EA028009B1

EA028009B1 - Фармацевтическая композиция с улучшенной биодоступностью

Info

Publication number: EA028009B1
Application number: EA201591276A
Authority: EA
Inventors: Стив Ломуссио; Хуа Ма; Майкл Аллен Мэтчетт; Харпреет К. Сэндху; Навнит Харговиндас Шах; Ю-Э Чжан
Original assignee: Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date: 2013-01-22
Filing date: 2014-01-20
Publication date: 2017-09-29
Also published as: AU2014210103B2; MX372668B; BR112015015758B8; CN112370427A; MX2015008911A; CN104936589A; JP6192244B2; CA2892025C; BR112015015758B1; HK1211217A1; AU2014210103A1; NZ708272A; PE20151335A1; US20140206742A1; PH12015501620B1; KR101737250B1; AR094548A1; CL2015001649A1; CA2892025A1; US10034854B2

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической твердой дисперсии 4-{[(2R,3S,4R,5S)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойной кислоты (А) вместе со стабилизирующим полимером, выбранным из гипромеллозы ацетата сукцината и коповидона (PVP VA64), а также к способам получения такой дисперсии, препаратам на ее основе и ее применению.

Description

Изобретение относится к твердо-аморфной дисперсии микроосажденного нефасованного порошка (МВР от М1сго-ргес1рДа1еб Ви1к Ромбег) или высушенному распылением продукту, включающему соединение 4-{[(2К,33,4К,53)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойная кислота (соединение А), чтобы улучшить биодоступность, безопасность и переносимость соединения.

Уровень техники изобретения

Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей стабилизированную твердоаморфную дисперсию, имеющую высокое содержание лекарственного средства, такое как 50-70%, чрезвычайно слаборастворимого соединения (соединения А), которая дает значительно улучшенное растворение и биодоступность относительно кристаллической формы указанного соединения. Соединение 4-{[(2К,33,4К,53)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойная кислота (соединение А), а также способы его получения раскрыты в патенте США № 8354444 и Ш02011/098398.

4-{[(2К,33,4К,53)-4-(4-Хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойная кислота (0₃₁Η₂₉01₂Ρ₂Ν₃Ο₄) (соединение А) является сильным и селективным ингибитором взаимодействия ρ53-ΜΌΜ2, которое активирует р53 путь и вызывает арест клеточного цикла и/или апоптоз в целом ряде видов опухолей, экспрессирующих р53 дикого типа ΐη уйго и ΐη νίνο. Соединение А относится к новому классу ингибиторов ΜΌΜ2, обладающих высокой противораковой терапевтической активностью, в частности к лейкозу, такому как ОМЛ, и солидным опухолям, таким как, например, немелкоклеточный рак легкого, рак молочной железы и колоректальный рак.

Вышеуказанные международная заявка на патент и патент США описывают соединение А в кристаллической форме, и в данный документ включены полностью путем ссылки на них. Кристаллическая форма соединения имеет начальную температуру плавления приблизительно 277°С. Кристаллические формы обладают довольно низкой растворимостью в воде (<0,05 мкг/мл в воде) при физиологических значениях рН (которые находятся в диапазоне рН 1,5-8,0) и, следовательно, менее оптимальной биодоступностью (высокая нестабильность). Таким образом, желательно получить форму соединения, которая обладает улучшенными растворимостью/скоростью растворения и биодоступностью.

Сущность изобретения

Согласно настоящему изобретению предложена аморфная форма соединения А, которая, по существу, не содержит кристаллического соединения. Соединение входит в состав комплекса соединения/полимера в количестве, равном или превышающим 30% от массы комплекса.

Другой аспект изобретения представляет собой фармацевтическую композицию, включающую комплексы по изобретению, где соединение А находится в терапевтически эффективном количестве.

Другой аспект изобретения состоит в том, что комплекс аморфного лекарственного вещества с полимером стабилен при высоком содержании лекарственного средства.

Другой аспект изобретения представляет собой способ получения комплексов по изобретению, которые содержат фармацевтически активные соединения в стабилизированной аморфной форме.

Ключевыми признаками изобретения являются:

a) получение стабилизированной твердо-аморфной дисперсии соединения А;

b) содержание лекарственного вещества 10-70% в конечном продукте;

c) несмотря на то что аморфная твердая дисперсия устойчива при высоком содержании лекарственного средства, таком как 70%, оптимальное содержание лекарственного вещества для достижения наилучшего воздействия составляет 10-50%;

- 1 028009

ά) применение полимеров, таких как гипромеллозы ацетата сукцинат, повидон и коповидон, на уровне от 30 до 99%.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 иллюстрирует способ микроосаждения.

Фиг. 2 иллюстрирует воздействие соединения А на обезьянах при разных технологиях изготовления лекарственного средства: кристаллическая (как есть) суспензия, кристаллическая микронная суспензия, твердая дисперсия с ЕиДтадй Ь100 и твердая дисперсия с ГПМЦАС.

Фиг. 3 иллюстрирует профиль в зависимости от времени концентраций в плазме соединения А, дозируемого в виде: Р1 - суспензионной лекарственной формы аморфной твердой дисперсии в виде МВР при 30% содержании лекарственного средства с ГПМЦАС; Р2 - суспензионной лекарственной формы аморфной твердой дисперсии в виде МВР при 50% содержании лекарственного средства с ГПМЦАС; Р3 - суспензионной лекарственной формы аморфного вещества, полученного в ходе ЭГР (экструзии горячего расплава) с ПВПВА64 при 30% содержании лекарственного средства; Р4 - кристаллической микронной суспензии; Р5 - инкапсулированной лекарственной формы, наполненной гранулами соединения А в виде меглуминовой соли.

Фиг. 4 иллюстрирует стабильность аморфной твердой дисперсии на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΌ от Х-гау ро\\Дег ФГГтасйоп). Твердая дисперсия (50% содержание лекарственного средства с полимером ГПМЦАС) оставалась аморфной после а) 4-часовой и Ь) 8-часовой обработки при 70°С.

Фиг. 5 иллюстрирует стабильность аморфной твердой дисперсии на диаграмме порошковой рентгеновской дифракции (ΧΚΡΌ). МВР при 50% содержании лекарственного средства с полимером ГПМЦАС в виде аморфного вещества: а) первоначально, Ь) 6-месяцев при 40°С/75% ОВ, с) 6-месяцев при 25°С/60% ОВ.

Фиг. 6а и 6Ь сравнивают стабильность МВР с физической смесью аморфного АФИ и полимера при одинаковом соотношении при использовании способа циклического нагрева дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК). А) Физическая смесь показала плавление. В) МВР показал переход в стеклообразное состояние (Тд от д1а88 ΐΓαηδίΙίοη, температура стеклования).

Фиг. 7 иллюстрирует взаимодействие между лекарственным веществом и полимером в МВР при использовании спектроскопии РТ1К (от Роштет ТтаизГотш 1пГтатеД, инфракрасной спектроскопии на основе преобразования Фурье), а) физическая смесь Ь) МВР.

Фиг. 8а иллюстрирует диаграмму ΧΚΡΌ таблетки, полученной согласно примеру 16 (т.е. включающей высушенную распылением твердую дисперсию соединения А (50% мас./мас.) с коповидоном), в сравнении с плацебо (таблетка без твердой дисперсии). Диаграмма ΧΚΡΌ таблетки соответствует диаграмме плацебо, указывая на то, что кристаллический АФИ (соединение А) не обнаружен.

Фиг. 8Ь иллюстрирует стабильность таблетки согласно примеру 16 в течение некоторого времени при использовании порошковой рентгеновской дифракции. Сравнение начального измерения таблетки (нижняя кривая) с кривыми, полученными через 3 месяца хранения в двойных блистерных упаковках (средняя) и флаконах ПЭНД (верхняя) при 40°С и 75 относительной влажности (ОВ), указывает на то, что кристаллическое соединение А не может быть обнаружено при хранении.

Фиг. 9 иллюстрирует растворение ίη νίίτο двух препаратов покрытых пленочной оболочкой таблеток соединения А, включающих твердую дисперсию, полученную 1) микроосаждением (МВР с 50% соединения А и ГПМЦАС) и 2) сушкой распылением (50% соединения А и ΡνΡ УА64, пример 16).

Подробное описание изобретения

Биодоступность терапевтически активного соединения обычно определяют по (ί) растворимости/скорости растворения соединения и (ίί) коэффициенту распределения/проницаемости соединения через мембрану желудочно-кишечного тракта объекта. Основной причиной низкой биодоступности терапевтически активного соединения обычно является низкая растворимость/скорость растворения указанного соединения. Низкая биодоступность также часто сопровождается высокими переменными показателями уровней крови пациента и непредсказуемыми доза/терапевтическими эффектами вследствие неравномерной абсорбции лекарственного средства пациентом.

Как используется в данном документе, термин слаборастворимый, когда относится к химическому соединению применительно к его растворимости в воде или масле, может быть определен как в Фармакопеи США и Национальном формуляре (ΌδΡ-ΝΡ от И.8. ΡЬа^тасορе^а апД Νηΐίοηηΐ Рогти1агу). Согласно этому определению растворимость определяется в частях растворителя, необходимых для растворения одной части растворяемого вещества. Для соединения, которое умеренно растворимо в конкретном растворителе, таком как вода, необходимо 30-100 частей растворителя, чтобы растворить одну часть соединения. Для соединения, которое мало растворимо, необходимо 100-1000 частей растворителя. Для соединения, которое очень мало растворимо, необходимо 1000-10000 частей растворителя. Для соединения, которое нерастворимо (такое как соединение А), необходимо более 10000 частей растворителя, чтобы растворить одну часть растворяемого вещества.

Недостаточная растворимость таких лекарственных средств и невозможность получить довольно высокие концентрации лекарственных средств в растворе с фармацевтически приемлемыми носителями

- 2 028009 являются серьезной проблемой при изготовлении этих лекарственных средств и, таким образом, ограничивают терапевтическую полезность, которая может быть достигнута для таких соединений. Кроме того, недостаточная растворимость является проблемой при разработке соединений для всевозможных мишеней, которым требуются значительно высокие дозы и необходимо установить очень широкий диапазон безопасности по терапевтически эффективной дозе. Таким образом, существовала значительная потребность в способе увеличения растворимости этих лекарственных средств.

Для улучшения необходимых свойств слаборастворимых лекарственных средств разработано множество методик, включая, но не ограничиваясь этим, следующие:

1. Солеобразование: Это наиболее широко используемый подход к увеличению растворимости слабокислых или слабоосновных НХС. (Уэйке, Ό.Ά. с1 а1., РЬаттасеиЬса1 Эозаде Роттз: ТаЫеК Уо1. 1, 1989, р. 1-73). На растворимость соли обычно влияет противоион, и выбор противоиона определяется множеством параметров, таких как растворимость, гигроскопичность и устойчивость физической формы. Несмотря на многочисленные преимущества, связанные с солевыми формами, разработка стабильной соли не всегда возможна. Во многих случаях увеличенную скорость растворения сложно достигнуть вследствие обратного преобразования солей в соответствующие им формы кислоты или основания в физиологической среде.

2. Измельчение: По причине их слабой растворимости абсорбция/биодоступность некоторых соединений ограничивается скоростью растворения. Уменьшение размера частиц значительно улучшает скорость растворения, обеспечивая лучший потенциал поглощения, и возможно дает улучшенное лечение. Мокрый способ помола (патент США № 5494683) и нанотехнология (РСТ межд. заявка УО 2004/022100) являются двумя примерами методик, которые можно применить к слаборастворимым в воде лекарственным средствам. Несмотря на то что эти общепринятые способы обычно используют для увеличения скорости растворения лекарственного средства, существуют практические ограничения, так что требуемое улучшение биодоступности не всегда может быть достигнуто просто измельчением. Также накопление из-за повышенной поверхностной энергии или плохое смачивание могут отменять пользу от уменьшенного размера частиц.

3. Получение липидного препарата: Слаборастворимые лекарственные средства могут растворяться в наполнителе на основе липида в значительно большей концентрации, чем в водных средах. После дозирования липидный препарат диспергируется в желудочном и кишечном соке, что обеспечивает большую площадь поверхности для распространения лекарственного средства из его раствора в липиде в желудочный или кишечный сок. Высокая растворимость лекарственного средства в липидном препарате обеспечивает сильную движущуюся силу для диффузии. Одним примером является самоэмульгирующаяся система доставки лекарственного средства (8ΕΌΌ8 от 5е1Г-ети15|Гу1пд йгид йеЬуегу 8уз1ет). В зависимости от выбора липидного наполнителя полученная в результате водная дисперсия может давать очень тонкодисперсную или грубую эмульсию (см., например, патенты США № 5969160, 6057289, 6555558 и 6638522). Некоторые ограничения методик изготовления этих препаратов происходят от недостаточной растворимости лекарственного средства в липидных наполнителях, физической неустойчивости (например, кристаллизации полиморфа с уменьшенной растворимостью) и т.д.

4. Твердая дисперсия: В последние годы твердые дисперсии привлекают внимание в области пероральных препаратов, особенно для слаборастворимых соединений. Методики изготовления твердых дисперсий включают стабилизацию лекарственного средства в его аморфной форме в составе матрицы носителя. Аморфная форма обеспечивает более быстрое растворение лекарственного средства и является особенно перспективной для перорально вводимых лекарственных средств (вследствие большого выбора матриц носителей). Однако для того, чтобы использовать эту методику эффективно, необходимо определить подходящий носитель, который совместим с лекарственным средством. Разработано несколько методик получения твердых дисперсий, включая совместное осаждение (см., например, патенты США № 5985326 и 6350786), плавление/сушка распылением (см., например, патент США № 7008640) и экструзию горячего расплава (см., например, патент США № 7081255). Все эти методики обеспечивают высоко диспергированную молекулу лекарства в полимерной матрице, что улучшает растворение лекарственного средства из дисперсии. Твердые дисперсии, полученные разными методами, могут отличаться свойствами, такими как проницаемость, площадь поверхности, плотность, стабильность, гигроскопичность, растворение и, следовательно, биодоступность. Однако не существует доказательства в литературе, позволяющего говорить о превосходстве одного способа над другим для достижения требуемого фармакокинетического профиля, особенно лучшей соразмерности с дозой.

Несмотря на то что некоторые из этих методик хорошо известны, большинство из них создает ряд особых проблем и не может применяться к соединениям, подобным кирпичной муке, т.е. с очень высокой температурой плавления и практически нерастворимыми ни в одном из органических растворителей.

Кроме того, аморфные твердые дисперсии являются высокоэнергетическими препаратами, которые создают дополнительные трудности, поскольку они по своей природе термодинамически неустойчивы. Следовательно, их успешная разработка зависит в большой степени от понимания специфических взаимодействий, ответственных за их стабилизацию (8ега|иййиэ, А.Т.М. ί. РЬагт. §с1. 1999, 88, 1058-1066; •Тапззепз, 8. апй Уап йеп Моо1ет, О. I. РЬагт. РЬатасо1. 2009, 61, 1571-1586). Однако не существует уни- 3 028009 версального или надежного способа выбора ни методики, ни полимера для получения гарантированной аморфной стабильности и улучшенной биодоступности. Как сообщалось, параметры растворимости способствуют выбору полимеров. Однако, как показано ниже в таблице 1, параметры растворимости и порядок их между разными полимерами не согласуются с разными вычислениями и, следовательно, разные полимеры могут быть выбраны, исходя из разных вычислений. Следовательно, вычисления не предсказывают преимущество от использования одного конкретного полимера над другим сточки зрения обеспечения стабильной аморфной дисперсии.

Таблица 1

Вычисления параметров растворимости соединения А с разными полимерами

Лекарство/Полимер	δ (ван Кревелен)	δ (Хансен)	δ (Хоу)
Соединение А	26,3537	20,3818	26,3537
ГПМЦ-АС	26,0281	40,5648
Коллидон РУР УА 64	24,2935	25,6482	24,3355
ПВП (КЗО, К90.....)	25,9657	27,6816	24,8893
Еибгадй 1_100	23,447	21,1627	20,2345
ЕибгадИ Ы 00-55	23,5976	20,4951	20,5515
Еибгадй ЕРО	20,3652	16,68035	16,802
δοϊιιρίιΐδ	19,4651	20,2765	-

Для препаратов твердой дисперсии, если аморфные вещества перекристаллизуются, можно предположить, что на биодоступность влияет потеря преимущества от улучшенной растворимости аморфной формы. Однако не ясно, как содержание лекарственного вещества или полимера влияет на биодоступность, когда устойчивость аморфной формы сохраняется в широком диапазоне содержания лекарственного средства.

Описание предшествующего уровня техники

Соединение А, способы его синтеза, а также общепринятые фармацевтические препараты, содержащие соединение, описаны в ШО 2011/098398. Данная патентная заявка описывает способ получения термодинамически стабильной формы соединения и механизм действия молекулы.

Патент США № 6350786 раскрывает фармацевтические композиции, включающие аморфную дисперсию всевозможных соединений, т.е. толкапона, аккутана, саквинавира и некоторых других, полученную при использовании методики микроосажденного нефасованного порошка (МВР). Было обнаружено, что методика МВР широко применяется, и было найдено, что несколько разных полимеров, т.е. ЕийгадД® Ы00-55, ЕийгадД® Б100, гидроксипропилметилцеллюлозы фталат (НР-50) или ЕийгадД® 8100 являются удачными при получении устойчивой аморфной дисперсии этих лекарственных средств.

Заявка на патент США № ϋ82010/0310659 А1 описывает фармацевтическую композицию {3-[5-(4хлор-фенил)-1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты с ГПМЦ-АС при использовании методики МВР.

Заявка на патент США № ϋ82009/145999 раскрывает аморфную композицию {3-[5-(4-хлор-фенил)1Н-пирроло[2,3-Ь]пиридин-3-карбонил]-2,4-дифторфенил}амида пропан-1-сульфоновой кислоты с полимером коповидон через процесс экструзии горячего расплава.

Заявка на патент США № ϋ812/902186 определяет фармацевтическую композицию низко плавкого лекарственного вещества НЕР с ГПМЦ-АС при использовании методики МВР и ЭГР, когда аморфная дисперсия посредством способа ЭГР показывала незначительно улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению с препаратом МВР.

В патенте США № 6350786 раскрыты твердые дисперсии при использовании нерастворимых в воде ионных полимеров с молекулярной массой больше чем 80000 Да для получения стабильного аморфного препарата.

Патент США № 6548555 описывает применение ионных полимеров, включая гипромеллозы ацетата сукцинат (ГПМЦАС), для получения твердых дисперсий с улучшенной растворимостью и лучшей биодоступностью.

ШО 2007/109605 раскрывает высушенные распылением композиции, включающие лекарство и, помимо многих других полимеров, ПВП или ПВП-ВА.

ГПМЦАС является полимером, который используется для изготовления твердых дисперсий лекарственных средств (например, Н. Коппо, Б.8. Тау1ог, .1оигпа1 о£ РЬагтасеиЬса1 8с1епсез, Уо1. 95, № 12, 2006, 2692-2705). Другие полимеры, как используются в данном документе, в частности повидон (ПВП) и коповидон (РУР УА64), имеются в продаже, например, у ВА8Е 8Е (67056 1 .асЬмазНаГеп, Оегтапу).

Копбо е! а1. показали улучшенную пероральную абсорбцию слаборастворимых лекарственных средств в кишечных копреципитатах (например, Е РЬагт. 8шепсез, 83(4), 1994). Полимером, используе- 4 028009 мом в этом препарате, был гипромеллозы фталат и копреципитаты получали методом испарения растворителя с последующей сушкой при 80°С. Исходя из данных о растворении, такие системы копреципитатов, солюбилизированные сорастворителями, или варианты твердой дисперсии могут снова превращаться в кристаллическую форму, приводя к потере биодоступности при высокой дозе.

В то время как микросоосаждение используется для стабилизации некоторых лекарственных веществ в твердом состоянии, возможно не требуется удовлетворительно задать фармакокинетический профиль таких слаборастворимых соединений, особенно зависимого от дозы влияния, который очень важен для управления безопасностью и эффективностью соединения. Эти перенасыщенные препараты могут снова превращаться в кристаллическую форму при хранении или в условиях нагрузки, приводя к потере биодоступности. Обнаружено, что выбор полимера и способа получения аморфной дисперсии играет решающую роль в стабилизации этой дисперсий. Однако не существует абсолютного способа, чтобы априори решить, обеспечит ли данный полимер или способ достаточную устойчивость аморфной дисперсии.

Обнаружено, что содержание лекарственного средства в твердо-аморфном препарате является решающим. Обычно чем ниже содержание лекарственного средства, тем лучше устойчивость. Выше конкретного содержания лекарственного средства аморфная твердая дисперсия имеет высокий риск перекристаллизоваться в течение срока годности и, следовательно, уменьшить пользу от улучшенных растворимости и биодоступности. Ыи и СЬаш (С.\У. Ыи, Т.М. СЬат. ЕГГсе! οί рагйс1е 51/с оп 1Нс ауайаЫе кшГасе агеа оГ шГеЛрше Ггот тГей1рше-ро1уе1Ьу1епе д1усо1 6000 8оМ ббреолопх Ιηί I. РЬагт., 127 (1996), р. 261-272) продемонстрировали, что твердые дисперсии напроксена в ПЭГ 6000 высвобождали лекарственное средство быстрее, когда использовали 5 или 10% содержание напроксена, чем когда использовали 20, 30 или 50% содержание. Данные результаты можно объяснить с помощью результатов дифракции рентгеновских лучей, которые указывали на то, что дисперсии с низкими уровнями содержания напроксена были аморфными, тогда как с высокими содержаниями были частично кристаллическими (Э155о1и1юп 1тргоуетеп1 оГ Ηφΐι ЭгидЗоабеб §оМ ОбрегЦоп. ААР§ РЬагт§с1ТесЬ 2006; 7 (2) АгИс1е 52). Сложность методики получения твердой дисперсии при разработке фармацевтического продукта состоит в том, что требуется большое количество носителя, т.е. более 60% до 90% мас./мас., для достижения желаемого растворения. Этот высокий процент носителя обеспечивает стабильность качества продукта во время изготовления и в процессе хранения на складе.

Настоящее изобретение относится к стабилизированным твердым дисперсиям соединения А, которые отличаются повышенной скоростью растворения и значительно улучшенной биодоступностью. В одном воплощении настоящие твердые дисперсии получают в ходе микроосаждения, приводящего к указанной твердой дисперсии в виде микроосажденного нефасованного порошка (МВР). В другом воплощении настоящие твердые дисперсии получают в ходе процессов сушки распылением (СР). В зависимости от способа можно использовать разные полимеры для эффективного удержания соединения А в указанной твердой дисперсии.

Сравнительный анализ полимеров проводили, используя следующие полимеры: гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ 2910, Е5), гидроксипропилцеллюлоза ГПЦ ЬР, повидон К30 (ПВП К30), коповидон (РУР УА64),

Еибгадй ЕРО (катионный сополимер на основе диметиламиноэтилметакрилата, бутилметакрилата и метилметакрилата),

8о1ир1и8,

ГПМЦАС, ЬР.

Исследовали следующие массовые соотношения соединения А:полимера: 70% А:30% полимера; 50% А:50% полимера; 30% А:70% полимера и 50% А:45% полимера:5% ДОСС (диоктилсульфосукцината натрия или докузата натрия).

Кроме того, исследовали следующие полимеры при массовом соотношении 50% А:50% полимера и 30% А:70% полимера:

повидон 12 РР (ПВП 12 РР), повидон 17РР (ПВП 17 РР), повидон К25 (ПВП К25), повидон К30 (ПВП К30), повидон К90 (ПВП К90), коповидон (РУР УА64),

8о1ир1и8,

ГПМЦАС, ЬР.

Было продемонстрировано, что среди разных проверенных полимеров ГПМЦАС, повидон (ПВП) и коповидон (РУР УА64) показывают улучшенные профили растворения соединения А. Улучшенные про- 5 028009 фили растворения означают улучшенное высвобождение соединения А из твердой дисперсии, образуемой этим соединением и соответствующим полимером. Кроме того, применение повидона или коповидона может давать профили растворения, которые не зависят от значения рН в среде растворения. Следовательно, растворение и, таким образом, высвобождение соединения А из твердой дисперсии, образуемой с повидоном или коповидоном, может уже происходить скоро после перорального введения такой твердой дисперсии, например, в желудке. Поэтому это скорое растворение/высвобождение соединения А может значительно улучшить биодоступность соединения А.

Как используется в данном документе, термин твердая дисперсия означает любую твердую композицию, имеющую по меньшей мере два компонента. В конкретных воплощениях твердая дисперсия, как раскрыто в данном документе, включает активный ингредиент (например, соединение А); предпочтительно диспергированный среди по крайней мере одного другого компонента, например, полимера. В конкретных воплощениях твердая дисперсия, как раскрыто в данном документе, представляет собой фармацевтическую дисперсию, которая включает по меньшей мере один фармацевтически или биологически активный ингредиент (например, соединение А). В некоторых воплощениях твердая дисперсия включает соединение А, молекулярно диспергированное с полимером. Предпочтительно твердая дисперсия является однофазной системой. Особенно предпочтительная твердая дисперсия по настоящему изобретению представляет собой микроосажденный нефасованный порошок (МВР), включающий соединение А. В другом воплощении твердую дисперсию получают сушкой распылением, и она включает соединение А и в качестве полимера коповидон (РУР УА64).

Термин молекулярно диспергированный, как используется в данном документе, относится к случайному распределению соединения (например, соединения А) с полимером. В конкретных воплощениях соединение находится в полимере в конечном состоянии расфасовки. См., например, М.О. Уасйои е! а1., 1. М1сгоеисар8и1айоп, 14:281-301 (1997) и УаибеШ е! а1., 1. МюгоеисаркиПйои, 10: 55-65 (1993). В некоторых воплощениях соединение (например, соединение А) может быть диспергировано в матрице, образуемой полимером в его твердом состоянии, так что соединение фиксируется в своей аморфной форме. Диспергировано ли молекулярно соединение в полимере, можно доказать разными способами, например, при получении в результате твердого молекулярного комплекса, имеющего единственную температуру стеклования, или отсутствием сигналов, указывающих на кристаллические количества указанного соединения (например, соединения А) на рентгеновских дифракционных кривых.

Термин твердый молекулярный комплекс, как используется в данном документе, означает твердую дисперсию, которая включает соединение А, молекулярно диспергированное в полимерной матрице.

Термин фиксировать, как используется в данном документе в отношении фиксации активного соединения в полимерной матрице, означает, что молекулы соединения взаимодействуют с молекулами полимера таким образом, что молекулы соединения удерживаются в вышеупомянутой матрице и препятствуют зарождению кристаллов в связи с отсутствием подвижности. В некоторых воплощениях полимер может предотвращать образование межмолекулярных водородных связей или слабые дисперсионные силы между двумя или более молекулами лекарства соединения А. Смотрите, например, Ма18итого апб йодгаП. РЬагтасеийса1 КекеагсЬ, Уо. 16, № 11, р. 1722-1728, 1999.

Проценты (%), как используются в данном документе, выражены в весовых процентах (вес.%, мас./мас.), если особо не указано иное.

Таким образом, в первом аспекте предложена твердая дисперсия, которая включает соединение А и полимер. Также предложен твердый молекулярный комплекс, который включает соединение А и полимер. Полимер может представлять собой неионный полимер или ионный полимер. В конкретных воплощениях полимер выбран из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозы ацетата сукцинат (ГПМЦАС), гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимеры метакриловой кислоты и подобные, а также смеси двух или более полимеров. В предпочтительном воплощении полимер выбран из ГПМЦАС, или повидона (ПВП, Коллидон®), или коповидона (Коллидон® ВА 64; РУР УА64).

Устойчивая твердая дисперсия включает от приблизительно 10 до приблизительно 90%, в конкретных воплощениях от приблизительно 30 до приблизительно 70%, или от приблизительно 40 до приблизительно 60%, или от приблизительно 20 до приблизительно 50%, или от приблизительно 50 до приблизительно 70% (мас./мас.) соединения А, молекулярно диспергированного в матрице, образуемой полимером. В конкретных воплощениях этот полимер представляет собой гипромеллозы ацетата сукцинат (ГПМЦАС), или повидон (ПВП), или коповидон (РУР УА64). Наиболее предпочтительно композиция стабилизированной аморфной дисперсии соединения А по настоящему изобретению не содержит значительные количества кристаллического соединения А, как показано с помощью аморфной порошковой рентгеновской дифракции (ХКРО) указанных композиций.

- 6 028009

Активный ингредиент (т.е. соединение А) имеет химическое название 4-{[(2К,38,4К,58)-4-(4-хлор2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3метоксибензойная кислота, (соединение А) и может быть изображен следующей структурной формулой:

Кристаллическая форма соединения А (в данном документе иногда называемого лекарственным средством, АФИ) имеет температуру плавления приблизительно 277°С и сохраняет очень низкую растворимость в воде (<0,05 мкг/мл) при физиологических значениях рН (рН 1,5-7,0), следовательно, очень низкую биодоступность. Проницаемость соединения не высокая, как определено с помощью аналитического значения Сасо-2, 0,8х10^-6 см/с. Из-за слабой растворимости и заданных высоких доз/частоты дозировки для этой группы соединений соединение А относят к соединению IV класса БКС (биофармацевтической классификационной системы) (слабая растворимость/слабая проницаемость).

Соединение А, а также способы его получения, раскрыты, например, в патенте США № 8354444 и АО 2011/098398. А именно, с помощью соединения А возможно лечить целый ряд пролиферативных заболеваний, таких как например рак, из-за его способности ингибировать взаимодействие ΜΌΜ2-ρ53. Термин рак, как используется в данном документе, означает солидные и гематологические опухоли, выбранные из группы, включающей рак молочной железы, рак предстательной железы, рак шейки матки, рак яичников, рак желудочно-кишечного тракта, колоректальный рак (т.е. включающий рак толстой кишки и рак прямой кишки), рак поджелудочной железы, рак печени, рак головного мозга, нейроэндокринный рак, рак легких, рак почки, гематологические злокачественные опухоли (например лейкоз), меланому и саркомы. Особенно предпочтительно рак выбран из группы, включающей гематологические злокачественные опухоли, рак предстательной железы, рак молочной железы, рак шейки матки, рак яичников, колоректальный рак, меланому и рак легких. В особенно предпочтительном воплощении рак представляет собой острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) или рак предстательной железы.

В одном воплощении настоящего изобретения предложена физически стабильная твердая дисперсия, включающая соединение, имеющее растворимость в воде менее 1 мкг/мл и температуру плавления более 270°С, вместе со стабилизирующим полимером.

В другом воплощении настоящего изобретения предложена твердая дисперсия, как раскрыто выше, где соединение, имеющее растворимость в воде менее 1 мкг/мл, представляет собой 4-{[(2К,38,4К,58)-4(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2карбонил]амино}-3-метоксибензойную кислоту (соединение А).

В другом воплощении настоящего изобретения предложена твердая дисперсия, как раскрыто выше, где стабилизирующий полимер представляет собой гипромеллозы ацетата сукцинат (ГПМЦАС).

В другом воплощении настоящего изобретения предложена твердая дисперсия, как раскрыто выше, где стабилизирующий полимер представляет собой ЕиИКАО1Т® Б-100 или Еийгадй Б100-55.

В другом воплощении настоящего изобретения предложена твердая дисперсия, как раскрыто выше, где стабилизирующий полимер представляет собой повидон (ПВП) или коповидон (ΡνΡ VА64).

В другом воплощении настоящего изобретения предложена любая из твердых дисперсий, как раскрыто выше, где отношение количества по массе соединения А в твердой дисперсии к количеству по массе стабилизирующего полимера в ней же находится между 5:95 и 70:30.

В другом воплощении настоящего изобретения предложена любая из твердых дисперсий, как раскрыто выше, где отношение количества по массе соединения А в твердой дисперсии к количеству по массе стабилизирующего полимера в ней же предпочтительно составляет 30:70 до 50:50.

В еще другом воплощении твердую дисперсию по настоящему изобретению получают сушкой распылением раствора коповидона (ΡνΡ VА64) и соединения А. Можно использовать любой растворитель, в котором растворимы и коповидон, и соединение А. Предпочтительно 50 мас.% коповидона и 50 мас.% соединения А растворяют в ацетоне. Совокупное количество коповидона + соединение А составляет 37%, предпочтительно 5 мас.% раствора ацетона. Этот раствор сушат распылением традиционными способами распылительной сушки с последующим вторым процессом сушки. Можно использовать все общепринятые способы для второй сушки, предпочтительно полочную сушилку, винтовую сушилку или

- 7 028009 сушилку в псевдоожиженном слое. Полученный таким образом распылительной сушкой порошок дополнительно характеризуется распределением частиц по размерам от приблизительно б₁₀=5-10 мкм, ά₅₀=10-20 мкм и ά₉₀=30 до 60 мкм (измерено с помощью лазерной дифракции), и объемной плотностью 0,10-0,30 г/см³.

Твердую дисперсию, в частности МВР и/или высушенные распылением продукты, получаемые предложенными способами, можно использовать в большом разнообразии форм введения лекарственных средств, которые слаборастворимы в воде, таких как соединение А, и, в частности, для пероральных лекарственных форм. Примерные лекарственные формы включают порошки или гранулы, которые можно принимать внутрь перорально либо сухими, либо преобразованными при добавлении воды с образованием пасты, взвеси, суспензии или раствора; таблетки, капсулы или пилюли. Разные вспомогательные вещества можно смешивать, измельчать или гранулировать с твердой дисперсией, как описано в данном документе, с образованием вещества, подходящего для вышеприведенных лекарственных форм. Как правило, возможно полезные вспомогательные вещества могут быть разделены на следующие классы: другие матричные вещества или разбавители, поверхностно-активные вещества, лекарственные комплексообразующие вещества или солюбилизаторы, наполнители, разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества и рН модификаторы (например, кислоты, основания или буферы). Примеры других матричных веществ, наполнителей или разбавителей включают лактозу, маннит, ксилит, микрокристаллическую целлюлозу, фосфат кальция и крахмал. Примеры поверхностно-активных веществ включают лаурилсульфат натрия и полисорбат 80. Примеры лекарственных комплексообразующих веществ или солюбилизаторов включают полиэтиленгликоли, кофеин, ксантен, гентизиновую кислоту и циклодекстрины. Примеры разрыхлителей включают натрия крахмала гликолят, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу и кроскармеллозу натрия. Примеры связующих веществ включают метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, крахмал и камеди, такие как гуаровая камедь и трагакант. Примеры смазывающих веществ включают стеарат магния и стеарат кальция. Примеры рН модификаторов включают кислоты, такие как лимонная кислота, уксусная кислота, аскорбиновая кислота, молочная кислота, аспарагиновая кислота, янтарная кислота, фосфорная кислота и подобные; основания, такие как ацетат натрия, ацетат калия, оксид кальция, оксид магния, фосфат натрия, гидроксид натрия, гидроксид кальция, гидроксид алюминия и подобные, и буферы, как правило, включающие смеси кислот и солей указанных кислот. По меньшей мере одна функция включения таких рН модификаторов состоит в регулировании скорости растворения лекарственного средства, матричного полимера или обоих, тем самым регулируется местная концентрация лекарственного средства в процессе растворения.

Вспомогательные вещества могут быть включены в твердо-аморфную дисперсию в ходе или после ее образования. В дополнение к вышеприведенным вспомогательным веществам или эксципиентам возможно полезно применять общепринятые вещества и способы для разработки и получения пероральных лекарственных форм при использовании композиций, раскрытых в данном документе, известные квалифицированным специалистам в данной области техники.

Следовательно, в другом воплощении предложен твердый препарат однократной дозы, предпочтительно таблетка, включающий твердую дисперсию по настоящему изобретению вместе с широко используемыми фармацевтическими ингредиентами, выбранными из группы, включающей разрыхлители, разбавители, смазывающие вещества, скользящие вещества, вместе с пленочной оболочкой.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен твердый препарат однократной дозы, включающий приблизительно 80% любой твердой дисперсии согласно настоящему изобретению вместе с приблизительно 7% кроскармеллозы натрия, приблизительно 6,8% маннита, приблизительно 4% кросповидона, приблизительно 1,5% коллоидного диоксида кремния и приблизительно 0,7% стеарата магния, который затем инкапсулируют или прессуют и покрывают оболочкой в виде таблетки.

В еще другом воплощении настоящего изобретения предложен твердый препарат однократной дозы, отличающийся тем, что твердую дисперсию, полученную при сушке распылением соединения А вместе с коповидоном (РУР УА64), составляющую приблизительно 80% мас./мас. от массы ядра, дополнительно смешивают с наполнителем (6,8% до 10,8% от массы ядра), предпочтительно выбранным из маннита, микрокристаллической целлюлозы, моногидрата лактозы или диоксида кремния; одним или двумя разрыхлителями (4% мас./мас. от массы ядра), выбранными из кроскармеллозы натрия или кросповидона; скользящим веществом (1% мас./мас. от массы ядра), предпочтительно коллоидным диоксидом кремния; и смазывающим веществом (0,2% мас./мас. от массы ядра) стеарат магния, используя барабанный смеситель.

В еще другом воплощении предложен конкретный состав таблетки согласно примеру 16.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения твердой дисперсии соединения, имеющего растворимость в воде менее 1 мкг/мл, предпочтительно соединения А и ионного полимера, согласно которому получают раствор соединения и полимера в диметилацетамиде, или любом другом подходящем растворителе, и совместно осаждают лекарственное средство с полимером, используя антирастворитель. Полимер в этом воплощении предпочтительно представляет собой ГПМЦАС.

В другом воплощении настоящего изобретения предложен способ получения твердой дисперсии соединения, имеющего растворимость в воде менее 1 мкг/мл, предпочтительно соединения А, и ионного

- 8 028009 полимера, согласно которому получают раствор соединения и полимера в ацетоне, или любом другом подходящем растворителе, и сушат распылением лекарственное средство с полимером. Полимер в этом воплощении предпочтительно выбран из повидона (ПВП) или коповидона (РУР УЛ64).

В другом воплощении настоящего изобретения предложен фармацевтический препарат, включающий твердую дисперсию по настоящему изобретению вместе с дополнительными фармацевтически приемлемыми адъювантами.

В другом воплощении настоящего изобретения предложена твердая дисперсия по настоящему изобретению для применения в качестве лекарства для лечения рака, в частности ОМЛ или рака предстательной железы.

В другом воплощении настоящего изобретения предложено применение твердой дисперсии по настоящему изобретению для изготовления лекарства для лечения рака, в частности ОМЛ или рака предстательной железы.

Чрезвычайно низкая растворимость/биодоступность ставят задачи достигнуть требуемого воздействия и профиля безопасности соединения А. Поскольку низкая биодоступность гидрофобных лекарственных средств с чрезвычайно низкой растворимостью в воде может быть серьезной проблемой, были изучены разные подходы к достижению требуемых высоких уровней растворимости лекарственного средства и скорости растворения. Далее эти подходы будут проиллюстрированы следующими примерами, которые не ограничивают объем изобретения.

Примеры

А. Методики изготовления кристаллического препарата.

Ниже приведены подробные данные (пример 1) всевозможных методик изготовления препаратов с кристаллической формой или солевой формой соединения. Табл. 2 иллюстрирует относительную биодоступность, полученную с помощью этих методик изготовления препаратов.

Кристаллические препараты получали следующим образом.

Пример 1. Кристаллическая микронная суспензия.

Кристаллическую суспензию получали, диспергируя кристаллическое соединение А в наполнителе на водной основе, включающем 2% гидроксипропилцеллюлозы, 0,15% полисорбата 80, 0,09% метилпарабена и 0,01% пропилпарабена. Суспензию растирали, чтобы достичь среднего диаметра частиц <10 мкм (ά₀,₅).

Таблица 2

Улучшение биодоступности на обезьянах

Параметры	Единицы измерения	Внутривенно	Перорально	Перорально
Доза	мг/кг	1,25	30	30
Препарат			Кристаллический	Микронная кристаллическая суспензия
Корм		После еды	После еды	После еды
АиС (0-Р)	мкг, ч/мл	12,8	15,8	35,0
АиС экстрап	мкг, ч/мл	12,9	16,1	35,5
% АиС экстрап	%	0,7	1,8	1,4
АиС/Доза	ч, мкг/м л/мг/кг	10,3	0,5	1,2
Пероральная Смаке	мкг/мл		1,1	1,7
Биодоступность			5,2%	11,5%

Пример 2. Суспензия на основе соли.

В ходе проверки солей определили несколько возможных солей соединения А (см. табл. 3). Среди них меглумин был многообещающей солью с самой улучшенной растворимостью в воде и поэтому был проверен в ходе фармакокинетического исследования на животных в твердой лекарственной форме в капсуле, содержащей меглуминовую соль соединения А в виде гранул с полоксамером 188, кросповидоном, коллоидным диоксидом кремния и стеаратом магния. Биодоступность (воздействие) не улучшилась (фиг. 3).

- 9 028009

Таблица 3

Растворимость разных солей соединения А

Соль соединения А	Растворимость (мкг/мл)	РН
Сульфат	< 0,02	2,6
п-Толуолсульфоновая кислота	<0,02	2,7
Натрий	0,7	7,2
Бензолсульфонат	<0,02	2,4
Меглумин	> 1400	7,8
Калий	0,5	8,0
Метансульфоновая кислота (Мезилат)	< 0,04	3,1

В. Методики изготовления аморфной твердой дисперсии.

Было обнаружено, что аморфная твердая дисперсия соединения А показывала значительно большую биодоступность, чем кристаллическая или солевая форма соединения.

Разные доступные методики оценивали, чтобы получить подходящий аморфный препарат, т.е. сушку распылением, экструзию горячего расплава и методику микроосажденного нефасованного порошка, как показано в примерах 3-10.

Разные носители, которые изучали, включают гипромеллозу, гипромеллозы ацетата сукцинат, Коллидон ПВП, Коллидон РУР УА64, Зо1ир1и5, сополимеры акриловой и метакриловой кислоты, такие как ЕийгадД Е100-55, ЕийгадД Е100, ЕийгадД ЕРО и т.п. Опыты проводили при разных содержаниях лекарственного средства, находящихся в диапазоне 5-70%.

Пример 3. Аморфная дисперсия при использовании методики ЭГР.

Соединение А, коповидон (или Зо1иР1и5®, ГПМЦАС) с докузатом натрия или без него расплавляли, используя экструдер горячего расплава, при 120-180°С при содержании лекарственного средства от 30 до 50%. Измельченные экструдаты с коповидоном исследовали на животном со следующей композицией: 30% соединения А, 68,75% коповидона, 1% докузата натрия и 0,25% коллоидного диоксида кремния. Конечная концентрация разбавленной дозируемой суспензии составляла 1 мг/мл соединения А.

Примеры 4-10. Аморфная дисперсия, полученная методикой МВР.

Лекарственное вещество и полимер (ГПМЦАС или Еидгадй Е100) растворяли в диметилацетамиде (ДМА), перемешивая при комнатной температуре. Затем раствор после фильтрации или без нее добавляли к холодной, терморегулируемой водной среде антирастворителя (разбавленная НС1, приблизительно рН 3,0, температура от 1 до 10°С), что давало быстрое совместное осаждение лекарственного вещества и полимера. Оставшийся ДМА экстрагировали, часто промывая холодной кислой водой и холодной водой, затем разделяли промывную воду и влажный осадок и сушили осадок. Сухой порошок, так называемый МВР, подвергали дополнительной обработке до дозируемой суспензии или таблеток. Ниже все препараты показали аморфную дифрактограмму (фиг. 1).

Таблица 4

Улучшение биодоступности препарата аморфной твердой дисперсии с ГПМЦАС на крысах и обезьянах

	Микронная суспензия (кристаллическая)	Суспензия МВР (аморфная)
Крыса (100 мг/кг)	36%	> 100%
Обезьяна (30 мг/кг)	11,5%	17,4%

Пример 4 (аморфная твердая дисперсия с ЕийгадД Б100): МВР с ЕийгадД Б100 при 30% содержании лекарственного средства.

Соединение А в виде аморфной твердой дисперсии (МВР), порошок для разбавления, содержащий 30% соединения А и 70% полимера ЕийгадД Б 100. Конечная дозируемая концентрация эквивалентна 6 мг/мл соединения А в водном наполнителе, содержащем 2% мас./мас. гидроксипропилцеллюлозы, 0,1% полисорбата 80, 0,09% метилпарабена и 0,01% пропилпарабена (фиг. 2).

Пример 5. Аморфная твердая дисперсия соединения А с ГПМЦАС при 30% содержании лекарственного средства: Соединение А в виде аморфной твердой дисперсии, соосажденной (МВР), при 30% содержании лекарственного средства с 70% полимера ГПМЦ-АС. Конечная концентрация разбавленной дозируемой суспензии составляла 1 мг/мл соединения А в водном наполнителе, содержащем 2% мас./мас. гидроксипропилцеллюлозы, 0,1% полисорбата 80, 0,09% метилпарабена и 0,01% пропилпарабена.

Пример 6. Аморфная твердая дисперсия соединения А с ГПМЦАС при 50% содержании лекарственного средства: Соединение А в виде аморфной твердой дисперсии (МВР), содержащей 50% соединения А и 50% полимера ГПМЦ-АС. Затем МВР разбавляли до дозируемой суспензии при концентрации 1

- 10 028009 мг/мл соединения А в водном наполнителе, содержащем 2% мас./мас. гидроксипропилцеллюлозы, 0,1% полисорбата 80, 0,09% метилпарабена и 0,01% пропилпарабена (фиг. 3)

Пример 7. Аморфная твердая дисперсия соединения А с ГПМЦАС при 70% содержании лекарственного средства: Соединение А в виде аморфной твердой дисперсии (МВР), порошок для разбавления, содержащий 70% соединения А и 30% полимера ГПМЦ-АС. Концентрация суспензии после разбавления составляла 4 мг/мл.

Пример 8. Аморфная твердая дисперсия соединения А с ГПМЦАС при 50% содержании лекарственного средства в лекарственной форме таблетки.

Аморфную твердую дисперсию МВР соединения А, содержащую 50% соединения А и 50% ГПМЦАС, дополнительно обрабатывали до таблеток. Композиция представляла собой 92,8% соединения А в виде аморфной твердой дисперсии (МВР) с 5% кроскармеллозы натрия, 1,5% коллоидного диоксида кремния и 0,7% стеарата магния.

Пример 9. Аморфная твердая дисперсия соединения А с ГПМЦАС при 30% содержании лекарственного средства в лекарственной форме таблетки.

Аморфную твердую дисперсию соединения А, содержащую 30% соединения А и 70% ГПМЦ-АС, дополнительно обрабатывали до таблеток. Таблетки включали 94% соединения А (30% соединения А и 70% ГПМЦ-АС) в виде аморфной твердой дисперсии (МВР) с 3,7% кроскармеллозы натрия, 1,2% коллоидного диоксида кремния, 0,5% гидроксипропилцеллюлозы и 0,6% стеарата магния.

Пример 10. Аморфная твердая дисперсия соединения А с ГПМЦАС при 50% содержании лекарственного средства в лекарственной форме таблетки.

Аморфную твердую дисперсию МВР соединения А, содержащую 50% соединения А и 50% ГПМЦАС, дополнительно обрабатывали до таблеток. Таблетки включали 80% МВР (50% соединения А и 50% ГПМЦ-АС) в виде аморфной твердой дисперсии с 7% кроскармеллозы натрия, 6,8% маннита, 4% кросповидона, 1,5% коллоидного диоксида кремния и 0,7% стеарата магния. Ядра таблеток могут быть затем покрыты общепринятой водной пленкообразующей смесью.

Пример 11. Увеличение растворимости аморфной твердой дисперсии.

Приблизительно 5 мг соединения А в виде МВР помещали в 20 мл 37°С биологически подходящих жидкостей (искусственный кишечный сок натощак (Та881Т) и искусственный кишечный сок после еды (Те881Т)) и фильтровали через 0,2 мкм фильтр через некоторое время. Затем фильтрат анализировали с помощью ВЭЖХ.

Таблица 5

Увеличение растворимости

Растворитель	Растворимость
Кристаллическая форма	МВР (Аморфный)
ΡθδδΙΡ	2 мкг/мл	5 мкг/мл
ΡθδδΙΡ	3 мкг/мл	15 мкг/мл

Пример 12. Стабильность МВР при высокой температуре (показано на ΧΚΡΌ диаграммах порошка) (фиг. 4).

Пример 13. Доказательство стабильной аморфной твердой дисперсии.

В соответствии с порошковой рентгеновской дифракцией (ΧΚΡΌ) МВР оставался аморфным после 6 месяцев хранения при 25°С/60% ОВ и 6 месяцев - при 40°С/75% ОВ (фиг. 5).

Пример 14.

Сравнение аморфной твердой дисперсии МВР с физической смесью тех же самых компонентов при использовании способа циклического нагрева дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показало, что физическая смесь кристаллизуется, тогда как МВР остается аморфным (фиг. 6).

Пример 15.

Спектроскопия ΤΤΙΚ (инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье) показала (фиг. 7), что в МВР лекарственное вещество и полимер молекулярно диспергированы, обеспечивая большую устойчивость, и не подвержены кристаллизации. С другой стороны, аморфный АФИ в физической смеси молекулярно не диспергирован и, следовательно, подвержен кристаллизации. Таким образом гомогенная молекулярная дисперсия является главным фактором превосходной устойчивости даже при высоком содержании лекарственного средства.

Пример 16. Покрытая пленочной оболочкой таблетка, содержащая высушенную распылением твердую дисперсию соединения А с коповидоном (РУР УА64).

Таблетка содержит 800 мг порошка, полученного распылительной сушкой (8ΌΡ от зргау бпеб роийег) соединения А и коповидона (РУР УА64), эквивалентных 400 мг соединения А (свободное основание).

- 11 028009

Таблица 6

Состав таблетки

Компонент¹	Количество (мг/таблетка)	Функциональное назначение
Ядро
Соединение А	400,00	Активный ингредиент
Коповидон	400,00	Полимер
(соединение А + коповидон²)	(800,00)	Галеновое промежуточное
		соединение
Маннит (высушенный	68,00	Наполнитель
распылением, 200)³
Кроскармеллоза натрия	70,00	Разрыхлитель
Кросповидон	40,00	Разрыхлитель
Коллоидный диоксид кремния	15,00	Скользящее вещество
Стеарат магния	7,00	Смазывающее вещество
Общий вес ядра	1000,00
Пленочная оболочка^4,5
Поливиниловый спирт, частично	12,000	Покрывающий агент

гидролизованный Диоксид титана	6,234	Краситель
Полиэтиленгликоль	6,060	Пластификатор
Тальк	4,440	Скользящее вещество
Оксид железа желтый	0,990	Краситель
Оксид железа красный	0,240	Краситель
Оксид железа черный	0,036	Краситель
Общий вес пленочной оболочки	30,000
Общий вес таблетки, покрытой пленочной оболочкой	1030,00

¹Ацетон используют в процессе сушки распылением; по существу, его удаляют в ходе обработки.

²Порошок, полученный распылительной сушкой (8ΌΡ), включающий 50% соединения А и 50% коповидона.

³Можно использовать для уравновешивания активности 8ΌΡ ⁴Очищенную воду (И8Р/Европейская фармакопея) использовали в процессе нанесения водной пленки; по существу, ее удаляли в ходе обработки.

⁵Можно использовать имеющуюся в продаже пленкообразующую смесь, например,

Орадгу II коричневый 85Т26792.

Стадии способа.

1) Растворяют соединение А (50% мас./мас. порошка, полученного распылительной сушкой) и коповидон (50% мас./мас. порошка, полученного распылительной сушкой) в ацетоне, получая 5% (мас./мас.) твердый состав.

2) Раствор, полученный в 1), когда пропущен через 4 мкм фильтр в устройство распылительной сушки, распыляют, используя распылитель на вращающемся колесе или двухпоточную форсунку, или механическую форсунку в сушильном шкафу. Мелкодисперсный туман, созданный распылителем, смешивают с потоком горячего азота (110 до 150°С) и начинают выпаривать растворители из капель. Скорость подачи раствора подбирают, чтобы достигнуть требуемой температуры газа на выходе (60 до 90°С). Сушильный газ несет тонкодисперсный порошок через сушильный шкаф в циклонный сепаратор. В циклонном сепараторе порошок отделяют от сушильного газа и порошок собирают под действием силы тяжести в барабаны. Газ, по существу, без порошка течет в корпус рукавного фильтра, где очень тонкодисперсные частицы удерживаются в мешочных фильтрах. Газ без порошка охлаждают в газоохладители, где происходит конденсация растворителя, и сушильный газ после повторного нагревания направляют вновь для сушки в сушильный шкаф.

3) Осуществляют вторичную сушку высушенного распылением вещества, полученного в 2), чтобы уменьшить количество ацетона, находящегося в продукте. Для вторичной сушки использовали полочную сушилку.

- 12 028009

4) Высушенный распылением порошок, как получено в 3), дополнительно смешивали с маннитом в качестве наполнителя; кроскармеллозой натрия в качестве разрыхлителя; коллоидным диоксидом кремния в качестве скользящего вещества, используя барабанный смеситель.

5) Смесь, полученную в 4), дополнительно смешивали со стеаратом магния (0,2% от массы ядра) в качестве смазывающего вещества в барабанном смесителе.

6) Осуществляли сухую грануляцию смеси, полученной в 5), используя роликовый пресс Оет1е18, оборудованный либо портативным гранулятором, либо зубчатым ротором, и сито с отверстием 0,8 мм. Альтернативно портативному гранулятору можно использовать зубчатый ротор. Отверстие может составлять от 0,5 до 0,8 мм.

7) Гранулы, полученные в 6), смешивали с коллоидным диоксидом кремния в качестве скользящего вещества и кроскармеллозой натрия в качестве разрыхлителя в барабанном смесителе.

8) Смесь, полученную в 7), дополнительно смешивали со стеаратом магния (0,5% от массы ядра) в качестве смазывающего вещества в барабанном смесителе, чтобы получить готовую смесь для прессования таблеток.

9) Готовую смесь прессовали до таблеток, используя роторную таблеточную машину, например, Кот8сй ХЬ 100 ^ίρΟοη. Вес таблетки доводили до конечной необходимой дозировки, т.е. 400 мг. Эти 400 мг ядра имеют размер от 20,1 до 9,5 мм.

10) Таблетки, полученные в 9), покрывают пленочной оболочкой, используя аппарат с перфорированным барабаном для нанесения покрытий, например, аппарат для нанесения покрытий О1ай, используя пленкообразующую систему, содержащую ПВС. Количество нанесенного пленочного покрытия составляет 3% от массы ядра. Пленочное покрытие включает 1,2% поливинилового спирта, частично гидролизованного, 0,6234% диоксида титана, 0,606% полиэтиленгликоля, 0,444% талька, 0,099% оксида железа желтого, 0,024% оксида железа красного и 0,0036% оксида железа черного. Количество пленочного покрытия может составлять до 5% от массы ядра. Также можно использовать альтернативные пленкообразующие системы, например, для защиты от влаги.

Пример 17. Данные о стабильности (диаграммы ΧΚΡΌ) твердой дисперсии из примера 16 при хранении.

Дифракционные рентгенограммы регистрировали в условиях окружающей среды в геометрии пропускания с помощью дифрактометра δΤΟΕ 8ΤΑΌΙ Р (СиКа-излучение, первичный монохроматор, кремниевый стриповый детектор, диапазон углов от 3 до 42° 2θ, общее время измерения приблизительно 30 мин). Образцы получали и анализировали без дополнительной обработки (например, измельчения или просеивания) вещества (фиг. 8а, 8Ь).

Диаграмма ΧΚΡΌ твердой дисперсии согласно примеру 16, т.е. высушенной распылением твердой дисперсии, включающей 50% соединения Α и коповидон (РУР УА64), соответствует диаграмме плацебо, показывая тем самым, что с самого начала кристаллический АФИ (соединение А) не обнаружен (фиг. 8а).

Диаграммы ΧΚΡΌ указанной твердой дисперсии после 3 месяцев хранения в двойных блистерных упаковках и флаконах ПЭНД (условия хранения: 40°С и 75% относительной влажности (ОВ)) соответствуют диаграмме первоначально измеренной твердой дисперсии, показывая тем самым, что кристаллический АФИ (соединение Α) не обнаружен (фиг. 8Ь).

Пример 18. Данные о растворении (ίη νίίτο) таблеток, включающих разные твердые дисперсии.

Испытания на растворимость ίη νίίτο проводили с двумя препаратами соединения А в виде покрытых пленочной оболочкой таблеток, включающих твердую дисперсию, полученную 1) микроосаждением (МВР с 50% соединения А и ГПМЦАС) и 2) сушкой распылением (50% соединения А и РУР УА64, пример 16). Используемые среды представляли собой 0,01 молярную (0,01 н) хлористоводородную кислоту (НС1), имитирующую среду желудка натощак, а также искусственный кишечный сок натощак (Ра881Р от Ра51еб 5>1;йе §1ти1а1ей 1п1е8Йпа1 Р1шй), имитирующий среду тонкой кишки натощак. Точная установка изложена в табл. 7.

- 13 028009

Параметры Компонент	Таблица 7 испытаний на растворимость Соединение А
Дозировка (мг)	400
Прибор	иЗР2
Среда	0,01 н НС1 (0 - 30 минут) / Ра551Р (искусственный кишечный сок натощак) (30 - 240 минут)
Объем (мл)	500 + 500
Число оборотов	75
Длительность (минуты)	240
Время отбора проб (минуты)	10, 20, 30, 45, 60, 90, 120, 150, 180, 210, 240
Удерживающее устройство	Р06: № Р07: САР-\Л/НТ599
Входной фильтр	35 мкм фильтр из стекловолокна
Фильтр	1 мкм фильтр из стекловолокна (ΑοΓοάΐδο: РаП)
N	3
Количественный анализ	Автономная ВЭЖХ согласно 5АМ-0101609

Состав сред

0,01н. НС1 (1 л).

Взвешивали (0,83 мл) 37% дымящуюся НС1 в 1000 мл мерной колбе, предварительно наполненной 500 мл дест. воды, и заполняли до 1000 мл. Тщательно перемешивали, охлаждали до комнатной температуры перед использованием.

Еа331Е (3 л).

Стадия 1.

Чтобы получить буфер, растворяли 1,260 г ΝαΟΗ (гранулы), 13,410 г дигидрата №Н₂РО₄ и 18,558 г №С1 приблизительно в 2,700 л очищенной воды. Доводили рН до 6,5 с помощью либо 1н. ΝαΟΗ, либо 1н. НС1. Доводили до объема (3,000 л) с помощью очищенной воды при комнатной температуре.

Стадия 2.

Добавляли 6,720 г 3ΙΕ Ромбег Опцта1 к приблизительно 1,5 л буфера. Перемешивали до полного растворения порошка. Доводили до объема (3,000 л) с помощью буфера при комнатной температуре.

На фиг. 9 раскрыты данные о растворении, полученные согласно этому способу.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Фармацевтическая твердая дисперсия, включающая соединение, представляющее собой 4-{[(2К,33,4К,53)-4-(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2-карбонил]амино}-3-метоксибензойную кислоту формулы (А) вместе со стабилизирующим полимером, выбранным из гипромеллозы ацетата сукцината (ГПМЦАС) и коповидона (РУР УА64).
2. Твердая дисперсия по п.1, где отношение количества по массе соединения А в твердой дисперсии к количеству по массе стабилизирующего полимера в ней же находится между 5:95 и 70:30.
3. Твердая дисперсия по п.2, где отношение количества по массе соединения А в твердой дисперсии к количеству по массе стабилизирующего полимера в ней же составляет от 30:70 до 50:50.
4. Способ получения дисперсии по п.3, где твердую дисперсию получают сушкой распылением раствора, включающего соединение А и коповидон (РУР УА64).
5. Способ получения дисперсии по п.3, где твердую дисперсию получают микроосаждением рас- 14 028009 твора, включающего соединение А и гипромеллозы ацетата сукцинат (ГПМЦАС).
6. Твердый препарат однократной дозы, включающий твердую дисперсию по любому из пп.1-3 вместе с используемыми фармацевтическими ингредиентами, выбранными из группы, состоящей из разрыхлителей, разбавителей, смазывающих веществ, скользящих веществ, вместе с пленочной оболочкой.
7. Твердый препарат однократной дозы по п.6, включающий 80% указанной твердой дисперсии в виде аморфной твердой дисперсии вместе с 7% кроскармеллозы натрия, 6,8% маннита, 4% кросповидона, 1,5% коллоидного диоксида кремния и 0,7% стеарата магния, который затем инкапсулируют или прессуют и покрывают оболочкой в виде таблетки.
8. Способ получения твердой дисперсии соединения, представляющего собой 4-{[(2К,38,4К,58)-4(4-хлор-2-фторфенил)-3-(3-хлор-2-фторфенил)-4-циано-5-(2,2-диметилпропил)пирролидин-2карбонил]амино}-3-метоксибензойную кислоту формулы (А), и стабилизирующего полимера, выбранного из гипромеллозы ацетата сукцината (ГПМЦАС) и коповидона (РУР УА64), согласно которому получают раствор указанного соединения и указанного полимера в любом подходящем растворителе и совместно осаждают указанное соединение с указанным полимером, используя антирастворитель.
9. Способ по п.8, где указанный подходящий растворитель представляет собой диметилацетамид.
10. Фармацевтический препарат, содержащий твердую дисперсию по любому из пп.1-3 вместе с дополнительными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
11. Применение твердой дисперсии по любому из пп.1-3 в качестве лекарственного средства для лечения рака.
12. Применение по п.11, где рак представляет собой острый миелобластный лейкоз (ОМЛ) или рак предстательной железы.