PL188566B1 - Cząstka o wielkości mniejszej niż 600 mum, dawkowa postać farmaceutyczna, sposób wytwarzania cząstek dyspersji stałej, sposób wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej i zastosowanie cząstek - Google Patents
Cząstka o wielkości mniejszej niż 600 mum, dawkowa postać farmaceutyczna, sposób wytwarzania cząstek dyspersji stałej, sposób wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej i zastosowanie cząstekInfo
- Publication number
- PL188566B1 PL188566B1 PL97330931A PL33093197A PL188566B1 PL 188566 B1 PL188566 B1 PL 188566B1 PL 97330931 A PL97330931 A PL 97330931A PL 33093197 A PL33093197 A PL 33093197A PL 188566 B1 PL188566 B1 PL 188566B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- particles
- cellulose
- water
- mixture
- weight
- Prior art date
Links
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 title description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 93
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 38
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 30
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 4
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 claims description 65
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 38
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 38
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 37
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 36
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 hydroxybutyl Chemical group 0.000 claims description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 18
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 18
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 16
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 13
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 11
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 11
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 9
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 9
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 8
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 8
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 7
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 7
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000008162 cooking oil Substances 0.000 claims description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 3
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 claims description 3
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 claims description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 3
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 45
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 229940063138 sporanox Drugs 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000010408 film Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000035943 Aphagia Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 229940055764 triaz Drugs 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N (3s)-n-[(3s,5s,6r)-6-methyl-2-oxo-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-5-(2,3,6-trifluorophenyl)piperidin-3-yl]-2-oxospiro[1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3,6'-5,7-dihydrocyclopenta[b]pyridine]-3'-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2[C@H](N(C(=O)[C@@H](NC(=O)C=3C=C4C[C@]5(CC4=NC=3)C3=CC=CN=C3NC5=O)C2)CC(F)(F)F)C)=C(F)C=CC(F)=C1F QIVUCLWGARAQIO-OLIXTKCUSA-N 0.000 description 1
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEDUBNVYPMOFDR-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxypropan-1-ol Chemical compound CCOC(C)CO DEDUBNVYPMOFDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropan-1-ol Chemical compound CC(C)OC(C)CO ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000010620 bay oil Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001279 citrus aurantifolia swingle expressed oil Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000004049 embossing Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 230000003631 expected effect Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000010651 grapefruit oil Substances 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
1. Czastka o wielkosci mniejszej niz 600 µm, której skladniki tworza stala dyspersje, znamienna tym, ze zawiera (a) intrakonazol, lub jeden z jego stereoizomerów, lub mieszanine dwóch lub trzech lub czterech jego stereoizomerów, i (b) jeden lub wieksza liczbe farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów. 12. Dawkowa postac farmacetyczna o okreslonej dawce, znamienna tym, ze zawiera terapeutycznie skuteczna ilosc czastek okreslonych w zastrz. 1 . 20. Sposób wytwarzania czastek dyspersji stalej okreslonych w zastrz. 1, znamienny tym, ze sklad- niki miesza sie, mieszanke wytlacza sie w temperaturze 120-300°C, wytloczony material rozdrabnia sie i ewentualne czastki przesiewa sie. 21. Sposób wytwarzania dawkowej postaci farmacetycznej o okreslonej dawce zdefiniowanej w zastrz. 12, znamienny tym, ze terapeutycznie skuteczna ilosc czastek okreslonych w zastrz. 1 miesza sie z dopuszczalnymi farmacetycznie rozczynnikami i prasuje te mieszanke w postac dawkowa. 25. Zastosowanie czastek okreslonych w zastrz. 1 do wytwarzania postaci farmaceutycznej o okreslonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotknietym infekcja grzybicza, która to postac farmaceu- tyczna o pojedynczej dawce mozna podawac wymienionym ssakom raz dziennie. 26. Zastosowanie czastek okreslonych w zastrz. 1 do wytwarzania postaci farmaceutycznej o okre- slonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotknietym infekcja grzybicza, która to postac farmaceutyczna o okreslonej dawce mozna podawac o dowolnej porze dnia niezaleznie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest cząstka o wielkości mniejszej niż 600 pm, dawkowa postać farmaceutyczna, sposób wytwarzania cząstek dyspersji stałej, sposób wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej i zastosowanie cząstek. Tak więc, niniejszy wynalazek dotyczy nowych środków farmaceutycznych zawierających intrakonazol, które można podawać ssakom dotkniętym infekcją grzybiczną, i gdzie taką pojedynczą formę dawki można podawać raz dziennie, i ponadto o dowolnej porze dnia niezależnie od pory posiłku wymienionego ssaka. Te nowe środki zawierają nowatorskie cząstki, które można wytworzyć metodą wytłaczania ze stopieniem mieszaniny zawierającej intrakonazol i odpowiedni rozpuszczalny w wodzie polimer, a następnie mielenie wymienionej wytłoczonej ze stopieniem mieszaniny.
Opracowanie środka farmaceutycznego o dobrej dostępności biologicznej intrakonazolu, związku praktycznie nierozpuszczalnego w środowisku wodnym, pozostaje jednym z głównych wyzwań w farmakologii tego związku.
Termin „praktycznie nierozpuszczalny” lub „nierozpuszczalny” należy rozumieć tak jak to zdefiniowano w United States Pharmacopeia, t.j. związek „bardzo słabo rozpuszczalny” wymaga do rozpuszczenia użycia 1000 do 10000 części rozpuszczalnika na 1 część substancji rozpuszczonej; związek „praktycznie nierozpuszczalny” lub „nierozpuszczalny” wymaga użycia do rozpuszczenia więcej niż 10000 części rozpuszczalnika na 1 część substancji rozpuszczonej.
Intrakonazol lub (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlorofenylo)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilo-metylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1-piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-(1-metylopropylo)3H-1,2,4-triaz.ol-3-on jest związkiem przeciwgrzybicznym o szerokim spektrum działania opracowanym do zastosowania doustnego, pozajelitowego i powierzchniowego (miejscowego) i ujawnionym w US-4,267,179. Jego difluorowy analog, superkonazol lub (±)-cis-4-[4-[4[4-[[2-(2,4-difluorofenylo)-2-( 1H-1,2,4-triaz.ol-1 -ilo-metylo)-1,3-dioksolan-4-ylo]metoksy]fenylo]-1 -piperazynylo]fenylo]-2,4-dihydro-2-( 1 -metylopropylo)-3H-1,2,4-triazol-3-on wykazuje ulepszoną aktywność przeciw Aspergillus spp. i jest ujawniony w US-4,916,134. Oba związki intrakonazol i superkonazol stanowią mieszaninę czterech diastereoizomerów, których wytwarzanie i zastosowanie ujawniono w WO 93/19061:
diastereoizomery intrakonazolu i superkonazolu oznaczono [2R-[2a, 4α (R*)]], 2R-[2a, 4a 4(S*)]], [2S-[2a, 4a, 4(S*)]] i [2S-[2a,4a, 4(R*)]]. Stosowany tutaj termin „intrakonazol” należy traktować szeroko i obejmuje formę wolnej zasady i dopuszczalne farmaceutycznie
188 566 sole addycyjne intrakonazolu, lub jeden z jego stereoizomerów, lub mieszaninę dwóch lub trzech lub czterech jego stereoizomerów. Preferowanym związkiem - intrakonazolem jest izomer (±)-(2R*, 4S*) lub formy (cis) dla -formy wolnej zasady o numerze rejestracyjnym w Chemical Abstracts (Chemical Abstracts Registry Number) [84625-61-6]. Formy addycyjne z kwasami otrzymuje się w reakcji formy zasadowej z odpowiednim kwasem. Odpowiednimi kwasami są, na przykład, kwasy nieorganiczne takie jak kwasy halogenowodorowe t.j. kwas chlorowodorowy lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i podobne; lub kwasy organiczne takie jak, na przykład, octowy, propanowy, hydroksyoctowy,
2-hydroksypropanowy, 2-oksopropanowy, etanodiowy, propanodiowy, 2,3-dihydroksybutanodiowy, (Z)-butenodiowy, (E)-butenodiowy, 2-hydroksybutanodiowy, 2,3-dihydroksybutanodiowy, 2-hydroksy-l,2,3-propanotrikarboksylowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, 4-metylobenzenosulfonowy, cykloheksanosulfamowy, 2-hydroksybenzoesowy, 4-amino-2-hydroksybenzoesowy i tym podobne kwasy.
W WO 94/05263 opublikowanym 17 marca 1994 roku ujawniono perełki (kuleczki) lub pastylki posiadające rdzeń cukrowy o średnicy 25-30 mesh (600-710 pm) pokryte środkiem przeciwgrzybicznym, dokładniej intrakonazolem (lub superkonazolem), i polimerem hydrofitowym, bardziej szczegółowo hydroksypropylo metylocelulozą. Po wykończeniu uszczelniającą osłoną z filmu rdzenie te określa się jako perełki lub pastylki. Perełkami tymi napełnia się kapsułki, nadające się do podawania doustnego. Intrakonazol znajduje się w powleczonym leku i łatwo uwalnia się z powierzchni wymienionych perełek, co prowadzi do lepszej dostępności biologicznej intrakonazolu (lub superkonazolu) w porównaniu do znanych doustnych form intrakonazolu o określonej dawce.
Wytwarzanie powlekanych perełek, tak jak to opisano w WO 94/05263, wymaga zastosowania specjalnych technik i specjalnego wyposażenia w celowo przygotowanej do tego instalacji (w zakładzie przemysłowym). Istotnie, opisane wcześniej w tej dziedzinie techniki, perełki wytwarza się w złożonym procesie wymagającym wykonania wielu etapów. Najpierw, przygotowuje się roztwór do powlekania leku rozpuszczając w odpowiednim układzie rozpuszczalników odpowiednie ilości środka przeciwgrzybicznego i hydrofitowego polimeru, korzystnie hydroksypropylo metylocelulozy (HPMC). Odpowiednim układem rozpuszczalników jest mieszanina chlorku metylenu i alkoholu. Wymieniona mieszanina powinna zawierać przynajmniej 50% wagowo chlorku metylenu będącego rozpuszczalnikiem dla leku. Ponieważ hydroksypropylo metyloceluloza nie rozpuszcza się całkowicie w chlorku metylenu należy dodać przynajmniej 10%o alkoholu. Następnie rdzenie cukrowe o rozmiarze 25-30 mesh powleka się lekiem w granulatorze ze złożem fluidalnym wyposażonym od dołu w urządzenie wtryskujące (ang. spray insert). Zasadniczą rolę w granulatorze ze złożem fluidalnym odgrywa nie tylko szybkość wtrysku („sprajowania”) lecz także temperatura. Tak więc, proces musi być wszechstronnie kontrolowany aby uzyskać dobrą powtarzalność jakości produktu. Co więcej, technika ta rozwiązuje tylko częściowo problem obecności w powleczeniu resztkowych ilości rozpuszczalników organicznych takich jak chlorek metylenu i metanol lub etanol. W celu usunięcia całej ilości rozpuszczalników, które mogą pozostawać w przejściowym produkcie jakim jest powleczony lek konieczny jest dodatkowy etap suszenia. Następnie dokonywane jest uszczelnianie powleczenia i to wprowadza do procesu produkcji jeszcze dwa dodatkowe etapy gdyż wymaga to dodatkowego etapu suszenia.
W kapsułce z twardej żelatyny (rozmiar 0) umieszcza się około 460 mg perełek co odpowiada około 100 mg intrakonazolu i pacjentom z zakażeniem grzybicznym podaje się dwie takie kapsułki dziennie. Kapsułki dostępne są w wielu krajach pod nazwą handlową Sporanox™. Aby uzyskać pożądany efekt przeciwgrzybiczny ważne jest aby te dwie kapsułki trawić pod koniec posiłku. To w poważny sposób ogranicza łatwość z jaką pacjent może podporządkować się zapisanej terapii; na przykład niektórzy pacjenci nie są w stanie jeść normalnie lub łykać medykamentów z powodu choroby, nudności lub bakteryjnego zakażenia przełyku. Dlatego też byłoby wielce pożądane opracowanie form farmaceutycznych o określonej dawce nadających się do podawania pacjentowi - lub w szerszej perspektywie dowolnemu ssakowio dowolnej porze dnia niezależnie od spożytego jedzenia t.j. w formach o określonej dawce, które możnaby podawać na czczo pacjentowi (ssakom). Innym ważnym celem w farmaceutyce intrakonazolu jest opracowanie form o ustalonej dawce z dużą zawartością leku, tak aby
188 566 jedna zamiast dwóch takich jednostek zawierała całodzienną wymaganą dawkę aktywnego składnika.
W tym miejscu warto zaznaczyć, że terapeutycznie efektywny poziom intrakonazolu w osoczu krwi można łatwo utrzymać przez przynajmniej 24 godziny ze względu na jego wystarczająco długi półokres trwania. Warunkiem jest to żeby intrakonazol dostał się do osocza. Absorpcja rozpuszczonego intrakonazolu z żołądka nie stanowi również problemu. Tak więc, nie ma istotnej potrzeby na opracowanie formy intrakonazolu o określonej dawce i przedłużonym czasie uwalniania gdyż forma z natychmiastowym uwalnianiem leku jest równie dobra. Innymi słowy, głównym problemem w podawaniu intrakonazolu jest to żeby terapeutycznie efektywna ilość leku pozostawała w roztworze dostatecznie długo tak aby dostać się do obiegu i nie przekształcać się w inną formę o gorszej dostępności biologicznej, a w szczególności w krystaliczny intrakonazol (który, na przykład, powstaje gdy intrakonazol wytrąca się w środowisku wodnym).
Wynalazek dotyczy cząstki o wielkości mniejszej niż 600 (im, której składniki tworzą stalą dyspersję, która według wynalazku zawiera:
(a) intrakonazol, lub jeden z jego stereoizomerów, lub mieszaninę dwóch lub trzech lub czterech jego stereoizomerów, i (b) jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
Cząstka według wynalazku, korzystnie ma wielkość cząstki jest mniejsza niż 400 pm.
Cząstka według wynalazku, korzystnie zawiera intrakonazol w postaci niekrystalicznej.
Cząstka według wynalazku, korzystnie zawiera stałą dyspersję w postaci stałego roztworu zawierającego składnik (a) i (b), lub w postaci dyspersji, w której bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny składnik (a) lub bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny składnik (b) jest zdyspergowany mniej lub bardziej przypadkowo w roztworze stałym zawierającjon składniki (a) i (b).
Cząstka według wynalazku, korzystnie jako rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera polimer, który wykazuje lepkość pozorną 1-100 mPa.s po rozpuszczeniu w 2% roztworze wodnym w temperaturze 20°C.
Cząstka według wynalazku, korzystnie zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer wybrany z grupy obejmującej:
- alkilocelulozy, korzystnie metylocelulozę,
- hydroksyalkilocelulozy, korzystnie hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę i hydroksybutylocelulozę,
- hydroksyalkiloalkilocelulozy, korzystnie hydroksyetylometylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę,
- skrobie,
- pektyny, korzystnie sól sodową karboksymetyloamylopektyny,
- pochodne chityny, korzystnie chitozan,
- polisacharydy, korzystnie kwas alginowy, jego sole z metalami alkalicznymi i sól amonowa, karrageny, galaktomannany, tragakant, agar-agar, guma arabska, gumy guarowa i ksantanowa,
- kwasy poliakrylowe i ich sole,
- kwasy polimetakrylowe i ich sole, kopolimery metakrylanu,
- polialkohol winylowy,
- poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu,
- tlenki polialkilenu, korzystnie tlenek polietylenu i tlenek polipropylenu i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.
Cząstka według wynalazku, korzystnie jako 'rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera hydroksypropylo-metylocelulozę, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10°% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s.
W cząstce według wynalazku, korzystnie stosunek wagowy (a): (b) wynosi od 1:1 do 1:17.
Cząstka według wynalazku, korzystnie stanowi cząstkę wytworzoną przez wytłaczanie ze stapianiem składników i rozdrabnianie oraz ewentualne przesiewanie.
188 566
W cząstce według wynalazku, korzystnie roztwór stały zawiera dwie części wagowe intrakonazolu i trzy części wagowe hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s, otrzymany przez zmieszanie wymienionych składników, wytłaczanie mieszaniny w temperaturze z przedziału 120-300°C, rozdrabnianie wytłoczonego materiału i ewentualne przesiewanie tak otrzymanych cząstek.
Cząstka według wynalazku, korzystnie ponadto zawiera jeden lub wiele dopuszczalnych farmacetycznie rozczynników.
Innym aspektem wynalazku jest dawkowa postać farmaceutyczna o określonej dawce, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość wyżej określonych cząstek.
Postać według wynalazku, korzystnie przygotowana jest do podawania doustnego i ma kształt tabletki.
Postać według wynalazku, korzystnie jest w postaci do natychmiastowego uwalniania itrakonazolu po podaniu doustnym, w której wymienione cząstki są homogenicznie rozproszone w mieszaninie rozcieńczalnika i substancji dezintegrującej.
Postać według wynalazku, korzystnie pokryta jest powłoką złożoną z błonotwórczego polimeru, zmiękczacza i ewentualnie pigmentu.
Postać według wynalazku, korzystnie jako rozcieńczalnik zawiera rozpryskowo wysuszoną mieszaninę monohydratu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy (75:25), a jako substancję dezintegrującą zawiera usieciowany poliwinylo-pirolidon lub usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy.
W postaci według wynalazku, korzystnie ciężar wymienionych cząstek stanowi co najmniej 40% jej całkowitego ciężaru.
Postać według wynalazku, korzystnie zawiera, wagowo względem całkowitego ciężaru tej postaci:
21,65% intrakonazolu (200 mg);
32,48% hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s (300 mg);
30,57% rozpryskowo wysuszonej mieszaniny monohydrat laktozy: mikrokrystaliczna celuloza (75:25) (282,4 mg);
8,49% usieciowanego poliwinylopirolidonu (78,4 mg);
2,79% talku (25,8 mg);
0,93% uwodornionego oleju jadalnego typu I (8,6 mg);
0,28% koloidalnej bezwodnej krzemionki (2,6 mg);
0,24% stearynianu magnezowego; co stanowi
97,43% ciężaru na rdzeń tabletki, oraz z 1,-47% hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s (13,57 mg)
0,37% glikolu propylenowego (3,39 mg)
0,29% talku (2,71 mg)
0,44% dwutlenku tytanu (4,07 mg), co stanowi 2,57% ciężaru na powłokę błonki.
Postać według wynalazku, korzystnie charakteryzuje się tym, że z postaci tej co najmniej 85% dostępnego intrakonazolu rozpuszcza się w ciągu 60 minut gdy postać o określonej dawce odpowiadająca zawartości 200 mg itrakonazolu testowana jest w przytoczonym w USP <711> teście w przyrządach do rozpuszczania USP-2 w co najmniej tak ostrych warunkach jak następujące: 900 ml buforu fosforanowego, pH 6,0, temperatura 37°C z mieszaniem łopatkowym z szybkością 100 rpm.
Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania cząstek wyżej określonej dyspersji stałej, który polega na tym, że składniki miesza się, mieszankę wytłacza się w temperaturze 120-300°C, wytłoczony materiał rozdrabnia się i ewentualne cząstki przesiewa się.
Innym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania dawkowej postaci farmacetycznej o wyżej określonej dawce, który polega na tym, że terapeutycznie skuteczną ilość wyżej okre8
188 566 słonych cząstek miesza się z dopuszczalnymi farmaceutycznie rozczynnikami i prasuje tę mieszankę w postać dawkową.
Według wynalazku, korzystnie, mieszankę prasuje się w tabletki.
Innym aspektem wynalazku są wyżej określone cząstki do stosowania do wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać farmaceutyczną można podawać ssakom jeden raz dziennie.
Innym aspektem wynalazku są wyżej określone cząstki do stosowania do wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonych cząstek do wytwarzania postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać farmaceutyczną, o pojedynczej dawce można podawać wymienionym ssakom raz dziennie.
Innym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonych cząstek do wytwarzania postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać farmaceutyczną o określonej dawce można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.
Tak więc, niniejszy wynalazek dostarcza środka farmaceutycznego oraz rozpuszczalnego w wodzie polimeru, które można podawać ssakom, zwłaszcza ludziom, dotkniętym zakażeniem grzybicznym, dzięki czemu taką pojedynczą formę o określonej dawce można stosować raz dziennie, a ponadto o dowolnej porze dnia niezależnie od pory jedzenia wymienionego ssaka. Dostępność biologiczna leku podanego w takiej określonej formie ssakom będącym na czczo lub po posiłku jest porównywalna. Formy o określonej dawce przygotowuje się łatwo, na przykład stosując konwencjonalne techniki tabletkowania. Formy o określonej dawce zawierają terapeutycznie efektywną ilość nowo opracowanych cząstek jak to będzie opisane poniżej.
Określenie „stała dyspersja” definiuje układ w stanie stałym (w przeciwieństwie do stanu ciekłego lub gazowego) zawierający przynajmniej dwa składniki, gdzie jeden składnik jest bardziej lub mniej przypadkowo zdyspergowany w drugim lub w innych składnikach. Kiedy wymieniona dyspersja składników stanowi w całości system chemicznie i fizycznie jednorodny lub homogenny lub stanowi jedną fazę jak to defniuje się termodynamicznie, wtedy taką stałą dyspersję nazywać się będzie dalej „roztworem stałym”. Roztwory stałe są korzystnymi układami fizycznymi gdyż zawarte w nich składniki są łatwo dostępne biologicznie dla organizmów, do których są podane. Tę ich zaletę można zapewne wyjaśnić łatwością z jaką wymienione roztwory stałe tworzą roztwory ciekłe po zetknięciu się z ciekłym środowiskiem takim jak sok żołądkowy. Łatwość rozpuszczenia może być, przynajmniej częściowo, wyjaśniona faktem niższej energi niezbędnej do rozpuszczenia składników roztworu stałego niż potrzebnej na rozpuszczenie składników krystalicznej lub mikrokrystalicznej fazy stałej.
Określenie „stała dyspersja” obejmuje również dyspersje, które są w całości mniej homogenne niż roztwory stałe. Takie dyspersje nie są w całości chemicznie i fizycznie jednorodne lub zawierają więcej niż jedną fazę. Na przykład, termin „stała dyspersja” dotyczy również cząstek posiadających domeny (obszary) lub małe regiony, w których bezpostaciowe, mikrokrystaliczny lub krystaliczny (a)- intrakonazol, lub bezpostaciowy, mikrokrystaliczny lub krystaliczny (b) - polimer, lub oba składniki, są bardziej lub mniej przypadkowo zdyspergowane w innej fazie zawierającej (b), lub (a), lub stały roztwór zawierający (a) i (b). Wymienione domeny są regionami wewnątrz cząstek z zaznaczonymi wyraźnie pewnymi szczegółami fizycznymi, małymi rozmiarami w porównaniu do całych cząstek, i rozłożonymi przypadkowi i losowo w cząstkach. Domeny (a) typowo są rozmiaru do około 25 pm, korzystnie do 20 (im.
Cząstki według niniejszego wynalazku wytwarza się przygotowując najpierw stałą dyspersję składników, i ewentualnie następnie rozdrabnianie lub mielenie dyspersji.
Proces wytłaczania ze stopieniem obejmuje następujące etapy:
a) zmieszanie składników (a) i (b),
b) ewentualnie dodanie do tak otrzymanej mieszaniny dodatków,
188 566
c) ogrzewanie tak otrzymanej mieszaniny aż do uzyskania homogennej stopionej masy,
d) wytłaczanie tak otrzymanej stopionej masy przez jedną lub większą liczbę dysz; i
e) oziębienie stopionego produktu aż ulegnie zestaleniu.
Określenie „stopiona masa” i „topienie” należy interpretować szeroko. Dla naszych celów terminy te nie oznaczają jedynie przejścia stanu stałego w ciekły, lecz dotyczą również przejścia w stan szklisty lub w stan gumy, i takiej możliwości gdzie jeden składnik mieszaniny wchłania się w mniej lub bardziej homogenny sposób w inny składnik. W szczególnych przypadkach jeden składnik topi się, a inny składnik (składniki) rozpuszczają się w stopionej masie tworząc w ten sposób roztwór, który po oziębieniu może tworzyć roztwór stały posiadający korzystne właściwości rozpuszczające.
Jednym z najważniejszych parametrów procesu wytłaczania ze stopieniem jest temperatura, przy której pracuje prasa do wytłaczania stopionej masy. Stwierdzono, że temperatura pracy może łatwo osiągnąć przedział temperatur od około 120°C do około 300°C. W temperaturach poniżej 120°C intrakonazol nie rozpuszcza się całkowicie w większości rozpuszczalnych w wodzie polimerów i wytłoczony produkt nie posiada żądanej dostępności biologicznej. Ponadto z uwagi na wysoką lepkość mieszaniny proces jest trudny do wykonania. W temperaturach wyższch od 300°C rozpuszczalny w wodzie polimer może ulegać rozkładowi w stopniu niedopuszczalnym. Należy zaznaczyć, że nie ma obaw co do rozkładu intrakonazolu w temperaturach powyżej 300°C gdyż ten składnik aktywny jest bardzo trwały termicznie.
Bardzo ważna jest również szybkość przepustowa gdyż nawet we względnie niskich temperaturach rozpuszczalny w wodzie polimer może zacząć się rozkładać jeśli będzie zbyt długo w kontakcie z elementami grzejnymi.
Cennym jest aby specjalista w dziedzinie mógł optymalizować paramatry procesu wytłaczania ze stopieniem w podanych powyżej przedziałach. Temperatura pracy zależeć będzie także od typu prasy wytłaczającej i rozwiązań konstrukcyjnych wewnątrz stosowanej prasy. Większość energii potrzebnej do stopienia, mieszania i rozpuszczenia składników pochodzi od elementów grzejnych. Niemniej jednak tarcie materiału wewnątrz prasy dostarcza również do mieszaniny sporej ilości energii i ma swój wkład w powstawanie homogennej stopionej masy składników.
Rozpryskowe suszenie roztworu składników prowadzi również do powstania stałej dyspersji wymienionych składników i stanowi przydatną alternatywę dla procesu wytłaczania ze stopieniem, zwłaszcza w tych przypadkach gdy rozpuszczalny w wodzie polimer nie jest dostatecznie trwały w warunkach wytłaczania i gdy resztkową ilość rozpuszczalnika można efektywnie usunąć ze stałej dyspersji. Jeszcze inny sposób polega na przygotowaniu roztworu składników, wylanie roztworu na dużą powierzchnię tak aby utworzyć formę cienkiego filmu i odparowanie z niej rozpuszczalnika.
Produkt o postaci stałej dyspersji poddaje się mieleniu lub rozcieraniu do cząstek o rozmiarze mniejszym od 600 pm, korzystnie mniejszym od 400 pm i najkorzystniej mniejszym od 125 pm. Stwierdzono, że rozmiar cząstek jest ważnym czynnikiem określającym szybkość produkcji w dużej skali tabletek o dostatecznej twardości; im mniejsze są cząstki tym większa jest szybkość tabletkowania bez szkodliwego wpływu na jakość produktu. Rozkład wielkości cząstek jest taki iż więcej niż 70% cząstek (wagowo) ma średnicę z przedziału od około 50 (im do około 500 pm, a zwłaszcza od około 50 pm do około 200 (im, a w szczególności od około 50 pm do około 125 pm. Cząstki o wymienionym tutaj rozmiarze otrzymuje się przesiewając je przez znamionowane standardowe testowe sita jak to opisano w CRC Handbook, 64“ ed., str. F-114. Znamionowane standardowe sita charakteryzuje się wartościami: liczbą oczek na długość (pm), DIN 4188 (mm), ASTM El 1-70 (Nr sita), Tyler® (mesh-oczka) lub BS 410 (mesh-oczka). W niniejszym opisie, i późniejszych zastrzeżeniach, rozmiar cząstek przedstawiany jest liczbą oczek na długość (w mm), i odpowiadającym Numerem Sita w standardzie ASTM El 1-70.
Korzystnymi są cząstki, w których intrakonazol występuje w fazie niekrystalicznej gdyż charakteryzuje się ona szybszą wewnętrzną rozpuszczalnością niż gdy część lub cały intrakonazol występuje w formie mikrokrystalicznej lub krystalicznej.
Korzystnie gdy stała dyspersja występuje w formie stałego roztworu zawierającego (a) - intrakonazol i (b) - polimer. Alternatywnie, może być ona w postaci dyspersji gdzie bezposta10
188 566 ciowy lub mikrokrystaliczny (a) lub bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny (b) zdyspergowane są w sposób mniej lub bardziej przypadkowy w roztworze stałym zawierającym (a) i (b) .
Rozpuszczalny w wodzie polimer o cząstkach według niniejszego wynalazku jest polimerem o lepkości pozornej od 1 do 100 mPa.s po rozpuszczeniu w 2% roztworze wodnym w temperaturze roztworu 20°C. Przykładowo, rozpuszczalny w wodzie polimer wybrany jest z grupy zawierającej:
- alkilocelulozy, korzystnie metylocelulozę,
- hydroksyalkilocelulozy, korzystnie hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę i hydroksypropylocelulozę,
- hydroksyalkiłoalkilocelulozy, korzystnie hydroksyetylometyloceluloz.ę i hydroksypropylometylocelulozę,
- karboksyalkilocelulozy, korzystnie karboksymetylocelulozę,
- sole metali alkalicznych karboksyalkilocelulozy, korzystnie sól sodową karboksymetylocelulozy,
- karboksyalkiloalkilocelulozy, korzystnie karboksymetyloetyloceluloza,
- estry karboksyalkiloceluloz,
- skrobie,
- pektyny, korzystnie sól sodową karboksymetyloamylopektyny,
- pochodne chityny, korzystnie chitozan,
- polisacharydy, korzystnie kwas alginowy, jego sole z metalami alkalicznymi i sól amonową, karrageny (mchy islandzkie), galaktomannany, tragakant, agar-agar, guma arabska, gumy guarowa i ksantanowa
- kwasy poliakrylowe i ich sole,
- kwasy polimetakrylowe i ich sole, kopolimery metakrylanu,
- alkohol poliwinylowy,
- poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu i z octanem winylu,
- tlenki polialkilenu, korzystnie tlenek polietylenu i tlenek polipropylenu i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.
Wiele dopuszczalnych farmaceutycznie polimerów o odpowiednich właściwościach fizykochemicznych powyżej zdefiniowanych równie dobrze nadaje się do wytwarzania cząstek według niniejszego wynalazku.
Korzystnymi rozpuszczalnymi w wodzie polimerami są hydroksypropylometylocelulozy lub HPMC. Wymienione polimery HMPC zawierają dostateczną ilość grup hydroksypropylowych i metoksylowych aby uczynić polimer rozpuszczalnym w wodzie. HPMC o stopniu podstawienia grupami metoksylowymi od około 0,8 do około 2,5 i molowym podstawieniu grupami hydroksypropylowymi od około 0,05 do około 3,0 są zasadniczo rozpuszczalne w wodzie. Stopień podstawienia grupami metoksylowymi oznacza średnią liczbę metylowych grup eterowych na jednostkę anhydroglukozy w cząsteczce celulozy. Molowe podstawienie grupami hydroksypropylowymi oznacza średnią liczbę moli tlenku propylenu użytego do reacji z każdą jednostką anhydroglukozy w cząsteczce celulozy. W Stanach Zjednoczonych Ameryki dla hydroksypropylometylocelulozy przyjęto nazwę (United States Adopted Name) hypromellozy (patrz Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29 Ed., strona 1435). W czterocyfrowej liczbie „2910” dwie pierwsze cyfry oznaczają przybliżoną procentową zawartość grup metoksylowych, a trzecia i czwarta cyfra oznaczają przybliżoną procentową zawartość grup hydroksypropylowych; 5 mPa.s. jest wartością wskazującą lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w temperaturze 20°C.
Ciężar cząsteczkowy HPMC wpływa normalnie na profil uwalniania leku ze zmielonych wytłoczek („ekstrudatu”) jak również na jego właściwości fizyczne. Właściwy, żądany profil uwalniania można więc uzyskać wybierając HPMC o odpowiednim ciężarze cząsteczkowym; dla natychmiastowego uwalniania składnika aktywnego korzystny jest polimer o niskim ciężarze cząsteczkowym. Stosując HPMC o wysokim ciężarze cząsteczkowym uzyskuje się raczej przedłużone w czasie uwalnianie leku z formy farmaceutycznej o określonej dawce. Ciężar cząsteczkowy rozpuszczalnego w wodzie eteru celulozy jest zasadniczo wyrażany w wartościach lepkości pozornej w 20°C roztworu wodnego zawierającego dwa procent wagowo wymienionego polimeru. Odpowiednimi polimerami HMPC są takie, które posiadają lepkość
188 566 z przedziału od około 1 do około 100 mPa.s, a zwłaszcza z przedziału od około 3 do około 15 mPa.s, korzystnie około 5 mPa.s. Najkorzystniejszym typem HPMC o lepkości 5 mPa.s jest dostępny handlowo HPMC 2910 5 mPa.s, dlatego, że tworzy on cząstki, z których można przygotować większe dawki doustne intrakonazolu jak to będzie przedyskutowane poniżej w części eksperymentalnej.
Stosunek ciężarów (a) : (b) jest z przedziału od 1:1 do 1:17, korzystnie od 1:1 do 1:5. W przypadku (intrakonazolu): (HPMC 2910 5 mPa.s) wymieniony stosunek może wynosić od około 1:1 do około 1:2, i optymalnie wynosi 1: 1,5 (lub 2:3). Stosunek ciężarów intrakonazolu do innych rozpuszczalnych w wodzie polimerów może wyznaczyć doświadczona w dziedzinie osoba w bezpośrednim eksperymencie. Dolny limit tego stosunku wynika z rozważań praktycznych. W istocie, dla terapeutycznie efektywnej ilości intrakonazolu (od około 50 mg do około 300 mg, korzystnie około 200 mg na dzień) dolna granica tego stosunku określona jest przez maksymalną ilość mieszaniny, którą da się w procesie umieścić w jednej formie o określonej dawce o dobrym praktycznym rozmiarze. Gdy względna zawartość rozpuszczalnego w wodzie polimeru jest zbyt wysoka to ilość mieszaniny potrzebna na uzyskanie poziomu terapeutycznego będzie za duża aby pomieścić ją w jednej kapsułce lub tabletce. Tabletki, przykładowo, mają maksymalny ciężar około 1 g i wytłoczki („ekstrudat”) mogą maksymalnie stanowić około 90% (wag./wag.) tego ciężaru. W konsekwencji, dolny limit zawartości intrakonazolu w stosunku do hydroksypropylo metylocelulozy będzie wynosił około 1:17 (50 mg intrakonazolu + 850 mg rozpuszczalnego w wodzie polimeru).
Z drugiej strony, zbyt wysoki stosunek oznacza, że ilość intrakonazolu jest względnie wysoka w porównaniu do ilości rozpuszczalnego w wodzie polimeru; wówczas istnieje ryzyko, że intrakonazol nie rozpuści się dostatecznie w rozpuszczalnym w wodzie polimerze i nie uzyska się wymaganej dostępności biologicznej. Stopień w jakim związek rozpuszczony jest w rozpuszczalnym w wodzie polimerze można często sprawdzić wizualnie: jeśli wytłoczki są klarowne to jest bardzo prawdobodobne iż związek rozpuścił się całkowicie w rozpuszczalnym w wodzie polimerze. Górny limit 1:1 wynika z faktu iż przy takiej jego wartości zaobserwowano, że wytłoczki powstałe z intrakonazolu i HPMC 2910 5 mPa.s nie są klarowne, co jest zapewne spowodowane niecałkowitym rozpuszczeniem się intrakonazolu w HPMC. Cennym byłoby aby górny limit 1:1 był, dla konkretnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów, limitem zaniżonym. Można to łatwo ustalić poświęcając odpowiednio dużo czasu na eksperyment; należy rozumieć, że stałe dyspersje, w których stosunek (a) : (b) jest większy niż 1:1 wchodzą również w zakres niniejszego wynalazku.
Korzystnymi cząstkami są cząstki wytworzone w procesie wytłaczania ze stopieniem składników, rozdrabniania i ewentualnie przesiania. Bardziej szczegółowo, niniejszy wynalazek dotyczy cząstek składających się ze stałego roztworu zawierającego dwie części wagowe intrakonazolu i trzy części wagowe hydroksypropylo metylocelulozy HPMC 2910 5 mPa.s, które można otrzymać mieszając wymienione składniki, poddając mieszaninę procesowi wytłaczania ze stopieniem w temperaturze z zakresu 120-300°C, rozdrabniając wytłoczki, i ewentualnie przesiewając tak otrzymane cząstki. Wytwarzanie jest łatwe do przeprowadzenia i uzyskuje się cząstki intrakonazolu bez rozpuszczalnika organicznego.
Opisane wyżej cząstki mogą zawierać ponadto jeden lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie rozczynników takich jak zmiękczacze, środki zapachowe, barwiące, konserwujące i podobne. Wymienione rozczynniki powinny być niewrażliwe na temperaturę, innymi słowy, nie powinny ulegać wyraźnej degradacji lub rozkładowi w temperaturze pracy prasy wytłaczającej.
W aktualnych formach intrakonazol: HPMC 2910 5 mPa.s korzystna ilość zmiękczacza jest nieduża, rzędu od 0 do 15% (wag./wag.), korzystnie poniżej 5% (wag./wag.). Niemniej w kombinacji z innymi rozpuszczalnymi w wodzie polimerami można stosować zupełnie inne, często większe ilości zmiękczacza. Zmiękczacze bowiem, jak to omówiono poniżej, obniżają temperaturę, przy której powstaje stopiona masa (a), (b) i zmiękczacza i to obniżenie temperatury topnienia jest zaletą w sytuacji ograniczonej termicznej trwałości polimeru. Właściwymi zmiękczaczami są dopuszczalne farmacetycznie zmiękczcze i są nimi niskocząsteczkowe polialkohole takie jak glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol 1,2-butylenowy, glikol 2,3-butylenowy, glikol styrenowy; glikole polietylenowe takie jak glikol dietylenowy, glikol triety12
188 566 lenowy, glikol tatraetylenowy; inne glikole polietylenowe o ciężarze cząsteczkowym niższym niż 1000 g/mol; glikole polipropylenowe o ciężarze cząsteczkowym niższym niż 200 g/mol; etery glikoli takie jak eter monoizopropylowy glikolu monopropylenowego; eter monoetylowy glikolu monopropylenowego; eter monoetylowy glikolu dietylenowego; zmiękczacze typu estrowego takie jak mleczan sorbitolu, mleczan etylu, mleczan butylu, glikolan etylu, glikolan allilu; i aminy takie jak monoetanoloamina, dietanoloamina, trietanoloamina, monoizopropanoloamina, trietylenotetramina, 2-amino-2-metylo-l,3-propanodiol i podobne. Spośród nich preferowanymi zmiękczaczami są niskocząsteczkowe glikole polietylenowe, glikol etylenowy, niskocząsteczkowe glikole polipropylenowe, a zwłaszcza glikol propylenowy.
Po otrzymaniu wytłoczek są one mielone i przesiewane i używane jako „normalny” składnik do przyrządzania form farmaceutycznych o określonej dawce.
Z cząstek według niniejszego wynalazku sporządza się formy farmaceutyczne o określonej dawce zawierające terapeutycznie efektywną ilość tych cząstek. Chociaż początkowym zadaniem było przygotowanie form farmaceutycznych o określonej dawce do podawania doustnego w postaci tabletek lub kapsułek to cząstki według niniejszego wynalazku można zastosować również do sporządzania innych form farmaceutycznych o określonej dawce np. do podawania doodbytniczego. Korzystnymi, preferowanymi, formami farmaceutycznymi o określonej dawce są formy przeznaczone do podawania doustnego o kształcie tabletek. Przygotowuje się je stosując konwencjonalne techniki tabletkowania z konwencjonalnych składników lub rozczynników i w konwencjonalnych urządzeniach do tabletkowania. Ponadto, koszty ich wytwarzania są zdecydowanie niższe niż powlekanych rdzeni. Jak wspomniano powyżej, efektywna przeciwgrzybiczna dzienna dawka intrakonazolu wynosi od około 50 mg do około 300 mg o.d., korzystnie około 200 mg o.d. Mając na uwadze to, że stosunek wagowy (a) : (b) wynosi maksymalnie około 1:1 to ciężar jednej dawki będzie wynosił przynajmniej 400 mg. Aby ułatwić ssakom połykanie takiej dawki korzystne jest nadanie formie o określonej dawce, zwłaszcza tabletkom, właściwego kształtu. Dla wygodniejszego połykania tabletki mają korzystnie kształt nie okrągły lecz raczej wydłużony. Szczególnie korzystne są tabletki skośne dwuwypukłowe. Jak to będzie przedyskutowane poniżej bardziej szczegółowo powlekanie tabletek filmem dodatkowo ułatwia ich przełykanie.
Tabletki, z których następuje natychmiastowe uwalnianie intrakonazolu po doustnym podaniu, wykazujące więc dobrą dostępność biologiczną, są tak zaprojektowane aby szybko ulegały dezintegracji (rozpadowi) w żołądku (uwalnianie natychmiastowe) i aby uwalniające się w ten sposób cząstki pozostawały odległe od siebie, nie zlepiały się, nie dawały lokalnie wysokiego stężenia intrakonazolu i nie powodowały wytrącania leku (dostępność biologiczna). Ten oczekiwany efekt uzyskuje się rozpraszając wymienione cząstki homogennie w mieszaninie substancji rozpadowej (dezinegratora) i rozcieńczalnika.
Odpowiednimi substancjami rozpadowymi są te, które charakteryzują się wysokim współczynnikiem rozszerzalności. Przykładami są hydrofilowe, nierozpuszczalne lub słabo rozpuszczalne w wodzie usieciowane poprzecznie polimery takie jak krospowidon (crospovidone) (usieciowany poliwinylopirolidon) i kroskarmeloza (croscarmellose) (usieciowana sól sodowa karboksymetylocelulozy). Dogodną ilością substancji rozpadowej w tabletkach natychmiastowego uwalniania jest ilość od około 3 do około 15% (wag./wag.), korzystnie od około 7 do około 9%, a zwłaszcza około 8,5% (wag./wag.). Ta ilość jest większa niż zazwyczaj w tabletkach i ma zapewnić rozpad cząstek w dużej objętości zawartości żołądka po połknięciu. Ponieważ środki rozpadowe, przy zastosowaniu większych ilości, ze swej natury powodują przedłużenie uwalniania z formy korzystne jest rozcieńczenie ich substancją obojętną zwaną rozcieńczalnikiem lub wypełniaczem.
Rozcieńczalnikami lub wypełniaczami mogą być rozmaite materiały. Przykładami są rozpryskowo wysuszona lub bezwodna laktoza, sacharoza, dekstroza, mannitol, sorbitol, skrobia, celuloza (np. mikrokrystaliczna celuloza Avicel™), dwuwodny lub bezwodny dwuzasadowy fosforan wapniowy, i inne znane w tej dziedzinie wiedzy materiały oraz ich mieszaniny. Korzystnym jest handlowa rozpryskowo wysuszona mieszaniną monohydratu laktozy (75%) z mikrokrystaliczną celulozą (25%) dostępna handlowo jako Microcelac™. Ilość rozcieńczalnika lub wypełniacza wynosi konwencjonalnie od około 20% do około 40% (wag./wag.) i korzystnie od około 25% do około 32% (wag./wag.).
188 566
Tabletki mogą zawierać rozmaite (jeden lub więcej) konwencjonalne rozczynniki takie jak substancje wiążące, czynniki buforujące, środki smarujące i poślizgowe, zągęszczające, środki słodzące, zapachowe i barwiące. Niektóre z rozczynników pełnią jednocześnie kilka funkcji.
Środki smarujące i poślizgowe stosuje przy produkcji pewnych form o określonej dawce i zazwyczaj przy wytwarzaniu tabletek. Przykładami środków smarujących i poślizgowych są uwodornione oleje jadalne np. uwodorniony olej nasion bawełny (Cottonseed oil), stearynian magnezu, kwas stearynowy, sól sodowa siarczanu laurylu, sól magnezowa siarczanu laurylu, koloidalna krzemionka, talk, ich mieszaniny, i inne związki znane w tej dziedzinie wiedzy. Interesującymi środkami smarującymi i poślizgowymi są stearynian magnezu i mieszaniny stearynianu magnezu z koloidalną krzemionką. Korzystnym środkiem smarującym jest uwodorniony olej jadalny typu I, najkorzystniejszym uwodorniony, pozbawiony zapachu olej z nasion bawełny (dostępny handlowo z firmy Karlshamns jako Akofine NF™ (poprzednio zwany Sterotex™). Środki nawilżające i smarujące stanowią zazwyczaj od 0,2 do 7,0% całkowitej wagi tabletki.
Do tabletek według niniejszego wynalazku można dodawać inne rozczynniki takie jak substancje zabarwiające i pigmenty. Należą do nich dwutlenek tytanu i barwniki stosowane w produktach żywnościowych. Ewentualnym składnikiem tabletki według niniejszego wynalazku jest czynnik nadający barwę; jeśli stosuje się go wtedy jego zawartość sięga do 3,5% licząc na całkowitą wagę tabletki.
W środku przeciwgrzybicznym mogą znaleźć się ewentualnie substancje smakowozapachowe wybrane spośród syntetycznych olejków zapachowych i substancji zapachowych pochodzących z olejków naturalnych, ekstraktów z liści roślin, kwiatów, owoców i tak dalej oraz ich kombinacje. Mogą nimi być olejek cynamomowy, olejek wintergrinowy (strzęślowy), olejki miętowe, olejek bajowy, olejek anyżkowy, olejek eukaliptusowy, olejek tymiankowy. Jako substancje smakowo-zapachowe przydatnymi są również wanilia, olejki cytrusowe w tym cytrynowy, pomarańczowy, winogronowy, olejek z limy i grejpfrutowy, i esencje owocowe w tym jabłkowa, bananowa, gruszkowa, brzoskwiniowa, truskawkowa, malinowa, wiśniowa, śliwkowa, ananasowa, i morelowa i tak dalej. Ilość substancji smakowo-zapachowej zależy od szeregu czynników w tym oczekiwane efektu organoleptycznego. Zasadniczo zawartość substancji smakowo-ząpachowej wynosi ok. około 0% do około 3% (wag./wag.).
Jak wiadomo w tej dziedzinie wiedzy masę tabletki można granulować na sucho lub na mokro przed tabletkowaniem. Sam proces tabletkowania jest standardowy i wytwarzanie tabletek o odpowiednim kształcie przeprowadza się łatwo z żądanej mieszaniny składników w konwencjonalnej prasie do tabletkowania.
Tabletki według mniejszego wynalazku można następnie powlekać filmem aby poprawić ich smak, łatwość przełykania oraz nadać ładniejszy wygląd. W dziedzinie wiedzy znanych jest wiele odpowiednich polimerycznych materiałów do powlekania filmu. Korzystnym takim materiałem jest hydroksypropylometyloceluloza HPMC, zwłaszcza HPMC 2910 5 mPa.s. Innymi odpowiednimi tworzącymi film polimerami, które można tutaj zastosować są hydroksypropyloceluloza i kopolimery akrylanowe-metakrylanowe. Obok samego tworzącego film polimeru w skład filmu może dalej wchodzić zmiękczacz (np. glikol propylenowy) i ewentualnie pigment (np. dwutlenek tytanu). Zawiesina do powlekania filmu może również zawierać talk jako środek zapobiegający zlepianiu (przeciwadhezyjny). W tabletkach natychmiastowego uwalniania według wynalazku powłoka filmu jest mała i, gdy mowa o ciężarze, wynosi mniej niż 3% (wag./wag.) całkowitej wagi tabletki.
Korzystnymi formami o określonej dawce są takie, w których ciężar cząstek wynosi przynajmniej 40% całkowitego ciężaru formy o określonej dawce, zawartość rozcieńczalnika wynosi od 20 do 40%, i zawartość substancji rozpadowej wynosi od 3 do 10%; pozostałość stanowi jeden lub więcej opisanych powyżej rozczynników. Jako przykład korzystnej doustnej formy zawierającej 200 mg intrakonazolu można podać formę o składzie:
21,65% intrakonazol (200 mg)
32,48% HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg)
30,57% rozpryskowo wysuszona mieszanina monohydrat laktozy: mikrokrystaliczna celuloza (75:25) (282,4 mg)
188 566
8,48% krospowidon (78,4 mg)
2,79% talk (25,8 mg)
0,93% uwodorniony olej jadalny Typu I (8,6 mg)
0,28% koloidalna bezwodna krzemionka (2,6 mg), co daje
97,43% na rdzeń tabletki, oraz 1,47% HPMC 2910 5 mPa.s (13,57 mg)
0,37% glikol propylenowy (3,39 mg)
0,29% talk (2,71 mg)
0,44% dwutlenek tytanu (4,07 mg), co daje 2,57% na powłokę filmu.
Korzystnymi formami o określonej dawce według niniejszego wynalazku są takie formy, z których przynajmniej 85% dostępnego intrakonazolu rozpuszcza się w ciągu 60 minut gdy forma o określonej dawce odpowiadającej zawartości 200 mg intrakonazolu testowana jest w przytoczonym w USP <711> teście w przyrządach do rozpuszczania USP-2 w przynajmniej tak ostrych warunkach jak następujące: 900 ml buforu fosforanowego, pH 6,0, temperatura 37°C z mieszaniem (łopatkowym) z szybkością 100 rpm. Tabletki spełniające poprzednią definicję oznacza się Q>85%(60')- Korzystnie, tabletki według niniejszego wynalazku rozpuszczają się szybciej i wykazują Q>85% (150, korzystniej Q>85% (5').
Niniejszy wynalazek dotyczy dalej procesu wytwarzania cząstek, tak jak to poprzednio opisano, polegającego na zmieszaniu składników, wytłaczaniu wymienionej mieszaniny w temperaturze z zakresu 120-300°C, rozdrabnianiu wytłoczek, i ewentualnym przesiewaniu cząstek.
Niniejszy wynalazek dotyczy również stałych dyspersji, które można wytworzyć w procesie wytłaczania ze stopieniem (a) intrakonazolu lub jednego z jego stereoizomerów, lub mieszaniny dwóch lub trzech lub czterech jego stereoizomerów, i (b) jednego lub większej liczby farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
Innym celem wynalazku jest dostarczenie procesu wytwarzania dopuszczalnej farmaceutycznie formy o określonej dawce, takiej jak to poprzednio opisano, polegającego na zmieszaniu terapeutycznie efektywnej ilości cząstek opisanych poprzednio, z dopuszczalnymi farmaceutycznie rozczynnikami i stabletkowaniu wymienionej mieszaniny.
Dalej, wynalazek dotyczy poprzednio opisanych cząstek do zastosowania w wytwarzaniu formy farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczną, gdzie taką formę farmaceutyczną o pojedynczej dawce można podawać wymienionym ssakom raz dziennie.
Wynalazek dotyczy również opisanych poprzednio cząstek do zastosowania w wytwarzania formy farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczną, gdzie taką formę farmaceutyczną, o określonej dawce można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.
Niniejszy wynalazek dotyczy również zastosowania poprzednio opisanych cząstek do wytwarzania formy farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczną, gdzie taką formę farmaceutyczną o pojedynczej dawce można podawać wymienionym ssakom raz dziennie.
Niniejszy wynalazek dotyczy również zastosowania opisanych poprzednio cząstek do wytwarzania formy farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczną, gdzie taką formę farmaceutyczną o określonej dawce można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.
Niniejszy wynalazek dotyczy również metody leczenia zakażeń grzybicznych u ssaków polegającej na podawaniu wymienionym ssakom efektywnej przeciwgrzybicznej ilości intrakonazolu w formie pojedynczej dawki doustnej, którą to dawkę można podawać raz dziennie.
Niniejszy wynalazek dotyczy również metody leczenia zakażeń grzybicznych u ssaków polegającej na podawaniu wymienionym ssakom efektywnej przeciwgrzybicznej ilości in188 566 trakonazolu w formie pojedynczej dawki doustnej, którą to dawkę można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.
Niniejszy wynalazek dotyczy również odpowiedniego do komercyjnej sprzedaży zestawu farmaceutycznego zawierającego pojemnik, opisaną powyżej doustną formę zawierającą intrakonazol i dołączoną do zestawu pisemną ulotkę nie ograniczoną jedynie do stwierdzenia czy środek moży być brany zjedzeniem czy bez jedzenia.
Zaobserwowano, że działanie tabletek według niniejszego wynalazku jest znacznie mniej zależne od spożywanego jedzenia niż poprzednio stosowane w tej dziedzinie kapsułki Sporanox™. Oznacza to, że różnica w działaniu w zależności od tego czy środek brany jest po posiłku czy też na czczo jest mniej istotna w przypadku tabletek według niniejszego wynalazku niż w przypadku kapsułek Sporanox™. Stanowi to ogromną zaletę gdyż lek może być brany o dowolnej porze dnia i jego przyjmowanie nie zależy już pory posiłku. Co więcej, pacjenci odczuwający nudności i nie mogący jeść są w stanie brać tabletki według niniejszego wynalazku.
Przykład 1
a) wytwarzanie Triasetu®
Mieszaninę 40/60 (wag./wag.) intrakonazolu (21,74 kg) i hydroksypropylo metylocelulozy 2910 5 mPa.s(1) lub HPMC 2910 5 mPa.s (32,11 kg) przesiano i zmieszano w mieszarce planetarnej do uzyskania homogenności. Taka mieszanina fizyczna intrakonazolu i HPMC znana jest również jako Triaset®.
b) wytwarzanie stopionych wytłoczków
1500 g Triasetu® zapakowano do dwuśrubowej wytłaczarki stopionej masy typu APVBaker MP 19 L/D 15 i ustalono następujące parametry pracy: temperatura pierwszej komory 245°C, temperatura drugiej komory 265°C, szybkość obrotów dwuśrubowego mieszadła 20300 rpm i czas wytłaczania 120 minut. Wytłoczki były pobierane do młyna bijakowego typu Fitzmill, oczka sita wynosiły 0,125 cala (=0,32 cm) i szybkość obrotów wynosiła 1640 rpm. Zmielone wytłoczki ponownie zawracano do młyna bijakowego tym razem o oczkach sita 0,063 cala (=0,16 cm) i szybkości obrotów 1640 rpm. Wydajność 1169 g (78%).
c) wytwarzanie mieszaniny do tabletkowania
Mikrokrystaliczną celulozę (351 g, 21% (wag./wag.)), Crospovidone (117 g, 7% (wag./wag.)), Aerosil (koloidalny dwutlenek krzemu (5 g, 0,3% (wag./wag.)) i Sterotex (8 g, 0,5% (wag./wag.)) przesiano i mieszano razem ze zmielonymi wytłoczkami (1169 g, 71% (wag./wag.)) w mieszarce planetarnej do uzyskania homogenności (15 minut).
d) tabletkowanie
Wychodząc z otrzymanej w punkcie c) mieszaniny i stosując tabletkarkę Excenterpress Courtoy 27 otrzymano 1450 owalnych dwustronnie wypukłych tabletek o wadze 706 mg (długość formy = 17,6 mm, szerokość = 8,4 mm).
Przykład 2
Powtórzono proces opisany w przykładzie 1, lecz etap wytłaczania przeprowadzono w następujący sposób:
1000 g Triasetu® umieszczono w wytłaczarce stopionej masy typu APV-Baker MP 19 L/D 15 i ustalono następujące parametry pracy: temperatura pierwszej komory 170°C, temperatura drugiej komory 170°C, szybkość obrotów dwuśrubowego mieszadła 450 rpm. Wytłoczki były pobierane do młyna bijakowego typu Fitzmill, oczka sita wynosiły 0,125 cala (=0,32 cm) i szybkość obrotów wynosiła 1640 rpm. Zmielone wytłoczki ponownie zawracano do młyna bijakowego tym razem o oczkach sita 0,063 cala (=0,16 cm) i szybkości obrotów 1640 rpm. Tabletki wytworzone w ten sam sposób jak opisany w przykładzie 1 miały następującą charakterystykę:
- ciężar nimrnalny: 706 mg
- czas rozpadu: < 15 minut
- twardość: > 6 daN (deka Newton)
- wysokość: 6,7 ±0,1 mm
188 566
Przykład 3
Poziom intrakonazolu w surowicy krwi u zdrowych ochotników po pojedynczym doustnym podaniu na czczo 200 mg dwóch różnych środków (form)
Podanie poprzednio dostępnych zawierających intrakonazol kapsułek
200 mg jako dwie 100 mg kapsułki o powleczonym rdzeniu (Sporanox™) u pięciu będących na czczo ochodników
| Czas (godz.) | poziom w surowicy (ng/ml) | wartość średnia (S. D.) |
| 0 | ND(|1 | |
| 1 | 26,8 | (27,1) |
| 2 | 125 | (111) |
| 3 | 128 | (101) |
| 4 | 110 | (84,3) |
| 5 | 84,5 | (68,9) |
| 6 | 71,1 | (55,2) |
| 8 | 54,5 | (44,3) |
| 24 | 25,6 | (20,3) |
Podanie (na czczo) tabletek według niniejszego wynalazku przygotowanych wg. przykładu 1 tj. jednej 200 mg „wytłoczonej ze stopieniem tabletki”
| Czas (godz.) | poziom w surowicy (ng/ml) | wartość średnia (S. D.) |
| 0 | NDW | |
| 1 | 54,4 | (51,3) |
| 2 | 143 | (97,8) |
| 3 | 191 | (111) |
| 4 | 208 | (124) |
| 5 | 198 | (136) |
| 6 | 153 | (107) |
| 8 | 124 | (79) |
| 24 | 44,5 | (24,2) |
Te ograniczone do pięciu ochotników (n=5) badania wskazują, że przy po podawaniu na czczo tabletek „wytłaczanych ze stopieniem” uzyskuje się wartość AUC dla intrakonazolu (będącą miarą dostępności biologicznej) 2,3 większą niż wartość AUC dla intrakonazolu podawanego dwa razy w 100 mg kapsułkach (Sporanox™). Przy zastosowaniu nieparametrowego testu (WILCOXON) różnica ta zaznacza się wyraźnie z poziomem ufności 90%.
Przykład4 .
a) przygotowanie mieszaniny do tabletkowania
Wysuszony rozpryskowo monohydrat laktozy (75%), mikrokrystaliczną celulozę (25%) (2,824 kg, 30,57% (wag./wag.)), Crospovidone (784 g, 8,49% (wag./wag.)), talk (258 g, 2,79%, (wag./wag.)), Aerosil (26 g, 0,28 % (wag./wag.)), stearynian magnezu (22 g, 0,24% (wag./wag.)) i Sterotex (86 g, 0,093% (wag./wag.)) przesiano i mieszano razem ze zmielonymi wytłoczkami (5 kg, 54,13% (wag./wag.)) w mieszarce planetarnej do uzyskania homogen188 566 ności (15 minut). Wszystkie wartości procentowe (%) podano w oparciu o całkowity ciężar pokrytej filmem tabletki,
b) tabletkowanie
Wychodząc z otrzymanej w punkcie a) mieszaniny i stosując tabletkarkę Excenterpress Courtoy 27 otrzymano 3000 owalnych dwustronnie wypukłych tabletek o wadze 900 mg.
c) powlekanie filmem
Otrzymane według punktu b) tabletki pokryto filmem stosując zawiesinę zawierającą wagowo: HPMC 2910 5 mPa.s (8,5%), glikol propylenowy (2,1%), talk (1,7%) i dwutlenek tytanu (2,6%) w odmineralizowanej wodzie (85%). Do oczyszczonej wody dodano HpMC 2910 5 mPa.s i mieszano do całkowitego zdyspergowąnia. Roztwór odstawiono aż stał się klarowny. Dodano glikol propylenowy i całość mieszano do ujednolicenia. Do roztworu dodano talk i dwutlenek tytanu i mieszano do ujednolicenia. Otrzymane w punkcie d) tabletki umieszczono w naczyniu do powlekania (coating pan) i rdzenie tabletek spryskano zabarwionym roztworem powlekającym.
d) pakowanie
Powleczone filmem tabletki pakowano w blistry z folii poliwinylo/aluminiowej, a te z kolei umieszczano w tekturowych kartonach.
e) właściwości rozpuszczania
Badania in vitro rozpuszczania przeprowadzono dla 200 mg form tabletkowych. Środowisko rozpuszczające stanowił 0,1 N roztwór kwasu solnego (900 ml), w temperaturze 37°C, w Aparacie 2 (uSp 23, <711> Dissolution, str. 1791-1793) (mieszanie łopatkowe 100 rpm). Stężenia składnika aktywnego - intrakonazolu w testowanym środowisku oznaczano pobierając 3 ml próbkę w określonym czasie, mierząc absorbancje przy 254 nm i z tej wartości obliczając stężenie. Otrzymano następujące rezultaty:
| Czas (min) | Obliczone stężenie (% wag. /wag.) aktywnej dozy | ||||||
| próbka 1 | próbka 2 | próbka 3 | próbka 4 | próbka 5 | próbka 6 | średnie | |
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5 | 83,70 | 85,10 | 79,56 | 87,39 | 86,04 | 89,73 | 85,25 |
| 15 | 97,65 | 97,79 | 97,34 | 97,20 | 97,29 | 100,62 | 97,98 |
| 30 | 97,43 | 98,78 | 98,82 | 100,71 | 98,82 | 99,59 | 99,02 |
| 45 | 98,42 | 98,55 | 98,69 | 100,49 | 98,87 | 99,18 | 99,03 |
| 60 | 99,27 | 99,54 | 98,36 | 100,44 | 98,91 | 99,23 | 99,46 |
Przykład 5
a) przygotowanie cząstek o rozmiarze <125 pm.
1500 g Triasetu® wytłaczano ze stopieniem tak jak opisano w przykładzie 1 i mielono w młynie bijakowym typu Fitzmill z szybkością 4736 rpm, po czym przesiewano przez oczka 0,51 mm. Frakcje o rozmiarze cząstek <125 pm wyizolowano przez kolejne przesiewanie przez sita nr 120 (ASTM E 11-70): wydajność < 10%.
b) tabletkowanie
Przygotowaną mieszaninę do tabletkowania o składzie opisanym w przykładzie 4 lecz zawierającą cząstki o rozmiarze <125 pm wytłaczno w tabletkarce Korscha pracującej z szybkością 10800 tabletek/godzinę, przy ciśnieniu kompresji 147-191,1 MPa (1500-1950 kg/cm2). Długość formy (tabletki) wynosiła 19 mm, szerokość 9,5 mm, i promień krzywizny 9,57 mm. Charakterystyka tabletek była następująca:
- ciężar nominalny: 906,9 mg
- maksymalna wysokość: 5,88 mm
- twardość: > 11 daN
- czas rozpadu: 2'15
- kruchość: 0%.
188 566
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (26)
- Zastrzeżenia patentowe1. Cząstka o wielkości mniejszej niż 600 pm, której składniki tworzą stałą dyspersję, znamienna tym, że zawiera (a) intrakonazol, lub jeden z jego stereoizomerów, lub mieszaninę dwóch lub trzech lub czterech jego stereoizomerów, i (b) jeden lub większą liczbę farmaceutycznie dopuszczalnych rozpuszczalnych w wodzie polimerów.
- 2. Cząstką według zastrz. 1, znamienna tym, że wielkość cząstki jest mniejsza niż 400 pm.
- 3. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera itrakonazol w postaci niekrystalicznej.
- 4. Cząstka według zastrz. 3, znamienna tym, że zawiera stałą dyspersję w postaci stałego roztworu zawierającego składnik (a) i (b), lub w postaci dyspersji, w której bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny składnik (a) lub bezpostaciowy lub mikrokrystaliczny składnik (b) jest zdyspergowany mniej lub bardziej przypadkowo w roztworze stałym zawierającym składniki (a) i (b).
- 5. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że jako rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera polimer, który wykazuje lepkość pozorną 1-100 mPa.s po rozpuszczeniu w 2% roztworze wodnym w temperaturze 20°C.
- 6. Cząstka według zastrz. 5, znamienna tym, że zawiera rozpuszczalny w wodzie polimer wybrany z grupy obejmującej:- alkilocelulozy, korzystnie metylocelulozę,- hydroksyalkilocelulozy, korzystnie hydroksymetylocelulozę, hydroksyetylocelulozę, hydroksypropylocelulozę i hydroksybutylocelulozę,- hydroksyalkiloalkilocelulozy, korzystnie hydroksyetylometylocelulozę i hydroksypropylometylocelulozę,- skrobie,- pektyny, korzystnie sól sodową karboksymetyloamylopektyny,- pochodne chityny, korzystnie chitozan,- polisacharydy, korzystnie kwas alginowy, jego sole z metalami alkalicznymi i sól amonowa, karrageny, galaktomannany, tragakant, agar-agar, guma arabska, gumy guarowa i ksantanowa.- kwasy poliakrylowe i ich sole,- kwasy polimetakrylowe i ich sole, kopolimery metakrylanu,- polialkohol winylowy,- poliwinylopirolidon, kopolimery poliwinylopirolidonu z octanem winylu,- tlenki polialkilenu, korzystnie tlenek polietylenu i tlenek polipropylenu i kopolimery tlenku etylenu i tlenku propylenu.
- 7. Cząstka według zastrz. 6, znamienna tym, że jako rozpuszczalny w wodzie polimer zawiera hydroksypropylo etylocelulozę, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczaniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s.
- 8. Cząstka według zastrz. 7, znamienna tym, że stosunek wagowy (a): (b) wynosi od 1:1 do 1:17.
- 9. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że stanowi cząstkę wytworzoną przez wytłaczanie ze stapianiem składników i rozdrabnianie oraz ewentualne przesiewanie.188 566
- 10. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że roztwór stały zawiera dwie części wagowe itrakonazolu i trzy części wagowe hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s, otrzymany przez zmieszanie wymienionych składników, wytłaczanie mieszaniny w temperaturze z przedziału 120-300°C, rozdrabnianie wytłoczonego materiału i ewentualne przesiewanie tak otrzymanych cząstek.
- 11. Cząstka według zastrz. 1, znamienna tym, że ponadto zawiera jeden lub wiele dopuszczalnych farmacetycznie rozczynników.
- 12. Dawkowa postać farmacetyczna o określonej dawce, znamienna tym, że zawiera terapeutycznie skuteczną ilość cząstek określonych w zastrz. 1.
- 13. Postać według zastrz. 12, znamienna tym, że przygotowana jest do podawania doustnego i ma kształt tabletki.
- 14. Postać według zastrz. 12, znamienna tym, że jest w postaci do natychmiastowego uwalniania itrakonazolu po podaniu doustnym, w której wymienione cząstki są homogenicznie rozproszone w mieszaninie rozcieńczalnika i substancji dezintegrującej.
- 15. Postać według zastrz. 13, znamienna tym, że pokryta jest powłoką z złożoną z błonotwórczego polimeru, zmiękczacza i ewntualnie pigmentu.
- 16. Postać według zastrz. 14, znamienna tym, że jako rozcieńczalnik zawiera rozpryskowo wysuszoną mieszaninę monohydratu laktozy i mikrokrystalicznej celulozy (75:25), a jako substancję dezintegrującą zawiera usieciowany poliwinylopirolidon lub usieciowaną sól sodową karboksymetylocelulozy.
- 17. Postać według zastrz. 12, znamienna tym, że ciężar wymienionych cząstek stanowi co najmniej 40% jej całkowitego ciężaru.
- 18. Postać według zastrz. 12, znamienna tym, że zawiera, wagowo względem całkowitego ciężaru tej postaci:21,65% itrakonazolu (200 mg);32,48% hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s (300 mg);30,57% rozpryskowo wysuszonej mieszaniny monohydrat laktozy : mikrokrystaliczna celuloza (75:25) (282,4 mg);8,49% usieciowanego poliwinylopirolidonu (78,4 mg);2,79% talku (25,8 mg);0,93% uwodornionego oleju jadalnego typu I (8,6 mg);0,28% koloidalnej bezwodnej krzemionki (2,6 mg);0,24% stearynianu magnezowego; co stanowi97,43% ciężaru na rdzeń tabletki, oraz z 1,47% hydroksypropylometylocelulozy, która zawiera 29% grup metoksylowych i 10% grup hydroksylowych i po rozpuszczeniu w wodzie wykazuje lepkość pozorną 2% roztworu wodnego w 20°C wynoszącą 5 mPa.s (13,57 mg)0,37% glikolu propylenowego (3,39 mg)0,29% talku (2,71 mg)0,44% dwutlenku tytanu (4,07 mg), co stanowi 2,57% ciężaru na powłokę błonki.
- 19. Postać według zastrz. 12, znamienna tym, że z postaci tej co najmniej 85% dostępnego itrakonazolu rozpuszcza się w ciągu 60 minut gdy postać o określonej dawce odpowiadająca zawartości 200 mg itrakonazolu testowana jest w przytoczonym w USP <711> teście w przyrządach do rozpuszczania USP-2 w co najmniej tak ostrych warunkach jak następujące: 900 ml buforu fosforanowego, pH 6,0, temperatura 37°C z mieszaniem łopatkowym z szybkością 100 rpm.
- 20. Sposób wytwarzania cząstek dyspersji stałej określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że składniki miesza się, mieszankę wytłacza się w temperaturze 120-300°C, wytłoczony materiał rozdrabnia się i ewentualne cząstki przesiewa się.188 566
- 21. Sposób wytwarzania dawkowej postaci farmacetycznej o określonej dawce zdefiniowanej w zastrz. 12, znamienny tym, że terapeutycznie skuteczną ilość cząstek określonych w zastrz. 1 miesza się z dopuszczalnymi farmacetycznie rozczynnikami i prasuje tę mieszankę w postać dawkową.
- 22. Sposób według zastrz. 21, znamienny tym, że mieszankę prasuje się w tabletkę.
- 23. Cząstki określone w zastrz. 1 do stosowania do wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcjągpzybiczą, którą to postać farmaceutyczną można podawać ssakom jeden raz dziennie.
- 24. Cząstki określone w zastrz. 1 do stosowania do wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.
- 25. Zastosowanie cząstek określonych w zastrz. 1 do wytwarzania postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać farmaceutyczną, o pojedynczej dawce można podawać wymienionym ssakom raz dziennie.
- 26. Zastosowanie cząstek określonych w zastrz. 1 do wytwarzania postaci farmaceutycznej o określonej dawce przeznaczonej do podawania doustnego ssakom dotkniętym infekcją grzybiczą, którą to postać farmaceutyczną o określonej dawce można podawać o dowolnej porze dnia niezależnie od zjedzonego przez tego ssaka pokarmu.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201430 | 1996-05-20 | ||
| EP97200698 | 1997-03-07 | ||
| PCT/EP1997/002507 WO1997044014A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | Antifungal compositions with improved bioavailability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL330931A1 PL330931A1 (en) | 1999-06-07 |
| PL188566B1 true PL188566B1 (pl) | 2005-02-28 |
Family
ID=26142825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97330931A PL188566B1 (pl) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | Cząstka o wielkości mniejszej niż 600 mum, dawkowa postać farmaceutyczna, sposób wytwarzania cząstek dyspersji stałej, sposób wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej i zastosowanie cząstek |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6509038B2 (pl) |
| EP (1) | EP0904060B1 (pl) |
| JP (1) | JP3391801B2 (pl) |
| KR (1) | KR19990044257A (pl) |
| CN (1) | CN1165291C (pl) |
| AR (1) | AR007195A1 (pl) |
| AT (1) | ATE255883T1 (pl) |
| AU (1) | AU722101B2 (pl) |
| BG (1) | BG64368B1 (pl) |
| BR (1) | BR9706897B1 (pl) |
| CA (1) | CA2240161C (pl) |
| CY (1) | CY2434B1 (pl) |
| CZ (1) | CZ293841B6 (pl) |
| DE (1) | DE69726729T2 (pl) |
| DK (1) | DK0904060T3 (pl) |
| EA (1) | EA001219B1 (pl) |
| EE (1) | EE03902B1 (pl) |
| ES (1) | ES2212810T3 (pl) |
| HK (1) | HK1018002A1 (pl) |
| HR (1) | HRP970270B1 (pl) |
| HU (1) | HU227745B1 (pl) |
| ID (1) | ID16926A (pl) |
| IL (1) | IL124935A (pl) |
| MX (1) | MX9805418A (pl) |
| MY (1) | MY123827A (pl) |
| NO (1) | NO320495B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330739A (pl) |
| PL (1) | PL188566B1 (pl) |
| PT (1) | PT904060E (pl) |
| SI (1) | SI0904060T1 (pl) |
| SK (1) | SK284145B6 (pl) |
| TR (1) | TR199801225T2 (pl) |
| TW (1) | TW460282B (pl) |
| WO (1) | WO1997044014A1 (pl) |
Families Citing this family (130)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990001564A (ko) * | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| KR100288890B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2001-05-02 | 최현식 | 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법 |
| CA2317106C (en) | 1997-12-31 | 2004-11-23 | Choongwae Pharma Corporation | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
| KR100514330B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2006-02-17 | 주식회사 중외제약 | 난용성 약물을 함유하는 코팅정 |
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| IL145140A0 (en) * | 1999-03-24 | 2002-06-30 | Fmc Corp | Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations |
| KR100331529B1 (ko) * | 1999-06-16 | 2002-04-06 | 민경윤 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| EP1175205B1 (en) | 1999-11-12 | 2006-06-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin |
| AU2331801A (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
| FR2803748A1 (fr) * | 2000-01-14 | 2001-07-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition d'itraconazole et procede de preparation |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| NZ522953A (en) * | 2000-06-22 | 2005-10-28 | Novartis Ag | Tablet containing valsartan, microcrystalline cellulose, crospovidone, colloidal anhydrous silica/colloidal silicon dioxide and magnesium stearate |
| DE10038571A1 (de) * | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Knoll Ag | Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen |
| US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6607784B2 (en) | 2000-12-22 | 2003-08-19 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6884436B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| KR100870184B1 (ko) | 2001-02-14 | 2008-11-24 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 광범위 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로티아제 억제제 |
| CZ303139B6 (cs) | 2001-04-09 | 2012-04-25 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 2-(substituovaný amino)-benzoxazolsulfonamidový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a zpusob in vitro inhibice retrovirové replikace |
| CA2444895C (en) | 2001-05-11 | 2011-02-15 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| WO2002100407A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Smartrix Technologies Inc. | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
| MXPA03011784A (es) | 2001-06-22 | 2004-04-02 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros. |
| KR100455216B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-11-09 | 한미약품 주식회사 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법 |
| US7163700B2 (en) * | 2001-07-31 | 2007-01-16 | Capricorn Pharma, Inc. | Amorphous drug beads |
| KR100438485B1 (ko) * | 2001-08-13 | 2004-07-09 | 한국디디에스제약 주식회사 | 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물 |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
| US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| UA79248C2 (en) | 2001-11-09 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| CA2363376A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-16 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole |
| US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
| US6455557B1 (en) * | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
| MY138657A (en) | 2001-12-21 | 2009-07-31 | Tibotec Pharm Ltd | broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors |
| HRP20020124A2 (en) * | 2002-02-11 | 2003-10-31 | Pliva D D | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
| IL161134A0 (en) * | 2002-02-28 | 2004-08-31 | Japan Tobacco Inc | Ester compound and medical use thereof |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| EA010908B1 (ru) | 2002-05-17 | 2008-12-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Ингибиторы вич-протеазы на основе замещённых бензизоксазолсульфонамидов широкого спектра действия |
| US7407670B2 (en) | 2002-07-04 | 2008-08-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Solid dispersions comprising two different polymer matrixes |
| NZ538714A (en) | 2002-08-14 | 2007-03-30 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| PT1551372T (pt) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
| US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
| ES2283725T5 (es) * | 2003-01-14 | 2014-11-28 | Acino Pharma Ag | Composición bioequivalente de itraconazol dispersada en un polímero hidrófilo |
| CN101091695B (zh) * | 2003-02-03 | 2011-01-19 | 诺瓦提斯公司 | 药物制剂 |
| ES2667668T3 (es) * | 2003-07-17 | 2018-05-14 | Janssen Sciences Ireland Uc | Procedimiento para preparar partículas que contienen un antiviral |
| FR2857591B1 (fr) * | 2003-07-17 | 2007-11-02 | Ethypharm Sa | Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| WO2005021486A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Japan Tobacco Inc. | エステル誘導体及びその医薬用途 |
| US20050058670A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | Jong-Soo Woo | Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same |
| WO2005023242A1 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Entry inhibitors of the hiv virus |
| US20050118265A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | Anandi Krishnan | Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation |
| TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| EP1729741A2 (en) * | 2004-03-03 | 2006-12-13 | Spherics, Inc. | Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs |
| AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
| EP2422780A1 (en) | 2004-05-07 | 2012-02-29 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Resistance-repellent retroviral protease inhibitors |
| JP2007538050A (ja) | 2004-05-17 | 2007-12-27 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | 抗感染薬剤として有用な６，７，８，９−置換１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン |
| AU2005243439B2 (en) | 2004-05-17 | 2011-09-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido(3,2-b)indol-2-ones |
| MXPA06013315A (es) | 2004-05-17 | 2007-02-02 | Tibotec Pharm Ltd | 1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 4-sustituidas. |
| WO2005117834A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solid dispersions of a basic drug compound and a polymer containing acidic groups |
| KR20050119397A (ko) * | 2004-06-16 | 2005-12-21 | 보람제약주식회사 | 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물 |
| US20060030623A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-09 | Noboru Furukawa | Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis |
| KR100708974B1 (ko) * | 2004-07-19 | 2007-04-18 | 주식회사종근당 | 수용성 수지를 이용한 이트라코나졸 고체분산체 |
| US20070281007A1 (en) * | 2004-08-27 | 2007-12-06 | Jacob Jules S | Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs |
| US20060045865A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Spherics, Inc. | Controlled regional oral delivery |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| CA2582767C (en) * | 2004-10-25 | 2011-05-24 | Japan Tobacco Inc. | Solid formulation with improved solubility and stability and method for producing said formulation |
| US9504658B2 (en) | 2004-11-09 | 2016-11-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stabilized HME composition with small drug particles |
| DK1848430T3 (da) * | 2004-12-31 | 2017-11-06 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Nye benzylamin-derivativer som cetp-inhibitors |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| AR056652A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-10-17 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10-b dihidro-2-(aminoalquil-fenil) -5h-pirazolo (1,5-c) (1,3)benzoxazin-5-il) fenilmetanona y su uso en la fabricacion de un medicamento |
| DE102005026755A1 (de) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Basf Ag | Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung |
| ES2571032T3 (es) * | 2005-08-08 | 2016-05-23 | Abbvie Deutschland | Composiciones de itraconazol con biodisponibilidad mejorada |
| JP2009504590A (ja) * | 2005-08-08 | 2009-02-05 | アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー | 改善された生物学的利用能をもつ剤型 |
| WO2007024971A2 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat disease |
| JP2009527504A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | イオメディックス スリープ インターナショナル エスアールエル | 良質な睡眠の誘導および維持のための組成物および方法 |
| CN101415708A (zh) | 2006-04-03 | 2009-04-22 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制HIV的3,4-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮 |
| GB0607105D0 (en) * | 2006-04-10 | 2006-05-17 | Leuven K U Res & Dev | Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs |
| PL2034975T3 (pl) | 2006-06-19 | 2012-09-28 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Kompozycje farmaceutyczne |
| KR20090027734A (ko) * | 2006-07-27 | 2009-03-17 | (주)아모레퍼시픽 | 난용성 약물의 나노입자를 포함하는 분말의 제조방법 |
| JP2010506833A (ja) * | 2006-10-11 | 2010-03-04 | アルファーマ，インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| CN101702878B (zh) * | 2007-05-11 | 2012-11-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 可溶性差的药物的药物组合物 |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| CN101835492B (zh) * | 2007-08-21 | 2012-11-21 | 德克萨斯州立大学董事会 | 用于制药应用的热动力学混合 |
| WO2009034558A2 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Wockhardt Research Centre | Rhein or diacerein compositions |
| EP2520284A1 (en) | 2007-09-27 | 2012-11-07 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein |
| US20090130160A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Fiber Innovation Technology, Inc. | Fiber for wound dressing |
| CA2707161C (en) | 2007-11-28 | 2016-08-16 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450 2d6 |
| US20090196890A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-08-06 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| CN101951891A (zh) * | 2008-01-11 | 2011-01-19 | 希普拉有限公司 | 固态药物剂型 |
| US8906647B2 (en) | 2008-02-21 | 2014-12-09 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome P450 |
| US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| CN102105136B (zh) | 2008-03-11 | 2014-11-26 | 蒂宝制药公司 | 包含非-阿片类止痛剂和阿片类止痛剂的组合的胃滞留型缓释剂型 |
| US20110123627A1 (en) * | 2008-04-15 | 2011-05-26 | Larry Yun Fang | High density compositions containing posaconazole and formulations comprising the same |
| EA200900145A1 (ru) * | 2008-12-31 | 2010-02-26 | Открытое Акционерное Общество "Верофарм" | Противогрибковое средство для вагинального применения |
| CN101780046B (zh) * | 2009-01-16 | 2011-09-21 | 北京化工大学 | 一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法 |
| EP2512455B8 (en) | 2009-12-18 | 2014-07-23 | FrieslandCampina Nederland Holding B.V. | Co-processed tablet excipient composition its preparation and use |
| US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| CA2813510A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Curcuminoid solid dispersion formulation |
| CN102068416A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-05-25 | 安徽先求药业有限公司 | 一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法 |
| EP2675434A1 (en) | 2011-02-17 | 2013-12-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion |
| US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
| CN103732216A (zh) * | 2011-08-16 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 无机基质和有机聚合物组合用于制备稳定的无定形分散体的用途 |
| EP2744803A2 (en) | 2011-08-18 | 2014-06-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
| WO2013037396A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Bioneer A/S | Solution of polymer in api for a solid dosage form |
| CN103958511A (zh) | 2011-09-27 | 2014-07-30 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 |
| US20140128431A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-05-08 | Hoffmann-Laroche Inc. | Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability |
| EP2649989B1 (en) | 2012-04-13 | 2017-10-18 | King Saud University | Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof |
| MX366829B (es) | 2012-06-21 | 2019-07-25 | Mayne Pharma Int Pty Ltd | Composiciones y formas de dosificacion de itraconazol y metodos de uso de las mismas. |
| WO2014014752A1 (en) * | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Dow Global Technologies Llc | Solid dispersion comprising a highly substituted hydroxyalkyl methylcellulose |
| BR112015011515A2 (pt) | 2012-11-19 | 2017-08-22 | Dr Reddy´S Laboratories Ltd | Composições farmacêuticas de inibidores de cetp |
| EA028009B1 (ru) | 2013-01-22 | 2017-09-29 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью |
| CN104721827A (zh) * | 2013-12-18 | 2015-06-24 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法 |
| JP6546179B2 (ja) * | 2014-01-16 | 2019-07-17 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | ３ｄ印刷用支持材料 |
| CN107690458B (zh) * | 2015-06-09 | 2020-07-24 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 用于三维印刷的支撑材料 |
| AU2017262586B2 (en) * | 2016-05-09 | 2023-04-13 | AustinPx, LLC | Improved drug formulations |
| EP3675832A1 (en) | 2017-09-01 | 2020-07-08 | Jordan Sweden Medical and Sterilization Company | Fast self dispersible dosage forms of deferasirox |
| EP3581697B1 (en) | 2018-06-11 | 2023-02-22 | The Procter & Gamble Company | Photoactivating device for washing machine |
| CN109172532A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-01-11 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种伊曲康唑分散片及其制备方法和应用 |
| JP2022546411A (ja) * | 2019-08-28 | 2022-11-04 | ルブリゾル アドバンスド マテリアルズ， インコーポレイテッド | 直鎖ポリ（アクリル酸）ポリマーを使用した薬物－ポリマーアモルファス固体分散体 |
| KR102266145B1 (ko) * | 2019-09-26 | 2021-06-17 | 대봉엘에스 주식회사 | 비정질 에피나코나졸 고체 분산체 |
| US20240350414A1 (en) | 2021-08-25 | 2024-10-24 | Basf Se | Direct tableting auxiliary composition |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| ATE5852T1 (de) * | 1978-11-20 | 1984-02-15 | American Home Products Corporation | Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung. |
| JPS5879915A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-13 | Nippon Soda Co Ltd | 棒状薬剤の製造方法 |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| JPH0667840B2 (ja) * | 1988-11-30 | 1994-08-31 | 萬有製薬株式会社 | Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 |
| US5028433A (en) | 1988-11-30 | 1991-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Readily absorbable drug formulation of NB-818 |
| DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| ATE159426T1 (de) * | 1991-04-16 | 1997-11-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer festen dispersion |
| US5340591A (en) | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
| HU221189B1 (en) * | 1992-03-18 | 2002-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| DE4226753A1 (de) | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| JP3413238B2 (ja) * | 1993-03-31 | 2003-06-03 | オリンパス光学工業株式会社 | 位相制御膜構造体 |
| JPH07112928A (ja) * | 1993-10-15 | 1995-05-02 | Freunt Ind Co Ltd | 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤 |
| FR2722984B1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
| JP2948111B2 (ja) | 1994-09-16 | 1999-09-13 | 塩野義製薬株式会社 | 経口投与用油性組成物 |
-
1997
- 1997-05-12 SK SK848-98A patent/SK284145B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 DE DE69726729T patent/DE69726729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 JP JP54150197A patent/JP3391801B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 PL PL97330931A patent/PL188566B1/pl unknown
- 1997-05-12 BR BRPI9706897-7A patent/BR9706897B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 TR TR1998/01225T patent/TR199801225T2/xx unknown
- 1997-05-12 EE EE9800304A patent/EE03902B1/xx unknown
- 1997-05-12 EA EA199800571A patent/EA001219B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 HU HU9901620A patent/HU227745B1/hu unknown
- 1997-05-12 SI SI9730613T patent/SI0904060T1/xx unknown
- 1997-05-12 PT PT97923915T patent/PT904060E/pt unknown
- 1997-05-12 WO PCT/EP1997/002507 patent/WO1997044014A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-12 DK DK97923915T patent/DK0904060T3/da active
- 1997-05-12 CZ CZ19981885A patent/CZ293841B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 CN CNB971917647A patent/CN1165291C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 NZ NZ330739A patent/NZ330739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 AT AT97923915T patent/ATE255883T1/de active
- 1997-05-12 EP EP97923915A patent/EP0904060B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 AU AU29562/97A patent/AU722101B2/en not_active Expired
- 1997-05-12 KR KR1019980701493A patent/KR19990044257A/ko active Search and Examination
- 1997-05-12 IL IL12493597A patent/IL124935A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 US US09/194,480 patent/US6509038B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 ES ES97923915T patent/ES2212810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 CA CA002240161A patent/CA2240161C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-19 TW TW086106621A patent/TW460282B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-19 AR ARP970102113A patent/AR007195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-19 ID IDP971648A patent/ID16926A/id unknown
- 1997-05-19 MY MYPI97002173A patent/MY123827A/en unknown
- 1997-05-20 HR HR970270A patent/HRP970270B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-05 NO NO19982599A patent/NO320495B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 BG BG102532A patent/BG64368B1/bg unknown
- 1998-07-02 MX MX9805418A patent/MX9805418A/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-10 HK HK99102947A patent/HK1018002A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-14 US US10/218,851 patent/US7081255B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-29 CY CY0400023A patent/CY2434B1/xx unknown
-
2006
- 2006-06-01 US US11/445,849 patent/US8591948B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-11-01 US US14/069,842 patent/US9642806B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188566B1 (pl) | Cząstka o wielkości mniejszej niż 600 mum, dawkowa postać farmaceutyczna, sposób wytwarzania cząstek dyspersji stałej, sposób wytwarzania dawkowej postaci farmaceutycznej i zastosowanie cząstek | |
| EP0872233A1 (en) | Antiretroviral compositions with improved bioavailability | |
| EP1028730B1 (en) | Compositions of lipid lowering agents | |
| JP5763735B2 (ja) | 改善された生物学的利用能をもつイトラコナゾール組成物 | |
| SK15252000A3 (sk) | Peleta, ktorej jadro je obalené činidlom znižujúcim lipidy a polymérom | |
| MXPA00010649A (en) | Pellets having a core coated with a lipid lowering agent and a polymer | |
| CZ20001487A3 (cs) | Prostředky obsahující činidla snižující hladinu tuků |