DE69726729T2

DE69726729T2 - Fungizide mittel mit verbesserter bioverfügbarkeit

Info

Publication number: DE69726729T2
Application number: DE69726729T
Authority: DE
Inventors: Elvire Lieven BAERT; Geert Verreck; Dany Thone
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-05-20
Filing date: 1997-05-12
Publication date: 2004-12-02
Anticipated expiration: 2017-05-13
Also published as: MY123827A; IL124935A0; US8591948B2; CY2434B1; NO982599L; NO320495B1; EE9800304A; HU227745B1; CN1165291C; US20010007678A1; US20140134244A1; CA2240161A1; JP3391801B2; MX9805418A; BG64368B1; ID16926A; TW460282B; CA2240161C; PL188566B1; PT904060E

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen von Itraconazol für die Verabreichung an ein an einer Pilzinfektion leidendes Säugetier, wobei man einmal täglich eine einzelne solche Dosierungsform verabreichen kann, zu einer beliebigen Tageszeit, unabhängig von der von dem Säugetier aufgenommenen Nahrung. Diese neuen Zusammensetzungen enthalten durch Schmelzextrusion einer Itraconazol enthaltenden Mischung und eines geeigneten wasserlöslichen Polymers und anschließendes Vermahlen der schmelzextrudierten Mischung erhältliche innovative Teilchen.
Die Entwicklung von pharmazeutischen Zusammensetzungen, in denen Itraconazol, eine Verbindung, die in wäßrigen Medien praktisch unlöslich ist, gut bioverfügbar ist, bleibt eine der Hauptherausforderungen der pharmazeutischen Entwicklungen dieser Verbindung.
Der Ausdruck „praktisch unlöslich" bzw. „unlöslich" ist gemäß der Definition in der Pharmacopeia der Vereinigten Staaten zu verstehen, d. h. eine „sehr wenig lösliche" Verbindung erfordert 1000 bis 10.000 Teile Lösungsmittel pro Teil gelöster Stoff; eine „praktisch unlösliche" bzw. „unlösliche" Verbindung erfordert mehr als 10,000 Teile Lösungsmittel pro Teil gelöster Stoff. Das Lösungsmittel, auf das hier Bezug genommen wird, ist Wasser.
Itraconazol bzw. (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Dichlorphenyl)-2-(1H-1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on ist eine Verbindung mit Wirkung gegen ein breites Spektrum von Pilzen, die für die orale, parenterale und topische Anwendung entwickelt wurde und in US-4,267,179 offenbart ist. Ihr Difluoranalogon, Saperconazol bzw. (±)-cis-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-Difluorphenyl)-2-(1H-1,2,4- triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methoxypropyl)-3H-1,2,9-triazol-3-on weist eine verbesserte Wirkung gegen Aspergillus spp. auf und ist in US-4,916,134 offenbart. Sowohl Itraconazol als auch Saperconazol bestehen aus einer Mischung von vier Diastereoisomeren, deren Herstellung und Nutzen in WO 93/19061 offenbart ist: die Diastereoisomere von Itraconazol und Saperconazol werden als [2R-[2α,4α,4(R*)]], [2R-[2α,4α,4(S*)]], [2S-[2α,4α,4(S*)]] und [2S-[2α,4α,4(R*)]] bezeichnet. Der Ausdruck „Itraconazol" soll, wie er im folgenden verwendet wird, weit ausgelegt werden und die freie Basenform und die pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze von Itraconazol oder einem seiner Stereoisomere oder einer Mischung von zwei oder drei oder vier seiner Stereoisomere umfassen. Die bevorzugte Itraconazolverbindung ist die (±)-(2R*,4S*)- bzw. (cis)-Form der freien Basenform mit der Chemical Abstracts Registry Nummer [84625-61-6]. Die Säureadditionssalzformen lassen sich durch Umsetzung der Basenform mit einer entsprechenden Säure erhalten. Als Säuren signen sich beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoffsäure, z. B. Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure; Schwefelsäure; Salpetersäure; Phosphorsäure und dergleichen; oder organische Säuren wie beispilsweise Essigsäure, Propionsäure, Hydroxyessiasäure, 2-Hydroxypropionsäure, 2-Oxopropionsäure, Ethandisäure, Propandisäure, Butandisäure, (Z)-Butendisäure, (E)-Butendisäure, 2-Hydroxybutandisäure, 2,3-Dihydroxybutandisäure, 2-Hydroxy-1,2,3-Propantricarbonsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Methylbenzolsulfonsäure, Cyclohexansulfaminsäure, 2-Hydroxybenzoesäure, 4-Amino-2-hydroxybenzoesäure und ähnliche Säuren.
In der am 17. März 1994 veröffentlichten WO 94/05263 werden Perlen bzw. Pellets mit einem Zuckerkern von 25– 30 Mesh (600–710 μm), die mit einem Antipilzmittel, insbesondere Itraconazol (oder Saperconazol) und einem hydrophilen Polymer, insbesondere Hydroxypropylmethylcellulose beschichtet sind, offenbart. Diese Kerne werden anschließend mit einem versiegelnden Filmüberzug versehen und als Perlen bzw. Pellets bezeichnet. Die Perlen werden in für eine orale Verabreichung geeignete Kapseln gefüllt. Das Itraconazol befindet sich im Arzneimittelüberzug und wird von der Oberfläche der beschichteten Perlen leicht freigesetzt, was zu einer verbesserten Bioverfügbarkeit von Itraconazol (bzw. Saperconazol) im Vergleich zu den bekannten oralen Dosierungsformen von Itraconazol führt.
Für die Herstellung von beschichteten Perlen, wie sie in WO 94/05263 beschrieben ist, sind spezielle Techniken und spezielles Gerät in einer für diesen Zweck gebauten Anlage erforderlich. Die im Stand der Technik beschriebenen Perlen werden auf eine recht komplizierte Weise hergestellt, die eine Vielzahl von Handhabungsschritten erfordert. Zunächst stellt man eine Arzneimittelüberzugslösung her, indem man entsprechende Mengen des Antipilzmittels und eines hydrophilen Polymers, vorzugsweise Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), in einem geeigneten Lösungsmittelsystem löst. Ein geeignetes Lösungsmittelsystem besteht aus einer Mischung von Methylenchlorid und einem Alkohol. Diese Mischung sollte wenigstens 50 Gew.-% Methylenchlorid enthalten, das als Lösungsmittel für die Arzneimittelsubstanz dient. Da Hydroxypropylcellulose in Methylenchlorid nicht vollständig in Lösung geht, muß man wenigstens 10% Alkohol zusetzen. Die Zuckerkerne mit einer Größe von 25–30 Mesh werden anschließend in einem mit einem Bodensprüheinsatz (Bottom-Spray-Einsatz) ausgestatteten Wirbelschichtgranulator mit dem Arzneimittel beschichtet. Nicht nur die Sprührate sollte sorgfältig eingestellt werden, auch die Temperatursteuerung im Wirbelschichtgranulator ist entscheidend. Dieses Verfahren muß somit genau gesteuert werden, damit man reproduzierbar ein Produkt mit guter Qualität erhält. Darüberhinaus wird mit diesem Verfahren das Problem des Vorhandenseins von Resten organischer Lösungsmittel z. B. Methylenchlorid und Methanol oder Ethanol im Überzug adäquat, jedoch immer noch nur teilweise gelöst. Um eventuell im arzneimittelbeschichteten Zwischenprodukt vorhandene Lösungsmittel zu entfernen, ist ein zusätzlicher Trocknungsschritt erforderlich. Im Anschluß daran wird ein Versiegelungsüberzug aufgetragen, und hierdurch kommen noch zwei weitere Schritte zum Produktionsverfahren, da dies auch einen weiteren Trocknungsschritt bedingt.
Ungefähr 460 mg Perlen, was etwa 100 mg Itraconazol entspricht, werden in eine Hartgelatinekapsel (Größe 0) gefüllt, und dem an einer Pilzinfektion leidenden Patienten werden einmal täglich zwei dieser Kapseln verabreicht. Die Kapseln sind in vielen Ländern unter dem Handelsnamen Sporanox^TM im Handel erhältlich. Zum Erzielen der gewünschten Antipilzwirkung ist es entscheidend, daß die beiden Kapseln nach einer Mahlzeit eingenommen werden. Hierdurch kann die Compliance der Patienten mit ihrer verschriebenen Therapie ernstlich eingeschränkt werden; einigen Patienten ist es beispielsweise aufgrund von Krankheit, Übelkeit oder aufgrund von Pilzinfektionen der Speiseröhre nicht möglich, normal zu essen oder Medikamente leicht zu schlucken. Es wäre daher überaus wünschenswert, über pharmazeutische Dosierungsformen zu verfügen, die einem Patienten – oder, was das betrifft, einem beliebigen Säugetier – zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme verabreicht werden können, d. h. Dosierungsformen, die man nüchternen Patienten (sowie Tieren) verabreichen kann. Dosierungsformen mit einem hohen Arzneimittelgehalt, von denen eine Einheit anstelle von zwei solchen Einheiten die erforderliche Wirkstofftagesdosis enthält, sind ein weiteres wünschenswertes Ziel bei der pharmazeutischen Entwicklung von Itraconazol.
Es sei an dieser Stelle angemerkt, daß sich leicht über wenigsten 24 Stunden therapeutisch wirksame Plasmakonzentrationen von Itraconazol aufrechterhalten lassen, da seine Halbwertszeit ausreichend lang ist. Voraussetzung ist, daß das Itraconazol das Plasma erreicht. Die Resorption von gelöstem Itraconazol aus dem Magen selbst ist kein Problem. Man braucht daher keine Retard-Dosierungsform von Itraconazol, da eine Form mit sofortiger Freisetzung genauso gut geeignet ist. In anderen Worten, das Hauptproblem bei der Verabreichung von therapeutisch wirksamen Mengen von Itraconazol betrifft zunächst, daß sichergestellt werden muß, daß eine ausreichende Menge von Itraconazol lange genug in Lösung bleibt, so daß es in den Blutkreislauf gelangen kann, und daß es nicht in eine Form umgewandelt wird, die nicht leicht bioverfügbar ist, insbesondere nicht in kristallines Itraconazol (das sich beispielsweise bildet, wenn Itraconazol in einem wäßrigen Medium ausfällt).
Die vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen von Itraconazol und einem wasserlöslichen Polymer für die Verabreichung an ein an einer Pilzinfektion leidendes Säugetier, insbesondere einen Menschen, bereit, wobei eine einzelne solche Dosierungsform einmal täglich verabreicht werden kann und darüber hinaus zu einer beliebigen Tageszeit, unabhängig von der Nahrungsaufnahme des Säugetieres. Die Bioverfügbarkeit des Arzneimittels aus diesen Dosierungsformen bei nüchternen und gefütterten Säugetieren ist vergleichbar. Die Dosierungsformen lassen sich leicht herstellen, beispielsweise durch herkömmliche Tablettierverfahren. Die Dosierungsformen enthalten eine therapeutisch wirksame Menge neuer, im folgenden ausführlicher beschriebener Partikel.
Die neuen Partikel bestehen aus einer festen Dispersion enthaltend

(a) Itraconazol oder eines seiner Stereoisomere oder eine Mischung von zwei oder drei oder vier seiner Stereoisomere und
(b) ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche, wasserlösliche Polymere.

Mit dem Ausdruck „feste Dispersion" wird ein System im festen Zustand (im Gegensatz zum flüssigen oder gasförmigen Zustand) definiert, das wenigstens zwei Komponenten enthält, wobei die eine Komponente mehr oder weniger gleichmäßig überall in der anderen Komponente bzw. den anderen Komponenten dispergiert ist. Ist diese Dispersion der Komponenten so geschaffen, daß das System durchweg chemisch und physisch einheitlich bzw. homogen ist oder aus einer Phase besteht, wie sie in der Thermodynamik definiert ist, so wird eine solche feste Dispersion im folgenden als „feste Lösung" bezeichnet. Feste Lösungen sind bevorzugte physikalische Systeme, da die darin enthaltenen Komponenten den Organismen, an die sie verabreicht werden, gewöhnlich leicht bioverfügbar sind. Dieser Vorteil läßt sich wahrscheinlich durch die Leichtigkeit erklären, mit der die festen Lösungen, wenn sie mit einem flüssigen Medium wie Magensaft in Kontakt kommen, flüssige Lösungen bilden. Die Leichtigkeit des Auflösens läßt sich zumindest teilweise der Tatsache zuschreiben, daß die für die Auflösung der Komponenten aus einer festen Lösung erforderliche Energie weniger ist als die, die für die Auflösung von Komponenten aus einer kristallinen oder mikrokristallinen festen Phase erforderlich ist.
Unter den Ausdruck „feste Dispersion" fallen auch Dispersionen, die insgesamt weniger homogen sind als feste Lösungen. Diese Dispersionen sind nicht überall chemisch und physikalisch einheitlich oder umfassen mehr als eine Phase. Der Ausdruck „feste Dispersion" bezieht sich beispielsweise auch auf Partikel, die Domänen oder kleine Regionen aufweisen, in denen amorphes, mikrokristallines oder kristallines (a) oder amorphes, mikrokristallines oder kristallines (b) oder beide mehr oder weniger gleichmäßig in einer anderen (b) bzw. (a) enthaltenden Phase oder einer (a) und (b) enthaltenden festen Lösung dispergiert sind. Bei diesen Domänen handelt es sich um Regionen innerhalb der Partikel, die sich in einer physikalischen Eigenschaft unterscheiden, verglichen mit der Größe der Partikel als ganzes klein sind und gleichmäßig und statistisch überall im Partikel verteilt sind. Domänen von (a) weisen typischerweise eine Größe von bis zu etwa 25 μm, vorzugsweise bis zu 20 μm auf.
Die Partikel gemäß der vorliegenden Erfindung lassen sich darstellen, indem man zunächst eine feste Dispersion der Komponenten zubereitet und diese Dispersion dann gegebenenfalls zerkleinert bzw. mahlt. Für die Herstellung von festen Dispersionen gibt es verschiedene Verfahren einschließlich der Schmelzextrusion, der Sprühtrocknung und der Eindampfung von Lösungen, wobei die Schmelzextrusion bevorzugt ist.
Das Schmelzextrusionsverfahren umfaßt die folgenden Schritte:

a) Mischen der Komponenten (a) und (b),
b) gegebenenfalls Vermengen von Zusatzstoffen mit der so erhaltenen Mischung,
c) Erhitzen des so erhaltenen Gemenges, bis man eine homogene Schmelze erhält,
d) das Zwingen der so erhaltenen Schmelze durch eine oder mehrere Düsen und
e) das Abkühlen der Schmelze bis zum Erstarren.

Die Ausdrücke „Schmelze" und „Schmelzen" sollten weit ausgelegt werden. Für die Zwecke der Erfindung bedeuten diese Ausdrücke nicht nur den Übergang von einem festen Zustand in einen flüssigen Zustand, sondern sie können sich auch auf den Übergang in einen glasförmigen Zustand oder einen gummiartigen Zustand beziehen, wobei es möglich ist, daß eine Komponente der Mischung mehr oder weniger homogen in der anderen eingebettet wird. In bestimmten Fällen wird eine Komponente schmelzen und die andere(n) Komponente(n) wird/werden in der Schmelze unter Bildung einer Lösung gelöst, wobei sich beim Abkühlen eine feste Lösung mit vorteilhaften Auflösungseigenschaften bilden kann.
Einer der wichtigsten Parameter der Schmelzextrusion ist die Temperatur, bei der der Schmelzextruder betrieben wird. Es wurde gefunden, daß die Betriebstemperatur gut im Bereich zwischen etwa 120ºC und etwa 300°C liegen kann. Bei Temperaturen unter 120ºC wird Itraconazol in den meisten wasserlöslichen Polymeren nicht vollständig gelöst, und das Extrudat wird nicht die erforderliche Bioverfügbarkeit aufweisen. Darüber hinaus ist das Verfahren aufgrund der hohen Viskosität der Mischung schwer durchführbar. Bei Temperaturen von über 300ºC kann es in nicht annehmbarem Maße zu einem Abbau des wasserlöslichen Polymers kommen. Es sei angemerkt, daß eine Zersetzung des Itraconazols bei Temperaturen von bis zu 300ºC nicht befürchtet werden muß, da dieser Wirkstoff thermisch sehr stabil ist.
Auch die Durchsatzrate ist wichtig, da es selbst bei relativ niedrigen Temperaturen zu einer beginnenden Zersetzung des wasserlöslichen Polymers kommen kann, wenn das Polymer zu lange im Kontakt mit dem Heizelement bleibt.
Es leuchtet ein, daß es dem Fachmann möglich sein wird, die Parameter des Schmelzextrusionsverfahrens innerhalb der oben angegebenen Bereiche zu optimieren. Die Betriebstemperaturen hängen auch von dem Extrudertyp bzw. der Konfiguration im verwendeten Extruder ab. Die meiste zum Aufschmelzen, Mischen und Lösen der Komponenten im Extruder erforderliche Energie kann durch die Heizelemente bereitgestellt werden. Jedoch kann auch die Reibung des Materials im Extruder der Mischung eine beträchtliche Energiemenge bereitstellen und zur Bildung einer homogenen Schmelze der Komponenten beitragen.
Die Sprühtrocknung einer Lösung der Komponenten liefert ebenfalls eine feste Dispersion der Komponenten und kann eine nützliche Alternative zum Schmelzextrusionsverfahren sein, insbesondere in Fällen, bei denen das wasserlösliche Polymer nicht ausreichend stabil ist, um die Extrusionsbedingungen zu überstehen, und wo sich Lösungsmittelreste effektiv aus der festen Dispersion entfernen lassen. Bei noch einer weiteren möglichen Zubereitung stellt man eine Lösung der Komponenten her, gießt diese Lösung auf eine große Oberfläche, so daß sich ein dünner Film ausbildet, und dampft das Lösungsmittel daraus ab.
Das feste Dispersionsprodukt wird zu Partikeln mit einer Partikelgröße von weniger als 600 μm, vorzugsweise weniger als 400 μm und ganz besonders bevorzugt weniger als 125 μm gemahlen bzw. zerkleinert. Die Partikelgröße stellt sich als ein wichtiger Faktor heraus, der die Geschwindigkeit bestimmt, mit der sich Tabletten mit einer ausreichenden Härte in großem Maßstab herstellen lassen; je kleiner die Partikel, desto schneller kann die Tablettiergeschwindigkeit sein, ohne daß ihre Qualität nachteilig beeinflußt wird. Die Partikelgrößenverteilung ist dermaßen, daß 70 Gew.-% der Partikel einen Durchmesser im Bereich von etwa 50 μm bis etwa 500 μm, insbesondere von etwa 50 μm bis etwa 200 μm und ganz besonders von etwa 50 μm bis etwa 125 μm aufweisen. Partikel der hier erwähnten Dimensionen lassen sich durch Sieben durch Nominalstandardtestsiebe erhalten, wie im CRC Handbook, 64. Auflage, Seite F-114 beschrieben. Nominalstandardsiebe sind durch Mesh-/Lochweite- (μm), DIN 4188- (mm), ASTM E11-70- (Nr), Tyler^®- (Mesh) oder BS 410- (Mesh) Werte gekennzeichnet. In der vorliegenden Beschreibung und in den sich anschließenden Ansprüchen werden Partikelgrößen jeweils in bezug auf die Mesh-/Lochweite in mm und auf die entsprechende Siebnr. im ASTM E11-70-Standard ausgedrückt.
Bevorzugt sind Partikel, in denen das Itraconazol in einer nichtkristallinen Phase vorliegt, da diesen eine schnellere Auflösungsrate eigen ist, als denen, bei denen ein Teil des Itraconazols oder das gesamte Itraconazol in mikrokristalliner oder kristalliner Form vorliegt.
Die feste Dispersion liegt vorzugsweise in Form einer festen, (a) und (b) enthaltenden Lösung vor. Alternativ dazu kann sie die Form einer Dispersion annehmen, in der amorphes oder mikrokristallines (a) oder amorphes oder mikrokristallines (b) mehr oder weniger gleichmäßig in einer (a) und (b) enthaltenden festen Lösung dispergiert ist.
Bei dem wasserlöslichen Polymer in den Partikeln gemäß der vorliegenden Erfindung handelt es sich um ein Polymer, das, gelöst in einer 2%igen wäßrigen Lösung, bei 20ºC eine scheinbare Viskosität von 1 bis 100 mPa·s aufweist. Das wasserlösliche Polymer kann beispielsweise aus der aus

– Alkylcellulosen wie Methylcellulose,
– Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, -Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose,
– Hydroxyalkylalkylcellulosen wie Hydroxyethylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose,
– Stärken,
– Pektinen wie Natriumcarboxymethylamylopektin,
– Chitinderivaten wie Chitosan,
– Polysacchariden wie Algensäure und deren Alkali- und Ammoniumsalzen, Carrageenanen, Galactomannanen, Tragant, Agar-Agar, Gummi arabicum, Guargummi und Xanthan,
– Polyacrylsäuren und deren Salzen,
– Polymethacrylsäuren und deren Salzen, Methacrylatcopolymeren,
– Polyvinylalkohol,
– Polyvinylpyrrolidon, Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat,
– Polyalkylenoxiden, wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid

Nicht aufgezählte Polymere, die pharmazeutisch unbedenklich sind und die entsprechenden, oben definierten physiko-chemischen Eigenschaften aufweisen, sind gleichermaßen für die Herstellung von Partikeln gemäß der vorliegenden Erfindung geeignet.
Bevorzugte wasserlösliche Polymere sind Hydroxypropylmethylcellulosen bzw. HPMC. Diese HMPC enthält ausreichend Hydroxypropyl- und Methoxygruppen, sodaß sie wasserlöslich ist. HPMC mit einem Methoxysubstitutionsgrad von 0,8 bis etwa 2,5 und einer molaren Hydroxypropylsubstitution von etwa 0,05 bis etwa 3,0 sind im allgemeinen wasserlöslich. Methoxysubstitutionsgrad bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl von Methylethergruppen, die pro Anhydroglucoseeinheit des Cellulosemoleküls vorhanden sind. Molare Hydroxypropylsubstitution bezieht sich auf die durchschnittliche Anzahl an Molen von Propylenoxid, die jeweils mit den Anhydroglucoseeinheiten des Cellulosemoleküls reagiert haben. Hydroxypropylmethylcellulose ist der United States Adopted Name für Hypromellose (siehe Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29. Auflage, Seite 1435). Bei der vierstelligen Zahl "2910" geben die ersten beiden Stellen die ungefähre Prozentzahl an Methoxygruppen und die dritte und vierte Stelle die ungefähre prozentuale Zusammensetzung von Hydroxypropoxylgruppen an; 5 mPa·s ist ein Wert, der die scheinbare Viskosität einer 2%igen wäßrigen Lösung bei 20ºC angibt.
Das Molekulargewicht der HPMC beeinflußt normalerweise sowohl das Freisetzungsprofil des gemahlenen Extrudats als auch seine physikalischen Eigenschaften. Ein gewünschtes Freisetzungsprofil läßt sich somit durch die Wahl einer HPMC mit einem geeigneten Molekulargewicht erzielen; für eine sofortige Freisetzung des Wirkstoffs aus den Partikeln wird ein Polymer mit einem niedrigen Molekulargewicht bevorzugt. Hochmolekulare HPMC führt mit größerer Wahrscheinlichkeit zu einer pharmazeutischen Dosierungsform mit anhaltender Freisetzung. Das Molekulargewicht eines wasserlöslichen Celluloseethers wird im allgemeinen durch die scheinbare Viskosität einer wäßrigen, 2 Gew.-% des Polymers enthaltenden Lösung bei 20ºC ausgedrückt. Als HPMC eignen sich beispielsweise die mit einer Viskosität von etwa 1 bis etwa 100 mPa·s, insbesondere von etwa 3 bis etwa 15 mPa·s, vorzugsweise etwa 5 mPa·s. Der am meisten bevorzugte HPMC-Typ mit einer Viskosität von 5 mPa·s ist die im Händel erhältliche HPMC 2910 5 mPa·s, da diese Partikel liefert, aus denen sich überlegene orale Dosierungsformen von Itraconazol darstellen lassen, wie im folgenden und im experimentellen Teil diskutiert.
Das Gewichtsverhältnis von (a) : (b) liegt im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 17, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 5. Im Fall von (Itraconazol) : (HPMC 2910 5 mPa·s) kann das Verhältnis im Bereich von etwa 1 : 1 bis etwa 1 : 2 liegen und beträgt im optimalen Fall etwa 1 : 1,5 (bzw. 2 : 3). Das Gewichtsverhältnis von Itraconazol zu anderen wasserlöslichen Polymeren läßt sich vom Fachmann durch einfache Experimente bestimmen. Die Untergrenze ist durch praktische Erwägungen vorgegeben. Angesichts der therapeutisch wirksamen Menge von Itraconazol (von etwa 50 mg bis etwa 300 mg, vorzugsweise etwa 200 mg pro Tag) ist die Untergrenze des Verhältnisses durch die maximale Menge an Mischung, die sich zu einer Dosierungsform praktischer Größe verarbeiten läßt, festgelegt. Ist die relative Menge an wasserlöslichem Polymer zu groß, so wird die absolute Menge an zum Erreichen des therapeutischen Niveaus benötigter Mischung für eine Verarbeitung zu einer Kapsel oder Tablette zu groß sein. Tabletten beispielsweise haben ein Maximalgewicht von etwa 1 g und das Extrudat kann hiervon maximal etwa 90 Gew.-% ausmachen. Daraus folgt, daß die Untergrenze für das Verhältnis von Itraconazol zu Hydroxypropylmethylcellulose etwa 1 : 17 (50 mg Itraconazol + 850 mg wasserlösliches Polymer) beträgt.
Ist andererseits das Verhältnis zu groß, so bedeutet dies, daß die Menge an Itraconazol verglichen mit der Menge an wasserlöslichem Polymer relativ groß ist und dann das Risiko besteht, daß das Itraconazol in dem wasserlöslichen Polymer nicht ausreichend löslich ist und sich die erforderliche Bioverfügbarkeit nicht erzielen läßt. Das Ausmaß, in dem eine Verbindung in einem wasserlöslichen Polymer gelöst ist, kann häufig visuell geprüft werden: ist das Extrudat klar, dann ist es sehr wahrscheinlich, daß sich die Verbindung vollständig im wasserlöslichen Polymer gelöst hat. Die 1 : 1 Obergrenze ist durch die Tatsache festgelegt, daß oberhalb dieses Verhältnisses beobachtet wurde, daß das beim Extrudieren von Itraconazol mit HPMC 2910 5 mPa·s erhaltene Extrudat nicht „klar" ist, vermutlich aufgrund der Tatsache, daß sich nicht das ganze Itraconazol in der HPMC gelöst hat. Es ist einzusehen, daß die Obergrenze von 1 : 1 für bestimmte wasserlösliche Polymere zu niedrig geschätzt sein kann. Da sich dies, von der für die Experimente benötigten Zeit abgesehen, leicht feststellen läßt, sollen auch feste Dispersionen, in denen das Verhältnis (a) : (b) größer als 1 : 1 ist, mit in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Bevorzugte Partikel sind Partikel, die sich durch Schmelzextrusion der Komponenten und Zerkleinern und gegebenenfalls Sieben erhalten lassen. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Partikel, die aus einer festen Lösung, die 2 Gew.-Teile Itraconazol und 3 Gew.-Teile Hydroxypropylmethylcellulose HPMC 2910 5 mPa·s enthält und durch Vermengen der Komponenten, Schmelzextrusion des Gemenges bei einem Temperaturbereich von 120ºC–300ºC, Zerkleinern des Extrudats und gegebenenfalls Sieben der so erhaltenen Partikel, bestehen. Die Herstellung läßt sich leicht durchführen und liefert Itraconazolpartikel, die frei von organischem Lösungsmittel sind.
Das oben beschriebene Partikel kann weiterhin einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe wie beispielsweise Weichmacher, Geschmackstoffe, Farbstoffe, Konservierungsstoffe und dergleichen enthalten. Diese Hilfsstoffe sollten hitzeunempfindlich sein; in anderen Worten, sie sollten bei der Betriebstemperatur des Schmelzextruders nicht in nennenswertem Ausmaße abgebaut bzw. zersetzt werden.
Die Menge an Weichmachern in den vorliegenden Itraconazol : HPMC 2910 5 mPa·s-Formulierungen ist vorzugsweise klein, in der Größenordnung von 0 Gew.-% bis 15 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 5 Gew.-%. Bei anderen wasserlöslichen Polymeren können Weichmacher jedoch in ganz anderen, häufig höheren Mengen angewendet werden, da Weichmacher wie die unten erwähnten die Temperatur, bei der sich eine Schmelze aus (a), (b) und Weichmacher bildet, herabsetzen, und diese Absenkung des Schmelzpunktes vorteilhaft ist, wenn das Polymer nur eine begrenzte thermische Stabilität hat. Geeignete Weichmacher sind pharmazeutisch unbedenklich und schließen niedermolekulare Polyalkohole wie Ethylenglycol, Propylenglycol, 1,2-Butylenglycol, 2,3-Butylenglycol, Styrolglycol; Polyethylenglycole wie Diethylenglycol, Triethylenglycol, Tetraethylenglycol; andere Polyethylenglycole mit einem Molekulargewicht von unter 1000 g/Mol; Polypropylenglycole mit einem Molekulargewicht von unter 200 g/Mol; Glycolether wie Monopropylenglycolmonoisopropylether; Propylenglycolmonoethylether; Diethylenglycolmonoethylether; Weichmacher vom Estertyp, wie Milchsäuresorbitester, Milchsäureethylester, Milchsäurebutylester, Glycolsäureethylester, Glycolsäureallylester; und Amine wie Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Monoisopropanolamin; Triethylentetramin, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol und dergleichen ein. Von diesen sind die niedermolekularen Polyethylenglycole, Ethylenglycol, niedermolekulare Polypropylenglycole und insbesondere Propylenglycol bevorzugt.
Nachdem man das Extrudat erhalten hat, wird es gemahlen und gesiebt und als „normaler" Inhaltsstoff für die Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen verwendet.
Die Partikel der vorliegenden Erfindung können zu pharmazeutischen Dosierungsformen formuliert werden, die eine therapeutisch wirksame Menge an Partikeln enthalten. Wenngleich vor allem pharmazeutische Dosierungsformen für die orale Verabreichung wie Tabletten und Kapseln in Betracht gezogen werden, können die Partikel der vorliegenden Erfindung auch zur Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen z. B. für eine rektale Verabreichung verwendet werden. Bevorzugte Dosierungsformen sind als Tablette geformte, für die orale Verabreichung ausgelegte Dosierungsformen. Sie lassen sich durch herkömmliche Tablettierverfahren mit herkömmlichen Inhaltsstoffen bzw. Hilfsstoffen und mit herkömmlichen Tablettiermaschinen herstellen. Darüberhinaus können sie mit wesentlich geringeren Kosten als die beschichteten Kerne produziert werden. Wie oben erwähnt liegt die gegen Pilze wirksame Tagesdosis von Itraconazol im Bereich von etwa 50 mg bis etwa 300 mg einmal täglich und beträgt vorzugsweise etwa 200 mg einmal täglich. Zieht man in Betracht, daß das Gewichtsverhältnis von (a) : (b) maximal 1 : 1 beträgt, dann folgt daraus, daß eine Dosierungsform wenigstens 400 mg wiegt. Um das Schlucken einer solchen Dosierungsform durch ein Säugetier zu erleichtern, ist es vorteilhaft, der Dosierungsform, insbesondere Tabletten, eine geeignete Form zu verleihen. Leicht zu schluckende Tabletten sind daher in ihrer Form vorzugsweise eher länglich als rund. Besonders bevorzugt sind bikonvexe, abgeflachte Tabletten. Wie im folgenden ausführlicher besprochen, trägt ein Filmüberzug auf der Tablette weiter dazu bei, das Schlucken zu erleichtern.
Tabletten, bei denen es bei oraler Einnahme zu einer sofortigen Freisetzung von Itraconazol kommt und die eine gute Bioverfügbarkeit haben, sind so ausgeführt, daß die Tabletten im Magen schnell zerfallen (sofortige Freisetzung) und daß die so freigesetzten Partikel voneinander getrennt gehalten werden, so daß sie nicht koaleszieren, örtlich hohe Konzentrationen an Itraconazol bilden bzw. das Risiko des Ausfallens des Arzneimittels besteht (Bioverfügbarkeit). Die gewünschte Wirkung läßt sich durch homogenes Verteilen der Partikel in einer Mischung von einem Sprengmittel und einem Verdünnungsmittel erzielen.
Geeignete Sprengmittel haben einen großen Ausdehnungskoeffizienten. Dies sind beispielsweise hydrophile, unlösliche oder schlecht wasserlösliche, quervernetzte Polymere wie Crospovidon (quervernetztes Polyvinylpyrrolidon) und Croscarmellose (quervernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose). Die Menge an Sprengmittel in den erfindungsgemäßen Tabletten mit sofortiger Freisetzung kann zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 3 bis etwa 15 Gew.-% liegen und beträgt vorzugsweise etwa 7 bis 9%, insbesondere etwa 8,5 Gew.-%. Diese Menge tendiert dazu, größer als gewöhnlich in Tabletten zu sein, damit sichergestellt wird, daß sich die Partikel bei der Einnahme über ein großes Volumen des Mageninhalts verteilen. Da Sprengmittel aufgrund ihrer Beschaffenheit bei einer Verwendung in großen Mengen zu Retard-Formulierungen führen, ist es vorteilhaft, sie mit einer als Verdünnungsmittel bzw. Füllstoff bezeichneten inerten Substanz zu verdünnen.
Als Verdünnungsmittel bzw. Füllstoffe können verschiedene Materialien Verwendung finden. Dies sind beispielsweise sprühgetrocknete oder wasserfreie Lactose, Saccharose, Dextrose, Mannit, Sorbit, Stärke, Cellulose (z. B. mikrokristalline Cellulose Avicel^TM), zweifach hydratisiertes oder wasserfreies dibasisches Calciumphosphat, und andere im Stand der Technik bekannte Verbindungen, und Mischungen davon. Bevorzugt wird eine im Handel erhältliche, sprühgetrocknete Mischung aus Lactose-monohydrat (75%) mit mikrokristalliner Cellulose (25%), die kommerziell als Microcelac^TM vertrieben wird. Die Menge an Verdünnungsmittel bzw. Füllstoff in den Tabletten kann zweckmäßigerweise im Bereich von etwa 20 Gew.-% bis etwa 40 Gew.-% und vorzugsweise im Bereich von etwa 25 Gew.-% bis etwa 32 Gew.-% liegen.
Die Tablette kann einen oder mehrere verschiedene andere herkömmliche Hilfsstoffe wie Bindemittel, Puffer, Schmiermittel, Gleitmittel, Verdickungsmittel, Süßstoffe, Geschmackstoffe und Farbstoffe enthalten. Einige Hilfsmittel können mehr als eine Funktion erfüllen.
Schmiermittel und Gleitmittel können bei der Herstellung bestimmter Dosierungsformen zur Anwendung gelangen und werden gewöhnlich bei der Anfertigung von Tabletten eingesetzt. Schmiermittel und Gleitmittel sind beispielsweise hydrierte Pflanzenöle, z. B. hydriertes Baumwollsamenöl, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Natriumlauryhsulfat, Magnesiumlaurylsulfat, kolloidales Siliciumdioxid, Talkum, Mischungen davon und andere im Stand der Technik bekannte Stoffe. Schmiermittel und Gleitmittel von Interesse sind Magnesiumstearat und Mischungen von Magnesiumstearat mit kolloidalem Siliciumdioxid. Ein bevorzugtes Schmiermittel ist hydriertes Pflanzenöl Typ I, ganz besonders bevorzugt hydriertes deodorisiertes Baumwollsamenöl (im Handel von Karlshamns als Akofine NF^TM (frühere Bezeichung Sterotex^TM) erhältlich). Schmiermittel und Gleitmittel machen im allgemeinen 0,2 bis 7,0% des Gesamttablettengewichts aus.
Den Tabletten der vorliegenden Erfindung können auch andere Hilfsstoffe wie Farbstoffe und Pigmente zugesetzt werden. Zu den Farbstoffen und Pigmenten gehören Titandioxid und für das Färben von Lebensmitteln geeignete Farbstoffe. Farbstoffe sind in den Tabletten der vorliegenden Erfindung nicht zwingend vorhanden; wird jedoch ein Farbstoff verwendet, so kann dieser in einer Menge von bis zu 3,5% des Gesamttablettengewichts vorhanden sein.
Die Zusammensetzung enthält gegebenenfalls Geschmackstoffe, die aus synthetischen Geschmackölen und geschmackverleihenden Aromen oder natürlichen Ölen, Extrakten aus Pflanzenblättern, Blumen, Früchten und so weiter und Kombinationen davon ausgewählt sein können. Hierzu zählen unter anderem Zimtöl, Wintergrünöl, Pfefferminzöle, Lorbeeröl, Anisöl, Eukalyptusöl, Thymianöl. Als Geschmackstoffe eignen sich weiterhin Vanille, Zitrusöl, einschließlich Zitrone, Orange, Weintraube, Limone und Grapefruit, und Fruchtessenzen, einschließlich Apfel, Banane, Birne, Pfirsich, Erdbeere, Himbeere, Kirsche, Pflaume, Ananas, Aprikose und so weiter. Die Menge an Geschmackstoff kann von einer Reihe von Faktoren einschließlich der gewünschten organoleptischen Wirkung abhängen. Im allgemeinen ist der Geschmackstoff in einer Menge von etwa 0 Gew.-% bis etwa 3 Gew.-% vorhanden.
Wie im Stand der Technik bekannt ist, können Tablettenmischungen vor dem Tablettieren trocken oder naß granuliert werden. Das Tablettierverfahren selbst entspricht in anderen Hinsichten dem Standard und läßt sich leicht durch Formen einer Tablette aus dem gewünschten Mix bzw. der gewünschten Mischung von Inhaltsstoffen in die entsprechende Form unter Anwendung einer herkömmlichen Tablettenpresse durchführen.
Die Tabletten der vorliegenden Erfindung können weiterhin zur Verbesserung des Geschmacks, zum leichteren Schlucken und für ein eleganteres Aussehen filmbeschichtet werden. Im Stand der Technik sind viele geeignete polymere Materialien für das Filmbeschichten bekannt. Ein zum Filmbeschichten bevorzugtes Material ist Hydroxypropylmethylcellulose HPMC, insbesondere HPMC 2910 5 mPa·s. Es können hier auch andere geeignete filmbildende Polymere verwendet werden, einschließlich Hydroxypropylcellulose und Acrylat-Methacrylat-Copolymeren. Neben einem filmbildenden Polymer kann der Filmüberzug weiterhin einen Weichmacher (z. B. Propylenglycol) und gegebenenfalls ein Pigment (z. B. Titandioxid) enthalten. Die Suspension zum Filmbeschichten kann auch Talkum als Antihaftmittel enthalten. Bei Tabletten mit sofortiger Freisetzung gemäß der Erfindung ist der Filmüberzug dünn und macht gewichtsmäßig weniger als etwa 3 Gew.-% des Gesamttablettengewichts aus.
Bevorzugte Dosierungsformen sind die, bei denen das Gewicht der Partikel wenigstens 40% des Gesamtgewichts der gesamten Dosierungsform ausmacht und das des Verdünnungsmittels im Bereich von 20 bis 40% und das des Sprengmittels im Bereich von 3 bis 10% liegt, wobei der Rest aus einem oder mehreren der oben beschriebenen Hilfsstoffe besteht. Als Beispiel einer bevorzugten 200 mg Itraconazol enthaltenden oralen Dosierungsform kann die folgende Formel angeführt werden:
21,65% Itraconazol (200 mg)
32,48 HPMC 2910 5 mPa·s (300 mg)
30,57% einer sprühgetrockneten Mischung (282,4 mg) von Lactose-monohydrat: mikrokristalliner Cellulose (75 : 25)
8,49% Crospolyvidon (78,4 mg)
2,79% Talkum (25,8 mg)
0,93% hydriertes Pflanzenöl Typ I (8,6 mg)
0,28% kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid (2,6 mg)
0,24% Magnesiumstearat (2,2 mg), was
97,43% Tablettenkern ergibt, und
1,47% HPMC 2910 5 mPa·s (13,57)
0,37% Propylenglycol (3,39 mg)
0,29% Talkum (2,71 mg)
0,44% Titandioxid (4,07 mg), was
2,57% Filmüberzug ergibt.
Bevorzugte Dosierungsformen gemäß der vorliegenden Erfindung sind die, bei denen sich, wenn man eine Dosierungsform, die 200 mg Itraconazol entspricht, einem wie in USP Test <711> beschriebenen Test in einem USP-2-Auflösungsapparat unter Bedingungen, die mindestens so strikt sind wie die folgenden: 900 ml Phosphatpuffer, pH 6,0, 37ºC, mit sich bei 100 U/min drehenden Rührblättern unterzieht, wenigstens 85% des verfügbaren Itraconazols innerhalb von 60 Minuten auflöst. Tabletten, die der obigen Definition entsprechen, können als Tabletten bezeichnet werden, für die gilt: Q > 85% (60'). Vorzugsweise lösen sich die Tabletten gemäß der vorliegenden Erfindung schneller auf, mit Q > 85% (15'), besonders bevorzugt Q > 85% (5').
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von wie oben beschriebenen Partikeln, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten mischt, die Mischung bei einer Temperatur im Bereich 120–300ºC extrudiert, das Extrudat mahlt und gegebenenfalls die Partikel siebt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung einer wie oben beschriebenen pharmazeutischen Dosierungsform, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge an wie oben beschriebenen Partikeln mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen mischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Die Erfindung betrifft weiterhin wie oben beschriebene Partikel zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, das an einer Pilzinfektion leidet, wobei dem Säugetier einmal täglich eine einzelne solche Dosierungsform verabreicht werden kann.
Die Erfindung betrifft auch wie oben beschriebene Partikel zur Verwendung bei der Herstellung einer pharumazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, das an einer Pilzinfektion leidet, wobei man die Dosierungsform zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme des Säugetiers verabreichen kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von wie oben beschriebenen Partikel zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, das an einer Pilzinfektion leidet, wobei man dem Säugetier einmal täglich eine einzelne solche Dosierungsform verabreichen kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von wie oben beschriebenen Partikeln zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, das an einer Pilzinfektion leidet, wobei man die Dosierungsform zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme des Säugetiers verabreichen kann.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung einer Pilzinfektion in einem Säugetier, bei dem man dem Säugetier eine gegen Pilze wirksame Menge an Itraconazol in einer einzelnen oralen Dosierungsform, die einmal täglich verabreicht werden kann, verabreicht.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Behandlung einer Pilzinfektion in einem Säugetier, bei dem man dem Säugetier eine gegen Pilze wirksame Menge an Itraconazol in einer einzelnen oralen Dosierungsform, die zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme des Säugetiers verabreicht werden kann, verabreicht.
Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Packung, geeignet für einen Verkauf im Handel, enthaltend ein Behältnis, eine wie oben beschriebene orale Dosierungsform von Itraconazol und, zusammen mit der Packung, eine Packungsbeilage.
Es wurde beobachtet, daß die Wirkung der Tabletten der vorliegenden Erfindung in bemerkenswerter Weise weniger von der Nahrungsmittelaufnahme abhängig ist als die der Sporanox^TM-Kapseln aus dem Stand der Technik. Dies bedeutet, daß der Unterschied zwischen der Einnahme des Medikaments nach einer Mahlzeit oder im nüchternen Zustand wesentlich weniger groß ist, wenn man eine Tablette der vorliegenden Erfindung verabreicht, als wenn man Sporanox^TM-Kapseln verabreicht. Dies ist natürlich ein gewaltiger Vorteil, da das Medikament zu jeder Tageszeit eingenommen werden kann und man sich nicht mehr nach der Einnahme einer Mahlzeit richten muß. Darüber hinaus können auch Patienten, die an Übelkeit leiden oder nicht dazu in der Lage sind, zu essen, die Tabletten der vorliegenden Erfindung einnehmen.
Beispiel 1
a) Herstellung von Triaset^®
Eine 40/60 (w/w) Mischung von Itraconazol (21,74 kg) und Hydroxypropylmethylcellulose 2910 5 mPa·s⁽¹⁾ bzw. HPMC 2910 5 mPa·s (32,11 kg) wurden in einem Planetenmischer sowohl gesiebt als auch gemischt, bis die Mischung homogen war. Diese physikalische Mischung von Itraconazol und HPMC ist auch als Triaset^® bekannt.
b) Herstellung des Schmelzextrudats
1500 g Triaset^® wurden einem Doppelschraubenschmelzextruder vom Typ APV-Baker MP19 L/D 15 mit den folgenden Betriebsparametern zugeführt: die Temperatur der ersten Kammer betrugt 245ºC, die Temperatur der zweiten Kammer betrug 265ºC, die Doppelschraube lief mit einer Geschwindigkeit von 20–300 Umdrehungen/min und wurde 120 Minuten lang extrudiert. Das Extrudat wurde in eine Hammermühle vom Fitzmill-Typ gegeben, wobei die Mesh-Größe des Siebs 0,125 Zoll (= 0,32 cm) betrug und die Drehgeschwindigkeit sich auf 1640 Umdrehungen pro Minute belief. Das gemahlene Extrudat wurde abermals in eine Hammermühle gegeben, diesmal mit einem Sieb der Mesh-Größe 0,063 Zoll (= 0,16 cm) und einer Drehgeschwindigkeit von 1640 Umdrehungen pro Minute. Die Ausbeute betrug 1169 g (78%).
c) Herstellung der Tablettiermischung
Mikrokristalline Cellulose (351 g, 21 Gew.-%), Crospovidon (117 g, 7 Gew.-%), Aerosil (kolloidales Siliciumdioxid) (5 g, 0,3 Gew.-%) und Sterotex (8 g, 0,5 Gew.-%) wurden gesiebt und mit dem gemahlenen Extrudat (1169 g, 71 Gew.-%) in einem Planetenmischer gemischt, bis man eine homogene Mischung erhielt (15 Minuten).
d) Tablettieren
Aus der in c) erhaltenen Mischung wurden 1450 ovale, bikonvexe in der Mitte mit einer Kerbe versehene 706-mg-Tabletten (Länge der Preßform = 17,6 mm, Breite = 8,4 mm) auf einer Excenterpress Courtoy 27 hergestellt.
Beispiel 2
Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wurde wiederholt, wobei jedoch der Extrusionsschritt wie folgt durchgeführt wurde:
1000 g Triaset^® wurden einem Schmelzextruder vom Typ APV-Baker MP19 L/D 15 mit den folgenden Betriebsparametern zugeführt: die Temperatur der ersten Kammer betrugt 170ºC, die Temperatur der zweiten Kammer betrug 170ºC, die Doppelschraube lief mit einer Geschwindigkeit von 450 Umdrehungen/min. Das Extrudat wurde in eine Hammermühle vom Fitzmill-Typ gegeben, wobei die Mesh-Größe des Siebs 0,125 Zoll (= 0,32 cm) betrug und die Drehgeschwindigkeit sich auf 1640 Umdrehungen pro Minute belief. Das gemahlene Extrudat wurde abermals in eine Hammermühle gegeben, diesmal mit einem Sieb der Mesh-Größe 0,063 Zoll (= 0,16 cm) und einer Drehgeschwindigkeit von 1640 Umdrehungen pro Minute.
Die Tabletten wurden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt und hatten die folgenden Eigenschaften:

– Nominalgewicht: 706 mg
– Zerfallszeit: < 15 Minuten
– Härte: > 6 daN (deca Newton)
– Höhe: 6,7 ± 0,1 mm

Beispiel 3
Itraconazol-Plasmakonzentrationen in gesunden, nüchternen Probanden nach einzelner oraler Verabreichung von 200 mg in zwei verschiedenen Formulierungen.
Behandlung mit den verfügbaren Itraconazolkapseln aus dem Stand der Technik.
200 mg als zwei beschichtete 100 mg-Kernkapseln (Sporanox^TM) im nüchternen Zustand 5 Probanden
Behandlung mit wie im Beispiel 1 hergestellten Tabletten der vorliegenden Erfindung, d. h. einer 200-mg-„Schmelzextrusionstablette", in nüchternem Zustand
Aus dieser begrenzten Untersuchung an Probanden (n = 5) geht hervor, daß die Schmelzextrusionstablette in nüchternem Zustand eine Fläche unter der Kurve von Itraconazol ergibt (bei der es sich um ein Maß für die Bioverfügbarkeit von Itraconazol handelt), die das 2,3fache der Fläche unter der Kurve von Itraconazol bei der Verabreichung von 2 100-mg-Kapseln Sporanox^TM beträgt. Wendet man einen Test ohne Parameter (WILCOXON) an, so scheint dieser Unterschied bei einem Konfidenzniveau von 90% signifikant zu sein.
Beispiel 4
a) Herstellung einer Tablettiermischung
Eine sprühgetrocknete Mischung von Lactose-Monohydrat (75%) und mikrokristalliner Cellulose (25%) (2,824 kg, 30,57 Gew.-%), Crospovidon (784 g, 8,49 Gew.-%), Talkum (258 g, 2,79 Gew.-%), Aerosil (26 g, 0,28 Gew.-%), Magnesiumstearat (22 g, 0,24 Gew.-%) und Sterotex (86 g, 0,093 Gew.-%) wurde in einem Planetenmischer zusammen mit dem gemahlenen Extrudat (5 kg, 54,13 Gew.-%) gesiebt und gemischt, bis man eine homogene Mischung erhielt (15 Minuten). Alle Gew.-% basieren auf dem Gesamtgewicht einer filmbeschichteten Tablette.
b) Tablettieren
Mit der in a) erhaltenen Mischung wurden auf einer Excenterpress Courtoy 27 3000 ovale, bikonvexe 900-mg-Tabletten hergestellt.
c) Filmbeschichtung
Die in b) erhaltenen Tabletten wurden mit einer Suspension filmbeschichtet, die folgendes enthielt: HPMC 2910 5 mPa·s (8,5 Gew.-%), Propylenglycol (2,1 Gew.-%), Talkum (1,7 Gew.-%) und Titandioxid (2,6 Gew.-%) in demineralisiertem Wasser (85 Gew.-%). Zu dem gereinigten Wasser wurde HPMC 2910 5 mPa·s gegeben, und es wurde gemischt, bis die Cellulose vollständig dispergiert war. Die Lösung wurde stehen gelassen, bis sie sich geklärt hatte. Propylenglycol wurde zugegeben und es wurde gemischt, bis die Mischung einheitlich war. Die Lösung wurde mit Talkum und Titandioxid versetzt und gemischt, bis die Mischung einheitlich war. Die in d) erhaltenen Tabletten wurden in einen Dragierkessel gegeben und die pigmentierte Beschichtungslösung wurde auf die Kerne gesprüht. Das durchschnittliche Tablettengewicht betrug 924,7 mg.
d) Verpacken
Die beschichteten Tabletten wurden in Polyvinyl/Aluminiumfolie-Durchdrückpackungen abgepackt, die ihrerseits in Pappkartons verpackt wurden.
e) Auflösungseigenschaften
Mit der 200-mg-Tablettenformulierung wurden in-vitro-Auflösungsuntersuchungen angestellt. Bei dem Medium handelte es sich um 900 ml einer 0,1 N HCl mit einer Temperatur von 37ºC in Apparat 2 (USP23, <711> Dissolution, S. 1791–1793) (Blattrührer, 100 U/min). Die Konzentration des in dem Testmedium gelösten Wirkstoffs Itraconazol wurde bestimmt, indem man zum angegebenen Zeitpunkt eine 3-ml-Probe entnahm; die Extinktion der Probe bei 254 nm maß und hieraus die Konzentration berechnete.
Man erhielt die folgenden Ergebnisse:
Beispiel 5
a) Herstellung von Partikeln < 125 μm
1500 g Triaset^® wurde wie in Beispiel 1 beschrieben schmelzextrudiert und in einer Fitzmill-Hammermühle bei 4736 U/min mit einem Sieb von 0,51 mm gemahlen. Die Partikelfraktion mit einer Größe von < 125 μm wurde durch weiteres Sieben durch ein Sieb Nr 120 (ASTM E11-70) isoliert; Ausbeute < 10%.
b) Tablettieren
Eine Tablettiermischung mit einer wie in Beispiel 4 beschriebenen Zusammensetzung, die jedoch aus Teilchen mit einer Größe von < 125 μm bestand, wurde hergestellt und auf einer mit einer Geschwindigkeit von 10.800 Tabletten/Stunde bei einem Kompressionsdruck von 1500 bis 1950 kg/cm² (147–191,1 MPa) betriebenen Korsch-Tablettiermaschine komprimiert. Länge und Breite der Preßform betrugen 19 mm bzw. 9,5 mm und der Kurvenradius belief sich auf 9,57 mm. Die Tabletten wiesen die folgenden Eigenschaften auf:

– Nominalgewicht: 906,9 mg
– Maximale Höhe: 5,88 mm
– Härte: 11 daN
– Zerfallszeit: 2'15''
– Sprödigkeit: 0%

Claims

Partikel mit einer Partikelgröße von weniger als 600 μm, bestehend aus einer festen Dispersion enthaltend (a) Itraconazol oder einen seiner Stereoisomere oder eine Mischung von zwei oder drei oder vier seiner Stereoisomere und (b) ein oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche, wasserlösliche Polymere.
Partikel nach Anspruch 1 mit einer Partikelgröße von weniger als 400 μm.
Partikel nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Itraconazol in nichtkristalliner Phase vorliegt.
Partikel nach Anspruch 3, wobei die feste Dispersion in Form einer festen Lösung enthaltend (a) und (b) oder in Form einer Dispersion, beider amorphes oder mikrokristallines (a) oder amorphes oder mikrokristallines (b) mehr oder weniger gleichmäßig in einer (a) und (b) enthaltenden festen Lösung dispergiert ist, vorliegt.
Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es sich bei dem wasserlöslichen Polymer um ein Polymer handelt, das, gelöst in einer 2%igen wäßrigen Lösung, bei 20°C eine scheinbare Viskosität von 1 bis 100 mPa·s aufweist.
Partikel nach Anspruch 5, wobei das wasserlösliche Polymer aus der aus – Alkylcellulosen wie Methylcellulose, – Hydroxyalkylcellulosen wie Hydroxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, – Hydroxypropylcellulose und Hydroxybutylcellulose, – Hydroxyalkylalkylcellulosen wie Hydroxyethylmethylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose, – Stärken, – Pektinen wie Natriumcarboxymethylamylopektin, – Chitinderivaten wie Chitosan, – Polysacchariden wie Algensäure und deren Alkali- und Ammoniumsalzen, Carrageenanen, Galactomannanen, Tragant, Agar-Agar, Gummi arabicum, Guargummi und Xanthan, – Polyacrylsäuren und deren Salzen, – Polymethacrylsäuren und deren Salzen, Methacrylatcopolymeren, – Polyvinylalkohol, – Polyvinylpyrrolidon, Copolymeren von Polyvinylpyrrolidon mit Vinylacetat, – Polyalkylenoxiden, wie Polyethylenoxid und Polypropylenoxid und Copolymeren von Ethylenoxid und Propylenoxid bestehenden Gruppe ausgewählt ist.
Partikel nach Anspruch 6, wobei es sich bei dem wasserlöslichen Polymer um Hydroxypropylmethylcellulose HPMC 2910 5 mPa·s handelt.
Partikel nach Anspruch 7, wobei das Gewichts-Verhältnis von (a) zu (b) im Bereich von 1 : 1 bis 1 : 17 liegt.
Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, erhältlich durch Schmelzextrusion der Komponenten und Mahlen und gegebenenfalls Sieben.
Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bestehend aus einer festen Lösung enthaltend zwei Gewichtsteile Itraconazol und drei Gewichtsteile Hydroxypropylmethylcellulose HPMC 2910 5 mPa·s, erhältlich durch Mischen der Komponenten, Extrudieren der Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 120–300°C, Mahlen des Extrudats und gegebenenfalls Sieben der so erhaltenen Partikel.
Partikel nach einem der vorhergehenden Ansprüche, weiterhin enthaltend einen oder mehrere pharmazeutisch unbedenkliche Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Dosierungsform, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge an Partikeln nach einem der vorhergehenden Ansprüche.
Dosierungsform nach Anspruch 12, ausgelegt für die orale Verabreichung in Form einer Tablette.
Dosierungsform nach Anspruch 12 zur sofortigen Freisetzung von Itraconazol bei oraler Einnahme, wobei die Partikel in einer Mischung eines Verdünnungsmittels und eines Sprengmittels homogen verteilt sind.
Dosierungsform nach Anspruch 13 oder 14, umgeben durch einen Filmüberzug, enthaltend ein filmbildendes Polymer, einen Weichmacher und gegebenenfalls ein Pigment.
Dosierungsform nach Anspruch 14, wobei es sich bei dem Verdünnungsmittel um eine sprühgetrocknete Mischung von Lactose-monohydrat und mikrokristalliner Cellulose (75 : 25) und bei dem Sprengmittel um Crospovidon oder Croscarmellose handelt.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 12 bis 16, wobei das Gewicht der Partikel wenigstens 40% des Gesamtgewichts der Dosierungsform beträgt.
Dosierungsform nach Anspruch 12, enthaltend nach Gewicht vom Gesamtgewicht der Dosierungsform: 21,65% Itraconazol (200 mg) 32,48% HPMC 2910 5 mPa·s (300 mg) 30,57% einer sprühgetrockneten Mischung (282,4 mg) von Lactose-monohydrat: mikrokristalliner Cellulose (75 : 25) 8,49% Crospovidon (78,4 mg) 2,79% Talkum (25,8 mg) 0,93% hydriertes Pflanzenöl Typ I (8,6 mg) 0,28% kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid (2,6 mg) 0,24% Magnesiumstearat (2,2 mg), was 97,43% Tablettenkern ergibt, und 1,47 HPMC 2910 5 mPa·s (13,57 mg) 0,37% Propylenglycol (3,39 mg) 0,29% Talkum (2,71 mg) 0,44% Titandioxid (4,07 mg), was 2,57% Filmüberzug ergibt.
Dosierungsform nach einem der Ansprüche 12 bis 18, bei der wenigstens 85% des verfügbaren Itraconazols innerhalb von 60 Minuten in Lösung geht, wenn eine 200 mg Itraconazol entsprechende Dosierungsform wie im USP-Test <711> beschrieben in einem USP-2-Lösungsapparat getestet wird, unter Bedingungen, die wenigstens die folgenden erfüllen: 900 ml Phosphatpuffer, pH-Wert 6,0, 37°C, mit Rührblättern, die sich mit 100 U/min drehen.
Verfahren zur Herstellung von Partikeln nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Komponenten mischt, die Mischung bei einer Temperatur im Bereich von 120–300°C extrudiert, das Extrudat mahlt und gegebenenfalls die Partikel siebt.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform nach einem der Ansprüche 12 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß man eine therapeutisch wirksame Menge an Partikeln nach einem der Ansprüche 1 bis 11 mit pharmazeutisch unbedenklichen Hilfsstoffen mischt und die Mischung zu Tabletten verpreßt.
Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, das an einer Pilzinfektion leidet, wobei dem Säugetier einmal täglich eine einzelne solche Dosierungsform verabreicht werden kann.
Partikel nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung bei der Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, das an einer Pilzinfektion leidet, wobei man die Dosierungsform zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme des Säugetiers verabreichen kann.
Verwendung von Partikeln nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, das an einer Pilzinfektion leidet, wobei man dem Säugetier einmal täglich eine einzelne solche Dosierungsform verabreichen kann.
Verwendung von Partikeln nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform zur oralen Verabreichung an ein Säugetier, das an einer Pilzinfektion leidet, wobei man die Dosierungsform zu jeder Tageszeit unabhängig von der Nahrungsaufnahme des Säugetiers verabreichen kann.
Pharmazeutische Packung, geeignet für einen Verkauf im Handel, enthaltend ein Behältnis, eine orale Dosierungsform von Itraconazol nach einem der Ansprüche 12 bis 19 und, zusammen mit der Packung, eine Packungsbeilage.