ES2212810T3 - Composiciones antifungicas con biodisponibilidad mejorada. - Google Patents
Composiciones antifungicas con biodisponibilidad mejorada.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A NUEVAS COMPOSICIONES FARMACEUTICAS DE ITRACONAZOL QUE PUEDEN ADMINISTRARSE A UN MAMIFERO AFECTADO DE UNA INFECCION POR HONGOS, DE FORMA QUE SE PUEDE ADMINISTRAR UNA FORMA DE DOSIS AL DIA Y, ADEMAS, A CUALQUIER HORA DEL DIA INDEPENDIENTEMENTE DEL ALIMENTO QUE HAYA INGERIDO DICHO MAMIFERO. DICHAS NUEVAS COMPOSICIONES COMPRENDEN PARTICULAS OBTENIDAS MEDIANTE LA EXTRUSION, EN ESTADO FUNDIDO, DE UNA MEZCLA QUE CONTIENE ITRACONAZOL Y UN POLIMERO SOLUBLE EN AGUA APROPIADO Y POSTERIORMENTE, Y LA MOLTURACION DE DICHA MEZCLA EN ESTADO FUNDIDO.
Description
Composiciones antifúngicas con biodisponibilidad
mejorada.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas de itraconazol que pueden administrarse
a un mamífero que padece una infección fúngica, por las cuales
puede administrarse una de dichas formas de dosificación simples
una vez al día, y adicionalmente en cualquier momento del día con
independencia del alimento ingerido por dicho mamífero. Estas nuevas
composiciones comprenden partículas innovadoras que pueden
obtenerse por fusión-extrusión de una mezcla que
comprende itraconazol y un polímero apropiado soluble en agua y
molienda subsiguiente de dicha mezcla extruida en fusión.
El desarrollo de composiciones farmacéuticas que
tienen biodisponibilidad satisfactoria de itraconazol, un compuesto
que es prácticamente insoluble en medios acuosos, sigue siendo uno
de los retos principales del desarrollo farmacéutico de este
compuesto.
La expresión "prácticamente insoluble" o
"insoluble" debe entenderse tal como se define en la
Farmacopea de los Estados Unidos, es decir, un compuesto "muy
ligeramente soluble" que requiere de 1000 a 10.000 partes de
disolvente para 1 parte de soluto; requiriendo un compuesto
"prácticamente insoluble" o "insoluble" más de 10.000
partes de disolvente para 1 parte de soluto. El disolvente
preferido en este caso es el agua.
El itraconazol o
(\pm)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-dicloro-fenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il-metil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metilpropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
es un compuesto antifúngico de amplio espectro desarrollado para
uso oral, parenteral y tópico y se describe en el documento
US-4.267.179. Su análogo difluorado, saperconazol o
(\pm)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorofenil)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-1,3-dioxolan-4-il]metoxi]fenil]-1-piperazinil]fenil]-2,4-dihidro-2-(1-metoxipropil)-3H-1,2,4-triazol-3-ona,
tiene actividad mejorada contra Aspergillus spp, y se
describe en el documento US-4.916.134. Tanto
itraconazol como saperconazol están constituidos por una mezcla de
cuatro diastereoisómeros, cuyas preparación y utilidad se describen
en el documento WO 93/19061: los diastereoisómeros de itraconazol y
saperconazol se designan [2R-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]],
[2R-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]],
[2S-[2\alpha,4\alpha,4(S*)]] y
[2S-[2\alpha,4\alpha,4(R*)]]. El término
"itraconazol" tal como se utiliza en lo sucesivo debe
interpretarse ampliamente y comprende la forma de base libre y las
sales de adición farmacéuticamente aceptables de itraconazol, o de
uno de sus estereoisómeros, o de una mezcla de dos o tres o cuatro
de sus estereoisómeros. El compuesto preferido de itraconazol es la
forma (\pm)-(2R*,4S*) o forma (cis) de la forma de base libre,
teniendo el Número de Registro de Chemical Abstracts
[84625-61-6]. Las formas de adición
de ácido pueden obtenerse por reacción de la forma de base con un
ácido apropiado. Ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos
inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido
clorhídrico o bromhídrico; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido
fosfórico y análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo,
los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético,
2-hidroxipropanoico,
2-oxopropanoico, etanodioico, propanodioico,
butanodioico, (Z)-buteno-dioico,
(E)-butenodioico,
2-hidroxibutanodioico,
2,3-dihidroxibutanodioico,
2-hidroxi-1,2,3-propanotri-carboxílico,
metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
4-metilbencenosulfónico, ciclohexanosulfámico,
2-hidroxibenzoico,
4-amino-2-hidroxibenzoico
y los ácidos análogos.
En el documento WO 94/05263, publicado en fecha
17 de marzo de 1994, se describen bolitas o pelets que tienen un
núcleo de azúcar de 25-30 mallas
(600-710 \mum) recubierto con un antifúngico, más
particularmente itraconazol (o saperconazol) y un polímero
hidrófilo, más particularmente,
hidroxipropil-metilcelulosa. Cuando están acabados
con un recubrimiento de película sellante, se hace referencia a
dichos núcleos como bolitas o pelets. Las bolitas se introducen en
cápsulas adecuadas para administración oral. El itraconazol está
presente en el recubrimiento de fármaco y se libera fácilmente de
la superficie de dichas bolitas recubiertas, lo que conduce a una
biodisponibilidad mejorada de itraconazol (o saperconazol) con
respecto a las formas de dosificación oral de itraconazol
conocidas.
La preparación de bolitas recubiertas como se
describe en el documento WO 94/05263 requiere técnicas especiales y
equipo especial en una instalación construida a propósito. De
hecho, las bolitas descritas en la técnica anterior se preparan de
una manera muy compleja que requiere gran cantidad de pasos de
manipulación. En primer lugar, se prepara una solución de
recubrimiento de fármaco disolviendo en un sistema de disolventes
adecuado cantidades apropiadas del agente antifúngico y un polímero
hidrófilo, preferiblemente
hidroxipropil-metilcelulosa (HPMC). Un sistema de
disolventes adecuado comprende una mezcla de cloruro de metileno y
un alcohol. Dicha mezcla debería comprender al menos 50% en peso de
cloruro de metileno que actúa como disolvente para la sustancia
fármaco. Dado que la hidroxipropil-metilcelulosa no
se disuelve completamente en cloruro de metileno, tiene que
añadirse al menos 10% de alcohol. Subsiguientemente, los núcleos de
azúcar de 25-30 mallas se recubren con fármaco en
un granulador de lecho fluidizado equipado con una inserción de
pulverización en el fondo. No sólo debe regularse cuidadosamente la
tasa de pulverización, sino que también es crucial el control de la
temperatura en el granulador de lecho fluidizado. Por tanto, este
proceso requiere mucho control a fin de obtener reproduciblemente
un producto de buena calidad. Además, esta técnica resuelve de modo
adecuado, pero sólo parcialmente, la cuestión de los disolventes
orgánicos residuales, tales como cloruro de metileno y metanol o
etanol, que están presentes en el recubrimiento. Con objeto de
eliminar cualesquiera disolventes que pudieran quedar en el
producto intermedio recubierto con fármaco, se requiere un paso de
secado adicional. Subsiguientemente, se aplica un recubrimiento de
sellado y esto añade otros dos pasos más al proceso de producción,
dado que implica también otro paso de secado.
Bolitas de aproximadamente 460 mg, equivalentes a
aproximadamente 100 mg de itraconazol, se introducen en una cápsula
de gelatina dura (tamaño 0) y se administran dos de estas cápsulas
una vez al día a un paciente que padece una infección fúngica. Las
cápsulas están disponibles comercialmente en muchos países bajo la
marca comercial Sporanox™. Con objeto de conseguir el efecto
antifúngico deseado, es esencial que las dos cápsulas se ingieran al
final de una comida. Esto puede limitar seriamente la facilidad con
que los pacientes pueden cumplir su terapia prescrita; por ejemplo,
algunos pacientes no pueden ingerir o tragar normalmente los
medicamentos con facilidad debido a enfermedad o náuseas, o a causa
de infección fúngica en el esófago. Por consiguiente sería sumamente
deseable disponer de formas de dosificación farmacéutica que puedan
ser administradas a un paciente - o en su caso, a cualquier mamífero
- en cualquier momento del día con independencia del alimento
ingerido en, p.ej., formas de dosificación que pueden administrarse
a pacientes (mamíferos) en estado de ayunas. Formas de dosificación
con un alto contenido de fármaco, una sola de cuyas unidades
contiene la dosis diaria requerida del ingrediente activo en lugar
de dos de dichas unidades, son otra meta deseable en el desarrollo
farmacéutico del itraconazol.
En este contexto, puede resaltarse que los
niveles en plasma de itraconazol terapéuticamente eficaces pueden
mantenerse fácilmente durante al menos 24 horas dado que su
semi-vida es suficientemente larga. La condición es
que el itraconazol tiene que llegar al plasma. La absorción del
itraconazol disuelto desde el estómago no es un problema en sí
misma. Por tanto, no hay necesidad alguna de una forma de
dosificación de liberación prolonga da de itraconazol,
comportándose de modo igualmente satisfactorio una forma de
liberación inmediata. Dicho de otro modo, el principal problema con
la administración de itraconazol en cantidades terapéuticamente
eficaces está relacionado en primer lugar con el aseguramiento de
que una cantidad suficiente de itraconazol se mantenga en solución
durante un periodo suficientemente largo para permitir que la misma
pase a la circulación, y que no se convierta en una forma que no
sea fácilmente biodisponible, en particular en itraconazol
cristalino (que se forma, por ejemplo, cuando precipita itraconazol
en un medio acuoso).
La presente invención proporciona composiciones
farmacéuticas de itraconazol y un polímero soluble en agua que
pueden administrarse a un mamífero, en particular un humano, que
padece una infección fúngica, por las cuales una sola forma de
dosificación de este tipo puede administrarse una vez al día, y
adicionalmente en cualquier momento del día con independencia del
alimento ingerido por dicho mamífero. La biodisponibilidad del
fármaco a partir de estas formas de dosificación en mamíferos que
se mantienen en ayunas y en los que han tomado alimento es
comparable. Las formas de dosificación pueden prepararse
fácilmente, por ejemplo por técnicas convencionales de fabricación
de tabletas. Las formas de dosificación comprenden una cantidad
terapéuticamente eficaz de partículas nuevas que se describen en
detalle más adelante en esta memoria.
Dichas partículas nuevas están constituidas por
una dispersión sólida que comprende
- (a)
- itraconazol, o uno de sus estereoisómeros, o una mezcla de dos o tres o cuatro de sus estereoisómeros, y
- (b)
- uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua.
La expresión "una dispersión sólida" define
un sistema en estado sólido (en oposición a un estado líquido o
gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en el cual un
componente está dispersado más o menos uniformemente en el otro u
otros componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es
tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en
toda su masa o está constituido por una sola fase como se define en
termodinámica, dicha dispersión sólida se denominará "una
solución sólida" en lo sucesivo. Las soluciones sólidas son
sistemas físicos preferidos debido a que los componentes integrados
en ellas están por lo general biodisponibles fácilmente para los
organismos a los que se administran. Esta ventaja puede explicarse
probablemente por la facilidad con la cual dichas soluciones
sólidas pueden formar soluciones líquidas cuando se ponen en
contacto con un medio líquido tal como el jugo gástrico. La
facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho
de que la energía requerida para la disolución de los componentes a
partir de una solución sólida es menor que la requerida para la
disolución de los componentes a partir de una fase sólida
cristalina o microcristalina.
La expresión "una dispersión sólida"
comprende también dispersiones que son menos homogéneas en toda su
masa que las soluciones sólidas. Tales dispersiones no son química
y físicamente uniformes en toda su masa, o comprenden más de una
fase. Por ejemplo, la expresión "una dispersión sólida" hace
también referencia a partículas que tienen dominios o pequeñas
regiones en las cuales el componente (a) amorfo, microcristalino o
cristalino, o el componente (b) amorfo, microcristalino o
cristalino, o ambos, están dispersados más o menos uniformemente en
otra fase que comprende (b), o (a), o una solución sólida que
comprende (a) y (b). Dichos dominios son regiones dentro de las
partículas marcadas distintivamente por alguna característica
física, de tamaño pequeño en comparación con el tamaño de la
partícula como un todo, y distribuidas uniforme y aleatoriamente
por toda la masa de la partícula. Los dominios (a) tienen
típicamente un tamaño de hasta aproximadamente 25 \mum,
preferiblemente hasta 20 \mum.
Las partículas de acuerdo con la presente
invención se pueden producir preparando primeramente una dispersión
sólida de los componentes, y triturando o moliendo luego
opcionalmente dicha dispersión. Existen diversas técnicas para
preparar dispersiones sólidas, que incluyen extrusión en fusión,
secado por pulverización y disolución-evaporación,
siendo preferida la extrusión en fusión.
El proceso de extrusión en fusión comprende los
pasos siguientes:
- a)
- mezclar los componentes (a) y (b),
- b)
- mezclar opcionalmente aditivos con la mezcla así obtenida,
- c)
- calentar la mezcla así obtenida hasta que se obtiene una masa fundida homogénea,
- d)
- forzar la masa fundida así obtenida a través de una o más toberas; y
- e)
- enfriar la masa fundida hasta que solidifica.
Los términos "masa fundida" y "fusión"
deben interpretarse en el sentido amplio. Para los propósitos de la
presente invención, estos términos significan no sólo la alteración
de un estado sólido a un estado líquido, sino que pueden hacer
referencia también a una transición a un estado vítreo o un estado
semejante a caucho, y en el cual es posible que un componente de la
mezcla llegue a incluirse más o menos homogéneamente en el otro. En
casos particulares, un componente fundirá y el otro u otros
componentes se disolverán en la masa fundida formando así una
solución que, después de enfriarse, puede formar una solución sólida
que tenga propiedades de disolución ventajosas.
Uno de los parámetros más importantes de la
extrusión en fusión es la temperatura a la cual trabaja el extrusor
en fusión. Se ha encontrado que la temperatura de operación puede
estar comprendida con facilidad entre aproximadamente 120º y
aproximadamente 300ºC. A temperaturas inferiores a 120ºC, el
itraconazol no se disolverá por completo en la mayoría de los
polímeros solubles en agua, y el material extruido no tendrá la
biodisponibilidad requerida. Adicionalmente, el proceso es difícil
debido a la alta viscosidad de la mezcla. A temperaturas superiores
a 300ºC, el polímero soluble en agua puede descomponerse hasta un
nivel inaceptable. Puede señalarse que no hay riesgo alguno de
descomposición del itraconazol a temperaturas hasta 300ºC, dado que
este ingrediente activo es térmicamente muy estable.
La tasa de producción es también importante
debido a que incluso a temperaturas relativamente bajas, el
polímero soluble en agua puede comenzar a descomponerse cuando se
mantiene durante demasiado tiempo en contacto con el elemento de
calentamiento.
Se apreciará que las personas expertas en la
técnica serán capaces de optimizar los parámetros del proceso de
extrusión en fusión dentro de los intervalos indicados
anteriormente. Las temperaturas de trabajo estarán determinadas
también por la clase de extrusor o la clase de configuración que se
utilice en el extrusor. La mayor parte de la energía necesaria para
fundir, mezclar y disolver los componentes en el extrusor puede ser
proporcionada por los elementos de calentamiento. Sin embargo, la
fricción del material dentro del extrusor puede proporcionar también
una cantidad sustancial de energía a la mezcla y ayudar a la
formación de una masa fundida homogénea de los componentes.
El secado por pulverización de una solución de
los componentes proporciona también una dispersión sólida de dichos
componentes y puede ser una alternativa útil al proceso de
extrusión en fusión, particularmente en aquellos casos en los
cuales el polímero soluble en agua no es suficientemente estable
para resistir las condiciones de extrusión y en las cuales el
disolvente residual puede separarse eficazmente de la dispersión
sólida. Otra posible preparación adicional consiste en preparar una
solución de los componentes, verter dicha solución sobre una gran
superficie a fin de formar una película fina, y evaporar de ella el
disolvente.
El producto sólido en dispersión se muele o
tritura para dar partículas que tienen un tamaño de partícula
inferior a 600 \mum, preferiblemente inferior a 400 \mum y muy
preferiblemente inferior a 125 \mum. El tamaño de partícula
resulta ser un factor importante para la determinación de la
velocidad con la que pueden fabricarse en gran escala tabletas que
tengan dureza suficiente; cuanto menores son las partículas, tanto
más rápida puede ser la velocidad de fabricación de las tabletas
sin efectos perjudiciales sobre su calidad. La distribución de
tamaños de partícula es tal que más del 70% de las partículas
(medido en peso) tienen un diámetro que va desde aproximadamente 50
\mum a aproximadamente 500 \mum, en particular desde
aproximadamente 50 \mum a aproximadamente 200 \mum y de un modo
más particular desde aproximadamente 50 \mum a aproximadamente
125 \mum. Partículas de las dimensiones mencionadas en esta
memoria pueden obtenerse por tamizado de las mismas a través de
tamices de ensayo estándar nominales como se describe en el CRC
Handbook, edición 64ª, página F-114. Los tamices
estándar nominales se caracterizan por los valores de malla/anchura
de orificio (\mum) DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70
(No.), Tyler® (malla) o BS 410 (malla). A todo lo largo de esta
descripción, y en las reivindicaciones que aparecen más adelante,
los tamaños de partícula se designan por referencia a la
malla/anchura de orificio en mm y al No. de Tamiz correspondiente
en la norma ASTM E 11-70.
Se prefieren partículas en las cuales el
itraconazol se encuentra en una fase no cristalina, dado que éstas
tienen una velocidad de disolución intrínsecamente más rápida que
aquéllas en las cuales parte o la totalidad del itraconazol se
encuentra en una forma microcristalina o cristalina.
Preferiblemente, la dispersión sólida se
encuentra en la forma de una solución sólida que comprende (a) y
(b). Alternativamente, la misma puede encontrarse en la forma de
una dispersión en la cual está dispersado (a) amorfo o
microcristalino o (b) amorfo o microcristalino más o menos
uniformemente en una solución sólida que comprende (a) y (b).
El polímero soluble en agua en las partículas de
acuerdo con la presente invención es un polímero que tiene una
viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s cuando se disuelve en una
solución acuosa al 2% a una temperatura de disolución de 20ºC. Por
ejemplo, el polímero soluble en agua puede seleccionarse del grupo
que comprende:
- -
- alquilcelulosas tales como metilcelulosa,
- -
- hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
- -
- hidroxialquil-alquilcelulosas tales como hidroxietil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa,
- -
- almidones,
- -
- pectinas tales como carboximetilaminopectina sódica,
- -
- derivados de quitina tales como quitosano,
- -
- polisacáridos tales como ácido algínico, sus sales de metal alcalino y de amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano,
- -
- poli(ácidos acrílicos) y sus sales,
- -
- poli(ácidos metacrílicos) y sus sales, copolímeros de metacrilato,
- -
- poli(alcohol vinílico),
- -
- polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo,
- -
- poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
Los polímeros no enumerados que son
farmacéuticamente aceptables y tienen propiedades
físico-químicas apropiadas como se definen
anteriormente en esta memoria son igualmente adecuados para la
preparación de partículas de acuerdo con la presente invención.
Polímeros solubles en agua preferidos son
hidroxipropil-metilcelulosas o HPMC. Dicha HPMC
contiene grupos hidroxipropilo y metoxi suficientes para hacerla
soluble en agua. Las HPMC que tienen un grado de sustitución con
metoxi de aproximadamente 0,8 a aproximadamente 2,5 y una
sustitución molar con hidroxipropilo de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 3,0 son generalmente solubles en agua. El grado de
sustitución con metoxi se refiere al número medio de grupos
metil-éter presentes por unidad de anhidroglucosa de la molécula de
celulosa. La sustitución molar con hidroxi-propilo
hace referencia al número medio de moles de óxido de propileno que
han reaccionado con cada unidad de anhidroglucosa de la molécula de
celulosa. Hidroxipropil-metilcelulosa es el Nombre
Adoptado en los Estados Unidos para hipromelosa (véase Martindale,
The Extra Pharmacopoeia, edición 29ª, página 1435). En el número de
cuatro dígitos "2910", los dos primeros dígitos representan el
porcentaje aproximado de grupos metoxilo, y los dígitos tercero y
cuarto la composición porcentual aproximada de grupos
hidroxipropoxilo; 5 mPa.s es un valor indicativo de la viscosidad
aparente de una solución acuosa a 2% a 20ºC.
El peso molecular de la HPMC afecta normalmente
tanto al perfil de liberación del material extruido molido como a
sus propiedades físicas. Por tanto, puede diseñarse un perfil de
liberación deseado seleccionando una HPMC de un peso molecular
apropiado; para liberación inmediata del ingrediente activo de las
partículas, se prefiere un polímero de peso molecular bajo. La HPMC
de peso molecular alto producirá más probablemente una forma de
dosificación farmacéutica de liberación prolongada. El peso
molecular de un éter de celulosa soluble en agua se expresa
generalmente en términos de la viscosidad aparente a 20ºC de una
solución acuosa que contenga 2 por ciento en peso de dicho
polímero. HPMC adecuadas incluyen aquéllas que tienen una viscosidad
de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mPa.s, en forma
particular aproximadamente 3 a aproximadamente 15 mPa.s, con
preferencia aproximadamente 5 mPa.s. El tipo más preferido de HPMC
que tiene una viscosidad de 5 mPa.s, es la HPMC 2910 5 mPa.s
disponible comercialmente, dado que ésta produce partículas a
partir de las cuales se pueden preparar formas excelentes de
dosificación oral de itraconazol como se expondrá a continuación y
en la parte experimental.
La relación
peso-a-peso de (a):(b) está
comprendida en el intervalo de 1:1 a 1:17, con preferencia 1:1 a
1:5. En el caso de (itraconazol):(HPMC 2910 5 mPa.s), dicha
relación puede variar desde aproximadamente 1:1 a aproximadamente
1:2, y de manera óptima es aproximadamente 1:1,5 (o 2:3). La
relación peso a peso de itraconazol a otros polímeros solubles en
agua puede ser determinada por una persona experta en la técnica
por experimentación sencilla. El límite inferior está determinado
por consideraciones prácticas. De hecho, dada la cantidad
terapéuticamente eficaz de itraconazol (desde aproximadamente 50 mg
a aproximadamente 300 mg, con preferencia aproximadamente 200 mg
por día), el límite inferior de la relación está determinado por la
cantidad máxima de mezcla que puede procesarse en una sola forma de
dosificación de tamaño práctico. Cuando la cantidad relativa de
polímero soluble en agua es demasiado alta, la cantidad absoluta de
mezcla necesaria para alcanzar el nivel terapéutico será
excesivamente alta para ser procesada en una sola cápsula o tableta.
Las tabletas, por ejemplo, tienen un peso máximo de aproximadamente
1 g, y el material extruido puede representar como máximo
aproximadamente el 90% (p/p) del mismo. Por consiguiente, el límite
inferior de la cantidad de itraconazol referida a
hidroxipropil-metil-celulosa será
aproximadamente 1:17 (50 mg de itraconazol + 850 mg de polímero
soluble en agua).
Por el contrario, si la relación es demasiado
alta, esto significa que la cantidad de itraconazol es
relativamente alta en comparación con la cantidad de polímero
soluble en agua, por lo que existe el riesgo de que el itraconazol
no se disuelva suficientemente en el polímero soluble en agua, y no
se obtenga por consiguiente la biodisponibilidad requerida. El
grado en que un compuesto se ha disuelto en un polímero soluble en
agua puede comprobarse con frecuencia visualmente: si el material
extruido es transparente entonces es muy probable que el compuesto
se haya disuelto completamente en el polímero soluble en agua. El
límite superior de 1:1 viene determinado por el hecho de que por
encima de dicha relación se observó que el material extruido
resultante de la extrusión de itraconazol con HPMC 2910 5 mPa.s no
es "transparente", debido probablemente al hecho de que no se
ha disuelto la totalidad del itraconazol en la HPMC. Se apreciará
que el límite superior de 1:1 puede estar infraestimado para
polímeros solubles en agua particulares. Dado que esto puede ser
establecido fácilmente excepto en lo que respecta al tiempo de
experimentación implicado, debe entenderse también que están
comprendidas dispersiones sólidas en las cuales la relación de
(a):(b) es mayor que 1:1 dentro del alcance de la presente
invención.
Las partículas preferidas son las que pueden
obtenerse por extrusión en fusión de los componentes y trituración,
y opcionalmente tamizado. De modo más particular, la presente
invención se refiere a partículas constituidas por una solución
sólida que comprende dos partes en peso de itraconazol y tres partes
en peso de hidroxipropil-metilcelulosa HPMC 2910 5
mPa.s, que puede obtenerse por mezcla de dichos componentes,
extrusión en fusión de la mezcla a una temperatura comprendida en
el intervalo de 120ºC-300ºC, trituración del
material extruido, y opcionalmente tamizado de las partículas así
obtenidas. La preparación es fácil de realizar y proporciona
partículas de itraconazol que están exentas de disolvente
orgánico.
La partícula que se describe anteriormente en
esta memoria puede comprender adicionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo,
plastificantes, saborizantes, colorantes, conservantes y análogos.
Dichos excipientes no deben ser termosensibles o, dicho de otro
modo, no deberían exhibir degradación o descomposición alguna
apreciable a la temperatura de trabajo del extrusor en fusión.
En las formulaciones actuales de itraconazol:
HPMC 2910 5 mPa.s, la cantidad de plastificante es preferiblemente
pequeña, del orden de 0% a 15% (p/p), preferente menor que 5%
(p/p). En cambio, con otros polímeros solubles en agua, pueden
emplearse plastificantes en cantidades muy diferentes, con
frecuencia mayores debido a que los plastificantes que se mencionan
a continuación rebajan la temperatura a la que se forma una masa
fundida de (a), (b) y plastificante, y esta disminución del punto
de fusión es ventajosa en los casos en que el polímero tiene
estabilidad térmica limitada. Plastificantes adecuados son
farmacéuticamente aceptables e incluyen polialcoholes de peso
molecular bajo tales como etilenglicol, propilenglicol,
1,2-butilenglicol,
2,3-butilenglicol, y estirenglicol;
polietilenglicoles tales como dietilenglicol, trietilenglicol, y
tetraetilenglicol; otros polietilenglicoles que tienen un peso
molecular menor que 1000 g/mol; polipropilenglicoles que tienen un
peso molecular menor que 200 g/mol; glicol-éteres tales como
monopropilenglicol-monoisopropiléter;
propilenglicol-monoetil-éter;
dietilenglicol-monoetil-éter; plastificantes de
tipo éster tales como lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato
de butilo, glicolato de etilo, glicolato de alilo; y aminas tales
como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina,
monoisopropanolamina; trietilenotetramina,
2-amino-2-metil-1,3-propanodiol
y análogas. De éstos, se prefieren los polietilenglicoles de peso
molecular bajo, etilenglicol, propilenglicoles de peso molecular
bajo y especialmente propilenglicol.
Una vez que se ha obtenido el material extruido,
el mismo se muele y tamiza y se utiliza como ingrediente
"normal" para la preparación de formas de dosificación
farmacéuticas.
Las partículas de la presente invención pueden
formularse en formas de dosificación farmacéutica que comprenden
una cantidad de partículas terapéuticamente eficaz. Aunque, en
primer término, se contemplan formas de dosificación farmacéutica
para administración oral tales como tabletas y cápsulas, las
partículas de la presente invención pueden utilizarse también para
preparar formas de dosificación farmacéutica, v.g. para
administración rectal. Las formas de dosificación preferidas son las
adaptadas para administración oral en forma de tableta. Las mismas
se pueden producir por técnicas convencionales de fabricación de
tabletas con ingredientes o excipientes convencionales y con
máquinas convencionales de fabricación de tabletas. Adicionalmente,
aquéllas se pueden producir a un coste sustancialmente menor que
los núcleos recubiertos. Como se ha mencionado anteriormente, una
dosis diaria antifúngica eficaz de itraconazol está comprendida
entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 300 mg una vez al
día, y con preferencia es aproximadamente 200 mg una vez al día. Si
se considera que la relación
peso-a-peso de (a):(b) es como
máximo aproximadamente 1:1, se sigue de ello que una sola forma de
dosificación pesará al menos 400 mg. A fin de facilitar la
deglución de una forma de dosificación de este tipo por un
mamífero, es ventajoso dar a la forma de dosificación, en
particular tabletas, una configuración apropiada. Las tabletas que
pueden ingerirse cómodamente tienen por consiguiente con
preferencia forma alargada en vez de forma redonda. Son
especialmente preferidas tabletas biconvexas achatadas. Como se
expone más adelante con mayor detalle, un recubrimiento de película
sobre la tableta contribuye adicionalmente a la facilidad con la
cual puede ser tragada la misma.
Las tabletas que proporcionan una liberación
inmediata de itraconazol después de ingestión oral y que tienen una
biodisponibilidad satisfactoria se diseñan de tal manera que las
tabletas se desintegren rápidamente en el estómago (liberación
inmediata) y que las partículas que se liberan de este modo se
mantengan alejadas unas de otras a fin de que no se aglutinen,
proporcionen concentraciones locales altas de itraconazol y tengan
probabilidad de precipite el fármaco (biodisponibilidad). El efecto
deseado puede obtenerse por disolución de dichas partículas
homogéneamente en toda una mezcla de un desintegrante y un
diluyente.
Desintegrantes adecuados son aquéllos que tienen
un gran coeficiente de expansión. Ejemplos de los mismos son
polímeros reticulados hidrófilos, insolubles o deficientemente
solubles en agua tales como crospovidona (polivinilpirrolidona
reticulada) y croscarmelosa (carboximetil-celulosa
sódica reticulada). La cantidad de desintegrante en las tabletas de
liberación inmediata de acuerdo con la presente invención puede
variar de modo conveniente desde aproximadamente 3 a
aproximadamente 15% (p/p) y con preferencia es aproximadamente 7 a
9%, en particular aproximadamente 8,5% (p/p). Esta cantidad tiende
a ser mayor que la usual en las tabletas a fin de asegurar que las
partículas se extiendan en un gran volumen del contenido del
estómago después de ser ingeridas. Dado que los desintegrantes, por
su propia naturaleza, producen formulaciones de liberación
prolongada cuando se emplean a granel, es ventajoso diluirlos con
una sustancia inerte denominada diluyente o carga.
Como diluyentes o cargas pueden utilizarse una
diversidad de materiales. Como ejemplos se pueden citar lactosa,
sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (v.g. la
celulosa microcristalina Avicel™) secados por pulverización o
anhidros, fosfato de calcio dibásico dihidratado o anhidro, y otros
conocidos en la técnica, y sus mezclas. Se prefiere una mezcla
comercial secada por pulverización de lactosa monohidratada (75%)
con celulosa microcristalina (25%), que está disponible
comercialmente como Microcelac™. La cantidad de diluyente o carga
en las tabletas puede variar de modo conveniente desde
aproximadamente 20% a aproximadamente 40% (p/p) y con preferencia
varía desde aproximadamente 25% a aproximadamente 32% (p/p).
La tableta puede incluir una diversidad de uno o
más excipientes comerciales diferentes tales como aglomerantes,
agentes tampón, lubricantes, deslizantes, agentes espesantes,
agentes edulcorantes, saborizantes, y colorantes. Algunos
excipientes pueden servir para propósitos múltiples.
Los lubricantes y deslizantes pueden emplearse en
la fabricación de ciertas formas de dosificación, y usualmente se
emplearán cuando se producen tabletas. Ejemplos de lubricantes y
deslizantes son agentes vegetales hidrogenados, v.g. aceite de
algodón hidrogenado, estearato de magnesio, ácido esteárico,
lauril-sulfato de sodio,
lauril-sulfato de magnesio, sílice coloidal, talco,
mezclas de los mismos, y otros conocidos en la técnica. Lubricantes
y deslizantes interesantes son estearato de magnesio y mezclas de
estearato de magnesio con sílice coloidal. Un lubricante preferido
es el aceite vegetal hidrogenado de tipo I, muy preferiblemente
aceite de algodón hidrogenado y desodorizado (disponible
comercialmente de Karlshamns como Akofine NF™ (denominado
anteriormente Sterotex™)). Los lubricantes y deslizantes comprenden
generalmente 0,2 a 7,0% del peso total de la tableta.
Otros excipientes tales como agentes colorantes y
pigmentos pueden añadirse también a las tabletas de la presente
invención. Los agentes colorantes y pigmentos incluyen dióxido de
titanio y colorantes adecuados para alimentación. Un agente
colorante es un ingrediente opcional en una tableta de la presente
invención, pero cuando se utiliza el agente colorante puede estar
presente en una cantidad de hasta 3,5% basada en el peso total de
la tableta.
Los saborizantes son opcionales en la composición
y pueden seleccionarse de aceites saborizantes sintéticos y
sustancias aromáticas o aceites naturales saborizantes, extractos
de hojas, flores y frutos de plantas, etcétera, y sus
combinaciones. Éstas pueden incluir aceite de canelo, aceite de
gaulteria, aceites de menta piperita, aceite de laurel, aceite de
anís, eucalipto y aceite de timo. También son útiles como
saborizantes vainilla, aceites de frutos cítricos, con inclusión de
limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de frutas, con
inclusión de manzana, plátano, pera, melocotón, fresa, frambuesa,
cereza, ciruela, piña, albaricoque, etcétera. La cantidad de
saborizante puede depender de varios factores que incluyen el
efecto organoléptico deseado. Generalmente, el saborizante estará
presente en una cantidad de aproximadamente 0% a aproximadamente 3%
(p/p).
Como se conoce en la técnica, las mezclas de
tabletas pueden granularse en seco o granularse en húmedo antes de
la fabricación de la tableta. El proceso de fabricación de tabletas
propiamente dicho es por lo demás estándar y se lleva a la práctica
fácilmente por conformación de una tableta a partir de una mezcla o
mixtura de ingredientes deseada en la forma apropiada utilizando una
prensa de tabletas convencional.
Las tabletas de la presente invención pueden
recubrirse ulteriormente con película para mejorar el sabor, a fin
de proporcionar facilidad de deglución y un aspecto elegante.
Muchos materiales adecuados de recubrimiento de películas de
polímero se conocen en la técnica. Un material de recubrimiento de
película preferido es la
hidroxipropil-metilcelulosa HPMC, especialmente HPMC
2910 5 mPa.s. Otros polímeros adecuados formadores de película
pueden utilizarse también en esta invención, con inclusión de
hidroxipropilcelulosa, y copolímeros
acrilato-metacrilato. Además de un polímero formador
de película, el recubrimiento de película puede comprender
adicionalmente un plastificante (v.g. propilenglicol) y
opcionalmente un pigmento (v.g. dióxido de titanio). La suspensión
con recubrimiento de película puede contener también talco como
anti-adhesivo. En las tabletas de liberación
inmediata de acuerdo con la invención, el recubrimiento de película
es pequeño y en términos de peso asciende a menos de
aproximadamente 3% (p/p) de peso total de la tableta.
Formas de dosificación preferidas son aquéllas en
las cuales el peso de la partícula es al menos 40% del peso total
de la forma de dosificación total, el del diluyente varía desde 20
a 40%, y el del desintegrante varía desde 3 a 10%, estando
representado el resto por uno o más de los excipientes descritos
anteriormente en esta memoria. Como un ejemplo de una forma de
dosificación oral preferida que comprende 200 mg de itraconazol,
puede darse la fórmula siguiente:
\newpage
| 21,65% | itraconazol (200 mg) |
| 32,48% | HPMC 2910 5 mPa.s (300 mg) |
| 30,57% | lactosa monohidratada secada por pulverización: celulosa microcristalina, mezcla (75:25) |
| (282,4 mg) | |
| 8,49% | crospolividona (78,4 mg) |
| 2,79% | talco (25,8 mg) |
| 0,93% | aceite vegetal hidrogenado Tipo I (8,6 mg) |
| 0,28% | sílice coloidal anhidra (2,6 mg) |
| 0,24% | estearato de magnesio (2,2 mg), que proporcionan |
| 97,43% | núcleo de tableta y |
| 1,47% | HPMC 2910 5 mPa.s (13,57) |
| 0,37% | propilenglicol (3,39 mg) |
| 0,29% | talco (2,71 mg) |
| 0,44% | dióxido de titanio (4,07 mg), que proporcionan |
| 2,57% | recubrimiento de película |
Formas de dosificación preferidas de acuerdo con
la presente invención son aquéllas a partir de las cuales al menos
el 85% del itraconazol disponible se disuelve en el transcurso de
60 minutos cuando una forma de dosificación equivalente a 200 mg de
itraconazol se ensaya como se indica en el ensayo USP <711>
en un aparato de disolución USP-2 en condiciones al
menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de tampón de
fosfato, pH 6,0, 37ºC con paletas que giran a 100 rpm. Las tabletas
que cumplen con la definición que antecede puede decirse que tienen
Q > 85% (60'). Preferiblemente, las tabletas de acuerdo con la
presente invención se disolverán más rápidamente y tendrán Q >
85% (15'), más preferiblemente Q > 85% (5').
La presente invención se refiere adicionalmente a
un proceso de preparación de partículas como se describe
anteriormente en esta memoria, caracterizado por mezclar los
componentes, extruir dicha mezcla a una temperatura comprendida en
el intervalo de 120-300ºC, triturar el producto
extruido, y opcionalmente tamizar las partículas.
Es otro objeto de la invención proporcionar un
proceso de preparación de una forma de dosificación farmacéutica
como se describe anteriormente en esta memoria, caracterizado por
mezclar una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas como se
describen anteriormente en esta memoria, con excipientes
farmacéuticamente aceptables y comprimir en tabletas dicha
mezcla.
Adicionalmente, esta invención se refiere a
partículas como las descritas anteriormente en esta memoria, para
uso en la preparación de una forma de dosificación farmacéutica
para administración oral a un mamífero que padece una infección
fúngica, en donde puede administrarse una sola forma de dosificación
de este tipo una vez al día a dicho mamífero.
La invención se refiere también a partículas como
las descritas anteriormente en esta memoria, para uso en la
preparación de una forma de dosificación farmacéutica para
administración oral a un mamífero que padece una infección fúngica,
en donde dicha forma de dosificación puede administrarse en
cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido
por dicho mamífero.
La presente invención se refiere también al uso
de partículas de acuerdo con lo descrito anteriormente en esta
memoria, para la preparación de una forma de dosificación
farmacéutica para administración oral a un mamífero que padece una
infección fúngica, en el cual puede administrarse una sola forma de
dosificación de este tipo una vez al día a dicho mamífero.
La presente invención se refiere también al uso
de partículas como las descritas anteriormente en esta memoria,
para la preparación de una forma de dosificación farmacéutica para
administración oral a un mamífero que padece una infección fúngica,
en el cual dicha forma de dosificación puede administrarse en
cualquier momento del día con independencia del alimento ingerido
por dicho mamífero.
La invención se refiere también a un método de
tratamiento de una infección fúngica en un mamífero que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad antifúngica eficaz de
itraconazol en una sola forma de dosificación oral que puede
administrarse una vez al día.
La invención se refiere también a un método de
tratamiento de una infección fúngica en un mamífero que comprende
administrar a dicho mamífero una cantidad antifúngica eficaz de
itraconazol en una sola forma de dosificación oral que puede
administrarse en cualquier momento del día con independencia del
alimento ingerido por dicho mamífero.
La invención se refiere también a un paquete
farmacéutico adecuado para venta comercial que comprende un envase,
una forma de dosificación oral de itraconazol como se describe
anteriormente en esta memoria, y asociado con dicho paquete material
escrito.
Se ha observado que las tabletas de la presente
invención exhibían un efecto-alimento notablemente
inferior al de las cápsulas Sporanox™ de la técnica anterior. Esto
significa que la diferencia entre tomar la medicación después de
una comida o en estado de ayunas es notablemente menor cuando se
administra la tableta de la presente invención que cuando se
administran las cápsulas Sporanox™. Esto representa, por supuesto,
una ventaja enorme, dado que la medicación puede tomarse en
cualquier momento durante el día y no depende ya de la toma de una
comida. Además, los pacientes que padecen náuseas o que no son
capaces de comer pueden tomar sin embargo las tabletas de la
presente invención.
Una mezcla 40/60 (p/p) de itraconazol (21,74 kg)
e hidroxipropil-metilcelulosa 2910 5 mPa.s^{(1)} o
HPMC 2910 5 mPa.s (32,11 kg) se tamizaron y se mezclaron ambas en
un mezclador planetario hasta que la mezcla fue homogénea. Esta
mezcla física de itraconazol y HPMC se conoce también como
Triaset®.
Se alimentaron 1500 g de Triaset® a un extrusor
de fusión de tornillos gemelos del tipo APV-Baker
MP19 L/D 15 que tenía los parámetros operativos siguientes: la
temperatura del primer compartimento era 245ºC, la temperatura del
segundo compartimento era 265ºC, los tornillos gemelos tenían una
velocidad de 20-300 revoluciones/min y la extrusión
se llevó a cabo durante 120 minutos. El material extruido se
introdujo en un molino de martillos de tipo Fitzmill, cuya malla de
tamiz era 0,125 pulgadas (= 0,32 cm) y cuya velocidad de rotación
era 1640 revoluciones por minuto. El material extruido molido se
introdujo de nuevo en un molino de martillos, esta vez con un tamiz
de malla 0,063 pulgadas (= 0,16 cm) y una velocidad de rotación de
1640 revoluciones por minuto. El rendimiento fue 1169 g (78%).
Celulosa microcristalina (351 g, 21% (p/p)),
Crospovidona (117 g, 7% (p/p)), Aerosil (dióxido de silicio
coloidal) (5 g, 0,3% p/p)) y Sterotex (8 g, 0,5% (p/p)) se
tamizaron y mezclaron junto con el material extruido molido (1169
g, 71% (p/p)) utilizando un mezclador planetario hasta que se obtuvo
una mezcla homogénea (15 minutos).
Utilizando la mezcla obtenida en c), se
prepararon 1450 tabletas ovales biconvexas ranuradas por la mitad
de 706 mg (longitud de matriz = 17,6 mm, anchura = 8,4 mm) en una
máquina Excenterpress Courtoy 27.
Se repitió el proceso descrito en el Ejemplo 1,
pero el paso de extrusión se llevó a cabo como sigue:
Se insertaron 1000 g de Triaset® en un extrusor
de fusión del tipo APV-Baker MP19 L/D 15 que tenía
los parámetros operativos siguientes: la temperatura del primer
compartimento era 170ºC, la temperatura del segundo compartimento
era 170ºC, y los tornillos gemelos tenían una velocidad de 450
revoluciones/min. El material extruido se introdujo en un molino de
martillos de tipo Fitzmill, cuya malla de tamiz era 0,125 pulgadas
(= 0,32 cm) y cuya velocidad de rotación era 1640 revoluciones por
minuto. El material extruido molido se introdujo de nuevo en un
molino de martillos, esta vez con un tamiz de malla 0,063 pulgadas
(= 0,16 cm) y una velocidad de rotación de 1640 revoluciones por
minuto.
Las tabletas se prepararon de la misma manera que
se ha descrito en el Ejemplo 1, y tenían las características
siguientes:
- -
- peso nominal: 706 mg
- -
- tiempo de desintegración: < 15 minutos
- -
- dureza: > 6 daN (decaNewton)
- -
- altura: 6,7 \pm 0,1 mm
Niveles de itraconazol en plasma en individuos
voluntarios sanos después de administración oral simple de 200 mg en
dos formulaciones diferentes en condiciones de ayuno.
Tratamiento con las cápsulas de itraconazol
disponibles de la técnica anterior
200 mg como dos cápsulas con núcleo recubierto de
100 mg (Sporanox®) en condiciones de ayuno a cinco individuos
voluntarios
\vskip1.000000\baselineskip
Tratamiento con las tabletas de la presente
invención tal como se preparan en el Ejemplo 1, es decir una sola
"tableta de extrusión en fusión" de 200 mg en condiciones de
ayuno.
\vskip1.000000\baselineskip
Este estudio limitado en individuos voluntarios
(n = 5) demuestra que en estado de ayuno la tableta de extrusión en
fusión proporciona un valor AUC de itraconazol (que es una medida
de la biodisponibilidad del itraconazol) que es 2,3 veces mayor que
el valor AUC de itraconazol cuando se administró como 2 veces una
cápsula de 100 mg de Sporanox™. Cuando se utiliza el ensayo no
paramétrico (Wilcoxon) esta diferencia resulta significativa para un
nivel de confianza de 90%.
Una mezcla secada por pulverización de lactosa
monohidratada (75%) y celulosa microcristalina (25%) (2,824 kg,
30,57% (p/p)), Crospovidona (784 g, 8,49% (p/p)), talco (258 g,
2,79% (p/p)), Aerosil (26 g, 0,28% (p/p)), estearato de magnesio
(22 g, 0,24% (p/p)) y Sterotex (86 g, 0,093% (p/p)) se tamizaron y
mezclaron junto con el material extruido molido (5 kg, 54,13% (p/p))
utilizando un mezclador planetario hasta que se obtuvo una mezcla
homogénea (15 minutos). Todos los porcentajes (p/p) están basados
en el peso total de una tableta con recubrimiento de película.
Utilizando la mezcla obtenida en a) se prepararon
3.000 tabletas ovales biconvexas de 900 mg en una máquina
Excenterpress Courtoy 27.
Las tabletas obtenidas en b) se recubrieron con
película utilizando una suspensión que comprendía, en peso: HPMC
2910 5 mPa.s (8,5%), propilenglicol (2,1%), talco (1,7%) y dióxido
de titanio (2,6%) en agua desmineralizada (85%). Se añadió HPMC
2910 5 mPa.s al agua purificada y se mezcló hasta que se dispersó
por completo. La solución se dejó en reposo hasta que se volvió
transparente. Se añadió propilenglicol y se mezcló hasta
uniformidad. Se añadieron talco y dióxido de titanio a la solución
y se mezcló hasta uniformidad. Las tabletas obtenidas en d) se
pusieron en una bandeja de recubrimiento y la solución de
recubrimiento pigmentada se pulverizó sobre los núcleos. El peso
medio de las tabletas era 924,7 mg.
Las tabletas recubiertas se empaquetaron en
envases burbuja de lámina de polivinilo/aluminio, los cuales se
empaquetaron a su vez en cajas de cartulina.
Se realizaron estudios de disolución in
vitro sobre la formulación de tabletas de 200 mg. El medio era
900 ml de HCl 0,1N a 37ºC en el Aparato 2 (USP 23, <711>
Dissolution, pp. 1791-1793) (paleta, 100 rpm). Se
determinó la concentración del ingrediente activo itraconazol
disuelto en el medio de ensayo por retirada de una muestra de 3 ml
en el momento indicado, medida de su absorbancia a 254 nm y cálculo
de la concentración a partir de ella.
Se obtuvieron los resultados siguientes:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se extruyeron en fusión 1500 g de Triaset® como
se describe en el Ejemplo 1 y se molieron en un molino de martillos
Fitzmill a 4736 rpm y con un tamiz de 0,51 mm. La fracción de
partículas con un tamaño < 125 \mum se aisló por tamizado
ulterior a través de un tamiz No. 120 (ASTM E
11-70); rendimiento < 10%.
Una mezcla para fabricación de tabletas que tenía
una composición como la descrita en el Ejemplo 4, pero que
comprendía partículas que tenían un tamaño < 125 \mum se
preparó y se comprimió en una máquina de Korsch de fabricación de
tabletas que operaba a una velocidad de 10.800 tabletas/hora y una
presión de compresión de 1500 a 1950 kg/cm^{2}
(147-191,1 MPa). La longitud de la matriz era 19
mm, la anchura 9,5 mm, y el radio de curvatura 9,57 mm. Las tabletas
tenían las características siguientes:
- -
- peso nominal: 906,9 mg
- -
- altura máxima: 5,88 mm
- -
- dureza: 11 daN
- -
- tiempo de desintegración: 2'15''
- -
- friabilidad: 0%
Claims (26)
1. Una partícula que tiene un tamaño de partícula
inferior a 600 \mum constituida por una dispersión sólida que
comprende
- (a)
- itraconazol, o uno de sus estereoisómeros, o una mezcla de dos o tres o cuatro de sus estereoisómeros, y
- (b)
- uno o más polímeros farmacéuticamente aceptables solubles en agua.
2. Una partícula de acuerdo con la reivindicación
1 que tiene un tamaño de partícula inferior a 400 \mum.
3. Una partícula de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en la cual el itraconazol se encuentra en una fase no
cristalina.
4. Una partícula de acuerdo con la reivindicación
3, en la cual la dispersión sólida se encuentra en forma de una
solución sólida que comprende (a) y (b), o en forma de una
dispersión en la cual (a) amorfo o microcristalino o (b) amorfo o
microcristalino está dispersado más o menos uniformemente en una
solución sólida que comprende (a) y (b).
5. Una partícula de acuerdo con las
reivindicaciones anteriores, en la cual el polímero soluble en agua
es un polímero que tiene una viscosidad aparente de 1 a 100 mPa.s
cuando se disuelve en una solución acuosa al 2% a 20ºC.
6. Una partícula de acuerdo con la reivindicación
5, en la cual el polímero soluble en agua se selecciona del grupo
que comprende
- -
- alquilcelulosas tales como metilcelulosa,
- -
- hidroxialquilcelulosas tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
- -
- hidroxipropilcelulosa e hidroxibutilcelulosa,
- -
- hidroxialquil-alquilcelulosas tales como hidroxietil-metilcelulosa e hidroxipropil-metilcelulosa,
- -
- almidones,
- -
- pectinas tales como carboximetilaminopectina sódica,
- -
- derivados de quitina tales como quitosano,
- -
- polisacáridos tales como ácido algínico, sus sales de metal alcalino y de amonio, carragenanos, galactomananos, tragacanto, agar-agar, goma arábiga, goma guar y goma de xantano,
- -
- poli(ácidos acrílicos) y sus sales,
- -
- poli(ácidos metacrílicos) y sus sales, copolímeros de metacrilato,
- -
- poli(alcohol vinílico),
- -
- polivinilpirrolidona, copolímeros de polivinilpirrolidona con acetato de vinilo,
- -
- poli(óxidos de alquileno) tales como poli(óxido de etileno) y poli(óxido de propileno) y copolímeros de óxido de etileno y óxido de propileno.
7. Una partícula de acuerdo con la reivindicación
6, en la cual el polímero soluble en agua es
hidroxipropil-metilcelulosa HPMC 2910 5 mPa.s.
8. Una partícula de acuerdo con la reivindicación
7, en la cual la relación
peso-a-peso de (a):(b) se encuentra
en el intervalo de 1:1 a 1:17.
9. Una partícula de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores que puede obtenerse por extrusión en
fusión de los componentes y trituración, y opcionalmente
tamizado.
10. Una partícula de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones anteriores, constituida por una solución
sólida que comprende dos partes en peso de itraconazol y tres
partes en peso de hidroxipropil-metilcelulosa HPMC
2910 5 mPa.s, que puede obtenerse por mezcla de dichos componentes,
extrusión de la mezcla a una temperatura comprendida en el
intervalo de 120ºC-300ºC, trituración del material
extruido, y opcionalmente tamizado de las partículas así
obtenidas.
11. Una partícula de acuerdo con las
reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables.
12. Una forma de dosificación farmacéutica que
comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de partículas de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
13. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 12, adaptada para administración oral, conformada
como una tableta.
14. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 12 para liberación inmediata de itraconazol después
de ingestión oral, en la cual dichas partículas están distribuidas
homogéneamente en toda la masa de una mezcla de un diluyente y un
desintegrante.
15. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 13 ó 14, rodeada por un recubrimiento de película que
comprende un polímero formador de película, un plastificante y
opcionalmente un pigmento.
16. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 14, en la cual el diluyente es una mezcla secada por
pulverización de lactosa monohidratada y celulosa microcristalina
(75:25), y el desintegrante es crospovidona o croscarmelosa.
17. Una forma de dosificación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en la cual el peso de
dichas partículas es al menos 40% del peso total de la forma de
dosificación.
18. Una forma de dosificación de acuerdo con la
reivindicación 12, que comprende en peso, basado en el peso total de
la forma de dosificación:
19. Una forma de dosificación de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 12 a 18, de la cual al menos 85%
del itraconazol disponible se disuelve en el transcurso de 60
minutos cuando una forma de dosificación equivalente a 200 mg de
itraconazol se ensaya como se expone en el ensayo USP <711>
en un aparato de disolución USP-2 en condiciones al
menos tan rigurosas como las siguientes: 900 ml de tampón de
fosfato, pH 6,0, 37ºC, con paletas que giran a 100 rpm.
20. Un proceso de preparación de partículas de
acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11,
caracterizado por mezclar los componentes, extruir dicha
mezcla a una temperatura comprendida en el intervalo de
120-300ºC, triturar el material extruido, y
opcionalmente tamizar las partículas.
21. Un proceso de preparación de una forma de
dosificación farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 19, caracterizado por mezclar una
cantidad terapéuticamente eficaz de partículas de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 con excipientes
farmacéuticamente aceptables y comprimir dicha mezcla en
tabletas.
22. Partículas de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 para uso en la preparación de una forma
de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero
que padece una infección fúngica, en la cual puede administrarse
una sola forma de dosificación de este tipo una vez al día a dicho
mamífero.
23. Partículas de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 11 para uso en la preparación de una forma
de dosificación farmacéutica para administración oral a un mamífero
que padece una infección fúngica, en la cual dicha forma de
dosificación puede administrarse en cualquier momento del día con
independencia del alimento ingerido por dicho mamífero.
24. Uso de las partículas de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de
una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a
un mamífero que padece una infección fúngica, en el cual puede
administrarse una forma simple de dosificación de este tipo una vez
al día a dicho mamífero.
25. Uso de las partículas de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la preparación de
una forma de dosificación farmacéutica para administración oral a
un mamífero que padece una infección fúngica, en el cual dicha
forma de dosificación puede administrarse en cualquier momento del
día con independencia del alimento ingerido por dicho mamífero.
26. Un paquete farmacéutico adecuado para venta
comercial que comprende un envase, una forma de dosificación oral de
itraconazol de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
12 a 19, y asociado con dicho paquete de material escrito.
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