JP3391801B2 - 向上した生物学的利用性を有する抗菌性組成物 - Google Patents
向上した生物学的利用性を有する抗菌性組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は菌感染に悩む哺乳類に投与することができる
イトラコナゾールの新規な製薬学的組成物に関してお
り、ここにおいて１個のそのような投薬形態は１日１回
そしてさらに該哺乳類により摂取される食物に無関係に
１日のいずれの時期にも投与されることができる。これ
らの新規な組成物はイトラコナゾール及び適した水溶性
ポリマーを含む混合物を溶融押し出しし、続いて該溶融
押し出しされた混合物の摩砕ことにより得られる革新的
粒子を含む。
イトラコナゾールの新規な製薬学的組成物に関してお
り、ここにおいて１個のそのような投薬形態は１日１回
そしてさらに該哺乳類により摂取される食物に無関係に
１日のいずれの時期にも投与されることができる。これ
らの新規な組成物はイトラコナゾール及び適した水溶性
ポリマーを含む混合物を溶融押し出しし、続いて該溶融
押し出しされた混合物の摩砕ことにより得られる革新的
粒子を含む。
事実上水性媒体に不溶性の化合物であるイトラコナゾ
ールの高い生物学的利用性（bioavailability）を有す
る製薬学的組成物の開発は、この化合物の製薬学的開発
の主要な挑戦の１つのまま残っている。
ールの高い生物学的利用性（bioavailability）を有す
る製薬学的組成物の開発は、この化合物の製薬学的開発
の主要な挑戦の１つのまま残っている。
「事実上不溶性」（“practically insoluble"）又
は「不溶性」（“insolublle"）という用語はアメリカ
薬局方（United States Pharmacopeia）で定義された
通りに理解されるべきであり、すなわち「非常にわずか
に可溶性）（“very slightly soluble"）の化合物は
１部の溶質のために1000〜10,000部の溶媒を必要とし；
「事実上不溶性」又は「不溶性」の化合物は１部の溶質
のために10,000部より多くの溶媒を必要とする。本明細
書で言うところの溶媒は水である。
は「不溶性」（“insolublle"）という用語はアメリカ
薬局方（United States Pharmacopeia）で定義された
通りに理解されるべきであり、すなわち「非常にわずか
に可溶性）（“very slightly soluble"）の化合物は
１部の溶質のために1000〜10,000部の溶媒を必要とし；
「事実上不溶性」又は「不溶性」の化合物は１部の溶質
のために10,000部より多くの溶媒を必要とする。本明細
書で言うところの溶媒は水である。
イトラコナゾール又は（±）−シス−４−［４−［４
−［４−［［２−（2,4−ジクロロフェニル）−２−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル−メチル）−1,3−
ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−
ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１
−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オンは、経口的、非経口的及び局所的使用のために開発
された広範囲の抗菌性化合物であり、US−4,267,179に
開示されている。そのジフルオロ類似体であるサペルコ
ナゾール又は（±）−シス−４−［４−［４−［４−
［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メトキ
シプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンは
アスペルギルス種（Aspergullus spp.）に対して向上
した活性を有し、US−4,916,134に開示されている。イ
トラコナゾール及びサペルコナゾールの両方とも４つの
ジアステレオ異性体の混合物から成り、その分離及び利
用性はWO 93/19061に開示されている：イトラコナゾー
ル及びサペルコナゾールのジアステレオ異性体は［2R−
［２α,4α,4（Ｒ＊）］］、［2R−［２α,4α,4（Ｓ
＊）］］、［2S−［２α,4α,4（Ｓ＊）］］及び［2S−
［２α,4α,4（Ｒ＊）］］と称される。下記において用
いられる場合、「イトラコナゾール」という用語は広く
解釈されるべきであり、イトラコナゾール又はその立体
異性体の１つあるいはその立体異性体の２つもしくは３
つもしくは４つの混合物の遊離の塩基の形態及び製薬学
的に許容され得る付加塩を含む。好ましいイトラコナゾ
ール化合物は（±）−（2R＊,4S＊）又はChemical Abs
tracts Registry Number［84625−61−６］を有する
遊離の塩基の形態の（シス）型である。酸付加形態は、
適した酸との塩基の形態の反応により得ることができ
る。適した酸とは例えば無機酸、例えば塩酸又は臭化水
素酸を例とするハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸
など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒド
ロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプ
ロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、
（Ｚ）−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロ
キシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−
ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸などの酸を含む。
−［４−［［２−（2,4−ジクロロフェニル）−２−（1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル−メチル）−1,3−
ジオキソラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−
ピペラジニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１
−メチルプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−
オンは、経口的、非経口的及び局所的使用のために開発
された広範囲の抗菌性化合物であり、US−4,267,179に
開示されている。そのジフルオロ類似体であるサペルコ
ナゾール又は（±）−シス−４−［４−［４−［４−
［［２−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イルメチル）−1,3−ジオキソ
ラン−４−イル］メトキシ］フェニル］−１−ピペラジ
ニル］フェニル］−2,4−ジヒドロ−２−（１−メトキ
シプロピル）−3H−1,2,4−トリアゾール−３−オンは
アスペルギルス種（Aspergullus spp.）に対して向上
した活性を有し、US−4,916,134に開示されている。イ
トラコナゾール及びサペルコナゾールの両方とも４つの
ジアステレオ異性体の混合物から成り、その分離及び利
用性はWO 93/19061に開示されている：イトラコナゾー
ル及びサペルコナゾールのジアステレオ異性体は［2R−
［２α,4α,4（Ｒ＊）］］、［2R−［２α,4α,4（Ｓ
＊）］］、［2S−［２α,4α,4（Ｓ＊）］］及び［2S−
［２α,4α,4（Ｒ＊）］］と称される。下記において用
いられる場合、「イトラコナゾール」という用語は広く
解釈されるべきであり、イトラコナゾール又はその立体
異性体の１つあるいはその立体異性体の２つもしくは３
つもしくは４つの混合物の遊離の塩基の形態及び製薬学
的に許容され得る付加塩を含む。好ましいイトラコナゾ
ール化合物は（±）−（2R＊,4S＊）又はChemical Abs
tracts Registry Number［84625−61−６］を有する
遊離の塩基の形態の（シス）型である。酸付加形態は、
適した酸との塩基の形態の反応により得ることができ
る。適した酸とは例えば無機酸、例えば塩酸又は臭化水
素酸を例とするハロゲン化水素酸；硫酸；硝酸；リン酸
など；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロパン酸、ヒド
ロキシ酢酸、２−ヒドロキシプロパン酸、２−オキソプ
ロパン酸、エタン二酸、プロパン二酸、ブタン二酸、
（Ｚ）−ブテン二酸、（Ｅ）−ブテン二酸、２−ヒドロ
キシブタン二酸、2,3−ジヒドロキシブタン二酸、２−
ヒドロキシ−1,2,3−プロパントリカルボン酸、メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
４−メチルベンゼンスルホン酸、シクロヘキサンスルフ
ァミン酸、２−ヒドロキシ安息香酸、４−アミノ−２−
ヒドロキシ安息香酸などの酸を含む。
1994年３月17日公開のWO 94/05263に抗菌剤、さらに
特定的にはイトラコナゾール（又はサペルコナゾール）
及び親水性ポリマー、さらに特定的にはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースがコーティングされた25〜30メッ
シュの糖芯（600〜710μｍ）を有するビーズ又はペレッ
トが開示されている。封止フィルムコートで仕上げら
れ、そのような芯はビーズ又はペレットと呼ばれる。ビ
ーズは経口的投与に適したカプセル中に充填される。イ
トラコナゾールは薬剤−コーティング中に存在し、該コ
ーティングされたビーズの表面から容易に放出され、そ
の頃既知であったイトラコナゾールの経口的投薬形態を
越える向上したイトラコナゾール（又はサペルコナゾー
ル）の生物利用性を生ずる。
特定的にはイトラコナゾール（又はサペルコナゾール）
及び親水性ポリマー、さらに特定的にはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースがコーティングされた25〜30メッ
シュの糖芯（600〜710μｍ）を有するビーズ又はペレッ
トが開示されている。封止フィルムコートで仕上げら
れ、そのような芯はビーズ又はペレットと呼ばれる。ビ
ーズは経口的投与に適したカプセル中に充填される。イ
トラコナゾールは薬剤−コーティング中に存在し、該コ
ーティングされたビーズの表面から容易に放出され、そ
の頃既知であったイトラコナゾールの経口的投薬形態を
越える向上したイトラコナゾール（又はサペルコナゾー
ル）の生物利用性を生ずる。
WO 94/05263に記載されているコーティングされたビ
ーズの製造は特別な技術及び１つの目的用に建設される
プラント（ａ purpose−built plant）における特別
な装置を必要とする。事実、先行技術に記載されている
ビーズは、多数の操作段階を必要とする非常に複雑な方
法で製造される。第１に、適量の抗菌剤及び親水性ポリ
マー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース
（HPMC）を適した溶媒系中に溶解することにより薬剤コ
ーティング溶液を調製する。適した溶媒系はメチレンク
ロリド及びアルコールの混合物を含む。該混合物は、薬
剤物質のための溶媒として働く少なくとも50重量％のメ
チレンクロリドを含んでいなければならない。ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースはメチレンクロリド中で完
全には溶解しないので、少なくとも10％のアルコールを
加えなければならない。続いて25〜30メッシュの糖芯を
底部挿入スプレーが備えられた流動層グラニュレーター
で薬剤−コーティングする。噴霧速度を注意深く調節し
なければならないのみでなく、流動層グラニュレーター
における温度制御も厳しい。従ってこの方法は、再現的
に優れた品質の製品を得るために多数の制御を必要とす
る。さらにこの方法は、コーティング中に存在するメチ
レンクロリド及びメタノール又はエタノールなどの残留
有機溶媒の問題を相応に解決してはいるが、まだそれは
一部のみである。薬剤−コーティングされた中間製品に
残り得る溶媒を除去するために、余分の乾燥段階が必要
である。続いて封止コーティングが適用され、それもも
う１回の乾燥段階を含むので、これはさらに別の２段階
を製造法に加える。
ーズの製造は特別な技術及び１つの目的用に建設される
プラント（ａ purpose−built plant）における特別
な装置を必要とする。事実、先行技術に記載されている
ビーズは、多数の操作段階を必要とする非常に複雑な方
法で製造される。第１に、適量の抗菌剤及び親水性ポリ
マー、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース
（HPMC）を適した溶媒系中に溶解することにより薬剤コ
ーティング溶液を調製する。適した溶媒系はメチレンク
ロリド及びアルコールの混合物を含む。該混合物は、薬
剤物質のための溶媒として働く少なくとも50重量％のメ
チレンクロリドを含んでいなければならない。ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースはメチレンクロリド中で完
全には溶解しないので、少なくとも10％のアルコールを
加えなければならない。続いて25〜30メッシュの糖芯を
底部挿入スプレーが備えられた流動層グラニュレーター
で薬剤−コーティングする。噴霧速度を注意深く調節し
なければならないのみでなく、流動層グラニュレーター
における温度制御も厳しい。従ってこの方法は、再現的
に優れた品質の製品を得るために多数の制御を必要とす
る。さらにこの方法は、コーティング中に存在するメチ
レンクロリド及びメタノール又はエタノールなどの残留
有機溶媒の問題を相応に解決してはいるが、まだそれは
一部のみである。薬剤−コーティングされた中間製品に
残り得る溶媒を除去するために、余分の乾燥段階が必要
である。続いて封止コーティングが適用され、それもも
う１回の乾燥段階を含むので、これはさらに別の２段階
を製造法に加える。
約100mgのイトラコナゾールに相当する約460mgのビー
ズが硬質ゼラチンカプセル（サイズ０）中に充填され、
これらのカプセルの２つが菌感染に会っている患者に１
日１回投与される。カプセルは多くの国でSporanoxTMの
商標の下に商業的に入手可能である。所望の抗菌効果を
達成するために、２つのカプセルが食事の最後に摂取さ
れるのが必須である。これは患者が処方された治療にい
かに容易に従うことができるかを重大に制限し得る；例
えばいくらかの患者は病気、嘔気のためにか又は食道の
菌感染のために正常に食べることができないかあるいは
薬剤を容易に嚥下できない。従って摂取される食物と無
関係に１日のいずれの時期にも患者に−あるいはそれに
関してはいずれの哺乳類にも−投与できる製薬学的投与
形態、すなわち絶食状態の患者（哺乳類）に投与するこ
とができる投薬形態を持つことが非常に望ましいであろ
う。２単位でなく１単位が、必要な１日の投薬量の活性
成分を含有している高い薬剤含有率を有する投薬形態
は、イトラコナゾールの製薬学的開発におけるもう１つ
の望ましい目的である。
ズが硬質ゼラチンカプセル（サイズ０）中に充填され、
これらのカプセルの２つが菌感染に会っている患者に１
日１回投与される。カプセルは多くの国でSporanoxTMの
商標の下に商業的に入手可能である。所望の抗菌効果を
達成するために、２つのカプセルが食事の最後に摂取さ
れるのが必須である。これは患者が処方された治療にい
かに容易に従うことができるかを重大に制限し得る；例
えばいくらかの患者は病気、嘔気のためにか又は食道の
菌感染のために正常に食べることができないかあるいは
薬剤を容易に嚥下できない。従って摂取される食物と無
関係に１日のいずれの時期にも患者に−あるいはそれに
関してはいずれの哺乳類にも−投与できる製薬学的投与
形態、すなわち絶食状態の患者（哺乳類）に投与するこ
とができる投薬形態を持つことが非常に望ましいであろ
う。２単位でなく１単位が、必要な１日の投薬量の活性
成分を含有している高い薬剤含有率を有する投薬形態
は、イトラコナゾールの製薬学的開発におけるもう１つ
の望ましい目的である。
この段階で、イトラコナゾールの半減期は十分に長い
ので、イトラコナゾールの治療的に有効な血漿量を少な
くとも24時間容易に維持できることに注目することがで
きる。条件はイトラコナゾールが血漿に到達しなければ
ならないことである。溶解されたイトラコナゾールの胃
からの吸収はそれ自身においては問題ではない。かくし
てイトラコナゾールの徐放出性投薬形態の必要はなく、
即時放出性形態がまったく同様に働くであろう。言い換
えると、治療的に有効な量のイトラコナゾールの投与に
伴う主要な問題はまず第１に、十分な量のイトラコナゾ
ールが、循環内にそれが入ることを可能にするのに十分
に長く溶液中に残ること及びそれが容易に生物利用でき
ない形態に、特に結晶性イトラコナゾール（例えばイト
ラコナゾールが水性媒体中で沈澱すると生成する）に転
換されないことを保証することに関する。
ので、イトラコナゾールの治療的に有効な血漿量を少な
くとも24時間容易に維持できることに注目することがで
きる。条件はイトラコナゾールが血漿に到達しなければ
ならないことである。溶解されたイトラコナゾールの胃
からの吸収はそれ自身においては問題ではない。かくし
てイトラコナゾールの徐放出性投薬形態の必要はなく、
即時放出性形態がまったく同様に働くであろう。言い換
えると、治療的に有効な量のイトラコナゾールの投与に
伴う主要な問題はまず第１に、十分な量のイトラコナゾ
ールが、循環内にそれが入ることを可能にするのに十分
に長く溶液中に残ること及びそれが容易に生物利用でき
ない形態に、特に結晶性イトラコナゾール（例えばイト
ラコナゾールが水性媒体中で沈澱すると生成する）に転
換されないことを保証することに関する。
本発明は菌感染に悩む哺乳類、特にヒトに投与するこ
とができるイトラコナゾール及び水溶性ポリマーの製薬
学的組成物を提供し、ここにおいて単一のそのような投
薬形態を１日１回そしてさらに該哺乳類が摂取する食物
に無関係に１日のいずれの時期にも投薬することができ
る。絶食している及び給食されている哺乳類におけるこ
れらの投薬形態からの薬剤の生物学的利用性は同等であ
る。投薬形態は容易に、例えば通常の錠剤形成法により
製造することができる。投薬形態は治療的に有効な量の
下記に詳細に記載される新規な粒子を含む。
とができるイトラコナゾール及び水溶性ポリマーの製薬
学的組成物を提供し、ここにおいて単一のそのような投
薬形態を１日１回そしてさらに該哺乳類が摂取する食物
に無関係に１日のいずれの時期にも投薬することができ
る。絶食している及び給食されている哺乳類におけるこ
れらの投薬形態からの薬剤の生物学的利用性は同等であ
る。投薬形態は容易に、例えば通常の錠剤形成法により
製造することができる。投薬形態は治療的に有効な量の
下記に詳細に記載される新規な粒子を含む。
該新規な粒子は、
（ａ）イトラコナゾールあるいはその立体異性体の１つ
又はその立体異性体の２つもしくは３つもしくは４つの
混合物、ならびに （ｂ）１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る水溶
性ポリマー を含む固体分散体（solid dispersion）からなる。
又はその立体異性体の２つもしくは３つもしくは４つの
混合物、ならびに （ｂ）１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る水溶
性ポリマー を含む固体分散体（solid dispersion）からなる。
「固体分散体」という用語は、少なくとも２つの成分
を含み、１つの成分が単数又は複数の他の成分全体にい
くぶん均等に分散されている固体状態（液体又は気体状
態に対して）にある系を定義するものである。成分の該
分散体が、系が全体にわたって化学的に及び物理的に均
質又は均一であるようなものであるか、あるいは熱力学
において定義される１相から成るような場合、そのよう
な固体分散体は下記において「固溶体」（“solid sol
ution"）と呼ばれるであろう。固溶体は好ましい物理的
系であり、それは通常その中の成分がそれらが投与され
る生物にとって容易に生物学的利用可能であるからであ
る。この利点はおそらく、該固溶体が胃液などの液体媒
体と接触する時に液体溶液を形成することができる容易
さにより説明することができる。溶解の容易さは少なく
とも部分的に、固溶体からの成分の溶解に必要なエネル
ギーが結晶性又は微結晶性固体相からの成分の溶解に必
要なエネルギーより小さいという事実に帰することがで
きる。
を含み、１つの成分が単数又は複数の他の成分全体にい
くぶん均等に分散されている固体状態（液体又は気体状
態に対して）にある系を定義するものである。成分の該
分散体が、系が全体にわたって化学的に及び物理的に均
質又は均一であるようなものであるか、あるいは熱力学
において定義される１相から成るような場合、そのよう
な固体分散体は下記において「固溶体」（“solid sol
ution"）と呼ばれるであろう。固溶体は好ましい物理的
系であり、それは通常その中の成分がそれらが投与され
る生物にとって容易に生物学的利用可能であるからであ
る。この利点はおそらく、該固溶体が胃液などの液体媒
体と接触する時に液体溶液を形成することができる容易
さにより説明することができる。溶解の容易さは少なく
とも部分的に、固溶体からの成分の溶解に必要なエネル
ギーが結晶性又は微結晶性固体相からの成分の溶解に必
要なエネルギーより小さいという事実に帰することがで
きる。
「固体分散体」という用語は、全体にわたって固溶体
より均一性が低い分散体も含む。そのような分散体は全
体にわたっては化学的及び物理的に均質でないか又は１
つより多い相を含む。例えば「固体分散体」という用語
は非晶質、微結晶性もしくは結晶性の（ａ）又は非晶
質、微結晶性もしくは結晶性の（ｂ）又は両方が（ｂ）
又は（ａ）を含む他の相あるいは（ａ）及び（ｂ）を含
む固溶体中にいくぶん均等に分散されているドメイン又
は小領域を有する粒子にも関する。該ドメインは粒子内
において、何らかの物理的特徴、全体としての粒子の寸
法と比較した寸法の小ささにより明確に特色付けられ；
そして均等に及び無作為に粒子全体に分布している領域
である。（ａ）のドメインは典型的に最高約25μｍ、好
ましくは最高20μｍの寸法を有する。
より均一性が低い分散体も含む。そのような分散体は全
体にわたっては化学的及び物理的に均質でないか又は１
つより多い相を含む。例えば「固体分散体」という用語
は非晶質、微結晶性もしくは結晶性の（ａ）又は非晶
質、微結晶性もしくは結晶性の（ｂ）又は両方が（ｂ）
又は（ａ）を含む他の相あるいは（ａ）及び（ｂ）を含
む固溶体中にいくぶん均等に分散されているドメイン又
は小領域を有する粒子にも関する。該ドメインは粒子内
において、何らかの物理的特徴、全体としての粒子の寸
法と比較した寸法の小ささにより明確に特色付けられ；
そして均等に及び無作為に粒子全体に分布している領域
である。（ａ）のドメインは典型的に最高約25μｍ、好
ましくは最高20μｍの寸法を有する。
本発明の粒子は最初に成分の固体分散体を調製し、次
いで場合によりその分散体を粉砕又は摩砕することによ
り製造することができる。固体分散体の調製のために溶
融−押し出し、噴霧−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の
方法が存在し、溶融−押し出しが好ましい。
いで場合によりその分散体を粉砕又は摩砕することによ
り製造することができる。固体分散体の調製のために溶
融−押し出し、噴霧−乾燥及び溶液−蒸発を含む種々の
方法が存在し、溶融−押し出しが好ましい。
溶融−押し出し法は以下の段階を含む：
ａ）成分（ａ）及び（ｂ）を混合し、
ｂ）かくして得られる混合物と場合により添加剤をブレ
ンドし、 ｃ）かくして得られるブレンド物を均一な溶融体が得ら
れるまで加熱し、 ｄ）かくして得られる溶融体を１つ又はそれ以上のノズ
ルを会して押し出し： ｅ）溶融体をそれが固化するまで冷却する。
ンドし、 ｃ）かくして得られるブレンド物を均一な溶融体が得ら
れるまで加熱し、 ｄ）かくして得られる溶融体を１つ又はそれ以上のノズ
ルを会して押し出し： ｅ）溶融体をそれが固化するまで冷却する。
「溶融体」及び「溶融」という用語は広く解釈される
べきである。我々の目的の場合、これらの用語は固体状
態から液体状態への変化を意味するのみでなく、ガラス
状の状態又はゴム状の状態への遷移も指すこともでき、
その場合に混合物の１つの成分が他の成分中にいくぶん
均一に埋め込まれるようになることができる。特別な場
合には、１つの成分が溶融し、他の成分が溶融体中に溶
解し、かくして溶液を形成し、それは冷却されると有利
な溶解性を有する固溶体を形成することができる。
べきである。我々の目的の場合、これらの用語は固体状
態から液体状態への変化を意味するのみでなく、ガラス
状の状態又はゴム状の状態への遷移も指すこともでき、
その場合に混合物の１つの成分が他の成分中にいくぶん
均一に埋め込まれるようになることができる。特別な場
合には、１つの成分が溶融し、他の成分が溶融体中に溶
解し、かくして溶液を形成し、それは冷却されると有利
な溶解性を有する固溶体を形成することができる。
溶融押し出しの最も重要なパラメーターの１つは、溶
融押し出しが作業される温度である。作業温度は簡便に
約120℃〜約300℃の範囲であることができると見いださ
れた。120℃より低温では、イトラコナゾールがほとん
どの水溶性ポリマー中に完全には溶解せず、押し出し物
は必要な生物学的利用性を有していないであろう。さら
に混合物の高粘度の故にプロセスが困難である。300℃
より高温では、水溶性ポリマーが許容され得ない程度ま
で分解し得る。イトラコナゾール活性成分は熱的に非常
に安定なので、300℃までの温度においてイトラコナゾ
ールの分解を恐れる必要はないことを注釈することがで
きる。
融押し出しが作業される温度である。作業温度は簡便に
約120℃〜約300℃の範囲であることができると見いださ
れた。120℃より低温では、イトラコナゾールがほとん
どの水溶性ポリマー中に完全には溶解せず、押し出し物
は必要な生物学的利用性を有していないであろう。さら
に混合物の高粘度の故にプロセスが困難である。300℃
より高温では、水溶性ポリマーが許容され得ない程度ま
で分解し得る。イトラコナゾール活性成分は熱的に非常
に安定なので、300℃までの温度においてイトラコナゾ
ールの分解を恐れる必要はないことを注釈することがで
きる。
押し出し量も重要であり、それは比較的低温において
さえ、水溶性ポリマーが加熱部品と接触したままの時間
が長すぎると分解し始め得るからである。
さえ、水溶性ポリマーが加熱部品と接触したままの時間
が長すぎると分解し始め得るからである。
当該技術分野における熟練者は上記の範囲内で溶融押
し出し法のパラメーターを最適化することができること
がわかるであろう。作業温度は用いられる押し出し機の
種類又は押し出し機内の形状の種類によっても決定され
るであろう。押し出し機における成分の溶融、混合及び
溶解に必要なエネルギーのほとんどは加熱部品により与
えることができる。しかし押し出し機内における材料の
摩擦も実質的量のエネルギーを混合物に与え、成分の均
一な溶融体の形成を助けることができる。
し出し法のパラメーターを最適化することができること
がわかるであろう。作業温度は用いられる押し出し機の
種類又は押し出し機内の形状の種類によっても決定され
るであろう。押し出し機における成分の溶融、混合及び
溶解に必要なエネルギーのほとんどは加熱部品により与
えることができる。しかし押し出し機内における材料の
摩擦も実質的量のエネルギーを混合物に与え、成分の均
一な溶融体の形成を助けることができる。
成分の溶液の噴霧−乾燥も該成分の固体分散体を与
え、特に水溶性ポリマーが押し出し条件に耐えるのに十
分に安定でない場合及び残留溶媒を有用に固体分散体か
ら除去できる場合に溶融−押し出し法の有用な代替え法
であり得る。さらに別の可能な製造法は成分の溶液を調
製し、該溶液を大表面上に注いで薄フィルムを形成し、
そこから溶媒を蒸発させることから成る。
え、特に水溶性ポリマーが押し出し条件に耐えるのに十
分に安定でない場合及び残留溶媒を有用に固体分散体か
ら除去できる場合に溶融−押し出し法の有用な代替え法
であり得る。さらに別の可能な製造法は成分の溶液を調
製し、該溶液を大表面上に注いで薄フィルムを形成し、
そこから溶媒を蒸発させることから成る。
固体分散体生成物は600μｍ未満、好ましくは400μｍ
未満そして最も好ましくは125μｍ未満の粒度を有する
粒子に摩砕又は粉砕される。粒度は十分な硬度を有する
錠剤を大規模に製造することができる速度を決定する重
要な因子であることがわかっている；粒子が小さい程、
その品質への悪影響なしで錠剤形成速度を速くすること
ができる。粒度分布は、粒子の70％より多く（重量によ
り測定）が約50μｍ〜約500μｍ、特に約50μｍ〜約200
μｍそして最も特別に約50μｍ〜約125μｍの範囲の直
径を有するような分布である。本明細書に挙げられる寸
法の粒子は、それをCRC Handbook,64th ed.,page Ｆ
−114に記載されている公称標準テストシーブ（nominal
standard test sieves）を介して篩別することによ
り得ることができる。公称標準シーブはメッシュ／孔幅
（μｍ）、DIN 4188（mm）、ASTM Ｅ 11−70（N
o）、TylerR（メッシュ）又はBS 410（メッシュ）値に
より特徴付けられる。本明細書を通じて及び後記請求の
範囲において、粒度はmmにおけるメッシュ／孔幅及びAS
TM E11−70標準における対応するシーブNo.を参照する
ことにより称される。
未満そして最も好ましくは125μｍ未満の粒度を有する
粒子に摩砕又は粉砕される。粒度は十分な硬度を有する
錠剤を大規模に製造することができる速度を決定する重
要な因子であることがわかっている；粒子が小さい程、
その品質への悪影響なしで錠剤形成速度を速くすること
ができる。粒度分布は、粒子の70％より多く（重量によ
り測定）が約50μｍ〜約500μｍ、特に約50μｍ〜約200
μｍそして最も特別に約50μｍ〜約125μｍの範囲の直
径を有するような分布である。本明細書に挙げられる寸
法の粒子は、それをCRC Handbook,64th ed.,page Ｆ
−114に記載されている公称標準テストシーブ（nominal
standard test sieves）を介して篩別することによ
り得ることができる。公称標準シーブはメッシュ／孔幅
（μｍ）、DIN 4188（mm）、ASTM Ｅ 11−70（N
o）、TylerR（メッシュ）又はBS 410（メッシュ）値に
より特徴付けられる。本明細書を通じて及び後記請求の
範囲において、粒度はmmにおけるメッシュ／孔幅及びAS
TM E11−70標準における対応するシーブNo.を参照する
ことにより称される。
イトラコナゾールが非結晶相内にある粒子が好まし
く、それはこれが、イトラコナゾールの一部又は全部が
微結晶又は結晶形態にある粒子より本質的に速い溶解速
度を有するからである。
く、それはこれが、イトラコナゾールの一部又は全部が
微結晶又は結晶形態にある粒子より本質的に速い溶解速
度を有するからである。
固体分散体は（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体の形態に
あるのが好ましい。別の場合、それは非晶質もしくは微
結晶性の（ａ）又は非晶質もしくは微結晶性の（ｂ）が
（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体中にいくぶん均等に分散
されている分散体の形態にあることができる。
あるのが好ましい。別の場合、それは非晶質もしくは微
結晶性の（ａ）又は非晶質もしくは微結晶性の（ｂ）が
（ａ）及び（ｂ）を含む固溶体中にいくぶん均等に分散
されている分散体の形態にあることができる。
本発明の粒子中の水溶性ポリマーは、20℃溶液におい
て２％水溶液として溶解される場合に１〜100mPa.sの見
掛粘度を有するポリマーである。例えば水溶性ポリマー
は、 −メチルセルロースなどのアルキルセルロース類、 −ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシ
ブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース
類、 −ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアル
キルセルロース類、 −カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシアルキ
ルセルロース類、 −カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのカルボ
キシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、 −カルボキシメチルエチルセルロースなどのカルボキシ
アルキルアルキルセルロース類、 −カルボキシアルキルセルロースエステル類、 −澱粉、 −カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムなどのペ
クチン類、 −キトサンなどのキチン誘導体、 −アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、
カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、カン
テン、アラビアゴム、グアーガム及びキサンタンゴムな
どの多糖類、 −ポリアクリル酸類及びその塩、 −ポリメタクリル酸類及びその塩、メタクリレートコポ
リマー、 −ポリビニルアルコール、 −ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸
ビニルとのコポリマー、 −ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドな
らびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリ
マーなどのポリアルキレンオキシド類 から成る群より選ばれることができる。
て２％水溶液として溶解される場合に１〜100mPa.sの見
掛粘度を有するポリマーである。例えば水溶性ポリマー
は、 −メチルセルロースなどのアルキルセルロース類、 −ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシ
ブチルセルロースなどのヒドロキシアルキルセルロース
類、 −ヒドロキシエチルメチルセルロース及びヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースなどのヒドロキシアルキルアル
キルセルロース類、 −カルボキシメチルセルロースなどのカルボキシアルキ
ルセルロース類、 −カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのカルボ
キシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、 −カルボキシメチルエチルセルロースなどのカルボキシ
アルキルアルキルセルロース類、 −カルボキシアルキルセルロースエステル類、 −澱粉、 −カルボキシメチルアミロペクチンナトリウムなどのペ
クチン類、 −キトサンなどのキチン誘導体、 −アルギン酸、そのアルカリ金属及びアンモニウム塩、
カラギーナン、ガラクトマンナン、トラガカント、カン
テン、アラビアゴム、グアーガム及びキサンタンゴムな
どの多糖類、 −ポリアクリル酸類及びその塩、 −ポリメタクリル酸類及びその塩、メタクリレートコポ
リマー、 −ポリビニルアルコール、 −ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンの酢酸
ビニルとのコポリマー、 −ポリエチレンオキシド及びポリプロピレンオキシドな
らびにエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリ
マーなどのポリアルキレンオキシド類 から成る群より選ばれることができる。
製薬学的に許容され得、前記において限定された適し
た物理−化学的性質を有する列記されていないポリマー
は本発明の粒子の製造に等しく適している。
た物理−化学的性質を有する列記されていないポリマー
は本発明の粒子の製造に等しく適している。
好ましい水溶性ポリマーはヒドロキシプロピルメチル
セルロース又はHPMCである。該HPMCはそれを水溶性とす
るのに十分なヒドロキシプロピル及びメトキシ基を含有
している。約0.8〜約2.5のメトキシ置換度及び約0.05〜
約3.0のヒドロキシプロピルモル置換を有するHPMCは一
般に水溶性である。メトキシ置換度とはセルロース分子
のアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエ
ーテル基の平均数を言う。ヒドロキシ−プロピルモル置
換とは、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位
と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を言う。ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースはヒプロメロースに
関する米国採択名称（United States Adopted Nam
e）である（Martindale,The Extra Pharmacopoeia,29
th edition,page 1435を参照されたい）。４桁の数字
「2910」において、最初の２桁はメトキシル基の大体の
パーセンテージを示し、第３及び第４桁はヒドロキシプ
ロピル基の大体のパーセンテージ組成を示している;5mP
a.sは20℃における２％水溶液の見掛粘度を示す値であ
る。
セルロース又はHPMCである。該HPMCはそれを水溶性とす
るのに十分なヒドロキシプロピル及びメトキシ基を含有
している。約0.8〜約2.5のメトキシ置換度及び約0.05〜
約3.0のヒドロキシプロピルモル置換を有するHPMCは一
般に水溶性である。メトキシ置換度とはセルロース分子
のアンヒドログルコース単位当たりに存在するメチルエ
ーテル基の平均数を言う。ヒドロキシ−プロピルモル置
換とは、セルロース分子の各アンヒドログルコース単位
と反応したプロピレンオキシドの平均モル数を言う。ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースはヒプロメロースに
関する米国採択名称（United States Adopted Nam
e）である（Martindale,The Extra Pharmacopoeia,29
th edition,page 1435を参照されたい）。４桁の数字
「2910」において、最初の２桁はメトキシル基の大体の
パーセンテージを示し、第３及び第４桁はヒドロキシプ
ロピル基の大体のパーセンテージ組成を示している;5mP
a.sは20℃における２％水溶液の見掛粘度を示す値であ
る。
通常HPMCの分子量は摩砕された押し出し物の放出プロ
ファイル（release profile）及びその物理的性質の両
方に影響する。かくして適した分子量のHPMCを選ぶこと
により所望の放出プロファイルを設計することができ
る；粒子からの活性成分の即時放出のためには低分子量
ポリマーが好ましい。高分子量HPMCは徐放出性製薬学的
投薬形態をより与え易い。水溶性セルロースエーテルの
分子量は一般に２重量パーセントの該ポリマーを含有す
る水溶液の20℃における見掛粘度によって表される。適
したHPMCには約１〜約100mPa.s、特に約３〜約15mPa.
s、好ましくは約5mPa.sの粘度を有するものが含まれ
る。5mPa.sの粘度を有する最も好ましい型のHPMCは商業
的に入手可能なHPMC 2910 5mPa.sであり、それは下記
において及び実験部分において議論されるであろう通
り、それからイトラコナゾールの優れた経口的投薬形態
を製造することができる粒子をこれが与えるからであ
る。
ファイル（release profile）及びその物理的性質の両
方に影響する。かくして適した分子量のHPMCを選ぶこと
により所望の放出プロファイルを設計することができ
る；粒子からの活性成分の即時放出のためには低分子量
ポリマーが好ましい。高分子量HPMCは徐放出性製薬学的
投薬形態をより与え易い。水溶性セルロースエーテルの
分子量は一般に２重量パーセントの該ポリマーを含有す
る水溶液の20℃における見掛粘度によって表される。適
したHPMCには約１〜約100mPa.s、特に約３〜約15mPa.
s、好ましくは約5mPa.sの粘度を有するものが含まれ
る。5mPa.sの粘度を有する最も好ましい型のHPMCは商業
的に入手可能なHPMC 2910 5mPa.sであり、それは下記
において及び実験部分において議論されるであろう通
り、それからイトラコナゾールの優れた経口的投薬形態
を製造することができる粒子をこれが与えるからであ
る。
（ａ）：（ｂ）の重量比は1:1〜1:17、好ましくは1:1
〜1:5の範囲内にある。（イトラコナゾール）：（HPMC
2910 5mPa.s）の場合、該比率は約1:1〜約1:2の範囲
であることができ、最適には約1:1.5（又は2:3）であ
る。イトラコナゾール対他の水溶性ポリマーの重量比
は、直接的な実験により当該技術分野における熟練者が
決定することができる。下限は実行上の考慮により決定
される。事実、イトラコナゾールの治療的に有効な量
（１日当たり約50mg〜約300mg、好ましくは約200mg）が
与えられると、比率の下限は実用的な寸法の１つの投薬
形態に加工することができる混合物の最大量により決定
される。水溶性ポリマーの相対的量が多すぎると、治療
的量に達するのに必要な混合物の絶対量が多くなりす
ぎ、１つのカプセル又は錠剤に加工することができない
であろう。例えば錠剤は約1gの最大重量を有し、押し出
し物は最大でその約90％（w/w）を占めることができ
る。結局イトラコナゾール対ヒドロキシプロピルメチル
セルロースの量の下限は約1:17（50mgイトラコナゾール
＋850mg水溶性ポリマー）であろう。
〜1:5の範囲内にある。（イトラコナゾール）：（HPMC
2910 5mPa.s）の場合、該比率は約1:1〜約1:2の範囲
であることができ、最適には約1:1.5（又は2:3）であ
る。イトラコナゾール対他の水溶性ポリマーの重量比
は、直接的な実験により当該技術分野における熟練者が
決定することができる。下限は実行上の考慮により決定
される。事実、イトラコナゾールの治療的に有効な量
（１日当たり約50mg〜約300mg、好ましくは約200mg）が
与えられると、比率の下限は実用的な寸法の１つの投薬
形態に加工することができる混合物の最大量により決定
される。水溶性ポリマーの相対的量が多すぎると、治療
的量に達するのに必要な混合物の絶対量が多くなりす
ぎ、１つのカプセル又は錠剤に加工することができない
であろう。例えば錠剤は約1gの最大重量を有し、押し出
し物は最大でその約90％（w/w）を占めることができ
る。結局イトラコナゾール対ヒドロキシプロピルメチル
セルロースの量の下限は約1:17（50mgイトラコナゾール
＋850mg水溶性ポリマー）であろう。
他方、該比率が高すぎると、これはイトラコナゾール
の量が水溶性ポリマーの量と比較して相対的に多いこと
を意味し、イトラコナゾールが水溶性ポリマー中に十分
に溶解せず、かくして必要な生物利用性が得られないで
あろうという危険がある。化合物が水溶性ポリマー中に
溶解した程度は、多くの場合に視覚により調べることが
できる：押し出し物が透明であれば、化合物は水溶性ポ
リマー中に完全に溶解したと思われる。1:1という上限
は、該比率より上において、イトラコナゾールをHPMC
2910 5mPa.sと一緒に押し出すことから得られる押し出
し物が、おそらくイトラコナゾールの全部はHPMC中に溶
解しなかったという事実の故に、「透明」でないことが
観察されたということにより決定されている。1:1とい
う上限は特定の水溶性ポリマーの場合には低く評価しす
ぎているかも知れないことがわかるであろう。含まれる
実験時間がなければこれは容易に確定できるので、比率
（ａ）：（ｂ）が1:1より大きい固体分散体も本発明の
範囲内に含まれることが意図されている。
の量が水溶性ポリマーの量と比較して相対的に多いこと
を意味し、イトラコナゾールが水溶性ポリマー中に十分
に溶解せず、かくして必要な生物利用性が得られないで
あろうという危険がある。化合物が水溶性ポリマー中に
溶解した程度は、多くの場合に視覚により調べることが
できる：押し出し物が透明であれば、化合物は水溶性ポ
リマー中に完全に溶解したと思われる。1:1という上限
は、該比率より上において、イトラコナゾールをHPMC
2910 5mPa.sと一緒に押し出すことから得られる押し出
し物が、おそらくイトラコナゾールの全部はHPMC中に溶
解しなかったという事実の故に、「透明」でないことが
観察されたということにより決定されている。1:1とい
う上限は特定の水溶性ポリマーの場合には低く評価しす
ぎているかも知れないことがわかるであろう。含まれる
実験時間がなければこれは容易に確定できるので、比率
（ａ）：（ｂ）が1:1より大きい固体分散体も本発明の
範囲内に含まれることが意図されている。
好ましい粒子は成分を溶融−押し出しし、摩砕し、場
合によりふるうことにより得られ得る粒子である。さら
に特定的には、本発明は２重量部のイトラコナゾール及
び３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC
2910 5mPa.sを含む固溶体を含み、該成分をブレンド
し、該ブレンドを120℃〜300℃の範囲内の温度で溶融−
押し出しし、押し出し物を摩砕し、場合によりかくして
得られる粒子をふるうことにより得られる粒子に関す
る。製造法は実行し易く、有機溶媒を含有しないイトラ
コナゾール粒子を与える。
合によりふるうことにより得られ得る粒子である。さら
に特定的には、本発明は２重量部のイトラコナゾール及
び３重量部のヒドロキシプロピルメチルセルロースHPMC
2910 5mPa.sを含む固溶体を含み、該成分をブレンド
し、該ブレンドを120℃〜300℃の範囲内の温度で溶融−
押し出しし、押し出し物を摩砕し、場合によりかくして
得られる粒子をふるうことにより得られる粒子に関す
る。製造法は実行し易く、有機溶媒を含有しないイトラ
コナゾール粒子を与える。
上記に記載された粒子はさらに１種又はそれ以上の製
薬学的に許容され得る賦形剤、例えば可塑剤、風味料、
着色剤、防腐剤などを含むことができる。該賦形剤は熱
に感受性であってはならず、言い換えるとそれらは溶融
−押し出しの作業温度で認識され得る崩壊又は分解を示
してはならない。
薬学的に許容され得る賦形剤、例えば可塑剤、風味料、
着色剤、防腐剤などを含むことができる。該賦形剤は熱
に感受性であってはならず、言い換えるとそれらは溶融
−押し出しの作業温度で認識され得る崩壊又は分解を示
してはならない。
本イトラコナゾール:HPMC 2910 5mPa.s配合物にお
いて、可塑剤の量は好ましくは少なく、０％〜15％（w/
w）の大きさ、好ましくは５％（w/w）未満である。しか
し他の水溶性ポリマーの場合、可塑剤を非常に異なる、
多くの場合はもっと多量で用いることができ、それは下
記に挙げられるような可塑剤が（ａ）、（ｂ）及び可塑
剤の溶融体が形成される温度を下げ、この融点の低下は
ポリマーが限られた熱的安定性を有している場合に有利
だからである。適した可塑剤は製薬学的に許容され得、
低分子量ポリアルコール類、例えばエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、1,2ブチレングリコール、
2,3−ブチレングリコール、スチレングリコール；ポリ
エチレングリコール類、例えばジエチレングリコール、
トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール;
1,000g/モル未満の分子量を有する他のポリエチレング
リコール類;200g/モル未満の分子量を有する他のポリプ
ロピレングリコール類；グリコールエーテル類、例えば
モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル；
プロピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレン
グリコールモノエチルエーテル；エステル型可塑剤、例
えば乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリ
コール酸エチル、グリコール酸アリル；ならびにアミン
類、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミ
ン；トリエチレンテトラミン、２−アミノ−２−メチル
−1,3−プロパンジオールなどを含む。これらの中で低
分子量ポリエチレングリコール類、エチレングリコー
ル、低分子量ポリプロピレングリコール類及び特にプロ
ピレングリコールが好ましい。
いて、可塑剤の量は好ましくは少なく、０％〜15％（w/
w）の大きさ、好ましくは５％（w/w）未満である。しか
し他の水溶性ポリマーの場合、可塑剤を非常に異なる、
多くの場合はもっと多量で用いることができ、それは下
記に挙げられるような可塑剤が（ａ）、（ｂ）及び可塑
剤の溶融体が形成される温度を下げ、この融点の低下は
ポリマーが限られた熱的安定性を有している場合に有利
だからである。適した可塑剤は製薬学的に許容され得、
低分子量ポリアルコール類、例えばエチレングリコー
ル、プロピレングリコール、1,2ブチレングリコール、
2,3−ブチレングリコール、スチレングリコール；ポリ
エチレングリコール類、例えばジエチレングリコール、
トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール;
1,000g/モル未満の分子量を有する他のポリエチレング
リコール類;200g/モル未満の分子量を有する他のポリプ
ロピレングリコール類；グリコールエーテル類、例えば
モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル；
プロピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレン
グリコールモノエチルエーテル；エステル型可塑剤、例
えば乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリ
コール酸エチル、グリコール酸アリル；ならびにアミン
類、例えばモノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノールアミ
ン；トリエチレンテトラミン、２−アミノ−２−メチル
−1,3−プロパンジオールなどを含む。これらの中で低
分子量ポリエチレングリコール類、エチレングリコー
ル、低分子量ポリプロピレングリコール類及び特にプロ
ピレングリコールが好ましい。
押し出し物が得られたら、それを摩砕し、篩別し、製
薬学的投薬形態を作るための「通常の」成分として用い
る。
薬学的投薬形態を作るための「通常の」成分として用い
る。
本発明の粒子は治療的に有効な量の粒子を含む製薬学
的投薬形態に調製されることができる。まず第１に錠剤
及びカプセルなどの経口的投与のための製薬学的投薬形
態が意図されているが、本発明の粒子を例えば直腸投与
のための製薬学的形態の製造に用いることもできる。好
ましい投薬形態は錠剤として成形される経口的投与に適
応させられた形態である。それらは通常の成分又は賦形
剤を用い、通常の錠剤形成機を用いて通常の錠剤形成法
により製造することができる。さらにそれらはコーティ
ングされた芯より実質的に低いコストで製造することが
できる。上記の通り、イトラコナゾールの１日の有効抗
菌投薬量は約50mg〜約300mgo.d.の範囲であり、好まし
くは約200mgo.d.である。（ａ）：（ｂ）の重量比が最
大で約1:1であることを考えると、１投薬形態は少なく
とも400mgの重量であることになる。そのような投薬形
態の哺乳類による嚥下を容易にするために、投薬形態、
特に錠剤に適した形を与えるのが有利である。従って気
楽に嚥下することができる錠剤は好ましくは丸い形より
長い形である。特に好ましいのは両凸扁円状錠剤（bico
nvex oblate tablets）である。下記においてより詳
細に議論される通り、錠剤上のフィルムコートはそれを
嚥下できる容易さにさらに寄与する。
的投薬形態に調製されることができる。まず第１に錠剤
及びカプセルなどの経口的投与のための製薬学的投薬形
態が意図されているが、本発明の粒子を例えば直腸投与
のための製薬学的形態の製造に用いることもできる。好
ましい投薬形態は錠剤として成形される経口的投与に適
応させられた形態である。それらは通常の成分又は賦形
剤を用い、通常の錠剤形成機を用いて通常の錠剤形成法
により製造することができる。さらにそれらはコーティ
ングされた芯より実質的に低いコストで製造することが
できる。上記の通り、イトラコナゾールの１日の有効抗
菌投薬量は約50mg〜約300mgo.d.の範囲であり、好まし
くは約200mgo.d.である。（ａ）：（ｂ）の重量比が最
大で約1:1であることを考えると、１投薬形態は少なく
とも400mgの重量であることになる。そのような投薬形
態の哺乳類による嚥下を容易にするために、投薬形態、
特に錠剤に適した形を与えるのが有利である。従って気
楽に嚥下することができる錠剤は好ましくは丸い形より
長い形である。特に好ましいのは両凸扁円状錠剤（bico
nvex oblate tablets）である。下記においてより詳
細に議論される通り、錠剤上のフィルムコートはそれを
嚥下できる容易さにさらに寄与する。
経口的に摂取されるとイトラコナゾールの即時放出を
与え、優れた生物学的利用性を有する錠剤は、錠剤が胃
において迅速に崩壊し（即時放出）、それにより解放さ
れる粒子が互いに離れて保たれ、それが凝集してイトラ
コナゾールの局部的高濃度及び薬剤が沈澱する機会を与
えないような（生物学的利用性）方法で設計される。所
望の効果は、該粒子を崩壊剤及び希釈剤の混合物全体に
均一に分布させることにより得ることができる。
与え、優れた生物学的利用性を有する錠剤は、錠剤が胃
において迅速に崩壊し（即時放出）、それにより解放さ
れる粒子が互いに離れて保たれ、それが凝集してイトラ
コナゾールの局部的高濃度及び薬剤が沈澱する機会を与
えないような（生物学的利用性）方法で設計される。所
望の効果は、該粒子を崩壊剤及び希釈剤の混合物全体に
均一に分布させることにより得ることができる。
適した崩壊剤は大きい膨張率を有するものである。そ
の例は親水性で水に不溶性又は水溶性度が低い架橋ポリ
マー、例えばクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリド
ン）及びクロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム）である。本発明の即時放出性錠剤
中の崩壊剤の量は簡便に約３〜約15％（w/w）の範囲で
あることができ、好ましくは約７〜９％、特に約8.5％
（w/w）である。この量は、摂取されると粒子が大容積
の胃の内容物上に広がることを保証するために、錠剤に
おける通常より多い傾向がある。崩壊剤は本来、大量に
用いられると徐法出性調剤を与えるので、それを希釈剤
又は充填剤と呼ばれる不活性物質で希釈するのが有利で
ある。
の例は親水性で水に不溶性又は水溶性度が低い架橋ポリ
マー、例えばクロスポビドン（架橋ポリビニルピロリド
ン）及びクロスカルメロース（架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム）である。本発明の即時放出性錠剤
中の崩壊剤の量は簡便に約３〜約15％（w/w）の範囲で
あることができ、好ましくは約７〜９％、特に約8.5％
（w/w）である。この量は、摂取されると粒子が大容積
の胃の内容物上に広がることを保証するために、錠剤に
おける通常より多い傾向がある。崩壊剤は本来、大量に
用いられると徐法出性調剤を与えるので、それを希釈剤
又は充填剤と呼ばれる不活性物質で希釈するのが有利で
ある。
多様な材料を希釈剤又は充填剤として用いることがで
きる。例は噴霧−乾燥されたか又は無水のラクトース、
スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビト
ール、澱粉、セルロース（例えば微結晶セルロース Av
icelTM）、二水和もしくは無水二塩基性リン酸カルシウ
ム及び当該技術分野において既知の他のものならびにそ
れらの混合物である。好ましいのはMicrocelacTMとして
商業的に入手可能なラクトース一水和物（75％）と微結
晶セルロース（25％）の市販の噴霧−乾燥された混合物
である。錠剤中の希釈剤又は充填剤の量は簡便には約20
％〜約40％（w/w）の範囲であることができ、好ましく
は約25％〜約32％（w/w）の範囲である。
きる。例は噴霧−乾燥されたか又は無水のラクトース、
スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビト
ール、澱粉、セルロース（例えば微結晶セルロース Av
icelTM）、二水和もしくは無水二塩基性リン酸カルシウ
ム及び当該技術分野において既知の他のものならびにそ
れらの混合物である。好ましいのはMicrocelacTMとして
商業的に入手可能なラクトース一水和物（75％）と微結
晶セルロース（25％）の市販の噴霧−乾燥された混合物
である。錠剤中の希釈剤又は充填剤の量は簡便には約20
％〜約40％（w/w）の範囲であることができ、好ましく
は約25％〜約32％（w/w）の範囲である。
錠剤は多様な１種又はそれ以上の他の通常の賦形剤、
例えば結合剤、緩衝剤、滑沢剤、滑り剤、増粘剤、甘味
料、風味料及び着色剤を含むことができる。いくつかの
賦形剤は複数の目的に働くことができる。
例えば結合剤、緩衝剤、滑沢剤、滑り剤、増粘剤、甘味
料、風味料及び着色剤を含むことができる。いくつかの
賦形剤は複数の目的に働くことができる。
滑沢剤及び滑り剤はある種の投薬形態の製造において
用いることができ、通常は錠剤の製造の場合に用いられ
るであろう。滑沢剤及び滑り剤の例は水素化植物油、例
えば水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネ
シウム、コロイドシリカ、タルク、それらの混合物及び
当該技術において既知の他のものである。興味深い滑沢
剤及び滑り剤はステアリン酸マグネシウム及びステアリ
ン酸マグネシウムとコロイドシリカの混合物である。好
ましい滑沢剤は水素化植物油Ｉ型、最も好ましくは水素
化脱臭綿実油（KarlshamnsからAkofine NFTMとして商
業的に入手可能（正式にはSterotexTMと呼ばれてい
る））である。滑沢剤及び滑り剤は一般に合計錠剤重量
の0.2〜7.0％を構成する。
用いることができ、通常は錠剤の製造の場合に用いられ
るであろう。滑沢剤及び滑り剤の例は水素化植物油、例
えば水素化綿実油、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネ
シウム、コロイドシリカ、タルク、それらの混合物及び
当該技術において既知の他のものである。興味深い滑沢
剤及び滑り剤はステアリン酸マグネシウム及びステアリ
ン酸マグネシウムとコロイドシリカの混合物である。好
ましい滑沢剤は水素化植物油Ｉ型、最も好ましくは水素
化脱臭綿実油（KarlshamnsからAkofine NFTMとして商
業的に入手可能（正式にはSterotexTMと呼ばれてい
る））である。滑沢剤及び滑り剤は一般に合計錠剤重量
の0.2〜7.0％を構成する。
着色剤及び顔料などの他の賦形剤も本発明の錠剤に加
えることができる。着色剤及び顔料は二酸化チタン及び
食物に適した染料を含む。着色剤は本発明の錠剤におけ
る任意の成分であるが、用いられる場合、着色剤は合計
錠剤重量に基づいて最高3.5％の量で存在することがで
きる。
えることができる。着色剤及び顔料は二酸化チタン及び
食物に適した染料を含む。着色剤は本発明の錠剤におけ
る任意の成分であるが、用いられる場合、着色剤は合計
錠剤重量に基づいて最高3.5％の量で存在することがで
きる。
風味料は組成物において任意であり、合成風味油及び
風味付け用芳香性物質（flavoring aromatics）又は天
然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物ならびにそ
れらの組み合わせから選ばれることができる。これらは
シナモン油、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、アニス
油、ユーカリ油、タイム油を含むことができる。風味料
としてやはり有用なのはバニラ、レモン、オレンジ、グ
レープ、ライム及びグレープフルーツを含む柑橘油なら
びにリンゴ、バナナ、ナシ、もも、イチゴ、ラズベリ
ー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットな
どを含むフルーツエッセンスである。風味料の量は所望
の官能的効果を含む複数の因子に依存し得る。一般に風
味料は約０％〜約３％（w/w）の量で存在するであろ
う。
風味付け用芳香性物質（flavoring aromatics）又は天
然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物ならびにそ
れらの組み合わせから選ばれることができる。これらは
シナモン油、冬緑油、ペパーミント油、ベイ油、アニス
油、ユーカリ油、タイム油を含むことができる。風味料
としてやはり有用なのはバニラ、レモン、オレンジ、グ
レープ、ライム及びグレープフルーツを含む柑橘油なら
びにリンゴ、バナナ、ナシ、もも、イチゴ、ラズベリ
ー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットな
どを含むフルーツエッセンスである。風味料の量は所望
の官能的効果を含む複数の因子に依存し得る。一般に風
味料は約０％〜約３％（w/w）の量で存在するであろ
う。
当該技術分野において既知の通り、錠剤ブレンドを錠
剤形成の前に乾式−粒状化又は湿式粒状化することがで
きる。他の点では錠剤形成法自身は標準的であり、通常
の錠剤プレスを用いて所望のブレンド又は成分の混合物
から適した形に錠剤を成形することにより容易に実行さ
れる。
剤形成の前に乾式−粒状化又は湿式粒状化することがで
きる。他の点では錠剤形成法自身は標準的であり、通常
の錠剤プレスを用いて所望のブレンド又は成分の混合物
から適した形に錠剤を成形することにより容易に実行さ
れる。
本発明の錠剤は味を改良するため、嚥下の容易さ及び
優美な外観を与えるためにさらにフィルム−コーティン
グされることができる。多くの適したポリマー性フィル
ム−コーティング材料が当該技術分野において既知であ
る。好ましいフィルム−コーティング材料はヒドロキシ
プロピルメチルセルロースHPMC、特にHPMC 2910 5mP
a.sである。ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリ
レート−メタクリレートコポリマーを含む他の適したフ
ィルム−形成ポリマーも本明細書において用いることが
できる。フィルム−形成ポリマーの他に、フィルムコー
トはさらに可塑剤（例えばプロピレングリコール）及び
場合により顔料（例えば二酸化チタン）を含むことがで
きる。フィルム−コーティング懸濁液は接着防止剤とし
てタルクも含有することができる。本発明の即時放出性
錠剤の場合、フィルムコートは小さく、重量によると合
計錠剤重量の約３％（w/w）未満の割合である。
優美な外観を与えるためにさらにフィルム−コーティン
グされることができる。多くの適したポリマー性フィル
ム−コーティング材料が当該技術分野において既知であ
る。好ましいフィルム−コーティング材料はヒドロキシ
プロピルメチルセルロースHPMC、特にHPMC 2910 5mP
a.sである。ヒドロキシプロピルセルロース及びアクリ
レート−メタクリレートコポリマーを含む他の適したフ
ィルム−形成ポリマーも本明細書において用いることが
できる。フィルム−形成ポリマーの他に、フィルムコー
トはさらに可塑剤（例えばプロピレングリコール）及び
場合により顔料（例えば二酸化チタン）を含むことがで
きる。フィルム−コーティング懸濁液は接着防止剤とし
てタルクも含有することができる。本発明の即時放出性
錠剤の場合、フィルムコートは小さく、重量によると合
計錠剤重量の約３％（w/w）未満の割合である。
好ましい投薬形態は、粒子の重量が投薬形態全体の合
計重量の少なくとも40％であり、希釈剤の重量が20〜40
％の範囲であり、崩壊剤の重量が３〜10％の範囲であ
り、残りが１種又はそれ以上の上記の賦形剤により占め
られている形態である。200mgのイトラコナゾールを含
む好ましい経口的投薬形態の例として、以下の処方を示
すことができる： 97.43％の錠剤芯を与える 21.65％ イトラコナゾール（200mg） 32.48％ HPMC 2910 5mPa.s（300mg） 30.57％ 噴霧−乾燥されたラクトース一水和物：微結
晶セルロース（75:25）混合物（282.4mg） 8.49％ クロスポリビドン（78.4mg） 2.79％ タルク（25.8mg） 0.93％ 水素化植物油Ｉ型（8.6mg） 0.28％ コロイド性無水シリカ（2.6mg） 0.24％ ステアリン酸マグネシウム（2.2mg） ならびに 2.57％のフィルム−コートを与える 1.47％ HPMC 2910 5mPa.s（13.57） 0.37％ プロピレングリコール（3.39mg） 0.29％ タルク（2.71mg） 0.44％ 二酸化チタン（4.07mg）。
計重量の少なくとも40％であり、希釈剤の重量が20〜40
％の範囲であり、崩壊剤の重量が３〜10％の範囲であ
り、残りが１種又はそれ以上の上記の賦形剤により占め
られている形態である。200mgのイトラコナゾールを含
む好ましい経口的投薬形態の例として、以下の処方を示
すことができる： 97.43％の錠剤芯を与える 21.65％ イトラコナゾール（200mg） 32.48％ HPMC 2910 5mPa.s（300mg） 30.57％ 噴霧−乾燥されたラクトース一水和物：微結
晶セルロース（75:25）混合物（282.4mg） 8.49％ クロスポリビドン（78.4mg） 2.79％ タルク（25.8mg） 0.93％ 水素化植物油Ｉ型（8.6mg） 0.28％ コロイド性無水シリカ（2.6mg） 0.24％ ステアリン酸マグネシウム（2.2mg） ならびに 2.57％のフィルム−コートを与える 1.47％ HPMC 2910 5mPa.s（13.57） 0.37％ プロピレングリコール（3.39mg） 0.29％ タルク（2.71mg） 0.44％ 二酸化チタン（4.07mg）。
本発明の好ましい投薬形態は、200mgのイトラコナゾ
ールに相当する投薬形態を、少なくとも以下のような厳
重な条件下で、USP−２溶解装置においてUSPテスト＜71
1＞に示されている通りに試験した場合、利用できるイ
トラコナゾールの少なくとも85％が60分以内にそれから
溶解する形態である:900mlリン酸塩緩衝液,pH6.0、37
℃、櫂は100rpmで回転。前記の定義に従う錠剤はＱ＞85
％（60'）を有すると言われることができる。好ましく
は本発明の錠剤はもっと速く溶解し、Ｑ＞85％（1
5'）、より好ましくはＱ＞85％（5'）を有するであろ
う。
ールに相当する投薬形態を、少なくとも以下のような厳
重な条件下で、USP−２溶解装置においてUSPテスト＜71
1＞に示されている通りに試験した場合、利用できるイ
トラコナゾールの少なくとも85％が60分以内にそれから
溶解する形態である:900mlリン酸塩緩衝液,pH6.0、37
℃、櫂は100rpmで回転。前記の定義に従う錠剤はＱ＞85
％（60'）を有すると言われることができる。好ましく
は本発明の錠剤はもっと速く溶解し、Ｑ＞85％（1
5'）、より好ましくはＱ＞85％（5'）を有するであろ
う。
本発明はさらに、成分をブレンドし、該ブレンドを12
0〜300℃の範囲内の温度で押し出し、押し出し物を摩砕
し、場合により粒子を篩別することを特徴とする前記の
粒子の製造法に関する。
0〜300℃の範囲内の温度で押し出し、押し出し物を摩砕
し、場合により粒子を篩別することを特徴とする前記の
粒子の製造法に関する。
本発明は
（ａ）イトラコナゾールあるいはその立体異性体の１つ
又はその立体異性体の２つもしくは３つもしくは４つの
混合物、ならびに （ｂ）１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る水溶
性ポリマー の溶融押し出しにより得ることができる固体分散体にも
関する。
又はその立体異性体の２つもしくは３つもしくは４つの
混合物、ならびに （ｂ）１種又はそれ以上の製薬学的に許容され得る水溶
性ポリマー の溶融押し出しにより得ることができる固体分散体にも
関する。
本発明の他の目的は、治療的に有効な量の前記の粒子
を製薬学的に許容され得る賦形剤とブレンドし、該ブレ
ンド物を錠剤に圧縮することを特徴とする前記の製薬学
的投薬形態の製造法を提供することである。
を製薬学的に許容され得る賦形剤とブレンドし、該ブレ
ンド物を錠剤に圧縮することを特徴とする前記の製薬学
的投薬形態の製造法を提供することである。
さらに本発明は菌感染に悩む哺乳類への経口的投与の
ための製薬学的投薬形態の製造において用いるための前
記の粒子に関し、ここで単一のそのような投薬形態は該
哺乳類に１日１回投与されることができる。
ための製薬学的投薬形態の製造において用いるための前
記の粒子に関し、ここで単一のそのような投薬形態は該
哺乳類に１日１回投与されることができる。
本発明はまた、菌感染に悩む哺乳類への経口的投与の
ための製薬学的投薬形態の製造において用いるための前
記の粒子に関し、ここで該投薬形態は該哺乳類により摂
取される食物に無関係に１日のいずれの時期にも投与さ
れることができる。
ための製薬学的投薬形態の製造において用いるための前
記の粒子に関し、ここで該投薬形態は該哺乳類により摂
取される食物に無関係に１日のいずれの時期にも投与さ
れることができる。
本発明は菌感染に悩む哺乳類への経口投与のための製
薬学的投薬形態の製造のための前記の粒子の利用にも関
し、ここで単一のそのような投薬形態は該哺乳類に１日
１回投与されることができる。
薬学的投薬形態の製造のための前記の粒子の利用にも関
し、ここで単一のそのような投薬形態は該哺乳類に１日
１回投与されることができる。
本発明はまた、菌感染に悩む哺乳類への経口的投与の
ための製薬学的投薬形態の製造のための前記の粒子の利
用に関し、ここで該投薬形態は該哺乳類により摂取され
る食物に無関係に１日のいずれの時期にも投与されるこ
とができる。
ための製薬学的投薬形態の製造のための前記の粒子の利
用に関し、ここで該投薬形態は該哺乳類により摂取され
る食物に無関係に１日のいずれの時期にも投与されるこ
とができる。
本発明は哺乳類における菌感染の処置の方法にも関
し、それは該哺乳類に有効抗菌量のイトラコナゾール
を、１日１回投与することができる単一の経口的投薬形
態で投与することを含む。
し、それは該哺乳類に有効抗菌量のイトラコナゾール
を、１日１回投与することができる単一の経口的投薬形
態で投与することを含む。
本発明はまた、哺乳類における菌感染の処置の方法に
関し、それは該哺乳類に有効抗菌量のイトラコナゾール
を、該哺乳類により摂取される食物に無関係に１日のい
ずれの時期にも投与することができる単一の経口的投薬
形態で投与することを含む。
関し、それは該哺乳類に有効抗菌量のイトラコナゾール
を、該哺乳類により摂取される食物に無関係に１日のい
ずれの時期にも投与することができる単一の経口的投薬
形態で投与することを含む。
本発明は容器、前記のイトラコナゾールの経口的投薬
形態を含み、該投薬形態を食物と一緒に摂取できるか食
物なしで摂取できるかに関して制限がない指示書がパッ
ケージに伴っている商業的販売に適した製薬学的パッケ
ージにも関する。
形態を含み、該投薬形態を食物と一緒に摂取できるか食
物なしで摂取できるかに関して制限がない指示書がパッ
ケージに伴っている商業的販売に適した製薬学的パッケ
ージにも関する。
本発明の錠剤は先行技術のSporanoxTMカプセルより顕
著に低い食物−効果を示すことが観察された。これは、
本発明の錠剤が投与される場合、食事の後に投薬を受け
るか又は絶食状態で投薬を受けるかの間の差が、Sporan
oxTMカプセルが投与される場合より有意に小さいことを
意味する。これはもちろん大きな利点であり、それは投
薬を１日の間のいずれの時期にも受けることができ、も
う食事の摂取に無関係だからである。さらに、嘔気を感
じているか又は食することができない患者でも本発明の
錠剤を摂取することができる。
著に低い食物−効果を示すことが観察された。これは、
本発明の錠剤が投与される場合、食事の後に投薬を受け
るか又は絶食状態で投薬を受けるかの間の差が、Sporan
oxTMカプセルが投与される場合より有意に小さいことを
意味する。これはもちろん大きな利点であり、それは投
薬を１日の間のいずれの時期にも受けることができ、も
う食事の摂取に無関係だからである。さらに、嘔気を感
じているか又は食することができない患者でも本発明の
錠剤を摂取することができる。
実施例１
ａ）TriasetRの製造
イトラコナゾール（21.74kg）及びヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース2910 5mPa.s(1)もしくはHPMC 291
0 5mPa.s（32.11kg）の40/60（w/w）混合物の両方をふ
るい、混合物が均一になるまで遊星型ミキサーで混合し
た。イトラコナゾールとHPMCのこの物理的混合物はTria
setRとしても既知である。
ルメチルセルロース2910 5mPa.s(1)もしくはHPMC 291
0 5mPa.s（32.11kg）の40/60（w/w）混合物の両方をふ
るい、混合物が均一になるまで遊星型ミキサーで混合し
た。イトラコナゾールとHPMCのこの物理的混合物はTria
setRとしても既知である。
ｂ）溶融押し出し物の製造
1500gのTriasetRを以下の運転パラメーターを有するA
PV−Baker MP19L/D 15型の２軸スクリュー溶融押し出
し機中に供給した：第１室の温度は245℃であり、第２
室の温度は265℃であり、２軸スクリューは20〜300回転
／分の速度を有し、120分間押し出した。押し出し物をF
itzmill型のハンマーミル中に入れ、ふるいのメッシュ
は0.125インチ（＝0.32cm）であり、回転速度は１分当
たり1640回転であった。摩砕された押し出し物を、今回
はメッシュが0.063インチ（＝0.16cm）のふるい及び１
分当たり1640回転の回転速度を有するハンマーミルに再
び入れた。1169g（78％）を得た。
PV−Baker MP19L/D 15型の２軸スクリュー溶融押し出
し機中に供給した：第１室の温度は245℃であり、第２
室の温度は265℃であり、２軸スクリューは20〜300回転
／分の速度を有し、120分間押し出した。押し出し物をF
itzmill型のハンマーミル中に入れ、ふるいのメッシュ
は0.125インチ（＝0.32cm）であり、回転速度は１分当
たり1640回転であった。摩砕された押し出し物を、今回
はメッシュが0.063インチ（＝0.16cm）のふるい及び１
分当たり1640回転の回転速度を有するハンマーミルに再
び入れた。1169g（78％）を得た。
ｃ）錠剤形成混合物の調製
微結晶セルロース（351g、21％（w/w））、クロスポ
ビドン（117g、７％（w/w）、Aerosil（コロイド二酸化
ケイ素）（5g、0.3％（w/w））及びSterotex（8g、0.5
％（w/w））をふるい、摩砕された押し出し物（1169g、
71％（w/w））と一緒に、均一な混合物が得られるまで
（15分間）遊星型ミキサーを用いて混合した。
ビドン（117g、７％（w/w）、Aerosil（コロイド二酸化
ケイ素）（5g、0.3％（w/w））及びSterotex（8g、0.5
％（w/w））をふるい、摩砕された押し出し物（1169g、
71％（w/w））と一緒に、均一な混合物が得られるまで
（15分間）遊星型ミキサーを用いて混合した。
ｄ）錠剤形成
ｃ）で得られる混合物を用い、Excenterpress Court
oy 27上で706mgの楕円凹凸半−刻み付き錠剤を1450個
製造した（ダイ長さ＝17.6mm、幅＝8.4mm）。
oy 27上で706mgの楕円凹凸半−刻み付き錠剤を1450個
製造した（ダイ長さ＝17.6mm、幅＝8.4mm）。
実施例２
実施例１に記載の方法を繰り返したが、押し出し段階
を以下の通りに行った： 1000gのTriasetRを以下の運転パラメーターを有するA
PV−Baker MP19L/D 15型の溶融押し出し機中に導入し
た：第１室の温度は170℃であり、第２室の温度は170℃
であり、２軸スクリューは450回転／分の速度を有し
た。押し出し物をFitzmill型のハンマーミル中に入れ、
ふるいのメッシュは0.125インチ（＝0.32cm）であり、
回転速度は１分当たり1640回転であった。摩砕された押
し出し物を、今回はメッシュが0.063インチ（＝0.16c
m）のふるい及び１分当たり1640回転の回転速度を有す
るハンマーミルで再び入れた。
を以下の通りに行った： 1000gのTriasetRを以下の運転パラメーターを有するA
PV−Baker MP19L/D 15型の溶融押し出し機中に導入し
た：第１室の温度は170℃であり、第２室の温度は170℃
であり、２軸スクリューは450回転／分の速度を有し
た。押し出し物をFitzmill型のハンマーミル中に入れ、
ふるいのメッシュは0.125インチ（＝0.32cm）であり、
回転速度は１分当たり1640回転であった。摩砕された押
し出し物を、今回はメッシュが0.063インチ（＝0.16c
m）のふるい及び１分当たり1640回転の回転速度を有す
るハンマーミルで再び入れた。
実施例１に記載されている方法と同じ方法で錠剤を製
造し、それは以下の特性を有した： −公称重量:706mg −崩壊時間：＜15分 −硬度：＞6daN（デカニュートン） −高さ:6.7±0.1mm。
造し、それは以下の特性を有した： −公称重量:706mg −崩壊時間：＜15分 −硬度：＞6daN（デカニュートン） −高さ:6.7±0.1mm。
実施例３
絶食状態で２種類の調剤としての200mgの１回の経口的
投与の後の健康なボランティアにおけるイトラコナゾー
ル血漿量 入手可能な先行技術のイトラコナゾールカプセルを用い
る処理 絶食状態の５人のボランティアにおける２個の100mgコ
ーテッドコア−カプセル（SporanoxR）としての200mg 絶食状態における実施例１で製造された本発明の錠剤、
すなわち１個の200mg「溶融押し出し錠剤」を用いる処
置 ボランティアにおけるこの限られた研究（ｎ＝５）
は、絶食状態において溶融押し出し錠剤が、２回のSpor
anoxRの100mgカプセルとして投与される場合のイトラコ
ナゾールのAUC（イトラコナゾールの生物利用性に関す
る尺度である）の2.3倍であるイトラコナゾールのAUCを
与えることを示している。非−パラメーター試験（non
−parametric test）（WILCOXON）を用いると、この差
は90％の信頼度で有意であると思われる。
投与の後の健康なボランティアにおけるイトラコナゾー
ル血漿量 入手可能な先行技術のイトラコナゾールカプセルを用い
る処理 絶食状態の５人のボランティアにおける２個の100mgコ
ーテッドコア−カプセル（SporanoxR）としての200mg 絶食状態における実施例１で製造された本発明の錠剤、
すなわち１個の200mg「溶融押し出し錠剤」を用いる処
置 ボランティアにおけるこの限られた研究（ｎ＝５）
は、絶食状態において溶融押し出し錠剤が、２回のSpor
anoxRの100mgカプセルとして投与される場合のイトラコ
ナゾールのAUC（イトラコナゾールの生物利用性に関す
る尺度である）の2.3倍であるイトラコナゾールのAUCを
与えることを示している。非−パラメーター試験（non
−parametric test）（WILCOXON）を用いると、この差
は90％の信頼度で有意であると思われる。
実施例４
ａ）錠剤形成混合物の調製
ラクトース一水和物（75％）ならびに微結晶セルロー
ス（25％）の噴霧−乾燥された混合物（2.824kg、30.57
％（w/w））、クロスポビドン（784g、8.49％（w/
w））、タルク（258g、2.79％（w/w））、Aerosil（26
g、0.28％（w/w））、ステアリン酸マグネシウム（22
g、0.24％（w/w））及びSterotex（86g、0.093％（w/
w））をふるい、摩砕された押し出し物（5kg、54.13％
（w/w））と一緒に、遊星型ミキサーを用いて均一な混
合物が得られるまで（15分間）混合した。すべての％
（w/w）はフィルム−コーティングされた錠剤の合計重
量に基づいている。
ス（25％）の噴霧−乾燥された混合物（2.824kg、30.57
％（w/w））、クロスポビドン（784g、8.49％（w/
w））、タルク（258g、2.79％（w/w））、Aerosil（26
g、0.28％（w/w））、ステアリン酸マグネシウム（22
g、0.24％（w/w））及びSterotex（86g、0.093％（w/
w））をふるい、摩砕された押し出し物（5kg、54.13％
（w/w））と一緒に、遊星型ミキサーを用いて均一な混
合物が得られるまで（15分間）混合した。すべての％
（w/w）はフィルム−コーティングされた錠剤の合計重
量に基づいている。
ｂ）錠剤形成
ａ）で得られる混合物を用い、Excenterpress Court
oy 27上で900mgの楕円凹凸錠剤を3,000個製造した。
oy 27上で900mgの楕円凹凸錠剤を3,000個製造した。
ｃ）フィルム−コーティング
ｂ）で得られる錠剤を、重量により：脱イオン水（85
％）中にHPMC 2910 5mPa.s（8.5％）、プロピレング
リコール（2.1％）、タルク（1.7％）及び二酸化チタン
（2.6％）を含む懸濁液を用いてフィルム−コーティン
グした。HPMC 2910 5mPa.sを精製水に加え、完全に溶
解するまで混合した。溶液を透明になるまで放置した。
プロピレングリコールを加え、均一になるまで混合し
た。タルク及び二酸化チタンを溶液に加え、均一になる
まで混合した。ｄ）で得られる錠剤をコーティング皿に
入れ、着色されたコーティング溶液を芯上に噴霧した。
平均錠剤重量は924.7mgであった。
％）中にHPMC 2910 5mPa.s（8.5％）、プロピレング
リコール（2.1％）、タルク（1.7％）及び二酸化チタン
（2.6％）を含む懸濁液を用いてフィルム−コーティン
グした。HPMC 2910 5mPa.sを精製水に加え、完全に溶
解するまで混合した。溶液を透明になるまで放置した。
プロピレングリコールを加え、均一になるまで混合し
た。タルク及び二酸化チタンを溶液に加え、均一になる
まで混合した。ｄ）で得られる錠剤をコーティング皿に
入れ、着色されたコーティング溶液を芯上に噴霧した。
平均錠剤重量は924.7mgであった。
ｄ）包装
コーティングされた錠剤をポリビニル／アルミニウム
箔ブリスターパック中に包装し、それを今度は板紙カー
トン中に包装した。
箔ブリスターパック中に包装し、それを今度は板紙カー
トン中に包装した。
ｅ）溶解性
200mgの錠剤調剤について試験管内溶解研究を行っ
た。媒体は装置２中の37℃における900mlの0.1N HClで
あった（USP 23,＜711＞Dissolution,pp.1791−1793）
（櫂,100rpm）。試験媒体中に溶解された活性成分イト
ラコナゾールの濃度は、示されている時間に3mlの試料
を取り出し、その254nmにおける吸光度を測定し、それ
から濃度を算出することにより決定した。
た。媒体は装置２中の37℃における900mlの0.1N HClで
あった（USP 23,＜711＞Dissolution,pp.1791−1793）
（櫂,100rpm）。試験媒体中に溶解された活性成分イト
ラコナゾールの濃度は、示されている時間に3mlの試料
を取り出し、その254nmにおける吸光度を測定し、それ
から濃度を算出することにより決定した。
以下の結果が得られた：
実施例５
ａ）＜125μｍの粒子の製造
1500gのTriasetRを実施例１に記載されている通りに
溶融押し出しし、Fitzmillハンマーミルで4736rpm及び
0.51mmのふるいにおいて摩砕した。No 120（ASTM Ｅ
11−70）のふるいを介してさらにふるうことにより、
＜125μｍの寸法を有する粒子の画分を単離した；収率
＜10％。
溶融押し出しし、Fitzmillハンマーミルで4736rpm及び
0.51mmのふるいにおいて摩砕した。No 120（ASTM Ｅ
11−70）のふるいを介してさらにふるうことにより、
＜125μｍの寸法を有する粒子の画分を単離した；収率
＜10％。
ｂ）錠剤形成
実施例４に記載されている組成を有するが＜125μｍ
の寸法を有する粒子を含む錠剤形成混合物を調製し、1
0,800錠剤／時の速度、1500〜1950kg/cm2（147〜191.1M
Pa）の圧縮圧で運転されるKorsch錠剤形成機上で圧縮し
た。ダイの長さは19mmであり、幅は9.5mmであり、曲率
半径は9.57mmであった。錠剤は以下の特性を有した： −公称重量:906.9mg −最大高さ:5.88mm −硬度:11daN −崩壊時間:2'15" −脆砕性:0％
の寸法を有する粒子を含む錠剤形成混合物を調製し、1
0,800錠剤／時の速度、1500〜1950kg/cm2（147〜191.1M
Pa）の圧縮圧で運転されるKorsch錠剤形成機上で圧縮し
た。ダイの長さは19mmであり、幅は9.5mmであり、曲率
半径は9.57mmであった。錠剤は以下の特性を有した： −公称重量:906.9mg −最大高さ:5.88mm −硬度:11daN −崩壊時間:2'15" −脆砕性:0％
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フロントページの続き
(72)発明者 バエルト，リーベン・エルビル・コレツ
ト
ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウル
ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア
ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン
ノートシヤツプ
(72)発明者 ベレク，ゲールト
ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウル
ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア
ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン
ノートシヤツプ
(72)発明者 トネ，ダニー
ベルギー・ビー―2340ビールセ・トウル
ンホウトセベーク30・ジヤンセン・フア
ーマシユーチカ・ナームローゼ・フエン
ノートシヤツプ
(56)参考文献 特開 平２−223522（ＪＰ，Ａ)
特開 平６−172160（ＪＰ，Ａ)
特開 平８−92088（ＪＰ，Ａ)
特表 平８−501092（ＪＰ，Ａ)
Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｒｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ
Ｖｏｌ．44，Ｎｏ．３
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/495
A61K 9/14
A61K 47/30
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (13)
- 【請求項１】（ａ）立体異性体の１つ又は立体異性体の
２つもしくは３つもしくは４つの混合物の形態のイトラ
コナゾール、及び （ｂ）20℃で２％水溶液として溶解したときに１〜100m
Pa・ｓの見掛粘度を有する１種又はそれ以上の製薬学的
に許容され得る水溶性ポリマー を含んでなり、（ａ）：（ｂ）の重量比が1:1ないし1:1
7の範囲内にある固体分散体（solid dispersion）から
なる600μｍ未満の粒度を有する粒子。 - 【請求項２】イトラコナゾールが非−結晶相内にある請
求項１に記載の粒子。 - 【請求項３】固体分散体が（ａ）及び（ｂ）を含んでな
る固溶体の形態、あるいは非晶質もしくは微結晶性の
（ａ）又は非晶質もしくは微結晶性の（ｂ）が（ａ）及
び（ｂ）を含んでなる固溶体中にいくぶん均等に分散さ
れている分散体の形態にある請求項２に記載の粒子。 - 【請求項４】治療的に有効な量の請求項１に記載の粒子
を含んでなる製薬学的調製物。 - 【請求項５】錠剤として成形された経口的投与に適合さ
れている請求項４に記載の調製物。 - 【請求項６】経口的に摂取されるとイトラコナゾールが
即時に放出する、該粒子が希釈剤及び崩壊剤の混合物全
体に均一に分布している請求項４に記載の調製物。 - 【請求項７】フィルム−形成性ポリマー、可塑剤及び場
合により顔料を含んでなるフィルム−コートにより包囲
されている請求項４に記載の調製物。 - 【請求項８】調製物の合計重量を基準にして、 97.43重量％の錠剤の芯を与える、 21.65重量％のイトラコナゾール（200mg） 32.48重量％のHPMC 2910 5mPa・ｓ（300mg） 30.57重量％の噴霧乾燥したラクトース一水和物：微結
晶セルロース（75:25）混合物（282.4mg） 8.49重量％のクロスポビドン（78.4mg） 2.79重量％のタルク（25.8mg） 0.93重量％の水素化植物油Ｉ型（8.6mg） 0.28重量％のコロイド状無水シリカ（2.6mg） 0.24重量％のステアリン酸マグネシウム（2.2mg）、 ならびに 2.57重量％のフィルム−コートを与える、 1.47重量％のHPMC 2910 5mPa・ｓ（13.57mg） 0.37重量％のプロピレングリコール（3.39mg） 0.29重量％のタルク（2.71mg） 0.44重量％の二酸化チタン（4.07mg） を含んでなる請求項４に記載の調製物。 - 【請求項９】成分をブレンドし、該ブレンド物を120〜1
30℃の範囲内の温度で押し出し、押し出し物を摩砕し、
場合により粒子を篩別することを特徴とする請求項１〜
３のいずれか一項に記載の粒子の製造法。 - 【請求項１０】（ａ）立体異性体の１つ又は立体異性体
の２つもしくは３つの混合物の形態のイトラコナゾー
ル、及び （ｂ）20℃で２％水溶液として溶解したときに１〜100m
Pa・ｓの見掛粘度を有する１種又はそれ以上の製薬学的
に許容され得る水溶性ポリマーの溶融押し出しにより得
られる、（ａ）：（ｂ）の重量比が1:1ないし1:17の範
囲内にある600μｍ未満の粘度を有する固体分散体。 - 【請求項１１】菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のた
めの製薬学的調製物の製造において用いるための粒子で
あって、単一のそのような調製物を該哺乳類に１日１回
投与することができる請求項１〜３のいずれか一項に記
載の粒子。 - 【請求項１２】菌感染に悩む哺乳類への経口的投与のた
めの製薬学的調製物の製造において用いるための粒子で
あって、該調製物を該哺乳類により摂取される食物に無
関係に１日のいずれかの時期に投与することができる請
求項１〜３のいずれか一項に記載の粒子。 - 【請求項１３】容器、請求項４〜９のいずれか一項に記
載のイトラコナゾールの経口的調製物を含んでなり、調
製物を食物と一緒に摂取できるか食物なしで摂取できる
かに関して制限がな指示書がパッケージに伴っている商
業的販売に適した製薬学的パッケージ。
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96201430.4 | 1996-05-20 | ||
| EP96201430 | 1996-05-20 | ||
| EP97200698 | 1997-03-07 | ||
| EP97200698.5 | 1997-03-07 | ||
| PCT/EP1997/002507 WO1997044014A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | Antifungal compositions with improved bioavailability |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11509238A JPH11509238A (ja) | 1999-08-17 |
| JP3391801B2 true JP3391801B2 (ja) | 2003-03-31 |
Family
ID=26142825
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP54150197A Expired - Lifetime JP3391801B2 (ja) | 1996-05-20 | 1997-05-12 | 向上した生物学的利用性を有する抗菌性組成物 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0904060B1 (ja) |
| JP (1) | JP3391801B2 (ja) |
| KR (1) | KR19990044257A (ja) |
| CN (1) | CN1165291C (ja) |
| AR (1) | AR007195A1 (ja) |
| AT (1) | ATE255883T1 (ja) |
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| BR (1) | BR9706897B1 (ja) |
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| CZ (1) | CZ293841B6 (ja) |
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| DK (1) | DK0904060T3 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| KR100288890B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2001-05-02 | 최현식 | 이트라코나졸 경구용 제제 및 그의 제조방법 |
| AU1511399A (en) | 1997-12-31 | 1999-07-19 | Choongwae Pharma Corporation | Method and composition of an oral preparation of itraconazole |
| KR100514330B1 (ko) * | 1997-12-31 | 2006-02-17 | 주식회사 중외제약 | 난용성 약물을 함유하는 코팅정 |
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| ES2157731B1 (es) * | 1998-07-21 | 2002-05-01 | Liconsa Liberacion Controlada | Preparacion farmaceutica oral de un compuesto de actividad antifungica y procedimiento para su preparacion. |
| DE60023465T2 (de) | 1999-03-24 | 2006-07-20 | R.P. Scherer Technologies, Inc., Las Vegas | Pharmazeutische formulierungen mit verbesserter löslichkeit in wasser |
| KR100331529B1 (ko) * | 1999-06-16 | 2002-04-06 | 민경윤 | 난용성 항진균제의 경구투여용 조성물 및 그의 제조 방법 |
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