CN102871950A - 一种熊果酸固体分散体及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种熊果酸固体分散体及其制备方法。该熊果酸固体分散体配方含有熊果酸和载体材料，所述的熊果酸和载体材料质量比为1∶2～1∶20，所述的载体材料为PEG6000，聚维酮k29/33，羟丙甲纤维素E5，聚乙烯醇，泊洛沙姆68，GELUCIRE 50/13，聚丙烯酸树脂EPO，聚丙烯酸树脂L 100-55，聚维酮-乙烯醇，羟丙甲纤维素AS-HG，羟丙甲纤维素AS-LG、羟丙甲纤维素AS-MG、低取代羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素酞酸酯，纤维醋法酯，葡聚糖，聚氧乙烯，硬脂酸聚氧乙烯酯和聚醋酸乙烯酞酸酯中的一种或多种。该制备方法包括步骤：按配方将熊果酸与载体材料溶解于有机溶剂中，除去有机溶剂，粉碎即可。该熊果酸固体分散体溶解度良好，具有较高生物利用度。
Description
技术领域
本发明涉及一种熊果酸固体分散体及其制备方法。
背景技术
熊果酸(ursolic acid，UA)又名乌索酸、乌苏酸，属于五环三萜类羧酸。它广泛存在于各种植物中，如苹果、覆盆子、浆果、接骨木、胡椒、薰衣草、薄荷、百里香、山楂、李树等。熊果酸具有广泛的药理活性，如抗癌、抗溃疡、抗炎、抗菌、抗病毒、保肝护肝，抗高血脂，抗氧化和镇静作用等多种生物学效应，这些生理学作用使其在癌症、尤其是肝癌，脂肪肝，心脏病治疗中，甚至是化妆品市场中都有广泛的应用。
熊果酸的分子量为456.7，属于小分子化合物，显微镜下表现为杆状结晶，水中的溶解度仅为3μg/mL，是溶解度低、渗透性低的化合物，因而其在生物药剂学分类系统(BCS分类)中属于最为头痛的四类化合物之一，并且熊果酸还有明显的吸收外排、生物利用度低等问题。对于这类化合物，影响药物生物利用度的关键在于药物的溶解度，因此有必要采用药剂学手段来提高药物的溶解度。现有技术中提高药物溶解度主要有通过应用增溶剂、助溶剂、潜溶剂、包合、改变药物晶型等方法来制备固体分散体、脂质体、纳米粒、微球、微孔等。目前，已知熊果酸制剂主要有脂肪乳注射剂(如CN1771968A)、微球(如CN1857273A)、包合物(如CN1893937A)、冻干粉针剂(如CN1231209C，CN1243538C)等，但这些已知熊果酸制剂的生物利用度仍然不够理想。该现状亟待解决。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中熊果酸及其不同种药物制剂中熊果酸的水溶性差、生物利用度低，无法满足实际需要，而常规制备固体分散剂制剂需要涉及的辅料种类众多，且制备工艺也较为复杂等缺陷，提供了一种溶解度良好，具有较高生物利用度的熊果酸固体分散体及其制备方法。
本发明的熊果酸固体分散体配方含有熊果酸和载体材料，所述的熊果酸和载体材料质量比为1∶2～1∶20，所述的载体材料为聚乙二醇(PEG)6000，聚维酮k29/33，羟丙甲纤维素E5，聚乙烯醇，泊洛沙姆68，月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13，聚丙烯酸树脂EPO，聚丙烯酸树脂L 100-55，聚维酮-乙烯醇，羟丙甲纤维素AS-HG，羟丙甲纤维素AS-LG、羟丙甲纤维素AS-MG、低取代羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素酞酸酯，纤维醋法酯，葡聚糖，聚氧乙烯，硬脂酸聚氧乙烯酯和聚醋酸乙烯酞酸酯中的一种或多种。
本发明中，所述的熊果酸为本领域常规所述的熊果酸，市售可得或者按照本领域常规提取获得，其结构式如式I所示。
式I
本发明中，所述的载体材料涉及的具体材料称谓及型号均与药剂领域常规使用的称谓和标准型号对应一致，均市售可得。所述的载体材料较佳的为聚乙二醇6000，聚维酮k29/33，羟丙甲纤维素E5，泊洛沙姆68和月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13中的一种或多种。
本发明中，所述的熊果酸和载体材料质量比较佳的为1∶5～1∶20，更佳的为1∶15。
本发明的熊果酸固体分散体配方较佳的由熊果酸和载体材料组成，所述的熊果酸和载体材料质量比和所述的载体材料的种类均如前所述。
本发明的熊果酸固体分散体还可以含有本领域常规添加的各种其他添加剂和其他活性成分，只要其没有拮抗作用或不显著影响本发明熊果酸固体分散体效果即可。
本发明熊果酸固体分散体较佳的还可按照本领域常规方式中制成其他剂型如片剂，胶囊剂，颗粒剂，滴丸剂，散剂等形式方便使用。
本发明还涉及上述熊果酸固体分散体的制备方法，其包括以下步骤：按所述配方，将熊果酸与载体材料溶解于有机溶剂中，之后除去有机溶剂，粉碎即可。
本发明中，所述的有机溶剂为本领域常规使用的可溶解原料的一类毒性比较小易于挥发浓缩的有机溶剂，较佳的为乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和二甲基乙酰胺中的一种或多种。
本发明中，所述的有机溶剂与载体材料的用量为本领域常规所用，较佳的为体积质量比为1∶5mL/mg～1∶50mL/mg。
本发明中，所述的溶解的方式为本领域常规，一般搅拌或超声溶解均可，较佳的为超声溶解。
本发明中，所述的除去有机溶剂的方式为本领域常规，一般真空干燥法、真空离心浓缩法或流化床干燥法均可，较佳的为真空离心浓缩法。
其中，所述的真空离心浓缩法的操作条件为本领域常规，较佳的为控温30℃～80℃，浓缩时间2h～12h。
本发明中，所述的除去有机溶剂之后较佳的还按本领域常规方式干燥。所述的干燥较佳的为于25℃～50℃真空干燥12h～24h。
本发明中，所述的粉碎为本领域常规，较佳的为粉碎后过10目～200目筛。
本发明所用试剂和原料除特殊说明外均市售可得。
在符合本领域常识的基础上，本发明中上述的各技术特征优选条件可以任意组合得到较佳实例。
本发明的积极进步效果在于：本发明的熊果酸固体分散体溶解度大，药物溶出速率高，其在人工肠液中的溶解度远远高于原料药在人工肠液中的溶解度2～20倍，累积溶出百分数也有很大提高，体外溶出情况良好，具有重要现实意义和广阔的市场前景。
附图说明
图1为实施例1～5的固体分散体和对比例1、7样品的溶解度图。
图2为实施例1～5的固体分散体和对比例1样品的体外溶出曲线图。
图3为实施例6～10的固体分散体和对比例1样品的溶解度图。
图4为实施例6～10的固体分散体和对比例1样品的体外溶出曲线图。
图5为效果实施例5固体分散体的XRD图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例中所述的“室温”是指进行试验的操作间的温度，一般为5～30℃。
本发明下述原料来源于：
聚维酮-K29/32购自POVIDONE USP公司，羟丙甲纤维素E5购自Biddle Sawyer Corp-Distributor公司，聚乙烯醇、泊洛沙姆68、月桂酸聚乙二醇甘油酯44/14、月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13、聚维酮-乙烯醇、Soluplus购自BASF公司，聚丙烯酸树脂EPO、聚丙烯酸树脂L100-55购自Degussa公司，羟丙甲纤维素、羟丙甲纤维素p55、羟丙甲纤维素AS-HG、羟丙甲纤维素-AS-MG、羟丙甲纤维素-AS-LG、低取代羟丙甲纤维素购自BiddleSawyer Corp-Distributor公司，羟丙甲纤维素酞酸酯、纤维醋法酯、聚氧乙烯、硬脂酸聚氧乙烯酯、聚醋酸乙烯酞酸酯购自Fluka公司，葡聚糖购自BASF公司。
实施例1
取10g熊果酸与150g聚乙二醇6000，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂控温范围为30℃，浓缩时间为2h，取出，于25℃真空干燥箱中放置12h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例2
取10g熊果酸与150g聚维酮k29/33，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为40℃，浓缩时间为3h，取出，于30℃真空干燥箱中放置14h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例3
取10g熊果酸与150g羟丙甲纤维素E5，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为50℃，浓缩时间为12h，取出，于50℃真空干燥箱中放置16h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例4
取10g熊果酸与150g泊洛沙姆68，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为40℃，浓缩时间为4h，取出，于40℃真空干燥箱中放置18h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例5
取10g熊果酸与150g月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为40℃，浓缩时间为5h，取出，于40℃真空干燥箱中放置22h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例6
取10g熊果酸与20g泊洛沙姆68，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为40℃，浓缩时间为4h，取出，于50℃真空干燥箱中放置16h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例7
取10g熊果酸与50g泊洛沙姆68，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为60℃，浓缩时间为5h，取出，于25℃真空干燥箱中放置24h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例8
取10g熊果酸与100g泊洛沙姆68，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为80℃，浓缩时间为6h，取出，于45℃真空干燥箱中放置16h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例9
取10g熊果酸与150g泊洛沙姆68，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为70℃，浓缩时间为7h，取出，于25℃真空干燥箱中放置15h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例10
取10g熊果酸与200g泊洛沙姆68，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为45℃，浓缩时间为8h，取出，于50℃真空干燥箱中放置10h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例11
取10g熊果酸与150g聚乙烯醇，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为45℃，浓缩时间为8h，取出，于50℃真空干燥箱中放置10h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例12
取10g熊果酸与150g聚丙烯酸树脂EPO，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为45℃，浓缩时间为8h，取出，于50℃真空干燥箱中放置10h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例13
取10g熊果酸与150g聚丙烯酸树脂L100-55，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为45℃，浓缩时间为8h，取出，于50℃真空干燥箱中放置10h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例14
取10g熊果酸与150g泊洛沙姆68，置10L瓶中，加入4L二氯甲烷超声使溶解，采用Gene Vac真空离心除去有机溶剂，控温范围为60℃，浓缩时间为8h，取出，于25℃真空干燥箱中放置16h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例15
取10g熊果酸与150g泊洛沙姆68，置10L瓶中，加入4L四氢呋喃超声使溶解，采用Gene Vac真空离心除去有机溶剂，控温范围为70℃，浓缩时间为11h，取出，于25℃真空干燥箱中放置18h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例16
取10g熊果酸与150g泊洛沙姆68，置10L瓶中，加入4L二氧六环超声使溶解，采用Gene Vac真空离心除去有机溶剂，控温范围为80℃，浓缩时间为12h，取出，于25℃真空干燥箱中放置20h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
实施例17～27
实施例17～27除载体材料分别替换为下述所列：聚维酮-乙烯醇，羟丙甲纤维素AS-HG，羟丙甲纤维素AS-LG、羟丙甲纤维素AS-MG、低取代羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素酞酸酯，纤维醋法酯，葡聚糖，聚氧乙烯，硬脂酸聚氧乙烯酯和聚醋酸乙烯酞酸酯，其中，实施例18所用有机溶剂为乙醇和二甲基乙酰胺，其他均同实施例1操作。
对比例1
取10g熊果酸，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心除去有机溶剂，控温范围为50℃，浓缩时间为9h，取出，于25℃真空干燥箱中放置14h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎，即得。
对比例2
取10g熊果酸与150g泊洛沙姆68，置研钵中研磨，混合均匀，即得。
对比例3
取10g熊果酸与150g羧甲基纤维素钠，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心除去有机溶剂，控温范围为50℃，浓缩时间为9h，取出，于25℃真空干燥箱中放置14h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎，即得。获得的固体分散体溶解度较差。
对比例4
取10g熊果酸与150g甲基纤维素，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心除去有机溶剂，控温范围为50℃，浓缩时间为9h，取出，于25℃真空干燥箱中放置14h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎，即得。获得的固体分散体溶解度较差。
对比例5
取10g熊果酸与150g乙基纤维素，置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心除去有机溶剂，控温范围为50℃，浓缩时间为9h，取出，于25℃真空干燥箱中放置14h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎，即得。获得的固体分散体溶解度较差。
对比例6
将质量比为1∶1的熊果酸与聚乙二醇6000制备分散体，但分散效果很差，无法进一步检测。
对比例7
取10g熊果酸与150g月桂酸聚乙二醇甘油酯44/14置10L瓶中，加入4L乙醇超声使溶解，采用Gene Vac真空离心法除去有机溶剂，控温范围为40℃，浓缩时间为5h，取出，于25℃真空干燥箱中放置20h除去残留的有机溶剂，取出，粉碎过10目～200目筛，即得。
效果实施例1
药物溶解度试验测定方法：取实施例1～实施例5和对比例1，对比例7的制备样品，精密称量，置于2ml小瓶中，加溶媒人工肠液(配置见中国药典附录2005年版二部，附录XA-72页)，超声15s～60s，置于摇床上旋转16h～20h。取下样品，0.45μm微孔滤膜过滤。
实验条件：仪器：安捷伦1200，紫外检测器，波长：202nm；流动相比例：0.1％三氟乙酸水-0.1％三氟乙酸乙腈；色谱柱：Zorbax Bonus-RP(3.5μm，4.6×75mm)，SN：USTM002175；流速：1.0(mL/min)；柱温：25℃；进样量：5μL。
结果如图1所示，表明本发明所述的药物与不同载体制成的固体分散体，药物在溶媒人工肠液中的溶解度为66～500μg/ml，其中所述的载体选自聚乙二醇6000，聚维酮k29/33，羟丙甲纤维素E5，泊洛沙姆68，月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13制成的固体分散体测得的溶解度分别为148.74μg/ml，592.05μg/ml，666.02μg/ml，681.14μg/ml，204.21μg/ml，较原料药(对比例1)的69μg/ml、月桂酸聚乙二醇甘油酯44/14为载体材料(对比例7)的66μg/ml和原料药与辅料的物理混合物(对比例2，物理混合物为粉体，无法测定溶出度)的65～73μg/ml有显著提高。
效果实施例2
体外溶出度试验测定方法：取实施例1～5和对比例1的制备样品，测定溶出度，介质为人工肠液、溶媒体积20ml、溶出装置为恒温水浴箱转速100rpm、温度37±0.5℃，取样时间0.25h、1h、2h。
结果如图2所示，表明本发明所述的药物与不同载体制成的固体分散体，其中载体聚乙二醇6000，聚维酮k29/33，羟丙甲纤维素E5，泊洛沙姆68，月桂酸聚乙二醇甘油酯44/14，月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13制成的固体分散体测得的累积溶出百分数分别为15.12±4.84％，24.08±3.78％，18.14±5.08％，43.20±3.08％，13.01±4.85％，18.37±4.37％，较原料药(对比例1)的8％有显著提高。
效果实施例3
药物溶解度试验测定方法：取实施例6～10和对比例1的制备样品，精密称量，置于2ml小瓶中，加溶媒人工肠液，超声15～60秒，置于摇床上旋转16～20h。取下样品，0.45μm微孔滤膜过滤。
实验条件：仪器：安捷伦1200，紫外检测器，波长：202nm；流动相比例：0.1％三氟乙酸水-0.1％三氟乙酸乙腈；色谱柱：Zorbax Bonus-RP(3.5μm，4.6×75mm)，SN：USTM002175；流速：1.0(mL/min)；柱温：25℃；进样量：5μL。
结果如图3所示，表明药物与相同辅料不同配比制成的固体分散体，药物溶解度为250～450μg/ml，其中5种配比1∶2，1∶5，1∶10，1∶15，1∶20制成的固体分散体测得的溶解度分别为263.39μg/ml，337.63μg/ml，391.81μg/ml，473.76μg/ml，452.62μg/ml，较原料药的69μg/ml(对比例1)和原料药与辅料的物理混合物(对比例2，物理混合物为粉体无法测定溶出度)的溶解度65～73μg/ml有显著提高。
效果实施例4
体外溶出度试验测定方法：取实施例6～10和对比例1的制备样品，测定溶出度，介质为人工肠液、溶媒体积20ml、溶出装置为恒温水浴箱转速100rpm、温度37±0.5℃，取样时间0.25h、1h、2h。
结果如图4所示，表明药物与相同辅料不同配比制成的固体分散体，其中5种配比1∶2，1∶5，1∶10，1∶15，1∶20制成的固体分散体测得的累积溶出百分数分别为20.50±3.52％，25.15±3.23％，32.92±3.67％，41.06±4.48％，28.68±3.72％，较原料药(对比例1)8％有显著提高。
效果实施例5
采用X-射线衍射(XRD)，对所制备的各类固体分散体进行考察；其中a、熊果酸，b、泊洛沙姆68，c、熊果酸∶泊洛沙姆68(1∶15)的物理混合物(对比例2)，d、熊果酸∶泊洛沙姆68(1∶15)的固体分散体(实施例4)。
实验条件：X射线粉末衍射仪；型号：D8ADVANCE；X-射线源：Cu K(λ＝1.54056Angstrom)；工作电压：40Kv，工作电流强度：40mA，检测器：PSD，扫描角度：4deg.～40deg，步长值：0.05deg./step，扫描速度：1sec/step。
X-射线衍射结果如图5所示，表明熊果酸原料药以及原料药与各种载体的物理混合物在2θ＝5.2°，10.5°处均有强衍射峰，其中，c熊果酸与泊洛沙姆68的物理混合物中辅料泊洛沙姆68的量远大于原料的量，泊洛沙姆68的X-射线衍射结果一定程度掩盖了原料的衍射峰，因而其衍射峰较小，但仍然可以看出，而本发明制成固体分散体后，药物的结晶衍射峰完全消失，由此可知，药物主要以非晶状态高度分散在载体材料中。
Claims (10)
1.一种熊果酸固体分散体，其特征在于：其配方含有熊果酸和载体材料，所述的熊果酸和载体材料质量比为1∶2～1∶20，所述的载体材料为聚乙二醇6000，聚维酮k29/33，羟丙甲纤维素E5，聚乙烯醇，泊洛沙姆68，月桂酸聚乙二醇甘油酯50/13，聚丙烯酸树脂EPO，聚丙烯酸树脂L 100-55，聚维酮-乙烯醇，羟丙甲纤维素AS-HG，羟丙甲纤维素AS-LG、羟丙甲纤维素AS-MG、低取代羟丙甲纤维素，羟丙甲纤维素酞酸酯，纤维醋法酯，葡聚糖，聚氧乙烯，硬脂酸聚氧乙烯酯和聚醋酸乙烯酞酸酯中的一种或多种。
2.如权利要求1所述的熊果酸固体分散体，其特征在于：所述的熊果酸和载体材料质量比为1∶5～1∶20，较佳的为1∶15。
3.如权利要求1或2所述的熊果酸固体分散体的制备方法，其特征在于：其包括以下步骤：按所述配方，将熊果酸与载体材料溶解于有机溶剂中，之后除去有机溶剂，粉碎即可。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂为乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环和二甲基乙酰胺中的一种或多种。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的有机溶剂与载体材料的用量为体积质量比为1∶5mL/mg～1∶50mL/mg。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的溶解的方式为搅拌或超声溶解。
7.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的除去有机溶剂的方式为真空干燥法、真空离心浓缩法或流化床干燥法。
8.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的真空离心浓缩法的操作条件为控温30℃～80℃，浓缩时间2h～12h。
9.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的粉碎为粉碎后过10目～200目筛。
10.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述的除去有机溶剂之后还进行干燥；所述的干燥于25℃～50℃真空干燥12h～24h。
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