ES2839128T3 - Composiciones anticancerosas - Google Patents

Abstract

Una dispersión sólida que comprende **(Ver fórmula)** y un copolímero de poli(met)acrilato.

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones anticancerosas

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de ARN-509, que pueden administrarse a un mamífero, en particular un ser humano, que sufre de una enfermedad o estado relacionado con el receptor de andrógenos (AR), en particular cáncer, más en particular cáncer de próstata, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que no se ha tratado con quimioterapia, cáncer de próstata sensible a hormonas con recidiva bioquímica o cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, de alto riesgo. Estas formulaciones comprenden una dispersión sólida de ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato. En un aspecto, la dispersión sólida de ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato puede obtenerse, en particular se obtiene, sometiendo a extrusión de masa fundida una mezcla que comprende ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato y de manera opcional posteriormente moliendo dicha mezcla sometida a extrusión de masa fundida. En un aspecto, la dispersión sólida de ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato puede obtenerse, en particular se obtiene, secando mediante pulverización una mezcla que comprende ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato en un disolvente adecuado.

La dispersión sólida de ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato puede formularse adicionalmente con un portador farmacéuticamente aceptable para dar una formulación farmacéutica, proporcionando tal formulación una estabilidad mejorada o una vida en anaquel mejorada. La formulación de la presente invención proporciona una liberación de fármaco rápida. Con la formulación de la presente invención puede reducirse la carga de pastillas para el paciente, en particular el paciente con cáncer, y por tanto puede mejorarse la adherencia a la terapia y la eficiencia de la terapia.

FIGURAS

Fig. 1: patrón de XRD de la forma B de ARN-509.

Fig. 2: espectro IR de la forma B de ARN-509.

Fig. 3: curva de DSC de la forma B de ARN-509.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

ARN-509 es un antagonista potente y específico del receptor de andrógenos (AR). El mecanismo de acción de ARN-509 es el antagonismo de la señalización del receptor de andrógenos a través de la inhibición de la translocación nuclear de AR y la unión de ADN a elementos de respuesta de andrógenos.

Las acciones de los andrógenos con los receptores de andrógenos se han implicado en varias enfermedades o estados, tales como cánceres dependientes de andrógenos, virilización en mujeres y acné, entre otros. Los compuestos que disminuyen los efectos de andrógenos con receptores de andrógenos y/o reducen las concentraciones de receptores de andrógenos se usan en el tratamiento de enfermedades o estados en los que los receptores de andrógenos desempeñan un papel.

Las enfermedades o estados relacionados con AR incluyen, pero no se limitan a, hiperplasia prostática benigna, hirsutismo, acné, adenomas y neoplasias de la próstata, células tumorales benignas o malignas que contienen el receptor de andrógenos, hiperpilosidad, seborrea, endometriosis, síndrome de ovario poliquístico, alopecia androgénica, hipogonadismo, osteoporosis, supresión de la espermatogénesis, libido, caquexia, anorexia, suplementación androgénica para niveles de testosterona disminuidos relacionados con la edad, cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer de útero, sofocos, atrofia y debilidad muscular por enfermedad de Kennedy, atrofia cutánea, pérdida ósea, anemia, arteriosclerosis, enfermedad cardiovascular, pérdida de energía, pérdida de bienestar, diabetes tipo 2 y acumulación de grasa abdominal. Dado el papel central del AR en el desarrollo y la progresión del cáncer de próstata, ARN-509 es útil para el tratamiento de cáncer, en particular cáncer de próstata, incluyendo, pero sin limitarse a, cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que no se ha tratado con quimioterapia, cáncer de próstata sensible a hormonas con recidiva bioquímica o cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, de alto riesgo.

La estructura química de ARN-509 es:

ARN-509 o 4-[7-(6-ciano-5-trifluorometilpiridin-3-il)-8-oxo-6-tioxo-5,7-diazaspiro[3.4]oct-5-il]-2-fluoro-W-metilbenzamida está actualmente en desarrollo clínico como disolución a base de lípidos, no acuosa, que se llena en cápsulas de gel blandas, conteniendo cada una 30 mg de ARN-509. La dosis diaria que está estudiándose es 240 mg/día mediante administración oral (u 8 cápsulas de gel blandas). Se ha encontrado que, en uso, las cápsulas de gel blandas que contienen ARN-509 tienen una vida en anaquel de solo 6 meses y necesitan almacenamiento en cadena de frío.

El documento WO2013/152342 da a conocer métodos y composiciones para tratar cáncer que comprenden administrar a un paciente un régimen de combinación que comprende un compuesto dado a conocer en ese documento y un antagonista del receptor de andrógenos.

Un aspecto de la invención son formulaciones farmacéuticas, en particular formulaciones farmacéuticas sólidas, más en particular formulaciones farmacéuticas sólidas para la administración oral de ARN-509, teniendo tales formulaciones una estabilidad mejorada, una vida en anaquel más larga, proporcionando una liberación de fármaco rápida o proporcionando una carga de pastillas reducida para el paciente, en particular el paciente con cáncer. Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención proporcionan un medio para aumentar la adherencia a la terapia y la eficiencia de la terapia.

La invención proporciona una dispersión sólida que comprende ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato. Copolímeros derivados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico (poli(met)acrilatos) se conocen en la industria como Eudragit®. Eudragit® es el nombre comercial para una gama diversa de copolímeros a base de poli(met)acrilato. Están disponibles diferentes calidades. En un aspecto de la invención, el Eudragit® en las dispersiones con ARN-509 es Eudragit® L 100-55 que contiene un copolímero aniónico a base de ácido metacrílico y acrilato de etilo (número CAS 25212-88-8; nombre químico/IUPAC: poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1) (Evonik Industries). En un aspecto de la invención, el Eudragit® en las dispersiones con ARN-509 es Eudragit® E 100 que es un copolímero catiónico a base de metacrilato de dimetilaminoetilo, metacrilato de butilo y metacrilato de metilo (número CAS 24938-16-7; nombre químico/IUPAC: poli(metacrilato de butilo-co-metacrilato de (2-dimetilaminoetilo)-co-metacrilato de metilo) 1:2:1 (Evonik Industries).

Un aspecto de la invención es una dispersión sólida que comprende ARN-509 y Eudragit® L 100-55.

Un aspecto de la invención es una dispersión sólida que comprende ARN-509 y Eudragit® E 100.

Un aspecto de la invención es una dispersión sólida que consiste en ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato. Un aspecto de la invención es una dispersión sólida que consiste en ARN-509 y Eudragit® L 100-55.

Un aspecto de la invención es una dispersión sólida que consiste en ARN-509 y Eudragit® E 100.

Una calidad preferida del copolímero de poli(met)acrilato en las dispersiones sólidas de la invención es Eudragit® L 100-55.

En un aspecto de la invención, la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato en la dispersión sólida tal como se describe en el presente documento está en el intervalo de desde 1:1 hasta 1:10, preferiblemente desde 1:1 hasta 1:5, más preferiblemente desde 1:1 hasta 1:3 o desde 1:2 hasta 1:3. En un aspecto de la invención, la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato es de 1:2. En un aspecto de la invención, la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato es de 1:3. En un aspecto de la invención, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 es de 1:2. En un aspecto de la invención, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 es de 1:3. En un aspecto de la invención, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 es de 1:2. En un aspecto de la invención, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 es de 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que consiste en una dispersión sólida tal como se describe en el presente documento.

Un aspecto de la invención es una partícula que consiste en una dispersión sólida que comprende ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que consiste en una dispersión sólida que comprende ARN-509 y Eudragit® L 100-55, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que consiste en una dispersión sólida que comprende ARN-509 y Eudragit® E 100, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que consiste en una dispersión sólida que consiste en ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que consiste en una dispersión sólida que consiste en ARN-509 y Eudragit® L 100-55, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que consiste en una dispersión sólida que consiste en ARN-509 y Eudragit® E 100, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que comprende una dispersión sólida tal como se describe anteriormente en el presente documento.

Un aspecto de la invención es una partícula que comprende una dispersión sólida que comprende ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que comprende una dispersión sólida que comprende ARN-509 y Eudragit® L 100-55, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que comprende una dispersión sólida que comprende ARN-509 y Eudragit® E 100, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que comprende una dispersión sólida que consiste en ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que comprende una dispersión sólida que consiste en ARN-509 y Eudragit® L 100-55, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una partícula que comprende una dispersión sólida que consiste en ARN-509 y Eudragit® E 100, siendo en particular la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 de 1:2 o 1:3.

En un aspecto de la invención, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, sometiendo a extrusión de masa fundida una mezcla que comprende ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato y posteriormente moliendo dicha mezcla sometida a extrusión de masa fundida. En un aspecto, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, sometiendo a extrusión de masa fundida una mezcla que consiste en ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato y posteriormente moliendo dicha mezcla sometida a extrusión de masa fundida. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato es de 1:2 o 1:3.

En un aspecto de la invención, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, sometiendo a extrusión de masa fundida una mezcla que comprende ARN-509 y Eudragit® L 100-55 y posteriormente moliendo dicha mezcla sometida a extrusión de masa fundida. En un aspecto, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, sometiendo a extrusión de masa fundida una mezcla que consiste en ARN-509 y Eudragit® L 100-55 y posteriormente moliendo dicha mezcla sometida a extrusión de masa fundida. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 es de 1:2 o 1:3.

En un aspecto de la invención, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, sometiendo a extrusión de masa fundida una mezcla que comprende ARN-509 y Eudragit® E 100 y posteriormente moliendo dicha mezcla sometida a extrusión de masa fundida. En un aspecto, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, sometiendo a extrusión de masa fundida una mezcla que consiste en ARN-509 y Eudragit® E 100 y posteriormente moliendo dicha mezcla sometida a extrusión de masa fundida. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 es de 1:2 o 1:3.

En un aspecto de la invención, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización una mezcla que comprende ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato en un disolvente adecuado. En un aspecto, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización una mezcla que consiste en ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato en un disolvente adecuado. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato es de 1:2 o 1:3.

En un aspecto de la invención, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización una mezcla que comprende ARN-509 y Eudragit® L 100-55 en un disolvente adecuado. En un aspecto, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización una mezcla que consiste en ARN-509 y Eudragit® L 100-55 en un disolvente adecuado. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 es de 1:2 o 1:3.

En un aspecto de la invención, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización una mezcla que comprende ARN-509 y Eudragit® E 100 en un disolvente adecuado. En un aspecto, las partículas tal como se describen en el presente documento pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización una mezcla que consiste en ARN-509 y Eudragit® E 100 en un disolvente adecuado. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 es de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una dispersión sólida tal como se describe en el presente documento.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas tal como se describen en el presente documento.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato. Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una dispersión sólida, consistiendo dicha dispersión sólida en ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato es de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida ARN-509 y Eudragit® L 100-55. Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una dispersión sólida, consistiendo dicha dispersión sólida en ARN-509 y Eudragit® L 100-55.

En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 es de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida ARN-509 y Eudragit® E 100. Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una dispersión sólida, consistiendo dicha dispersión sólida en ARN-509 y Eudragit® E 100. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 es de 1:2 o 1:3.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que comprenden una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato. Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que comprenden una dispersión sólida, consistiendo dicha dispersión sólida en ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato es de 1:2 o 1:3. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización tal como se describe en el presente documento. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, mediante extrusión de masa fundida tal como se describe en el presente documento.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que consisten en una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato. Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que consisten en una dispersión sólida, consistiendo dicha dispersión sólida en ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización tal como se describe en el presente documento. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, mediante extrusión de masa fundida tal como se describe en el presente documento.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que comprenden una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida ARN-509 y Eudragit® L 100-55. Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que comprenden una dispersión sólida, consistiendo dicha dispersión sólida en ARN-509 y Eudragit® L 100-55. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 es de 1:2 o 1:3. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización tal como se describe en el presente documento. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, mediante extrusión de masa fundida tal como se describe en el presente documento.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que comprenden una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida ARN-509 y Eudragit® E 100. Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que comprenden una dispersión sólida, consistiendo dicha dispersión sólida en ARN-509 y Eudragit® E 100. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 es de 1:2 o 1:3. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización tal como se describe en el presente documento. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, mediante extrusión de masa fundida tal como se describe en el presente documento.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que consisten en una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida ARN-509 y Eudragit® L 100-55. Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que consisten en una dispersión sólida, consistiendo dicha dispersión sólida en ARN-509 y Eudragit® L 100-55. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® L 100-55 es de 1:2 o 1:3. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización tal como se describe en el presente documento. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, mediante extrusión de masa fundida tal como se describe en el presente documento.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que consisten en una dispersión sólida, comprendiendo dicha dispersión sólida ARN-509 y Eudragit® E 100. Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y partículas que consisten en una dispersión sólida, consistiendo dicha dispersión sólida en ARN-509 y Eudragit® E 100. En un aspecto, la relación peso/peso de ARN-509:Eudragit® E 100 es de 1:2 o 1:3. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, secando mediante pulverización tal como se describe en el presente documento. En un aspecto, las partículas pueden obtenerse, en particular se obtienen, mediante extrusión de masa fundida tal como se describe en el presente documento.

Un aspecto de la invención es una dispersión sólida tal como se describe en el presente documento, en la que no hay ningún tensioactivo presente.

Un aspecto de la invención es una partícula tal como se describe en el presente documento, en la que no hay ningún tensioactivo presente.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describe en el presente documento, en la que no hay ningún tensioactivo presente.

Un aspecto de la invención es una dispersión sólida tal como se describe en el presente documento, en la que ARN-509 es el único principio activo farmacéutico.

Un aspecto de la invención es una partícula tal como se describe en el presente documento, en la que ARN-509 es el único principio activo farmacéutico.

Un aspecto de la invención es una formulación farmacéutica tal como se describe en el presente documento, en la que ARN-509 es el único principio activo farmacéutico.

En las dispersiones sólidas o partículas o formulaciones farmacéuticas tal como se describen en el presente documento, ARN-509 está presente en forma de base o como sal de adición farmacéuticamente aceptable, tal como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, ARN-509 está presente en forma de base.

Las sales de adición farmacéuticamente aceptables pretenden comprender las formas de sal no tóxicas terapéuticamente activas. Las formas de sal de adición de ácido pueden obtenerse tratando la forma de base de ARN-509 con un ácido apropiado, tal como ácidos inorgánicos, incluyendo, pero sin limitarse a, hidrácidos, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico y ácidos similares; ácido sulfúrico; ácido nítrico; ácido fosfórico; ácido metafosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos, incluyendo, pero sin limitarse a, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido trimetilacético, ácido propanoico, ácido hidroxiacético, ácido 2-hidroxipropanoico, ácido 2-oxopropanoico, ácido glicólico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido málico, ácido mandélico, ácido tartárico, ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido hidrocinámico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido 2-hidroxibenzoico, ácido 4-amino-2-hidroxibenzoico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil)benzoico, ácido 4-metilbiciclo-[2.2.2]oct-2-eno-1-carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido butilacético terciario, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido esteárico, ácido mucónico, ácido butírico, ácido fenilacético, ácido fenilbutírico, ácido valproico y ácidos similares.

A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse mediante el tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

También se incluyen los hidratos, las formas de adición de disolvente y mezclas de los mismos que ARN-509 o sus sales sean capaces de formar. Ejemplos de tales formas son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares, por ejemplo, un etanolato.

En general, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos están normalmente en el intervalo de desde 0,01 mg hasta 5000 mg por día. En un aspecto, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos son de desde aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 1000 mg por día. En otro aspecto, las dosis empleadas para el tratamiento de seres humanos adultos son de desde aproximadamente 100 mg hasta aproximadamente 500 mg por día. En otro aspecto, la dosis empleada para el tratamiento de seres humanos adultos es de 240 mg por día. La dosificación y frecuencia de administración exactas de ARN-509 puede depender del estado particular que esté tratándose, la gravedad del estado que esté tratándose, la edad, el peso y la condición física general del paciente particular, así como otra medicación que pueda estar tomando el individuo, tal como conocen los expertos en la técnica. Además, es evidente que dichas cantidades diarias pueden reducirse o aumentarse dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe ARN-509. Por tanto, las dosis mencionadas en el presente documento son solo una directriz y no pretenden limitar el alcance o uso de la invención en ninguna medida. En un aspecto de la invención, la dosis diaria se presenta convenientemente en una única dosis o en dosis divididas administradas simultáneamente (o a lo largo de un corto periodo de tiempo) o a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más subdosis por día. En un aspecto de la invención, la dosis diaria se administra en 4 dosis divididas. En un aspecto de la invención, la dosis diaria se administra en 4 dosis divididas administradas simultáneamente (o a lo largo de un corto periodo de tiempo). En un aspecto de la invención, la dosis diaria se administra en 3 dosis divididas. En un aspecto de la invención, la dosis diaria se administra en 3 dosis divididas administradas simultáneamente (o a lo largo de un corto periodo de tiempo). En un aspecto de la invención, la dosis diaria se administra en 2 dosis divididas. En un aspecto de la invención, la dosis diaria se administra en 2 dosis divididas administradas simultáneamente (o a lo largo de un corto periodo de tiempo).

En un aspecto de la invención, la formulación farmacéutica comprende 240 mg de ARN-509.

En un aspecto de la invención, la formulación farmacéutica comprende 120 mg de ARN-509.

En un aspecto de la invención, la formulación farmacéutica comprende 60 mg de ARN-509.

En un aspecto de la invención, la formulación farmacéutica comprende 240 mg de ARN-509. La formulación farmacéutica se administra una vez al día.

En un aspecto de la invención, la formulación farmacéutica comprende 120 mg de ARN-509. Dos de dichas formulaciones se administran diariamente, preferiblemente de manera simultánea (o a lo largo de un corto periodo de tiempo).

En un aspecto de la invención, la formulación farmacéutica comprende 60 mg de ARN-509. Cuatro de dichas formulaciones se administran diariamente, preferiblemente de manera simultánea (o a lo largo de un corto periodo de tiempo).

La formulación de la presente invención también puede usarse en combinación con otro agente anticanceroso, en particular con otro agente anti-cáncer de próstata, más en particular con un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, que inhibe la 17 a-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17), en particular acetato de abiraterona. La formulación de la presente invención puede combinarse adicionalmente con prednisona. Por tanto, la presente invención también se refiere a una combinación de una formulación farmacéutica según la invención y otro agente anticanceroso, en particular otro agente anti-cáncer de próstata, más en particular un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos, que inhibe la 17 a-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17), en particular acetato de abiraterona. Dicha combinación puede comprender además prednisona.

El término “una dispersión sólida” significa un sistema en un estado sólido (en oposición a un estado líquido o gaseoso) que comprende al menos dos componentes, en los que un componente está dispersado de manera más o menos uniforme por todo el otro componente o componentes. Cuando dicha dispersión de los componentes es tal que el sistema es química y físicamente uniforme u homogéneo en su totalidad o consiste en una fase tal como se define en termodinámica, una dispersión sólida de este tipo se denominará “disolución sólida” en el presente documento. Las disoluciones sólidas son sistemas físicos preferidos porque los componentes en las mismas están habitualmente biodisponibles fácilmente para los organismos lo que se administran. Esta ventaja puede explicarse probablemente por la facilidad con la que dichas disoluciones sólidas pueden formar disoluciones líquidas cuando se ponen en contacto con un medio líquido tal como jugo gástrico. La facilidad de disolución puede atribuirse al menos en parte al hecho de que la energía requerida para la disolución de los componentes de una disolución sólida es menor que la requerida para la disolución de componentes de una fase sólida cristalina o microcristalina.

El término “una dispersión sólida” también comprende dispersiones que son menos homogéneas en su totalidad que las disoluciones sólidas. Tales dispersiones no son química y físicamente uniformes en su totalidad o comprenden más de una fase. Por ejemplo, el término “una dispersión sólida” también se refiere a un sistema en un estado sólido que comprende al menos dos componentes (a) y (b) y que tiene dominios o pequeñas regiones en las que están dispersados (a) amorfo, microcristalino o cristalino, o (b) amorfo, microcristalino o cristalino, o ambos, de manera más o menos uniforme en otra fase que comprende (b), o (a), o una disolución sólida que comprende (a) y (b). Dichos dominios son regiones marcadas de manera distintiva por alguna característica física, son de tamaño pequeño en comparación con el tamaño del sistema en conjunto, y están distribuidos de manera uniforme y aleatoria por todo el sistema.

Se prefieren dispersiones sólidas o partículas tal como se describen en el presente documento en las que ARN-509 está en una fase no cristalina, ya que estas tienen una tasa de disolución intrínsecamente más rápida que aquellas en las que parte o todo de ARN-509 está en una forma microcristalina o cristalina.

Alternativamente, las dispersiones sólidas pueden estar en forma de una dispersión en la que está dispersada ARN-509 amorfa o microcristalina o copolímero de poli(met)acrilato amorfo o microcristalino de manera más o menos uniforme en una disolución sólida que comprende ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato.

En un aspecto de la invención, ARN-509 está presente en las dispersiones sólidas tal como se describe en el presente documento en forma amorfa.

En un aspecto de la invención, la dispersión sólida tal como se describe en el presente documento es una disolución sólida.

Existen diversas técnicas para preparar las dispersiones sólidas de la invención incluyendo extrusión de masa fundida (por ejemplo, extrusión de masa fundida caliente), secado mediante pulverización y disolución-evaporación, en particular extrusión de masa fundida caliente y secado mediante pulverización, prefiriéndose secado mediante pulverización.

Las partículas según la invención pueden prepararse preparando en primer lugar una dispersión sólida de los componentes, y entonces triturando o moliendo opcionalmente dicha dispersión.

El proceso de extrusión de masa fundida comprende las siguientes etapas:

a) mezclar ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato,

b) opcionalmente combinar aditivos con la mezcla así obtenida,

c) calentar la combinación así obtenida hasta que se obtenga una masa fundida homogénea,

d) forzar la masa fundida así obtenida a través de una o más boquillas; y

e) enfriar la masa fundida hasta que solidifique.

Los términos “fundir” y “fundiendo” no solo significan la alteración de un estado sólido a un estado líquido, sino que también pueden hacer referencia a una transición a un estado vítreo o un estado gomoso, y en el que es posible que un componente de la mezcla se integre de manera más o menos homogénea en el otro. En casos particulares, un componente se fundirá y el/los otro(s) componente(s) se disolverá(n) en la masa fundida formando así una disolución, que tras el enfriamiento puede formar una disolución sólida que tiene propiedades de disolución ventajosas.

Un parámetro importante de la extrusión de masa fundida es la temperatura a la que está funcionando la extrusora de masa fundida. Para el proceso de extrusión de masa fundida de la presente invención, la temperatura de funcionamiento oscila preferiblemente entre aproximadamente 160°C y aproximadamente 190°C, más preferiblemente oscila entre aproximadamente 160°C y 175°C. El límite de temperatura inferior está definido por el punto en el que ARN-509 está todavía fundiéndose durante la extrusión con un conjunto dado de condiciones de extrusión. Cuando ARN-509 no está completamente fundida, el extruido puede no proporcionar la biodisponibilidad deseada. Cuando la viscosidad de la mezcla es demasiado alta, el proceso de extrusión de masa fundida será difícil. A temperaturas mayores, los componentes se descompondrán en un nivel inaceptable. Un experto en la técnica reconocerá el intervalo de temperatura más apropiado que debe usarse.

La tasa de producción también es importante, porque los componentes pueden empezar a descomponerse cuando permanecen demasiado tiempo en contacto con el elemento de calentamiento.

Se apreciará que el experto en la técnica será capaz de optimizar los parámetros del proceso de extrusión de masa fundida dentro de los intervalos facilitados anteriormente. Las temperaturas de trabajo también se determinarán mediante la clase de extrusora o la clase de configuración dentro de la extrusora que se use. La mayoría de la energía necesaria para fundir, mezclar y disolver los componentes en la extrusora puede proporcionarse mediante los elementos de calentamiento. Sin embargo, la fricción del material dentro de la extrusora también puede proporcionar una cantidad sustancial de energía a la mezcla y ayudar en la formación de una masa fundida homogénea de los componentes.

Un experto en la técnica reconocerá la extrusora más apropiada, tal como, por ejemplo, un husillo único, una extrusora de husillo doble o una extrusora de múltiples husillos, para la preparación del objeto de la presente invención.

El secado mediante pulverización de una mezcla de los componentes en un disolvente adecuado también proporciona una dispersión sólida de dichos componentes o partículas que comprende o consiste en una dispersión sólida de dichos componentes y puede ser una alternativa útil al proceso de extrusión de masa fundida, particularmente en aquellos casos en los que el copolímero de poli(met)acrilato no es suficientemente estable para resistir las condiciones de extrusión y en los que el disolvente residual puede eliminarse de manera efectiva de la dispersión sólida. Aún otra preparación posible consiste en preparar una mezcla de los componentes en un disolvente adecuado, verter dicha mezcla sobre una superficie grande para formar una película delgada y evaporar el disolvente de la misma.

Disolventes adecuados para el secado mediante pulverización pueden ser cualquier disolvente orgánico en el que ARN-509 y el copolímero de poli(met)acrilato, en particular Eudragit® L 100-55 o Eudragit® E 100, sean miscibles. En un aspecto de la invención, el punto de ebullición del disolvente es menor que la Tg (temperatura de transición vítrea) de la dispersión sólida. Además, el disolvente debe tener una toxicidad relativamente baja y eliminarse de la dispersión hasta un nivel que sea aceptable según las directrices del International Committee on Harmonization (ICH). La eliminación de disolvente hasta este nivel puede requerir una etapa de secado posterior tal como, por ejemplo, secado en bandeja, posterior al proceso de secado mediante pulverización. Los disolventes incluyen alcoholes tales como metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol y butanol, en particular metanol; cetonas tales como acetona, metiletilcetona y metiliso-butilcetona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de propilo; y otros diversos disolventes tales como acetonitrilo, diclorometano, tolueno y 1,1,1-tricloroetano. También pueden usarse disolventes de menor volatilidad tales como dimetilacetamida o dimetilsulfóxido. En un aspecto de la invención, el disolvente adecuado para el secado mediante pulverización es una mezcla de disolventes. En un aspecto de la invención, el disolvente para el secado mediante pulverización es una mezcla de un alcohol y acetona, en particular una mezcla de metanol y acetona, más en particular una mezcla de metanol y acetona 1:9 (p:p). En un aspecto de la invención, el disolvente para el secado mediante pulverización es una mezcla de una alcohol y diclorometano, en particular una mezcla de metanol y diclorometano, más en particular una mezcla de metanol y diclorometano 5:5 (p:p) o 6:4 (p:p), preferiblemente 5:5 (p:p).

Las partículas tal como se describen en el presente documento tienen un d50 de aproximadamente 1500 gm, de aproximadamente 1000 gm, de aproximadamente 500 gm, de aproximadamente 400 gm, de aproximadamente 250 gm, de aproximadamente 200 gm, de aproximadamente 150 gm, de aproximadamente 125 gm, de aproximadamente 100 gm, de aproximadamente 70 gm, de aproximadamente 65 gm, de aproximadamente 60 gm, de aproximadamente 55 gm, de aproximadamente 50 gm, de aproximadamente 45 gm, de aproximadamente 40 gm, de aproximadamente 35 gm, de aproximadamente 30 gm, de aproximadamente 25 gm o de aproximadamente 20 gm. Las partículas obtenidas mediante secado mediante pulverización tienen preferiblemente un valor de d50 que se encuentra en el intervalo de desde aproximadamente 20 gm hasta aproximadamente 100 gm, en particular un valor de d50 que se encuentra en el intervalo de desde aproximadamente 20 gm hasta aproximadamente 70 gm, más en particular un valor de d50 de aproximadamente 20 gm, de aproximadamente 25 gm, de aproximadamente 30 gm, de aproximadamente 35 gm, de aproximadamente 40 gm, de aproximadamente 45 gm, de aproximadamente 50 gm, de aproximadamente 55 gm, de aproximadamente 60 gm, de aproximadamente 65 gm o de aproximadamente 70 gm.

Tal como se usa en el presente documento, el término d50 tiene su significado convencional conocido por el experto en la técnica y puede medirse mediante técnicas de medición de tamaño de partícula conocidas en la técnica tales como, por ejemplo, fraccionamiento de flujo de campo de sedimentación, espectroscopía de correlación fotónica, difracción láser o centrifugación de disco. El d50 mencionado en el presente documento puede referirse a distribuciones en volumen de las partículas. En ese caso, con “un d50 de 50 gm” quiere decirse que al menos el 50% del volumen de las partículas tiene un tamaño de partícula de menos de 50 gm. Lo mismo es aplicable a los otros tamaños de partícula mencionados. De manera similar, el tamaño de partícula d50 puede referirse a distribuciones en peso de las partículas. En ese caso, con “d50 de 50 gm” quiere decirse que al menos el 50% del peso de las partículas tiene un tamaño de partícula de menos de 50 gm. Lo mismo es aplicable a los otros tamaños de partícula mencionados. Habitualmente, la distribución en volumen y en peso dan como resultado el mismo o aproximadamente el mismo valor para el tamaño de partícula promedio.

El tamaño de partícula puede ser un factor importante que determina la velocidad de formación de comprimidos, en particular la fluidez y por tanto la capacidad de fabricación a gran escala de una formulación o forma de dosificación particular, y la calidad del producto final. Por ejemplo, para cápsulas, el tamaño de partícula puede oscilar preferiblemente entre aproximadamente 100 y aproximadamente 1500 gm (d50); para comprimidos, el tamaño de partícula es preferiblemente menor de 250 gm, más preferiblemente menor de 100 gm (d50). Las partículas demasiado pequeñas (< 10-20 gm) provocan a menudo adhesión a los punzones de comprimidos y problemas de capacidad de fabricación.

Las partículas o dispersiones sólidas tal como se describen en el presente documento pueden comprender además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables tales como, por ejemplo, plastificantes, aromas, colorantes, conservantes y similares. Especialmente en el caso de la preparación mediante extrusión de masa fundida caliente, dichos excipientes no deben ser sensibles al calor, en otras palabras, no deben mostrar ninguna degradación o descomposición apreciable a la temperatura de trabajo de la extrusora de masa fundida.

Los plastificantes adecuados son farmacéuticamente aceptables e incluyen polialcoholes de bajo peso molecular tales como etilenglicol, propilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol; polietilenglicoles tales como dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol; otros polietilenglicoles que tienen un peso molecular menor de 1.000 g/mol; polipropilenglicoles que tienen un peso molecular menor de 200 g/mol; éteres de glicol tales como monoisopropil éter de monopropilenglicol; monoetil éter de propilenglicol; monoetil éter de dietilenglicol; plastificantes de tipo éster tales como citrato de trietilo, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, glicolato de alilo; y aminas tales como monoetanolamina, dietanolamina, trietanolamina, monoisopropanolamina; trietilentetramina, 2-amino-2-metil-1,3-propanodiol y similares. De estos se prefieren los polietilenglicoles de bajo peso molecular, etilenglicol, los polipropilenglicoles de bajo peso molecular y especialmente propilenglicol.

En un aspecto de la invención, las partículas o dispersiones sólidas tal como se describen en el presente documento no contienen un plastificante.

Las dispersiones sólidas o las partículas de la presente invención pueden formularse en formulaciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de ARN-509. Aunque, en primera instancia, se conciben formulaciones farmacéuticas para administración oral tales como comprimidos y cápsulas, las dispersiones sólidas o las partículas de la presente invención también pueden usarse para preparar formulaciones farmacéuticas, por ejemplo, para la administración rectal. Formulaciones preferidas son aquellas adaptadas para la administración oral conformadas como un comprimido. Pueden producirse mediante técnicas de formación de comprimidos convencionales con componentes o excipientes convencionales (portador farmacéuticamente aceptable) y con máquinas de formación de comprimidos convencionales. Con el fin de facilitar el tragado de una formulación de este tipo por parte de un mamífero, es ventajoso conferir a las formulaciones, en particular comprimidos, una forma apropiada. Un recubrimiento de película sobre el comprimido puede contribuir adicionalmente a la facilidad con la que puede tragarse.

Las formulaciones de la invención, en particular los comprimidos, pueden incluir uno o más excipientes convencionales (portador farmacéuticamente aceptable) tal como disgregantes, diluyentes, cargas, aglutinantes, agentes de tamponamiento, lubricantes, deslizantes, agentes espesantes, agentes edulcorantes, aromas y colores. Algunos excipientes pueden servir para múltiples propósitos.

Preferiblemente, las formulaciones de la presente invención incluyen un disgregante, un diluyente o carga, un lubricante y deslizante.

Disgregantes adecuados son aquellos que tienen un gran coeficiente de expansión. Ejemplos de los mismos son polímeros reticulados hidrófilos, insolubles o escasamente solubles en agua tales como crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada) y croscarmelosa sódica (carboximetilcelulosa sódica reticulada). La cantidad de disgregante en los comprimidos según la presente invención puede oscilar convenientemente entre aproximadamente el 3 y aproximadamente el 15% (p/p) y oscilar preferiblemente entre aproximadamente el 3 y el 7%, en particular es de aproximadamente el 5% (p/p). Dado que los disgregantes por su naturaleza proporcionan formulaciones de liberación sostenida cuando se emplean a granel, es ventajoso diluirlos con una sustancia inerte denominada diluyente o carga.

Una variedad de materiales puede usarse como diluyentes o cargas. Ejemplos son lactosa monohidratada, lactosa anhidra, sacarosa, dextrosa, manitol, sorbitol, almidón, celulosa (por ejemplo, celulosa microcristalina (Avicel™), celulosa microcristalina silicificada), fosfato de calcio dibásico dihidratado o anhidro, y otros conocidos en la técnica, y mezclas de los mismos (por ejemplo, mezcla secada mediante pulverización de lactosa monohidratada (75%) con celulosa microcristalina (25%) que está disponible comercialmente como Microcelac™). Se prefiere celulosa microcristalina y celulosa microcristalina silicificada. La cantidad de diluyente o carga en los comprimidos puede oscilar convenientemente entre aproximadamente el 20% y aproximadamente el 70% (p/p) y preferiblemente oscila entre aproximadamente el 55% y aproximadamente el 60% (p/p).

Pueden emplearse lubricantes y deslizantes en la fabricación de ciertas formas de dosificación, y se emplearán habitualmente cuando se produzcan comprimidos. Ejemplos de lubricantes y deslizantes son aceites vegetales hidrogenados, por ejemplo, aceite de semilla de algodón hidrogenado, estearato de magnesio, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, laurilsulfato de magnesio, sílice coloidal, talco de sílice anhidra coloidal, mezclas de los mismos, y otros conocidos en la técnica. Lubricantes interesantes son estearato de magnesio y mezclas de estearato de magnesio con sílice coloidal. Un lubricante preferido es estearato de magnesio. Un deslizante preferido es sílice anhidra coloidal.

Los deslizantes comprenden generalmente del 0,2 al 7,0% del peso de comprimido total, en particular del 0,5 al 1,5%, más en particular del 1 al 1,5% (p/p).

Los lubricantes comprenden generalmente del 0,2 al 7,0% del peso de comprimido total, en particular del 0,2 al 1%, más en particular del 0,5 al 1% (p/p).

Otros excipientes tales como agentes colorantes y pigmentes también pueden añadirse a las formulaciones de la invención. Los agentes colorantes y pigmentes incluyen dióxido de titanio y tintes adecuados para alimento. Un agente colorante es un componente opcional en la formulación de la invención, pero cuando se usa, el agente colorante puede estar presente en una cantidad de hasta el 3,5% basado en el peso de comprimido total.

Los aromas son opcionales en la formulación y pueden elegirse de aceites de sabor sintéticos y compuestos aromáticos aromatizantes o aceites naturales, extractos de hojas de plantas, flores, frutos, etcétera, y combinaciones de los mismos. Estos pueden incluir aceite de canela, aceite de gaulteria, aceites de menta piperita, aceite de laurel, aceite de anís, eucalipto, aceite de tomillo. También son útiles como aromas vainilla, aceite cítrico, incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo, y esencias de fruta, incluyendo manzana, plátano, pera, melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque, etcétera. La cantidad de aroma puede depender de varios factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Generalmente, el aroma estará presente en una cantidad de desde aproximadamente el 0% hasta aproximadamente el 3% (p/p).

Tal como se conoce en la técnica, las mezclas de comprimido pueden granularse en seco o granularse en húmedo antes de la formación de comprimidos. El propio proceso de formación de comprimidos es por lo demás estándar y se pone en práctica fácilmente formando un comprimido a partir de una combinación o mezcla deseada de componentes para dar la forma apropiada usando una prensa de comprimidos convencional.

Los comprimidos de la presente invención pueden adicionalmente recubrirse con película, por ejemplo, para mejorar el sabor, para proporcionar facilidad de tragado y un aspecto elegante. En la técnica se conocen muchos materiales de recubrimiento con película poliméricos adecuados. Un material de recubrimiento con película preferido es Opadry II 85F210036 verde. También pueden usarse otros polímeros formadores de película adecuados en el presente documento, incluyendo, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), especialmente HPMC 29105 mPa.s, y copolímeros de acrilato-metacrilato. Además de un polímero formador de película, el recubrimiento de película puede comprender además un plastificante (por ejemplo, propilenglicol) y opcionalmente un pigmento (por ejemplo, dióxido de titanio). La suspensión de recubrimiento con película también puede contener talco como antiadhesivo. En los comprimidos según la invención, el recubrimiento de película en términos de peso supone de manera preferible aproximadamente el 3% (p/p) o menos del peso de comprimido total.

Formulaciones preferidas son aquellas en las que el peso de las partículas o dispersiones sólidas tal como se describen en el presente documento oscila entre el 20 y el 40%, en particular entre el 30 y el 40% del peso total de la formulación.

La presente invención se refiere además a un proceso de preparación de dispersiones sólidas tal como se describen en el presente documento, que comprende combinar ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato y extruir dicha combinación a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 160°C hasta aproximadamente 190°C.

La presente invención se refiere además a un proceso de preparación de partículas tal como se describen en el presente documento, que comprende combinar ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato, extruir dicha combinación a una temperatura en el intervalo de desde aproximadamente 160°C hasta aproximadamente 190°C, triturar el extruido y opcionalmente tamizar las partículas.

Extrusoras adecuadas que pueden usarse son la miniextrusora Haake, la extrusora de 18 mm Leistritz y la extrusora de 27 mm Leistritz.

La presente invención se refiere además a un proceso de preparación de partículas o dispersiones sólidas tal como se describen en el presente documento que comprende mezclar ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato en un disolvente adecuado y secar mediante pulverización dicha mezcla. En un aspecto, el disolvente adecuado es una mezcla de diclorometano y metanol. En un aspecto, el disolvente adecuado es una mezcla de diclorometano y metanol, en la que la relación p:p de diclorometano con respecto a metanol en la mezcla es de 4:6 o 5:5, preferiblemente 5:5.

Una forma cristalina preferida de ARN-509 para preparar las dispersiones sólidas o partículas tal como se describen en el presente documento es la forma B, que es una forma cristalina anhidra (véase a continuación en el presente documento y también se hace referencia al documento WO2013/184681, que se incorpora al presente documento mediante referencia).

Es otro objeto de la invención proporcionar un proceso de preparación de una formulación farmacéutica tal como se describe en el presente documento, en particular en forma de un comprimido o una cápsula, caracterizado por combinar una cantidad terapéuticamente efectiva de una dispersión sólida o partículas tal como se describen en el presente documento, con un portador farmacéuticamente aceptable y comprimir dicha combinación para dar comprimidos o cargar dicha combinación en cápsulas.

Además, esta invención se refiere a una dispersión sólida o partículas tal como se describen en el presente documento, para su uso en la preparación de una formulación farmacéutica para la administración, en particular administración oral, a un mamífero, en particular un ser humano, que sufre de una enfermedad o estado relacionado con el receptor de andrógenos (AR), en particular cáncer, más en particular cáncer de próstata, incluyendo, pero sin limitarse a cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que no se ha tratado con quimioterapia, cáncer de próstata sensible a hormonas con recidiva bioquímica o cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, de alto riesgo.

La presente invención también se refiere a la dispersión sólida o partículas tal como se describen en el presente documento, para su uso en la administración, en particular administración oral, a un mamífero, en particular un ser humano, que sufre de una enfermedad o estado relacionado con el receptor de andrógenos (AR), en particular cáncer, más en particular cáncer de próstata, incluyendo, pero sin limitarse a cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que no se ha tratado con quimioterapia, cáncer de próstata sensible a hormonas con recidiva bioquímica o cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, de alto riesgo.

La invención también se refiere a una formulación farmacéutica tal como se describe en el presente documento para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad o estado relacionado con el receptor de andrógenos (AR), en particular cáncer, más en particular cáncer de próstata, incluyendo, pero sin limitarse a cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que no se ha tratado con quimioterapia, cáncer de próstata sensible a hormonas con recidiva bioquímica o cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, de alto riesgo, en un mamífero, en particular un ser humano, que comprende administrar, en particular por vía oral, a dicho mamífero, en particular ser humano, una cantidad anticancerosa efectiva de una formulación farmacéutica tal como se describe en el presente documento.

La invención se refiere además a la formulación farmacéutica tal como se especifica en el presente documento, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o estado relacionado con el receptor de andrógenos (AR), en particular cáncer, más en particular cáncer de próstata, incluyendo, pero sin limitarse a cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que no se ha tratado con quimioterapia, cáncer de próstata sensible a hormonas con recidiva bioquímica o cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, de alto riesgo. O, alternativamente, la invención se refiere a una formulación farmacéutica tal como se especifica en el presente documento para su uso en el tratamiento de una enfermedad o estado relacionado con el receptor de andrógenos (AR), en particular cáncer, más en particular cáncer de próstata, incluyendo, pero sin limitarse a cáncer de próstata resistente a la castración, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico, cáncer de próstata resistente a la castración metastásico que no se ha tratado con quimioterapia, cáncer de próstata sensible a hormonas con recidiva bioquímica o cáncer de próstata resistente a la castración no metastásico, de alto riesgo.

La invención también se refiere a un envase farmacéutico adecuado para la venta comercial que comprende un recipiente, una formulación farmacéutica tal como se describe en el presente documento, y material escrito asociado con dicho envase.

El término “aproximadamente” tal como se usa en el presente documento en relación con un valor numérico pretende tener su significado usual en el contexto del valor numérico. Cuando sea necesario, la palabra “aproximadamente” puede reemplazarse por el valor numérico ±10%, o ±5%, o ±2%, o ±1%. Todos los documentos citados en el presente documento se incorporan como referencia en su totalidad.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar la presente invención.

Ejemplo 1: Formas de ARN-509

Para la preparación de diferentes formas (cristalinas) de ARN-509, se hace referencia al documento WO2013/184681. Pueden usarse diferentes formas (cristalinas o amorfas) de ARN-509 para preparar las dispersiones sólidas, partículas o formulaciones según la presente invención.

Una forma preferida de ARN-509 para su uso en la preparación de las dispersiones sólidas, partículas o formulaciones según la presente invención es la forma B de ARN-509, que es un cristal anhidro. Se preparó suspendiendo la forma A de ARN-509 (se hace referencia al documento WO2013/184681, incluyendo los datos de difracción) en agua USP y calentando la suspensión hasta 55±5°C, manteniendo a dicha temperatura durante al menos 24 horas, seguido de enfriamiento de la suspensión hasta 25±5°C. La suspensión resultante se filtró y la torta húmeda se lavó una vez con agua USP. La torta húmeda se descargó del filtro y se secó a vacío para proporcionar la forma B de ARN-509. También se hace referencia al ejemplo 2 a continuación.

Solubilidad de la forma A: 0,01 mg/ml en agua.

Solubilidad de la forma B: 0,004 mg/ml en agua.

Ejemplo 2

Caracterización de la forma B de ARN-509

XRD de polvo

Se llevaron a cabo análisis de difracción de rayos X de polvo (XRPD) en un difractómetro X’PertPRO MPD (Philips) PANalítico. El instrumento está equipado con un tubo de rayos X de Cu LFF.

El compuesto se extendió sobre un portamuestras de fondo cero.

PARÁMETROS DEL INSTRUMENTO

voltaje del generador: 45 kV

amperaje del generador: 40 mA

geometría: Bragg-Brentano

fase: fase de centrifugadora

CONDICIONES DE MEDICIÓN

modo de barrido: continuo

rango de barrido: de 3 a 50220

tamaño de escalón: 0,02°/escalón

tiempo de recuento: 30 s/escalón

tiempo de revolución de centrifugadora: 1 s

tipo de radiación: CuKa

Trayectoria de haz incidente Trayectoria de haz difractado

ranura de divergencia 15 mm apantallamiento antidispersión

program.: largo:

ranura Soller: 0,04 rad ranura Soller: 0,04 rad

máscara de haz: 15 mm filtro de Ni:

ranura antidispersión: 1° detector: X’Celerator

cuchilla de haz:

El patrón de difracción de rayos X de polvo de la forma B de ARN-509 muestra picos de difracción sin la presencia de un halo, lo que indica que este compuesto está presente como un producto cristalino. El patrón de XRD de la forma B de ARN-509 se muestra en la Figura 1.

Espectrometría infrarroja (micro ATR-IR)

Las muestras se analizaron usando un accesorio de microATR adecuado.

aparato: espectrómetro Thermo Nexus 670 FTIR

número de barridos: 32

resolución: 1 cm-1

intervalo de longitud de onda: de 4000 a 400 cm-1

detector: DTGS con ventanas de KBr

divisor de haz: Ge sobre KBr

accesorio de micro ATR: Harrick Split Pea con cristal de Si

El espectro de la forma B de ARN-509 se muestra en la Figura 2.

Calorimetría diferencial de barrido (DSC)

El compuesto se transfirió a una bandeja de muestras TA-Instrument de aluminio estándar. La bandeja de muestras se cerró con la cubierta apropiada y se registró la curva de DSC en un TA-Instruments Q1000 MTDSC equipado con una unidad de enfriamiento RCS, usando los siguientes parámetros:

temperatura inicial: 25°C

velocidad de calentamiento: 10°C/min

temperatura final: 250°C

La curva de DSC de la forma B de ARN-509 muestra la fusión del producto a 194,9°C con un calor de fusión de 73 J/g. Véase la Figura 3.

Ejemplo 3.1: Preparación de una dispersión sólida de ARN-509:Eudragit® L 100-55 1:2

ARN-509 333,33 mg

Eudragit® L 100-55 666,67 mg

Metanol 1900,00 mg

Acetona a 17100,00 mg

a Eliminada durante el procesamiento

(las cantidades notificadas son para 1 g de SDP (producto secado mediante pulverización)

La acetona y el metanol se transfirieron a un recipiente adecuado, y se añadieron Eudragit® L 100-55 y la forma B de ARN-509. Tras mezclar los componentes usando un mezclador adecuado, la mezcla se secó mediante pulverización usando un secador mediante pulverización adecuado, por ejemplo, minisecador mediante pulverización Buchi con los siguientes parámetros: velocidad de pulverización en el intervalo de 6,4 - 6,7 gramos/minutos, temperatura de salida en el intervalo de 49°C - 50°C y temperatura de condensador en el intervalo de desde -18°C hasta -22°C. El producto secado mediante pulverización (SDP) se secó en un secador adecuado, por ejemplo, secador de bandeja usando vacío, flujo de nitrógeno y una temperatura de secado de 25°C.

Ejemplo 3.2: Preparación de comprim idos que comprenden una dispersión sólida de ARN-509:Eudragit® L 100-55 1:2

Polvo secado mediante pulverización de 3.1 (SDP) 180,0 mg

Sílice anhidra coloidal 9,1 mg

Croscarmelosa sódica 35,0 mg

Celulosa microcristalina silicificada 472,4 mg

Estearato de magnesio 3,5 mg

(cantidades para 1 comprimido)

Polvo secado mediante pulverización de 3.1 (SDP) 360,0 mg

Sílice anhidra coloidal 18,2 mg

Croscarmelosa sódica 70,0 mg

Celulosa microcristalina silicificada 944,8 mg

Estearato de magnesio 7,0 mg

(cantidades para 1 comprimido)

El SDP, parte (3555/4724) de la celulosa microcristalina silicificada, parte (10/13) de la sílice anhidra coloidal y parte (1/2) de la croscarmelosa sódica se tamizaron y se mezclaron para dar una combinación homogénea usando una mezcladora adecuada. Se hizo un granulado seco usando una técnica de compactación adecuada. El resto de la celulosa microcristalina silicificada (1169/4724), sílice anhidra coloidal (3/13) y croscarmelosa sódica (1/2) se tamizaron y se añadieron al granulado seco y se mezclaron adicionalmente usando una mezcladora adecuada. Se tamizó estearato de magnesio y se añadió a la combinación y se mezcló adicionalmente usando una mezcladora adecuada. La combinación se comprimió para dar comprimidos usando una prensa de formación de comprimidos excéntrica.

Ejemplo 4.1: Preparación de una dispersión sólida de ARN-509:Eudragit® L 100-55 1:2 mediante extrusión de masa fundida caliente (HME)

ARN-509 333,33 mg

Eudragit® L 100-55 666,67 mg

(las cantidades notificadas son para 1 g de producto de HME)

El Eudragit® L 100-55 y la forma B de ARN-509 se combinaron en un recipiente adecuado usando una mezcladora adecuada. Se realizó la extrusión de masa fundida caliente en una extrusora Haake, modo lavado, temperatura máxima 190°C, velocidad de husillo 30 rpm. El extruido de masa fundida caliente se recogió y se molió en un molino adecuado. El extruido de masa fundida caliente molido se tamizó usando un tamiz adecuado (250 gm).

Ejemplo 4.2: Preparación de comprim idos que comprenden una dispersión sólida de ARN-509:Eudragit® L 100-55 1:2 (HME)

Polvo de HME de 4.1 180,0 mg

Sílice anhidra coloidal 9,1 mg

Croscarmelosa sódica 35,0 mg

Celulosa microcristalina silicificada 472,4 mg

Estearato de magnesio 3,5 mg

(cantidades para 1 comprimido)

La celulosa microcristalina silicificada, croscarmelosa sódica y sílice anhidra coloidal se tamizaron y se mezclaron con el extruido de masa fundida caliente para dar una combinación homogénea usando una mezcladora adecuada. Se tamizó estearato de magnesio y se añadió a la combinación y se mezcló adicionalmente usando una mezcladora adecuada. La combinación se comprimió para dar comprimidos usando una prensa de formación de comprimidos excéntrica.

Ejemplo 5

Estudio de biodisponibilidad

Sistema de prueba

Especies: perros Marshall beagle

Proveedor: Marshall Farms, Italia/USA

Género y edad: macho (n = 12), aproximadamente 1-7 años

Pesos corporales: 8-13 kg al inicio de la fase experimental

Dieta y suministro de agua:

Acceso continuo a agua

Dosificación: en ayuno durante aproximadamente 21 horas antes de la dosificación hasta ± 2 horas tras la dosificación.

Después, los perros tuvieron acceso libre a alimento hasta la última hora de la tarde.

Compuesto y formulaciones de prueba

Formulación 1: comprimido de 60 mg que contenía ARN-509- Eudragit® L 100-55 relación 1/2 SDP

Formulación 2: comprimido de 60 mg que contenía ARN-509- Eudragit® L 100-55 relación 1/2 HME

Formulación 3: una disolución a base de lípidos, no acuosa, llenada en cápsulas de gel blandas, conteniendo cada uno 30 mg de ARN-509

Toma de muestras de sangre y preparación de plasma

Se tomaron muestras de sangre (2 ml en EDTA) de una vena yugular. En el plazo de 1 hora de la toma de muestras, las muestras de sangre se centrifugaron y en el plazo de 2 horas tras el inicio de la centrifugación, se almacenó el plasma en el congelador.

Administración de dosis

Bioanálisis

Todas las muestras de estudio se analizaron usando un método de LC-MS/MS cualificado. Las muestras se sometieron a una limpieza de muestra selectivas, seguida de HPLC-MS/MS.

La separación mediante HPLC se realizó usando cromatografía de líquidos en fase inversa no quiral. El análisis de MS/MS posterior se realizó usando espectrometría de masas de triple cuadrupolo en el modo de monitorización de reacción múltiple (MRM), optimizado para el compuesto. Las muestras se cuantificaron frente a curvas de calibración preparadas para cubrir el intervalo de concentración de las muestras de estudio. Las curvas se prepararon en la misma matriz que las muestras de estudio. Para cada lote analítico se analizaron, muestras de control de calidad independientes, preparadas en la misma matriz que las muestras, junto con las muestras de estudio y la curva de calibración. Todos los lotes analíticos se aceptaron basándose en la curva de calibración y los criterios de aceptación de QC en línea con las directrices de la FDA actuales.

Análisis de datos

Perfiles de concentración en plasma-tiempo individuales se sometieron a un análisis farmacocinético usando software Phoenix validado. Se usó un análisis no compartimental usando la regla trapezoidal lineal hacia arriba/logarítmica hacia abajo para todos los datos.

Resultados

Los valores de C^máx, T^máx, AUC y F^rel medios de ARN-509 en perros beagle macho tras una única administración oral de las 3 formulaciones se presentan a continuación:

Formulación 1: Eudragit® L 100-55 relación 1/2 (SDP)

Formulación 2: Eudragit® L 100-55 relación 1/2 (HME)

Formulación 3: cápsula de referencia de gel blanda

Ejemplo 6: Preparación de una dispersión sólida de ARN-509:Eudragit® L 100-55 1:2 (SDP)

ARN-509 333,33 mg

Eudragit® L 100-55 666,67 mg

Metanol a 9500.00 mg

Diclorometano a 9500.00 mg

a Eliminado durante el procesamiento

(las cantidades notificadas son para 1 g de SDP (producto secado mediante pulverización)

El diclorometano y el metanol se transfirieron a un recipiente adecuado y se inició la agitación. Con agitación continua se añadió la forma B de ARN-509 a la mezcla de disolventes y se agitó hasta que se disolvió. Se añadió Eudragit® L 100-55 a la disolución y se agitó durante la noche. Se obtuvo una disolución clara. La disolución se filtró en línea a través de un filtro GRID. La disolución se secó mediante pulverización usando un secador mediante pulverización adecuado, por ejemplo, Niro A/S PSD3 con una boquilla de alta presión con los siguientes parámetros: flujo de alimentación de 75 kg/hora, temperatura de salida de 40°C y una temperatura de condensador de -8°C. El producto secado mediante pulverización (SDP) se secó en un secador adecuado, por ejemplo, secador de bandeja usando vacío, flujo de nitrógeno y una temperatura de secado de 50°C.

Pruebas de estabilidad realizadas en polvo secado mediante pulverización

Las pruebas de estabilidad a continuación se realizaron en el polvo del ejemplo 6 envasado en bolsas de LDPE/Alu.

1. Pruebas de aspecto

Se realizó un examen visual del polvo almacenado en diferentes condiciones de almacenamiento tal como se indica en la tabla a más adelante.

Los resultados se notifican en la tabla a más adelante.

2. Contenido de agua

El contenido de agua se determinó por medio de una determinación de Karl Fischer culombimétrica vaporizada según USP/Ph. Eur.

El polvo se almacenó tal como se indica en la tabla a más adelante.

Aproximadamente 50,00 mg (±5,00 mg) de la muestra se pesó de manera precisa en un vial y se apretó el vial de manera segura.

Los resultados se notifican en la tabla a más adelante.

Se usaron la siguiente instrumentación, reactivos y disoluciones y parámetros.

INSTRUMENTACIÓN

Culombímetro: culombímetro 831 KF Metrohm

Horno: horno procesador de muestras 774 Metrohm

Electrodo generador: electrodo con diafragma Metrohm 6.0344.100

Electrodo indicador: electrodo con hilo de Pt doble Metrohm 6.0341.100

REACTIVOS Y DISOLUCIONES

Disolución de ánodo: Hydranal Coulomat AG Oven (Fluka 34739)

Disolución de cátodo: Hydranal Coulomat CG (Fluka 34840)

Patrón de agua: Hydranal Agua Standard 1.00 (Fluka 34828)

Parámetros del horno

Gas portador: N2

Velocidad de flujo: punto de ajuste 60 ml/min

Mínimo del valor de lectura 20 ml/min

Temperatura del horno: 120°C

Parámetros del culombímetro

Parámetros de valoración

Tiempo extr.: 60 s

Corrección de deriva: auto

Condiciones de inicio

Pausa: 60 s

Deriva inicial: máximo 12 gg/min

Cond. tiempo OK: 10 s

Parámetros de parada

Deriva rel.: 5 gg/min

Pueden usarse parámetros de columbímetro alternativos siempre que se cumplan los requisitos de idoneidad del sistema.

3. Pruebas de pXRD para la detección de ARN-509 cristalina

Se hizo un seguimiento de la estabilidad física del polvo almacenado en diferentes condiciones de almacenamiento usando difracción de rayos X de polvo. El patrón de XRD del polvo se comparó con el patrón de XRD del polvo correspondiente medido en el tiempo cero (producto amorfo).

El polvo se llevó al portamuestras de fondo cero. Se realizó una medición de rayos X de la muestra.

Los resultados se notifican en la tabla a más adelante.

Se usaron la siguiente instrumentación y parámetros.

INSTRUMENTACIÓN

Difractómetro X’Pert PRO MPD pananalítico PW3050/60

Tubo de rayos X de Cu LFF PW3373/10

Detector: X’Celerator

Fase de muestra: centrifugadora

Portamuestras: portamuestras de fondo cero

Ajustes de instrumento

Tiempo de revolución de centrifugadora: 1 rps

Voltaje de generador: 45 kV

Corriente de generador: 40 mA

Componentes ópticos en la trayectoria de haz de rayos X

Trayectoria de haz incidente:

Ranura de divergencia programable: longitud irradiada 15 mm

Ranura Soller: 0,04 rad

Máscara de haz: 15 mm

Ranura antidispersión: 1°

Cuchilla de haz

Trayectoria de haz difractado:

Ranura antidispersión programable: 1°

Ranura Soller: 0,04 rad

Filtro: Ni

PARÁMETROS DE INSTRUMENTO

Geometría: Bragg-Brentano

Radiación: CuKa

Tamaño de escalón: 0,02°

Rango de barrido: desde 3° 20 hasta 50° 20

Tiempo de recuento por escalón: 60 s

Tabla a: Condiciones de prueba y resultados para el polvo almacenado

en bolsas de LDPE/Alu - resultados de aspecto y contenido de agua y cristalinidad

Para el aspecto, no se observó ningún cambio relacionado con la estabilidad sustancial del polvo intermedio de producto farmacológico en las diferentes condiciones de almacenamiento.

Para el contenido de agua, no se observó ningún cambio relacionado con la estabilidad sustancial del polvo intermedio de producto farmacológico en las diferentes condiciones de almacenamiento.

Para la cristalinidad, no se observó ningún cambio relacionado con la estabilidad sustancial durante el almacenamiento del producto farmacológico en las diferentes condiciones de almacenamiento.

4. Ensayo de pureza cromatográfica de ARN-509

La concentración de ARN-509 y sus productos de degradación en el polvo almacenado en diferentes condiciones de almacenamiento se determinaron mediante UHPLC en fase inversa con gradiente con detección UV.

Los polvos se almacenaron tal como se indica en la tabla b más adelante.

Se pesaron de manera precisa 180,00 mg de polvo en un matraz aforado de 250 ml. Se añadieron aproximadamente 125 ml de acetonitrilo mediante un cilindro graduado y se agitó mecánicamente el conjunto durante 30 minutos y se enrasó con agua hasta aproximadamente 1 cm bajo el marcador. Se sacudió vigorosamente de manera manual el conjunto. Se permitió que la disolución de muestra se equilibrase hasta temperatura ambiental y se enrasó con agua. Justo antes de la filtración, se sacudió vigorosamente de manera manual el matraz aforado. Se filtró la disolución de muestra a través de un filtro de 0,2 pm resistente a los productos químicos. El filtrado de los primeros 3 ml se desechó a un contenedor de basura, no de vuelta al matraz aforado.

La disolución de muestra es estable durante 4 días, si se almacena en el refrigerador, protegida de la luz (armario cerrado).

Los resultados se notifican en la tabla b más adelante.

Se usaron las siguientes e instrumentación y parámetros.

Fases móviles

Fase móvil A

NH4Ac 10 mM TFA al 0,1%/acetonitrilo (90/10, v/v).

Fase móvil B

Acetonitrilo

Condiciones de UHPLC para la identificación, el ensayo y la pureza cromatográfica

Columna: Acquity BEH C18, 150 mm de longitud x 2,1 mm de d.i., 1,7 gm de tamaño de partícula Temperatura de la columna: 45°C

Temperatura del muestreador automático: 5°C

Tasa de flujo: 0,40 ml/min

Detección: UV

Longitud de onda: 268 nm

Volumen de inyección: 3 gl

Tiempo de recogida de datos: 35 minutos

Tiempo de ejecución de análisis: 40 minutos

Se programó un gradiente lineal tal como se demuestra en la tabla a continuación.

Programa de gradiente lineal

Tabla b: Condiciones de prueba y resultados para el polvo almacenado en bolsas de LDPE/Alu - resultados de ensayo y productos de degradación

No se observó ningún cambio relacionado con la estabilidad sustancial del polvo intermedio de producto farmacológico en las diferentes condiciones de almacenamiento.

5. Actividad del agua

La actividad del agua se determinó con un a^w-metro Novasina.

Los resultados se notifican en la tabla c a continuación.

Tabla c: Condición de prueba y resultado para el polvo - resultados de actividad del agua

Pruebas de estabilidad realizadas en comprim idos recubiertos preparados a partir de polvo secado mediante pulverización

Los siguientes comprimidos se prepararon a partir del polvo del ejemplo 6 de manera análoga al ejemplo 3.2.

Polvo secado mediante pulverización (SDP) 180 mg

Sílice anhidra coloidal 7 mg

Croscarmelosa sódica 17,5 mg

Celulosa microcristalina 355,5 mg

Sílice anhidra coloidal 2,1 mg

Croscarmelosa sódica 17,5 mg

Celulosa microcristalina silicificada 116,9 mg

Estearato de magnesio 3,5 mg

(cantidades para 1 comprimido)

Los comprimidos se recubrieron con OPADRY II 85F210036 verde.

Comprimidos de ARN-509 (60 mg) 600,18 g

Opadry II 85F210036 verde____________________________ 22,53 g

Agua purificada a 89,97 g

a Eliminada durante el procesamiento

por lote de 857 comprimidos

El agua purificada se transfirió a un recipiente adecuado. El polvo de recubrimiento se añadió y se mezcló con un mezclador adecuado. Los comprimidos de núcleo se recubrieron con película con la suspensión de recubrimiento usando un recubridor adecuado.

Las pruebas de estabilidad se realizaron en los comprimidos anteriores almacenados en botellas de HDPE con desecante (gel de sílice).

1. Pruebas de aspecto

Se realizó un examen visual de los comprimidos almacenados en diferentes condiciones de almacenamiento tal como se indica en la tabla 1 más adelante.

Los resultados se notifican en la tabla 1 más adelante.

2. Contenido de agua

El contenido de agua se determinó por medio de una determinación de Karl Fischer culombimétrica vaporizada según USP/Ph. Eur.

Los comprimidos se almacenaron tal como se indica en la tabla 1 más adelante.

Los comprimidos se trituraron usando un molino mezclador Retsch. Inmediatamente tras la trituración, se pesaron de manera precisa aproximadamente 50,00 mg (±5,00 mg) de la muestra en un vial y se apretó el vial de manera segura. Los resultados se notifican en la tabla 1 más adelante.

Se usaron la siguiente instrumentación, reactivos y disoluciones y parámetros.

INSTRUMENTACIÓN

Culombímetro: culombímetro 831 KF Metrohm

Horno: horno procesador de muestras 774 Metrohm

Electrodo generador: electrodo con diafragma Metrohm 6.0344.100

Electrodo indicador: electrodo de hilo de Pt doble Metrohm 6.0341.100

REACTIVOS Y DISOLUCIONES

Disolución de ánodo: Hydranal Coulomat AG Horno (Fluka 34739)

Disolución de cátodo: Hydranal Coulomat CG (Fluka 34840)

Patrón de agua: Hydranal Agua Standard 1.00 (Fluka 34828)

Parámetros del horno

Gas portador: N2

Velocidad de flujo: punto de ajuste 60 ml/min

Mínimo del valor de lectura 20 ml/min

Temperatura del horno: 120°C

Parámetros del culombímetro

Parámetros de valoración

Tiempo extr.: 60 s

Corrección de deriva: Auto

Condiciones de inicio

Pausa: 60 s

Deriva inicial: máximo 12 qg/min

Cond. tiempo OK: 10 s

Parámetros de parada

Deriva rel.: 5 qg/min

Pueden usarse parámetros de culombímetro alternativos siempre que se cumplan los requisitos de idoneidad del sistema.

Tabla 1: Condiciones de prueba y resultados para comprimidos almacenados en botellas de HDPE con desecante (gel de sílice) - resultados de aspecto y contenido de agua

Para el aspecto, no se observó ningún cambio relacionado con la estabilidad sustancial durante el almacenamiento del producto farmacológico en las diferentes condiciones de almacenamiento.

3. Pruebas de pXRD para la detección de ARN-509 cristalina

Se hizo un seguimiento de la estabilidad física de diferentes comprimidos almacenados en diferentes condiciones de almacenamiento usando difracción de rayos X de polvo. El patrón de XRD de los comprimidos se comparó con el patrón de XRD de los comprimidos correspondientes en el tiempo cero (producto amorfo).

Un comprimido se trituró cuidadosamente para dar un polvo fino usando un mortero y una mano de mortero. El polvo se cargó en un portamuestras de 16 mm usando la técnica de carga trasera. Se realizó una medición de rayos X de la muestra.

Los resultados se notifican en la tabla 2 más adelante.

Se usaron las siguiente instrumentación y parámetros.

INSTRUMENTACIÓN

Difractómetro Philips X’Pert PRO MPD PW3050/60

Tubo de rayos X de Cu LFF PW3373/10

Detector: X’Celerator

Fase de muestra: centrifugadora

Portamuestras: diámetro de la cavidad 16 mm, profundidad de la cavidad 2,5 mm

Ajustes de instrumento

Tiempo de revolución de centrifugadora: 1 rps

Voltaje de generador: 45 kV

Corriente de generador: 40 mA

Componentes ópticos en la trayectoria de haz de rayos X

Trayectoria de haz incidente:

Ranura de divergencia programable: longitud irradiada 10 mm

Ranura Soller: 0,04 rad

Máscara de haz: 10 mm

Ranura antidispersión: 1°

Cuchilla de haz

Trayectoria de haz difractado:

Ranura antidispersión programable: 1°

Ranura Soller: 0,04 rad

Filtro: Ni

PARÁMETROS DE INSTRUMENTO

Geometría: Bragg-Brentano

Radiación: CuKa

Tamaño de escalón: 0,02°

Rango de barrido: desde 3° 20 hasta 50° 20

Tiempo de recuento por escalón: 100 s

Tabla 2: Condiciones de prueba y resultados para comprimidos almacenados en botellas de HDPE con desecante (gel de sílice) - resultados de cristalinidad

Luz ICH: energía UV cercana integrada no menor de 200 W h/m 2, iluminación global no menor de 1200 kluxh No se observó ningún cambio relacionado con la estabilidad sustancial durante el almacenamiento del producto farmacológico en las diferentes condiciones de almacenamiento.

4. Ensayo de pureza cromatográfica de ARN-509

La concentración de ARN-509 y sus productos de degradación en comprimidos almacenados en diferentes condiciones de almacenamiento se determinaron mediante UHPLC en fase inversa con gradiente con detección UV. Los comprimidos se almacenaron tal como se indica en la tabla 3 más adelante.

Se pesaron de manera precisa cinco comprimidos. Se determinó el peso de comprimido medio. Los comprimidos se trituraron para dar un polvo fino. Una cantidad de polvo homogeneizado equivalente al peso de comprimido medio se pesó de manera precisa en un matraz aforado de 250 ml. Se añadieron aproximadamente 125 ml de acetonitrilo mediante un cilindro graduado y se agitó mecánicamente el conjunto durante 30 minutos y se enrasó con agua hasta aproximadamente 1 cm bajo el marcador. Se sacudió vigorosamente de manera manual el conjunto. Se permitió que la disolución de muestra se equilibrase hasta temperatura ambiental y se enrasó con agua. Justo antes de la filtración, se sacudió vigorosamente de manera manual el matraz aforado. Se filtró la disolución de muestra a través de un filtro de 0,2 pm resistente a los productos químicos. El filtrado de los primeros 3 ml se desechó a un contenedor de basura, no de vuelta al matraz aforado.

La disolución de muestra es estable durante 4 días, si se almacena en el refrigerador, protegida de la luz (armario cerrado).

Los resultados se notifican en la tabla 3 más adelante.

Se usaron las siguientes disoluciones e instrumentación y parámetros.

Fases móviles

Fase móvil A

NH4Ac (acetato de amonio acuoso) 10 mM TFA (ácido trifluoroacético) al 0,1%/acetonitrilo (90/10, v/v). Fase móvil B

Acetonitrilo

Condiciones de UHPLC para la identificación, el ensayo y la pureza cromatográfica

Columna: Acquity BEH C18, 150 mm de longitud x 2,1 mm de d.i., 1,7 pm de tamaño de partícula Temperatura de la columna: 45°C

Temperatura del muestreador automático: 5°C

Tasa de flujo: 0,40 ml/min

Detección: UV

Longitud de onda: 268 nm

Volumen de inyección: 3 pl

Tiempo de recogida de datos: 35 minutos

Tiempo de ejecución de análisis: 40 minutos

Se programó un gradiente lineal tal como se demuestra en la tabla a continuación.

Programa de gradiente lineal

Tiempo (min) A (% en vol.) B (% en vol.) 0 100 0

35 30 70

36 100 0

40 100 0

Tabla 3: Condiciones de prueba y resultados para comprimidos almacenados en botellas de HDPE con desecante (gel de sílice) - resultados de ensayo y productos de degradación

No se observó ningún cambio relacionado con la estabilidad sustancial durante el almacenamiento del producto farmacológico en las diferentes condiciones de almacenamiento.

5. Disolución

La prueba de disolución se realizó usando un aparato de palas (USP tipo 2, Ph.Eur., JP.) a 75 rpm en 900 ml de bromuro de cetiltrimetilamonio (CTAB) al 0,5% (p/v) en tampón fosfato de sodio 0,05 M pH 4,5.

Se tomaron muestras mediante agujas de muestra Distek® con carcasa sólida y se filtraron las muestras con filtros de 30 mm de diámetro de membrana RC (celulosa regenerada) de 0,45 gm Whatman®Spartan®.

La determinación de la cantidad de ARN-509 presente en las muestras de disolución se basó en un método de cromatografía de líquidos de rendimiento ultraalto (UHPLC) isocrático con detección UV.

La prueba se realizó en comprimidos almacenados en diferentes condiciones de almacenamiento tal como se indica en la tabla 4 más adelante.

Se usaron la siguiente instrumentación, reactivos y disoluciones y parámetros.

INSTRUMENTACIÓN

Instrumento de disolución: aparato de palas (USP tipo 2, Ph. Eur., JP).

Instrumento de UHPLC: Waters Acquity clase H con detector UV.

Sistema de adquisición de datos: Waters Empower.

Balanza analítica: sensible hasta 0,01 g.

Balanza analítica: sensible hasta 0,01 mg.

pH-metro: sensible hasta 0,01 unidades de pH.

Termómetro: sensible hasta 0,1°C.

REACTIVOS Y DISOLUCIONES

Reactivos

Bromuro de cetrimonio, bromuro de cetiltrimetilamonio, bromuro de hexadeciltrimetilamonio, (CTAB): Pro Analysis, pureza del 99,0%.

Fosfato de sodio monobásico monohidratado (NaH2PO4.H2O): calidad ACS.

Acetato de amonio: calidad HPLC, pureza del 99%.

Acetonitrilo: calidad HPLC.

Fase móvil

Fase móvil A: acetato de amonio 10 mM

Fase móvil B: acetonitrilo

PROCEDIMIENTO

Parámetros de disolución

Aparato: aparato de palas (USP tipo 2, Ph.Eur, JP.).

Recipientes: vidrio de 1 l.

Velocidad de rotación: 75 rpm.

Medio de disolución: 0,5% (p/v) CTAB en tampón fosfato 0,05 M pH 4,5.

Volumen de medio: 900 ml.

Desgasificación de medio: no requerida.

Reemplazo de medio: no requerido.

Temperatura: 37,0 ±0,5°C.

Plomada: no usar plomada.

Introducción de muestra: transferir 1 comprimido a cada recipiente de disolución.

Final analítico - parámetros de UHPLC

Condiciones

Columna: Acquity UHPLC® BEH C18 1,7-pm de tamaño de partícula, 50 x2,1 mm de d.i. Temperatura de la columna: 45 ± 5°C.

Temperatura de muestra: ambiental.

Tasa de flujo: 0,6 ml/min.

Detección: UV a 242 nm.

Volumen de inyección: 2 pl.

Modo de elución: isocrático.

Fase móvil: 50/50 (v:v), acetato de amonio 10 mM:acetonitrilo.

Desgasificación usando medios adecuados.

Tiempo de ejecución (guía): 1,5 minutos.

Tiempo de retención (guía): aproximadamente 0,7 minutos para ARN-509 Disolvente de lavado: metanol.

Disolvente de purga: 75/25 (v:v), agua/metanol.

Tasa de muestreo: 20 puntos/s con constante de filtro normal.

Tabla 4: Condiciones de prueba y resultados para comprimidos almacenados en botellas de HDPE con desecante (gel de sílice) - resultados de disolución

Luz ICH: energía UV cercana integrada no menor de 200 W h/m 2, iluminación global no menor de 1200 kluxh No se observó ningún cambio relacionado con la estabilidad sustancial durante el almacenamiento del producto farmacológico en las diferentes condiciones de almacenamiento.

6. Actividad del agua

La actividad del agua se determinó con un aw-metro Novasina.

Los resultados se notifican en la tabla 5 a continuación.

Tabla 5: Condiciones de prueba y resultados para comprimidos - resultados de actividad del agua

7. Pureza m icrobiológica

La pureza microbiológica de los comprimidos se sometió a prueba según USP <61> y <62>, y Ph.Eur.2.6.12 y 2.6.13. Los resultados se notifican en la tabla 6 a continuación.

Tabla 6: Condiciones de prueba y resultados para comprimidos del ejemplo 3.3 almacenados en botellas de HDPE con desecante (gel de sílice) - resultados pureza microbiológica

No se observó ningún cambio relacionado con la estabilidad sustancial durante el almacenamiento del producto farmacológico en las diferentes condiciones de almacenamiento.

Está dentro del conocimiento del experto en la técnica reconocer condiciones, disoluciones, reactivos, parámetros e instrumentación equivalentes a los descritos anteriormente. Está dentro del conocimiento del experto en la técnica reconocer disoluciones, métodos de cálculo, pruebas de idoneidad de referencia apropiados.

Claims (28)

1. REIVINDICACIONES

   1 Una dispersión sólida que comprende

   

   y un copolímero de poli(met)acrilato.
2. 2. - La dispersión sólida según la reivindicación 1, en la que la dispersión consiste en ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato.
3. 3. - La dispersión sólida según la reivindicación 1 o 2, en la que la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato en la dispersión sólida está en el intervalo de desde 1:1 hasta 1:5.
4. 4. - La dispersión sólida según la reivindicación 3, en la que la relación peso/peso de ARN-509:copolímero de poli(met)acrilato en la dispersión sólida es de 1:2.
5. 5. - La dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que ARN-509 está presente en forma amorfa.
6. 6. - La dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la dispersión es una disolución sólida.
7. 7. - La dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el copolímero de poli(met)acrilato es poli(ácido metacrílico-co-acrilato de etilo) 1:1.
8. 8. - La dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores que puede obtenerse secando mediante pulverización.
9. 9. - La dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 que puede obtenerse mediante extrusión de masa fundida caliente.
10. 10. - Una partícula que consiste en una dispersión sólida tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
11. 11. - Una partícula que comprende una dispersión sólida tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones

    1 a 9.
12. 12. - Una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una dispersión sólida según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
13. 13. - Una formulación farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una partícula según la reivindicación 10 u 11.
14. 14. - La formulación según la reivindicación 12 o 13, en la que la formulación comprende 60 mg de ARN-509.
15. 15. - La formulación según la reivindicación 12 o 13, en la que la formulación comprende 120 mg de ARN-509.
16. 16. - La formulación según la reivindicación 12 o 13, en la que la formulación comprende 240 mg de ARN-509.
17. 17. - La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 16, en la que el peso de la dispersión sólida oscila entre el 20 y el 40% del peso total de la formulación.
18. 18. - La formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 17, en la que la formulación es un comprimido.
19. 19. - La formulación según la reivindicación 18, que es adecuada para administración oral.
20. 20. - Un proceso para preparar la dispersión sólida según la reivindicación 8, que comprende las etapas de mezclar ARN-509 y un copolímero de poli(met)acrilato en un disolvente adecuado y secar mediante pulverización dicha mezcla.
21. 2 1 El proceso según la reivindicación 20, en el que el disolvente adecuado es una mezcla de diclorometano y metanol.
22. 22. - El proceso según la reivindicación 21, en el que la relación peso:peso de diclorometano con respecto a metanol en la mezcla es de 5:5.
23. 23. - La formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19, para su uso en el tratamiento de cáncer de próstata.
24. 24. - La formulación farmacéutica para su uso según la reivindicación 23, en la que la formulación es para administración oral.
25. 25. - Una combinación de una formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 12 a 19 y otro agente anticanceroso.
26. 26.- La combinación según la reivindicación 25, en la que el otro agente anticanceroso es un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos.
27. 27.- La combinación según la reivindicación 25, en la que el otro agente anticanceroso es acetato de abiraterona.
28. 28.- La combinación según una cualquiera de las reivindicaciones 25 a 27, que comprende además prednisona.