PT1517899E - ¿inibidores da protease do hiv de largo espectro benzisoxazolossulfonamidas substituídas¿ - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "INIBIDORES DA PROTEASE DO HIV DE LARGO ESPECTRO BENZISOXAZOLOSSULFONAMIDAS SUBSTITUÍDAS" A presente invenção refere-se a benzisoxazolos-sulfonamidas substituídas, sua utilização como inibidores da protease aspártica, em particular como inibidores da protease do HIV de largo espectro, processos para a sua preparação, bem como composições farmacêuticas e estojos de diagnóstico compreendendo-os. A presente invenção também diz respeito a combinações das presentes benzisoxazolos-sulfonamidas substituídas com outro agente anti-retroviral. Também se refere à sua utilização em ensaios como compostos de referência ou como reagentes. 0 vírus causador da síndroma da imunodeficiência adquirida (SIDA) é conhecido por diferentes nomes, incluindo vírus de linfócitos T III (HTLV-III) ou vírus associado a linfadenopatia (LAV) ou vírus relacionado com SIDA (ARV) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV). Até agora foram identificadas duas famílias distintas, isto é, HIV-1 e HIV-2. Daqui em diante usar-se-á HIV para designar genericamente estes vírus.

Uma das vias críticas num ciclo de vida retroviral é o processamento de precursores poliproteicos pela protease aspártica. Por exemplo, com o vírus HIV, a proteína gag-pol é processada pela protease do HIV. 0 processamento correcto das poliproteínas precursoras pela protease aspártica é necessário para a reunião de viriões infecciosos, tornando assim a protease aspártica num alvo atractivo para terapia 2 antiviral. Em particular para o tratamento de doenças causadas pelo HIV, a protease do HIV é um alvo atractivo. Inibidores da protease (Pis) do HIV são habitualmente administrados a pacientes com SIDA em combinação com outros compostos anti-HIV, tais como, por exemplo, inibidores nucleosidicos da transcriptase reversa (NRTIs), inibidores não nucleosidicos da transcriptase reversa (NNRTIs), inibidores nucleotidicos da transcriptase reversa (NtRTls) ou outros inibidores de proteases. Apesar do facto destes anti-retrovirais serem muito úteis, têm uma limitação comum, nomeadamente as enzimas abordadas selectivamente no virus HIV conseguem sofrer mutações de um modo tal que os fármacos conhecidos se tornam menos eficazes, ou mesmo ineficazes, contra estes virus HIV mutantes. Ou, por outras palavras, o virus HIV cria uma resistência crescente contra os fármacos disponíveis. A resistência de retrovirus, e em particular do virus HIV, contra inibidores é uma causa importante da falha de terapias. Por exemplo, metade dos pacientes que recebem terapia de combinação anti-HIV não responde completamente ao tratamento, principalmente devido à resistência do virus a um ou mais fármacos utilizados. Além disso, foi mostrado que um virus resistente é propagado para indivíduos infectados de novo, o que resulta em opções de terapia gravemente limitadas para estes pacientes virgens no que se refere a este tipo de fármacos. Em consequência, são necessários na área novos compostos e terapia para retrovirus, mais particularmente para terapia de SIDA. Há uma necessidade particularmente aguda na área de compostos que sejam activos não só no virus HIV de tipo selvagem, mas também nos cada vez mais comuns virus HIV resistentes. 3

Os antiretrovirais conhecidos, muitas vezes administrados num regime de terapia de combinação, acabarão por causar resistência, como afirmado acima. Isto pode forçar frequentemente o médico a reforçar os níveis no plasma dos fármacos activos para que esses anti-retrovirais ganhem novamente eficácia contra os vírus HIV mutados. Cuja consequência é um aumento altamente indesejável da carga de comprimidos. Reforçar os níveis no plasma também pode conduzir a um risco acrescido de falta de concordância com a terapia prescrita. Assim, não só é vantajoso dispor de compostos exibindo actividade para uma gama ampla de mutantes do HIV, também é interessante que haja pouca ou nenhuma variação da razão entre actividade contra vírus HIV mutante e actividade contra vírus HIV do tipo selvagem (também definida como nível de resistência ("fold resistance") ou FR) numa gama ampla de estirpes mutantes do HIV. Como tal, um paciente pode permanecer com o mesmo regime de terapia de combinação durante um período de tempo mais longo, uma vez que a possibilidade de um vírus HIV mutante ser sensível aos ingredientes activos será maior.

Descobrir compostos com elevada potência no tipo selvagem e numa grande variedade de mutantes também é uma vantagem por a carga de comprimidos poder ser reduzida se os níveis terapêuticos forem mantidos num mínimo. Um modo de reduzir esta carga de comprimidos consiste em descobrir compostos anti-HIV com boa biodisponibilidade, isto é, um perfil farmacocinético e metabólico favorável, de modo que a dose diária possa ser minimizada e, consequentemente, também o número de comprimidos a tomar. 4

Outra característica de um bom composto anti-HIV é o facto da ligação do inibidor a proteínas do plasma exercer um efeito mínimo, ou mesmo nulo, na sua potência.

Assim, são muito necessários, na área da medicina, inibidores de proteases que sejam capazes de combater um espectro amplo de mutantes do vírus HIV. Outras características interessantes incluem pouca variação do nível de resistência, boa biodisponibilidade e pouco ou nenhum efeito na potência dos compostos devido a ligação a proteínas do plasma.

Até à data, vários inibidores de proteases estão comercializados ou estão a ser desenvolvidos. Uma estrutura central particular (representada abaixo) foi revelada nalgumas referências, tais como WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 e WO 97/18205. Os compostos aí revelados são descritos como inibidores de proteases retrovirais.

A patente WO 99/67254 revela fenil(substituído na posição 4)-sulfonamidas capazes de inibirem proteases retrovirais resistentes a múltiplos fármacos. 5

Verifica-se que as benzisoxazolossulfonamidas substituídas da presente invenção têm um perfil farmacológico favorável. Não só são activas contra vírus HIV de tipo selvagem, mas também exibem actividade de largo espectro contra vários vírus HIV mutantes que exibem resistência contra inibidores de proteases conhecidos. A presente invenção diz respeito a inibidores de protease benzisoxazolo substituído com a fórmula:

(í) respectivos N-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racémicas e ésteres, em particular respectivos Ν'-óxidos, sais e formas estereoisoméricas, em que:

Ri e R.8, cada um independentemente, são hidrogénio, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, arilCi-6alquilo, C3-7CÍcloalquilo, C3-7CÍcloalquilCi-6alquilo, arilo, Het1, Het1Ci-6alquilo, Het2, Het2Ci-6alquilo;

Ri também pode ser um radical de fórmula: 6

X

(li) R| Ib Rg em que:

Rg, Rioa e Riobf cada um independentemente, são hidrogénio, Ci-4alquiloxicarbonilo, carboxilo, amino-carbonilo, mono ou di (Ci_4alquil) aminocarbonilo, C3-7cicloalquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C3-7cicloalquilo, Ci-4alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono ou di(Ci- 4alquil) aminocarbonilo, aminossulfonilo, Ci-4alquil-S (O) t, hidroxi, ciano, halogéneo ou amino opcionalmente mono ou dissubstituído em que os substituintes são seleccionados, cada um independentemente, de entre Ci-4alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1Ci-4alquilo e Het2Ci_4alquilo; em que Rg, Rioa e os átomos de carbono aos quais estão ligados também podem formar um radical C3-7cicloalquilo; quando L for -0-Ci-6alcanodiil-C (=0) - ou -NR8-Ci-6alcanodiil-C (=0)-, então Rg também poderá ser oxo;

Rua é hidrogénio, C2-6âlcenilo, C2-6âlcinilo, C3. 7cicloalquilo, arilo, aminocarbonilo opcionalmente mono ou dissubstituído, aminoCi_4alquilcarboniloxi opcionalmente mono ou dissubstituído, Ci-4alquiloxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, HeXoxicarbonilo, Het2oxi-carbonilo, ariloxicarbonilCi_4alquilo, arilCi-4alquiloxi-carbonilo, C4-4alquilcarbonilo, C3_7cicloalquilcarbonilo, C3-7cicloalquil-Ci-4alquiloxicarbonilo, C3-7cicloalquil-carboniloxi, carboxilCi-4alquilcarboniloxi, Ci-4alquil-carboniloxi, 7 arilCi-4alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, ariloxicarboniloxi, Het1carbonilo, Het1carboniloxi, Het1Ci-4alquiloxicarbonilo, Het2carboniloxi, Het2Ci- 4alquilcarboniloxi, Het2Ci-4alquiloxicarboniloxi ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com arilo, ariloxi, Het , halogeneo ou hidroxi; em que os substituintes dos grupos amino são seleccionados, cada um independentemente, de entre Ci-4alquilo, arilo, arilC4-4alquilo, C3-7cicloalquilo, C3-7CÍcloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1C4-4alquilo e Het2Ci_4alquilo;

Riib é hidrogénio, C3-7CÍcloalquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, arilo, Het1, Het2 ou C4-4alquilo opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxi, Ci_4alquil-S (=0) t, arilo, C3-7cicloalquilo, Het1, Het2, amino opcionalmente mono ou dissubstituído em que os substituintes são seleccionados, cada um independentemente, de entre Ci_ 4alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7cicloalquilo, C3_ 7cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1Ci_4alquilo e Het2Ci-4alquilo; de modo que Rnb pode estar ligado ao restante da molécula via um grupo sulfonilo; cada t é, independentemente, zero, 1 ou 2; R2 é hidrogénio ou Ci-6alquilo; L é -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8-C(=0)-, -0-Ci_6alcanodiil- C(=0)-, -NR8-Ci-6alcanodiil-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S (=0) 2r de modo que o grupo C(=0) ou o grupo S(=0)2 está ligado à fracção NR2; de modo que a fracção C4-6alcanodiilo está opcionalmente substituída com um substituinte seleccionado de entre hidroxi, arilo, Het1 e Het2; 8 R.3 é Ci-6alquilo, arilo, C3-7CÍcloalquilo, C3-7CÍcloalquilCi-4alquilo ou arilCi_4alquilo; R4 é hidrogénio, Ci-4alquiloxicarbonilo, carboxilo, amino-carbonilo, mono ou di (Ci-4alquil) aminocarbonilo, C3-7CÍCI0-alquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre arilo, Het1, Het2, C3-7CÍcloalquilo, Ci-4alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono ou di (C4-4alquil)aminocarbonilo, aminossulfonilo, Ci_4alquil-S (=0) t, hidroxi, ciano, halogéneo e amino opcionalmente mono ou dissubstituido em que os substituintes são seleccionados, cada um independentemente, de entre Ci-4alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquil-Ci-4alquilo, Het1, Het2, Het1Ci_4alquilo e Het2Ci_4alquilo; R12 é -NH2 ou -N(R5) (A-R6), em que: A é Ci_6alcanodiilo, -C(=0)-, —C (=S) —, -S(=0)2-, C4- 6alcanodiil-C(=0)-, Ci-6alcanodiil-C (=S) - ou Ci_6alcanodiil-S (=0) 2—; de modo que o ponto de ligação de A à função amino onde está substituído é o grupo Ci-6alcanodiilo naqueles significados de A que contêm o referido grupo C4-6alcanodiilo; R5 é hidrogénio, hidroxi, Ci-6alquilo, Het^i-galquilo, Het2Ci_6alquilo, aminoCi-6alquilo, de modo que o grupo amino pode estar opcionalmente mono ou dissubstituido com C4-4alquilo;

Rg é hidrogénio, Ci-6alquiloxi, Het1, Het1oxi, Het2, Het2oxi, arilo, ariloxi, ariloxiCi-4alquilo, Ci-4alquil-oxiarilo, C4-4alquiloxiHet1, Ci-4alquiloxiHet2, Ci-4alquiloxicarbonilamino, aminoCi-4alquilamino, amino ou aminoCi_4alquiloxi e, no caso de A ser diferente de Ci-6alcanodiilo, então R6 também poderá ser Ci-galquilo, Het1Ci-4alquilo, Het1oxiCi-4alquilo, 9

Het2Ci-4alquilo, Het2oxiCi-4alquilo, arilCi-4alquilo, ariloxiCi-4alquilo ou aminoCi-4alquilo; de modo que cada grupo amino pode estar opcionalmente mono ou, quando possível, dissubstituído com Ci-4alquilo; -A-R.6 também pode ser hidroxiCi-êalquilo; R5 e -A-R6, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, também podem formar Het1 ou Het2, e Het1 e Het2 são como definidos abaixo.

Um azoto básico que se encontre nos presentes compostos pode ser submetido a quaternização com qualquer agente conhecido dos habitualmente experimentados na área, incluindo, por exemplo, haletos de alquilo de cadeia curta, sulfatos de dialquilo, haletos de cadeia longa e haletos de aralquilo.

Sempre que o termo "substituído" for utilizado na definição dos compostos de fórmula (I), pretende-se que indique que um ou mais hidrogénios presentes no átomo indicado na expressão que usa "substituído" estão substituídos com uma selecção do grupo indicado, desde que não seja excedida a valência normal do átomo indicado e que a substituição resulte num composto quimicamente estável, isto é, um composto suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento, num grau de pureza útil, a partir de uma mistura reaccional e formulação num agente terapêutico. Também pode acontecer que seja especificado o número de substituintes num grupo indicado. Por exemplo, mono ou dissubstituído significa um ou dois substituintes.

Tal como é aqui utilizado, o termo "halo" ou "halogéneo", como grupo ou parte de um grupo, é uma designação genérica de fluoro, cloro, bromo ou iodo. 10 O termo "Ci-4alquilo", como grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada com 1 até 4 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo e 2-metilpropilo e afins. O termo "Ci-6alquilo", como grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto saturados de cadeia linear e ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, tais como os grupos definidos para Ci_4alquilo e pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, 3-metilpentilo e afins. O termo "Ci_6alcanodiilo", como grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto saturados bivalentes de cadeia linear e ramificada com 1 até 6 átomos de carbono, tais como, por exemplo, metileno, 1,2-etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,2-propanodiilo, 1,4-butanodiilo, 1,5-pentanodiilo, 1,6-hexanodiilo, 2-metil-l,4-butanodiilo, 3-metil-1,5-pentanodiilo e afins. O termo "C2-6alcenilo", como grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada com 2 até 6 átomos de carbono que contêm pelo menos uma ligação dupla, tais como, por exemplo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo e afins. O termo "C2-6alcinilo", como grupo ou parte de um grupo, define radicais hidrocarboneto de cadeia linear e ramificada com 2 até 6 átomos de carbono que contêm pelo menos uma ligação tripla, tais como, por exemplo, etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo e afins. 11 0 termo "C3-7CÍcloalquilo", como grupo ou parte de um grupo, é uma designação genérica de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo ou ciclo-heptilo.

Pretende-se que o termo "arilo", como grupo ou parte de um grupo, inclua fenilo e naftilo, em que ambos podem estar opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre Ci-6alquilo, aminoCi-6alquilo opcionalmente mono ou dissubstituído, C4-6alquiloxi, halogéneo, hidroxi, amino opcionalmente mono ou dissubstituído, nitro, ciano, poli-haloCi_6alquilo, hidroxi-Ci-6alquilo, carboxilo, Ci-6alcoxicarbonilo, C3-7Cicloalquilo, Het1, aminocarbonilo opcionalmente mono ou dissubstituído, metiltio, metilsulfonilo, e fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre Ci-6alquilo, amino-Ci-6alquilo opcionalmente mono ou dissubstituído, Ci_ 6alquiloxi, halogéneo, hidroxi, amino opcionalmente mono ou dissubstituído, nitro, ciano, poli-haloCi-6alquilo, carboxilo, Ci-6alcoxicarbonilo, C3-7Cicloalquilo, Het1, aminocarbonilo opcionalmente mono ou dissubstituído, metiltio e metilsulfonilo; de modo que os substituintes opcionais em qualquer função amino são seleccionados independentemente de entre Ci-6alquilo, Ci-6alquiloxi-A-, Het1-A-, Het1Ci_6alquilo, Het1Ci_6alquil-A-, Het1oxi-A-, Het1oxiCi_4alquil-A-, fenil-A-, feniloxi-A-, feniloxiCi-4alquil-A-, fenilCi-6alquil-A-, Ci-6alquiloxicarbonilamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alquilo e aminoCi-6alquil-A-, de modo que cada um dos grupos amino pode estar opcionalmente mono ou, quando possível, dissubstituído com Ci_4alquilo. 0 termo "poli-haloCi-6âlquilo", como grupo ou parte de um grupo, é definido como Ci_6alquilo substituído com um ou 12 mais átomos de halogéneo, preferivelmente átomos de cloro ou fluoro, mais particularmente átomos fluoro. Grupos poli-haloCi-6alquilo preferidos incluem, por exemplo, trifluorometilo e difluorometilo. 0 termo "Het1", como grupo ou parte de um grupo, é definido como um heterociclo monociclico, biciclico ou triciclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 até 14 membros no anel, preferivelmente 5 até 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 até 8 membros no anel, que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre, e que está opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono com Ci-6alquilo, aminoCi_6alquilo opcionalmente mono ou dissubstituído, Ci_6alquiloxi, halogéneo, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono ou dissubstituído, nitro, ciano, poli-haloCi-6alquilo, hidroxi-Ci-6alquilo, carboxilo, Ci_ 6alcoxicarbonilo, C3-7CÍcloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono ou dissubstituído, metiltio, metilsulfonilo, arilo, e um heterociclo monociclico, biciclico ou triciclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 até 14 membros no anel, que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio ou enxofre, e de modo que os substituintes opcionais em qualquer função amino são independentemente seleccionados de entre Ci_ 6alquilo, Ci_6alquiloxi-A-, Het2-A-, Het2Ci-6alquilo, Het2Ci-6alquil-A-, Het2oxi-A-, Het2oxiCi-4alquil-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxiCi-4alquil-A-, arilCi-6alquil-A-, Ci-6alquiloxicarbonilamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alquilo e aminoCi-6alquil-A-, de modo que cada um dos grupos amino pode estar opcionalmente mono ou, quando possível, dissubstituído com Ci-4alquilo. Uma lista preferida de 13 substituintes na definição de Het1 é Ci-6alquilo, aminoCi-6alquilo opcionalmente mono ou dissubstituido, Ci_ 6alquiloxi, halogéneo, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono ou dissubstituido, nitro, ciano, poli-haloCi-6alquilo, hidroxiCi_6alquilo, carboxilo, Ci-6alcoxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono ou dissubstituido, metiltio, metilsulfonilo, fenilo e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 até 14 membros no anel que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio ou enxofre, e de modo que os substituintes opcionais em qualquer função amino são independentemente seleccionados de entre Ci-6alquilo, Ci-6alquiloxi-A-, fenil-A-, feniloxi-A-, feniloxiCi-4alquil-A-, fenilCi-6alquil-A-, Ci_6alquiloxi-carbonilamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alquilo e aminoCi-6alquil-A-, de modo que cada um dos grupos amino pode estar opcionalmente mono ou, quando possível, dissubstituido com Ci_4alquilo. 0 termo "Het2", como grupo ou parte de um grupo, é definido como um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático com 3 até 14 membros no anel, preferivelmente 5 até 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 até 6 membros no anel, que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio ou enxofre, e que está opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono com Ci-6alquilo, aminoCi-6alquilo opcionalmente mono ou dissubstituido, Ci_ 6alquiloxi, halogéneo, hidroxi, amino opcionalmente mono ou dissubstituido, nitro, ciano, poli-haloCi-6alquilo, hidroxiCi-6alquilo, carboxilo, Ci-6alcoxi-carbonilo, C3-7cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono ou 14 dissubstituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het1 e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático com 3 até 14 membros no anel; de modo que os substituintes opcionais em qualquer função amino são independentemente seleccionados de entre Ci-6alquilo, Ci-6alquiloxi-A-, Het^A-, Het1Ci_6alquilo, Het1Ci_6alquil-A-, Het1oxi-A-, Het1oxi-Ci-4alquil-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxiCi_4alquil-A-, arilCi-6alquil-A-, Ci-6alquiloxi-carbonilamino-A-, amino-A-, aminoCi-êalquilo e aminoCi-6alquil-A-, de modo que cada um dos grupos amino pode estar opcionalmente mono ou, quando possível, dissubstituido com Ci_4alquilo. Uma lista preferida de substituintes na definição de Het2 é C4-6alquilo, aminoCi-6alquilo opcionalmente mono ou dissubstituido, Ci_6alquiloxi, halogéneo, hidroxi, amino opcionalmente mono ou dissubstituido, nitro, ciano, poli-haloCi-6alquilo, hidroxiCi-6alquilo, carboxilo, Ci-6alcoxicarbonilo, C3-7CÍcloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono ou dissubstituido, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het1 e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático com 3 até 14 membros no anel; de modo que os substituintes opcionais em qualquer função amino são independentemente seleccionados de entre Ci-6alquilo, Ci_6alquiloxi-A-, fenil-A-, feniloxi-A-, feniloxiCi-4alquil-A-, fenilCi-6alquil-A-, Ci- 6alquiloxicarbonilamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alquilo e aminoCi_6alquil-A-, de modo que cada um dos grupos amino pode estar opcionalmente mono ou, quando possível, dissubstituido com Ci-4alquilo.

Tal como é aqui utilizado, o termo (=0) forma uma fracção carbonilo com o átomo de carbono ao qual está ligado. 0 termo (=0) forma um sulfóxido com o átomo de enxofre ao 15 qual está ligado. 0 termo (=0)2 forma um sulfonilo com o átomo de enxofre ao qual está ligado.

Tal como é aqui utilizado, o termo (=S) forma uma fracção tiocarbonilo com o átomo de carbono ao qual está ligado.

Tal como foi aqui utilizado anteriormente, o termo "um ou mais" abrange a possibilidade de todos os átomos H disponíveis, quando apropriado, estarem substituídos por um substituinte, preferivelmente um, dois ou três.

Quando qualquer variável (por exemplo, halogéneo ou Ci-4alquilo) ocorrer mais do que uma vez em qualquer constituinte, cada definição é independente.

Para utilização terapêutica, os sais dos compostos de fórmula (I) são aqueles em que o contra-ião é farmacêutica ou fisiologicamente aceitável. No entanto, sais com um contra-ião farmaceuticamente inaceitável também podem ser úteis, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável de fórmula (I). Todos os sais, farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.

As formas de sais de adição farmaceuticamente aceitáveis ou fisiologicamente toleráveis que os compostos da presente invenção são capazes de formar podem ser convenientemente preparadas utilizando ácidos apropriados, tais como, por exemplo, ácidos inorgânicos, como ácidos halogenídricos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromídrico; sulfúrico; hemi-sulfúrico, nítrico; fosfórico e ácidos afins; ou ácidos orgânicos, tais como, por exemplo, ácido acético, aspártico, dodecilsulfúrico, heptanóico, hexanóico, 16 nicotínico, propanóico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicílico, p-aminossalicílico, pamóico e ácidos afins.

Inversamente, essas formas de sais de adição de ácido podem ser convertidas na forma de base livre por tratamento com uma base apropriada.

Os compostos de fórmula (I) que contêm um protão acídico também podem ser convertidos na sua forma de sal de adição de metal ou amina não tóxico por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. Formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e afins, sais com bases orgânicas, por exemplo, os sais de benzatina, N-metil, -D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, lisina e afins.

Inversamente, essas formas de sais de adição de base podem ser convertidas na forma de ácido livre por tratamento com um ácido apropriado. 0 termo "sais" também compreende os hidratos e as formas de adição de solvente que os compostos da presente invenção são capazes de formar. Exemplos dessas formas são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e afins.

Pretende-se que as formas de N-óxido dos presentes compostos compreendam os compostos de fórmula (I) em que um 17 ou vários átomos de azoto estão oxidados no denominado N-óxido.

Os presentes compostos também podem existir nas suas formas tautoméricas. Pretende-se que essas formas, se bem que não estejam explicitamente indicadas na fórmula acima, estejam incluídas no âmbito da presente invenção. 0 termo formas estereoquimicamente isoméricas de compostos da presente invenção, tal como foi aqui utilizado antes, define todos os compostos possíveis constituídos pelos mesmos átomos ligados pela mesma sequência de ligações mas com estruturas tridimensionais diferentes que não são intermutáveis que os compostos da presente invenção possam possuir. A menos que mencionado ou indicado em contrário, a designação química de um composto abrange a mistura de todas as possíveis formas estereoquimicamente isoméricas que esse composto possa possuir. Essa mistura pode conter todos os diastereómeros e/ou enantiómeros da estrutura molecular básica desse composto. Pretende-se que todas as formas estereoquimicamente isoméricas dos compostos da presente invenção, em forma pura ou em mistura entre si, estejam abrangidas no âmbito da presente invenção.

Formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários, como mencionado aqui, são definidas como isómeros substancialmente livres de outras formas enantioméricas ou diastereoméricas da mesma estrutura molecular básica desses compostos ou intermediários. Em particular, o termo "estereoisomericamente puro" diz respeito a compostos ou intermediários com um excesso estereoisomérico de pelo menos 80% (isto é, mínimo de 90% de um isómero e máximo de 10% dos outros isómeros 18 possíveis) até um excesso estereoisomérico de 100% (isto é, 100% de um isómero e nada dos outros), mais em particular compostos ou intermediários com um excesso estereoisomérico de 90% até 100%, ainda mais em particular com um excesso estereoisomérico de 94% até 100% e muito em particular com um excesso estereoisomérico de 97% até 100%. Os termos "enantiomericamente puro" e "diastereomericamente puro" devem ser entendidos de modo semelhante mas agora relativamente ao excesso enantiomérico, respectivamente ao excesso diastereomérico, da mistura em questão.

Podem obter-se formas estereoisoméricas puras dos compostos e intermediários desta invenção aplicando procedimentos conhecidos na área. Por exemplo, os enantiómeros podem ser separados uns dos outros por cristalização selectiva dos seus sais diastereoméricos com ácidos ou bases opticamente activos. Exemplos destes são ácido tartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido ditoluil-tartárico e ácido canforsulfónico. Alternativamente, os enantiómeros podem ser separados por técnicas cromatográficas utilizando fases estacionárias quirais. Essas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das correspondentes formas estereoquimicamente isoméricas puras dos materiais de partida apropriados, desde que a reacção ocorra de forma estereoespecífica. Preferivelmente, se for desejado um estereoisómero específico, esse composto será sintetizado por métodos de preparação estereoespecíficos. Estes métodos empregarão vantajosamente materiais de partida enantiomericamente puros.

Os racematos diastereoméricos de fórmula (I) podem ser obtidos separadamente por métodos convencionais. Métodos apropriados de separação física que podem ser 19 vantajosamente empregues são, por exemplo, cristalização selectiva e cromatografia, por exemplo, cromatografia em coluna.

Para o experimentado na área é claro que os compostos de fórmula (I) contêm pelo menos um centro assimétrico e, assim, podem existir como diferentes formas estereoisoméricas. Este centro assimétrico está indicado com um asterisco (*) na figura abaixo. Também estão indicados os números dos átomos do anel benzisoxazolo.

A configuração absoluta de cada centro assimétrico que pode estar presente nos compostos de fórmula (I) pode ser indicada pelos descritores estereoquimicos R e S, em que esta notação R e S corresponde às regras descritas em Pure Appl. Chem. 1976, 4_5, 11-30. O átomo de carbono marcado com o asterisco (*) tem preferivelmente a configuração R.

Também se pretende que a presente invenção inclua todos os isótopos de átomos que ocorrem nos presentes compostos. Isótopos incluem aqueles átomos com o mesmo número atómico mas diferentes números de massa. A titulo de exemplo geral e sem limitação, isótopos do hidrogénio incluem tritio e deutério. Isótopos de carbono incluem C-13 e C-14.

Sempre que for utilizado daqui em diante, pretende-se que o termo "compostos de fórmula (I)", ou "os presentes compostos", ou termo semelhante, inclua os compostos de 20 fórmula geral (I), seus N-óxidos, sais, formas estereoisoméricas, misturas racémicas e ésteres, bem como seus análogos de azoto quaternizado. Um subconjunto interessante destes consiste nos compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, seus N-óxidos, sais e formas estereoisoméricas.

Um grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, em que Ri é arilCi-6alquilo, arilo, Het1, Het1Ci_6alquilo, Het2, Het2Ci-6alquilo; em particular, Ri é arilo, Het1, Het2, Het2Ci-6alquilo; mais em particular, Ri é (i) um heterociclo monociclico ou biciclico saturado com 5 até 8 membros no anel dos quais um ou dois são um átomo de oxigénio, (ii) um anel fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre Ci-6alquilo, aminoCi-6alquilo, mono ou di (Ci_6alquil) aminoCi-6alquilo, amino, mono ou di (Ci-6alquil) amino, poli-haloCi-6alquilo, (iii) um heterociclo monociclico aromático com 5 até 6 membros no anel que contém um ou dois membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio ou enxofre, e que está opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono com Ci_6alquilo, aminoCi-6alquilo, mono ou di (Ci-6alquil) aminoCi-6alquilo, amino, mono ou di(Ci-6alquil)amino, (iv) um heterociclo monociclico aromático como definido em (iii) ligado à variável L via um grupo Ci-6alquilo.

Outro grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, em que L juntamente com o átomo de azoto ao qual está ligado forma -O-C (=0)-NH-, -C(=0)-NH-, -0-Ci-6alcanodiil-C (=0)-NH-, 21 -NR8-Ci-6alcanodiil-C(=0)-NH-; em particular, -0-C (=0)-NH-, -C(=0)-NH-, -0-CH2-C(=0)-NH-, -NH-CH2-C(=0)-NH-.

Outro grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, em que R2 é hidrogénio.

Outro grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, em que R3 é arilCi_4alquilo, em particular arilmetilo; mais em particular fenilmetilo.

Outro grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, em que R4 é C3-7cicloalquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com 03-7cicloalquilo; em particular, R4 é Ci_6alquilo; mais em particular, R4 é isobutanilo.

Outro grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, em que R12 é -NH2 ou -N(R5) (A-R6) em que R5 é hidrogénio ou Ci-galquilo, A é Ci_6alcanodiilo e R6 é hidrogénio ou Het1, ou R5 e A-R6, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um Het1.

Outro grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, em que o grupo sulfonamida está ligado ao grupo benzisoxazolo na posição 5, como representado abaixo. 22

São particularmente interessantes os compostos de fórmula (I) em que estão combinadas as definições das variáveis definidas num ou mais dos grupos especiais mencionados directamente acima, tais como, por exemplo: (i) um grupo de compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogénio, R3 é arilCi-4alquilo e R4 é C3_7cicloalquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com C3-7CÍcloalquilo, ou (ii) um grupo de compostos de fórmula (I) em que R2 é hidrogénio, R3 é arilCi-4alquilo e R4 é C3_7cicloalquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com C3-7cicloalquilo, e o grupo sulfonamida está ligado ao grupo benzisoxazolo na posição 5, ou (iii) um grupo de compostos de fórmula (I) em que Ri é arilCi-6alquilo, arilo, Het1, Het1Ci_6alquilo, Het2, Het2Ci_ 6alquilo, e L juntamente com o átomo de azoto ao qual está ligado forma -0-C (=0)-NH-, -C(=0)-NH-, -0-Ci-6alcanodiil-C(=0)-NH-, -NR8-Ci-6alcanodiil-C (=0)-NH-, ou (iv) um grupo de compostos de fórmula (I) em que Ri é arilCi-6alquilo, arilo, Het1, Het1Ci_6alquilo, Het2, Het2Ci_ 6alquilo, e L juntamente com o átomo de azoto ao qual está ligado forma -0-C (=0)-NH-, -C(=0)-NH-, -0-Ci-6alcanodiil-C(=0)-NH-, -NR8-Ci-6alcanodiil-C (=0)-NH-, e o grupo sulfonamida está ligado ao grupo benzisoxazolo na posição 5, ou (v) um grupo de compostos de fórmula (I) em que R12 é -NH2 ou -N (R5) (A-R6) em que R5 é hidrogénio ou Ci-6âlquilo, A é 23

Ci-galcanodiilo e R6 é hidrogénio ou Het1, ou R5 e A-R6, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um Het1, ou (vi) um grupo de compostos de fórmula (I) em que R12 é -NH2 ou -N (R5) (A-R6) em que R5 é hidrogénio ou Ci-6alquilo, A é Ci-6alcanodiilo e R6 é hidrogénio ou Het1, ou R5 e A-R6, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um Het1, e o grupo sulfonamida está ligado ao grupo benzisoxazolo na posição 5, ou (vii) um grupo de compostos de fórmula (I) em que Ri é arilCi_6alquilo, arilo, Het1, Het1Ci_6alquilo, Het2, Het2Ci-galquilo, e L juntamente com o átomo de azoto ao qual está ligado forma -0-C (=0) -NH-, -C(=0)-NH-, -0-Ci-6alcanodiil- C (=0) -NH-, -NR8-Ci-6alcanodiil-C (=0) -NH-; R2 é hidrogénio, R3 é arilCi-4alquilo e R4 é C3-7cicloalquilo, C2-galcenilo, C2-galcinilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com c3-7CÍcloalquilo, ou (viii) um grupo de compostos de fórmula (I) em que Ri é arilCi_6alquilo, arilo, Het1, Het1Ci-6alquilo, Het2, Het2Ci_ 6alquilo, e L juntamente com o átomo de azoto ao qual está ligado forma -0-C (=0)-NH-, -C(=0)-NH-, -0-Ci_6alcanodiil- C(=0)-NH-, -NR8-Ci-6alcanodiil-C (=0)-NH-; R2 é hidrogénio, R3 é arilCi_4alquilo e R4 é C3-7ciclo-alquilo, C2-6alcenilo, C2_ 6alcinilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com C3-7cicloalquilo; R12 é -NH2 ou -N (R5) (A-R6) em que R5 é hidrogénio ou Ci_6alquilo, A é Ci-6alcanodiilo e R6 é hidrogénio ou Het1, ou R5 e A-R6, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um Het1, e o grupo sulfonamida está ligado ao grupo benzisoxazolo na posição 5, ou (ix) qualquer outra combinação possível.

Compostos interessantes são os compostos seguintes: 24 Éster de hexa-hidrofuro[2,3-b] furano-3-ilo do ácido {3— [ (3— aminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil- 2- hidroxipropil}carbâmico; 3- Amino-N-{3-[(3-aminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil) isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil}-2-metilbenzamida; N-{3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil}-2-(2,β-dimetilfenoxi)acetamida; Éster de tetra-hidrofurano-3-ilo do ácido {3-[(3-aminobenzo [d]isoxazolo-5-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}carbâmico; {3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazolo-3-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil-2-hidroxipropil}amida do ácido 5-metilisoxazolo-4-carboxílico; Éster de 5-tiazolilmetilo do ácido {3-[(3-aminobenzo [d]isoxazolo-5-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxi-propil}carbâmico; N-{3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazolo-6-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil}-2-(2,6-dimetilfenilamino) acetamida; Éster de hexa-hidrofuro[2,3-b]furano-3-ilo do ácido {1- benzil-2-hidroxi-3-[isobutil(3-metilaminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil)amino]propil}carbâmico; Éster de hexa-hidrofuro[2,3-b]furano-3-ilo do ácido {1- benzil-3-[(3-dimetilaminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil) isobutilamino]-2-hidroxipropil}carbâmico; Éster de hexa-hidrofuro[2,3-b]furano-3-ilo do ácido {1- benzil-2-hidroxi-3-[isobutil(3-pirrolidino-l-ilbenzo[d] isoxazolo-5-sulfonil)amino]propil}carbâmico; Éster de hexa-hidrofuro[2,3-b]furano-3-ilo do ácido {1- benzil-2-hidroxi-3-isobutil-[3-(2-pirrolidino-l-iletil-amino)benzo[d]isoxazolo-5-sulfonil]aminojpropil)carbâmico; respectivos N-óxidos, sais e formas estereoisoméricas. 25

Um grupo particular de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que:

Ri é hidrogénio, Het1, Het2, arilo, Het^i-ealquilo, Het2Ci-6alquilo, arilCi-6alquilo, mais em particular Ri é hidrogénio, um Het1 monociclico ou biciclico com 5 até 8 membros no anel que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio ou enxofre, fenilo, um Het2 monociclico com 5 até 6 membros no anel que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio ou enxofre, ou Het2Ci-6alquilo em que Het2 é monociclico com 5 até 6 membros no anel que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio ou enxofre; R2 é hidrogénio; L é —C (=0) -, -0-C(=0)-, -0-Ci_6alcanodiil-C (=0)-, mais em particular L é -C(=0)-, -0-C(=0)-, -0-CH2-C(=0)-, de modo que, em cada caso, 0 grupo C(=0) está ligado à fracção NR2; R3 é arilCi-4alquilo, em particular arilmetilo, mais em particular fenilmetilo; R4 é Ci-6alquilo opcionalmente substituído, em particular Ci_ 6alquilo opcionalmente substituído com arilo, Het1, Het2, C3-7CÍcloalquilo ou amino opcionalmente mono ou dissubstituído, em que os substituintes são seleccionados, cada um independentemente, de entre Ci_4alquilo, arilo, Het1 e Het2; R12 é —NH2-.

Um grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que: R2 é hidrogénio; 26 L é -C(=0)-, -0-0(=0)-, -0-CH2-C(=0)-, de modo que, em cada caso, o grupo C(=0) está ligado à fracção NR2; R3 é fenilmetilo; R4 é Ci-6alquilo, e R12 é —NH2—.

Outro grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que: R2 é hidrogénio; L é -0(=0)-, -0-0(=0)-, -0-CH2-C (=0)-, de modo que, em cada caso, o grupo C(=0) está ligado à fracção NR2; R3 é fenilmetilo; R4 é Ci-4alquilo; R5 é hidrogénio, e -A-R6 é Ci-6alquilo.

Outro grupo interessante de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que L é -0-Ci-6alcanodiil-C (=0) -

Um grupo especial de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que Ri-L é Het1-0-C (=0) , Het2-Ci- 6alcanodiil-0-C(=0), aril-0-Ci-6alcanodiil-C (=0) ou aril-C(=0) . São particularmente interessantes aqueles compostos de fórmula (I) em que Ri é hidrogénio, Ch-galquilo, C2-6alcenilo, arilCi-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C3_7cicloalquil-Ci-6alquilo, arilo, Het1, Het^i-ealquilo, Het2, Het2Ci-6alquilo, em particular Ri é hidrogénio, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, arilCi-6alquilo, C3_7cicloalquilo, C3_7ciclo-alquilCi-6alquilo, arilo, Het2, Het2Ci_6alquilo. 27

Um grupo interessante de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que Ri é hidrogénio, Ci-6alquilo, C2-6Slcenilo, arilCi-6alquilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilCi-6alquilo, arilo, Het1, Het^i-ealquilo, Het2, Het2Ci-6alquilo; em que Het1 é um heterociclo monociclico saturado ou parcialmente insaturado com 5 ou 6 membros no anel que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre, e que está opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono.

Um grupo preferido de compostos consiste naqueles compostos em que o grupo sulfonamida está ligado ao grupo benzisoxazolo na posição 5 ou 6, mais preferido na posição 5.

Um grupo adequado de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que R2 é arilo ou arilCi-6alquilo; em particular a fracção arilo da definição de Ri está suplementarmente substituída num ou mais membros do anel, de modo que cada substituinte é seleccionado independentemente de entre Ci_4alquilo, hidroxi, halogéneo, amino opcionalmente mono ou dissubstituído, aminoCi-4alquilo opcionalmente mono ou dissubstituído, nitro e cianogénio; preferivelmente, o substituinte é seleccionado de entre metilo, etilo, cloro, iodo, bromo, hidroxi e cianogénios, em particular a fracção arilo contém 6 até 12 membros no anel, mais em particular a fracção arilo na definição de Ri contém 6 membros no anel; especialmente R4 é fenilo que contém pelo menos um substituinte, L é seleccionado de entre -(C=0)-, -0-Ci-6alcanodiil-C (=0)-, R12 é -NH2. 28

Um grupo adequado de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que Ri é Het2 ou Het2Ci_6alquilo, em que Het2 na definição de Ri contém um ou mais heteroátomos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre; em particular, a fracção Het2 da definição de Ri está suplementarmente substituída num ou mais membros do anel, de modo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre Ci-4alquilo, hidroxi, halogéneo, amino opcionalmente mono ou dissubstituído e cianogénio; preferivelmente, o substituinte é seleccionado de entre metilo, etilo, cloro, iodo, bromo, hidroxi, amino e cianogénio.

Outro grupo de compostos consiste naqueles de fórmula (I) em que Ri é Het2 ou Het2Ci-6alquilo, L é -C(=0)-, -0-0(=0)-, -0-Ci-6alcanodiil-C (=0)-, R5 e Rõ são hidrogénio; em particular, a fracção Het2 na definição de Ri é monocíclica com 5 ou 6 membros no anel que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um independentemente seleccionado de entre azoto, oxigénio ou enxofre, mais em particular, a fracção Het2 é monocíclica com 5 ou 6 membros no anel que contém dois ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um independentemente seleccionado de entre azoto, oxigénio ou enxofre.

Um grupo adequado de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que Ri é Het1 ou Het1Ci-6alquilo, em que Het1 na definição de Ri contém um ou mais heteroátomos cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre; em particular, a fracção Het1 na definição de Ri está suplementarmente substituída num ou mais membros do anel, de modo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre Ci-4alquilo, hidroxi, halogéneo, amino 29 opcionalmente mono ou dissubstituído e cianogénio; preferivelmente, o substituinte é seleccionado de entre metilo, etilo, cloro, iodo, bromo, hidroxi, amino e cianogénio.

Um grupo adequado de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que Ri é Het1Ci_6alquilo ou Het1, em que o referido Het1 na definição de Ri é monociclico com 5 ou 6 membros no anel, em que Het1 contém um ou mais heteroátomos cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre; em particular, a fracção Het1 na definição de Ri está suplementarmente substituída num ou mais átomos de carbono, de modo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre Ci_4alquilo, hidroxi, halogéneo, amino opcionalmente mono ou dissubstituído e cianogénio; preferivelmente, o substituinte é seleccionado de entre metilo, etilo, cloro, iodo, bromo, hidroxi, amino e cianogénios; de forma interessante, Ri é Het1 com 5 ou 6 membros no anel e contendo um heteroátomo, L é -0-C(=0)- e R12 é -NH2.

Um grupo adequado de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que Ri é Het1, em que o referido Het1 é bicíclico com 7 até 10 membros no anel, em que Het1 contém um ou mais heteroátomos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre; em particular, a fracção Het1 na definição de Ri está suplementarmente substituída num ou mais átomos de carbono, de modo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre Ci-4alquilo, hidroxi, halogéneo, amino opcionalmente mono ou dissubstituído e cianogénio; preferivelmente, o substituinte é seleccionado de entre metilo, etilo, cloro, iodo, bromo, hidroxi, amino e 30 cianogénio, em particular a fracção Het1 contém 2 ou mais heteroátomos seleccionados de entre azoto, enxofre e oxigénio; num aspecto, Ri é um Het1 biciclico que contém pelo menos um heteroátomo de oxigénio, L é seleccionado de entre -0-C(=0)- e R12 é -NH2.

Um grupo adequado de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que Ri é Het1, em que o referido Het1 é um grupo biciclico saturado com 5 até 10 membros no anel, em que Het1 contém um ou mais heteroátomos cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre; em particular, a fracção Het1 na definição de Ri está suplementarmente substituída num ou mais átomos de carbono, de modo que cada substituinte é independentemente seleccionado de entre Ci-4alquilo, hidroxi, halogéneo, amino opcionalmente mono ou dissubstituído e cianogénio; preferivelmente, o substituinte é seleccionado de entre metilo, etilo, cloro, iodo, bromo, hidroxi, amino e cianogénios; em particular, Het1 contém 5 até 8 membros no anel; em particular, a fracção Het1 tem 6 até 8 membros no anel, em que Het1 contém 2 ou mais heteroátomos seleccionados de entre azoto, enxofre e oxigénio.

Um grupo interessante de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) em que Ri é G ou G-Ci-6alquilo, em que G é seleccionado de entre tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, dioxazolilo, pirazolilo, pirazinilo, imidazolinonilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, piridazinilo, piridinilo, pirrolilo, piranilo, pirimidinilo, furanilo, triazolilo, tetrazolilo, benzo-furanilo, benzoxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, tia-diazolilo, tiofenilo, tetra-hidrofurofuranilo, tetra-hidro-piranofuranilo, benzotiofenilo, carbazoílo, imidazolonilo, 31 oxazolonilo, indolizinilo, triazinilo, quinoxalinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, pirazinilo, tienilo, tetra-hidroquinolinilo, tetra-hidro-isoquinolinilo, β-carbolinilo, dioxanilo, ditianilo, oxolanilo, dioxolanilo, tetra-hidrotiofenilo, tetra-hidro-piranilo, tetra-hidropiranilo; em que G está opcionalmente benzo-fundido; em que G está opcional e suplementarmente substituído num ou mais membros do anel; preferivelmente, G é seleccionado de entre tiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, pirazolilo, piridinilo, opcionalmente substituído num ou mais membros do anel.

Heterociclos particulares na definição de Het1 são heterociclos monociclicos ou biciclicos saturados com 5 até 8 membros não substituídos que contêm um ou dois átomos de oxigénio e os restantes átomos do anel são átomos de carbono, mais em particular tetra-hidrofurano e hexa-hidrofuro[2,3-b]furano.

Heterociclos particulares na definição de Het2 são heterociclos monociclicos aromáticos de 5 membros substituídos ou não substituídos que contêm um ou dois heteroátomos seleccionados de entre azoto, oxigénio e enxofre, mais em particular tiazolo substituído ou não substituído, oxazolo substituído ou não substituído e isoxazolo substituído ou não substituído. Substituintes adequados nesses heterociclos na definição de Het2 são Ci-4alquilo e NH2, mais especificamente Ci-4alquilo.

Um grupo adequado de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) na forma de um sal, em que o sal é seleccionado de entre trifluoroacetato, fumarato, 32 cloroacetato e metanossulfonato; um sal interessante é trifluoroacetato.

Um grupo interessante de compostos consiste naqueles compostos de fórmula (I) com um nivel de resistência, determinada de acordo com os métodos aqui descritos, situado na gama de 0,01 até 100 contra espécies de HIV com pelo menos uma mutação na protease do HIV em comparação com a sequência de tipo selvagem (por exemplo, M38432, K03455, gi 327742) numa posição seleccionada de entre 10, 71 e 84; em particular, pelo menos duas mutações seleccionadas de entre 10, 71 e 84 estão presentes na protease do HIV; em particular, os compostos têm um nivel de resistência situado na gama de 0,1 até 100, mais em particular situado na gama de 0,1 até 50, adequadamente situado na gama de 0,2 até 35.

Um grupo interessante de compostos consiste naqueles seleccionados de entre os compostos N° 1 até 10. Os compostos de fórmula (I) podem ser genericamente preparados utilizando procedimentos análogos aos procedimentos descritos nas patentes WO 95/06030, W O 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465 e WO 97/18205.

Descrevem-se abaixo procedimentos reaccionais particulares para preparar os presentes compostos. Nas preparações descritas abaixo, os procedimentos reaccionais podem ser isolados do meio e, se necessário, podem ser suplementarmente purificados de acordo com metodologias genericamente conhecidas na área, tais como, por exemplo, extracção, cristalização, trituração e cromatografia. 33 Esquema A:

,0H

,MD

B-S —,™™—#► iifÔ

NsOií SX

X

DMF seco iSiíCk

Xx

x X' XX ./

BtOJÍ f 1.080# f ϊ soaj "VΒ=ίχ 3··$ 0 composto a-2 foi preparado de acordo com os métodos descritos na patente US 5 488 162. O composto a-4 foi preparado de acordo com os procedimentos esboçados em J. Heterocyclic Chem., 2_6, 1293-1298 (1989). Para preparar a-5, adicionou-se a-4 (2,1 g, 0,015 mol) a ácido clorossulfónico (4,1 ml, 0,060 mol) à temperatura ambiente (TA) . Essa mistura reaccional foi agitada durante a noite numa atmosfera inerte, como azoto, a 60°C. Em seguida, a mistura foi derramada em gelo/água. O precipitado foi filtrado e seco com tolueno num aparato Buchi (2,1 g, rendimento 60%).

Os intermediários a-4 ou a-5, de modo que R12 é um grupo amino, podem reagir suplementarmente, de acordo com procedimentos reaccionais conhecidos na área, para preparar 34 intermediários análogos em que R12 é um grupo amino substituído.

Podem empregar-se métodos semelhantes para preparar intermediários de fórmula a-5, de modo que o grupo clorossulfonilo está na posição 4, 6 ou 7. No entanto, é preferida a substituição do grupo sulfonilo na posição 5 do grupo benzisoxazolo.

Esquema B: \ sK. //

Ri*

[ Base como ET3N 1 CBjQ,

ÍJ

V- \ * !

'V '?r % CíN / t S,JÍ

Ácido como CFtCOOH cwA>,

Pí N5í/ *5 OH % // \ w \

Rh

M 0 Esquema B é um procedimento geral para preparar intermediários de fórmula b-4 e está exemplificado abaixo para um composto de fórmula (I) em que R2 é hidrogénio, R3 é fenilmetilo, R4 é isobutilo, R12 é amino. 0 experimentado 35 na área será capaz de aplicar procedimentos análogos para preparar outros intermediários de fórmula b-4.

Adicionou-se b-1 (1,5 g, 0,0064 mol) a 1 ml de trietilamina (ET3N) como base (0,0075 mol) e, consequentemente, a b-2 (2,0 g, 0,0060 mol; ver esquema F) em 100 ml de solvente orgânico, como diclorometano, à temperatura ambiente (TA) . Outros solventes adequados incluem acetato de etilo, tetra-hidrofurano. A mistura foi agitada durante 3 horas e depois foi lavada com água. A camada orgânica foi separada e seca com sulfato de magnésio e o solvente foi evaporado, dando origem a 3,2 g de b-3. Adicionou-se um ácido, como ácido trifluoroacético (4,6 ml, 0,060 mol) a uma solução de b-3 (3,2 g, 0,0060 mol) em 50 ml de solvente orgânico, como diclorometano, à TA. A mistura foi agitada à TA durante 3 horas e depois foi lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e evaporada. O resíduo foi purificado em sílica (eluente: diclorometano/metanol 96/4), dando origem a 1,2 g de b-4 (rendimento global: 48%).

Os reagentes e solventes utilizados no esquema B podem ser substituídos por respectivas alternativas funcionais ou derivados funcionais, conhecidos do experimentado na área. Também as condições reaccionais, como tempos de agitação, purificação e temperatura, podem ser ajustadas para optimizar as condições reaccionais.

Esquema C 1: 36

Ν Ο c-2 c-1 EtjN ch,ci2 Ο

J

c-3 R1\A, N

N

Para um grupo interessante de compostos da presente invenção, Ri-O- pode ser seleccionado de entre:

0 Esquema C-1 é um procedimento geral para preparar compostos de fórmula c-3. Um modo de preparar c-3 envolve a reacção do intermediário c-2 com um intermediário de fórmula Ri-L- (grupo abandonante) c-1 na presença de uma base, como trietilamina, e num solvente adequado, como diclorometano. Neste exemplo particular utilizou-se N-succinimidilo como grupo abandonante; podem utilizar-se outros grupos abandonantes apropriados conhecidos do experimentado na área. 0 experimentado na área será capaz de aplicar procedimentos análogos para preparar outros compostos de fórmula c-3. Por 37 exemplo, os reagentes e solventes utilizados no esquema Cl podem ser substituídos por respectivas alternativas funcionais ou derivados funcionais, conhecidos do experimentado na área. Também as condições reaccionais, como tempos de agitação, purificação e temperatura, podem ser ajustadas para optimizar as condições reaccionais.

Esquema C.2

0 Esquema C-2 é um procedimento geral para preparar compostos de fórmula c-6. Um modo de preparar c-6 envolve a reacção do intermediário c-5 com um intermediário de fórmula c-4, na presença de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ácido clorídrico (EDC) e 1-hidroxibenzo-tiazolo (HOBT) e num solvente adequado, como diclorometano. 0 experimentado na área será capaz de aplicar procedimentos análogos aos descritos nos esquemas Cl e C2 para preparar compostos de fórmula 1 em que -L-R1 tem um significado diferente do significado nos intermediários c-1 e c-4. Por exemplo, o esquema G descreve um procedimento para preparar 38 o intermediário g-5, que depois pode reagir suplementarmente com um intermediário de fórmula b-4.

Esquema D: Síntese do composto 1

\ 0 intermediário d-1 foi preparado como descrito na patente WO 01/25240.

Agitaram-se 500 mg de d-2 à TA em 50 ml de diclorometano e 0,18 ml (1,30 mmol) de trietilamina. Depois adicionou-se d- 1 e agitou-se a mistura durante a noite à TA. A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio, a camada orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio e filtrada e o solvente foi evaporado. A purificação em sílica (Diclorometano/Metanol 98/2) deu origem a 300 mg de conqposto 1 (rendimento 45%) .

Esquema E: Síntese do composto 6 -X 39 -ΟΝ }> //

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N v- \ (composto A)

Agitaram-se 176 mg (1,38 mmol) de ácido 5 metil isoxazolo 4-carboxílico (e-1) à TA em 50 ml de diclorometano; adicionaram-se 270 mg (1,40 mmol) de EDC e agitou-se a mistura durante 1 hora à TA. Dissolveu- se e- -2 em 10 ml de diclorornetano; este sistema foi adicionado gota-a-gota à mistura, foi agitada durante a noite à TA e depois foi lavada com água. A camada orgânica foi separada, seca com sulfato de magnésio, filtrada e evaporada. A purificação em sílica (diclorometano/metanol 98/2) deu origem a 120 mg de composto 6 (rendimento 38%).

Esquema F

40 O intermediário f-2, correspondente ao intermediário b-2 no esquema B, pode ser preparado adicionando uma amina de fórmula H2N-R4 a um intermediário f-1 num solvente adequado, como isopropanol.

No esquema F, podem obter-se compostos enantiomericamente puros de fórmula f-2 quando f-1 for enantiomericamente puro. Se f-1 for uma mistura de estereoisómeros, então f-2 também consistirá numa mistura de estereoisómeros.

Esquema G riví Ν'»

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Uma mistura de 1 g de metóxido de sódio e 10 ml de tolueno foi agitada a 0°C numa atmosfera de azoto. Adicionou-se gota-a-gota uma mistura de 1,9 g de cloroacetato de metilo (g-1) e 1,1 g de formato de metilo mantendo a temperatura entre 5-10°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas a 0°C. Após lavagem com água, a camada orgânica foi seca e evaporada sob pressão reduzida, dando origem ao éster de metilo do ácido 2-cloro-3-oxopropiónico (g-2).

Uma mistura de 2,4 g de g-2, 20 ml de água e 1,75 g de tioureia refluiu durante 2 horas. Arrefeceu-se a mistura 41 para a temperatura ambiente, adicionaram-se 0,25 g de Norit e filtrou-se o sistema. Adicionou-se ao filtrado uma solução de hidróxido de sódio 2,5 N até pH neutro. A filtração deu origem a 1,23 g (44%) de éster de metilo do ácido 2-aminotiazolo-5-carboxílico (g—3). A mistura de 2,15 g de nitrito de isoamilo e 10 ml de dioxano foi agitada a 80°C numa atmosfera de azoto. Adicionou-se gota-a-gota uma solução de 1,23 g de g-3 em 20 ml de dioxano. A mistura refluiu durante 2 horas. Após arrefecimento para a temperatura ambiente adicionaram-se 30 ml de acetato de etilo. A mistura foi lavada com solução salina e foi seca e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O produto em bruto é purificado em silica, dando origem a 0,54 g (48%) de éster de metilo do ácido tiazolo-5-carboxílico (g-4).

Uma mistura de 0,54 g de g-4 e 10 ml de tetra-hidrofurano (THF) foi agitada a 0°C numa atmosfera de azoto. Adicionou-se gota-a-gota a mistura de 0,16 g de hidreto de litio e alumínio e 5 ml de éter. Após 1 hora a 0°C adicionaram-se água e hidróxido de sódio a 20% e agitou-se o sistema durante 30 minutos. A mistura foi filtrada em dicalite e o solvente foi removido por destilação azeotrópica com tolueno, dando origem a 0,3 g (69%) de 5-tiazolilmetanol (g-5).

Esquema H 42

Ν Ο. ,ΝΗ R2 OH r4 R2 OH r4 (h-l) (h-2) r

Cl

r2 oh r4 (h-3)

O Esquema H representa um modo particular de preparar benzisoxazolos substituídos com acetamida. 0 intermediário h-l, preparado de acordo ou de modo semelhante aos procedimentos descritos acima, pode reagir com cloreto de cloroacetilo, ou um análogo funcional, na presença de uma base, como trietilamina, e num solvente, como 1,4-dioxano, de modo a obter-se uma amida de fórmula h-2. Esse intermediário h-2 pode reagir suplementarmente com uma amina de fórmula NRaRb, de modo que Ra e Rb são definidos como possíveis substituintes num grupo amino na variável R12 ·

Alguns intermediários e materiais de partida utilizados nas preparações anteriores são compostos conhecidos, ao passo que outros podem ser preparados de acordo com metodologias conhecidas na área para preparar esses compostos ou compostos semelhantes.

Os compostos de acordo com a presente invenção também podem ser preparados de acordo com o método representado no esquema J. 43

Esquema J

43 CiSOjH KXf xXj^é (i-l) S-alquilo

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Rs «,-u Λ

Μ V 0 derivado benzisoxazolo j-1 pode reagir com ácido clorossulfónico e ser subsequentemente tratado com cloreto de tionilo para dar origem ao intermediário j-2. Esse intermediário j-2 pode reagir suplementarmente com o intermediário j-3, dando origem a um intermediário j-4 em que PG designa um grupo protector adequado, tal como, por exemplo, t-butiloxicarbonilo. Essa reacção pode ser conduzida num solvente adequado, tal como, por exemplo, 2-metiltetra-hidrofurano, e, opcionalmente, na presença de uma base adequada, como trietilamina.

Em seguida, o intermediário j-4 pode reagir com um reagente adequado, como ácido meta-cloroperoxibenzóico (mCPBA) ou monoperoxiftalato de magnésio hexa-hidratado (MMPP), na presença de um solvente adequado, como 2-metiltetra-hidrofurano em etanol, desse modo produzindo os intermediários j-5 e j-6. 44

Os intermediários j-5 e j-6 podem ser suplementarmente derivatizados com um composto de fórmula HN(R5)A-R6, dando origem ao intermediário j-7 após uma reacção de desprotecção. Em seguida, o intermediário j-7 pode reagir com um intermediário de fórmula Ri-L-(grupo abandonante) na presença de uma base, como trietilamina, e, opcionalmente, na presença de EDO ou um álcool, como t-butanol, e num solvente adequado, como diclorometano, desse modo obtendo-se o composto j-8, que é um composto de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I) também podem ser convertidos nas correspondentes formas de N-óxido seguindo procedimentos conhecidos na área para converter um azoto trivalente na sua forma de Λί-óxido. Essa reacção de N-oxidação pode ser genericamente realizada fazendo reagir o material de partida de fórmula (I) com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado. Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido de hidrogénio, peróxidos de metais alcalinos ou metais alcalino-terrosos, por exemplo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropriados podem compreender peroxiácidos, tais como, por exemplo, ácido peroxibenzóico ou ácido peroxibenzóico substituído com halo, por exemplo, ácido 3-cloroperoxibenzóico, ácidos peroxoalcanóicos, por exemplo, ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, por exemplo, hidroperóxido de tert-butilo. Solventes adequados são, por exemplo, água, alcanóis de cadeia curta, por exemplo, etanol e afins, hidrocarbonetos, por exemplo, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogenados, por exemplo, diclorometano, e misturas desses solventes. 45

Os compostos de fórmula (I) , ou qualquer subgrupo destes, são activos como inibidores da enzima protease de um retrovírus, como a enzima protease do HIV. Em particular, os compostos de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, são activos contra enzimas proteases de HIV mutante, mais em particular enzimas proteases de HIV mutante resistente. 0 padrão de "sensibilidade" ou, alternativamente, de "resistência" de uma enzima protease do HIV a um fármaco é fixado pelos inibidores de proteases de HIV comercialmente disponíveis. Tal como foi aqui explicado acima, os inibidores de proteases do HIV comerciais existentes podem perder eficácia ao longo do tempo contra uma população do vírus HIV num paciente. 0 motivo é que, sob a pressão da presença de um inibidor de protease do HIV particular, a população existente do vírus HIV, habitual e maioritariamente a enzima protease do HIV do tipo selvagem, sofre mutação em diferentes mutantes muito menos sensíveis ao mesmo inibidor da protease do HIV. Quando este fenómeno ocorre, fala-se de mutantes resistentes. Se esses mutantes forem resistentes não só a um inibidor da protease do HIV particular mas também a múltiplos inibidores diferentes da protease do HIV comercialmente disponíveis, fala-se de protease do HIV resistente a múltiplos fármacos. Um modo de expressar a resistência de um mutante a um inibidor da protease do HIV particular consiste em calcular a razão entre o EC50 desses inibidor da protease do HIV contra a protease do HIV mutante e o EC50 desse inibidor da protease do HIV contra a protease do HIV de tipo selvagem. Essa razão também é denominada nível de resistência (FR).

Muitos dos mutantes que ocorrem em cenários clínicos têm um nível de resistência de 100 ou superior contra os 46 inibidores da protease do HIV comercialmente disponíveis, como saquinavir, indinavir, ritonavir e nelfinavir. Os mutantes clinicamente relevantes da enzima protease do HIV podem ser caracterizados por uma mutação na posição de codão 10, 71 e/ou 84. Exemplos dessas proteases do HIV mutantes clinicamente relevantes estão listados abaixo na Tabela 2.

Os compostos da presente invenção, ou qualquer subgrupo destes, exibem um nível de resistência que varia entre 0,01 e 100 contra pelo menos uma e, em vários casos, uma gama ampla de proteases do HIV mutantes clinicamente relevantes. Um grupo particular de compostos de fórmula (I) consiste naqueles compostos de fórmula (I) que exibem um nível de resistência contra pelo menos uma protease do HIV mutante variando entre 0,1 e 100, adequadamente variando entre 0,1 e 50 e, mais adequadamente, variando entre 0,1 e 30. São particularmente interessantes os compostos de fórmula (I) que exibem um nível de resistência contra pelo menos uma protease do HIV mutante variando entre 0,1 e 20, e ainda são mais interessantes aqueles compostos de fórmula (I) que exibem um nível de resistência contra pelo menos uma protease do HIV mutante variando entre 0,1 e 10.

Devido às suas propriedades farmacológicas favoráveis, particularmente à sua actividade contra uma gama ampla de enzimas proteases mutantes, por exemplo, enzimas proteases do HIV mutantes, os compostos da presente invenção são úteis no tratamento de indivíduos infectados pelo HIV e para a profilaxia destes indivíduos. Em geral, os compostos da presente invenção podem ser úteis no tratamento de animais de sangue quente infectados com vírus cuja existência é mediada pela enzima protease ou depende desta. 47

Estados que podem ser prevenidos ou tratados com os compostos da presente invenção, especialmente estados associados ao HIV e outros retrovirus patogénicos, incluem SIDA, complexo relacionado com SIDA (ARC), linfadenopatia generalizada progressiva (PGL), bem como doenças crónicas do SNC causadas por retrovirus, tais como, por exemplo, demência e esclerose múltipla mediadas pelo HIV.

Assim, os compostos da presente invenção, ou qualquer subgrupo destes, podem ser utilizados como medicamentos contra os estados acima mencionados. Essa utilização como medicamento ou método de tratamento compreende administrar sistemicamente a um mamífero infectado com um retrovirus, em particular mamíferos infectados com o HIV, uma quantidade de um composto da presente invenção eficaz para combater os estados associados ao HIV e outros retrovirus patogénicos, especialmente HIV-1. Em consequência, os compostos da presente invenção podem ser utilizados no fabrico de um medicamento útil para o tratamento de estados associados ao HIV e outros retrovirus patogénicos, em particular medicamentos úteis para o tratamento de pacientes infectados com vírus HIV resistente ou mutante.

Numa especificação preferida, a invenção refere-se à utilização de um composto de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, no fabrico de um medicamento destinado ao tratamento ou combate da infecção ou doença associada a infecção por retrovirus resistente a múltiplos fármacos num mamífero, em particular infecção pelo HIV-1. Assim, a invenção também se refere a compostos de fórmula (I) para utilização num método de tratamento de uma doença associada a infecção por retrovirus resistente a múltiplos fármacos, que compreende administrar a um mamífero necessitado uma 48 quantidade eficaz de um composto de fórmula (I), ou subgrupo destes.

Noutra especificação preferida, a presente invenção refere-se à utilização de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, no fabrico de um medicamento destinado a inibir uma protease de um retrovírus, incluindo uma protease mutante, uma protease mutante resistente e uma protease mutante resistente a múltiplos fármacos, num mamífero infectado com esse retrovírus, em particular retrovírus HIV-1.

Noutra especificação preferida, a presente invenção refere-se à utilização de fórmula (I), ou qualquer subgrupo destes, no fabrico de um medicamento destinado a inibir a replicação retroviral, incluindo replicação de um retrovírus mutante, replicação de um retrovírus mutante resistente e replicação de um retrovírus mutante resistente a múltiplos fármacos, em particular replicação do HIV-1.

Os compostos da presente invenção também podem ser úteis na inibição de amostras ex vivo contendo HIV ou que se espera que estejam expostas ao HIV. Assim, os presentes compostos podem ser utilizados para inibir o HIV presente numa amostra de fluido corporal que contém, ou que se suspeita que contém ou que está exposta ao HIV.

Também a combinação de um composto anti-retroviral e um composto da presente invenção pode ser utilizada como medicamento. Assim, a presente invenção também se refere a um produto que contém (a) um composto da presente invenção e (b) outro composto anti-retroviral, na forma de uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento de infecções retrovirais, em 49 particular no tratamento de infecções com retrovírus resistentes a múltiplos fármacos. Em consequência, para combater ou tratar infecções pelo HIV, ou a infecção e doença associada a infecções pelo HIV, como Síndroma da Imunodeficiência Adquirida (SIDA) ou Complexo Relacionado com SIDA (ARC), os compostos desta invenção podem ser co-administrados em combinação, por exemplo, com inibidores da ligação, tais como, por exemplo, sulfato de dextrano, suramina, polianiões, CD4 solúvel, PRO-542, BMS-806; inibidores da fusão, tais como, por exemplo, T20, T1249, 5-hélice, D-péptido ADS-J1; inibidores da liqação de co-receptores, tais como, por exemplo, AMD 3100, AMD-3465, AMD7049, AMD3451 (Biciclames), TAK 779; SHC-C (SCH351125), SHC-D, PRO-140, inibidores da RT, tais como, por exemplo, foscarnet e pró-fármacos; RTIs nucleosídicos, tais como, por exemplo, AZT, 3TC, DDC, DDI, D4T, Abacavir, FTC, DAPD, dOTC, DPC 817; RTIs nucleotídicos, tais como, por exemplo, PMEA, PMPA (tenofovir); NNRTIs, tais como, por exemplo, nevirapina, delavirdina, efavirenz, 8 e 9-C1 TIBO (tivirapina), lovirida, TMC-125, TMC-120, (dapivirina), MKC-442, UC 781, UC 782, Capravirina, DPC 961, DPC963, DPC082, DPC083, calanolida A, SJ-1366, TSAO, TSAO 4"-desaminado, MV150, MV026048; inibidores de RNAse H, tais como, por exemplo, SP1093V, PD126338; inibidores de TAT, tais como, por exemplo, RO-5-3335, K12, K37; inibidores de integrase, tais como, por exemplo, L 708906, L 731988, S-1360; inibidores de protease, tais como, por exemplo, amprenavir e pró-fármaco GW908, ritonavir, nelfinavir, saquinavir, indinavir, lopinavir, palinavir, BMS 186316, atazanavir, DPC 681, DPC 684, tipranavir, AG1776, mozenavir, GS3333, KNI-413, KNI-272, L754394, L756425, LG-71350, PD161374, PD173606, PD177298, PD178390, PD178392, PNU 140135, TMC114, ácido maslínico, U-140690; inibidores 50 da glicosilação, tais como, por exemplo, castanospermina, desoxinoj irimicina.

Nalguns casos, a combinação pode proporcionar um efeito sinergético, de modo que a infectividade virai e seus sintomas associados podem ser prevenidos, substancialmente reduzidos ou completamente eliminados.

Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com imunomoduladores (por exemplo, bropirimina, anticorpo anti-interferão alfa humano, IL-2, metionina encefalina, interferão alfa e naltrexona), com antibióticos (por exemplo, isetionato de pentamidina), citoquinas (por exemplo, Th2), moduladores de citoquinas, quimioquinas ou respectivos receptores (por exemplo, CCR5) ou hormonas (por exemplo, hormona de crescimento) , para melhorar, combater ou eliminar infecção pelo HIV e seus sintomas. Essa terapia de combinação, em diferentes formulações, pode ser administrada simultânea, sequencial ou independentemente entre si. Alternativamente, essa combinação pode ser administrada na forma de uma única formulação, de modo que os ingredientes activos são libertados da formulação simultânea ou separadamente.

Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em combinação com moduladores da metabolização após administração do fármaco a um indivíduo. Estes moduladores incluem compostos que interferem na metabolização em citocromos, como o citocromo P450. Alguns moduladores inibem o citocromo P450. Sabe-se que existem várias isoenzimas do citocromo P450, uma das quais é o citocromo P450 3A4. O ritonavir é um exemplo de um modulador da metabolização via o citocromo P450. Essa 51 terapia de combinação, em diferentes formulações, pode ser administrada simultânea, sequencial ou independentemente entre si. Alternativamente, essa combinação pode ser administrada na forma de uma única formulação, de modo que os ingredientes activos são libertados da formulação simultânea ou separadamente. Esse modulador pode ser administrado numa razão igual ou diferente da do composto da presente invenção. Preferivelmente, a razão de pesos entre esse modulador e o composto da presente invenção (modulador:composto da presente invenção) é 1:1 ou inferior, é mais preferível que a razão seja 1:3 ou inferior, adequadamente a razão é 1:10 ou inferior, mais adequadamente a razão é 1:30 ou inferior.

Assim, os presentes compostos podem ser utilizados em animais, preferivelmente em mamíferos e em particular em humanos, na forma de agentes farmacêuticos per se, em misturas entre si ou na forma de preparações farmacêuticas.

Assim, a presente invenção refere-se a preparações farmacêuticas que contêm, como constituintes activos, uma dose eficaz de pelo menos um dos compostos de fórmula (I) para além de excipientes e auxiliares habituais farmaceuticamente inócuos. As preparações farmacêuticas contêm normalmente 0,1 até 90% por peso de um composto de fórmula (I) . As preparações farmacêuticas podem ser produzidas de um modo conhecido per se do experimentado na área. Para esta finalidade, pelo menos um composto de fórmula (I), juntamente com um ou mais excipientes e/ou auxiliares farmacêuticos sólidos ou líquidos, e, se desejado, em combinação com outros compostos farmaceuticamente activos, são manipulados numa forma de administração ou forma de dosagem adequada, que então pode 52 ser utilizada como agente farmacêutico em medicina humana ou medicina veterinária.

Agentes farmacêuticos que contêm um composto de acordo com a invenção podem ser administrados oralmente, parentericamente, por exemplo, intravenosamente, rectalmente, por inalação ou topicamente, em que a via de administração preferida depende do caso individual, por exemplo, da evolução particular da perturbação a ser tratada. É preferida a administração oral. 0 experimentado na área está familiarizado, com base no seu conhecimento especializado, com os auxiliares que são adequados para a formulação farmacêutica desejada. Para além de solventes, também são úteis agentes de formação de gel, bases para supositórios, auxiliares de formação de pastilhas e outros agentes para compostos activos, tais como transportadores, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, anti-espumantes, correctores do aroma, conservantes, solubilizadores, agentes para se obter um efeito de depósito, substâncias de tamponamento ou corantes.

Para uma forma de administração oral, os compostos da presente invenção são misturados com aditivos adequados, tais como excipientes, estabilizadores ou diluentes inertes, e são manipulados, pelos métodos habituais, para darem origem às formas de administração adequadas, tais como pastilhas, pastilhas revestidas, cápsulas duras, soluções aquosas, alcoólicas ou oleosas. Exemplos de transportadores inertes adequados são goma-arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose ou amido, em particular amido de milho. 53

Neste caso, a formulação pode ser preparada na forma de grânulos secos e de grânulos humedecidos. Excipientes ou solventes oleosos adequados são óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol ou óleo de figado de bacalhau. Solventes adequados para soluções aquosas ou alcoólicas são água, etanol, soluções de açúcar ou misturas destes. Polietilenoglicóis e polipropilenoglicóis também são úteis como auxiliares suplementares para outras formas de administração.

Para administração subcutânea ou intravenosa, os compostos activos, se desejado com as substâncias habituais para aqueles, como solubilizadores, emulsionantes ou outros auxiliares, são manipulados em solução, suspensão ou emulsão. Os compostos de fórmula (I) também podem ser liofilizados e os liofilizados obtidos podem ser utilizados, por exemplo, para a produção de preparações para injecção ou infusão. Solventes adequados são, por exemplo, água, solução salina fisiológica ou álcoois, por exemplo, etanol, propanol, glicerol, adicionalmente também soluções de açúcar, como soluções de glucose ou manitol, ou, alternativamente, misturas dos vários solventes mencionados.

Formulações farmacêuticas adequadas para administração na forma de aerossóis ou pulverizações são, por exemplo, soluções, suspensões ou emulsões dos compostos de fórmula (I) ou seus sais fisiologicamente toleráveis num solvente farmaceuticamente aceitável, como etanol ou água, ou uma mistura desses solventes. Se for necessário, a formulação também pode conter, adicionalmente, outros auxiliares farmacêuticos, como surfactantes, emulsionantes e estabilizadores, bem como um impulsor. Essa preparação 54 contém habitualmente o composto activo numa concentração desde aproximadamente 0,1 até 50%, em particular desde aproximadamente 0,3 até 3% por peso.

Para aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de fórmula (I) em composições farmacêuticas, poderá ser vantajoso empregar α, β ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados. Também co-solventes, como álcoois, podem melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de fórmula (I) em composições farmacêuticas. Na preparação de composições aquosas, sais de adição dos compostos em questão são obviamente mais adequados, devido à sua solubilidade acrescida em água.

Ciclodextrinas apropriadas são α, β ou γ-ciclodextrinas (CDs) ou respectivos éteres e éteres misturados, em que um ou mais dos grupos hidroxi das unidades de anidroglucose da ciclodextrina estão substituídos com Ci_6alquilo, particularmente metilo, etilo ou isopropilo, por exemplo, β-CD aleatoriamente metilada; hidroxiCi-6alquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo ou hidroxibutilo; carboxiCi-6alquilo, particularmente carboxi-metilo ou carboxietilo; Ci-6alquilcarbonilo, particularmente acetilo; Ci-6alquiloxicarbonilCi-6alquilo ou carboxiCi-6alquiloxiCi-6alquilo, particularmente carboximetoxipropilo ou carboxietoxipropilo; Ci_6alquilcarboniloxiCi-6alquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente dignos de nota como complexantes e/ou solubilizadores são β-CD, β-CD aleatoriamente metilada, 2,6-dimetil^-CD, 2-hidroxietil^-CD, 2-hidroxietil-y-CD, 2-hidroxipropil-y-CD e (2-carboxi-metoxi)propil^-CD, em particular 2-hidroxipropil^-CD (2-ΗΡ-β-CD). 55 0 termo éter misturado designa derivados ciclodextrina em que pelo menos dois grupos hidroxi da ciclodextrina estão eterificados com diferentes grupos, tais como, por exemplo, hidroxipropilo e hidroxietilo.

Um modo interessante de formular os presentes compostos em combinação com uma ciclodextrina ou respectivo derivado foi descrito na patente EP-A-721 331. Apesar das formulações ai descritas serem preparadas com ingredientes activos antifúngicos, são igualmente interessantes para formular os compostos da presente invenção. As formulações ai descritas são particularmente adequadas para administração oral e compreendem um antifúngico como ingrediente activo, uma quantidade suficiente de uma ciclodextrina ou respectivo derivado como solubilizador, um meio acidico aquoso como transportador liquido em volume e um co-solvente alcoólico que simplifica grandemente a preparação da composição. Também se pode tornar mais agradável o sabor dessas formulações adicionando adoçantes e/ou aromas farmaceuticamente aceitáveis.

Outros modos convenientes para aumentar a solubilidade dos compostos da presente invenção em composições farmacêuticas são descritos nas patentes WO 94/05263, WO 98/42318, EP-A-499 299 e WO 97/44014, todas incorporadas aqui por referência.

Mais em particular, os presentes compostos podem ser formulados numa composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de partículas que consistem numa dispersão sólida compreendendo (a) um composto de fórmula (I) e (b) um ou mais polímeros solúveis em água farmaceuticamente aceitáveis. 56 0 termo "uma dispersão sólida" define um sistema num estado sólido (em oposição a um estado liquido ou gasoso) que compreende pelo menos dois componentes, em que um componente está disperso mais ou menos uniformemente no outro componente ou componentes. Quando a referida dispersão dos componentes for tal que o sistema é química e fisicamente uniforme ou homogéneo na sua totalidade ou consiste numa fase como definida em termodinâmica, essa dispersão sólida é referida como "uma solução sólida". Soluções sólidas são sistemas físicos preferidos porque, habitualmente, os componentes aí presentes estão facilmente biodisponíveis para os organismos aos quais são administrados. 0 termo "uma dispersão sólida" também compreende dispersões que são menos homogéneas na sua totalidade do que soluções sólidas. Essas dispersões não são química nem fisicamente uniformes na sua totalidade ou compreendem mais do que uma fase. 0 polímero solúvel em água presente nas partículas é, convenientemente, um polímero que tem uma viscosidade aparente de 1 até 100 mPa.s quando dissolvido numa solução aquosa a 2% a 20°C.

Polímeros solúveis em água preferidos são hidroxi-propilmetilceluloses ou HPMCs. HPMCs com um grau de substituição de metoxi desde cerca de 0,8 até cerca de 2,5 e uma substituição molar de hidroxipropilo desde cerca de 0,05 até cerca de 3,0 são geralmente solúveis em água. O grau de substituição de metoxi refere-se ao número médio de grupo éter de metilo presentes por unidade de anidroglucose da molécula de celulose. Substituição molar de 57 hidroxipropilo refere-se ao número médio de moles de óxido de propileno que reagiram com cada unidade de anidroglucose da molécula de celulose.

Podem preparar-se as partículas como aqui definidas acima preparando primeiramente uma dispersão sólida dos componentes e depois, opcionalmente, triturando ou moendo essa dispersão. Existem várias técnicas para preparar dispersões sólidas, incluindo extrusão do fundido, secagem por pulverização e evaporação da solução, sendo preferida a extrusão do fundido.

Também pode ser conveniente formular os presentes compostos na forma de nanopartículas que têm um modificador da superfície adsorvido na sua superfície numa quantidade suficiente para manter uma dimensão média efectiva das partículas inferior a 1000 nm. Crê-se que modificadores da superfície úteis incluem aqueles que aderem fisicamente à superfície do agente anti-retroviral mas que não se ligam quimicamente ao agente anti-retroviral.

Modificadores da superfície adequados podem ser preferivelmente seleccionados de entre excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Esses excipientes incluem vários polímeros, oligómeros de baixo peso molecular, produtos naturais e surfactantes. Modificadores da superfície preferidos incluem surfactantes não iónicos e aniónicos.

Ainda outro modo interessante de formular os presentes compostos envolve uma composição farmacêutica, de modo que os presentes compostos são incorporados em polímeros hidrófilos, e aplicar esta mistura, na forma de um filme de 58 revestimento, sobre muitas esférulas pequenas, dando assim origem a uma composição com boa biodisponibilidade que pode ser convenientemente preparada e que é adequada para preparar formas galénicas farmacêuticas para administração oral.

Essas esférulas compreendem (a) um núcleo central, arredondado ou esférico, (b) um filme de revestimento de um polímero hidrófilo e um agente anti-retroviral e (c) uma camada de polímero de selagem-revestimento. São muitos os materiais adequados para utilização como núcleos das esférulas, desde que esses materiais sejam farmaceuticamente aceitáveis e tenham dimensões e rigidez apropriadas. Exemplos desses materiais são polímeros, substâncias inorgânicas, substâncias orgânicas e sacáridos e respectivos derivados. A via de administração pode depender do estado do sujeito, co-medicação e afins.

Outro aspecto da presente invenção diz respeito a um estojo ou recipiente que compreende um composto de fórmula (I) numa quantidade eficaz para utilização como padrão ou reagente num teste ou ensaio destinado a determinar a capacidade de um potencial agente farmacêutico para inibir a protease do HIV, crescimento do HIV ou ambos. Este aspecto da invenção pode ter aplicação em programas de investigação farmacêutica.

Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em ensaios de monitorização da resistência fenotípica, tais como ensaios recombinantes conhecidos, na gestão clínica de 59 doenças que desenvolvem resistência, como as causadas pelo HIV. Um sistema de monitorização de resistência particularmente útil é um ensaio recombinante conhecido como Antivirogram™. 0 Antivirogram™ é um ensaio recombinante de segunda geração, de alto rendimento e altamente automatizado que consegue medir a susceptibilidade, especialmente a susceptibilidade virai, aos compostos da presente invenção (Hertogs, K., de Bethune, Μ. P., Miller, V., et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998; _42(2): 269-276, incorporado por referência). É interessante notar que os compostos da presente invenção podem compreender fracções quimicamente reactivas capazes de formar ligações covalentes em sítios localizados, de modo que esses compostos têm tempos de permanência e semi-vida aumentados em tecidos. 0 termo "grupo quimicamente reactivo", tal como é aqui utilizado, refere-se a grupos químicos capazes de formar uma ligação covalente. Grupos reactivos serão geralmente estáveis num ambiente aquoso e, habitualmente, consistirão num grupo carboxi, fosforilo ou convenientemente acilo, na forma de um éster ou de um anidrido misturado, ou um imidato, ou um maleimidato, desse modo capazes de formar uma ligação covalente com funcionalidades tais como um grupo amino, um hidroxi ou um tiol no sítio-alvo, por exemplo, em componentes do sangue, como albumina. Os compostos da presente invenção podem ser ligados a maleimida, ou respectivos derivados, para formarem conjugados. A dose a ser administrada dos presentes compostos ou do(s) respectivo(s) sal(sais) fisiologicamente tolerável (toleráveis) depende do caso individual e, como é habitual, 60 deve ser adaptada às condições do caso individual para se obter um efeito óptimo. Assim e obviamente, depende da frequência da administração e da potência e duração da acção dos compostos empregues em cada caso para terapia ou profilaxia, mas também da natureza e gravidade da infecção e sintomas, e do sexo, idade, peso, co-medicação e sensibilidade individual do humano ou animal a ser tratado e da terapia ser aguda ou profiláctica. Habitualmente, a dose diária de um composto de fórmula (I) no caso de administração a um paciente com aproximadamente 75 kg de peso é 1 mg até 1 g, preferivelmente 3 mg até 0,5 g. A dose pode ser administrada na forma de uma dose individual ou dividida em várias doses individuais, por exemplo, duas, três ou quatro.

As tabelas seguintes listam os compostos de fórmula (I) que foram preparados seguindo um dos esquemas reaccionais apresentados acima.

Tabela Ia

Compostos da presente invenção preparados de acordo com os métodos descritos acima. Se não f°r indicada nenhuma estereoquimica, o composto estará presente na forma de uma mistura

61 Ν° Ra Síntese Síntese 1 /'S \ f 1 VA c.l 2 / \ // \ \_/ / \ u H-jN Oii c.2 trifluoriasetaatti 3 r S| $ % ^ νε* c.2 trifluoriasetaatti 4 rv°\ c.l 5 γ'Υ^χ c.l trifluoriasetaatti 6 °^/cHa / | \^\ c.2 7 f~~\ c.l trifluoriasetaatti 8 / V- \._../ / í H&t O? c.2 62

Tabela lb

Os compostos seguintes são preparados de acordo ou analogamente a qualquer um dos procedimentos de síntese acima mencionados

N° Ra 12 -NHCH3 13 -NH(CH3) 2 14 1-pirrolidinilo 15 -NH-CH2-CH2- (1-pirrolidinilo)

Análises antivirais

Examinaram-se os compostos da presente invenção quanto à actividade antiviral num ensaio celular. 0 ensaio 63 demonstrou que estes compostos exibiram actividade anti-HIV potente contra uma estirpe laboratorial do HIV de tipo selvagem (estirpe do HIV-1 LAI). 0 ensaio celular foi realizado de acordo com o procedimento seguinte. Método Experimental do Ensaio Celular Células MT4 infectadas com HIV ou pseudo-infectadas foram incubadas durante cinco dias na presença de várias concentrações do inibidor. No final do período de incubação, todas as células infectadas com o HIV foram mortas pelo vírus em replicação nas culturas de controlo na ausência de qualquer inibidor. Mede-se a viabilidade celular medindo a concentração de MTT, um corante de tetrazólio amarelo solúvel em água que é convertido num formazano de cor púrpura insolúvel em água apenas em mitocôndrias de células vivas. Por solubilização dos cristais de formazano resultantes com isopropanol monitoriza-se a absorvância da solução a 540 nm. Os valores estão directamente correlacionados com o número de células vivas que permanecem na cultura depois de completada a incubação de cinco dias. A actividade inibidora do composto foi monitorizada nas células infectadas com vírus e foi expressa na forma de EC50 e EC90· Estes valores representam a quantidade do composto necessária para proteger 50% e 90%, respectivamente, das células do efeito citopatogénico do vírus. A toxicidade do composto foi medida nas células pseudo-infectadas e foi expressa na forma de CC50, que representa a concentração do composto necessária para inibir o crescimento das células em 50%. O índice de selectividade (SI) (razão CC50/EC50) é uma indicação da selectividade da actividade anti-HIV do inibidor. Sempre que os resultados forem apresentados, por exemplo, na forma 64 de valores pECso ou pCCso? o resultado é expresso como o logaritmo negativo do resultado expresso na forma de EC50 ou CC5o, respectivamente. 0 valor SI para estes compostos varia desde cerca de 400 até mais de 28000.

Espectro antiviral

Devido ao aparecimento crescente de estirpes do HIV resistentes a fármacos, testaram-se os presentes compostos quanto à sua potência contra estirpes do HIV isoladas clinicamente albergando várias mutações (Tabelas 2 e 3) . Estas mutações estão associadas a resistência a inibidores de protease e resultam em vírus que exibem vários graus de resistência cruzada fenotípica aos fármacos presentemente disponíveis no mercado, tais como, por exemplo, saquinavir, ritonavir, nelfinavir, indinavir e amprenavir.

Tabela 2. Lista de mutações presentes no gene da protease das estirpes do HIV (A até F) usadas. A m®, loiôí, «a», uxfâM, sem mw, mm. mm, mm\ 0«:se. toes*.wm> WSV, fcW, IWí, IW s wm tum iííssor, ESS5S, M8S& ssssív, u®ss»A07i v, 'tTM, OOKÍS, w «ÕMV, 1â8SV. Ukvrn c D 1.ÇÍ1Í?!. mm, mw, mw, m& tSSS- Seaso. M8S8E fttMtLKMett. fiasw. «wfc mst, tm1?, ww. ι,μμ e vm, ism ν$ϊ! & um, ms», um, soa?r,w1 κ i ow, I.Q8SP, mi v, ishv F 5S&3V' c. yçssi, 5.S50L vasst usa®*. Sssò. smrt, í«o*k. &S7V, ffcsmK \sm\ mm. Asrí ve \$m, 5¾¾ *mv. ijum

Resultados 65

Como medida da actividade de largo espectro dos presentes compostos determinou-se o nível de resistência (FR), definido como FR = EC5o (estirpe mutante)/EC5o (estirpe do Hiv-l LAI). A Tabela 3 apresenta os resultados do teste antiviral em termos do nível de resistência. Como se pode observar nesta tabela, os presentes compostos são eficazes na inibição de uma gama ampla de estirpes mutantes. Coluna A: valor FR para o mutante A, Coluna B: valor FR para o mutante B, Coluna C: valor FR para o mutante C, Coluna D: valor FR para o mutante D, Coluna E: valor FR para o mutante E, Coluna F: valor FR para o mutante F. A toxicidade (Tox) está expressa na forma do valor pCC5o determinado com células pseudo-transfectadas. A coluna TS apresenta o valor pEC50 contra a estirpe HIV-LAI de tipo selvagem.

Tabela 3. Resultados do teste de toxicidade e do teste de resistência contra as estirpes A até F (expressos na forma de FR). ND indica não determinado. Os resultados baseiam-se em médias calculadas. N° A B c D E F G Tox TS 1 0,63 0,78 0,49 0,35 0,30 0,85 6,9 <4 8,1 2 7,1 2,4 1,7 1,5 1,4 27 85 4,3 7,32 3 1,8 1,9 2,2 2,3 2,4 11 54 4,35 7,62 4 49 ND ND ND 8,9 ND ND <4 7,84 5 17 4,8 3,2 3,5 3,2 95 275 <4,49 8,01 6 16 5,6 5,5 16 7,2 16 16 ND 6,2 7 6,3 4,6 4,1 15 5,6 44 257 4,12 8,03 11 13 11 10 ND ND ND ND <4 6,64

Ensaio de permeabilidade de Caco-2 quanto à absorção intestinal 66

Avalia-se a permeabilidade de diferentes compostos de acordo com um protocolo de teste de Caco-2 descrito por Augustijns et al. (Augustijns et al. (1998) Int. J. of Pharm. 166, 45-54), pelo qual células Caco-2, com um número de passagens de células entre 32 e 45, crescem em placas de cultura de células Transwell de 24 cavidades durante 21 até 25 dias. Verifica-se a integridade da monocamada celular medindo a resistência eléctrica transepitelial (TEER). O teste é realizado a pH 7,4 e à concentração de 100 μΜ do composto dador.

Solubilidade aquosa a diferentes níveis de pH A solubilidade no equilíbrio em soluções gastrointestinais simuladas em condições termodinâmicas é uma boa medida do perfil de solubilidade do composto no estômago e nas diferentes partes do intestino. O fluido gástrico simulado (SGF) (sem pepsina) é ajustado para um pH de 1,5. Os fluidos intestinais simulados (SIF) (sem sais biliares) são ajustados para um pH 5, pH 6,5, pH 7 e pH 7,5. No protocolo experimental utilizam-se microplacas de fundo plano de 96 cavidades às quais 1 mg de composto é adicionado por cavidade (solução-mãe em metanol) e evaporado até à secura. Os compostos são novamente solubilizados em SGF e SIF e são incubados durante a noite, num dispositivo de agitação horizontal, a 37°C. Após a filtração determinam-se as concentrações dos compostos por espectrofotometria de UV.

Disponibilidade oral no rato e no cão

Avaliou-se a disponibilidade oral de um composto seleccionado num conjunto padrão de experiências cinéticas, 67 em primeiro lugar em ratos machos e fêmeas e, em segundo lugar, em cães machos e fêmeas. 0 composto foi formulado na forma de uma solução ou suspensão 20 mg/ml em DMSO, PEG400 ou ciclodextrina 40% (CD40%) em água. Para a maior parte das experiências no rato formaram-se três grupos de dosagem: 1/ dose intraperitoneal única a 20 mg/kg utilizando a formulação de DMSO; 2/ dose oral única a 20 mg/kg utilizando a formulação de PEG400, e 3/ dose oral única a 20 mg/kg utilizando a formulação de ciclodextrina. No cão só se utilizou a via de administração oral. Recolheram-se amostras de sangue em intervalos de tempo regulares após a dosagem e determinaram-se as concentrações de fármaco no soro utilizando um método bioanalitico de LC-MS. As concentrações no soro foram expressas em ng/mg após normalização para 10 mg/kg. Lista-se abaixo a concentração no soro aos 30 minutos e 3 horas, pois estes valores reflectem a extensão da absorção (30') e a velocidade da eliminação (180'). Examinou-se a biodisponibilidade oral no rato utilizando as formulações de DMSO e PEG (ver supra). A concentração no soro após administração de 10 mg/kg de composto 1 foi 10,2 ng/ml aos 30 minutos (DMSO) e 22,2 ng/ml (PEG) . A absorção intraperitoneal de uma dose de 10 mg/kg (formulação de DMSO) foi 2076 ng/ml aos 30 minutos após a administração e 208 ng/ml aos 180 minutos após a administração.

Reforço da biodisponibilidade sistémica

Com o tipo descrito de compostos (inibidores de protease), sabe-se que a inibição dos processos de degradação metabólica pode aumentar acentuadamente a disponibilidade sistémica ao reduzir o metabolismo da primeira passagem no fígado e a eliminação metabólica a partir do plasma. Este 68 princípio de "reforço" pode ser aplicado, num cenário clínico, à acção farmacológica do fármaco. Este princípio também pode ser explorado no rato ou no cão por administração simultânea de um composto que inibe as enzimas metabólicas Cyt-p450. Bloqueadores conhecidos são, por exemplo, ritonavir e cetoconazole.

Análises de Ligação de Proteínas É conhecido que proteínas do soro humano, como albumina (HSA) ou glicoproteína ácida a-1 (AAG), se ligam a muitos fármacos, resultando num possível decréscimo da eficácia desses compostos. Para determinar se os presentes compostos são adversamente afectados por esta ligação, mediu-se a actividade anti-HIV dos compostos na presença de soro humano, desse modo avaliando o efeito da ligação dos inibidores de protease àquelas proteínas. Células MT4 são infectadas com HIV-1 LAI a uma multiplicidade de infecçâo (MOI) de 0,001 - 0,01 CCID50 (50% de dose infecciosa de cultura de células por célula, CCID50) . Após 1 hora de incubação, as células são lavadas e plaqueadas numa placa de 96 cavidades que contém diluições em série do composto na presença de FCS (soro fetal de vitelo) 10%, FCS 10% + 1 mg/ml de AAG (glicoproteína ácida a-1), FCS 10% + 45 mg/ml de HSA (albumina do soro humano) ou soro humano (HS) 50%. Após 5 ou 6 dias de incubação calcula-se o valor EC50 (concentração eficaz em 50% em ensaios à base de células) determinando a viabilidade celular ou quantificando o nível de replicação do HIV. Mede-se a viabilidade celular utilizando o ensaio descrito acima. A uma placa de 96 cavidades que contém diluições em série do composto na presença de FCS 10% ou FCS 10% + 1 mg/ml de AAG adicionam-se HIV (estirpe de tipo selvagem ou 69 resistente) e células MT4 para uma concentração final de 200 - 250 CCID50/cavidade e 30 000 células/cavidade, respectivamente. Após 5 dias de incubação (37°C, 5% C02) determina-se a viabilidade das células pelo método de MTT colorimétrico de tetrazólio (brometo de 3-[4,5-dimetil-tiazolo-2-il]-2,5-difeniltetrazólio) (Pauwels et al., J. Virol. Methods, 1988, 20, 309-321).

Formulação

Dissolveu-se ingrediente activo, neste caso um composto de fórmula (I), em solvente orgânico, como etanol, metanol ou cloreto de metileno, preferivelmente uma mistura de etanol e cloreto de metileno. Dissolveram-se polímeros, como copolímero de polivinilpirrolidona com acetato de vinilo (PVP-VA) ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), tipicamente 5 mPa.s, em solventes orgânicos, como etanol, metanol, cloreto de metileno. Adequadamente, o polímero foi dissolvido em etanol. As soluções de polímero e composto foram misturadas e, subsequentemente, foram secas por pulverização. A razão composto/polímero foi seleccionada de 1/1 até 1/6. Gamas intermédias foram 1/1,5 e 1/3. Uma razão adequada foi 1/6. Subsequentemente, com o pó seco por pulverização, uma dispersão sólida, enchem-se cápsulas para administração. A carga de fármaco numa cápsula varia entre 50 e 100 mg, dependendo da dimensão da cápsula utilizada.

Pastilhas Revestidas com Filme

Preparação do Núcleo das Pastilhas

Uma mistura de 100 g de ingrediente activo, neste caso um composto de fórmula (I) , 570 g de lactose e 200 g de amido 70 foi bem misturada e seguidamente humidificada com uma solução de 5 g de dodecilsulf ato de sódio e 10 g de polivinilpirrolidona em cerca de 200 ml de água. A mistura em pó humedecida foi peneirada, seca e novamente peneirada. Depois adicionaram-se 100 g de celulose microcristalina e 15 g de óleo vegetal hidrogenado. O sistema foi bem misturado e comprimido em pastilhas, dando origem a 10 000 pastilhas, cada uma compreendendo 10 mg do ingrediente activo.

Revestimento A uma solução de 10 g de metilcelulose em 75 ml de etanol desnaturado adicionou-se uma solução de 5 g de etilcelulose em 150 ml de diclorometano. Depois adicionaram-se 75 ml de diclorometano e 2,5 ml de 1,2,3-propanotriol. Fundiram-se 10 g de polietilenoglicol, tendo sido dissolvidos em 75 ml de diclorometano. A última solução foi adicionada à primeira e depois adicionaram-se 2,5 g de octadecanoato de magnésio, 5 g de polivinil-pirrolidona e 30 ml de suspensão de cor concentrada e o sistema foi homogeneizado. Os núcleos das pastilhas foram revestidos com a mistura obtida deste modo num aparato de revestimento.

Lisboa, 5 de Novembro de 2007

Claims (19)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula: R L R- N

(0 um W-óxido, sal, forma estereoisomérica, mistura racémica ou éster, em que: Ri e Rs, cada um independentemente, são hidrogénio, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, arilCi_6alquilo, C3-7cicloalquilo, C3_ 7CicloalquilCi_6alquilo, arilo, Het1, Het^i-galquilo, Het2, Het2Ci-6alquilo; Ri também pode ser um radical de fórmula:

Rnb ^9

em que: Rg, Rioa θ Riob, cada um independentemente, são hidrogénio, Ci-4alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono ou di (Ci-4alquil) amino-carbonilo, C3-7cicloalquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo ou Ci_4alquilo opcionalmente substituído com 1 1 2 arilo, Het , Het , C3-7cicloalquilo, C4-4alquil-oxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono ou di (C4. mono ou di (C4- 4alquil)aminocarbonilo, aminossulfonilo, Ci-4alquil-S (O) t, 2 hidroxi, ciano, halogéneo ou amino opcionalmente mono ou dissubstituído em que os substituintes são seleccionados, cada um independentemente, de entre Ci-4alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7CÍcloalquilo, C3-7CÍcloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1Ci-4alquilo e Het2Ci-4alquilo; de modo que Rg, Rioa e os átomos de carbono aos quais estão ligados também podem formar um radical C3-7CÍcloalquilo; quando L for -0-Ci-6alcanodiil-C (=0) - ou -NR8-Ci-6alcanodiil-C (=0)então R9 também poderá ser oxo; Rna é hidrogénio, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, C3-7cicloalquilo, arilo, aminocarbonilo opcionalmente mono ou dissubstituído, aminoCi-4alquilcarboniloxi opcionalmente mono ou dissubstituído, Ci-4alquiloxi-carbonilo, ariloxicarbonilo, Het1oxicarbonilo, Het2oxicarbonilo, ariloxicarbonilCi_4alquilo, arilCi_4alquiloxicarbonilo, Ci-4alquilcarbonilo, C3-7Ciclo-alquilcarbonilo, C3- 7cicloalquilC1-4alquiloxi-carbonilo, C3_ 7cicloalquilcarboniloxi, carboxilCi-4alquilcarboniloxi, C4- 4alquilcarboniloxi, arilCi_4alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, ariloxi-carboniloxi, Het1carbonilo, Het1carboniloxi, Het1Ci_4alquiloxicarbonilo, Het2carboniloxi, Het2Ci_4alquil-carboniloxi, Het2Ci-4alquiloxicarboniloxi ou C4-4alquilo opcionalmente substituído com arilo, ariloxi, Het2, halogéneo ou hidroxi; em que os substituintes nos grupos amino são seleccionados, cada um independentemente, de entre Ci_4alquilo, arilo, arilCi_4alquilo, C3_ 7cicloalquilo, C3-7cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1Ci_ 4alquilo e Het2Ci-4alquilo; Rnb é hidrogénio, C3-7CÍcloalquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, arilo, Het1, Het2 ou Ci-4alquilo opcionalmente substituído com halogéneo, hidroxi, Ci-4alquil-S (=0) t, arilo, C3-7cicloalquilo, Het1, Het2, amino opcionalmente mono ou dissubstituído em que os substituintes são 3 seleccionados, cada um independentemente, de entre C4-4alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7cicloalquilo, C3_ 7cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het^i^alquilo e Het2Ci_ 4alquilo; em que Rnb pode estar ligado ao restante da molécula via um grupo sulfonilo; cada t é, independentemente, zero, 1 ou 2; R2 é hidrogénio ou Ci-6alquilo; L é -C(=0)-, -0-C(=0)-, -NR8“C(=0)-, -0-C4-6alcanodiil- C (=0) -, -NR8-Ci-6alcanodiil-C (=0)-, -S(=0)2-, -0-S(=0)2-, -NR8-S (=0) 2, de modo que o grupo C(=0) ou o grupo S(=0)2 está ligado à fracção NR2; de modo que a fracção C7-6alcanodiilo está opcionalmente substituída com um substituinte seleccionado de entre hidroxi, arilo, Het1 e Het2; R3 é Ci-6alquilo, arilo, C3-7cicloalquilo, C3-7ciclo-alquilCi-4alquilo ou arilCi-4alquilo; R4 é hidrogénio, Ci-4alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono ou di (Ci_4alquil) aminocarbonilo, C3_ 7cicloalquilo, C2-6alcenilo, C2-6alcinilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um seleccionado independentemente de entre arilo, Het1, Het2, C3-7cicloalquilo, Ci_4alquiloxicarbonilo, carboxilo, aminocarbonilo, mono ou di(Ci_ 4alquil) aminocarbonilo, aminossulfonilo, C4-4alquil-S (=0) t, hidroxi, ciano, halogéneo e amino opcionalmente mono ou dissubstituído, em que os substituintes são seleccionados, cada um independentemente, de entre Ci-4alquilo, arilo, arilCi-4alquilo, C3-7cicloalquilo, C3-7cicloalquilCi-4alquilo, Het1, Het2, Het1Ci-4alquilo e Het2Ci_4alquilo; R12 é -NH2 ou -N(R5) (-AR6), em que: A é Ci-6alcanodiilo, -C(=0)-, —C (=S) —, -S(=0)2-, Ci- 6alcanodiil-C (=0)-, Ci-6alcanodiil-C (=S) - ou Ci-6alcanodiil- 4 S (=0)2-/ de modo que o ponto de ligação de A à função amino onde está substituído é o grupo Ci-6alcanodiilo naqueles significados de A que contêm o referido grupo Ci-6alcanodiilo; R5 é hidrogénio, hidroxi, Ci-6alquilo, Het1Ci_6alquilo, Het2Ci-6alquilo, aminoCi_6alquilo de modo que o grupo amino pode estar opcionalmente mono ou dissubstituído com Ci-4alquilo; R6 é hidrogénio, Ci-6alquiloxi, Het1, Het1oxi, Het2, Het2oxi, arilo, ariloxi, ariloxiCi-4alquilo, Ci-4alquil-oxiarilo, Ci_ 4alquiloxiHet1, Ci_4alquiloxiHet2, Ci_4alquiloxicarbonilamino, aminoCi-4alquilamino, amino ou aminoCi-4alquiloxi e, no caso de A ser diferente de Ci-6alcanodiilo, então Rô também poderá ser Ci-6alquilo, Het1Ci_4alquilo, Het1oxiCi-4alquilo, Het2Ci-4alquilo, Het2oxiCi_4alquilo, arilCi-4alquilo, ariloxiCi-4alquilo ou aminoCi-4alquilo; de modo que cada grupo amino pode estar opcionalmente mono ou, quando possível, dissubstituído com Ci-4alquilo; -A-R6 também pode ser hidroxiCi-6alquilo; R5 e -A-R6, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, também podem formar Het1 ou Het2; Het1 é um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 até 14 membros no anel, preferivelmente 5 até 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 até 8 membros no anel, que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre, e que está opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono com Ci-6alquilo, aminoCi-6alquilo opcionalmente mono ou dissubstituído, Ci_6alquiloxi, halogéneo, hidroxi, oxo, amino opcionalmente mono ou dissubstituído, nitro, ciano, poli-haloCi-6alquilo, hidroxiCi-6alquilo, carboxilo, Ci-6alcoxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, amino-carbonilo 5 opcionalmente mono ou dissubstituído, metiltio, metilsulfonilo, arilo, e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico saturado ou parcialmente insaturado com 3 até 14 membros no anel que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio ou enxofre, e de modo que os substituintes opcionais em qualquer função amino são independentemente seleccionados de entre Ci-6alquilo, Ci-6alquiloxi-A-, Het2-A-, Het2Ci-6alquilo, Het2Ci-6alquil-A-, Het2oxi-A-, Het2oxiCi-4alquil-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxiCi_4alquil-A-, arilCi_6alquil-A-, Ci_ 6alquil-oxicarbonilamino-A-, amino-A-, aminoCi-6alquilo e amino-Ci-6alquil-A-, de modo que cada um dos grupos amino pode estar opcionalmente mono ou, quando possível, dissubstituído com Ci-4alquilo e em que A é definido como acima; Het2 é um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático com 3 até 14 membros no anel, preferivelmente 5 até 10 membros no anel e mais preferivelmente 5 até 6 membros no anel que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio e enxofre, e que está opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono com Ci-6alquilo, aminoCi-6alquilo opcionalmente mono ou dissubstituído, Ci-6alquiloxi, halogéneo, hidroxi, amino opcionalmente mono ou dissubstituído, nitro, ciano, poli-haloCi_6alquilo, hidroxiCi_6alquilo, carboxilo, Ci_6alcoxicarbonilo, C3-7cicloalquilo, aminocarbonilo opcionalmente mono ou dissubstituído, metiltio, metilsulfonilo, arilo, Het1 e um heterociclo monocíclico, bicíclico ou tricíclico aromático com 3 até 14 membros no anel; de modo que os substituintes opcionais em qualquer função amino são independentemente seleccionados de entre Ci-6alquilo, Ci-6alquiloxi-A-, Het1-A- 6 , Het1Ci-6alquilo, Het1Ci-6alquil-A-, Het1oxi-A-, Het^oxiCi-4alquil-A-, aril-A-, ariloxi-A-, ariloxiCi_4alquil-A-, arilCi_6alquil-A-, Ci-6alquil-oxicarbonil-amino-A-, amino-A-, aminoCi-6alquilo e aminoCi-6alquil-A-, de modo que cada um dos grupos amino pode estar opcionalmente mono ou, quando possível, dissubstituído com Ci_4alquilo e em que A é definido como acima.

2. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto de fórmula (I) tem a estrutura seguinte: R

3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, em que Ri é arilCi_6alquilo, arilo, Het1, Het1Ci_6alquilo, Het2, Het2Ci-6alquilo.

4. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 3, em que Ri é arilo, Het1, Het2, Het2Ci-6alquilo.

5. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 4, em que R4 é (i) um heterociclo monocíclico ou bicíclico saturado com 5 até 8 membros no anel dos quais um ou dois são um átomo de oxigénio, (ii) um anel fenilo opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de entre Ci-6alquilo, aminoCi-6alquilo, mono ou di (Ci-6alquil) aminoCi-6alquilo, amino, mono ou di (Ci-6alquil) amino, poli-haloCi-6alquilo, 7 (iii) um heterociclo monocíclico aromático com 5 até 6 membros no anel, que contém um ou dois membros do anel heteroatómicos, cada um seleccionado independentemente de entre azoto, oxigénio ou enxofre, e que está opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono com Ci_6alquilo, aminoC:L-6alquilo, mono ou di (Ci_6alquil) aminoCi_6alquilo, amino, mono ou di(Ci-6alquil)amino, (iv) um heterociclo monocíclico aromático como definido em (iii) ligado à variável L via um grupo Ci-6alquilo.

6. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 5, em que L juntamente com o átomo de azoto ao qual está ligado forma -0-C(=0)-NH-, -C(=0)-NH-, -0-Ci-6alcanodiil-C (=0) -NH-, -NR8-Ci-6alcanodiil-C (=0) -NH- .

7. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 6, em que L é -0-Ci-6alcanodiil-C (=0) -.

8. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 7, em que R2 é hidrogénio.

9. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 8, em que R3 é arilCi_4alquilo.

10. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 9, em que R4 é C3_7cicloalquilo, C2-6alcenilo, C2_ 6alcinilo, ou Ci-6alquilo opcionalmente substituído com C3_ 7CÍcloalquilo.

11. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 10, em que -N(R5) (A-R6) na definição de R12 é tal que R5 é hidrogénio ou Ci-6alquilo, A é Ci-6alcanodiilo e R6 é 8 hidrogénio ou Het1, ou R5 e A-R6, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formam um Het1.

12. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 11, em que R12 é NH2.

13. Composto de acordo com qualquer uma das Reivindicações 1 até 12, em que Ri é hidrogénio, Ci-6alquilo, C2-6alcenilo, arilCi-6alquilo, C3-7CÍcloalquilo, C3-7CÍclo-alquilCi-6alquilo, arilo, Het1, Het1Ci_6alquilo, Het2, Het2Ci-6alquilo; em que Het1 é um heterociclo monocíclico saturado ou parcialmente insaturado com 5 ou 6 membros no anel que contém um ou mais membros do anel heteroatómicos, cada um independentemente seleccionado de entre azoto, oxigénio ou enxofre, e que está opcionalmente substituído num ou mais átomos de carbono.

14. Composto de acordo com a Reivindicação 1, em que o composto é: Éster de hexa-hidrofuro[2,3-b]furano-3-ilo do ácido {3—[ (3— aminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil- 2- hidroxipropil}carbâmico; 3- Amino-N-{(3-[(3-aminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil) isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil)-2-metil-benzamida; N-{3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil)isobutil-amino]- 1- benzil-2-hidroxipropil)-2-(2,6-dimetilfenoxi) acetamida; Éster de tetra-hidrofurano-3-ilo do ácido {3—[ (3— aminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil)isobutilamino]-1-benzil- 2- hidroxipropil}carbâmico; {3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil)isobutil-amino]-1-benzil-2-hidroxipropil}amida do ácido 5-metil-isoxazolo-4-carboxílico; 9 Éster de 5-tiazolilmetilo do ácido {3-[(3-aminobenzo [d]isoxazolo-5-sulfonil)isobutilamino]-l-benzil-2-hidroxipropil}carbâmico; N- {3-[(3-Aminobenzo[d]isoxazolo-6-sulfonil)isobutil-amino]-l-benzil-2-hidroxipropil}-2-(2,6-dimetilfenil-amino)acetamida; Éster de hexa-hidrofuro[2,3-b]furano-3-ilo do ácido {1- benzil-2-hidroxi-3-[isobutil(3-metilaminobenzo[d] isoxazolo-5-sulfonil)amino]propil}carbâmico; Éster de hexa-hidrofuro[2,3-b]furano-3-ilo do ácido {1- benzil-3-[(3-dimetilaminobenzo[d]isoxazolo-5-sulfonil) isobutilamino]-2-hidroxipropil}carbâmico; Éster de hexa-hidrofuro[2,3-b]furano-3-ilo do ácido {1- benzil-2-hidroxi-3-[isobutil(3-pirrolidino-l-ilbenzo[d] isoxazolo-5-sulfonil)amino]propil}carbâmico; Éster de hexa-hidrofuro[2,3-b]furano-3-ilo do ácido (1- benzil-2-hidroxi-3-{isobutil-[3-(2-pirrolidino-l-il-etil-amino)benzo[d]isoxazolo-5-sulfonil]amino}propil) carbâmico; respectivo N-óxido, sal ou forma estereoisomérica.

15. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 até 14 e um excipiente farmaceuticamente tolerável.

16. Combinação que compreende (a) pelo menos um composto como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 até 14 e (b) outro composto anti-retroviral.

17. Composto como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 até 14 para utilização como medicamento. 10

18. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer uma das Reivindicações 1 até 14 no fabrico de um medicamento destinado ao tratamento de estados associados ao HIV e outros retrovírus patogénicos.

19. Utilização de acordo com a Reivindicação 18, em que o estado está associado a infecção por retrovírus resistente a múltiplos fármacos. Lisboa, 5 de Novembro de 2007