稳定的依维莫司片剂
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
CA3206208A1 (en) 2013-12-31 2015-07-09 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
US20150265582A1 (en) 2014-02-11 2015-09-24 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US10307371B2 (en) 2014-02-11 2019-06-04 AI Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
US20170335281A1 (en) 2014-03-15 2017-11-23 Novartis Ag Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
CA2944075C (en) 2014-04-04 2022-06-28 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for treating age-related conditions
PL3888674T3 (pl) 2014-04-07 2024-09-23 Novartis Ag Leczenie nowotworu złośliwego z zastosowaniem chimerycznego receptora antygenowego anty-CD19
US10456445B2 (en) 2014-06-02 2019-10-29 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
EP3172234B1 (en) 2014-07-21 2020-04-08 Novartis AG Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
EP3193915A1 (en) 2014-07-21 2017-07-26 Novartis AG Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
WO2016014553A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
EP3660042B1 (en) 2014-07-31 2023-01-11 Novartis AG Subset-optimized chimeric antigen receptor-containing t-cells
JP6919118B2 (ja) 2014-08-14 2021-08-18 ノバルティス アーゲー ＧＦＲα−４キメラ抗原受容体を用いる癌の治療
RU2020117196A (ru) 2014-08-19 2020-10-15 Новартис Аг Химерный антигенный рецептор (car) против cd123 для использования в лечении злокачественных опухолей
US10577417B2 (en) 2014-09-17 2020-03-03 Novartis Ag Targeting cytotoxic cells with chimeric receptors for adoptive immunotherapy
CA2963085C (en) 2014-10-07 2023-02-21 Lam Therapeutics, Inc. An inhalable rapamycin formulation for the treatment of pulmonary hypertension
CN114107424A (zh) 2014-10-08 2022-03-01 诺华股份有限公司 预测针对嵌合抗原受体疗法的治疗应答性的生物标志及其用途
MA40910A (fr) 2014-11-07 2017-09-12 Civitas Therapeutics Inc Poudres de rapamycine pour administration pulmonaire
WO2016130645A1 (en) 2015-02-10 2016-08-18 Lam Therapeutics, Inc. Rapamycin for the treatment of lymphangioleiomyomatosis
WO2016135740A1 (en) 2015-02-23 2016-09-01 Natco Pharma Limited Process for preparing stable oral compositions of everolimus
EP3280795B1 (en) 2015-04-07 2021-03-24 Novartis AG Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
JP7114457B2 (ja) 2015-04-17 2022-08-08 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア キメラ抗原受容体発現細胞の有効性および増殖を改善するための方法
US12128069B2 (en) 2015-04-23 2024-10-29 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
CN107847491A (zh) 2015-05-20 2018-03-27 诺华公司 依维莫司(everolimus)与达托里昔布(dactolisib)的医药组合
EP3307246A1 (en) 2015-06-09 2018-04-18 Capsugel Belgium NV Formulations to achieve rapid dissolution of drug from spray-dried dispersions in capsules
WO2017018433A1 (ja) 2015-07-28 2017-02-02 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物及びその製造方法
WO2017038612A1 (ja) * 2015-08-28 2017-03-09 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
US20190022073A1 (en) * 2015-09-03 2019-01-24 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition comprising rapamycin or derivative thereof
JP6855470B2 (ja) 2016-05-27 2021-04-07 日本化薬株式会社 ラパマイシン又はその誘導体を含有する医薬組成物
CN109641947B (zh) 2016-07-20 2023-04-14 犹他大学研究基金会 Cd229 car t细胞及其使用方法
EP3524232A1 (en) * 2016-10-04 2019-08-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Method for producing solid dispersion containing rapamycin derivative
AU2017341047B2 (en) 2016-10-07 2024-10-10 Novartis Ag Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
BR112019010470A2 (pt) 2016-11-23 2019-09-10 Novartis Ag métodos de realce de resposta imune com everolimo, dactolisib ou ambos
CN107080738A (zh) * 2017-04-26 2017-08-22 四川制药制剂有限公司 乙酰螺旋霉素片的制备方法
EP3615055A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
ES2871499T3 (es) 2017-05-15 2021-10-29 Bard Inc C R Dispositivo médico con recubrimiento de elución de fármaco y capa intermedia
US10596165B2 (en) 2018-02-12 2020-03-24 resTORbio, Inc. Combination therapies
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
EP3788369A1 (en) 2018-05-01 2021-03-10 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
CN113226389B (zh) 2018-11-14 2022-11-08 乐通公司 在经改性设备表面上具有药物洗脱涂层的医疗设备
JP7487228B2 (ja) 2019-04-08 2024-05-20 バード・ペリフェラル・バスキュラー・インコーポレーテッド 改質されたデバイス表面に薬物溶出コーティングを有する医療用デバイス
EP3741367A1 (en) 2019-05-21 2020-11-25 Premark Pharma GmbH Treatment of ocular disease
CN114025800A (zh) * 2019-06-26 2022-02-08 株式会社理光 药物组合物
AU2020410545A1 (en) * 2019-12-19 2022-08-11 Triviumvet Dac Veterinary formulations comprising rapamycin and methods of using the same for treating animal diseases
EP4370160A1 (en) 2021-07-15 2024-05-22 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
WO2024209038A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Premark Pharma Gmbh Use of pimecrolimus for the treatment of dry eye in patients characterized by a corneal staining score of 4 or 5 on the oxford grading scale

Family Cites Families (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3852421A (en) 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
ZA737247B (en) 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US4127647A (en) * 1975-04-08 1978-11-28 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Process for preparation of stable amorphous macrolide antibiotic solids
US4248856A (en) 1979-07-10 1981-02-03 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
JPS5620513A (en) 1979-07-31 1981-02-26 Eisai Co Ltd Sugar-coated tablet containing fat-soluble drug
US4309404A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4309405A (en) 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
AU543727B2 (en) 1980-06-02 1985-05-02 Ayerst Mckenna & Harrison Inc. Injectable composition of rapamycin
FR2525108B1 (fr) * 1982-04-19 1989-05-12 Elan Corp Ltd Medicaments a haut degre de solubilite et procede pour leur obtention
US4415547A (en) 1982-06-14 1983-11-15 Sterling Drug Inc. Sustained-release pharmaceutical tablet and process for preparation thereof
US4650666A (en) 1983-11-30 1987-03-17 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Pullulan and sugar coated pharmaceutical composition
US4753801A (en) 1985-10-25 1988-06-28 Eli Lilly And Company Sustained release tablets
US4659336A (en) 1986-03-28 1987-04-21 Texaco Inc. Motor fuel composition
GB8608080D0 (en) * 1986-04-02 1986-05-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Solid dispersion composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
DE3823702A1 (de) 1988-07-13 1990-01-25 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von acryloylgruppen enthaltenden polyestern und ihre verwendung als lackbindemittel
GB2222683B (en) 1988-08-17 1992-04-15 Hydramotion Ltd Device for moisture measurement of particulate material
PT93772A (pt) * 1989-04-17 1991-01-08 Searle & Co Processo para a preparacao de composicoes para o tratamento de neoplasias, contendo um agente anti-neoplastico, por exemplo doxorubicina e um agente protector para reduzir os efeitos secundarios, por exemplo carbetimer
US5100899A (en) 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
DE10299040I2 (de) * 1989-11-09 2006-08-24 Novartis Ag Heteroatome enthaltende tricyclische Verbindungen
US5352671A (en) * 1989-11-09 1994-10-04 Sandoz Ltd. Heteroatoms-containing tricyclic compounds
JPH03240726A (ja) * 1990-02-15 1991-10-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 化学療法効果増強剤
US5260301A (en) 1990-03-01 1993-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical solution containing FK-506
JP2542122B2 (ja) 1990-04-18 1996-10-09 旭化成工業株式会社 球状核、球形顆粒およびその製造方法
WO1991016882A1 (en) 1990-05-08 1991-11-14 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5135934A (en) 1990-07-06 1992-08-04 Du Pont Merck Pharmaceutical Company 3-phenyl-5,6-dihydrobenz(c) acridine-7-carboxylic acids and related compounds as immunosuppressive agents
ATE166228T1 (de) 1990-08-10 1998-06-15 Anormed Inc Immunosuppressive zusammensetzungen
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
IL101353A0 (en) 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
KR0182801B1 (ko) * 1991-04-16 1999-05-01 아만 히데아키 고체 분산체의 제조방법
ES2154262T3 (es) * 1991-04-26 2001-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Uso de compuestos macrolidos para enfermedades oculares.
SG43072A1 (en) 1991-06-18 1997-10-17 American Home Prod Method of treating adult t-cell leukemia/lymphoma
ZA924953B (en) * 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5457111A (en) 1991-09-05 1995-10-10 Abbott Laboratories Macrocyclic immunomodulators
US5286730A (en) * 1991-09-17 1994-02-15 American Home Products Corporation Method of treating immunoinflammatory disease
US5817333A (en) 1991-10-31 1998-10-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Liposome preparation containing a tricyclic compound
AU681579B2 (en) 1992-03-30 1997-09-04 Wyeth Rapamycin formulation for IV injection
KR100284210B1 (ko) 1992-04-28 2001-03-02 이건 이. 버그 과증식성 혈관 질환 치료용 배합 제제
US5472954A (en) * 1992-07-14 1995-12-05 Cyclops H.F. Cyclodextrin complexation
US5315246A (en) 1992-08-19 1994-05-24 Eastman Kodak Company Rotating source for generating a magnetic field for use with a currency detector
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5457194A (en) 1993-03-17 1995-10-10 Abbott Laboratories Substituted aliphatic amine-containing macrocyclic immunomodulators
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
GB2278780B (en) 1993-05-27 1998-10-14 Sandoz Ltd Macrolide formulations
GB2279006A (en) * 1993-06-03 1994-12-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Treatment of amyotrophic lateral sclerosis
US5352783A (en) 1993-06-09 1994-10-04 Merck & Co., Inc. Microbial transformation product having immunosuppressive activity
DE4322826A1 (de) 1993-07-08 1995-01-12 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutisches Präparat
IL110787A0 (en) 1993-08-27 1994-11-11 Sandoz Ag Biodegradable polymer, its preparation and pharmaceutical composition containing it
DE4329503A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Galenik Labor Freiburg Gmbh Pharmazeutische Präparate zur gezielten Behandlung von Morbus Crohn und Colitis Ulcerosa
US5616588A (en) 1993-09-30 1997-04-01 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
IL111004A (en) 1993-09-30 1998-06-15 American Home Prod Oral formulations of rapamycin
IL111003A0 (en) * 1993-09-30 1994-11-28 American Home Prod Multi-component oral rapamycin formulation
AU688782B2 (en) 1993-09-30 1998-03-19 Wyeth Rapamycin formulations for oral administration
US5516770A (en) 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5536729A (en) 1993-09-30 1996-07-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
GB9326284D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Erba Carlo Spa Pyrrolydenemethyl-derivatives and process for their preparation
WO1995033490A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Enzon, Inc. Method of solubilizing substantially water insoluble materials
FR2722984B1 (fr) * 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
SE9403846D0 (sv) 1994-11-09 1994-11-09 Univ Ohio State Res Found Small particle formation
US5585115A (en) 1995-01-09 1996-12-17 Edward H. Mendell Co., Inc. Pharmaceutical excipient having improved compressability
US5547948A (en) 1995-01-17 1996-08-20 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
US5759577A (en) 1995-01-17 1998-06-02 American Home Products Corporation Controlled release of steroids from sugar coatings
AU4862796A (en) 1995-02-06 1996-08-27 Nanosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5573783A (en) 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
JP3934705B2 (ja) * 1995-05-26 2007-06-20 ノバルティス ファーマ株式会社 サイクロデキストリン組成物
ES2181877T3 (es) * 1995-06-07 2003-03-01 Conoco Inc Hilatura de fibras de carbono a partir de breas solvatadas.
US5616595A (en) * 1995-06-07 1997-04-01 Abbott Laboratories Process for recovering water insoluble compounds from a fermentation broth
AU712193B2 (en) 1995-06-09 1999-10-28 Novartis Ag Rapamycin derivatives
IE80467B1 (en) * 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
FR2736550B1 (fr) 1995-07-14 1998-07-24 Sandoz Sa Composition pharmaceutique sous la forme d'une dispersion solide comprenant un macrolide et un vehicule
US5766623A (en) 1996-03-25 1998-06-16 State Of Oregon Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University Compactable self-sealing drug delivery agents
DE19635999A1 (de) 1996-09-05 1998-03-12 Dystar Textilfarben Gmbh & Co Farbstoffmischungen von faserreaktiven Azofarbstoffen und ihre Verwendung zum Färben von hydroxy- und/oder carbonamidgruppenhaltigem Fasermaterial
US5989591A (en) 1997-03-14 1999-11-23 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration
US5985325A (en) 1997-06-13 1999-11-16 American Home Products Corporation Rapamycin formulations for oral administration

Also Published As

Publication number Publication date
IL144684A (en) 2007-03-08
US6956043B2 (en) 2005-10-18
CY2603B2 (en) 2010-04-28
WO1997003654A2 (en) 1997-02-06
IL144684A0 (en) 2002-06-30
ITRM960501A1 (it) 1998-01-12
DK0839028T3 (da) 2004-06-01
US20030211160A1 (en) 2003-11-13
CA2225960C (en) 2004-05-11
IL122905A (en) 2003-07-06
KR19990028942A (ko) 1999-04-15
CZ9198A3 (cs) 1998-04-15
EP1281400A2 (en) 2003-02-05
ATE258429T1 (de) 2004-02-15
NO980081L (no) 1998-01-08
US6197781B1 (en) 2001-03-06
CA2426956A1 (en) 1997-02-06
RU2159107C2 (ru) 2000-11-20
JP2012082217A (ja) 2012-04-26
CN1080120C (zh) 2002-03-06
KR100352943B1 (ko) 2003-03-06
SK283571B6 (sk) 2003-09-11
SI0839028T1 (en) 2004-06-30
PT839028E (pt) 2004-05-31
US6599535B2 (en) 2003-07-29
NO980081D0 (no) 1998-01-08
JP2008150395A (ja) 2008-07-03
PL324502A1 (en) 1998-05-25
EP1281400A3 (en) 2003-11-05
EP0839028A2 (en) 1998-05-06
JP2004002457A (ja) 2004-01-08
DK1281400T3 (da) 2006-04-03
ITRM960501A0 (no) 1996-07-12
CA2426956C (en) 2008-09-02
CA2225960A1 (en) 1997-02-06
JP5522901B2 (ja) 2014-06-18
CZ291305B6 (cs) 2003-01-15
TR199800045T1 (xx) 1998-05-21
NO317702B1 (no) 2004-12-06
NO20025089D0 (no) 2002-10-23
IL122905A0 (en) 1998-08-16
SK283572B6 (sk) 2003-09-11
IT1284871B1 (it) 1998-05-22
EP1281400B1 (en) 2005-11-23
HU226774B1 (en) 2009-09-28
JPH11509223A (ja) 1999-08-17
US20060115533A1 (en) 2006-06-01
HUP9900391A3 (en) 2001-08-28
US6004973A (en) 1999-12-21
DE69631422D1 (de) 2004-03-04
HUP9900391A2 (hu) 1999-06-28
WO1997003654A3 (en) 1997-03-20
ES2250566T3 (es) 2006-04-16
DE69635499T2 (de) 2006-08-03
BE1009856A5 (fr) 1997-10-07
PL191933B1 (pl) 2006-07-31
FR2736550A1 (fr) 1997-01-17
US20030008835A1 (en) 2003-01-09
SI1281400T1 (sl) 2006-06-30
SK4498A3 (en) 1998-05-06
CL2003002715A1 (es) 2005-05-20
EP0839028B1 (en) 2004-01-28
NO20025089L (no) 1998-01-18
FR2736550B1 (fr) 1998-07-24
CN1195289A (zh) 1998-10-07
UY25896A1 (es) 2001-10-25
DE69635499D1 (de) 2005-12-29
AU706174B2 (en) 1999-06-10
DE69631422T2 (de) 2004-11-04
ATE310519T1 (de) 2005-12-15
ES2215195T3 (es) 2004-10-01
BR9609537A (pt) 1999-02-23
AU6615296A (en) 1997-02-18
HK1016081A1 (en) 1999-10-29
CY2571B1 (en) 2008-07-02
NZ313633A (en) 1999-05-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0839028B1 (en) Solid dispersions of rapamycin
EP1432408B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising colloidal silicon dioxide
WO2013022201A1 (en) Process of preparing a stabilized and solubilized formulation of sirolimus derivatives
US20130039951A1 (en) Process Of Preparing A Stabilized And Solubilized Formulation Of Sirolimus Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired