EA001219B1 - Антигрибковые композиции с улучшенной биологической доступностью - Google Patents
Антигрибковые композиции с улучшенной биологической доступностью Download PDFInfo
- Publication number
- EA001219B1 EA001219B1 EA199800571A EA199800571A EA001219B1 EA 001219 B1 EA001219 B1 EA 001219B1 EA 199800571 A EA199800571 A EA 199800571A EA 199800571 A EA199800571 A EA 199800571A EA 001219 B1 EA001219 B1 EA 001219B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- dosage form
- itraconazole
- particles
- mixture
- particle
- Prior art date
Links
- 239000012871 anti-fungal composition Substances 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 81
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 claims abstract description 79
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 71
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 55
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 45
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 37
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 28
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 18
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 claims abstract description 16
- -1 traganth Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims abstract description 14
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 14
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims abstract description 7
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical group C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 238000007873 sieving Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 5
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 3
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 claims abstract description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims abstract description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims abstract description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920005606 polypropylene copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims abstract 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 22
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 claims description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 claims description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 241000195493 Cryptophyta Species 0.000 claims description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 claims description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 claims description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 238000009512 pharmaceutical packaging Methods 0.000 claims description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000591 gum Polymers 0.000 claims 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 claims 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 abstract description 7
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 3
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 abstract description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 abstract description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 229920000926 Galactomannan Polymers 0.000 abstract description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 abstract description 2
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 abstract description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 abstract description 2
- GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 9H-xanthene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3OC2=C1 GJCOSYZMQJWQCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 244000007835 Cyamopsis tetragonoloba Species 0.000 abstract 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 abstract 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 abstract 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 abstract 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 2-butan-2-yl-4-[4-[4-[4-[[(2s,4r)-2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@H]3O[C@@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(F)=CC=3)F)=CC=2)C=C1 HUADITLKOCMHSB-AVQIMAJZSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229950005137 saperconazole Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- 102100026038 Lens fiber membrane intrinsic protein Human genes 0.000 description 2
- 101710115990 Lens fiber membrane intrinsic protein Proteins 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 2
- LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxypropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)O LZCLXQDLBQLTDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 235000012438 extruded product Nutrition 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005461 lubrication Methods 0.000 description 2
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 1-Phenyl-1,2-ethanediol Chemical compound OCC(O)C1=CC=CC=C1 PWMWNFMRSKOCEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-tetramine Chemical compound NCCNCCNCCN VILCJCGEZXAXTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-methylpropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(C)CO UXFQFBNBSPQBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybutyric acid Chemical compound CCC(O)C(O)=O AFENDNXGAFYKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoic acid;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.CC(=C)C(O)=O MUZDXNQOSGWMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 3-Methylbutyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCCC(C)C UBLAMKHIFZBBSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n-dimethylbenzene-1,4-diamine;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 KBIWNQVZKHSHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 208000035943 Aphagia Diseases 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N Butyl lactate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)O MRABAEUHTLLEML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206575 Chondrus crispus Species 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 235000019499 Citrus oil Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 240000000560 Citrus x paradisi Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000017858 Laurus nobilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 240000005561 Musa balbisiana Species 0.000 description 1
- 235000018290 Musa x paradisiaca Nutrition 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 235000014443 Pyrus communis Nutrition 0.000 description 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 244000125380 Terminalia tomentosa Species 0.000 description 1
- 235000005212 Terminalia tomentosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 240000006909 Tilia x europaea Species 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 239000010500 citrus oil Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 239000000686 essence Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-hydroxyacetate Chemical compound CCOC(=O)CO ZANNOFHADGWOLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 1
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 235000020937 fasting conditions Nutrition 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 description 1
- 239000010514 hydrogenated cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000320 mechanical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012768 molten material Substances 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012748 slip agent Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229960005137 succinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000010678 thyme oil Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229960001124 trientine Drugs 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение касается новых фармацевтических композиций итраконазола, которые могут вводиться млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, в которых одна единица такой лекарственной формы может вводиться один раз в день и, кроме того, в любое время дня независимо от приема пищи указанным млекопитающим. Эти новые композиции включают частицы, получаемые путем прессования при плавлении смеси, включающей итраконазол и подходящий водорастворимый полимер, и последующего размалывания указанной смеси после прессования при плавлении.
Description
Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим композициям итраконазола, которые могут вводиться млекопитающим, страдающим грибковой инфекцией, в виде одной единицы лекарственной формы, которая может вводиться один раз в день и, кроме того, в любое время дня независимо от приема пищи указанным млекопитающим. Эти новые композиции включают впервые созданные частицы, получаемые с помощью прессования при плавлении смеси, включающей итраконазол и подходящий водорастворимый полимер, и последующего измельчения указанной прессованной при плавлении смеси.
Создание фармацевтических композиций, обладающих хорошей биологической доступностью, для итраконазола, соединения, практически нерастворимого в водной среде, остается одной из главных проблем фармацевтической разработки этого соединения.
Термин «практически нерастворимое» или «нерастворимое» следует понимать, по определению Фармакопеи Соединенных Штатов (И8Р), как «очень слабо растворимое» соединение - это соединение для растворения одной части которого требуется от 1000 до 10,000 частей растворителя; термин «практически нерастворимое» или «нерастворимое» соединение это соединение, для растворения одной части которого требуется более 10,000 частей растворителя. Под растворителем здесь понимается вода.
Итраконазол или (± -цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4дихлорофенил)-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-ил-метил)-
1,3-диоксолан-4-ил] метокси] фенил] -1 -пиперазинил] фенил]-2,4-дигидро-2-(1-метилпропил)-3Н-
1.2.4- триазол-3-он представляет антигрибковое соединение широкого спектра действия, созданное для перорального, парэнтерального и местного применения и описанное в патенте И84,267,179. Его дифтороаналог, саперконазол или (±-цис-4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-дифторофенил)-2-(1Н-
1.2.4- триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил] метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-2,4дигидро-2-(1-метоксипропил)-3Н-1,2,4-триазол3-он обладает улучшенной активностью против ЛкрегдШик §рр. и описан в патенте И8-4,916,134. Оба соединения, итраконазол и саперконазол, состоят из смеси четырех диастереоизомеров, получение и применение которых описано в патенте XVО 93/19061: диастреоизомеры итраконазола и саперконазола обозначаются как [2К-[2а,4а,4(К*)]], [2К-[2а,4а,4(8*)]], [28[2а,4а,4(8*)]] и [28-[2а,4а,4(К*)]]. Термин «итраконазол», используемый в описании, следует понимать в широком смысле, он включает форму свободного основания и фармацевтически приемлемые соли итраконазола или одного из его стереоизомеров или смесь из двух, или трех, или четырех его стереоизомеров. Предпочтительным соединением итраконазола является (±(2К*48*) или (цис) формы свободного основания, имеющие регистрационный номер в ί,Ίκιηίса1 ЛЬ81тас18 [84625-61-6]. Формы с кислыми присадками могут быть получены в реакции формы основания с соответствующей кислотой. Соответствующие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как гидрогалогеновые кислоты, например соляная или бромистоводородная кислоты; серная кислота; азотная кислота; фосфорная кислота и подобные им кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропионовая, гидроксиуксусная, 2-гидроксипропионовая, пировиноградная, этандикислота, пропандикислота, бутандикислота, (2)-бутендикислота, (Е)бутендикислота, 2-гидроксибутандикислота,
2.3- дигидроксибутандикислота, 2-гидрокси-
1.2.3- пропанотрикарбоновая кислота, метан- сульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, 4-метилбензолсульфокислота, циклогексансульфаминовая, 2-гидроксибензойная, 4-амино-2-гидроксибензойная и подобные им кислоты.
В патенте νθ 94/05263, опубликованном 17 марта 1994 года, описаны шарики или гранулы, имеющие сахарную основу размером 25-30 меш (600-710 мкм), покрытые противогрибковым средством, точнее итраконазолом (или саперконазолом), с гидрофильным полимером, точнее гидроксипропилметилцеллюлозой. Запаянные в конечном итоге пленочной оболочкой, такие основы обозначаются как шарики или гранулы. Шарики помещаются в капсулы, пригодные для перорального введения. Итраконазол находится в лекарственной оболочке и легко выделяется с поверхности указанных покрытых оболочкой шариков, что обеспечивает улучшенную биологическую доступность итраконазола (или саперконазола) по сравнению с известными лекарственными формами итраконазола.
Для приготовления покрытых оболочкой шариков, как описано в патенте νθ 94/05263, требуются специальные технологии и специальное оборудование на построенном для этой цели предприятии. Действительно, шарики, описанные в предшествующих работах, готовятся крайне сложным способом, требующим многостадийных манипуляций. В первую очередь, лекарственный раствор для покрытия получают путем растворения в подходящей системе растворителей соответствующих количеств противогрибкового агента и гидрофильного полимера, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС). Подходящая система растворителей включает смесь метиленхлорида и спирта. Указанная смесь должна включать, по крайней мере, 50 вес.% метиленхлорида, действующего как растворитель для лекарственного соединения. Так как гидроксипропилметилцеллюлоза полностью не растворяется в метиленхлориде, необходимо добавлять, по крайней мере, 10% спирта. Затем сахарная основа разме ром 25-30 меш (600-710 мкм) покрывается лекарством в псевдожидком слое гранулятора, снабженного вставкой для распыления снизу. Скорость распыления должна не только четко регулироваться, но также принципиально важным является контроль температуры в псевдожидком слое гранулятора. Следовательно, этот процесс требует большого количества контролируемых этапов для воспроизводимого получения продукта хорошего качества. Более того, эта технология адекватно, но все-таки только частично решает проблему удаления остаточных растворителей, таких как метиленхлорид и метанол или этанол, присутствующих в составе для покрытия. Для того чтобы удалить любой из растворителей, которые могут остаться в покрытом лекарством промежуточном продукте, требуется дополнительный этап засушки. Впоследствии применяется запаивание в пленочную оболочку, и это прибавляет еще два дополнительных этапа в процесс производства, так как при этом также привлекается дополнительная стадия высушивания.
Шарики около 460 мг, эквивалент примерно 100 мг итраконазола, помещались в твердую желатиновую капсулу (размер 0) и две таких капсулы вводились один раз в день больному, страдающему грибковой инфекцией. Капсулы коммерчески доступны во многих странах под торговой маркой 8 рога по х™'. Для того, чтобы достичь желаемого антигрибкового эффекта, существенно, чтобы две капсулы принимали внутрь в конце приема пищи. Это может серьезно ограничить применение, в зависимости от того, насколько легко пациенты соглашаются с предписываемой им терапией; например, некоторые пациенты не в состоянии нормально питаться, или легко проглатывать медикаменты в связи с болезнью, рвотой или в связи с грибковой инфекцией пищевода. Поэтому крайне желательным должно быть создание таких фармацевтических лекарственных форм, которые могут вводиться пациенту или тем же способом любому млекопитающему в любое время дня независимо от приема пищи, то есть лекарственных форм, которые могут вводиться пациентам (млекопитающим) натощак. Лекарственные формы с высоким содержанием лекарства, одна единица которого содержит требуемую дневную дозу активного ингредиента вместо двух таких единиц, являются еще одним желательным усовершенствованием фармацевтической разработки итраконазола.
На этом этапе можно отметить, что терапевтически эффективный уровень итраконазола в плазме легко может поддерживаться в течение, по крайней мере, 24 ч, так как период его полужизни является достаточно длинным. Проблема состоит в том, что итраконазол должен достигать плазмы. Абсорбция итраконазола в желудке сама по себе не является проблемой. Таким образом, нет необходимости создания лекарственной формы итраконазола с постоянным высвобождением лекарства, форма с немедленным высвобождением лекарства будет действовать также хорошо. Другими словами, основной проблемой введения итраконазола в терапевтически эффективных количествах является в первую очередь проблема, касающаяся обеспечения того, чтобы достаточное количество итраконазола оставалось в растворе достаточно долго, позволяя ему попасть в систему циркуляции, и чтобы он не превращался в форму, которая характеризуется пониженной биологической доступностью, в особенности в кристаллический итраконазол (который образуется, например, когда итраконазол выпадает в осадок в водной среде).
В настоящем изобретении предлагаются фармацевтические композиции итраконазола и водорастворимого полимера, которые могут вводиться млекопитающему, в особенности человеку, страдающему грибковой инфекцией, в виде единственной дозы лекарственной формы, которая может вводиться один раз в день и, кроме того, в любое время дня независимо от приема пищи указанным млекопитающим. Биологическая доступность лекарства из этих лекарственных форм сопоставима у голодных и сытых млекопитающих. Лекарственные формы могут быть легко получены, например, путем традиционной техники получения таблеток. Лекарственные формы включают терапевтически эффективное количество новых частиц, как подробно описано здесь далее.
Указанные новые частицы состоят из твердой дисперсии, включающей:
(a) итраконазол, или один из его стереоизомеров, или смеси из двух, или трех, или четырех его стереоизомеров, и (b) один или более фармацевтически пригодные водорастворимые полимеры.
Термин твердая дисперсия обозначает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), включающую, по крайней мере, два компонента, из которых один компонент распылен более менее равномерно по всему другому компоненту или компонентам. Когда указанная дисперсия компонентов такова, что система становится химически и физически однородной или гомогенной, или состоит из одной фазы, как описывается в термодинамике, такая твердая дисперсия будет обозначаться здесь далее как твердый раствор. Твердые растворы представляют собой предпочтительные физические системы, потому что компоненты в них обычно характеризуются легкой биологической доступностью для организмов, в которые они вводятся. Это преимущество может, видимо, быть объяснено легкостью, с которой указанные твердые растворы могут образовывать жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения может быть приписана, по крайней мере частично, тому факту, что энергия, требуемая для растворения компонентов из твердого раствора, является меньшей, чем требуемая для растворения компонентов из кристаллической или микрокристаллической твердой фазы.
Термин твердая дисперсия также включает дисперсии, которые являются менее гомогенными во всех отношениях чем твердые растворы. Такие дисперсии не являются химически и физически однородными во всех отношениях или включают более одной фазы. Например, термин «твердая дисперсия» также относится к частицам, имеющим домены или маленькие участки, в которых аморфный, кристаллический или микрокристаллический (а), или аморфный, кристаллический или микрокристаллический (Ь), или оба, распылены более менее равномерно в другой фазе, включающей (Ь) или (а), или твердый раствор, включающий (а) или (Ь). Указанные домены представляют собой области в частицах, легко отличимые по некоторым физическим характеристикам, небольшие по размеру по сравнению с размером частицы в целом и равномерно и случайно распределенные по частице. Домены (а) обычно имеют размер до 25 мкм, предпочтительно до 20 мкм.
Частицы в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены путем первоначального приготовления твердой дисперсии компонентов в твердом состоянии и затем, необязательно, размалывания или измельчения этой распыленной системы. Существуют различные технологии получения твердых дисперсий компонентов, включая прессование при плавлении, сушку при распылении и систему растворения - выпаривания, прессование при плавлении является более предпочтительным.
Процесс прессования при плавлении включает следующие стадии:
a) смешивание компонентов (а) и (Ь),
b) необязательно смешивание присадок с полученной таким образом смесью,
c) нагревание полученной таким образом смеси до тех пор, пока не будет получено гомогенное плавление,
б) прессование полученного таким образом расплавленного материала пропусканием через одно или более сопл; и
е) охлаждение расплавленного материала до его затвердевания.
Термины расплавленный и плавление должны интерпретироваться широко. Для наших целей эти термины означают не только переход состояния вещества из твердого в жидкое, но могут также относиться к переходу в стекловидное состояние или в каучукоподобное состояние и, когда это возможно для одного из компонентов смеси, к достижению более или менее гомогенного включения его в другой компонент. В некоторых случаях один компонент расплавляют; а другой компонент (ы) рас творяют в расплаве, образуя таким образом раствор, который под действием охлаждения может образовывать твердый раствор, имеющий улучшенные свойства в отношении растворения.
Одним из наиболее важных параметров прессования при плавлении является температура, при которой осуществляется процедура прессования при плавлении. Обнаружено, что действующая температура может с легкостью колебаться в интервале между около 120°С до около 300°С. При температурах ниже 120°С итраконазол не будет полностью растворяться в большинстве водорастворимых полимеров и продукт прессования не будет иметь требуемую биологическую доступность. Кроме того, процесс затруднен из-за высокой вязкости смеси. При температуре выше 300°С водорастворимый полимер может разрушиться до неприемлемого уровня. Следует отметить, что нет необходимости опасаться разрушения итраконазола при температурах до 300°С, так как активный ингредиент термически очень устойчив.
Скорость прохождения процесса также важна, так как даже при относительно низких температурах водорастворимый полимер может начинать разрушаться, если остается слишком долго в контакте с элементом нагревания.
Следует отметить, что специалист в этой области будет в состоянии оптимизировать параметры процесса прессования при плавлении в интервалах, данных выше. Рабочие температуры будут также определяться типом пресса или типом используемых операционных параметров пресса. Большая часть энергии, необходимой для плавления, смешивания и растворения компонентов в прессе может быть обеспечена элементами нагревания. Однако, трение материала в прессе может также обеспечить существенное количество энергии для смеси и способствовать формированию гомогенного плавления компонентов.
Сушка при распылении раствора компонентов также приводит к образованию твердой дисперсии указанных компонентов и может быть приемлемой альтернативой способа прессования при плавлении особенно в тех случаях, когда водорастворимый полимер недостаточно стабилен для того, чтобы выдержать условия прессования, и когда остаточный растворитель может быть эффективно удален из твердой дисперсии. Еще один возможный способ получения состоит в приготовлении раствора компонентов, выливании указанного раствора на большую поверхность таким образом, что образуется тонкая пленка, и выпаривании из нее растворителя.
Продукт распыления в твердом состоянии измельчается или мелется до частиц, имеющих размер менее 600 мкм, предпочтительно менее 400 мкм и особенно предпочтительно менее 125 мкм. Размер частиц оказывается важным фактором, определяющим скорость, с которой таблетки, имеющие достаточную твердость, могут
Ί производиться в крупном масштабе; чем меньше частицы, тем быстрее может быть скорость производства таблеток без ущерба для их качества. Распределение размеров частиц таково, что более 70% частиц (при измерении по весу) имеет диаметр, колеблющийся в интервале от около 50 мкм до около 500 мкм, предпочтительно от около 50 мкм до около 200 мкм и наиболее предпочтительно от около 50 мкм до около 125 мкм. Частицы указанной здесь величины могут быть получены путем просеивания их через номинальные стандартные лабораторные сита, как описано в СРС НапбЬоок, 64111 еб., раде Р-114. Номинальные стандартные сита характеризуются по величинам ширины меш/отверстий (мкм), ΌΙΝ 4188 (мм), Л8ТМ Е11-70 (Νο), Ту1ег® (меш) или В8 410 (меш) величинам. Во всем этом описании и в приводимой ниже формуле изобретения размеры частиц обозначаются ссылкой на ширину меш/отверстий в мм и на соответствующий номер сита в стандарте Л8ТМ Е11-70.
Предпочтительными являются частицы, в которых итраконазол находится в некристаллической фазе, так как они имеют существенно большую скорость растворения, чем те из них, в которых итраконазол частично или полностью находится в микрокристаллической или кристаллической форме.
Предпочтительно твердая дисперсия находится в форме твердого раствора, включающего (а) и (Ь). Альтернативно она может быть дисперсией, в которой аморфный или микрокристаллический (а) или аморфный или микрокристаллический (Ь) диспергирован более или менее равномерно в твердом растворе, включающем (а) и (Ь).
Водорастворимый полимер в частицах в соответствии с настоящим изобретением представляет собой полимер, который имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 тРа-8. (мн-с/м) при растворении в виде 2% водного раствора при 20°С. Например, водорастворимый полимер может быть выбран из группы, включающей
- алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза,
- гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза,
- гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза,
- карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза,
- соли щелочных металлов и карбоксиалкилцеллюлоз, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза,
- карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза,
- эфиры карбоксиалкилцеллюлоз,
- крахмалы,
- пектины, такие как натрий карбоксиметиламилопектин,
- хитины, такие как хитозан,
- полисахариды, такие как альгиновая кислота, ее соли с щелочными металлами и аммонием, галактоманнаны, полисахариды из съедобных водорослей (ирландского мха), трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая камедь и ксантановая камедь,
- полиакриловые кислоты и их соли,
- полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата,
- поливиниловый спирт,
- поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом,
- полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.
Неперечисленные полимеры, которые являются фармацевтически приемлемыми и имеют соответствующие физико-химические свойства, описанные здесь ранее, равнопригодны для приготовления частиц в соответствии с настоящим изобретением.
Предпочтительными водорастворимыми полимерами являются гидроксипропилметилцеллюлозы или НРМС. Указанная НРМС содержит достаточно гидроксипропильных групп и метоксигрупп для того, чтобы сделать ее водорастворимой. НРМС, имеющая степень замещения метоксигруппами от около 0,8 до около 2,5 и гидроксипропильное молярное замещение от около 0,05 до около 3,0, обычно является водорастворимой. Степень замещения метоксигруппами относится к среднему количеству присутствующих групп метилового эфира на единицу ангидроглюкозы молекулы целлюлозы. Гидроксипропилметилцеллюлоза является принятым в Соединенных Штатах названием гипромеллозы (смотри Майшба1е, Тйе Ех1та Рйаттасорое1а, 291й ебйюи, раде 1435). В четырехзначном числе 2910 первые две цифры представляют собой приблизительный процент метоксигрупп, а третья и четвертая цифры - приблизительный процентный состав гидроксипропильных групп; 5 тРа-8. (мн-с/м2) представляет собой величину, указывающую кажущуюся вязкость 2% водного раствора при 20°С.
Молекулярный вес НРМС обычно влияет как на профиль высвобождения измельченного продукта прессования, так и на его физические свойства. Желаемый профиль высвобождения может, таким образом, быть достигнут путем выбора НРМС соответствующего молекулярного веса; для немедленного высвобождения активного ингредиента из частиц предпочтителен полимер с низким молекулярным весом. НРМС с высоким молекулярным весом более пригоден для создания фармацевтической лекарственной формы с постоянным высвобождением лекарства. Молекулярный вес водорастворимого эфира целлюлозы обычно выражается в величинах кажущейся вязкости водного раствора при 20°С, содержащего два весовых процента указанного полимера. Приемлемые НРМС включают те из них, которые имеют вязкость от около 1 до около 100 тРа-8. (мн-с/м2), в особенности от около 3 до около 15 тРа-8. (мн-с/м2), предпочтительно 5 тРа-8. (мн-с/м2). Наиболее предпочтительным типом НРМС, имеющим вязкость 5 тРа-8. (мн-с/м2), является коммерчески доступная НРМС 2910 5 тРа-8. (мн-с/м2), потому что она позволяет создать частицы, из которых могут быть приготовлены наилучшие пероральные лекарственные формы итраконазола, как будет обсуждено далее и в экспериментальной части.
Весовое отношение (а) и (Ь) находится в интервале от 1:1 до 1:17, предпочтительно от 1:1 до 1:5. В случае (итраконазол): (НРМС 2910 5 тРа-8. (мн-с/м2)) указанное отношение может колебаться от около 1:1 до около 1:2, а оптимальным является около 1:1,5 (или 2:3). Весовое отношение итраконазола к другим водорастворимым полимерам может быть определено опытным исследователем непосредственно в эксперименте. Нижний предел определяется путем практических рассуждений. Действительно, при наличии терапевтически эффективного количества итраконазола (от около 50 мг до около 300 мг, предпочтительно около 200 мг в день) нижний предел отношения определяется максимальным количеством смеси, которое может обрабатываться для получения единичной лекарственной формы удобного размера. Если относительное количество водорастворимого полимера слишком велико, абсолютное количество смеси, необходимое для достижения терапевтического уровня будет слишком велико для создания одной капсулы или таблетки. Таблетки, например, имеют максимальный вес около 1 г, и продукт прессования может составлять из него максимально 90 вес.%. Следовательно, нижний предел содержания итраконазола по отношению к гидроксипро-пилметилцеллюлозе будет составлять около 1:17 (50 мг итраконазола + 850 мг водорастворимого полимера).
С другой стороны, если отношение является слишком высоким, это означает, что количество итраконазола является относительно высоким по сравнению с количеством водорастворимого полимера, тогда возникает риск того, что итраконазол не будет достаточно растворяться в водорастворимом полимере и, таким образом, необходимая биологическая доступность не будет достигнута. Степень, до которой соединение растворяется в водорастворимом полимере, часто можно определить визуально: если продукт прессования является прозрачным, то очень вероятно, что соединение действительно полностью растворилось в водорастворимом полимере. Верхний предел 1:1 определен на основе того факта, что выше указанного соотношения обнаруживалось, что продукт прессования, полученный из прессуемого итраконазо ла совместно с НРМС 2910 5 тРа-8. (мн-с/м2), не является прозрачным, предположительно из-за того, что не весь итраконазол растворился в НРМС. Предполагается, что верхний предел 1:1 недостаточен для некоторых водорастворимых полимеров. Так как это можно легко определить, но требует затрат времени на эксперименты, твердые дисперсии, в которых отношение (а) : (Ь) больше чем 1:1, также включены в объем настоящего изобретения.
Предпочтительными частицами являются те из них, которые получены путем прессования при плавлении компонентов и измельчения и, необязательно, просеивания. В большей степени настоящее изобретение относится к частицам, состоящим из твердого раствора, включающего две весовых части итраконазола и три весовых части гидроксипропилметилцеллюлозы НРМС 2910 5 тРа-8. (мн-с/м2), полученным при смешивании указанных компонентов, прессовании смеси при ее плавлении при температуре в интервале 120-300°С, размельчении продукта прессования и, необязательно, просеивании полученных таким образом частиц. Получение является легким для выполнения и ведет к получению частиц итраконазола, свободных от органического растворителя.
Частицы, описанные здесь выше, могут дополнительно включать один или более приемлемых наполнителей, таких как, например, пластификаторы, вкусовые отдушки, красители, консерванты и тому подобное. Указанные наполнители должны быть термоустойчивыми, другими словами, они не должны проявлять заметных признаков деградации или декомпозиции при рабочей температуре процесса прессования при плавлении.
В применяемых в настоящее время составах итраконазола: НРМС 2910 5 тРа-8. (мн-с/м2) количество пластификатора является предпочтительно небольшим, порядка от 0 до 15% (вес/вес). С другими водорастворимыми полимерами могут быть применены пластификаторы в существенно различающихся количествах, часто более высоких, поскольку пластификаторы, как будет отмечено ниже, снижают температуру, при которой происходит плавление (а), (Ь) и пластификатора, и это снижение температуры плавления является выгодным, когда полимер имеет ограниченную термоустойчивость. Подходящие пластификаторы представляют собой фармацевтически приемлемые низкомолекулярные полиатомные спирты, такие как этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,2-бутиленгликоль,
2,3-бутиленгликоль, стиренгликоль; полиэтиленгликоли, имеющие молекулярный вес ниже чем 1,000 г/моль; полипропиленгликоли, имеющие молекулярный вес ниже 200 г/моль; простые эфиры гликоля, такие как монопропиленгликоль, моноизопропиловый эфир; пластификаторы типа сложных эфиров, такие как сорбитол лактат, этиловый эфир молочной кислоты, бутиловый эфир молочной кислоты, этиловый эфир гликолевой кислоты, аллиловый эфир гликолевой кислоты; и амины, такие как моноэтаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, моноизопропаноламин; триэтилентетрамин, 2-амино2-метил-1,3-пропандиол и тому подобное. Среди них предпочтительными являются полиэтиленгликоли низкого молекулярного веса, этиленгликоль, полипропиленгликоли низкого молекулярного веса и особенно пропиленгликоль.
Сразу после получения продукта прессования он перемалывается и просеивается и применяется как нормальный ингредиент для приготовления фармацевтических лекарственных форм.
Из частиц настоящего изобретения могут быть составлены фармацевтические лекарственные формы, включающие терапевтически эффективное количество частиц. Хотя первоначально рассматривались фармацевтические лекарственные формы для перорального введения, такие как таблетки и капсулы, частицы настоящего изобретения могут быть также использованы для приготовления других фармацевтических лекарственных форм, например, для ректального введения. Предпочтительными являются те лекарственые формы, которые адаптированы для перорального введения и имеют форму таблеток. Они могут быть получены путем традиционной технологии производства таблеток с традиционными ингредиентами или наполнителями и на обычных аппаратах для производства таблеток. Кроме того, они могут быть получены при существенно более низких затратах, чем затраты при производстве основы, покрытой лекарственным средством.
Как указывалось выше, эффективная суточная доза для антигрибкового действия итраконазола находится в интервале от около 50 мг до около 300 мг при введении один раз в день и предпочтительно составляет около 200 мг при введении один раз в день. Если рассматривать вариант, при котором весовое отношение (а):(Ь) максимально составляет около 1:1, то из этого следует, что одна единица лекарственной формы должна весить, по крайней мере, 400 мг. Для того, чтобы ускорить проглатывание такой лекарственной формы млекопитающим, выгодно давать эту лекарственную форму, особенно в таблетках соответствующей формы. Таблетки, которые удобно проглатывать, предпочтительно должны быть удлиненной, а не круглой формы. Особенно предпочтительны двояковыпуклые, сплющенные у полюсов таблетки. Как обсуждалось здесь более подробно выше, покрытая оболочкой таблетка дополнительно способствует облегчению проглатывания.
Таблетки, которые характеризуются немедленным высвобождением итраконазола после проглатывания и хорошей биологической доступностью, создаются таким образом, что таблетки быстро разрушаются при попадании в желудок (немедленное высвобождение) и что частицы, которые из них высвобождаются, распределяются раздельно одна от другой таким образом, что они не слипаются, не создают высоких местных концентраций итраконазола и не создают условий для преципитации лекарства (биологическая доступность). Желаемый эффект может быть достигнут путем гомогенного распределения указанных частиц в смеси дезинтегратора и разбавителя.
Подходящими дезинтеграторами являются те из них, которые имеют высокий коэффициент расширения. Их примерами являются гидрофильные, нерастворимые или слаборастворимые в воде полимеры с поперечными сшивками, такие как кросповидон (поливинилпирролидон с поперечными сшивками) и кроскармеллоза (натрий-карбоксиметилцеллюлоза с поперечными сшивками). Количество дезинтегратора в таблетках для немедленного высвобождения в соответствии с настоящим изобретением может находиться в подходящих пределах от около 3 до около 15% (вес/вес) и предпочтительно около 7-9%, особенно желательно около 8,5% (вес/вес). Это количество имеет тенденцию быть более высоким, чем обычно применяемое в таблетках, для того, чтобы быть уверенным, что частицы равномерно распределились в большом объеме содержимого желудка после приема внутрь. Поскольку дезинтеграторы по своей природе ведут к постоянному высвобождению составов, когда применяются в массе, выгодно разводить их инертным соединением, называемым разбавителем или наполнителем.
В качестве разбавителей или наполнителей могут быть использованы различные материалы. Примерами являются высушенные при распылении или безводные лактоза, сахароза, декстроза, маннитол, сорбитол, крахмал, целлюлоза (например, микрокристаллическая целлюлоза Ау1се1 ), первичный кислый фосфат кальция или безводный вторичный кислый фосфат кальция и другие известные науке соединения, а также их смеси. Предпочтительной является высушенная при распылении смесь моногидрата лактозы (75%) с микрокристаллической целлюлозой (25%), которая коммерчески доступна как М1сгосе1ас™. Количество разбавителя или наполнителя в таблетках может варьироваться в соответствии с его пригодностью в интервале от около 20% до около 40% (вес/вес) и предпочтительно колеблется в интервале от около 25% до около 32% (вес/вес).
Таблетка может включать различные один или более наполнители, такие как связывающие соединения, забуферивающие агенты, любриканты, агенты, увеличивающие скольжение, загущающие агенты, подсластители, вкусовые отдушки и красители. Некоторые наполнители могут сочетать многие свойства.
В производстве определенных лекарственных форм могут применяться агенты, увеличи вающие смазку и скольжение, и это действительно обычно используется при производстве таблеток. Примерами агентов, увеличивающих смазку и скольжение, являются гидрогенизированные растительные масла, например гидрогенизированное хлопковое масло, стеарат магния, стеариновая кислота, лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния, коллоидный кремний, тальк, их смеси и другие наполнители, известные науке. Вызывающими интерес агентами, увеличивающими смазку и скольжение, являются стеарат магния и смеси стеарата магния с коллоидным кремнием. Предпочтительным любрикантом является гидрогенизированное растительное масло типа I, наиболее предпочтительным гидрогенизированное дезодорированное хлопковое масло (коммерчески доступное от Каг18Йатп8 как ЛкоПпе ΝΡ™ (называемое ранее 81его1ех )). Агенты, увеличивающие смазку и скольжение, обычно составляют от 0,2 до 7,0% общего веса таблетки.
В таблетки настоящего изобретения могут также добавляться другие наполнители, такие как красители и пигменты. Красители и пигменты включают двуокись титана и красители, пригодные для питания. Краситель является необязательным ингредиентом, но при применении, он должен присутствовать в количестве до 3,5% от общего веса таблетки.
Вкусовые отдушки добавляют в композицию по желанию и они могут выбираться из синтетических ароматизирующих масел и цветочных ароматизаторов или натуральных масел, экстрактов из листьев растений, цветов, фруктов и так далее, а также их комбинаций. Они могут включать коричное масло, масло гаултерии, масла мяты перечной, масло лавра, анисовое масло, эвкалиптовое масло и масло чабреца. Как вкусовые отдушки применимы также ваниль, масло цитрусовых, включая лимон, апельсин, виноград, лайм, грейпфрут, и фруктовые эссенции, выключая яблочную, банановую, грушевую, персиковую, клубничную, малиновую, вишневую, сливовую, ананасовую, абрикосовую и так далее. Количество вкусовой отдушки может зависеть от множества факторов, включая желаемые органолептические эффекты. Обычно вкусовые отдушки должны присутствовать в количестве от около 0% до около 3% (вес/вес).
Как известно, измельченный состав для производства таблеток может гранулироваться сухим или влажным способом перед формированием таблеток. Сам по себе процесс производства таблеток в других отношениях является стандартным и готовым к практическому применению для формирования таблеток соответствующей формы из желаемой сухой или влажной смеси компонентов с помощью традиционного пресса для производства таблеток.
Таблетки настоящего изобретения могут дополнительно покрываться оболочкой для улучшения вкуса, обеспечения легкости прогла тывания и придания привлекательного внешнего вида. Науке известно много подходящих полимерных материалов для использования при покрытии оболочкой. Предпочтительным материалом для покрытия оболочкой является гидроксипропилметилцеллюлоза НРМС, особенно НРМС 2910 5 тРа-8. (мн-с/м2). В данном случае могут также быть использованы другие подходящие полимеры для покрытия оболочкой, включая гидроксипропилцеллюлозу и акрилатметакрилат кополимеры. Кроме полимера для покрытия оболочкой, покрытие оболочки может дополнительно включать пластификатор (например, пропиленгликоль) и по желанию краситель (например, двуокись титана). Суспензия для покрытия оболочкой также может содержать тальк как антиадгезивный агент. В таблетках с немедленным высвобождением в соответствии с настоящим изобретением оболочка является небольшой в плане веса и составляет менее чем около 3% (вес/вес) от общего веса таблетки.
Предпочтительными лекарственными формами являются те из них, в которых вес частиц составляет, по крайней мере, 40% от общего веса всей лекарственной формы, вес разбавителя находится в интервале от 20 до 40%, вес дезинтегратора колеблется в пределах от 3 до 10%, и оставшийся вес распределяется между одним или более наполнителями, описанными выше. Следующий состав может быть представлен как пример предпочтительной пероральной лекарственной формы, включающей 200 мг итраконазола:
21,65% итраконазола (200 мг)
32,48% НРМС 2910 5 тРа-8, (мн-с/м2) (300 мг)
30,57% высушенной при распылении смеси моногидрат лактозы:
микрокристаллическая целлюлоза (75:25) (282,4 мг)
8,49% кросполивидона (78,4 мг)
2,79% талька (25,8 мг)
0,93% гидрогенизированного растительного масла Типа I (8,6 мг)
0,28% коллоидного безводного кремния (2,6 мг)
0,24% стеарата магния (2,2 мг), что дает 97,43% основу таблетки, и
1,47% НРМС 2910 5 тРа-8, (мн-с/м2) (13,57)
0,37% пропиленгликоля (3,39 мг)
0,29% талька (2,71 мг)
0,44% двуокиси титана (4,07 мг), что дает2,57% оболочку таблетки.
Предпочтительными лекарственными формами настоящего изобретения являются те, в которых, по крайней мере, 85% доступного итраконазола растворяется в течение 60 мин, когда лекарственная форма, эквивалентная 200 мг итраконазола, тестируется, как прямо установлено в И8Р тесте <711>, в И8Р-2 аппарате для растворения в условиях, по крайней мере, настолько строгих как следующие: 900 мл фосфатного буфера, рН 6,0, 37°С, с лопастями, вращающимися со скоростью 100 об/мин. Можно отметить, что таблетки, соответствующие предшествующим требованиям, имеют О > 85% (60'). Таблетки в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно должны растворяться быстрее и иметь О > 85% (15'), более предпочтительно О > 85% (5').
Настоящее изобретение дополнительно относится к способу получения частиц, как описано здесь выше, который характеризуется смешиванием компонентов, прессованием указанной смеси при температуре в интервале 120300°С, измельчением продукта прессования и, по желанию, просеиванием частиц.
Изобретение также касается твердых дисперсий, получаемых путем прессования при плавлении (a) итраконазола или одного из его стерео изомеров или смеси из двух, или трех, или четырех его стереоизомеров, и (b) одного или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
В другом варианте, изобретение относится к способу получения фармацевтической лекарственной формы, как описано здесь, характеризуемому смешиванием терапевтически эффективного количества частиц, как описано здесь ранее, с фармацевтически приемлемыми наполнителями и прессованием указанной смеси в таблетки.
Дополнительно это изобретение касается частиц, как описано здесь, для применения при приготовлении фармацевтической лекарственной формы для перорального введения млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, которая может вводиться указанному млекопитающему как одна единица лекарственной формы один раз в день.
Изобретение также относится к частицам, как описано здесь, применяемым в получении фармацевтической лекарственной формы для перорального введения млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, где указанная лекарственная форма может вводиться в любое время дня независимо от приема пищи указанным млекопитающим.
Настоящее изобретение также касается применения частиц, в соответствии с тем, что описано ранее, для получения фармацевтической лекарственной формы для перорального введения млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, в которой одна такая единица лекарственной формы может вводиться один раз в день указанному млекопитающему.
Настоящее изобретение также касается применения частиц, как описано ранее, для получения фармацевтической лекарственной формы для перорального введения млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, в кото рой указанная лекарственная форма может вводиться в любое время дня независимо от приема пищи указанным млекопитающим.
Изобретение также относится к способу лечения грибковой инфекции млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного как антигрибкового агента количества итраконазола в виде одной единицы лекарственной дозы, которая может вводиться один раз в день.
Изобретение также относится к способу лечения грибковой инфекции млекопитающего, который включает введение указанному млекопитающему эффективного как антигрибкового агента количества итраконазола в виде одной единицы лекарственной дозы, которая может вводиться в любое время дня независимо от приема пищи указанным млекопитающим.
Изобретение также относится к фармацевтической упаковке, приемлемой для коммерческой продажи, включающей контейнер, пероральную форму итраконазола, как описано в данной заявке, и прилагаемую к указанной упаковке письменную инструкцию, в которой отсутствуют какие-либо ограничения, касающиеся применения лекарственной формы до или после еды.
Обнаружено, что таблетки настоящего изобретения характеризуются заметно более низкой зависимостью действия от приема пищи, чем ранее известные науке капсулы §ротаиох . Это означает, что различие между приемом медикамента после еды или натощак значительно менее выражены когда вводятся таблетки настоящего изобретения, чем когда вводятся капсулы §ротаиох . Это, конечно, огромное достижение, поскольку лекарственная терапия может проводиться в любое время в течение дня и больше не зависит от приема пищи. Более того, больные, которые страдают рвотой или которые не в состоянии принимать пищу, все-таки могут принимать таблетки настоящего изобретения.
Пример 1.
a) Получение Тйаке!®.
Смесь 40/60 (об/об) итраконазола (21,74 кг) и гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 5 шРа-8(1) (мн-с/м2) или НРМС 2910 5 шРа-8 (мн-с/м2) (32,11 кг) просеивали и смешивали в шаровом смесителе до возникновения гомогенности смеси. Эта механическая смесь итраконазола и НРМС известна также под названием Тйаке!®.
b) Получение продукта прессования при плавлении 1500 г Тпаке!® помещали в двушнековый червячный плавильный пресс типа ЛРУВакег МР19 Ь/ϋ 15, при соблюдении следующих рабочих параметров: температура первого отделения составляла 245°С, температура второго отделения составляла 265°С, скорость вращения шнеков пресса составляла 20-300 оборотов/мин и прессование проводили в течение 120 мин. Прессованный продукт помещали в молотковую мельницу типа ИЛшШ, размер отверстий сита составлял 0,125 дюйма (=0,32 см), а скорость вращения составляла 1640 оборотов в минуту. Измельченный прессованный продукт вновь помещали в молотковую мельницу, на этот раз с размером отверстий сита 0,063 дюйма (=0,16 см) и скоростью вращения 1640 оборотов в минуту. Выход составил 1169 г (78%).
с) Получение таблетируемой смеси.
С помощью шарового смесителя измельченный продукт прессования (1169 г, 71% (вес/вес)) перемешивали с просеянными микрокристаллической целлюлозой (351 г, 21% (вес/вес)), кросповидоном (117 г, 7% (вес/вес)), Аегокй (коллоиднной двуокисью кремния) (5 г, 0,3% (вес/вес)) и 81его1ех (8 г, 0,5% (вес/вес)) до достижения гомогенности смеси (15 мин).
б) Таблетирование.
Используя смесь, полученную в с), приготовили 1450 овальных двояковыпуклых с бороздкой посередине таблеток по 706 мг (длина штампа =17,6 мм, ширина = 8,4 мм) на оборудовании ЕхсеШегргекк Соибоу 27.
Пример 2.
Процесс, описанный в примере 1, был повторен, но стадию прессования проводили следующим образом:
1000 г Тпаке!® помещали в плавильный пресс типа АРУ-Вакег МР19 Ь/Э 15, при соблюдении следующих рабочих параметров:
температура первого отделения составляла 170°С, температура второго отделения составляла 170°С, скорость вращения двух шнеков пресса составляла 450 оборотов в мин. Прессованный продукт помещали в молотковую мельницу типа Είίζιηίΐΐ. размер отверстий сита составлял 0,125 дюйма (=0,32 см), а скорость вращения составляла 1640 оборотов в минуту. Измельченный прессованный продукт вновь помещали в молотковую мельницу, на этот раз с размером отверстий сита 0,063 дюйма (=0,16 см) и скоростью вращения 1640 оборотов в минуту.
Таблетки, полученные тем же способом, что и в примере 1, имели следующие характеристики:
- номинальный вес: 706 мг
- время разрушения: < 15 мин
- твердость: > 6 6αΝ (деканьютонов)
- высота: 6,7 ± 0,1 мм
Пример 3.
Содержание итраконазола в плазме крови здоровых добровольцев после однократного перорального введения 200 мг двух разных лекарственных форм натощак.
Лечение доступными капсулами итраконазола предшествующего поколения.
200 мг в виде двух покрытых кор-капсул (8рогаиох®) по 100 мг натощак у пяти добровольцев
Время, Концентрация в плазме, среднее (стандартное отклонение)
Не определяли1-1-1 26,8 (27,1) 125(111) 128 (101) 110(84,3)
84.5 (68,9) 71,1 (55,2)
54.5 (44,3)
25.6 (20,3)
Лечение таблетками настоящего изобретения, полученными в примере 1, т. е. 200 мг «прессованной при плавлении таблетки» натощак
Время (ч) Концентрация в плазме, среднее (стандартное отклонение) 0 не определяли(1)
54,4 (51,3)
143 (97,8)
191(111)
208 (124)
198 (136)
153 (107)
124 (79)
44,5 (24,2)
Это ограниченное исследование на добровольцах (п=5) показывает, что в условиях натощак прессованная при плавлении таблетка дает АиС итраконазола (которая служит мерой биологической доступности итраконазола), в 2.3 раза превышающую АИС итраконазола, вводимого в виде 2 капсул 8ротаиох по 100 мг. Использование непараметрического теста (^1ЬСОХОЦ) показывает, что это различие достоверно с доверительным уровнем 90%.
Пример 4.
a) Получение таблетируемой смеси.
Высушенная распылением смесь моногидрата лактозы (75%) и микрокристаллической целлюлозы (25%) (2,824 кг, 30,57% (вес/вес)), кросповидон (784 г, 8,49% (вес/вес)), тальк (258 г, 2,79% (вес/вес)), Аегокй (26 г, 0,28% (вес/вес)), стеарат магния (22 г, 0,24% (вес/вес)) и 81его1ех (86 г, 0,093% (вес/вес)) просеивали и смешивали с измельченньм продуктом прессования (5 кг, 54,13% (вес/вес)) с помощью шаровой мельницы до достижения гомогенности (15 мин). Все вес.% (вес/вес) рассчитаны на основе суммарного веса покрытой оболочкой таблетки.
b) Таблетирование.
Используя смесь, полученную в а), приготовили 3,000 таблеток по 900 мг с применением оборудования ЕхсеШегргекк Соибоу 27.
c) Покрытие оболочкой.
Таблетки, полученные в Ь), покрывали оболочкой, используя суспензию, включающую по весу: НРМС 2910 5 тРа-к (мн-с/м2) (8,5%), пропиленгликоль (2,1%), тальк (1,7%) и дву окись титана (2,6%) в деминерализованной воде (85%). НРМС 2910 5 шРа-8 (мн-с/м2) добавляли в очищенную воду и перемешивали до полного растворения. Раствор оставляли до просветления. Добавляли пропиленгликоль и перемешивали до достижения однородности. Тальк и двуокись титана добавляли к раствору и перемешивали до однородности. Таблетки, полученные в б), помещали в чан для покрытия и опрыскивали окрашенным раствором для покрытия. Средний вес таблетки составлял 924,7 мг.
б) Упаковка.
Покрытые таблетки упаковывали в облатки из поливинил/алюминиевой фольги со вздутиями, которые в свою очередь упаковывали в картонные коробки.
е) Показатели растворимости.
Исследования растворения ίη νίίτο проводили с лекарственной формой в виде таблеток по 200 мг. Среда представляла собой 900 мл 0,1 N НС1 при 37°С в Аппарате 2 (И8Р 23, <711> Растворение, с. 1791-1793) (лопастная мешалка, 100 об/мин). Концентрацию активного ингредиента итраконазола в тестирующей среде определяли после забора образцов по 3 мл через указанные интервалы времени путем измерения поглощения при 254 нм, на основе чего рассчитывали концентрацию. Получены следующие результаты:
Вычисленная концентрация (% вес\вес) активной дозы
| Время, мин | Образец | Среднее | |||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | ||
| 0 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 | 0,00 |
| 5 | 83,70 | 85,10 | 79,56 | 87,39 | 86,04 | 89,73 | 85,25 |
| 15 | 97,65 | 97,79 | 97,34 | 97,20 | 97,29 | 100,62 | 97,98 |
| 30 | 97,43 | 98,78 | 98,82 | 100,71 | 98,82 | 99,59 | 99,02 |
| 45 | 98,42 | 98,55 | 98,69 | 100,49 | 98,87 | 99,18 | 99,03 |
| 60 | 99,27 | 99,54 | 99,36 | 100,44 | 98,81 | 99,23 | 99,46 |
Пример 5.
a) Получение частиц < 125 мкм.
1500 г Тпа5с1® подвергали прессованию при плавлении, как описано в примере 1, измельчали в ΡιιΙζιηίΙΙ молотковой мельнице при 4736 об./мин и просеивали через сито с отверстиями 0,51 мм. Фракцию частиц с размером <125 мкм отделяли последующим просеиванием через сито Νο 120 (А8ТМ Е11-70); выход составил <10%.
b) Таблетирование.
Получали смесь для таблетирования с составом, описанным в примере 4, но содержащую частицы с размером <125 мкм, и прессовали на станке для таблетирования Когаей, работающем со скоростью 10,800 таблеток в час при давлении сжатия от 1500 до 1950 кг/см2 (147191,1 МРа). Длина формы составляла 19 мм, ширина 9,5 мм, радиус кривизны 9,57 мм.
Таблетки обладали следующими характеристиками:
- номинальный вес: 906,9 мг
- максимальная высота: 5,88 мм
- твердость: 11 6αΝ (деканьютонов) время разрушения: 2 мин 15 с
- хрупкость: 0%
Claims (25)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Частица, представляющая собой твердую дисперсию, включающая (a) итраконазол, или один из его стереоизомеров, или смесь из двух или трех, или четырех его стереоизомеров, и (b) один или более фармацевтически пригодных водорастворимых полимеров.
- 2. Частица по п. 1, имеющая размер менее 600 мкм.
- 3. Частица по п.1 или 2, в которой итраконазол находится в некристаллической фазе.
- 4. Частица по п.3, в форме твердого раствора, включающего (а) и (Ь), или в форме дисперсии, в которой аморфный или микрокристаллический (а), или аморфный или микрокристаллический (Ь) распределен более или менее равномерно в твердом растворе, включающем (а) или (Ь).
- 5. Частица в соответствии с предшествующими пунктами, в которой водорастворимый полимер представляет собой полимер, который имеет кажущуюся вязкость от 1 до 100 шРа-8. (мн-с/м2) при растворении в 2% водном растворе при 20°С.
- 6. Частица по п.5, в которой водорастворимый полимер выбран из группы, включающей алкилцеллюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксиалкилцеллюлозы, такие как гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксибутилцеллюлоза, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, такие как гидроксиэтилметилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилцеллюлоза, соли щелочных металлов и карбоксиалкилцеллюлоз, такие как натрий карбоксиметилцеллюлоза, карбоксиалкилалкилцеллюлозы, такие как карбоксиметилэтилцеллюлоза, эфиры карбоксиалкилцеллюлоз, крахмалы, пектины, такие как натрий карбоксиметиламилопектин, производные хитина, такие как хитозан, полисахариды, такие как альгиновая кислота, щелочные металлы и их аммониевые соли, полисахариды из съедобных водорослей (ирландского мха), галактоманнаны, трагакант, агар-агар, гуммиарабик, гуаровая (диаг) камедь и ксантановая камедь, полиакриловые кислоты и их соли, полиметакриловые кислоты и их соли, сополимеры метакрилата, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона с винилацетатом, полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксида и пропиленоксида.
- 7. Частица по п.6, в которой водорастворимый полимер представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу НРМС 2910 с вязкостью 5 тРа-8. (мн-с/м2).
- 8. Частица по п.7, в которой весовое отношение (а):(Ь) находится в интервале от 1:1 до 1:17.
- 9. Частица в соответствии с любым из предшествующих пунктов, полученная путем прессования при плавлении компонентов и измельчения и, необязательно, просеивания.
- 10. Частица по любому из предшествующих пунктов, состоящая из твердого раствора, включающего две весовые части итраконазола и три весовые части гидроксипропилметилцеллюлозы НРМС 2910 с вязкостью 5 шРа-8. (мн-с/м2).
- 11. Частица в соответствии с предшествующими пунктами, дополнительно включающая один или более фармацевтически приемлемых наполнителей.
- 12. Фармацевтическая лекарственная форма, включающая терапевтически эффективное количество частиц, как указано в любом из предшествующих пунктов.
- 13. Лекарственная форма по п. 12 в виде таблетки для перорального введения.
- 14. Лекарственная форма по п.12, характеризующаяся немедленным высвобождением итраконазола после приема внутрь, в которой указанные частицы гомогенно распределены в смеси разбавителя или дезинтегратора.
- 15. Лекарственная форма по п.13 или 14, покрытая оболочкой, включающей полимер, образующий оболочку, пластификатор и, необязательно, краситель.
- 16. Лекарственная форма по п.14, в которой разбавителем является высушенная при распылении смесь моногидрата лактозы и микрокристаллической целлюлозы (75:25), а дезинтегратор представляет собой кросповидон или кроскармеллозу.
- 17. Лекарственная форма по любому из пп. 12-16, в которой вес указанных частиц составляет, по крайней мере, 40% от общего веса лекарственной формы.
- 18. Лекарственная форма по п. 12, включающая по весу, исходя из общего веса лекарственной формы:21,65% итраконазола (200 мг)32,48% НРМС 2910 с вязкостью 5 тРа-8. (мн-с/м2) (300 мг)30.57% высушенной при распылении смеси моногидрат лактозы:микрокристаллическая целлюлоза (75:25) (282,4 мг)8,49% кросповидона (78,4 мг) 2,79% талька (25,8 мг)0,93% гидрогенизированного растительного масла Типа I (8,6 мг)0,28% коллоидного безводного кремния (2,6 мг)0,24% стеарата магния (2,2 мг), что дает 97,43% основу таблетки, и1,47% НРМС 2910 5 тРа-8. (мн-с/м2) (13,57)0,37% пропиленгликоля (3,39 мг)0,29% талька (2,71 мг)0,44% двуокиси титана (4,07 мг), что входит в состав2,57% оболочки таблетки.
- 19. Лекарственная форма по любому из пп.12-18, характеризующаяся тем, что, по крайней мере, 85% доступного итраконазола растворяется в течение 60 мин, когда лекарственная форма, эквивалентная 200 мг итраконазола, тестируется, как установлено в И8Р тесте <711>, в И8Р-2 аппарате для растворения при следующих условиях: 900 мл фосфатного буфера, рН 6,0, 37°С при скорости вращения мешалки 100 об/мин.
- 20. Способ приготовления частиц, как заявлено в любом из пп. 1-11, отличающийся тем, что смешивают компоненты, прессуют указанную смесь при температуре в интервале 120300°С, измельчают продукт прессования и, необязательно, просеивают полученные частицы.
- 21. Твердая дисперсия, полученная путем прессования при плавлении (a) итраконазола, или одного из его стереоизомеров, или смеси из двух или трех его стереоизомеров, и (b) одного или более фармацевтически приемлемых водорастворимых полимеров.
- 22. Способ получения фармацевтической лекарственной формы по пп. 12-19, отличающийся тем, что смешивают терапевтически эффективное количество частиц по пп.1-11 с фармацевтически приемлемыми наполнителями и прессуют указанную смесь в таблетки.
- 23. Применение частиц в соответствии с любым из пп. от 1 до 11 для приготовления фармацевтической лекарственной формы для перорального введения млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, которая может вводиться указанному млекопитающему в виде единичной лекарственной формы один раз в день.
- 24. Применение частиц в соответствии с любым из пп. от 1 до 11, для получения фармацевтической лекарственной формы для перорального введения млекопитающему, страдающему грибковой инфекцией, где указанная лекарственная форма может вводиться в любое время дня независимо от приема пищи указанным млекопитающим.
- 25. Фармацевтическая упаковка, включающая контейнер, пероральную форму итраконазола по любому из пп. 12-19 и прилагаемую к указанной упаковке письменную инструкцию, в которой указывается отсутствие ограничений в применении лекарственной формы до или после еды.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201430 | 1996-05-20 | ||
| EP97200698 | 1997-03-07 | ||
| PCT/EP1997/002507 WO1997044014A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | Antifungal compositions with improved bioavailability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA199800571A1 EA199800571A1 (ru) | 1998-12-24 |
| EA001219B1 true EA001219B1 (ru) | 2000-12-25 |
Family
ID=26142825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA199800571A EA001219B1 (ru) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | Антигрибковые композиции с улучшенной биологической доступностью |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US6509038B2 (ru) |
| EP (1) | EP0904060B1 (ru) |
| JP (1) | JP3391801B2 (ru) |
| KR (1) | KR19990044257A (ru) |
| CN (1) | CN1165291C (ru) |
| AR (1) | AR007195A1 (ru) |
| AT (1) | ATE255883T1 (ru) |
| AU (1) | AU722101B2 (ru) |
| BG (1) | BG64368B1 (ru) |
| BR (1) | BR9706897B1 (ru) |
| CA (1) | CA2240161C (ru) |
| CY (1) | CY2434B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ293841B6 (ru) |
| DE (1) | DE69726729T2 (ru) |
| DK (1) | DK0904060T3 (ru) |
| EA (1) | EA001219B1 (ru) |
| EE (1) | EE03902B1 (ru) |
| ES (1) | ES2212810T3 (ru) |
| HK (1) | HK1018002A1 (ru) |
| HR (1) | HRP970270B1 (ru) |
| HU (1) | HU227745B1 (ru) |
| ID (1) | ID16926A (ru) |
| IL (1) | IL124935A (ru) |
| MX (1) | MX9805418A (ru) |
| MY (1) | MY123827A (ru) |
| NO (1) | NO320495B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ330739A (ru) |
| PL (1) | PL188566B1 (ru) |
| PT (1) | PT904060E (ru) |
| SI (1) | SI0904060T1 (ru) |
| SK (1) | SK284145B6 (ru) |
| TR (1) | TR199801225T2 (ru) |
| TW (1) | TW460282B (ru) |
| WO (1) | WO1997044014A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013132B1 (ru) * | 2008-12-31 | 2010-02-26 | Открытое Акционерное Общество "Верофарм" | Противогрибковое средство для вагинального применения |
Families Citing this family (129)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19990001564A (ko) * | 1997-06-16 | 1999-01-15 | 유충식 | 용해도를 개선한 아졸계 항진균제 및 이를 함유하는 제제 |
| KR100288890B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2001-05-02 | 최현식 | 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법 |
| CA2317106C (en) | 1997-12-31 | 2004-11-23 | Choongwae Pharma Corporation | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
| KR100514330B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2006-02-17 | 주식회사 중외제약 | 난용성 약물을 함유하는 코팅정 |
| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| IL145140A0 (en) * | 1999-03-24 | 2002-06-30 | Fmc Corp | Improved aqueous solubility pharmaceutical formulations |
| KR100331529B1 (ko) * | 1999-06-16 | 2002-04-06 | 민경윤 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| EP1175205B1 (en) | 1999-11-12 | 2006-06-14 | Abbott Laboratories | Solid dispersion comprising ritonavir, fenofibrate or griseofulvin |
| AU2331801A (en) * | 1999-12-23 | 2001-07-09 | F.H. Faulding & Co. Limited | Improved pharmaceutical compositions for poorly soluble drugs |
| FR2803748A1 (fr) * | 2000-01-14 | 2001-07-20 | Ethypharm Lab Prod Ethiques | Composition d'itraconazole et procede de preparation |
| DE10026698A1 (de) | 2000-05-30 | 2001-12-06 | Basf Ag | Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung |
| NZ522953A (en) * | 2000-06-22 | 2005-10-28 | Novartis Ag | Tablet containing valsartan, microcrystalline cellulose, crospovidone, colloidal anhydrous silica/colloidal silicon dioxide and magnesium stearate |
| DE10038571A1 (de) * | 2000-08-03 | 2002-02-14 | Knoll Ag | Zusammensetzungen und Dosierungsformen zur Anwendung in der Mundhöhle bei der Bhandlung von Mykosen |
| US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US6977085B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US6951656B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6607784B2 (en) | 2000-12-22 | 2003-08-19 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6884436B2 (en) | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US7193084B2 (en) | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| KR100870184B1 (ko) | 2001-02-14 | 2008-11-24 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | 광범위 2-(치환된-아미노)-벤조티아졸 설폰아미드 ｈｉｖ프로티아제 억제제 |
| CZ303139B6 (cs) | 2001-04-09 | 2012-04-25 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 2-(substituovaný amino)-benzoxazolsulfonamidový derivát, farmaceutická kompozice s jeho obsahem a zpusob in vitro inhibice retrovirové replikace |
| CA2444895C (en) | 2001-05-11 | 2011-02-15 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Broadspectrum 2-amino-benzoxazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| WO2002100407A1 (en) * | 2001-06-12 | 2002-12-19 | Smartrix Technologies Inc. | Itraconazole granulations: pharmaceutical formulations for oral administration and method of preparing same |
| MXPA03011784A (es) | 2001-06-22 | 2004-04-02 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas de dispersiones de farmacos y polimeros neutros. |
| KR100455216B1 (ko) * | 2001-06-27 | 2004-11-09 | 한미약품 주식회사 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 이의 제조 방법 |
| US7163700B2 (en) * | 2001-07-31 | 2007-01-16 | Capricorn Pharma, Inc. | Amorphous drug beads |
| KR100438485B1 (ko) * | 2001-08-13 | 2004-07-09 | 한국디디에스제약 주식회사 | 아졸류 항진균제의 약제학적 조성물 |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| JP2005504090A (ja) | 2001-09-26 | 2005-02-10 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド | 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製 |
| US7112340B2 (en) | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| UA79248C2 (en) | 2001-11-09 | 2007-06-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Mandelate salts of substituted tetracyclic tetrahydrofuran derivatives |
| CA2363376A1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-05-16 | Bernard Charles Sherman | Solid pharmaceutical compositions for oral administration comprising itraconazole |
| US20040220240A1 (en) * | 2001-11-28 | 2004-11-04 | Pellegrini Cara A. | Method of increasing the extent of absorption of tizanidine |
| US6455557B1 (en) * | 2001-11-28 | 2002-09-24 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine |
| MY138657A (en) | 2001-12-21 | 2009-07-31 | Tibotec Pharm Ltd | broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors |
| HRP20020124A2 (en) * | 2002-02-11 | 2003-10-31 | Pliva D D | Sustained/controlled release solid formulation as a novel drug delivery system with reduced risk of dose dumping |
| IL161134A0 (en) * | 2002-02-28 | 2004-08-31 | Japan Tobacco Inc | Ester compound and medical use thereof |
| MY142238A (en) | 2002-03-12 | 2010-11-15 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors |
| EA010908B1 (ru) | 2002-05-17 | 2008-12-30 | Тиботек Фармасьютикалз Лтд. | Ингибиторы вич-протеазы на основе замещённых бензизоксазолсульфонамидов широкого спектра действия |
| US7407670B2 (en) | 2002-07-04 | 2008-08-05 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Solid dispersions comprising two different polymer matrixes |
| NZ538714A (en) | 2002-08-14 | 2007-03-30 | Tibotec Pharm Ltd | Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIV protease inhibitors |
| PT1551372T (pt) | 2002-09-20 | 2018-07-23 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Subunidade de sequestração e composições e métodos relacionados |
| US20040086567A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-06 | Pawan Seth | Bioequivalent composition of itraconazole and a hydrophilic polymer |
| ES2283725T5 (es) * | 2003-01-14 | 2014-11-28 | Acino Pharma Ag | Composición bioequivalente de itraconazol dispersada en un polímero hidrófilo |
| CN101091695B (zh) * | 2003-02-03 | 2011-01-19 | 诺瓦提斯公司 | 药物制剂 |
| ES2667668T3 (es) * | 2003-07-17 | 2018-05-14 | Janssen Sciences Ireland Uc | Procedimiento para preparar partículas que contienen un antiviral |
| FR2857591B1 (fr) * | 2003-07-17 | 2007-11-02 | Ethypharm Sa | Particules comprenant un principe actif sous forme de co-precipite |
| US8025899B2 (en) | 2003-08-28 | 2011-09-27 | Abbott Laboratories | Solid pharmaceutical dosage form |
| WO2005021486A1 (ja) * | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Japan Tobacco Inc. | エステル誘導体及びその医薬用途 |
| US20050058670A1 (en) * | 2003-09-09 | 2005-03-17 | Jong-Soo Woo | Oral itraconazole composition which is not affected by ingested food and process for preparing same |
| WO2005023242A1 (en) | 2003-09-11 | 2005-03-17 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Entry inhibitors of the hiv virus |
| US20050118265A1 (en) * | 2003-11-28 | 2005-06-02 | Anandi Krishnan | Antifungal oral dosage forms and the methods for preparation |
| TWI350762B (en) * | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) * | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| EP1729741A2 (en) * | 2004-03-03 | 2006-12-13 | Spherics, Inc. | Polymeric drug delivery system for hydrophobic drugs |
| AR048650A1 (es) | 2004-05-04 | 2006-05-10 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10b-dihidro-2-(aminocarbonil-fenil)-5h-pirazolo[1,5 c][1,3]benzoxazin-5-il)fenil metanona como inhibidores de la replicacion viral del vih |
| EP2422780A1 (en) | 2004-05-07 | 2012-02-29 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Resistance-repellent retroviral protease inhibitors |
| JP2007538050A (ja) | 2004-05-17 | 2007-12-27 | テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド | 抗感染薬剤として有用な６，７，８，９−置換１−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピリド［３，２−ｂ］インドール−２−オン |
| AU2005243439B2 (en) | 2004-05-17 | 2011-09-29 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | 1-heterocyclyl-1,5-dihydro-pyrido(3,2-b)indol-2-ones |
| MXPA06013315A (es) | 2004-05-17 | 2007-02-02 | Tibotec Pharm Ltd | 1,5-dihidro-pirido[3,2-b]indol-2-onas 4-sustituidas. |
| WO2005117834A1 (en) * | 2004-05-27 | 2005-12-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Solid dispersions of a basic drug compound and a polymer containing acidic groups |
| KR20050119397A (ko) * | 2004-06-16 | 2005-12-21 | 보람제약주식회사 | 고상용해를 이용한 난용성 약물의 가용화 방법과 이를이용한 가용화 조성물 |
| US20060030623A1 (en) * | 2004-07-16 | 2006-02-09 | Noboru Furukawa | Agent for the treatment or prevention of diabetes, obesity or arteriosclerosis |
| KR100708974B1 (ko) * | 2004-07-19 | 2007-04-18 | 주식회사종근당 | 수용성 수지를 이용한 이트라코나졸 고체분산체 |
| US20070281007A1 (en) * | 2004-08-27 | 2007-12-06 | Jacob Jules S | Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs |
| US20060045865A1 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-02 | Spherics, Inc. | Controlled regional oral delivery |
| US8101774B2 (en) | 2004-10-18 | 2012-01-24 | Japan Tobacco Inc. | Ester derivatives and medicinal use thereof |
| CA2582767C (en) * | 2004-10-25 | 2011-05-24 | Japan Tobacco Inc. | Solid formulation with improved solubility and stability and method for producing said formulation |
| US9504658B2 (en) | 2004-11-09 | 2016-11-29 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Stabilized HME composition with small drug particles |
| DK1848430T3 (da) * | 2004-12-31 | 2017-11-06 | Dr Reddys Laboratories Ltd | Nye benzylamin-derivativer som cetp-inhibitors |
| US8604055B2 (en) | 2004-12-31 | 2013-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors |
| AR056652A1 (es) | 2005-04-11 | 2007-10-17 | Tibotec Pharm Ltd | Derivados de (1,10-b dihidro-2-(aminoalquil-fenil) -5h-pirazolo (1,5-c) (1,3)benzoxazin-5-il) fenilmetanona y su uso en la fabricacion de un medicamento |
| DE102005026755A1 (de) * | 2005-06-09 | 2006-12-14 | Basf Ag | Herstellung von festen Lösungen schwerlöslicher Wirkstoffe durch Kurzzeitüberhitzung und schnelle Trocknung |
| ES2571032T3 (es) * | 2005-08-08 | 2016-05-23 | Abbvie Deutschland | Composiciones de itraconazol con biodisponibilidad mejorada |
| JP2009504590A (ja) * | 2005-08-08 | 2009-02-05 | アボット ゲーエムベーハー ウント コンパニー カーゲー | 改善された生物学的利用能をもつ剤型 |
| WO2007024971A2 (en) | 2005-08-22 | 2007-03-01 | The Johns Hopkins University | Hedgehog pathway antagonists to treat disease |
| JP2009527504A (ja) * | 2006-02-23 | 2009-07-30 | イオメディックス スリープ インターナショナル エスアールエル | 良質な睡眠の誘導および維持のための組成物および方法 |
| CN101415708A (zh) | 2006-04-03 | 2009-04-22 | 泰博特克药品有限公司 | 抑制HIV的3,4-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-酮 |
| GB0607105D0 (en) * | 2006-04-10 | 2006-05-17 | Leuven K U Res & Dev | Enhancing solubility and dissolution rate of poorly soluble drugs |
| PL2034975T3 (pl) | 2006-06-19 | 2012-09-28 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Kompozycje farmaceutyczne |
| KR20090027734A (ko) * | 2006-07-27 | 2009-03-17 | (주)아모레퍼시픽 | 난용성 약물의 나노입자를 포함하는 분말의 제조방법 |
| JP2010506833A (ja) * | 2006-10-11 | 2010-03-04 | アルファーマ，インコーポレイテッド | 医薬組成物 |
| CN101702878B (zh) * | 2007-05-11 | 2012-11-28 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 可溶性差的药物的药物组合物 |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| CN101835492B (zh) * | 2007-08-21 | 2012-11-21 | 德克萨斯州立大学董事会 | 用于制药应用的热动力学混合 |
| WO2009034558A2 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Wockhardt Research Centre | Rhein or diacerein compositions |
| EP2520284A1 (en) | 2007-09-27 | 2012-11-07 | Wockhardt Limited | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein |
| US20090130160A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Fiber Innovation Technology, Inc. | Fiber for wound dressing |
| CA2707161C (en) | 2007-11-28 | 2016-08-16 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibiting cytochrome p450 2d6 |
| US20090196890A1 (en) * | 2007-12-17 | 2009-08-06 | Alpharma Pharmaceuticals, Llc | Pharmaceutical compositions |
| US8623418B2 (en) | 2007-12-17 | 2014-01-07 | Alpharma Pharmaceuticals Llc | Pharmaceutical composition |
| CN101951891A (zh) * | 2008-01-11 | 2011-01-19 | 希普拉有限公司 | 固态药物剂型 |
| US8906647B2 (en) | 2008-02-21 | 2014-12-09 | Sequoia Pharmaceuticals, Inc. | Diamide inhibitors of cytochrome P450 |
| US8372432B2 (en) | 2008-03-11 | 2013-02-12 | Depomed, Inc. | Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic |
| CN102105136B (zh) | 2008-03-11 | 2014-11-26 | 蒂宝制药公司 | 包含非-阿片类止痛剂和阿片类止痛剂的组合的胃滞留型缓释剂型 |
| US20110123627A1 (en) * | 2008-04-15 | 2011-05-26 | Larry Yun Fang | High density compositions containing posaconazole and formulations comprising the same |
| CN101780046B (zh) * | 2009-01-16 | 2011-09-21 | 北京化工大学 | 一种伊曲康唑复合粉体及其制备方法 |
| EP2512455B8 (en) | 2009-12-18 | 2014-07-23 | FrieslandCampina Nederland Holding B.V. | Co-processed tablet excipient composition its preparation and use |
| US8597681B2 (en) | 2009-12-22 | 2013-12-03 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| US9198861B2 (en) | 2009-12-22 | 2015-12-01 | Mallinckrodt Llc | Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans |
| CA2813510A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Curcuminoid solid dispersion formulation |
| CN102068416A (zh) * | 2010-12-30 | 2011-05-25 | 安徽先求药业有限公司 | 一种含有伊曲康唑的口服固体制剂及其制备方法 |
| EP2675434A1 (en) | 2011-02-17 | 2013-12-25 | F.Hoffmann-La Roche Ag | A process for controlled crystallization of an active pharmaceutical ingredient from supercooled liquid state by hot melt extrusion |
| US8858963B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-10-14 | Mallinckrodt Llc | Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8658631B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-02-25 | Mallinckrodt Llc | Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia |
| US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
| CN103732216A (zh) * | 2011-08-16 | 2014-04-16 | 默沙东公司 | 无机基质和有机聚合物组合用于制备稳定的无定形分散体的用途 |
| EP2744803A2 (en) | 2011-08-18 | 2014-06-25 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted heterocyclic amine compounds as cholestryl ester-transfer protein (cetp) inhibitors |
| WO2013037396A1 (en) * | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Bioneer A/S | Solution of polymer in api for a solid dosage form |
| CN103958511A (zh) | 2011-09-27 | 2014-07-30 | 雷迪博士实验室有限公司 | 作为胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂用于治疗动脉粥样硬化的5-苄基氨基甲基-6-氨基吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物 |
| US20140128431A1 (en) | 2012-04-03 | 2014-05-08 | Hoffmann-Laroche Inc. | Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability |
| EP2649989B1 (en) | 2012-04-13 | 2017-10-18 | King Saud University | Method for preparing a solid dispersion, solid dispersion obtained thereby and use thereof |
| MX366829B (es) | 2012-06-21 | 2019-07-25 | Mayne Pharma Int Pty Ltd | Composiciones y formas de dosificacion de itraconazol y metodos de uso de las mismas. |
| WO2014014752A1 (en) * | 2012-07-17 | 2014-01-23 | Dow Global Technologies Llc | Solid dispersion comprising a highly substituted hydroxyalkyl methylcellulose |
| BR112015011515A2 (pt) | 2012-11-19 | 2017-08-22 | Dr Reddy´S Laboratories Ltd | Composições farmacêuticas de inibidores de cetp |
| EA028009B1 (ru) | 2013-01-22 | 2017-09-29 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью |
| CN104721827A (zh) * | 2013-12-18 | 2015-06-24 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 一种难溶性抗真菌药物固体分散体及其制备方法 |
| JP6546179B2 (ja) * | 2014-01-16 | 2019-07-17 | ダウ グローバル テクノロジーズ エルエルシー | ３ｄ印刷用支持材料 |
| CN107690458B (zh) * | 2015-06-09 | 2020-07-24 | 陶氏环球技术有限责任公司 | 用于三维印刷的支撑材料 |
| AU2017262586B2 (en) * | 2016-05-09 | 2023-04-13 | AustinPx, LLC | Improved drug formulations |
| EP3675832A1 (en) | 2017-09-01 | 2020-07-08 | Jordan Sweden Medical and Sterilization Company | Fast self dispersible dosage forms of deferasirox |
| EP3581697B1 (en) | 2018-06-11 | 2023-02-22 | The Procter & Gamble Company | Photoactivating device for washing machine |
| CN109172532A (zh) * | 2018-10-24 | 2019-01-11 | 北京哈三联科技有限责任公司 | 一种伊曲康唑分散片及其制备方法和应用 |
| JP2022546411A (ja) * | 2019-08-28 | 2022-11-04 | ルブリゾル アドバンスド マテリアルズ， インコーポレイテッド | 直鎖ポリ（アクリル酸）ポリマーを使用した薬物－ポリマーアモルファス固体分散体 |
| KR102266145B1 (ko) * | 2019-09-26 | 2021-06-17 | 대봉엘에스 주식회사 | 비정질 에피나코나졸 고체 분산체 |
| US20240350414A1 (en) | 2021-08-25 | 2024-10-24 | Basf Se | Direct tableting auxiliary composition |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4218458A (en) * | 1978-06-23 | 1980-08-19 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-aryloxy-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| ATE5852T1 (de) * | 1978-11-20 | 1984-02-15 | American Home Products Corporation | Therapeutische zusammensetzungen mit gesteigerter bioverfuegbarkeit und verfahren zu deren herstellung. |
| JPS5879915A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-13 | Nippon Soda Co Ltd | 棒状薬剤の製造方法 |
| US4916134A (en) * | 1987-03-25 | 1990-04-10 | Janssen Pharmacuetica N.V. | 4-[4-[4-[4-[[2-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-azolylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]me]phenyl]-1-piperazinyl]phenyl]triazolones |
| JPH0667840B2 (ja) * | 1988-11-30 | 1994-08-31 | 萬有製薬株式会社 | Ｎｂ―８１８の易吸収性製剤 |
| US5028433A (en) | 1988-11-30 | 1991-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Readily absorbable drug formulation of NB-818 |
| DK469989D0 (da) * | 1989-09-22 | 1989-09-22 | Bukh Meditec | Farmaceutisk praeparat |
| ATE159426T1 (de) * | 1991-04-16 | 1997-11-15 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer festen dispersion |
| US5340591A (en) | 1992-01-24 | 1994-08-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Method of producing a solid dispersion of the sparingly water-soluble drug, nilvadipine |
| HU221189B1 (en) * | 1992-03-18 | 2002-08-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Itraconazole and saperconazole stereoisomers, their cyclodextrin complexes and pharmaceutical compositions containing them and process for producing them |
| DE4226753A1 (de) | 1992-08-13 | 1994-02-17 | Basf Ag | Wirkstoffe enthaltende Zubereitungen in Form fester Teilchen |
| PH30929A (en) * | 1992-09-03 | 1997-12-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Beads having a core coated with an antifungal and a polymer. |
| JP3413238B2 (ja) * | 1993-03-31 | 2003-06-03 | オリンパス光学工業株式会社 | 位相制御膜構造体 |
| JPH07112928A (ja) * | 1993-10-15 | 1995-05-02 | Freunt Ind Co Ltd | 難溶性薬物の溶解性改善方法およびそれにより得られた粒状薬剤 |
| FR2722984B1 (fr) * | 1994-07-26 | 1996-10-18 | Effik Lab | Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees |
| JP2948111B2 (ja) | 1994-09-16 | 1999-09-13 | 塩野義製薬株式会社 | 経口投与用油性組成物 |
-
1997
- 1997-05-12 SK SK848-98A patent/SK284145B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 DE DE69726729T patent/DE69726729T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 JP JP54150197A patent/JP3391801B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 PL PL97330931A patent/PL188566B1/pl unknown
- 1997-05-12 BR BRPI9706897-7A patent/BR9706897B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 TR TR1998/01225T patent/TR199801225T2/xx unknown
- 1997-05-12 EE EE9800304A patent/EE03902B1/xx unknown
- 1997-05-12 EA EA199800571A patent/EA001219B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 HU HU9901620A patent/HU227745B1/hu unknown
- 1997-05-12 SI SI9730613T patent/SI0904060T1/xx unknown
- 1997-05-12 PT PT97923915T patent/PT904060E/pt unknown
- 1997-05-12 WO PCT/EP1997/002507 patent/WO1997044014A1/en active IP Right Grant
- 1997-05-12 DK DK97923915T patent/DK0904060T3/da active
- 1997-05-12 CZ CZ19981885A patent/CZ293841B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 CN CNB971917647A patent/CN1165291C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 NZ NZ330739A patent/NZ330739A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 AT AT97923915T patent/ATE255883T1/de active
- 1997-05-12 EP EP97923915A patent/EP0904060B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 AU AU29562/97A patent/AU722101B2/en not_active Expired
- 1997-05-12 KR KR1019980701493A patent/KR19990044257A/ko active Search and Examination
- 1997-05-12 IL IL12493597A patent/IL124935A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-05-12 US US09/194,480 patent/US6509038B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 ES ES97923915T patent/ES2212810T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-12 CA CA002240161A patent/CA2240161C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-19 TW TW086106621A patent/TW460282B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-05-19 AR ARP970102113A patent/AR007195A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-05-19 ID IDP971648A patent/ID16926A/id unknown
- 1997-05-19 MY MYPI97002173A patent/MY123827A/en unknown
- 1997-05-20 HR HR970270A patent/HRP970270B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-06-05 NO NO19982599A patent/NO320495B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-06-11 BG BG102532A patent/BG64368B1/bg unknown
- 1998-07-02 MX MX9805418A patent/MX9805418A/es active IP Right Grant
-
1999
- 1999-07-10 HK HK99102947A patent/HK1018002A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-14 US US10/218,851 patent/US7081255B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-29 CY CY0400023A patent/CY2434B1/xx unknown
-
2006
- 2006-06-01 US US11/445,849 patent/US8591948B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-11-01 US US14/069,842 patent/US9642806B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA013132B1 (ru) * | 2008-12-31 | 2010-02-26 | Открытое Акционерное Общество "Верофарм" | Противогрибковое средство для вагинального применения |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA001219B1 (ru) | Антигрибковые композиции с улучшенной биологической доступностью | |
| EP0872233A1 (en) | Antiretroviral compositions with improved bioavailability | |
| JP5763735B2 (ja) | 改善された生物学的利用能をもつイトラコナゾール組成物 | |
| EP1028730B1 (en) | Compositions of lipid lowering agents | |
| UA72424C2 (en) | Particles, solid dispersion and dosage form of itraconazole, method for their manufacture (variants) and pharmaceutical package | |
| WO2005117834A1 (en) | Solid dispersions of a basic drug compound and a polymer containing acidic groups |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MK4A | Patent expired |
Designated state(s): RU |