SK284145B6 - Antifungálne prostriedky so zlepšenou biologickou dostupnosťou - Google Patents
Antifungálne prostriedky so zlepšenou biologickou dostupnosťou Download PDFInfo
- Publication number
- SK284145B6 SK284145B6 SK848-98A SK84898A SK284145B6 SK 284145 B6 SK284145 B6 SK 284145B6 SK 84898 A SK84898 A SK 84898A SK 284145 B6 SK284145 B6 SK 284145B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- dosage form
- particles
- itraconazole
- mixture
- mammal
- Prior art date
Links
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 title 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims abstract description 66
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims abstract description 66
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 66
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 57
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 47
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 30
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 39
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 39
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 32
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 15
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 9
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 9
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims description 8
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 8
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 7
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 5
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000049 pigment Substances 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 4
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 claims description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 42
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 5
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229940063138 sporanox Drugs 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011049 pearl Substances 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(C)O JOLQKTGDSGKSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 2-propan-2-yloxypropan-1-ol Chemical compound CC(C)OC(C)CO ZFEKANLLFQEKED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 208000035943 Aphagia Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical group COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 235000017309 Hypericum perforatum Nutrition 0.000 description 1
- 244000141009 Hypericum perforatum Species 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 244000263375 Vanilla tahitensis Species 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001191 butyl (2R)-2-hydroxypropanoate Substances 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940062672 calcium dihydrogen phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001279 citrus aurantifolia swingle expressed oil Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940116333 ethyl lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000009246 food effect Effects 0.000 description 1
- 235000021471 food effect Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000010651 grapefruit oil Substances 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N methadone hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(CC(C)N(C)C)(C(=O)CC)C1=CC=CC=C1 FJQXCDYVZAHXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019448 polyvinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N tetraethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCO UWHCKJMYHZGTIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových farmaceutických prostriedkov itrakonazolu, ktoré sa môžu podávať cicavcovi, ktorý je postihnutý infekciou, pričom môže byť podaná raz denne jedna dávková forma a ďalej akýkoľvek denný čas, nezávisle od potravy prijatej uvedeným cicavcom. Nové prostriedky zahrnujú zlepšené častice pripravené vytláčaním roztavenej zmesi obsahujúcej itrakonazol a vhodný, vo vode rozpustný, polymér a následne mletie uvedenej roztavenej zmesi pripravenej vytláčaním.
Doterajší stav techniky
Vývoj farmaceutických prostriedkov, ktoré majú dobrú biologickú dostupnosť na báze itrakonazolu, zlúčeniny, ktorá je prakticky nerozpustná vo vodnom prostredí, je jedným z vážnych problémov farmaceutického rozvoja tejto zlúčeniny.
Výraz „prakticky nerozpustný“ alebo „nerozpustný“ je nutné chápať tak, ako je definované v United States Pharmacopeia, to znamená „veľmi málo rozpustná“ zlúčenina, vyžadujúca 1000 až 10 000 dielov rozpúšťadla na 1 diel rozpustenej látky; „prakticky nerozpustná“ alebo „nerozpustná“ zlúčenina vyžaduje viac ako 10 000 dielov rozpúšťadla na 1 diel rozpustenej látky. Rozpúšťadlom je tu mienená voda.
Itrakonazol alebo (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-( 1 H-1,2,4-triazol-l -yl-metyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxyjfenylj-1 -piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(l -metoxypropyl)-3H-l,2,4-triazol-3-ón je antifungálna zlúčenina so širokým spektrom vyvinutá na orálne, parenterálne a topické použitie a je nárokovaná v US patente č. 4 267 179. Jeho difluorovaný analóg, saperkonazol alebo (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dichlórfenyl)-2-(lH-l,2,4-triazol-l-yl-metyl)-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenylj-1 -piperazinyljfenylj-2,4-dihydro-2-( 1 -metoxypropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ón má zlepšenú účinnosť proti Aspergillus spp. a je nárokovaný v US patente 4 916 134. Tak itrakonazol, ako aj saperkonazol obsahujú zmes štyroch diastereomérov, ktorých príprava a použitie sú nárokované vo WO 93/19061; diastereoizoméry itrakonazolu a saperkonazolu sú označené [2R-[2a,4a,4(R*)]], [2R-[2a,4a,4(S*)J], [2S-[2a,4a,4(S*)]J a [2S-[2a,4a,4(R*)JJ. Výraz „itrakonazol“, ako sa tu používa, je nutné chápať v širších súvislostiach a zahrnuje voľnú bázu a farmaceutický prijateľnú adičnú soľ itrakonazolu alebo jeden z jeho stereoizomérov alebo zmes dvoch alebo troch alebo štyroch stereoizomérov. Výhodná itrakonazolová zlúčenina je (±)-2R*,4S*) alebo cis forma voľnej bázy s registračným číslom Chemical Abstracts [84625-61-6]. Kyslá adičná forma sa môže získať reakciou bázovej formy s vhodnou kyselinou. Vhodné kyseliny zahrnujú napríklad halogenovodíkové kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo bromovodíková, kyselinu sírovú, kyselinu dusičnú, kyselinu fosforečnú a pod.; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, propánová, hydroxyoctová, 2-hydroxypropánová, 2-oxopropánová, etándiová, propándiová, butándiová, (Z)-buténdiová, (E)-buténdiová, 2-hydroxybutándiová, 2,3-dihydroxybutándiová, 2-hydroxy-1,2,3-propántrikarboxylová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzensulfónová, 4-metylbenzénsulfónová, cyklohexánsulfámová, 2-hydroxybenzoová, 4-amino-2-hydroxybenzoová a podobné kyseliny.
V prihláške WO 94/05263, publikovanej 17. 3. 1994 sú nárokované perličky alebo pelety majúce cukrové jadro s veľkosťou 25 až 30 mesh (600 až 710 pm), potiahnuté antifungálnym činidlom, predovšetkým itrakonazolom (alebo saperkonazolom) a hydrofílným polymérom, predovšetkým hydroxypropylmetylcelulózou. Nakoniec sa aplikuje tesniaci filmový poťah a takéto jadrá sa nazývajú perly alebo pelety. Perly sa naplnia do kapsuliek vhodných na orálne podanie. Itrakonazol sa nachádza v poťahu liečiva a ľahko sa uvoľňuje z povrchu uvedenej potiahnutej perly, čo vedie k zlepšenej biologickej dostupnosti itrakonazolu (alebo saperkonazolu) proti vtedy známym dávkovým formám itrakonazolu.
Príprava potiahnutých perličiek, ako je opísaná vo WO 94/05263, vyžaduje špeciálne techniky a špeciálne zariadenie. Perličky opísané v stave techniky sa pripravia zložitým spôsobom, vyžadujúcim značné množstvo manipulačných stupňov. Najprv sa pripraví roztok na potiahnutie liečiva rozpustením vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme príslušného množstva antifungálneho činidla a hydrofilného polyméru, výhodne hydroxypropylmetylcelulózy (HPMC). Vhodný rozpúšťadlový systém zahrnuje zmes metylcnchloridu a alkoholu. Uvedená zmes by mala zahrnovať aspoň 50 % hmotn. metylénchloridu, ktorý pôsobí ako rozpúšťadlo na liečivú substanciu. Keďže sa hydroxypropylmetylcelulóza nerozpúšťa úplne v metylénchloride, pridáva sa aspoň 10 % alkoholu. Potom sa cukrové jadrá s veľkosťou 25 až 30 mesh potiahnu liečivom v granulátore s fluidným lôžkom vybaveným na dne rozprašovačom. Nielen rýchlosť rozprašovania musí byť starostlivo regulovaná, ale aj regulácia teploty vo fluidnom lôžku katalyzátora je kritická. Preto tento postup vyžaduje mnohé kontroly, aby sa získala dobrá kvalita reprodukovateľného produktu. Navyše táto techniky čiastočne rieši únik zvyškových organických rozpúšťadiel, ako je metylénchlorid a metanol alebo etanol, ktoré sú prítomné v poťahu. S cieľom odstrániť akékoľvek rozpúšťadlá, ktoré by mohli zostať v medziprodukte potiahnutom liečivom, je vyžadovaný ďalší sušiaci stupeň. Potom sa aplikuje tesniaci poťah a to vyžaduje ďalšie dva stupne a ďalší sušiaci stupeň.
Približne 460 mg perličky, ekvivalentné 100 mg itrakonazolu, sú naplnené do tvrdých želatínových kapsuliek (s veľkosťou 0) a dve takéto kapsulky sú podané raz denne pacientovi, ktorý jc postihnutý fungálnou infekciou. Kapsulky sú dostupné v mnohých krajinách pod ochrannou známkou Sporanox™. S cieľom dosiahnuť požadovaný antifungálny účinok je dôležité, aby tieto dve kapsulky boli zhltnuté po jedle. To môže vážne obmedziť u pacientov predpísanú terapiu; napríklad niektorí pacienti nie sú schopní normálne prehítať ľahko medikamenty, či už z dôvodu choroby alebo zdvíhania žalúdka alebo z dôvodu fungálnej choroby pažeráku. Je preto vysoko žiaduce mať farmaceutické dávkové formy, ktoré môžu byť podané pacientovi alebo akémukoľvek cicavcov, kedykoľvek cez deň nezávisle od požitej potravy, to znamená dávkové formy, ktoré môžu byť podané pacientom (cicavcom) na lacno. Dávkové formy s vysokým obsahom liečiva, pričom jedna jednotka obsahuje požadovanú dennú dávku aktívnej zložky namiesto dvoch takýchto jednotiek, sú ďalšou požiadavkou vo farmaceutickom rozvoji itrakonazolu.
Je nutné poznamenať, že terapeuticky účinné úrovne itrakonazolu v plazme môžu byť ľahko udržiavané počas aspoň 24 hodín, keďže jeho polčas je dostatočne dlhý. Podmienkou je, že itrakonazol musí dosiahnuť plazmu. Absorbancia rozpusteného itrakonazolu zo žalúdka sama o sebe nie je problémom. Nie je tu potrebná lieková forma s predĺženou dobou uvoľňovania, lieková forma s okamžitým uvoľnením postačí. Inými slovami, hlavný problém s podaním itrakonazolu v terapeuticky účinných množstvách sa týka zabezpečenia, aby dostatočné množstvo itrakonazolu zastalo v roztoku dostatočne dlhý čas, aby sa dostalo do cirkulácie a nedochádzalo k premene na formu, ktorá nie je biologicky dostupná, predovšetkým na kryštalický itrakonazol (ktorá sa tvorí, napríklad, keď sa itrakonazol zráža vo vodnom prostredí).
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa býka farmaceutických prostriedkov itrakonazolu a vo vode rozpustného polyméru, ktoré sa môžu podať cicavcovi, ktorý je postihnutý fungálnou infekciou, pričom jedna dávková forma sa môže podať raz denne a ďalej v akýkoľvek čas nezávisle od potravy požitej uvedeným cicavcom. Biologická dostupnosť liečiva z tejto dávkovej formy na lacno alebo po jedle u cicavcov je porovnateľná. Dávkové formy sa môžu pripraviť ľahko, napríklad tabletovacími technikami. Dávkové formy zahrnujú terapeuticky účinné množstvo nových častíc, ako sú podrobnejšie opísané ďalej.
Uvedené nové častice sú tvorené pevnou disperziou obsahujúcou (a) itrakonazol alebo jeden z jeho stereoizomérov alebo zmes dvoch, troch alebo štyroch jeho stereoizomérov a (b) jeden alebo viac farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných polymérov.
Výraz „pevná disperzia“ definuje systém v pevnom stave (na rozdiel od kvapalného alebo plynného stavu) zahrnujúci aspoň dve zložky, kde jedna zložka je dispergovaná viac alebo menej rovnomerne v celej druhej zložke alebo zložkách. Ak uvedená disperzia zložiek je taká, že systém je chemicky a fyzikálne jednotný alebo homogénny alebo tvorí jednu fázu, ako je definované v termodynamike, potom takáto pevná disperzia bude ďalej nazývaná „pevný roztok“. Pevné roztoky sú výhodne fyzikálne systémy, pretože ich zložky sú ľahko biologicky dostupné organizmu, ktorému sú podané. Táto výhoda môže byť vysvetlená jednoduchosťou, s ktorou uvedené pevné roztoky môžu tvoriť kvapalné roztoky pri styku s kvapalným prostredím, ako je gastrický džús. Ľahkosť rozpúšťania môže byť aspoň čiastočne prisudzovaná skutočnosti, že energia potrebná na rozpustenie zložiek z pevného roztoku je menšia, ako energia potrebná na rozpustenie zložiek z kryštalickej alebo mikrokryštalickej pevnej fázy.
Výraz „pevná disperzia“ tiež zahrnuje disperzie, ktoré sú menej homogénne po všetkých stránkach ako pevné roztoky. Takéto disperzie nie sú chemicky a fyzikálne jednotné alebo zahrnujú viac ako jednu fázu. Napríklad výraz „pevná disperzia“ sa tiež týka častíc majúcich domény alebo malé oblasti, kde amorfná, mikrokryštalická alebo kryštalická fáza (a), alebo amorfná, mikrokryštalická alebo kryštalická fáza (b) alebo obidve sú dispergované viac alebo menej pravidelne v ďalšej fáze zahrnujúcej (a) a (b). Tieto domény sú regióny s časticami s charakteristickými niektorými fyzikálnymi črtami, malé čo do veľkosti v porovnaní s veľkosťou častice ako celku a pravidelne a náhodne distribuovaná v cclcj častici. Domény (a) majú obvykle veľkosť do okolo 25 pm, výhodne do 20 pm.
Častice podľa predkladaného vynálezu sa môžu pripraviť najprv pripravením pevnej disperzie zložiek a potom prípadne rozmeľňovaním alebo mletím tejto disperzie. Na prípravu pevných disperzií existuje množstvo spôsobov, vrátane pretláčania taveniny, sušenia rozprašovaním a odparovaním roztoku, pričom výhodné je pretláčanie taveniny.
Postup využívajúci pretláčanie zahrnuje tieto stupne:
a) zmiešanie zložiek (a) a (b),
b) prípadne primiešanie aditív do takto získanej zmesi,
c) zahrievanie takto získanej zmesi dokiaľ sa nezíska homogénna tavenina,
d) pretlačenie takto získanej taveniny cez jednu alebo viac dýz a
e) ochladenie taveniny dokiaľ nestuhne.
Výraz „tavenina“ a „tavenie“ je nutné interpretovať v širšom zmysle. Pre naše ciele tieto výrazy neznamenajú len zmenu z pevného stavu do kvapalného stavu, ale tiež sa týkajú premeny do skleného tvaru alebo kaučukovitého stavu a kde je možné jednu zložku zmesi zabudovať viac alebo menej homogénne do ďalšej. V určitých prípadoch jedna zložka sa roztaví a ďalšia zložka (zložky) sa rozpustí v tejto tavenine, čím vznikne roztok, ktorý môže po ochladení tvoriť pevný roztok majúci výhodné rozpúšťacie vlastnosti.
Jedným z najdôležitejších parametrov pretláčania taveniny je teplota, pri ktorej extrudér pracuje. Zistilo sa, že výhodná teplota je medzi 120 °C a 300 °C. Pri teplotách pod 120 °C sa itrakonazol nerozpustí úplne vo väčšine vo vode rozpustných polymérov a extrudát nebude mať požadovanú biologickú dostupnosť. Ďalej postup prebieha obtiažne v dôsledku vysokej viskozity zmesi. Pri teplotách vyšších ako 300 °C sa môže vo vode rozpustný polymér rozkladať na neakceptovateľnú úroveň. Je nutné poznamenať, že nie je nutné sa obávať, že sa pri teplote do 300 °C bude itrakonazol rozkladať, keďže táto aktívna zložka je termicky veľmi stabilná.
Výrobná rýchlosť je tiež dôležitým parametrom, keďže sa vo vode rozpustný polymér môže rozkladať pri relatívne nízkych teplotách, ak zostáva dlho v styku s vyhrievacím prvkom.
Je nutné zobrať do úvahy, že odborník môže optimalizovať parametre pretláčania taveniny v rámci uvedených rozsahov. Pracovná teplota bude tiež určená druhom extrudéra alebo druhom konfigurácie použitého extrudéra. Väčšina energie potrebnej na tavenie, zmiešanie a rozpustenie zložiek v extrudéri, sa môže získať pomocou vyhrievacích prvkov. Ale trenie materiálu v extrudéri môže tiež dodať podstatné množstvo energie zmesi a môže pomôcť tvoriť homogénnu taveninu zložiek.
Sušenie rozprašovaním roztoku zložiek tiež poskytuje pevnú disperziu uvedených zložiek a môže byť užitočnou alternatívou na pretláčanie taveniny, predovšetkým v tých prípadoch, keď vo vode rozpustný polymér nie je dostatočne stabilný pri podmienkach pretláčania a kde sa môže zvyškové rozpúšťadlo účinne odstrániť z pevnej disperzie. Ďalšia možnosť prípravy spočíva v príprave roztoku zložiek, naliatí tohto roztoku na veľkú plochu, aby sa vytvoril tenký film a odparení rozpúšťadla z tohto filmu.
Pevný disperzný produkt sa melie alebo rozmelňuje na častice majúce veľkosť menej ako 600 pm, výhodnejšie menej ako 400 pm, najvýhodnejšie menej ako 125 pm. Veľkosť častíc je dôležitým faktorom, určujúcim rýchlosť, s ktorou sa tablety majúce dostatočnú tvrdosť môžu vyrábať vo veľkej miere; čím menšie častice, tým sa môže použiť, väčšia rýchlosť tabletovania bez škodlivých vplyvov na ich kvalitu. Distribúcia veľkosti častíc je taká, že viac ako 70 % častíc (merané hmotnostné) má priemer v rozsahu od približne 50 pm do približne 500 pm, predovšetkým od približne 50 pm do približne 200 pm a väčšinu od približne 50 pm do približne 125 pm. Častice uvedených rozmerov sa môžu získať preosievaním cez nominálne štandardné testovacie sitá, ako je opísané v CRC Handbook, 64. vyd., str. F-l 14. Nominálne štandardné sitá sú charakterizované šírkou oka (pm), DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (No), TylerR (mesh) alebo BS 410 (mesh). V tomto opise a v ná rokoch uvedených ďalej sú častice označené odkazmi na šírku oka v mm a na príslušné sitá č. štandarde STM Ell-70.
Výhodné sú častice, kde itrakonazol nie je v kryštalickej fáze a ktoré majú vnútornú rýchlejšiu rozpúšťaciu rýchlosť, ako tie, kde je časť alebo všetok itrakonazol v mikrokryštaiickej alebo kryštalickej forme.
Výhodne je pevná disperzia vo forme pevného roztoku, ktorý zahrnuje (a) a (b). Alternatívne môže byť vo forme disperzie, kde amorfná alebo mikrokryštalická forma (a) alebo amorfná alebo mikrokryštalická forma (b) je dispcrgovaná viac alebo menej rovnomerne v roztoku zahrnujúcom (a) a (b).
Vo vode rozpustný polymér v časticiach podľa predkladaného vynálezu je polymér majúci viskozitu 1 až 100 mPa.s, keď je rozpustený vo vodnom roztoku pri 20 °C. Napríklad vo vode rozpustný polymér môže byť vybraný zo skupiny zahrnujúcej
- alkylcelulózy, ako je metylcelulóza,
- hydroxyalkylcelulózy, ako je hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,
- hydroxyalkylalkylcelulózy, ako je hydroxyetylmetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza,
- karboxyalkylcelulózy, ako je karboxymetyletylcelulóza,
- alkalické kovové soli karboxyalkylcelulóz, ako je karboxymetylcelulóza sodná, karboxyalkylalkylcelulózy, ako je karboxymetylcelulóza,
- estery karboxyalkylcelulózy,
- škroby,
- pektíny, ako je karboxymetylaminopektín sodný,
- deriváty chitínu, ako je chitosan,
- polysacharidy, ako je kyselina algínová, jej soli alkalických kovov a amónnej soli, carrageenany, galaktomannany, tragant, agar-agar, arabská guma, guarová guma a xantánová guma,
- polyakrylové kyseliny a ich soli,
- polymetakrylové kyseliny a ich soli, metakrylátové kopolyméry,
- polyvinylalkohol,
- polyvinylpyrolidón, kopolyméry polyvinylpyrolidónu s vinylacetátom,
- polyalkylénoxidy, ako je polyetylénoxid a polypropylénoxid a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu.
Neuvedené polyméry, ktoré sú farmaceutický prijateľné a ktoré majú vhodné fyzikálno-chemickc vlastnosti, ako je definované, sú takisto vhodné na prípravu častíc podľa predkladaného vynálezu.
Výhodné vo vode rozpustné polyméry sú hydroxypropylmctylcelulózy alebo HPMC. Uvedená HPMC obsahuje dostatočné množstvo hydroxypropylových skupín a metoxy skupín, aby bola vo voderozpustná. HPMC obsahujúca metoxylový stupeň substitúcie od približne 0,8 do približne 2,5 a hydroxypropylovú molámu substitúciu od približne 0,05 do približne 3,0 sú všeobecne vo vode rozpustné. Metoxylový stupeň substitúcie sa vzťahuje na priemerný počet metyléterových skupín prítomných na anhydroglukózovú jednotku molekuly celulózy. Hydroxypropylová moláma substitúcia sa vzťahuje na priemerný počet mólov propylénoxidu, ktoré reagujú s každou anhydroglukózovou jednotkou celulózovej molekuly. Hydroxypropylmetylcelulóza je v Spojených štátoch schválená pod menom hypromellóza (pozri Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. vyd., str. 1435). V štvormiestnom čísle „2910“ predstavuje prvé dvojmiestne číslo približné percento metoxylových skupín a tretia a štvrtá číslica predstavuje približné percento hydroxypropoxylových skupín; 5 mPa.s je hodnota viskozity 2 % vodného roztoku pri 20 °C
Molekulárna hmotnosť HPMC normálne ovplyvňuje tak profil uvoľňovania rozomletého extrudátu, ako aj jeho fyzikálne vlastnosti. Žiadaný profil uvoľňovania tak môže byť dosiahnutý výberom HPMC s vhodnou molekulovou hmotnosťou; pre bezprostredné uvoľňovanie aktívnej zložky z častíc je výhodný polymér s nízkou molekulárnou hmotnosťou. Použitím HPMC s vysokou molekulovou hmotnosťou sa oveľa pravdepodobnejšie dosiahne lieková forma s dlhodobým uvoľňovaním. Molekulová hmotnosť vo vode rozpustného éteru celulózy je obvykle vyjadrená podľa zrejmej viskozity pri 20 °C vodného roztoku obsahujúceho dve percentá hmotnostné uvedeného polyméru. Vhodné HPMC sú také, ktoré majú viskozitu od približne 1 do približne 100 mPa.s, predovšetkým od približne 3 do približne 15 mPa.s, výhodne okolo 5 mPa.s. Najvýhodnejší typ HPMC majúcej viskozitu 5 mPa.s je komerčne dostupná HPMC 2910 5 mPa.s, pretože poskytuje častice, z ktorých sa môžu pripraviť lepšie dávkové formy itrakonazolu, ako bude diskutované ďalej a v experimentálnej časti.
Hmotnostný pomer (a) : (b) leží v rozsahu 1 : 1 až 1:17, výhodne 1 : 1 a ž 1 : 5. V prípade (itrakonazol) : : (HPMC 2910 5 mPa.s), leží uvedený pomer v rozsahu od približne 1 : 1 do približne 1 ; 2 a výhodne je približne 1 : 1,5 (alebo (2 : 3)). Hmotnostný pomer itrakonazolu k iným vo vode rozpustným polymérom môže byť určený odborníkom na základe pokusov. Nižší limit je stanovený na základe úvahy. Skutočne, ak zoberieme do úvahy, že terapeuticky účinné množstvo itrakonazolu je 50 až 300 mg, výhodne okolo 200 mg/deň, potom spodná hranica pomeru je určená maximálnym množstvom zmesi, ktorá môže byť spracovaná do jednej liekovej formy s použiteľnou veľkosťou. Ak relatívne množstvo vo vode rozpustného polyméru je príliš vysoké, absolútne množstvo zmesi potrebné na dosiahnutie terapeutickej úrovne bude príliš vysoké, aby sa mohlo spracovať do jednej kapsulky alebo tablety. Tablety majú napríklad maximálnu hmotnosť okolo 1 g a extrudát môže tvoriť maximálne 90 % (hmotnosť/hmotnosť) tablety. Následkom toho nižší limit množstva itrakonazolu v hydroxypropylmetylcelulóze bude okolo 1 : 7 (50 mg itrakonazolu + 850 mg vo vode rozpustného polyméru).
Na druhej strane, ak je pomer príliš vysoký, to znamená, že množstvo itrakonazolu je relatívne vysoké v porovnaní s množstvom vo vode rozpustného polyméru, existuje nebezpečenstvo, že sa itrakonazol nerozpustí dostatočne vo vode rozpustným polymérom a tak sa nedosiahne požadovaná biologická dostupnosť. Stupeň, v ktorom sa zlúčenina rozpustí vo vode rozpustnom polyméri, sa často môže kontrolovať vizuálne. Ak je extrudát číry, potom je veľmi pravdepodobné, že sa zlúčenina rozpustila úplne vo vode rozpustnom polyméri. Horný limit 1 : 1 je stanovený skutočnosťou, že pri tomto pomere bolo pozorované, že extrudát vznikajúci z pretláčania itrakonazolu s HPMC 2910 5 mPa.s nie je „číry“, pravdepodobne následkom skutočností, že sa všetok itrakonazal nerozpustil v HPMC. Je nutné oceniť, že uvedený limit 1 : 1 môže byť nedocenený pre zvláštne vo vode rozpustné polyméry. Keďže toto môže byť zistené úplne ľahko, keď zanedbáme čas nutný na experimentálne overenie, pevná disperzia, kde pomer (a) : (b) je väčší ako 1 : 1, je tiež zahrnutá do rozsahu predkladaného vynálezu.
Výhodné častice sú tie, ktoré sa získajú pretláčaním taveniny zložiek a mletím, prípadne preosievaním. Predovšetkým sa predkladaný vynález týka častíc obsahujúcich pevný roztok s obsahom dvoch dielov hmotmostných itrakonazolu a troch dielov hmotnostných hydroxypropylme
SK 284145 Β6 tylcelulózy HPMC 2910 5 mPa.s, kde došlo k získaniu miešaním pevných zložiek, pretláčaním taveniny zmesi pri teplote v rozsahu 120 °C až 300 °C, mletím extrudátu a prípadne preosievaním takto získaných častíc. Príprava je jednoduchá na získanie itrakonazolových častíc, ktoré neobsahujú organické rozpúšťadlo.
Častice, ktoré sú opísané, ďalej môžu obsahovať jednu alebo viac pomocných látok, ako sú napríklad plastifikátory, ochucovadlá, farbivá, konzervačné látky a pod. Uvedené pomocné látky by nemali byť citlivé na teplo, inými slovami by sa nemali rozkladať pri pracovných teplotách extrudéra.
V bežnom itrakonazole: HPMC 2910 5 mPa.s formulácie obsahujú výhodne malé množstvo plastifikátora, v rozsahu 0 % až 15 % (hmotn./hmotn.), výhodne menej ako 5 % (hmotn./hmotn.). Pri použití iných vo vode rozpustných polymérov môže byť plastifikátor použitý odlišne, často vo vyššom množstve, pretože plastifikátory, ako sú uvedené ďalej, znižujú teplotu, pri ktorej sa tavenina (a), (b) a plastifikátor formuje a toto zníženie teploty topenia je výhodné, keď polymér má zníženú tepelnú stabilitu. Vhodné plastifikátory sú farmaceutický prijateľné a zahrnujú nízkomolekuláme polyalkoholy, ako je etylénglykol, propylénglykol, 1,2-butylénglykol, 2,3-butylénglykol, styrénglykol, polyetylénglykoly, ako je dietylénglykol, trietylénglykol, tetraetylénglykol; ostatné polyetylénglykoly majúce molekulovú hmotnosť menšiu ako 1000 g/mol; polypropylénglykoly majúce molekulovú hmotnosť menšiu ako 200 g/m; glykolétery, ako je monopropylénglykolmonoizopropyléter, propylénglykolmonoetyléter, dietylénglykolmonoetyléter; plastifikátory esterového typu, ako je sorbitollaktát, etyllaktát, butyllaktát, etylglykolát, alylglykolát; a amíny, ako je monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, monoizopropanolamín, trietyléntetraamín, 2-amíno-2-metyl-1,3-propándiol a pod. Z nich sú výhodné nízkomolekulové polyetylénglykoly, etylénglykol, nízkomolekulove polypropylénglykoly a predovšetkým propylénglykol.
Hneď, ako sa extrudát získa, melie sa a preosieva a použije sa ako „normálna“ zložka na prípravu farmaceutických dávkových foriem.
Častice podľa predkladaného vynálezu sa môžu formulovať do farmaceutických dávkových foriem obsahujúcich terapeuticky účinné množstvo častíc. Aj keď v prvom prípade boli zamýšľané dávkové formy na orálne podanie, ako sú tablety a kapsulky, častice podľa predkladaného vynálezu môžu byť použité na prípravu farmaceutických dávkových foriem, napríklad na rektálne podanie, Výhodné dávkové formy sú tie, ktoré sú upravené na orálne podanie, môžu sa pripraviť konvenčnými tabletovacími technikami s konvenčnými zložkami alebo pomocnými látkami a pri použití konvenčného tabletovacieho zariadenia. Ďalej môžu byť pripravené pri podstatne nižších nákladoch ako potiahnuté jadrá. Ako bolo uvedené, účinná antifungálna denná dávka itrakonazolu leží v rozsahu od okolo 50 mg do okolo 300 mg orálnej dávky výhodne okolo 200 mg orálnej dávky. Ak zoberieme do úvahy, že hmotnostný pomer (a) : : (b) je maximálne okolo 1:1, potom jedna dávková forma bude mať hmotnosť aspoň 400 mg. Na uľahčenie prehftania takejto dávkové formy pre cicavca je výhodné, aby dávková forma, predovšetkým tableta, mala vhodný tvar. Tablety, ktoré sú prehítané pohodlne majú preto skôr predĺžený tvar ako kruhový tvar. Predovšetkým sú vhodné bikonvexné ploské tablety. Ako je uvedené ďalej podrobnejšie, filmom potiahnutá tableta sa prehíta lepšie.
Tablety, ktoré uvoľňujú itrakonazol bezprostredne po orálnom užití, a ktoré majú dobrú biologickú dostupnosť, sú navrhnuté takým spôsobom, že sa tablety rýchlo rozkla dajú v žalúdku (bezprostredné uvoľňovanie) a častice, ktoré sú uvoľnené, sú separované jedna od druhej, takže sa nespoja a poskytujú vysokú lokálnu koncentráciu itrakonazolu. Požadovaný účinok môže byť dosiahnutý distribúciou uvedených častíc homogénne v zmesi dezintegračného činidla a riedidla.
Vhodné dezintegračné činidlá sú tie činidlá, ktoré majú veľký koeficient expanzie. Ako príklady sa uvádzajú hydrofilné, vo vode nerozpustné alebo málo rozpustné sieťované polyméry, ako je crospovidon (sieťovaný polyvinylpyrolidón) a croskarmelóza (sieťovaná karboxymetylcelulóza sodná). Množstvo dezintegračného činidla v tabletách na bezprostredné uvoľňovanie podľa predkladaného vynálezu môže byť konvenčné v rozsahu od okolo 3 do okolo 15 % (hmotn./hmotn.) a výhodne okolo 7 až 9 % (hmotn./hmotn.). Toto množstvo, ktoré je väčšie, ako je obvyklé, v tabletách zabezpečí, že sa častice rozšíria vo veľkom objeme v žalúdku po požití. Keďže dezintegračné činidlá svojou podstatou dávajú liekové formy s predĺženou dobou uvoľňovania, keď sa použijú ako čisté, je výhodné ich riediť inertnou látkou nazývanou riedidlo alebo plnivo.
Ako riedidlá alebo plnivá môžu byť použité mnohé materiály. Príkladmi je rozstrekovaním sušená alebo bezvodá laktóza, sacharóza, dextróza, mannitol, sorbitol, škrob, celulóza (napríklad mikrokryštalická celulóza Akvicel™), dihydratovaný alebo bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý a ostatné látky známe v stave techniky a ich zmesi. Výhodná je komerčná rozstrekovaním sušená zmes monohydrátu laktózy (75 %) s mikrokryštalickou celulózou (25 %), ktorá je komerčne dostupná ako Microcelac™. Množstva riedidlá alebo plniva v tabletách leží konvenčné v rozsahu od okolo 20 % do okolo 40 % (hmotn./hmotn.) a výhodne v rozsahu od približne 25 % do 32 % (hmotn./hmotn.).
Tableta môže obsahovať rôzne konvenčné pomocné látky, ako sú plnivá, pufry, mazadlá, klzné činidlá, zahusťovadlá, sladidlá, ochucovadlá a farbivá. Niektoré pomocné činidlá plnia viacnásobné účely.
Mazadlá a klzné činidlá sa použijú pri príprave určitých dávkových foriem a budú sa obvykle používať pri príprave tabliet. Ako príklady mazadiel a klzných činidiel sa uvádzajú hydrogenované rastlinné oleje, napríklad hydrogenovaný bavlníkový olej, stearát horečnatý, kyselina stearová, lyaurylsulfát sodný, lyaurylsulfát horečnatý, koloidný oxid kremičitý, mastenec ich zmesi a ostatné látky používané v stave techniky. Zaujímavé mazadlá a klzné činidlá sú stearát horečnatý a zmesi, stearát u horečnatého s koloidným oxidom kremičitým. Výhodným mazadlom je hydrogenovaný rastlinný olej typu X, najvýhodnejšie hydrogenovaný deodorizovaný bavlníkový olej (komerčne dostupný od Karlshamns ako Akofin NF™ (predtým nazývaný Sterotex™). Mazadlá a klzné činidlá obvykle predstavujú 0,2 až 7,0 % z celkovej hmotnosti tablety.
Ostatné pomocné látky, ako farbivá a pigmenty, môžu byť tiež pridané k tabletám podľa predkladaného vynálezu. Farbivá a pigmenty zahrnujú oxid titaničitý a farbivá vhodné pre potraviny. Farbivo, ak sa prípadne použije v predkladanom vynáleze, potom tvorí až 3,5 % z hmotnosti tablety.
Ochucovadlá sú prípadne použité v prostriedku podľa vynálezu a sú vybrané zo syntetických olejov, aromatických alebo prírodných olejov, extraktov z rastlinných listov, kvetín, ovocia atď. a ich kombinácií. Môžu zahrnovať škoricový olej, olej ľubovníka, pepermintový olej, vavrínový olej, anízový olej, eukalyptový olej, tymiánový olej. Tiež ako ochucovadlá sú užitočné vanilka, citrusový olej, zahrnujúci citrónový, pomarančový, vínny, lipový a grapef ruitový olej a ovocné esencie zahrnujúce jablko, banán, hrušku, broskyňu, jahodu, malinu, slivku, ananás, marhuľu atď. Množstvo ochucovadla je závislé od mnohých faktorov, vrátane požadovaného organoleptického účinku. Obvykle bude ochucovadlo prítomné v množstve od približne 0 % do približne 3 % (hmotn/hmotn.).
Ako je známe v stave techniky, tabletová zmes môže byť pred tabletovaním za sucha granulovaná alebo za mokra granulovaná. Tabletovací postup je štandardný a ľahko použiteľný postup na formulovanie tablety z požadovanej zmesi zložiek na vhodný tvar pri použití konvenčného tabletovacieho lisu.
Tablety podľa predkladaného vynálezu môžu byť ďalej potiahnuté filmom s cieľom zlepšiť chuť a s cieľom uľahčiť prehítanie a dosiahnuť elegantný vzhľad. Je známe v stave techniky mnoho materiálov na poťahovanie filmom. Výhodný materiál na poťahovanie filmom je hydroxypropylmetylcelulóza HPMC, predovšetkým HPMC 2910 5 mPa.s. Ostatné vhodné polyméry na vytváranie filmu môžu byť tiež použite v predkladanom vynáleze, vrátane hydroxypropylceluózy a akrylát metakrylátových kopolymérov. Okrem polyméru tvoriaceho film môže filmový poťah ďalej obsahovať plastifikátor (napríklad propylénglykol) a prípadne pigment (napríklad oxid titaničitý). Suspenzia na poťahovanie filmom môže tiež obsahovať mastenec ako antiadhezivum. Pokiaľ ide o tablety na bezprostredné uvoľňovanie, je filmový poťah tenký a tvorí menej ako 3 % (hmotn./hmotn.) z celkovej hmotnosti, tablety.
Výhodné dávkové formy sú také, kde hmotnosť častice je aspoň 40 % z celkovej hmotnosti dávkovej formy, obsah riedidla je 20 až 40 % a obsah dezintegračného činidla je od 3 do 10 % a zvyšnú časť dávkovej formy tvorí jedna alebo viac opísaných pomocných látok. Ako príklad výhodnej orálnej dávkovej formy sa uvádza forma obsahujúca: 21,65 % itrakonazolu (200 mg) 32,48 % HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg)
30.57 % za sucha sušeného monohydrátu laktózy : zmes mikrokryštalickej celulózy (75 : 25) (282,4 mg)
8,49 % crospovidon (78,4 mg)
2,79 % mastenec (25,8 mg)
0,93 % hydrogenovaný rastlinný olej Typ I (8,6 mg) 0,28 % koloidný bezvodý oxid kremičitý (2,6 mg) 0,24 % stearát horečnatý (2,2 mg), čo dáva
97,43 % jadra tablety a
1,47 % HPMC 2910 mPa.s (13,57 mg)
0,37 % propylénglykol (3,39 mg)
0,29 % mastenec (2,71 mg)
0,44 % oxid titaničitý (4,07 mg), čo dáva
2.57 % filmového poťahu.
Výhodné dávkové formy podľa predkladaného vynálezu sú také, kde sa aspoň 85 % dostupného itrakonazolu rozpustí počas 60 minút, keď dávková forma ekvivalentná 200 mg itrakonazolu sa testuje podľa USP testu <711> v USP-2 rozpúšťacej aparatúre pri aspoň nasledujúcich podmienkach: 900 ml fosfátového pufra, pH 6,0, 37 °C, lopatky otáčajúce sa 100 ot./min. O tabletách vyhovujúcich predchádzajúcej definícii sa uvádza, že majú Q > 85 % (15'). Výhodne sa tablety podľa predkladaného vynálezu rozpúšťajú rýchlejšie a majú Q > 85 % (15'), ešte výhodnejšie Q > 85 % (5').
Predkladaný vynález sa ďalej týka postupu prípravy častíc, ako je opísané, vyznačujúci sa zmiešaním zložiek, pretláčaním uvedenej zmesi pri teplote v rozsahu 120 až 300 °C, mletím extrudátu a prípadne preosievaním častíc.
Vynález sa ďalej týka pevných disperzií, získatcľných pretláčaním taveniny (a) itrakonazolu alebo jedného z jeho stereoizomérov alebo zmesi dvoch, troch alebo štyroch jeho stereoizomérov a (b) jedného alebo viacerých farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných polymérov.
Ďalším predmetom predkladaného vynálezu je spôsob prípravy farmaceutickej dávkovej formy, ako je opísané, vyznačujúci sa zmiešaním terapeuticky účinného množstva častíc, ako je definované, s farmaceutický prijateľnými, pomocnými látkami a lisovaním uvedenej zmesi do tabliet.
Ďalej, predkladaný vynález sa týka častíc, ako sú opísané, na použitie na prípravu farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi, ktorý je sužovaný fungálnou infekciou, kde sa uvedenému cicavcovi môže podať jedna takáto forma denne.
Vynález sa tiež týka častíc, ako sú opísané, na použitie na prípravu dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi, ktorý je sužovaný fungálnou infekciou, kde sa uvedená dávková forma môže podať akýkoľvek čas, nezávisle od potravy prijatej uvedeným cicavcom.
Predkladaný vynález sa tiež týka použitých častíc, ako sú opísané, na prípravu farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi, ktorý je sužovaný fungálnou infekciou, kde jedna dávková forma je podaná uvedenému cicavcovi, raz denne.
Predkladaný vynálezu sa tiež týka použitia častíc, ako sú opísané, na prípravu farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi, ktorý je sužovaný fungálnou infekciou, kde sa takáto dávková forma môže podávať v akýkoľvek denný čas, nezávisle od potravy prijatej cicavcom.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia fungálnej infekcie u cicavca, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi, účinného antifungálneho množstva itrakonazolu v jednej orálnej dávkovej forme, ktorá sa môže podať raz denne.
Vynález sa tiež týka spôsobu liečenia fungálnej infekcie u cicavca, ktorý zahrnuje podanie uvedenému cicavcovi, účinného antifungálneho množstva itrakonazolu v jednej orálnej dávkovej forme, ktorá môže byť podaná akýkoľvek denný čas, nezávisle od potravy prijatej uvedeným cicavcom.
Vynález sa tiež týka farmaceutického balenia vhodného na komerčný predaj, zahrnujúceho orálnu dávkovú formu itrakonazolu, ako je opísaná, v spojení s uvedeným balením, neobmedzene od prijímania uvedenej dávkovej formy s potravou alebo bez potravy.
Bolo zistené, že tablety podľa predkladaného vynálezu majú oveľa nižší potravinový efekt ako kapsulky zo stavu techniky Sporanox™. To znamená, že rozdiel medzi prijatím lieku po jedle alebo na lacno je podstatne menší, keď sa podá tableta podľa predkladaného vynálezu, ako keď sa podajú kapsulky Sporanox™. To je však veľká výhoda, keďže liek môže byť braný v akýkoľvek denný čas a nie je závislý od prijatého jedla. Navyše pacienti, ktorí trpia zvracaním alebo ktorí nemôžu jesť, môžu tiež brať tablety podľa predkladaného vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
a) Príprava TriasetuR
40/60 (hmotn./hmotn.) zmesi itrakonazolu (21,74 kg) a hydroxypropylmetylcelulózy 2910 5 mPa.s alebo HPMC 2910 mPa.s (32,11 kg) sa preoseje a zmieša sa v planetárnom mixéri, dokiaľ nie je zmes homogénna. Fyzikálna zmes itrakonazolu a HPMC je tiež známa ako TriasetR.
b) Príprava tavného extrudátu
1500 g TriasetuR sa vloží do dvojzávitovkového extrudéra typu APV-Baker MP 19 L/D 15 majúceho tieto operačné parametre: teplota prvého oddelenia 245 °C, teplota druhého oddelenia 265 °C, dvojitá závitovka má 20 až 300 otáčok za minútu, extrudované 120 minút. Extrudát bol prevedený do kladivového mlynu typu Fitzmill, okatosť (mesh) sita 0,32 cm a obehová rýchlosť, 1640 otáčok za minútu. Rozomletý extrudát sa opäť prevedie do kladivového mlynu, okatosť sita 0,16 cm a obehová rýchlosť 1640 otáčok za minútu. Výťažok bol 1169 g.
c) Príprava tablebovacej zmesi
Mikrokryštalická celulóza (351 g, 21 % (hmotn./hmotn.)), crospovidon (117 g ,7 % (hmotn./hmotn.)), Aerosil (koloidný oxid kremičitý) (5 g, 0,3 % (hmotn./hmotn,)) a Sterotex (8 g, 0,5 % (hmotn./hmotn.)), sa preosejú a zmiešajú sa s rozomletým extrudátom (1169 g, 71 % (hmotn./hmotn.)) pri použití planetárneho mixéra, dokiaľ sa nezíska homogénna zmes (15 minút).
d) Tabletovanie
Pri použití zmesi získanej pod c) sa na lise Courtoy 27 pripravia oválne bikonvexné drážkované tablety s hmotnosťou 706 mg (dĺžka formy 17,6 mm, šírka 8,4 mm).
Príklad 2
Postup opísaný v príklade 1 sa opakuje, ale pretláčanie sa uskutočňuje týmto spôsobom:
1000 g TriasetuR sa vloží, do dvojzávitovkého extrudéra typu APV-Baker MP 19 L/D 15 majúceho tieto operačné parametre: teplota prvého oddelenia 170 °C, teplota druhého oddelenia 170 °C, dvojitá závitovka má 450 otáčok za minútu. Extrudát bol prevedený do kladivového mlynu typu Fitzmill, okatosť (mesh) sita 0,32 cm a obehová rýchlosť 1640 otáčok za minútu. Rozomletý extrudát sa opäť prevedie do kladivového mlynu, okatosť sita 0,6 cm a obehová rýchlosť 1640 otáčok za minútu.
Tablety sa pripravia rovnakým spôsobom, ako je opísané v príklade 1 a majú tieto charakteristiky:
- nominálna hmotnosť: 706 mg
- dezintegračná doba: < 15 min.
- tvrdosť: >6 daN (deka Newton)
- výška: 6,7 + 0,1 mm
Príklad 3
Úroveň plazmy itrakonazolu u zdravých dobrovoľníkov po orálnom podaní jednej 200 mg dávky u dvoch rozdielnych formulácií pri pôstnych podmienkach.
Liečba kapsulkami itrakonazolu dostupnými zo stavu techniky.
200 mg dávka podaná ako dve 100 mg potiahnuté kapsulky s jadrom (SporadoxR) pri pôstnych podmienkach piatim dobrovoľníkom.
čas (hod.) úroveň plazmy ______________stredná hodnota (S. D) 0 ND(1)
26,8 (27,1)
125(111)
128(101)
110(84,3)
84,5 (68,9)
71,1 (55,2)
54,5 (44,3)
25,6 (20,3)
Liečba tabletami podľa predkladaného vynálezu, ako sú pripravené v príklade 1, to znamená jedna 200 mg „tableta pretláčaním taveniny“ pri pôstnych podmienkach.
čas (hod.) úroveň plazmy ______________stredná hodnota (S. D) 0 ND(1)
54,4(51,3)
143 (97,8)
191(111)
208 (124)
198 (136)
153 (107)
124(79)
44,5 (24,2)
Táto obmedzená štúdia s dobrovoľníkmi (n = 5) ukazuje, že pri pôstnych podmienkach má teplota získaná pretláčaním taveniny AUC itrakonazolu (čo je miera biologickej dostupnosti itrakonazolu) 2,3-násobok AUC itrakonazolu, keď je podávaný dvakrát ako 100 mg kapsulka Sporanoxu™. Pri použití neparametrického testu (WILCOXON) sa ukazuje táto diferencia podstatná pri úrovni spoľahlivosti 90 %.
Príklad 4
a) Príprava tabletovacej zmesi
Zmes sušená rozprašovaním obsahujúca monohydrát laktózy (75 %) a mikrokryštalickú celulózu (25 %) (2,824 kg, 30,57 % (hmotn./hmotn.)), crospavidon (784 g,
8,49 % (hmotn./hmotn.)), mastenec (258 g, 2,79 % (hmotn./hmotn.)), Aerosil (26 g, 0,28 % (hmotn./hmotn.)), stearát horečnatý (22 g, 0,24 (hmotn./hmotn.)) a Sterotex (86 g, 0,093 % (hmotn./hmotn.)) sa preoseje a zmieša sa s rozomletým extrudátom (5 kg, 54,13 % (hmotn./hmotn.)) pri použití planetárneho mixéra dokiaľ sa nezíska homogénna zmes (15 minút). Všetky % (hmotn./hmotn.) sú založené na celkovej hmotnosti, filmom potiahnutej tablety.
b) Tabletovanie
Pri použití zmesi získanej v a) sa na lise Courtoy 27 pripraví 3000 oválnych bikonvexných tabliet s hmotnosťou 900 mg.
c) Potiahnutie filmom
Tablety získané v b) sa potiahnu filmom pri použití suspenzie obsahujúcej hmotnostné: HPMC 2910 5 mPa.s (8,5 %), propylénglykol (2,1 %), mastenec (1,7 %) a oxid titaničitý (2,6 %) v demineralizovanej vode (85 %). HPMC 2910 5 mPa.s sa pridá do vyčistenej vody a mixuje sa dokiaľ sa nevytvorí úplná disperzia. Roztok sa nechá stáť dokiaľ nie je číry. Pridá sa propylénglykol a mixuje sa dokiaľ sa nedosiahne rovnomernosť. Potom sa pridá k roztoku oxid titaničitý a mixuje sa do dosiahnutia rovnomernosti. Tablety získané v d) sa umiestnia do poťahovacej panvy a pigmentový poťahový roztok sa nastrieka na jadrá. Priemerná hmotnosť tablety je 924,7 mg.
d) Balenie
Potiahnuté tablety sa zahalia do vytláčacích puzdier s polyviniylalumíniovou fóliou a zabalia sa do lepenkových kartónov.
e) Rozpúšťacie vlastnosti
In vitro rozpúšťacie štúdie sa uskutočňujú na 200 mg tabletových formuláciách. Médium tvorí 900 ml 0,1 N HCl pri teplote 37 °C v zariadení 2 (OSP 23, <711> Dissolution, (str. 1791 - 1793) otáčky lopatiek 100/min.). Koncentrácia aktívnej zložky itrakonazalu v testovacom prostredí sa stanoví odberom 3 ml vzorky pri udanom čase a meraním jeho absorbancie pri 254 nm a výpočtom jeho koncentrácie.
Získajú sa tieto výsledky:
VypoCítaná koncentrácia (hmotn./hmotn.) aktívnej dávky
| rx-. | Vzorka | Vzorka | Vzorka | Vzorka | Vzorka | Vzorka | priemer |
| (min) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | |
| 0 | □, OD | íl, 00 | Cl. 00 | O. Od | 0. 00 | 0. 03 | 0. 00 |
| S | OH, 7C | 85. m | 79. | 97. 39 | 86. 04 | 09. 73 | Θ5. 25 |
| 15 | 97, £5 | 97. 79 | 97. 34 | 97. 20 | 97. 29 | 1ΠΠ, 62 | 97. 98 |
| HIJ | 97. 43 | 97. 78 | 98, 82 | 1UU. 71 | 98. 82 | 99. 59 | 99. 02 |
| 45 | 98. 42 | 98. 55 | 98. 69 | 100. 49 | 98. 87 | 99. 18 | 9S. 03 |
| (10 | 99. 27 | 99. 54 | 99, 36 | 100,44 | 98. 91 | 99. 23 | 99. 46 |
Príklad 5
a) Príprava častíc < 1,25 pm
1500 g TriasetuR sa pretláča v tavenine, ako je opísané v príklade 1 a melie sa v kladivovom mlyne typu Fitzmill pri 4736 ot./min. a preosieva sa pri 0,51 mm. Frakcia častíc s veľkosťou < 125 pm sa izoluje ďalším preosievaním cez sito č. 120 (ASTM E 11-70); výťažok < 10 %.
b) Tabletovanie
Tabletovacia zmes obsahujúca prostriedok opísaný v príklade 4, ale obsahujúca častice s veľkosťou < 125 um sa lisuje v Korschovom tabletovacom zariadení pracujúcom rýchlosťou 10 800 tabliet za hodinu a lisovacom tlaku 1500 až 1950 kg/cm2 (147 -191,1 MPa). Dĺžka formy je 19 mm, šírka 9, 5 mm a polomer zakrivenia 9,57 mm. Tablety majú tieto charakteristiky:
- nominálna hmotnosť: 906,9 mg
- maximálna výška: 5,88 mm
- tvrdosť: 11 daN
- dezintegračná doba: 2'15
- drobivosť: 0 %
Claims (26)
1. Častice majúce veľkosť menšiu ako 600 pm, ktoré obsahujú pevnú disperziu, vyznačujúce sa t ý m , že zahŕňajú
a) itrakonazol alebo jeden z jeho stereoizomérov alebo zmes dvoch, troch alebo štyroch jeho stereoizomérov a
b) jeden alebo viacej farmaceutický prijateľných vo vode rozpustných polymérov.
2. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že veľkosť častice je menšia ako 400 pm.
3. Častice podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúce sa t ý m , že itrakonazol je v nekryštalickej fáze.
4. Častice podľa nároku 3, vyznačujúce sa t ý m , že pevná disperzia má formu pevného roztoku zahŕňajúceho (a) a (b) alebo formu disperzie, v ktorej je amorfná alebo mikrokryštalická fáza (a) alebo amorfná alebo mikrokryštalická fáza (b) dispergovaná viac alebo menej pravidelne v pevnom roztoku zahŕňajúcom (a) a (b).
5. Častice podľa predchádzajúcich nárokov 1 až 4, vyznačujúce sa tým, že vo vode rozpustným polymérom j e polymér, ktorý má, pokiaľ j e rozpustený v 2 % vodnom roztoku, viskozitu pri 20 CC 1 mPa.s až 100 mPa.s.
6. Častice podľa nároku 5, vyznačujúce sa t ý m , že polymér je vybraný zo skupiny zahŕňajúcej:
- alkylcelulózy, ako je metylcelulóza,
- hydroxyalkylcelulózy, akou je hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza,
- hydroxypropylcelulózu a hydroxybutylcelulózu,
- hydroxyalkylalkylcelulózy, akou je hydroxyetylmetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza,
- škroby,
- pektíny, akým je karboxymetylamínopektín sodný,
- deriváty chitínu, akým je chitosán,
- polysacharidy, akými sú kyselina alginová, jej soli alkalických kovov a jej amónne soli, karagenány, galaktomanány, tragakant, agar-agar, arabská guma, guarová guma a xantanová guma,
- polyakrylovc kyseliny a ich soli,
- polymetakrylové kyseliny a ich soli, metakrylátové kopolyméry,
- polyvinylalkohol,
- polyvinylpyrrolidón, kopolyméry polyvinylpyrrolidónu s vinylacetátom,
- polyalkilénoxidy, akým je polyetylénoxid a polypropylénoxid a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu.
7. Častice podľa nároku 6, vyznačujúce sa t ý m , že vo vode rozpustným polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza HPMC 2910 5 mPa.s.
8. Častice podľa nároku 7, vyznačujúce sa t ý m , že hmotnostný pomer (a): (b) je v rozsahu 1 : 1 až 1:17.
9. Častice podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, vyznačujúce sa tým, že sa získajú vytláčaním zložiek z taveniny, mletím a prípadne preosievaním.
10. Častice podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9, vyznačujúce sa tým,žcsa skladajú z pevného roztoku obsahujúceho dva hmotnostné diely itrakonazolu a tri hmotnostné diely hydroxypropylmetylcelulózy HPMC 2910 5 mPa.s, ktoré sa získajú zmiešaním uvedených zložiek, vytláčaním zmesi pri teplote v rozsahu 120 °C až 300 °C, mletím extrudátu a prípadným preosievaním takto získaných častíc.
11. Častice podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, vyznačujúce sa tým, že obsahujú jednu alebo viacej farmaceutický prijateľných pomocných látok.
12. Farmaceutická dávková forma, vyznačuj ú ce sa tým, že obsahuje účinné množstvo častíc podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11.
13. Dávková forma podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že je upravená na orálne podanie vo forme tabliet.
14. Dávková forma podľa nároku 12, na bezprostredné uvoľňovanie itrakonazolu pri orálnom použití, vyznačujúca sa tým, že uvedené častice sú homogénne distribuované v zmesi riedidlá a dezintegračného činidla.
15. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 13 alebo 14, vyznačujúca sa tým, že je potiahnutá filmom obsahujúcim filmotvomý polymér, plastifikátor a prípadne pigment.
16. Dávková forma podľa nároku 14, vyznačujúca sa tým, že riedidlom je zmes získaná sušením monohydrátu laktózy a mikrokryštalickej celulózy (75 : 25) rozprašovaním a žc dezintegračným činidlom je crospovidón alebo croskarmelóza.
17. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 ažl 6, vyznačujúca sa tým, že hmotnosť uvedených častíc predstavuje aspoň 40 % celkovej hmotnosti dávkovej formy.
18. Dávková forma podľa nároku 12, vyznačujúca sa tým, že jednotlivé zložky sú prítomné v nasledujúcich hmotnostných percentách:
zložky jadra tablety, ktoré tvoria 97,43 % hmotn. tablety: 21,65 % hmotn. itrakonazolu (200 mg),
32,48 % hmotn. HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg),
30,57 % hmotn. zmesi monohydrátu laktózy a mikrokryštalickej celulózy (75 : 25) (282,4 mg) sušenej rozprašovaním,
8,49 % hmotn. crospovidónu (78,4 mg),
2,79 % hmotn. mastenca (25,8 mg),
0,93 % hmotn. hydrogenovaného rastlinného oleja typu I (8,6 mg),
0,28 % hmotn. koloidného bezvodého oxidu kremičitého (2,6 mg),
0,24 % hmotn. stearátu horečnatého (2,2 mg); a zložky filmového povlaku, ktoré tvoria 2,57 % hmotn.:
1,47 % hmotn. HPMC 2910 5 mPa.s (13,57 mg),
0,37 % hmotn. propylenglykolu (3,39 mg),
0,29 % hmotn. mastenca (2,71 mg) a
0,44 % hmotn. oxidu titaničitého (4,07 mg).
19. Dávková forma podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 ažl 8, vyznačujúca sa tým, že sa aspoň 85 % dostupného itrakonazolu rozpustní počas 60 min., pokiaľ je dávková forma zodpovedajúca 200 mg testovaná podľa USP testu <711> a v USP-2 rozpúšťačej aparatúre, aspoň pri takých prísnych podmienkach, akými sú nasledujúce podmienky: 900 ml fosfátového pufra, pH 6,0, 37 °C a frekvencia otáčania 100 min.1.
20. Spôsob prípravy častíc podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 11,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa zmiešanie zložiek, vytláčanie zmesi pri teplote 120 °C až 300 °C, mletie extrudátu a prípadné preosievame častíc.
21. Spôsob prípravy farmaceutickej dávkovej formy podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 19, v y z n a č u júci sa tým, že zahŕňa zmiešanie terapeuticky účinného množstva častíc, ako je nárokované v ktoromkoľvek z nárokov 1 až 11, s farmaceutický prijateľnými excipientmi a lisovanie uvedenej zmesi do tabliet.
22. Častice podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na prípravu farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi postihnutému fungálnou infekciou, kde jedna takáto dávková forma sa podá uvedenému cicavcovi jedenkrát denne.
23. Častice podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na použitie na prípravu farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi postihnutému fungálnou infekciou, kde sa uvedená dávková forma podá v ktorýkoľvek denný čas, nezávisle od potravy prijatej uvedeným cicavcom.
24. Použitie častíc podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na prípravu farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi postihnutému fungálnou infekciou, kde jedna takáto dávková forma sa podá uvedenému cicavcovi jedenkrát denne.
25. Použitie častíc podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 11 na prípravu farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi postihnutému fungálnou infekciou, kde sa uvedená dávková forma podá v ktorýkoľvek denný čas, nezávisle od potravy prijatej uvedeným cicavcom.
26. Farmaceutické balenie vhodné na komerčný predaj, vyznačujúce sa tým, že obsahuje škatuľu, orálnu dávkovú formu itrakonazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 12 až 19 a príbalový leták.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201430 | 1996-05-20 | ||
| EP97200698 | 1997-03-07 | ||
| PCT/EP1997/002507 WO1997044014A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | Antifungal compositions with improved bioavailability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK84898A3 SK84898A3 (en) | 1999-03-12 |
| SK284145B6 true SK284145B6 (sk) | 2004-10-05 |
Family
ID=26142825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK848-98A SK284145B6 (sk) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | Antifungálne prostriedky so zlepšenou biologickou dostupnosťou |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6509038B2 (sk) |
| EP (1) | EP0904060B1 (sk) |
| JP (1) | JP3391801B2 (sk) |
| KR (1) | KR19990044257A (sk) |
| CN (1) | CN1165291C (sk) |
| AR (1) | AR007195A1 (sk) |
| AT (1) | ATE255883T1 (sk) |
| AU (1) | AU722101B2 (sk) |
| BG (1) | BG64368B1 (sk) |
| BR (1) | BR9706897B1 (sk) |
| CA (1) | CA2240161C (sk) |
| CY (1) | CY2434B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ293841B6 (sk) |
| DE (1) | DE69726729T2 (sk) |
| DK (1) | DK0904060T3 (sk) |
| EA (1) | EA001219B1 (sk) |
| EE (1) | EE03902B1 (sk) |
| ES (1) | ES2212810T3 (sk) |
| HK (1) | HK1018002A1 (sk) |
| HR (1) | HRP970270B1 (sk) |
| HU (1) | HU227745B1 (sk) |
| ID (1) | ID16926A (sk) |
| IL (1) | IL124935A (sk) |
| MX (1) | MX9805418A (sk) |
| MY (1) | MY123827A (sk) |
| NO (1) | NO320495B1 (sk) |
| NZ (1) | NZ330739A (sk) |
| PL (1) | PL188566B1 (sk) |
| PT (1) | PT904060E (sk) |
| SI (1) | SI0904060T1 (sk) |
| SK (1) | SK284145B6 (sk) |
| TR (1) | TR199801225T2 (sk) |
| TW (1) | TW460282B (sk) |
| WO (1) | WO1997044014A1 (sk) |
Families Citing this family (130)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990001564A (ko) * | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| KR100288890B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2001-05-02 | 최현식 | 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법 |
| CA2317106C (en) | 1997-12-31 | 2004-11-23 | Choongwae Pharma Corporation | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
| KR100514330B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2006-02-17 | 주식회사 중외제약 | 난용성 약물을 함유하는 코팅정 |
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| IL145140A0 (en) * | 1999-03-24 | 2002-06-30 | Fmc Corp | Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations |
| KR100331529B1 (ko) * | 1999-06-16 | 2002-04-06 | 민경윤 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| EP1175205B1 (en) | 1999-11-12 | 2006-06-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin |
| AU2331801A (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
| FR2803748A1 (fr) * | 2000-01-14 | 2001-07-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition d'itraconazole et procede de preparation |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| NZ522953A (en) * | 2000-06-22 | 2005-10-28 | Novartis Ag | Tablet containing valsartan, microcrystalline cellulose, crospovidone, colloidal anhydrous silica/colloidal silicon dioxide and magnesium stearate |
| DE10038571A1 (de) * | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Knoll Ag | Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen |
| US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6607784B2 (en) | 2000-12-22 | 2003-08-19 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6884436B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| KR100870184B1 (ko) | 2001-02-14 | 2008-11-24 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 광범위 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로티아제 억제제 |
| CZ303139B6 (cs) | 2001-04-09 | 2012-04-25 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 2-(substituovaný amino)-benzoxazolsulfonamidový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a zpusob in vitro inhibice retrovirové replikace |
| CA2444895C (en) | 2001-05-11 | 2011-02-15 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| WO2002100407A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Smartrix Technologies Inc. | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
| MXPA03011784A (es) | 2001-06-22 | 2004-04-02 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros. |
| KR100455216B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-11-09 | 한미약품 주식회사 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법 |
| US7163700B2 (en) * | 2001-07-31 | 2007-01-16 | Capricorn Pharma, Inc. | Amorphous drug beads |
| KR100438485B1 (ko) * | 2001-08-13 | 2004-07-09 | 한국디디에스제약 주식회사 | 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물 |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
| US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| UA79248C2 (en) | 2001-11-09 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| CA2363376A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-16 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole |
| US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
| US6455557B1 (en) * | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
| MY138657A (en) | 2001-12-21 | 2009-07-31 | Tibotec Pharm Ltd | broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors |
| HRP20020124A2 (en) * | 2002-02-11 | 2003-10-31 | Pliva D D | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
| IL161134A0 (en) * | 2002-02-28 | 2004-08-31 | Japan Tobacco Inc | Ester compound and medical use thereof |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| EA010908B1 (ru) | 2002-05-17 | 2008-12-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Ингибиторы вич-протеазы на основе замещённых бензизоксазолсульфонамидов широкого спектра действия |
| US7407670B2 (en) | 2002-07-04 | 2008-08-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Solid dispersions comprising two different polymer matrixes |
| NZ538714A (en) | 2002-08-14 | 2007-03-30 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| PT1551372T (pt) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
| US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
| ES2283725T5 (es) * | 2003-01-14 | 2014-11-28 | Acino Pharma Ag | Composición bioequivalente de itraconazol dispersada en un polímero hidrófilo |
| CN101091695B (zh) * | 2003-02-03 | 2011-01-19 | 诺瓦提斯公司 | 药物制剂 |
| ES2667668T3 (es) * | 2003-07-17 | 2018-05-14 | Janssen Sciences Ireland Uc | Procedimiento para preparar partículas que contienen un antiviral |
| FR2857591B1 (fr) * | 2003-07-17 | 2007-11-02 | Ethypharm Sa | Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| WO2005021486A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Japan Tobacco Inc. | エステル誘導体及びその医薬用途 |
| US20050058670A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | Jong-Soo Woo | Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same |
| WO2005023242A1 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Entry inhibitors of the hiv virus |
| US20050118265A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | Anandi Krishnan | Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation |
| TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| EP1729741A2 (en) * | 2004-03-03 | 2006-12-13 | Spherics, Inc. | Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs |
| AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
| EP2422780A1 (en) | 2004-05-07 | 2012-02-29 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Resistance-repellent retroviral protease inhibitors |
| JP2007538050A (ja) | 2004-05-17 | 2007-12-27 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | 抗感染薬剤として有用な６，７，８，９−置換１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン |
| AU2005243439B2 (en) | 2004-05-17 | 2011-09-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido(3,2-b)indol-2-ones |
| MXPA06013315A (es) | 2004-05-17 | 2007-02-02 | Tibotec Pharm Ltd | 1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 4-sustituidas. |
| WO2005117834A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solid dispersions of a basic drug compound and a polymer containing acidic groups |
| KR20050119397A (ko) * | 2004-06-16 | 2005-12-21 | 보람제약주식회사 | 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물 |
| US20060030623A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-09 | Noboru Furukawa | Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis |
| KR100708974B1 (ko) * | 2004-07-19 | 2007-04-18 | 주식회사종근당 | 수용성 수지를 이용한 이트라코나졸 고체분산체 |
| US20070281007A1 (en) * | 2004-08-27 | 2007-12-06 | Jacob Jules S | Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs |
| US20060045865A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Spherics, Inc. | Controlled regional oral delivery |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| CA2582767C (en) * | 2004-10-25 | 2011-05-24 | Japan Tobacco Inc. | Solid formulation with improved solubility and stability and method for producing said formulation |
| US9504658B2 (en) | 2004-11-09 | 2016-11-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stabilized HME composition with small drug particles |
| DK1848430T3 (da) * | 2004-12-31 | 2017-11-06 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Nye benzylamin-derivativer som cetp-inhibitors |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| AR056652A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-10-17 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10-b dihidro-2-(aminoalquil-fenil) -5h-pirazolo (1,5-c) (1,3)benzoxazin-5-il) fenilmetanona y su uso en la fabricacion de un medicamento |
| DE102005026755A1 (de) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Basf Ag | Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung |
| ES2571032T3 (es) * | 2005-08-08 | 2016-05-23 | Abbvie Deutschland | Composiciones de itraconazol con biodisponibilidad mejorada |
| JP2009504590A (ja) * | 2005-08-08 | 2009-02-05 | アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー | 改善された生物学的利用能をもつ剤型 |
| WO2007024971A2 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat disease |
| JP2009527504A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | イオメディックス スリープ インターナショナル エスアールエル | 良質な睡眠の誘導および維持のための組成物および方法 |
| CN101415708A (zh) | 2006-04-03 | 2009-04-22 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制HIV的3,4-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮 |
| GB0607105D0 (en) * | 2006-04-10 | 2006-05-17 | Leuven K U Res & Dev | Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs |
| PL2034975T3 (pl) | 2006-06-19 | 2012-09-28 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Kompozycje farmaceutyczne |
| KR20090027734A (ko) * | 2006-07-27 | 2009-03-17 | (주)아모레퍼시픽 | 난용성 약물의 나노입자를 포함하는 분말의 제조방법 |
| JP2010506833A (ja) * | 2006-10-11 | 2010-03-04 | アルファーマ，インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| CN101702878B (zh) * | 2007-05-11 | 2012-11-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 可溶性差的药物的药物组合物 |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| CN101835492B (zh) * | 2007-08-21 | 2012-11-21 | 德克萨斯州立大学董事会 | 用于制药应用的热动力学混合 |
| WO2009034558A2 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Wockhardt Research Centre | Rhein or diacerein compositions |
| EP2520284A1 (en) | 2007-09-27 | 2012-11-07 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein |
| US20090130160A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Fiber Innovation Technology, Inc. | Fiber for wound dressing |
| CA2707161C (en) | 2007-11-28 | 2016-08-16 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450 2d6 |
| US20090196890A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-08-06 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| CN101951891A (zh) * | 2008-01-11 | 2011-01-19 | 希普拉有限公司 | 固态药物剂型 |
| US8906647B2 (en) | 2008-02-21 | 2014-12-09 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome P450 |
| US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| CN102105136B (zh) | 2008-03-11 | 2014-11-26 | 蒂宝制药公司 | 包含非-阿片类止痛剂和阿片类止痛剂的组合的胃滞留型缓释剂型 |
| US20110123627A1 (en) * | 2008-04-15 | 2011-05-26 | Larry Yun Fang | High density compositions containing posaconazole and formulations comprising the same |
| EA200900145A1 (ru) * | 2008-12-31 | 2010-02-26 | Открытое Акционерное Общество "Верофарм" | Противогрибковое средство для вагинального применения |
| CN101780046B (zh) * | 2009-01-16 | 2011-09-21 | 北京化工大学 | 一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法 |
| EP2512455B8 (en) | 2009-12-18 | 2014-07-23 | FrieslandCampina Nederland Holding B.V. | Co-processed tablet excipient composition its preparation and use |
| US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| CA2813510A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Curcuminoid solid dispersion formulation |
| CN102068416A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-05-25 | 安徽先求药业有限公司 | 一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法 |
| EP2675434A1 (en) | 2011-02-17 | 2013-12-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion |
| US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
| CN103732216A (zh) * | 2011-08-16 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 无机基质和有机聚合物组合用于制备稳定的无定形分散体的用途 |
| EP2744803A2 (en) | 2011-08-18 | 2014-06-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
| WO2013037396A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Bioneer A/S | Solution of polymer in api for a solid dosage form |
| CN103958511A (zh) | 2011-09-27 | 2014-07-30 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 |
| US20140128431A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-05-08 | Hoffmann-Laroche Inc. | Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability |
| EP2649989B1 (en) | 2012-04-13 | 2017-10-18 | King Saud University | Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof |
| MX366829B (es) | 2012-06-21 | 2019-07-25 | Mayne Pharma Int Pty Ltd | Composiciones y formas de dosificacion de itraconazol y metodos de uso de las mismas. |
| WO2014014752A1 (en) * | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Dow Global Technologies Llc | Solid dispersion comprising a highly substituted hydroxyalkyl methylcellulose |
| BR112015011515A2 (pt) | 2012-11-19 | 2017-08-22 | Dr Reddy´S Laboratories Ltd | Composições farmacêuticas de inibidores de cetp |
| EA028009B1 (ru) | 2013-01-22 | 2017-09-29 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью |
| CN104721827A (zh) * | 2013-12-18 | 2015-06-24 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法 |
| JP6546179B2 (ja) * | 2014-01-16 | 2019-07-17 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | ３ｄ印刷用支持材料 |
| CN107690458B (zh) * | 2015-06-09 | 2020-07-24 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 用于三维印刷的支撑材料 |
| AU2017262586B2 (en) * | 2016-05-09 | 2023-04-13 | AustinPx, LLC | Improved drug formulations |
| EP3675832A1 (en) | 2017-09-01 | 2020-07-08 | Jordan Sweden Medical and Sterilization Company | Fast self dispersible dosage forms of deferasirox |
| EP3581697B1 (en) | 2018-06-11 | 2023-02-22 | The Procter & Gamble Company | Photoactivating device for washing machine |
| CN109172532A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-01-11 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种伊曲康唑分散片及其制备方法和应用 |
| JP2022546411A (ja) * | 2019-08-28 | 2022-11-04 | ルブリゾル アドバンスド マテリアルズ， インコーポレイテッド | 直鎖ポリ（アクリル酸）ポリマーを使用した薬物－ポリマーアモルファス固体分散体 |
| KR102266145B1 (ko) * | 2019-09-26 | 2021-06-17 | 대봉엘에스 주식회사 | 비정질 에피나코나졸 고체 분산체 |
| US20240350414A1 (en) | 2021-08-25 | 2024-10-24 | Basf Se | Direct tableting auxiliary composition |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| ATE5852T1 (de) * | 1978-11-20 | 1984-02-15 | American Home Products Corporation | Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung. |
| JPS5879915A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-13 | Nippon Soda Co Ltd | 棒状薬剤の製造方法 |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| JPH0667840B2 (ja) * | 1988-11-30 | 1994-08-31 | 萬有製薬株式会社 | Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 |
| US5028433A (en) | 1988-11-30 | 1991-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Readily absorbable drug formulation of NB-818 |
| DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| ATE159426T1 (de) * | 1991-04-16 | 1997-11-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer festen dispersion |
| US5340591A (en) | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
| HU221189B1 (en) * | 1992-03-18 | 2002-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| DE4226753A1 (de) | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| JP3413238B2 (ja) * | 1993-03-31 | 2003-06-03 | オリンパス光学工業株式会社 | 位相制御膜構造体 |
| JPH07112928A (ja) * | 1993-10-15 | 1995-05-02 | Freunt Ind Co Ltd | 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤 |
| FR2722984B1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
| JP2948111B2 (ja) | 1994-09-16 | 1999-09-13 | 塩野義製薬株式会社 | 経口投与用油性組成物 |
-
1997
- 1997-05-12 SK SK848-98A patent/SK284145B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 DE DE69726729T patent/DE69726729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 JP JP54150197A patent/JP3391801B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 PL PL97330931A patent/PL188566B1/pl unknown
- 1997-05-12 BR BRPI9706897-7A patent/BR9706897B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 TR TR1998/01225T patent/TR199801225T2/xx unknown
- 1997-05-12 EE EE9800304A patent/EE03902B1/xx unknown
- 1997-05-12 EA EA199800571A patent/EA001219B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 HU HU9901620A patent/HU227745B1/hu unknown
- 1997-05-12 SI SI9730613T patent/SI0904060T1/xx unknown
- 1997-05-12 PT PT97923915T patent/PT904060E/pt unknown
- 1997-05-12 WO PCT/EP1997/002507 patent/WO1997044014A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-12 DK DK97923915T patent/DK0904060T3/da active
- 1997-05-12 CZ CZ19981885A patent/CZ293841B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 CN CNB971917647A patent/CN1165291C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 NZ NZ330739A patent/NZ330739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 AT AT97923915T patent/ATE255883T1/de active
- 1997-05-12 EP EP97923915A patent/EP0904060B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 AU AU29562/97A patent/AU722101B2/en not_active Expired
- 1997-05-12 KR KR1019980701493A patent/KR19990044257A/ko active Search and Examination
- 1997-05-12 IL IL12493597A patent/IL124935A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 US US09/194,480 patent/US6509038B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 ES ES97923915T patent/ES2212810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 CA CA002240161A patent/CA2240161C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-19 TW TW086106621A patent/TW460282B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-19 AR ARP970102113A patent/AR007195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-19 ID IDP971648A patent/ID16926A/id unknown
- 1997-05-19 MY MYPI97002173A patent/MY123827A/en unknown
- 1997-05-20 HR HR970270A patent/HRP970270B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-05 NO NO19982599A patent/NO320495B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 BG BG102532A patent/BG64368B1/bg unknown
- 1998-07-02 MX MX9805418A patent/MX9805418A/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-10 HK HK99102947A patent/HK1018002A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-14 US US10/218,851 patent/US7081255B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-29 CY CY0400023A patent/CY2434B1/xx unknown
-
2006
- 2006-06-01 US US11/445,849 patent/US8591948B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-11-01 US US14/069,842 patent/US9642806B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK284145B6 (sk) | Antifungálne prostriedky so zlepšenou biologickou dostupnosťou | |
| KR101445398B1 (ko) | 활성 성분을 신속 방출하는 고형 경구 투여용 제약 투여형태 | |
| EP0969821B1 (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer | |
| RU2219909C2 (ru) | Гранулы, имеющие ядро, покрытое противогрибковым препаратом и полимером | |
| EP0872233A1 (en) | Antiretroviral compositions with improved bioavailability | |
| EP1028730B1 (en) | Compositions of lipid lowering agents | |
| JP5763735B2 (ja) | 改善された生物学的利用能をもつイトラコナゾール組成物 | |
| KR20010041460A (ko) | 지질 저하제 및 중합체로 피복된 핵을 갖는 펠릿 | |
| MXPA00008322A (en) | Pellets having a core coated with an antifungal and a polymer |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20170512 |