SK15252000A3 - Peleta, ktorej jadro je obalené činidlom znižujúcim lipidy a polymérom - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka peliet,obsahujúcich guľovité cukrové jadro s rozmerom 250 až 1 180 mm (16 až 60 mesh), obalový film vo vode rozpustného polyméru aobmedzene rozpustné činidlá znižujúce lipidy a tesniace obalové vrstvy; farmaceutických dávkových foriem zahŕňajúcich uvedené pelety a spôsobu prípravy uvedených peliet. Činidlo znižujúce lipidy sa môže podávať cicavcom trpiacim hyperlipidémiou, obezitou alebo atersklerózou, pričom jedna taká dávková forma sa môže podávať raz denne.

Doterajší stav techniky

Vývoj účinných farmaceutických prostriedkov s činidlami znižujúcimi lipidy, ako sa opísali vo WO-96/13499, je obmedzený závažným faktom, že uvedené činidlá.znižujúce lipidy sú len obmedzene rozpustné vo vode.

Činidlá znižujúce lipidy opísané predtým vo WO-96/13499 majú všeobecný vzorec

Het—S

·· ···· ·· • · · · · ···· • · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ·

N-oxidy, jedna alebo viac stereochemicky izomérnych foriem a ich farmaceutický prijateľné soli, kde A a B spolu tvoria dvojmocnú skupinu vzorca

-N=CH- (a) -CH=CH- (d)

-CH=N- (b) -C(=O)-CH₂- (e)

-CH2-CH2- (c) -CH₂-C(=O)- (f) kde v dvojmocných skupinách vzorca (a) a (b) môže byť atóm vodíka nahradený Ci-6-alkylom; a kde v dvojmocných skupinách vzorca (c), (d), (e), (f) môže byť jeden alebo dva atómy vodíka nahradené Ci-6-alkylom;

R¹ je vodík alebo Ci_₆-alkyl alebo halogén;

R² je vodík alebo halogén;

R³ je vodík; Ci_₈-alkyl; C₃-6-cykloalkyl; alebo Ci-₈-alkyl substituovaný hydroxy, oxo alebo C₃-6-cykloalkylom alebo arylom;

Het je heterocyklus vybraný zo skupiny zahŕňajúcej pyridín; pyridín substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci-6-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di (C1-6alkyl)amino alebo aryl; pyrimidín; pyrimidín substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci_₆-alkyl, hydroxy, Ci-₆-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di (Ci-6-alkyl) amino alebo aryl; tetrazol; tetrazol substituovaný Ci_₆-alkylom alebo arylom; triazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6~alkyl, hydroxy, C1-6alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di (Ci-6-alkyl)amino; tiadiazol; tiadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci-6-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di(Ci-6-alkyl)amino; oxadiazol substituovaný jedným alebo • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • ···· ···· · • · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ··· dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa C1-6alkyl, hydroxy, Ci-6-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, monoalebo di (Ci-6-alkyl) amino; imidazol; imidazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci_₆-alkyl, hydroxy, Ci-₆-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di (Ci_₆-alkyl) amino; tiazol; tiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci-6~alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di (Ci_₆-alkyl) amino; oxazol; oxazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci_6alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di (Ci-6-alkyl) amino; a aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný Ci_₆-alkylom alebo halogénom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli majú velmi obmedzenú rozpustnosť vo vode (< 0,5 mg/ml pri pH 3 [IO^-3 N HC1] a ťažko sa rozpúšťajú v kryštalickej forme. Aby sa dosiahlo to, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) budú mať dostatočnú biologickú dostupnosť, môžu sa rozpúšťať v prítomnosti solubilizačného činidla, ako je derivát cyklodextrínu, napríklad 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrín. Predkladaný vynález poskytuje alternatívu, ktorá nevyžaduje použitie solubilizačného činidla a ešte poskytuje dávkovú formu s dostatočnou biologickou dostupnosťou.

V zlúčeninách všeobecného vzorca (I) definovaného vyššie je heterocyklická skupina „Het naviazaná na atóm síry cez atóm uhlíka.

Výraz „halogén, ako sa tu používa, zahŕňa generický názov pre fluór, chlór, bróm a jód; Ci-6-alkyl znamená

• · • · · • ·	• é	···· • ···	• · • · · • ·
• •	• •
• ·	•	•	•	• ·
·· ···	··		···	·· ·

nasýtenú uhľovodíkovú skupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, 1-metyletyl, 2-metylpropyl a podobne; Ci-e-alkyl znamená Ci_6~alkyl a jeho vyššie homológy obsahujúce 7 až 8 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl alebo oktyl a jeho rozvetvené izoméry. C3_6-cykloalkyl znamená nasýtené cyklické uhľovodíkové skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ako je napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.

Het môže byť najmä skupina vzorca

R4_<^ v	Ja	N-N Ŕ7	N-N R’-< K N Ŕ8	R9 8 ΐ 'Ά
(a)	(b)	(c)	(d)	(e) (f)
N-N	N-N R -áa-	R'bc-N X \ N X R12		χχ
(8)	(h)	(i)	G)	(k)

kde

R⁴ je vodík alebo Ci-6-alkyl;

R⁵ a R⁶ je vodík alebo Ci-6-alkyl alebo amino;

R¹ je vodík alebo Ci-e-alkyl;

každý R⁸ je nezávisle vodík alebo Ci-6-alkyl;

každý R⁹ je nezávisle vodík, Ci-6-alkyl, trifluórmetyl, amino alebo hydroxy;

R¹⁰ a R¹¹ je každý nezávisle vodík alebo Ci-e-alkyl;

R¹³ je vodík alebo Ci-e-alkyl;

R¹⁴ je vodík alebo Ci-6-alkyl alebo hydroxy;

·· ···· ·· • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · · ·

R¹⁵ je vodík alebo Ci-6-alkyl.

Farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami uvedené vyššie zahŕňajú terapeuticky účinné netoxické soli s kyselinami, ktoré sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné tvoriť. Tieto soli možno získať tak, že sa na zásaditú formu pôsobí príslušnou kyselinou. Ako príklady vhodných kyselín možno uviesť anorganické kyseliny, ako sú halogenovodíkové kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobne; alebo organické kyseliny, ako je napríklad kyselina octová, kyselina propánová, kyselina hydroxyoctová, kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina šťaveľová, kyselina malónová, kyselina jantárová, kyselina maleínová, kyselina fumarová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina N-cyklohexylsulfámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová a podobné kyseliny. Do rozsahu pojmu „farmaceutický vhodné adičné soli patria aj solváty, ktoré sú schopné zlúčeniny všeobecného vzorca I tvoriť. Takými solvátmi sú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne. Soľnú formu možno naopak premeniť pôsobením alkálií na voľnú zásadu.

Pod pojmom „stereochemicky izomérne formy sa rozumejú všetky formy, v ktorých môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) existovať. Zahŕňajú všetky enantioméry, enantiomérne zmesi a diastereomérne zmesi. Ak nie je uvedené alebo naznačené inak, rozumie sa pod chemickým označením zlúčenín zmes všetkých možných stereochemicky izomérnych foriem, pričom také formy obsahujú všetky diastereoméry a enantioméry základnej molekulovej štruktúry. Rovnaký systém sa aplikuje aj na • · ······ ·· ·· · · ··· ··· • · e · ··· · · ··· ··· ·· ··· ·· ··· medziprodukty, ktoré sa tu opisujú, použité na prípravu konečných produktov všeobecného vzorca (I) .

Čisté enantiomérne formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa definujú ako enatioméry v podstate bez ostatných enantiomérnych alebo diastereomérnych foriem rovnakej zásaditej molekulovej štruktúry ako uvedené zlúčeniny.

Asymetrické centrá majú R- alebo S-konfiguráciu. Výrazy cis a trans sa tu používajú v súlade s nomenklatúrou Chemical Abstracts a týkajú sa polohy substituentov na kruhovej časti, najmä dioxolánovom kruhu v zlúčenine všeobecného vzorca (I).

V neskoršom prípade pri určovaní konfigurácie cis alebo trans sa uvažujú substituenty s najväčšu prioritou na atóme uhlíka v polohe 2 oxolánového kruhu a substituenty s najvyššou prioritou na atóme uhlíka v polohe 4 na kruhu (priorita substituentov je stanovená podlá pravidiel Cahnovej-Ingoldovej-Prelogovej sekvencie). Ak sú dva substituenty s najvyššou prioritou na rovnakej strane kruhu, potom sa konfigurácia označuje cis, ak nie sú, konfigurácia sa označuje trans.

Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ktoré obsahujú stereogenický uhlík v polohe 2 dioxolánového kruhu, sa dáva taktiež prednosť zlúčeninám s S-konfiguráciou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyskytovať aj tautomérnych formách. V tautomérnych formách sa tak môžu vyskytovať heterocyklické zvyšky, ako pyridín, pyrimidín, triazol, tiadiazol, oxadiazol, imidazol, tiazol a oxazol, ktoré sú substituované hydroxy-, amino- alebo Ci-₆-alkylaminoskupinou. Tieto formy patria do rozsahu vynálezu, aj keď nie sú explicitne vyjadrené vo vyššie uvedenom vzorci.

Ί • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·φ • · · · ··· · · · • ···· ···· · • · ·· ··«· ·· ··· ·· ··· ·· ···

N-Oxidové formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde je jeden alebo niekolko atómov dusíka oxidovaných na takzvané N-oxidy, najmä tie

N-oxidy, kde je jeden alebo viac piperazónových dusíkov

N-oxidovaných.

Zaujímavé zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je chlór alebo fluór, najmä chlór.

Ďalšie zaujímavé zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R¹ je Ci-6-alkyl, najmä metyl.

Ďalšie zaujímavé zlúčeniny sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R² je vodík, chlór, fluór, výhodne vodík.

Ešte ďalšia skupina zaujímavých zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú tie zlúčeniny, kde dvojmocná skupina -A-B- je -CH=CH-, -N=CH- alebo -CH=N-, najmä -CH=N- alebo -N=CH-. V uvedenej dvojmocnej skupine môže byť atóm vodíka nahradený Ci-₆-alkylom, najmä metylom.

Skupina zvláštnych zlúčenín zahŕňa tie zlúčeniny, kde R³ je Ci-e-alkyl alebo C3-6-cykloalkyl, výhodne butyl, pentyl alebo cyklopentyl.

Skupina výhodných zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňa tie zlúčeniny, kde Het je triazol, substituovaný triazol, imidazol, substituovaný imidazol, tiazol alebo substituovaný tiazol.

Výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú tie zaujímavé zvláštne zlúčeniny, kde Het je -tiazolyl, 4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl, 4H-l,2,4-triazol-3-yl, • · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · • · ·· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ···

2-metyl-2H-l,2,4-triazol-3-yl alebo 2H-1,2,4-triazol-3-yl.

Najvýhodnejšie zlúčeniny sú cis—4—[4—[4—[4—[[2-(4-chlórfenyl)-2 - [ [(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ón; najmä diastereomér (-)-[2S-[2a, 4 a (S*)]] zlúčenina 40 v tabuľke 3, ktorá zodpovedá zlúčenine A vyššie; cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(1-metylpropyl) -3H-1,2,4-triazol-3-ón;

cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-fluórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l, 2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-4-cyklopentyl-2,4-dihydro-3H-1,2,4-triazol-3-όη;

cis—2—[4—[4—[4—[[2-(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l, 2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl)-2,4-dihydro-4-pentyl-3H-l,2,4-triazol-3-ón;

cis-4-(1-etylpropyl)—2—[4—[4—[4-[[2-(4-fluórfenyl)—2—[[(4— -metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]-1,3-dioxolan-4-yl] metoxy] fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-3H-l, 2,4-triazol-3-όη;

a ich farmaceutický prijateľná adičná soľ alebo stereochemicky izomérna forma.

S ohľadom na inhibičnú účinnosť voči apolipoproteínu B a sprievodnú účinnosť na znižovanie lipidov sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné ako liečivá, najmä na liečenie pacientov trpiacich hyperlipidémiou, obezitou a aterosklerózou. Zlúčeniny podľa vynálezu možno použiť najmä na prípravu liečiv na liečenie chorôb vyvolaných nadbytkom lipoproteínov ·· ···· » · · ► · ··· s veľmi nízkou hustotou (VDL) alebo lipoproteínov s nízkou hustotou (LDL) a najmä porúch vyvolaných cholesterolom v spojení s VLDL a LDL.

Veľký počet genetických a získaných chorôb môže vyústiť do hyperlipidémie. Hyperlipidémiu možno klasifikovať ako primárny a sekundárny stav. Najčastejšou príčinou sekundárnej hyperlipidémie je diabetes mellitus, zneužívanie alkoholu, liečiv, hypotyreodizmus, chronické zlyhanie obličiek, nefrotický syndróm, cholestáza a bulímia. Medzi primárne hyperlipidémie patrí všeobecná hypercholesterolémia, familiárna hypercholesterolémia, remnantná hyperlipidémia, syndróm chylomicronaemai a familiárna hypertriglyceridimeie. Zlúčeniny podlá vynálezu možno používať aj na prevenciu alebo liečbu pacientov poškodených aterosklerózou, najmä koronárnou aterosklerózou a tiež všeobecne porúch príbuzných ateroskleróze, ako je ischemická choroba srdca, periférna vaskulárna choroba a cerebrálna vaskulárna choroba. Zlúčeniny podlá vynálezu môžu vyvolať regresiu aterosklerózy a inhibovať klinické konzekvencie aterosklerózy, najmä morbiditu a mortalitu.

Dávkovanie závisí od konkrétne použitej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a použitej formulácie, konkrétneho liečeného prípadu, závažnosti liečeného ochorenia, veku, hmotnosti a celkového fyzického stavu liečeného pacienta a ďalej od toho, či je pacient sýty alebo hladný a taktiež od súbežných liečení, ktoré sa aplikujú pacientovi. Ďalej je tiež zrejmé, že účinné denné množstvo možno znížiť alebo zvýšiť v závislosti od odpovede liečeného pacienta a/alebo úsudku ošetrujúceho lekára, ktorý zlúčeniny podlá vynálezu predpisuje. Rozmedzie účinných denných množstiev, ktoré sú uvedené vyššie teda treba chápať len ako vodidlo.

• · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· · · · • · · 1 · ···· · • · · · ···· ··· ··· ·· ··· ·· ···

Odborníci v odbore liečenia hyperlipidémie, obezity a aterosklerózy sú schopní ľahko určiť účinné denné množstvo zlúčeniny A na základe výsledkov skúšok uvedených ďalej. Ako všeobecný návod možno uviesť dávkovanie v rozmedzí 0,01 mg/kg až 5 mg/kg telesnej hmotnosti, výhodnejšie 0,1 mg/kg až 3 mg/kg telesnej hmotnosti. Postačujúce je podávať jednu dávku orálne raz za deň. Uvedená jedna denná dávka je výhodne formulovaná ako jednotková dávková forma, pričom táto dávka obsahuje napríklad 25 mg až 200 mg a najmä 100 až 150 mg zlúčeniny A na jednotkovú dávkovú formu.

Ako bolo uvedené vyššie, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich soli majú veľmi obmedzenú rozpustnosť vo vode a sú ťažko rozpustné v kryštalickeej forme. Môžu byť rozpustené vo vode v prítomnosti solubilizačného činidla, ako je derivát cyklodextrínu. Je však veľmi žiaduce mať k dispozícii tuhé farmaceutické dávkové formy zlúčenín všeobecného vzorca (I) okrem kvapalných formulácií. Dávkové formy s vysokým obsahom liečiva, jedna jednotka, ktorá obsahuje požadovanú dennú dávku aktívnej zložky namiesto dvoch alebo viacerých takých jednotiek, sú žiadaným cieľom vo farmaceutickom vývoji. Ideálne by biologická dostupnosť dávkových foriem mala byť nezávislá od prijatej potravy alebo nenasýtenosti pacienta, aby sa liečivo mohlo podať pacientovi alebo v tomto prípade akémukoľvek cicavcovi, v akomkoľvek čase, najmä aby sa mohlo podať pacientovi (cicavcovi) v nasýtenom stave. Predložený vynález poskytuje jednu dennú dávku tuhej dávkovej formy zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá je takmer rovnako biologicky dostupná ako nasýteným, tak aj hladným dobrovoľníkom.

Treba poznamenať, že teraputicky účinné plazmové hladiny činidla znižujúceho lipidy alebo aktívne ich metabolity sa ·· ···· ·· · • · · · · ·· • ···· · · · • · · ···· · • · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ··· môžu ľahšie udržiavať aspoň 24 hodín. Podmienkou je, aby činidlo znižujúce lipidy bolo bohaté na plazmu. Absorpcia rozpusteného činidla znižujúceho lipidy zo žalúdka nie je sama o sebe problémom. Preto nie sú potrebné dávkové formy s postupným uvoľňovaním zlúčeniny všeobecného vzorca (I), forma s okamžitým uvolňovaním to bude robiť rovnako dobre. Inými slovami, hlavný problém podávania činidla znižujúceho lipidy v terapeuticky účinných množstvách sa na prvom mieste týka zaistenia toho, aby v roztoku zostalo dostatočné množstvo činidla znižujúceho lipidy dostatočne dlho na to, aby sa dostalo do obehu a nepremenilo na formu, ktorá nie je ľahko biologicky dostupná, konkrétne na kryštalické činidlo znižujúce lipidy (ktoré sa tvorí napríklad vtedy, keď sa činidlo znižujúce lipidy vyzráža vo vodnom prostredí).

Predkladaný vynález poskytuje farmaceutické prostriedky s činidlom znižujúcim lipidy a polymérom rozpustným vo vode, ktoré sa môžu podávať cicavcovi, najma človeku trpiacemu hyperlipidémiou, obezitou a aterosklerózou, pričom jedna taká dávková forma sa môže podávať raz denne. Biologická dostupnosť liečiva z týchto dávkových foriem je porovnateľná u nasýteného aj nenasýteného cicavca. Dávkové formy zahŕňajú terapeuticky účinné množstvo peliet, ako sa tu opisujú podrobnejšie.

Aby sa dosiahol požadovaný účinok na zníženie lipidov, je dôležité, aby sa udržiavali terapeuticky účinné plazmové úrovne činidla. Vzhladom na to, že činidlo je prakticky nerozpustné, účinné formulácie by sa mali navrhnúť tak, aby liečivo bolo lahko biologicky dostupné. Inými slovami, hlavný problém podávania činidla v terapeuticky účinných množstvách sa týka zaistenia toho, aby v roztoku zostalo dostatočné množstvo činidla dostatočne dlho na to, aby sa dostalo do • · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· t · • · · · · ···· • · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· · obehu a nepremenilo na formu, ktorá nie je ľahko biologicky dostupná, najmä na kryštalickú formu (ktorá sa tvorí napríklad vtedy, keď sa činidlo vyzráža vo vodnom médiu). Preto sa činidlo výhodne prijíma v priebehu alebo ku koncu jedla. Toto však pacienta v ľahkom prijímaní predpísanej terapie; napríklad niektorí pacienti nie sú schopní normálne jesť alebo ľahko prehítať lieky z dôvodov napríklad choroby, nauzey alebo príležitostných infekcií pažeráka. Je preto veľmi žiaduce mať farmaceutické dávkové formy, ktoré sa môžu pacientovi podávať v ktoromkoľvek dennom čase, nezávisle od požitej potravy, napríklad dávkové formy, ktoré sa môžu podávať pacientovi v sýtom stave.

Teraz sa neočakávane zistilo, že pelety s vysokou biologickou dostupnosťou činidla znižujúceho lipidy sa môžu s výhodou vyrábať. Terapeuticky účinné množstvo nových peliet, ako sa opisujú vyššie, sa môže naplniť do kapsúl alebo sa môže lisovať do formy tabliet.

Konkrétne sa predložený vynález týka peliet, ktoré obsahujú (a) centrálne, zaoblené alebo guľaté jadro, (b) obalový film z polyméru rozpustného vo vode a činidla znižujúceho lipidy a (c) tesne obaľujúcu polymérnu vrstvu, ktoré sú charakterizované tým, že jadro má priemer asi 250 až asi 1 180 gm (16 až 60 mesh), prednostne asi 300 až asi 1 000 gm (18 až 50 mesh), ešte výhodnejšie asi 335 až asi 850 gm (20 až 45 mesh) a optimálne asi 600 až asi 710 gm (20 až 30 mesh).

Pelety, guľôčky alebo jadrá s rozmermi uvedenými vyššie sa môžu získať preosievaním cez nominálne štandardy testovacích sít, ako sa opisujú v CRC Handbook, 64. vyd., strana F-114. Nominálne štandardné sitá sú charakterizované • · ·· ···· ·· ·· ·· · · · · · · • · · · ··· · · • · · · · ···· ako mesh/šírka oka (μιη), DIN 4188 (mm), ASTME 11-70 (č)

Tyler® (mesh) alebo BS 410 (mesh) štandardné hodnoty. V tomto opise a v patentových nárokoch je veľkosť častíc uvedená pomocou odkazu na mesh/šírku oka v pm a na príslušné sito č. ASTME Ell-70 štandardu.

Materiály vhodné na použitie ako jadrá v peletách podía predloženého vynálezu sú rozmanité s tou podmienkou, že sú farmaceutický prijatelné a majú vhodné rozmery (približne 16 až 60 mesh) a pevnosť. Príkladmi takých materiálov sú polyméry, ako sú plastické živice, anorganické látky, ako silika, sklo, hydroxylapatit, soli (chlorid sodný alebo chlorid draselný, uhličitan vápenatý alebo horečnatý) a podobne; organické látky, ako je aktívne uhlie, kyseliny (citrónová, fumarová, vínna, askorbová a podobné kyseliny) a sacharidy a ich deriváty. Obzvlášť vhodnými materiálmi sú sacharidy, ako sú cukry, oligosacharidy, polysacharidy a ich deeriváty, napríklad glukóza, ramnóza, galaktóza, laktóza, sacharóza, manitol, sorbitol, dextrín, maltodextrín, celulóza, mikrokryštalická celulóza, karboxymetylcelulóza sodná, škroby (kukuričný, ryžový, zemiakový, pšeničný, tapiokový) a podobné sacharidy.

Obzvlášť výhodný materiál vhodný na použittie ako jadrá v peletách podía predloženého vynálezu je reprezentovaný gulôčkami z cukru s rozmermi 25 až 30 mesh (podía USP 22/NF XVII, str. 1989), ktoré pozostávajú zo 62,5 až 91,5 % (hmotn./hmotn) sacharózy, a zvyšok je škrob a možno aj dextríny, a ktoré sú farmaceutický inertné alebo neutrálne. Tieto jadrá sú známe aj v stave techniky ako neutrálne pelety.

• · • · • ···

Pelety získatelné z cukrových jadier s veľkosťou 25 až 30 mesh obsahujú približne vzhľadom na celkovú hmotnosť peliet: (a) 20 až 60 % hmotn. materiálu jadra; (b) 25 až 50 % hmotn. vo vode rozpustného polyméru; (c) 10 až 25 % hmotn. činidla znižujúceho lipidy a (d) 2 až 5 % hmotn. tesne obaľujúceho polyméru.

Vo vode rozpustným polymérom v peletách podľa predloženého vynálezu je polymér, ktorý má zjavnú viskozitu 1 až 100 mPas, keď sa rozpusti v 2% vodnom roztoku pri 20 °C.

Napríklad vo vode rozpustný polymér môže byť vybraný zo skupiny obsahujúcej

- alkylcelulózy, ako je metylcelulóza,

- hydroxyalkylcelulózy, ako je hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,

- hydroxyalkyl-alkylcelulózy, ako je hydroxyetylmetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza,

- karboxyalkylcelulózy, ako je karboxymetylcelulóza,

- soli alkalických kovov karboxyalkylcelulóz, ako je sodná karboxymetylcelulóza,

- karboxyalkylalkylcelulózy, ako je karboxymetyletylcelulóza,

- estery karboxyalkylcelulózy,

- škroby,

- pektíny, ako je sodný karboxymetylamylopektín,

- deriváty chitínu, ako je chitosán,

- polysacharidy, ako je kyselina algínová, jej soli s alkalickými kovmi a amónne soli, karagénany, galaktomanány, fraganty, agar-agar, arabská guma, guarová guma a xantánová guma,

- polyakrylové kyseliny a ich soli,

- polymetakrylové kyseliny a ich soli, metakrylátové kopolyméry,

- polyvinylalkohol, * ·· ···· ·< · ·· · · · · · ·· • · · ··· · · · ···· ···· · • · · · · · · ··· ·· ··· ·· ···

- polyvinylpyrolidón, kopolyméry polyvinylpyrolidónu s vinylacetátom,

- polyalkylénoxidy, ako je polyetylénoxid a polypropylénoxid a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu.

Neuvedené polyméry, ktoré sú ale farmaceutický prijatelné a majú vhodné fyzikálno-chemické vlastnosti, ako sú definované vyššie, sú taktiež vhodné na prípravu častíc podlá predloženého vynálezu.

Vrstva obaľujúca liečivo prednostne obsahuje vo vode rozpustný polymér, ako je hydroxypropylmetylcelulóza (Methocel®, Pharmacoat®, metakrylát (Eudragit®), hydroxypropycelulóza (Klucel®), alebo polyvidón. Výhodným vo vode rozpustným polymérom je hydroxypropylmetylcelulóza alebo HPMC. Uvedená HPMC obsahuje hydroxypropylskupiny a metoxyskupiny postačujúce na to, aby bola vo vode rozpustná. Všebecne sú vo vode rozpustné také HPMC, ktoré majú stupeň metoxy-substitúcie od asi 0,8 do asi 2,5 a substitúciu hydroxypropyl-molovú od asi 0,05 do asi 3,0. Stupeň metoxysubstitúcie označuje priemerný počet metyléterových skupín prítomných v anhydroglukózovej jednotke molekuly celulózy. Hydroxypropyl-molová substitúcia označuje priemerný počet molov propylénoxidu, ktoré reagovali s každou anhydroglukózovou jednotkou molekuly celulózy. Hydroxypropylmetylcelulóza má v Spojených štátoch názov hypromellóza (viď Martindale,

The Extra Pharmacopoeia, 29. vyd. str. 1435). Výhodne sa použije hydroxypropylmetylcelulóza s nízkou viskozitou, teda si 5 mPa.s, ako hydroxypropylmetylcelulóza 2910 mPa.s. V štvormiestnom čísle „2910 označujú prvé dve číslice priemerný percentuálny počet metoxyskupín a tretia a štvrtá číslica priemerné percentuálne zloženie hydroxypropoxylových · ···· ·· • · · · · · • · ··· · · • · · · · · ·· ··· ·· ··· skupín. 5 mPa.s je hodnota označujúca zdanlivú viskozitu 2% vodného roztoku pri 20 °C.

Vhodné HPMC zahŕňajú tie, ktoré majú viskozitu od asi 1 do asi 100 mPa.s, v konkrétnej forme asi 3 až 15 mPa.s, prednostne asi 5 mPa.s. Najvýhodnejším typom HPMC, ktorá má viskozitu 5 mPa.s, je komerčne dostupná HPMC 2510 5 mPa.s.

PVP-VA 64 je vinylpyrolidín-vinylacetátový kopolymér, ktorý je rozpustný vo vode aj v alkohole a je komerčne dostupný ako Kollidon® VA 64 od BASF. Kopolymér je odvodený od l-vinyl-2-pyrolidónu a vinylacetátu v pomere 6:4 hmotnostné a je označený CAS číslom 25086-89-9. Kopolymér je určený najma na použitie ako materiál na matrice na rýchle uvoľňovanie formulácie a môže sa roztaviť a ľahko extrudovať s liečivom majúcim relatívne zlú biologickú dostupnosť za vzniku suspenzií, ktoré sa rýchlo rozpúšťajú.

Hmotnostný pomer (a) : (b) je v rozmedzí 1:1 až 1:35, výhodne 1:1 až 1:5. V prípade (zlúčeniny A):(HPMC 2910 5 mPa.s) môže byť uvedený pomer od asi 1:1 do asi 1:3 a výhodne je asi 2:3. Hmotnostný pomer činidla znižujúceho lipidy k iným vo vode rozpustným polymérom môže odborník stanoviť jednoduchým experimentom zo stavu techniky. Nižšia hranica je stanovená praktickým uskutočnením. Avšak v uvedenom terapeuticky účinnom množstve činidla znižujúceho lipidy (od asi 20 mg do asi 200 mg, výhodne asi 150 mg na deň) je nižšia hranica pomeru stanovená maximálnym množstvom zmesi, ktoré sa môže spracovať na dávkovú formu s praktickou veľkosťou. Keď je relatívne množstvo vo vode rozpustného polyméru príliš vysoké, absolútne množstvo zmesi, potrebné na dosiahnutie terapeutickej úrovne bude príliš vysoké na spracovanie do jednej kapsuly alebo tablety. Tablety majú napríklad • · ·· ···· ·· • · · · ··· ··· * · · · · · · ·· • · · · · · · · φ • · · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· · maximálnu hmotnosť asi 1 g a extrudát môže z toho tvoriť maximálne 90 % (hmotn./hmotn.). Z toho vyplýva, že dolná hranica pomeru aktívneho činidla k polyméru rozpustnému vo vode bude približne 1:35 (25 mg činidla znižujúceho lipidy +

875 mg vo vode rozpustného polyméru.

Na druhej strane, ak je pomer príliš vysoký, to znamená, že obsah činidla znižujúceho lipidy je relatívne vysoký v porovnaní s obsahom vo vode rozpustného polyméru, potom existuje riziko, že sa aktívna zložka dostatočne nerogwstí v polymére rozpustnom vo vode, a teda nedosiahne sa požadovaná biodostupnosť. Stupeň, pri ktorom sa zlúčenina dobre rozpustí v polymére rozpustnom vo vode, sa môže často kontrolovať vizuálne: ak je extrudát číry, potom je velmi pravdepodobné, že zlúčenina sa bude rozpúšťať v polymére rozpustnom vo vode úplne. Horná hranica 1:1 je daná tou skutočnosťou, že sa pozorovalo, že sa pri vyššie uvedenom pomere extrudát vznikajúci z pretláčania činidla znižujúceho lipidy s HPMC 2910 5 mPa.s tvorí tuhý roztok, ale kryštalizuje čiastočne počas mletia. Usudzuje sa, že horná hranica 1:1 je pre konkrétne polyméry rozpustné vo vode podhodnotená. Pretože toto sa môže lahko dokázať tým, že čas potrebný na dôkaz je dlhý, tuhé disperzie s pomerom (a):(b) väčším ako 1:1 sa tiež uvažujú na zahrnutie do rozsahu predloženého vynálezu.

Liečivá obalová vrstva peliet, ktorá sa opisuje vyššie, môže ďalej obsahovať jeden alebo viac farmaceutický prijateľných excipientov, ako sú napríklad plastifikátory, chuťové látky, farbivá, konzervačné látky a podobne. Uvedené excipienty by mali byť inertné, inými slovami nemali by vykazovať akúkoľvek degradáciu alebo rozklad za výrobných podmienok.

·· ···· ·· · • · · · · ·· • * ··· · · · ··· ···· · • · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ···

V bežných formuláciách zlúčenina A : HPMC 2910 5 mPa.s je obsah plastifikátora výhodne malý, od 0 % do 15 % (hmotn./hmotn.), výhodne menší ako 5 % (hmotn./hmotn.), ešte výhodnejšie 0 % (hmotn./hmotn.). Ak sa uvažujú iné polyméry rozpustné vo vode, potom sú plastifikátory použité v rôznych, často vyšších množstvách. Vhodné plastifikátory sú farmaceutický prijateľné a zahŕňajú nízkomolekulové polyalkoholy, ako je etylénglykol, propylénglykol, 1,2-butylénglykol, 2,3-butylénglykol, styrénglykol; polyetylénglykoly, ako je dietylénglykol, trietylénglykol, tetraetylénglykol; iné polyetylénglykoly, ktoré majú molekulovú hmotnosť menšiu ako 1000/g/mol; polypropylénglykoly, ktoré majú molekulovú hmotnosť menšiu ako 200 g/mol; glykolétery, ako je monopropylénglykolmonoizopropyléter; propylénglykolmonoetyléter; dietylénglykolmonoetyléter; plastifikátory esterového typu, ako je sorbitollaktát, etyllaktát, butyllaktát, etylglykolát, alylglykolát; a amíny, ako je monoetanolamín, dietanolamín, trietanolamín, monoizopropanolamín; trietyléntetramín, 2-amino-2-metyl-l,3-propándiol a podobne. Z týchto sa dáva prednosť nízkomolekulovým polyetylénglykolom, etylénglykolu, nízkomolekulovým polypropylénglykolom a najmä propylénglykolu .

Tesne obaľujúca polymérna vrstva sa aplikuje na jadro obalené liečivom na zabránenie zlepeniu peliet, ktoré by mohlo mať nežiaduci vplyv na sprievodné zníženie rýchlosti rozpúšťania a biodostupnosti. Prednostne sa ako tesne obaľujúca polymérna vrstva používa tenká vrstva polyetylénglykolu (PEG), najmä polyetylénglykol 20000 (Macrogol 20000).

Výhodné pelety obsahujú približne (a) 41 až 44 % cukrového jadra; (b) 32 až 33 % hydroxypropylmetylcelulózy • · · · · ·· • ···· * · · ··· ···· · • · · · · · ·· ··· ·· ···

2910 5 mPa.s; (c) 21 až 24 % zlúčeniny A; a (d) 5 až 6 % polyetylénglykolu 20000.

Pelety podľa predloženého vynálezu môžu ďalej obsahovaťt rôzne prísady, ako sú zahusťovadlá, mazadlá, povrchovo aktívne látky, komplexotvorné a chelátotvorné činidlá, elektrolyty alebo iné účinné prísady, ako protizápalové látky, antibakteriálne látky, dezinfekčné prostriedky alebo vitamíny.

Pelety podľa predloženého vynálezu sa bežne pripravujú nasledovným postupom. Obaľovací roztok liečiva sa pripraví rozpustením vo vhodnom rozpúšťačom systéme príslušného množstva činidla znižujúceho lipidy a polyméru rozpustného vo vode. Vhodný rozpúšťači systém obsahuje zmes metylénchloridu a alkoholu, výhodne etanolu, ktorý môže byť denaturovaný, napríklad butanónom. Uvedená zmes by mala obsahovať aspoň 50 % hmotn. metylénchloridu pôsobiaceho ako rozpúšťadlo pre liečivú substanciu. Ak sa hydroxypropylmetylcelulóza nerozpúšťa úplne v metylénchloride, pridá sa aspoň 10% alkohol. Prednostne sa používa v obaľovacom roztoku relatívne malý pomer metylénchloridu/alkoholu, napríklad pomer metylénchlorid/etanol je v rozmedzí od 75/25 (hmotn./hmotn.) do 45/55 (hmotn./hmotn.), najmá asi 50/50 (hmotn./hmotn.). Množstvo tuhých látok, teda činidla znižujúceho lipidy a polyméru rozpustného vo vode v obalovacom roztoku liečiva je v rozmedzí od 7 do 10 % (hmotn./hmotn.) a výhodne v rozsahu 8,3 až 8,5 %.

Spôsob obalovania liečiva (v priemyselnom meradle) sa bežne uskutočňuje v granulátore s fluidnou vrstvou (napríklad typu Glatt WSG-30 alebo GPCG-30), vybavenom vložkou Wurster so spodným rozstrekovaním (napríklad vložka Hurster 18

• · • · ·	·· • ·	···· 9	·· • ·	• ·
	•	•	•	999	•	•
	•	• ·	•	•	• ·	•
	9	•	•	•	• ·
• ·	···	··	·· ·	• ·	··

palcov). V laboratórnom meradle sa postup môže uskutočňovať typom Glatt WSG-1 so 6-palcovou spodnou vložkou. Spracovateľské parametre obvykle závisia od použitého zariadenia.

Rýchlosť rozprašovania by mala byť riadená opatrne. Príliš nízka rýchlosť rozprašovania môže spôsobiť určité sušenie rozstrekovaného liečivého obalovacieho roztoku a výsledkom je strata produktu. Príliš vysoká rýchlosť rozprašovania spôsobí prevlhčenie s následnou aglomeráciou. Aglomerácia je najvážnejším problémom, nižšiu rýchlosť rozprašovania možno použiť ako východiskovú, potom sa zvyšuje, ako postup obaľovania postupuje a pelety rastú väčšie.

Tlak rozprašovacieho vzduchu, ktorým sa nanáša liečivý obaľovací roztok, ovplyvňuje aj vytvorenie obalu. Nízky tlak rozprašovacieho vzduchu má za následok tvorbu väčších kvapôčok a zvýšenú snahu aglomerovať. Vysoký tlak rozprašovacieho vzduchu by mohol zrejme vniesť riziko do sprejového sušenia roztoku liečiva, ale zistilo sa, že to nie je problémom. Preto tlak rozprašovacieho vzduchu môže byť nastavený čo najbližšie k maximálnym hodnotám.

Objem vzduchu vo vznose sa môže monitorovať ovládaním ventilu na výstup vzduchu zo zariadenia a mal by byť nastavený takým spôsobom, aby sa zaistila optimálna cirkulácia peliet. Príliš nízky objem vzduchu spôsobí nedostatočnú fluidizáciu peliet; príliš velký objem vzduchu bude zasahovať do cirkulácie peliet vzhľadom na protiprúdy vzduchu vznikajúce v zariadení. V predloženom postupe boli optimálne podmienky získané otvorením ventilu na výstup vzduchu na asi 50 % jeho maxima a postupným zväčšovaním jeho otvoru na asi 60 % maxima pri prebiehajúcom postupe obaľovania.

• · · · · ·· • ···· · · · ··· ··· · · • · · · · · ··· ··· ·· ··· ·· ···

Postup obaľovania sa výhodne uskutočňuje použitím vstupnej teploty vzduchu v rozmedzí od asi 50 °C do asi 55 °C. Vyššie teploty môžu urýchliť postup, ale majú tú nevýhodu, že odparovanie rozpúšťadla je také rýchle, že obaľovacia kvapalina sa nenanáša jednotne na povrch peliet a to má za následok tvorbu liečivej obalovej vrstvy s veľkou pórovitosťou. Ako sa zvyšuje sypný objem obalených peliet, rozpad liečiva sa výrazne znižuje na neprijateľnú úroveň.

Optimálna teplota spracovania ďalej zvyčajne závisí od použitého zariadenia, od povahy jadra a od činidla znižujúceho lipidy, od objemu šarže, rozpúšťadla a rýchlosti rozstrekovania.

Nastavenie parametrov pre optimálne výsledky obaľovania sa podrobnejšie opisujú v nasledovných príkladoch. Ak prebieha postup obaľovania za týchto podmienok, potom, ako sa zistilo, vedie k velmi reprodukovateľným výsledkom.

Aby sa znížilo množstvo zvyškového rozpúšťadla v liečivej obaľovacej vrstve, jadro obalené liečivom sa bežne suší v akomkoľvek vhodnom zariadení na sušenie. Dobré výsledky možno získať použitím vákuovej bubnovej sušičky pracujúcej pri teplote od asi 60 °C do asi 90 °C, prednostne približne 80 °C, a pri zníženom tlaku v rozmedzí od asi 15 do 40 kPa, výhodne 20 až 30 kPa, aspoň 24 hodín, výhodne približne 36 hodín. Vákuová bubnová sušička bežne rotuje svojou maximálnou rýchlosťou, ako 2 až 3 otáčky za minútu. Po usušení sa jadrá obalené liečivom preosejú.

Tesne obaľujúca polymérna vrstva sa aplikuje na jadrá obalené liečivom v granulátore s fluidnou vrstvou s vložkou

Wurster na spodné rozprašovanie. Tesne obaľujúci roztok sa môže pripraviť rozpustením príslušného množstva tesne • · ·· ···· ·· · ·· ·· · · · · · ·· • · · · ··· t · · • ···· · · · · · • · ·· ···· ··· ··· ·· ··· ·· ··· obaľujúceho polyméru vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme. Takým systémom je napríklad zmes metylénchloridu a alkoholu, výhodne etanolu. Použitý pomer metylénchlorid/alkohol má byť podobný ako pomer použitý pri postupe obaľovania liečivom, a preto je v rozmedzí od asi 75/25 (hmotn./hmotn.) do asi 45/55 (hmotn./hmotn.) a je najmä asi 50/50 (hmotn./hmotn.). Množstvo tesne obaľujúceho polyméru v rozprašovacom roztoku na tesné obaľovanie je v rozmedzí od 7 do 12 % (hmotn./hmotn.) a prednostne je približne 10 až 11 %. Rozprašovací roztok na tesné obaľovanie sa výhodne mieša v priebehu postupu tesného obaľovania. Nastavenie parametrov na uskutočňovanie tohto posledného kroku je v podstate zhodné s parametrami použitými pri postupe obaľovania liečivom. Príslušné podmienky sa opisujú podrobnejšie v pripojených príkladoch.

Ďalší krok sušenia sa môže vyžadovať po nanesení tesne obaľujúcej polymérnej vrstvy. Prebytok rozpúšťadiel sa môže ľahšie odstrániť pri prevádzkovaní zariadenia pri použití nastavenia parametrov po asi 5 až 15 minútach po tom, čo bolo nanášanie rozprašovaním ukončené.

Obidva postupy, postup obaľovania liečivom a postup tesného obaľovania, sa uskutočňujú pod inertnou atmosférou, napríklad pod dusíkom. Zariadenie na obaľovanie by malo byť prednostne uzemnené a vybavené vhodným systémom na odoberanie rozpúšťadla obsahujúcim účinný kondenzačný systém.

Pelety podľa predloženého vynálezu sa môžu formulovať do farmaceutických dávkových foriem zahŕňajúcich terapeuticky účinné množstvo peliet. Aj keď sa v prvom prípade uvažujú ako farmaceutické dávkové formy pre orálne tablety a kapsuly, pelety podľa vynálezu sa môžu použiť na prípravu farmaceutických dávkových foriem, napríklad na rektálne podanie.

•	• ··	····	··
··	··	•	•	•	• ·
•	•	•	•	··♦	• ·
•	•	• ·	•	•	• · ·
•	•	•	•	•	• ·
···	···		··	···	··	•

Výhodne sa plnia do tvrdých želatínových kapsúl v množstve napríklad 100 alebo 200 mg akívnej zložky na dávkovú formu.

Napríklad tvrdé želatínové kapsuly s veľkosťou 0 sú vhodné na formuláciu peliet obsahujúcich 21 až 22 % hmotn. činidla znižujúceho lipidy, čo zodpovedá 100 mg aktívnej zložky.

Liečivom obalené a tesne obalené pelety sa môžu plniť do tvrdých želatínových kapsúl pri použití štandardných strojov na automatické plnenie kapsúl. Vhodným uzemnením a zaradením na deionizáciu možno výhodne zabrániť vzniku elektrostatických nábojov.

Rýchlosť plnenia kapsúl môže ovplyvniť distribúciu hmotnosti a mala by sa monitorovať. Dobré výsledky sa získajú, ak zariadenie pracuje pri asi 75 % až 85 % maximálnej rýchlosti a v mnohých prípadoch vtedy, ak pracuje na plnú rýchlosť.

Použitím parametrov opísaných vyššie sa dosiahne vhodný a reprodukovateľný výrobný spôsob prípravy peliet obsahujúcich jadro s rozmerom 25 až 30 mesh, činidlo znižujúce lipidy obalené vrstvou a vo vode rozpustný polymér a tesne obaľujúcu vrstvu polyméru. Farmakokinetické štúdie ukázali, že takto získané pelety majú vynikajúcu rozpúšťaciu schopnosť a biologickú dostupnosť.

Farmaceutické dávkové formy na orálne podanie, ako sú tablety, sa uvažujú ako ďalšie dávkové formy. Môžu sa vyrábať z vyššie uvedených peliet (tesne obalené, ale výhodne neobalené) bežnými tabletovacími technikami s bežnými prísadami alebo excipientmi a v bežných tabletovacích strojoch. Ďalej ich možno vyrábať s nízkymi nákladmi. Ako bolo uvedené vyššie, účinná denná dávka činidla znižujúceho lipidy, ako je

•	• ··	····	·· ·
··	··	• ·	•	• ·	··
•	•	• ·	···	• ·
•	•	• · ·	•	• · ·
•	•	• ·	•	• ·
···	···	··	···	··	··

zlúčenina A, je v rozsahu od približne 25 mg do približne 200 mg o.d., a výhodne je od približne 100 do približne 150 mg d. Tvar tabliet môže byť guľatý, oválny alebo podlhovastý. Aby sa pacientovi uľahčilo prehítanie veľkých dávkových foriem, je výhodné vytvoriť tablety vo vhodnom tvare. Tablety, ktoré sa môžu pohodlne prehítať, sú preto prednostne pretiahnutého, skôr ako guľatého tvaru. Obzvlášť výhodné sú bikonvexné oblé tablety. Ako sa bude diskutovať ďalej podrobnejšie, ďalej sa aj filmový obal na tablete podieľa na tom, aby sa mohla lahko prehítať.

Tablety, ktoré uvoľňujú bezprostredne činidlo znižujúce lipidy v priebehu orálneho požitia a ktoré majú dobrú biologickú dostupnosť, sú v takom prípade označené ako tablety rýchlo sa rozpadajúce v žalúdku (okamžité uvoľňovanie), a tak pelety, ktoré sú uvoľňované, sa udržiavajú navzájom od seba, takže sa nemôžu zhlukovať, poskytujú miestne vysoké koncentrácie činidla znižujúceho lipidy a možnosť, že sa liečivo vyzráža (biologická dostupnosť). Požadovaný účinok možno dosiahnuť homogénnou distribúciou uvedených častíc v zmesi s dezintegračným prostriedkom a riedidlom.

Vhodnými dezintegračnými prostriedkami sú tie, ktoré majú veľký koeficient expanzie. Ich príkladmi sú hydrofilné, nerozpustné alebo vo vode zle rozpustné zosieťované polyméry, ako je krospovidón (zosieťovaný polyvinylpyrolidón) a kroskarmelóza (zosieťovaná sodná karboxymetylcelulóza). Obsah dezintegračnej látky v tabletách s okamžitým uvolňovaním podlá predloženého vynálezu je bežne v rozmedzí od asi 3 do asi 15 % (hmotn./hmotn.) a prednostne je asi 7 až 9, najmä asi 8,5 % (hmotn./hmotn.). Toto množstvo má tendenciu byť vyššie, ako je to obvyklé v tabletách, aby sa zaistilo, aby boli pelety rozprestreté na velkom objeme žalúdočných obsahov

•	• ··	····	·· ·
··	··	• ·	•	• ·	··
•	•	• ·	···	• ·
•	•	• · ·	• ·	• ·
•	•	• ·	•	• ·
···	···	··	···	··	··

pri zažívaní. Pretože sú dezintegračné látky vo svojej povahe používané na formulácie s postupným uvoľňovaním, keď sa používajú hromadne, je výhodné riediť ich inertnou substanciou nazvanou riedidlo alebo plnivo.

Ako riedidlá alebo plnivá sa môže použiť rad materiálov. Príkladom je sprejovo sušená alebo bezvodá laktóza, sacharóza, dextróza, manitol, sorbitol, škrob, celulóza (ako mikrokryštalická celulóza Avicel™) , dehydratovaný alebo bezvodý dihydrogenfosforečnan vápenatý a iné známe zo stavu teechniky alebo ich zmesi. Prednosť sa dáva komerčnej sprejovo sušenej zmesi monohydrátu laktózy (75 %) s mikrokryštalickou celulózou (25 %), ktorá je komerčne dostupná ako Microcelac™. Obsah riedidla alebo plniva v tabletách je bežne v rozmedzí od asi 20 % do asi 40 % (hmotn./hmotn.) a prednostne je v rozmedzí od asi 25 % do asi 32 % (hmotn./hmotn.) .

Tablety môžu obsahovať rad z jednej alebo viacerých ďalších bežných pomocných prostridkov, ako sú spojivá, pufrovacie činidlá, mazadlá a klzadlá, zahusťovacie látky, sladidlá, chuťové látky a farbivá. Niektoré pomocné látky môžu slúžiť viacerým účelom.

Mazadlá a klzadlá sa môžu použiť pri výrobe určitých dávkových foriem a zvyčajne sa používajú pri výrobe tabliet. Príkladmi mazadiel a klzadiel sú hydrogenované rastlinné oleje, ako je hydrogenovaný olej z bavlníkových semien, stearát horečnatý, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, laurylsulfát horečnatý, koloidná silika, mastenec, ich zmesi a ďalšie, známe zo stavu techniky. Zaujímavými mazadlami a klzadlami sú stearát horečnatý a zmesi stearátu horečnatého s koloidnou silikou. Preferovaným mazadlom je hydrogenovaný rastlinný olej typu I (mikronizovaný), ešte výhodnejšie

	• ·· •	·· • · • ·	···· • «··	·· • · · • ·
• ·	• ···	• · ··	• ···	• · ·· ·

hydrogenovaný, deodorizovaný olej z bavlníkových semien (komerčne dostupný od Karlshamns ako Akofine NF™ (formálne zvaný Sterotex™) . Klzadlá a mazadlá zvyčajne zahŕňajú 0,2 až 7,0 % celkovej hmotnosti tablety.

Ďalšie pomocné látky, ako sú farbiace činidlá a pigmenty, sa môžu taktiež pridávať do tabliet podlá predloženého vynálezu. Farbiace činidlá a pigmenty zahŕňajú oxid titaničitý a farbivá vhodné pre potraviny. Farbiace činidlo je voliteľnou zložkou tablety podľa predloženého vynálezu, ale ak sa použije, potom môže byť farbiace činidlo prítomné v množstve do 3,5 % vzhladom na celkovú hmotnosť tablety.

Chuťové látky sú v zložení volitelne a sú vybrané zo syntetických ochuťovacích olejov a ochuťovacích aromatických alebo prírodných olejov, extraktov z listov rastlín, z kvetov, plodov a tak ďalej a ich kombinácií. Tieto môžu zahŕňať škoricovú silicu, silicu z libavky položenej, silicu mäty piepornej, vavrínový olej, anízový olej, eukalyptus, tymiánovú silicu. Ako chuťové látky sú vhodné aj vanillka, citrusová silica, vrátane citrónu, pomaranča, grepu, citrusu a grapefruitu, a ovocné esencie, vrátane jablka, banánu, hrušky, broskyne, jahody, maliny, čerešní, sliviek, ananásu, marhule a podobných. Obsah chuťovej látky závisí od radu faktorov, vrátane požadovaného organoleptického účinku. Všeobecne je chuťová látka prítomná v množstve od asi 0 do asi 3 % (hmotn./hmotn.).

Ako je známe zo stavu techniky, môžu sa tabletovacie zmesi granulovať za sucha alebo za vlhka pre tabletovaním. Tabletovací postup je inak sám o sebe štandardný a ľahšie sa praktikuje formovaním tablety z požadovanej zmesi zložiek do vhodného tvaru použitím bežného tabletovacieho tlaku.

	• ·· •	··	···« • ···		··
• •	• •	• •	• •
• ·	• ···	•	• ··	• ···	•	• ··	··

Tablety podlá predloženého vynálezu môžu byt ďalej obalené filmom na zlepšenie chuti, na umožnenie ľahšieho prehítania a kvôli elegantnému vzhľadu. Zo stavu techniky je známych mnoho vhodných polymérnych filmových obaľovacích materiálov. Výhodným filmotvorným obaľovacím materiálom je hydroxypropylmetylcelulóza HPHC, najmä HPHC 2910 5 mPa.s. Taktiež sa môžu použiť iné vhodné polyméry tvoriace film, vrátane hydroxypropylcelulózy a akrylátových - metakrylátových kopolymérov. Okrem polyméru tvoriaceho film môže filmový obal ďalej obsahovať plastifikátor (napríklad propyléngiykol) a poprípade pigment (napríklad oxid titaničitý). Filmová obaľovacia suspenzia môže obsahovať aj mastenec ako antiadhezívny prostriedok. V tabletách s bezprostredným uvoľňovaním podía vynálezu je filmový obal malý a vyjadrený hmotnostné tvorí menej ako asi 3,5 % (hmotn./hmotn.) celkovj hmotnosti tablety.

Výhodnými dávkovými formami sú tie, kde hmotnosť pelety je v rozmedzí od 40 % do 60 % celkovej hmotnosti celkovej dávkovej formy, hmotnosť riedidla je v rozmedzí od 20 do 40 % a hmotnosť dezintegračného prostriedku je v rozmedzí od 3 do 10 %, pričom zvyšok náleží jednému alebo viacerým pomocným prostriedkom, ktoré sa opísali vyššie.

Výhodné dávkové formy podľa predloženého vynálezu sú tie, v ktorých sa aspoň 40 % dostupného činidla znižujúceho lipidy rozpustí v priebehu 60 minút, keď sa taká dávková forma testuje podľa USP testu <711> v disolučnom zariadení USP-2 za podmienok aspoň takých prísnych, ako sa uvádza ďalej: 900 ml 0,lN HCI, 37 °C, lopatky otáčajúce sa rýchlosťou 50 ot./min. Kapsuly vyhovujúce predchádzajúcej definícii sa stanovia tak, aby mali Q > 40 % (60').

•	•	··	····	• ·
··	··	•	•	•	•	•	• ·
•	•	•	•	···	• ·
•	•	• ·	•	• ·	•	•
•	•	• ·	•	•	•
• · ·	···	··	···	··	··

Prednostne sa kapsuly podlá predloženého vynálezu rozpúšťajú rýchlejšie a majú Q > 75 %, výhodnejšie Q > 75 % (45').

Ďalším predmetom predloženého vynálezu je poskytnutie postupu prípravy farmaceutickej dávkovej formy, ktorá sa opisuje vyššie, ktorý zahŕňa zmiešanie terapeuticky účinného množstva peliet, ktoré sa opisujú vyššie, s farmaceutický prijateľnými excipientmi a lisovanie uvedenej zmesi na tablety.

Predložený vynález sa týka aj peliet, ktoré sa opisujú vyššie, na použitie pri príprave farmaceutických dávkových foriem na orálne podanie cicavcovi, ktorý trpí hyperlipidémiou, obezitou alebo aterosklerózou, kde jedna taká dávková forma sa môže podať uvedenému cicavcovi raz za deň.

Predložený vynález sa týka aj peliet, ktoré sa opisujú vyššie, na použitie pri príprave farmaceutických dávkových foriem na orálne podanie cicavcovi, ktorý trpí hyperlipidémiou, obezitou alebo aterosklerózou, kde uvedená dávková forma sa môže podať uvedenému cicavcovi v ktoromkoľvek dennom čase nezávisle od požitej potravy.

Predložený vynález sa týka aj použitia peliet, ktoré sa opisujú vyššie, na prípravu farmaceutických dávkových foriem na orálne podanie cicavcovi, ktorý trpí hyperlipidémiou, obezitou alebo aterosklerózou, kde jedna taká dávková forma sa môže podať uvedenému cicavcovi raz za deň.

Predložený vynález sa týka aj použitia peliet, ktoré sa opisujú vyššie, na prípravu farmaceutických dávkových foriem na orálne podanie cicavcovi, ktorý trpí hyperlipidémiou, obezitou alebo aterosklerózou, kde uvedená dávková forma sa

	• ·· •	• é • · • ·	···· • ·>·	·· • · • ·	• ·
• ·	···	··	·· ·	··	··

môže podať uvedenému cicavcovi v ktoromkoľvek dennom čase nezávisle od požitej potravy.

Vynález sa týka aj spôsobu liečenia hyperlipidémíe obezity alebo aterosklerózy cicavcov, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva činidla znižujúcho lipidy uvedenému cicavcovi v jednej orálnej dávkovej forme, ktorá sa môže podať raz za deň.

Vynález sa týka aj spôsobu liečenia hyperlipidémie obezity alebo aterosklerózy cicavcov, ktorý zahŕňa podanie účinného množstva činidla znižujúcho lipidy uvedenému cicavcovi v jednej orálnej dávkovej forme, ktorá sa môže podať v ktoromkoľvek dennom čase nezávisle od potravy.

Vynález sa týka aj farmaceutického balenia vhodného na komerčné účely zahŕňajúceho obal, orálnu dávkovú formu činidla znižujúceho lipidy, ako sa opisuje vyššie, spojeného s návodom neobmedzeným na to, či má byť dávková forma použitá s potravou alebo bez potravy.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledovné tabuľky ukazujú vzorce zlúčenín všeobecného vzorca (I), ich fyzikálne údaje a odkazy na príklady uvedené vo WO-96/13499, podlá ktorých sa môžu zlúčeniny pripraviť. Vo farmakologickom príklade sa ilustruje činidlo znižujúce lipidy na báze zlúčeniny všeobecného vzorca (I). Nasledovné príklady demonštrujú, ako sa môže zlúčenina A (zlúčenina 40) previesť na pelety a formulovať do kapsúl s dobrou biologickou dostupnosťou.

·· • ·

3ο ·· ··· ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ·· ·’

Tabuľka 1

Zl. č.	Pr. č.	Rl	R2	R3	Fyzikálne údaje
1	3	Ci	H	CH(CH3)2	tt. 194,8°C/cíj
2	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	tt. 147;8°C/cií
3	3	Cl	H	CH2-CH(CH3)2	«· 182(5°C/cíí
4	4	F	H	CH(CH3)2	tt. 181,l°C/ cis
5	4	F	H	CH2-CH(CH3)2	tt. 166,4°C /cis
6	3	Cl '	H	cyklo(C5H9)	itt. 19SZ8°C /cis
7	3	Cl	H	CH(CH2CH3)2	tt. 139,6°C /cis
S	3	Cl	H	(CH2)2CH3	tt. 184,6°C/cis
9	4	F	H	CH(CH3)CH2CH3	tt. 180,0°C /cis
10	4	F	F	CH(CH3)CH2CH3	tt. 180,7°C/0/5
11	4	F	H	cyklo(C5H9)	:tt. 194,2°C/cíj
12	4	F	H	CH(CH2CH3)2	tt. 144,3°C/m
13	4	F	F	cyklo(C5H9)	tt. 202,4°C/cís
14	4	F	F	CH(CH2CH3)2	U. 166,7°C/ cis
15	3	Cl	H	(CH2)3CH3	tt. 194,6°C/cíj
16	3	Cl	H	CH2-CH3	tt. 218,3°C/0/5
17	3	Cl	H	CH2-CH(OH)-C(CH3)3	tt. . 205,9°C/cíí
1S	3	Cl	H	(CH2)4CH3	tt. I73,8°C/ci5
19	4	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	tt. 140,9°C / trans
20	4	Cl	H	ch3	tt. 208,6°C/0/5
21	4	Cl	H	CH(CH3)CH(OH)(CH3)	tt. 202,4°C/ cis
133	3	ch3	H	(CH2)4CH3	147,4°C/c/5
134	3	Br	H	(CH2)4CH3	tt. 152,5°C í cis
136	3	Cl	H	cyklo(CsHg)	2S-cis
137	3	Cl	H	(CH2)4CH3	2S-cis

Tabulka 2

Zl. č.	Pr. č.	Rl	R2	R3	-X-	Fyzikálne údaje
22	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	/—y —_ti—	tt. 176,9°C/m
23	3	Cl	H	CH2CH(CH3)2	— tí N— \_t	tt. 192,9°C/dí
24	3	Cl	H	cyklo(CsH9)	r~\ —	tt. 21O,2°C/cis
25	4	F	H	CH2CH(CH3)2	—_^N—	tt. 180,6°C/ cis
26	3	Cl	H	(CH2)3QH3	r~\ — ti —	tt. 194,l°C/ds
27	3	Cl	H	(CH2)2CH3	— t/	tt. 187,3°C Z cis
28	4	F	H	CH(CH3)CH2CH3	— i/	tt. lSlt5°CI cis
29	4	F	F	CH(CH3)CH2CH3	—tí \ — \_t	tt. 146,4°C / cis
30	3	Cl	H	CH2-CH3	—tí \— \_t	tt. 195,5°C / cis
31	3	Cl	H	CH3	r~\ —_ti—	tt. 161,2°C/cis
32	4	Cl	H	(CH2)4CH3	—t/ \ —	tt. 191,7°C / cis
33	4	Cl	H	CH(CH3)2	—tí \— \_t	tt. 157,2°C / cis
34	4	Cl	H	CH2-CH(OH)-C(CH3)3	— ŕ/	tt. 189,9°C/ cis
35	4	F	H	cyklo(C5H9)	/“Λ —_ti—	tt. 198,2°C/cis
36	4	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3		tt 180z7°C/ trans

	• • ·	·» • · • ·	···· • ···	• · • · • ·	•
	• ·	• · • ·	• •	• · · • ·
··	···	··	···	··	•

Zl. č.	Pŕ. č.	Rl	R2	R3	-X-	Fyzikálne údaje «
37	4	F	H	cyklo(C5H9)	/~~\ —N N— \_f	tt. 185,2°C /ciš
38	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	/~\ —N N— \_Z	tt. 187,O°C/[a]p°
						= -24,5° (c = 0,5% v DMF) (-)-[2S-[2a,4a(R*)]]
39	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	/—\ —N N— \_t	20 tt 155rI°C/[a]D
						= +34,64° (c = 0,5% v DMF) (+)-[2R-[2a,4a(S*)]]
40 A	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	r~\ —N N— \_t	tt. 156,4°C 20 /[a]D =-33,1°
		f				(c = 0,5% v DMF) (-)-[2S-[2a,4a(S*)]]
41	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	/~\ —N N— \_f	tt. 1S7,7°C/ 20 [a]D =+24,65°
						(c = 0,5% v DMF) (+)-[2R-[2a,4a(R*)]]
42	3	F	H	(CH2)2CH(CH3)2	/~x —N N— \_Z	tt. 176,4°C/cíí
43	3	F	H	CH(CH2CH3)2	—N N— \_Z	tt. 145,6°C/ci.t
44	4	Cl	H	CH(CH2CH3)?	—ti N— \_Z	«· 156,7°C/c/s
45	4	F	F	(CH2)2CH(CH3)2	—_ti—	tt. 176,8°C/cíj
46	3	F	F	CH(CH2CH3)2	Z—λ —N N— \_Z	tt. 118,6°C /cis
47	4	Cl	H	CH(CH3)COCH3	Γ~\ —N N— \_t	tt. 157,6°C / cis
48	6	Cl	H	CH(CH3)CH(OH)CH3	r\ —N N—	tt. 153,4°C/ cis
135	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	—N N—	cis

·· ···· • · • ···

·· • · · • · • · · • · ·· ·

Tabuľka 3

Zl. -č...	Pr. č.	R9	R8	Fyzikálne údaje
49	3	cf3	H	tt· 133,3°C
50	3	cf3	ch3	tt. 159,6°C
51	3	H	(CH2)3CH3	tt. 173,5°C
52	3	H	CH(CH3)2	tt. 159,1°C
53	3	H t	CH2CH3	«. 175,6°C
54	3	H '	CH2CH(CH3)2	tt. 186,4°C
55	3	H	(CH2)2CH3	tt. 168,5°C
56	3	ch3	ch3	tt. 170,0°C
57	3	NH2	H
58	3	OH	ch3
59	3	OH	CH(CH3)2	-

Tabulka 4

Zl. č.	Pr. č.	Rl	R2	R3	A-B	Fyzikálne údaje
60	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	CH=N	tt. 147,7°C
61	3	Cl	H	CH2CH(CH3)2	CH=N	tt. 159,4°C
62	4	F	F	CH(CH3)CH2CH3	CH=N	«. 100,6°C
63	4	F	H	CH(CH3)CH2CH3	CH=N	tt. 138,8°C
64	3	F	H	CH(CH2CH3)2	CH=N	«. 132,3°C
65	3	F	F	CH(CH2CH3)2	CH=N	tt. 120,4°C

• • · • · • · • · • · • b·

Zl. č.	Pr. č.	Rl	R2	R3	A-B	Fyzikálne údaje
66	3	F	H	cyklo(CsH9)i	CH=N	tt. 163,0° C
67	3	F	F	cyklo(C5H9)	CH=N	tt. 150,7°C
68	3	Cl	H	CH(CH3)2	N=CH	tt. 170,1°C
69	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	N=CH	tt. 176,2°C
70	4	F	H	CH(CH3)CH2CH3	N=CH	tt. 157,3°C
71	4	F	F	CH(CH3)CH2CH3	N=CH	tt. 162,4°C
72	4	F	F	cyklo(C5H9)	N=CH	tt. 183,3°C
73	4	F	F	CH(CH2CH3)2	N=CH	tt. 158,9°C
74	3	F	H	cyklo(C5H9)	N=CH	tt. 201,2°C
75	3	F	H	CH(CH2CH3)2	N=CH	tt. 117,4°C

Tabuľka 5

Zl. č.	Pŕ. č.	R9	R8	R1	A-B	R3	Fyzikálne údaje
76	3	H	H	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 179,6°C
77	3	H	CH2CH3	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 119,3°C
78	3	CH2CH3	(CH2)2CH3	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 97,8°C
79	3	H	(CH2)3CH3	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 108,6°C
80	3	H	(CH2)2CH3	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 87,3°C
81	3	CH3	ch3	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 85,6°C
82	5	H	CH(CH3)2	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 141,2°C
83	3	H	H	Cl	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt. 160,l°C
84	3	H	H	Cl	N=CH	CH2CH(CH3)2	tt. 160,6°C
85	5	H	CH(CH3)2	Cl	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt. 134,9°C
86	3	H	H	F	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 101,3°C
87	3	H	ch3	Cl	N=CH	CH2CH(CH3)2	tt. 154,3°C
114	3	H	ch3	Cl	CH=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt. 125,2°C
115	3	H	ch3	Cl	CH=CH	CH(C2H5)CH2CH3	tt. 147,7°C
116	3	H	ch3	Cl	CH=CH	cyklo(C5H9)	tt 154,2°C

·· • · ··· ·· ···· • · · • · ··· • · · • · · ·· ··· «· • · · • · • · · • · ·· ·

Zl. č.	Pr. č.	R9	R8	R1	A-B	R3	1 Fyzikálne údaje
117	3	H	H	Cl	CH=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt. 186,8°C
118	3	H	ch3	F	CH=CH	CH(C2H5)CH2CH3	tt 134,1°C
119	3	H	CH3	Cl	CH=N	cyklo(C5H9)	tt. 161, l’C
120	5	H	CH(CH3)2	Cl	CH=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt. 137,5°C
121	3	H	ch3	F	CH=CH	cyklo(C5H9)	tt. 166,2°C

Tabufka 6

Zl. č.	Pr. č.	R7	-- Fyzikálne údaje
88 ·	3	ch3	-
89	3	fenyl	-

Tabufka 7

N-N

//

\ / A-B

CH-CH·)^-CHj l

CH₃

Zl. č.	Pr. č.	A-B	Fyzikálne údaje
90	3	C(CH3)=N	tt. 98,3°C /1/2 H2O
91	3	C(CH3)2CO	tt. 96,0°C
92	3	CO-C(CH3)2	tt. 127,1°C
93	4	CH=CH	tt. 171,8°C
94	4	CH2-CH2	tt. . 147,3°C

··· ·· ···· * · · • · ··· • · · · • · · ·· ···

Tabuľka 8

Zl.	Pr. č.	Rl2	A-B	R2		-1
č.	Fyzikálne údaje
95	3	ch3	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt.	134,2°C
96	3	ch3	CH=N	CH2CH(CH3)2	tt.	164,9°C
97	3	H	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	-
98	3	ch3	N=CH	CH(CH3)2	tt.	187,7eC
99	3	ch3	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt.	150,4°C
100	3	CHj	N=CH	CH2CH(CH3)2	tt.	146,8°C

Tabulka 9

=\ U

N-CH-CHj-CH, '-' W

N CHj

Zl. č.	Pr. č.	R5	Rô	Fyzikálne údaje
101 102 103	3 3 3	H CH3 nh2	H CH3 nh2	tt. 159,6°C «. 157,4°C tt. 248,5°C

M

Λ

N í \ / A-B

N—R³ ·· ·· · ···· • · • ··· • · • · ··· ··· ·· • · · • · • · • · ·· ·

Zl. č.	Pr. č.	Het	A-B	R3	fyzikálne údaje
104	3	5-mety 1-1,3,4-ti adiazol-2-yl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	-
105	3	2-pyridinyl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 154,1 °C
106	3	4-pyridinyl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 174,9°C
107	3	> 4-metyl -2-oxazolyl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 115,3°C
108	3	2- tiazolyl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 158,6°C
109	3	4-oxo-2- tiazolyl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	-
110	3	2- tiazolyl	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt. 157,8°C
111	3	2- tiazolyl	N=CH	CH2CH(CH3)2	tt. 167,9°C
112	5	(1 -metyletyl )-2Hl,2,4-tnazol-3-yl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	tt. 128,8°C
113	5	.(1-metyletyl )-lHl,2,4-triazol-3-yl	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt. 150,0°C
122	3	4-metyl -4//-1,2.4triazol-3-yl	CH=CH	CH(C2H5)CH2CH3	tt. 134,4°C
123	J	4-metyl -4//-1,2,4triazol-3-yl	CH=CH	cyklo(C5H9)	tt. 202,8eC
124	5	(1-metyletyl )-1//l,2,4-triazol-3-yl	CH=CH	CH(CH3)CH2CH3	tt. 155,7°C
125	3	4-metyl.-4//-1,2,4triazol-3-yl	CH=N	CH(C2H5)CH2CH3	tt. 123,2°C

Tabuíka 11

Zl. č.	Pr. č.	R2	R3	A-B	Fyzikálne údaje
126	3	H	CH(CH3)CH2CH3	CH=CH	tt. 175,4°C
127	3	F	CH(CH3)CH2CH3	CH=CH	tt. 155,5°C
128	3	H	cyklo(C5H9)	CH=CH	tt. 192,0eC
129	3	F	cykloíCsHg)	CH=CH	tt. 181,8-C
130	3	H	CH(C2H5)CH2CH3	CH=CH	tt. 145,5°C
131	3	F	CH(C2H5)CH2CH3	CH=CH	tt. 139,1°G
132	3	H	(CH2)4CH3	N=CH	tt. 153,1°C

• · Λ · ·	• · • ·	···· •	·· • ·	• ·
	•	• ·	···	•	*
	*	• · ·	•	• ·	•
	*	• ·	•	•
• ·	··	··	···	··	• ·

Farmakológia

Príklad 1: Skúška inhibície apolipoproteínu B (apo B)

Kultivované bunky ludskej pečene (bunky Hep G2), ktoré syntetizujú a vylučujú lipoproteíny s nízkou hustotou, sa cez noc pri 37 °C inkubujú v kvapalnom prostredí obsahujúcom rádioaktívne označený leucín. Tým sa rádioaktívne označený leucín zavedie do apolipoproteínu B. Kvapalné médium sa dekantuje a apolipoproteín sa izoluje dvojnásobnou imunoprecipitáciou tak, že ku kvapalnému médiu sa najprv pridá apolipoproteín B-špecifická protilátka (protilátkai) a potom druhá protilátka (protilátka2) , ktorá sa viaže na komplex apoB-protilátkai. Takto vzniknutý komplex apoB-protilátkaiprotilátka2 sa precipituje a izoluje na odstredivke. Množstvo apolipoproteínu B syntetizovaného cez noc sa kvantitatívne stanovuje odmeraním rádioaktivity izolovaného komplexu. Inhibičný účinok skúšaných zlúčenín sa stanoví tak, že sa skúšaná zlúčenina pridá v rôznych koncentráciách ku kvapalnému médiu a koncentrácia apolipoproteínu B syntetizovaného v prítomnosti skúšanej zlúčeniny (koncentrácia apoB(post)) sa porovná s koncentráciou apolipoproteínu B, ktorý sa syntetizoval v neprítomnosti skúšanej zlúčeniny (koncentrácia ApoB(kontrola)). Inhibícia tvorby apolipoproteínu B sa pre každý pokus vyjadrí ako:

- koncentrácia apoB(post) % inhibície = 100 x ----------------------------koncentrácia apoB(kontrola)

Ak sa uskutoční väčší počet skúšok s rovnakou koncentráciou, vypočíta sa pre tieto experimenty stredná hodnota inhibície. Taktiež sa vypočítajú hodnoty IC50 (koncentrácia

• · * · e	• · • ·	···· •	·· • ·	• ·
	•	• ·	···	• 9
	•	• ·	•	•	• · ·
	•	e	•	•	• ·
• ·	·· ·	··	···	··	9 9

liečiva potrebná na zníženie sekrécie apoB na 50 % kontrolnej hodnoty).

V tabulke 12 sú uvedené hodnoty IC50 pre niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I) uvedené v príkladoch. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) z príkladov, kttoré nie sú uvedené v tabulke 12 a pre ktoré sú údaje dostupné, vykazujú hodnotu IC50 1 x 10⁶ M alebo vyššiu.

·· ···· · t · · · · ··· í * · · · · • · · . ·· ···

Tabuľka 12

Zl.	IC50
Č.-	(x 10-8 M)
1	9,2
2	4,7
3	9,1
4	26
5	20
6	12
7	7,9
8	13
9	11
12	19
13	51
15	4,8
18	4,1
22	7,1
23	14
24	5,8
28	9,7 '
32	18
33	9,1
35	7,7
37	23
38	6,5
40	2,3
43	11
44	5,1
49	85
50	26
51	4,7
52	25
53	8,4

Zl. č.	IC50 (x ÍO'8 M)
54	7,9
55	7,8
56	23
58	31
60	4,6
61	8,1
62	19
63	4,6
64	16
65	29
66	13
67	18
68	8,1
69	2.6
71	12
72	19
73	18
74	14
75	12
76	2,4
77	7,1
78	5,3
79	4,6
80	7,2
81	4,9
82	3,1
83	1,5
84	2,8
87	6,9
88	45

Zl, č.	IC50 (x ÍO’8 M)
89	51
93	2,7
94	19
95	1,8
96	4,7
98	2,0
99	b5
100	2,1
101	16
102	37
105	9,9
106	88
107	4,5
108	2,6
110	2,7
111	6,2
112	98
113	3,0
114	5,3
115	5,7
116	5,8
117	1,6
118	9,1
119	4,6
121	14
122	8,8
123	7,4
126	14
128	18
130	14

		• ·	····	··
	• ·	• · • ·	• ···	• · • ·	• ·
	•	• · · • ·	• •	• · • ·
• ·	···	··	···	··	• ·

Príklad kompozície

Príklad 2

a) Rozprašovací roztok zlúčeniny A

Nádoba z nehrdzavejúcej ocele sa naplnila metylénchloridom (141 kg) a denaturovaným alkoholom (153 kg) cez filter (5 μ). Potom sa za miešania pridala zlúčenina A (10,75 kg) a hydroxypropylmetylcelulóza 2910 5 mPa.s (16,3 kg). Miešanie pokračovalo až do úplného rozpustenia.

b) Tesne obaľujúci rozprašovací roztok

Nádoba z nehrdzavejúcej ocele sa za miešania naplnila metylénchloridom (7,95 kg) a polyetylénglykolom 2000 (Macrogol 2000)) (1,935 kg). Potom sa pridal denaturovaný etanol (8,622 kg) a roztok sa miešal, kým nebol homogénny.

c) Postup obalovania liečiva

Granulátor s fluidnou vrstvou (GPCG) vybavený 18-palcovou vložkou Wurster (spodné rozstrekovanie) sa naplnil 600 až 700 μπι (25 až 30 mesh) cukrovými guľôčkami (20,64 kg).

Guľôčky sa zohriali suchým vzduchom na 50 až 55 °C. Objem vzduchu vo vznose sa reguloval otvorením ventilu na výstup vzduchu na približne 50 % jeho maxima na počiatku procesu a 60 % ku koncu procesu rozstrekovania. Vopred pripravený rozprašovací roztok zlúčeniny A sa potom rozprášil na guľôčky pohybujúce sa v zariadení. Roztok sa rozprášil počiatočnou napájacou rýchlosťou približne 600 až 700 g.min^-1 pri tlaku rozprašovacieho vzduchu približne 0,343 MPa. Po spotrebe

	• • ·	·· • · • ·	···· • ···	·· • · • ·	•
··	• • ···	• · · • · ··	• • ···	• · · • ·	•

približne 30 % rozstrekovacieho roztoku sa napájacia rýchlosť zvýšila na 700 až 800 g/min.

Keď sa postup rozprašovania ukončil, obalené guľôčky sa sušili ďalším prívodom suchého vzduchu s teplotou 50 až 55 °C asi 10 minút. Obalené gulôčky sa potom nechali vychladnúť v zariadení dodaním suchého vzduchu 20 až 25 °C v priebehu 10 až 20 minút. Zariadenie sa vyplo a gulôčky sa pozbierali.

d) Medzi sušením

Aby sa minmalizovali zvyšky rozpúšťadla, obalené gulôčky sa potom podrobili kroku sušenia. Obalené guľôčky sa sušili vo vákuovej otáčavej bubnovej sušiarni (2 až 3 ot./min) aspoň 24 hodín, výhodne 36 hodín pri teplote približne 80 °C a tlaku približne 20 až 30 kPa. Sušené guľôčky sa preosiali na site (Sweco S24C, šírka mesh 1,14 mm).

e) Postup tesného obaľovania

Usušené obalené gulôčky sa opäť priviedli do granulátora s fluidnou vrstvou vybavenou vložkou Wuster a zohriali sa suchým vzduchom na 50 až 55 °C. Vopred pripravený rozprašovací roztok na tesné obaľovanie sa potom rozprášil na gulôčky pohybujúce sa v zariadení. Roztok sa rozprášil napájacou rýchlosťou približne 400 až 500 g.min^-1 pri tlaku rozprašovacieho vzduchu približne 0,25 MPa. Keď sa postup rozprašovania ukončil, obalené gulôčky sa sušili ďalším prívodom suchého vzduchu s teplotou 50 až 55 °C asi 10 minút. Obalené gulôčky sa potom nechali vychladnúť v zariadení dodaním suchého vzduchu 20 až 25 °C počas 5 až 105 minút. Gulôčky sa pozbierali a uložili do vhodných obalov.

·· ··· ·· ···· • · · • · ··· • · • · ’ ·· ··· ·· • ·

f) Plnenie kasúl

Liečivom obalené pelety sa plnili do tvrdých želatínových kapsúl (460 mg peliet, čo zodpovedá 100 mg aktívnej zložky, veľkosť 0) (115 mg peliet, čo zodpovedá 25 mg aktívnej zložky, veľkosť 4) použitím štandardného automatického zariadenia na plnenie kapsúl (napríklad model GFK1500 Hofflinger a Karg. Germany). Aby sa získali kapsuly s dobrou distribúciou hmotnosti, rýchlosť plnenia kapsúl sa znížila na 75 až 85 % maximálnej rýchlosti. Použitím spracovateľských parametrov opísaných vyššie sa získali 100 mg tvrdé želatínové kapsuly zlúčeniny A, ktoré spĺňajú všetky parametre, najmä disolučné špecifikácie.

Príklad 3

Porovnanie biologickej dostupnosti peliet naplnených do kapsúl voči orálnemu roztoku a vplyv potravy

V otvorenej náhodnej paralelnej skupine sa uskutočnila krížová skúška orálnej biologickej dostupnosti kapsúl zahŕňajúcich 100 mg zlúčeniny A v porovnaní s vodným orálnym roztokom. Vodný orálny roztok obsahoval 0,63 mg/ml zlúčeniny A, 100 mg/ml 2-hydroxypropylcyklodextrínu, 2,5 μΐ HC1 (12N)) a NaOH, aby konečné pH bolo 2 ±0,1. Skupiny so šiestimi zdravými mužskými dobrovoľníkmi prijali jednu orálnu dávku obsahujúcu 100 mg zlúčeniny A v kapsule pri podmienkach pôstu priamo po štandardných raňajkách a ako orálny roztok pri podmienkach pôstu. Farmakokinetiky sa stanovili pre nemenené liečivo a sumarizovali do tabuľky uvedenej ďalej.

·· ·· ··· • · ··· ·· ···· • · • ··· • · • · ··· ·· • · · • · : :

·· ·

Parameter	Kapsuly, pôst	Kapsuly, raňajky	Roztok, pôst
tmaxi h	1,9 ± 0,3	2,3 ± 0,6	1,3 ± 0,5
Cmax, ng/ml	17,2 ± 12,6	45,3 + 24,0	90,6 ± 38,7
Prel Cmajd %	17,4 ± 9,4*	356 ±186#	100
AUC„, ng.h/ml	148 ± 72	252 ±131	399 ±175
Fre| AUC„, %	27,3 ± 8,5*	257 ±105#	100

* kapsuly pri pôste versus roztok pri pôste # kapsuly pri požití potravy versus -kapsuly pri pôste

	Λ ··	····	·· ·
	• ·	• ·	•	• ·	• *
	φ	• ·	···	• ·
	•		•	• · ·
	A	• ·	•	•
• ·	···	··	···	··	• ·

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Peleta zahŕňajúca

   a) centrálne, zaoblené alebo guľaté jadro s priemerom od približne 250 do približne 1 180 gm (18 až 60 mesh);

   b) obalový film z polyméru rozpustného vo vode a činidlo znižujúceho lipidy všeobecného vzorca I a prípadne

   c) tesne obaľujúcu polymérnu vrstvu, vyznačujúca sa tým., že činidlo znižujúce lipidy má všeobecný vzorec (I) jeho N-oxid, stereochemicky izomérna forma, zmes dvoch alebo viacerých takých foriem alebo jeho farmaceutický prijatelné kyslá adičná sol, kde A a B spolu tvoria dvojmocnú skupinu vzorca

   -N=CH- (a) -CH=CH- (d)

   -CH=N- (b) -C(=O)-CH₂- (e)

   -ch₂-ch₂- (c) -CH₂-C(=O)- (f) kde v dvojmocných skupinách vzorca (a) a (b) môže byť atóm vodíka nahradený Ci-6-alkylom; a'kde v dvojmocných skupinách vzorca (c), (d), (e), (f) môže byť jeden alebo dva atómy vodíka nahradené Ci-6-alkylom;

   R¹ je vodík alebo Cj-6-alkyl alebo halogén;

   R² je vodík alebo halogén;

   • ·· ···· ·· g · • · • • · • · • • • ··· • v • * • • • · • a • • • • ·· ·· »·· ·· • ·

   R³ je vodík; Ci_₈-alkyl; C₃_₆-cykloalkyl; alebo Ci-₈-alkyl substituovaný hydroxy, oxo alebo C3_6-cykloalkylom alebo arylom;

   Het je heterocyklus vybraný zo skupiny zahŕňajúcej pyridín; pyridín substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci-6-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di(Ci_6alkyl)amino alebo aryl; pyrimidín; pyrimidín substituovaný jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci-6-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di (Ci-6-alkyl) amino alebo aryl; tetrazol; tetrazol substituovaný Ci-6-alkylom alebo arylom; triazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci_₆alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di (Ci_6alkyl)amino; tiadiazol; tiadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci_6alkyl, hydroxy, Ci-6-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, monoalebo di(Ci-6-alkyl)amino; oxadiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci-6-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di(Ci-6-alkyl)amino; imidazol; imidazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci_₆-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di(Ci-6-alkyl)amino; tiazol; tiazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci_6alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di(Ci-₆alkyl)amino; oxazol; oxazol substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo súboru, ktorý zahŕňa Ci-6-alkyl, hydroxy, Ci-6-alkyloxy, trihalogénmetyl, amino, mono- alebo di (Ci-6-alkyl) amino; a

   • ·· ···· ·· ·· • · • · s • · • • · ··· · t • • · · • · · · • · • · · ·· ··· ·· ··· ·· • ·

   aryl je fenyl alebo fenyl substituovaný Ci-6-alkylom alebo halogénom.
2. 2. Peleta podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že polymérom rozpustným vo vode je polymér, ktorý má zdanlivú viskozitu 1 až 100 mPa.s, keď je rozpustený v 2% vodnom roztoku pri 20 °C.
3. 3. Peleta podľa nároku 2, vyznačujúca sa tým, že vo vode rozpustný polymér je vybraný zo súboru zahŕňajúceho

   - alkylcelulózy, ako je metylcelulóza,

   - hydroxyalkylcelulózy, ako je hydroxymetylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza a hydroxybutylcelulóza,

   - hydroxyalkyl-alkylcelulózy, ako je hydroxyetylmetylcelulóza a hydroxypropylmetylcelulóza,

   - karboxyalkylcelulózy, ako je karboxymetylcelulóza,

   - soli alkalických kovov karboxyalkylcelulóz, ako je sodná karboxymetylcelulóza,

   - karboxyalkylalkylcelulózy, ako je karboxymetyletylcelulóza,

   - estery karboxyalkylcelulózy,

   - škroby,

   - pektíny, ako je sodný karboxymetylamylopektín,

   - deriváty chitínu, ako je chitosán,

   - polysacharidy, ako je kyselina algínová, jej soli s alkalickými kovmi a amónne soli, karagénany, galaktomanány, traganty, agar-agar, arabská guma, guarová guma a xantánová guma,

   - polyakrylové kyseliny a ich soli,

   - polymetakrylové kyseliny a ich soli, metakrylátové kopolyméry,

   - polyvinylalkohol,

   • ·· ·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · ·· ·· • • ··· • · · • · ·· • · • ··· • · • · ·· ··

   - polyvinylpyrolidón, kopolyméry polyvinylpyrolidónu s vinylacetátom,

   - polyalkylénoxidy, ako je polyetylénoxid a polypropylénoxid a kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu.
4. 4. Peleta podlá nároku 3, vyznačujúca sa tým, že polymérom rozpustným vo vode je hydroxypropylmetylcelulóza HPMC 2910 5 mPa.s.
5. 5. Peleta podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že pomer hmotnosti činidla znižujúceho lipidy a polyméru rozpustného vo vode je od 1:1 do 1:3.
6. 6. Peleta podlá nároku 1, vyznačujúca sa tým, že tesne obaľujúcim polymérom je polyetylénglykol.
7. 7. Peleta podía nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zahŕňa vzhladom na celkovú hmotnosť pelety:

   a) 20 až 60 % hmotn. jadrového materiálu;

   b) 25 až 50 % hmotn. vo vode rozpustného polyméru;

   c) 10 až 25 % hmotn. činidla znižujúceho lipidy; a

   d) 2 až 5 % hmotn. tesniaceho obalového polyméru.
8. 8. Peleta podlá nároku 7, vyznačujúca sa tým, že obsahuje približne:

   a) 41 až 44 % cukrových jadier;

   b) 33 až 33 % hydroxypropylcelulózy 2910 5 mPa.s;

   c) 21 až 22 % (-) - [2S— [2a, 4 a (S*) ] ] cis-4-[4-[4-[4-[ [2-(4chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio] metyl]1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2, 4dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ónu; a

   d) 3 až 4 % polyetylénglykolu 20000.

   , ·· ··· ·· ·: ·: : i 2 : : ·: : : ·: :

   ... ... ·· ··· ··
9. 9. Peleta podía ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že materiálom jadra sú cukrové guľôčky 600 až 700 pm (25 až 30 mesh).
10. 10. Peleta podľa ktoréhokoľvek z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že činidlom znižujúcim lipidy je (-) - [2S-[2a, 4 a(S*) ] ] cis-4-[4-[4-[4-[ [2(4-chlórfenyl)-2-[[(4-metyl-4H-l,2,4-triazol-3-yl)tio]metyl]1,3-dioxolan-4-yl]metoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4dihydro-2-(1-metylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-ón.
11. 11. Spôsob prípravy peliet ako sa nárokuje v ktoromkoľvek nároku 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa

    a) obalenie 250 až 1180 pm (18 až 60 mesh) cukrových guľôčok tak, že sa na ne rozprašuje roztok činidla znižujúceho lipidy a vo vode rozpustného polyméru v organickom rozpúšťadle pozostávajúcom z metylénchloridu a alkoholu v granulátore s fluidnou vrstvou vybavenou vložkou Wuster (spodné rozprašovanie) ;

    b) sušenie získaných obalených jadier; a

    c) tesné obaľovanie sušených jadier tak, že sa na ne rozprašuje roztok tesne obaľujúceho polyméru v organickom rozpúšťadle pozostávajúcom z metylénchloridu a alkoholu v granulátore s fluidnou vrstvou vybavenou vložkou Wuster (spodné rozprašovanie).
12. 12. Pelety obalené liečivom získatelné podía nároku 11.

    ·· • · · • · • ·
13. 13. Farmaceutická dávková forma, vyznačuj úca sa t ý m , že zahŕňa účinné množstvo peliet s činidlom znižujúcim lipidy, ako sa nárokuje v ktoromkoľvek nároku 1 až 10.
14. 14. Dávková forma podľa nároku 13, vyznačujúca sa t ý m , že dávková forma je tvrdá želatínová kapsula.
15. 15. Dávková forma podľa nároku 13, vyznačuj úca sa t ý m , že sa z nej aspoň 40 % vhodného činidla rozpúšťajúceho lipidy rozpustí počas 60 minút, keď sa uvedená dávková forma testuje tak, ako sa uvádza v USP teste <711> v rozpúšťacej aparatúre USP-2 za podmienok aspoň takých prísnych, ako sú nasledovné: 900 ml 0,lN HCI, pH 6,0, 37 °C, s otáčkami miešadla 50/minútu.
16. 16. Pelety podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 10 na použitie farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi trpiacemu hyperlipidémiou, obezitou alebo atersklerózou, vyznačujúce sa tým, že jedna dávková forma sa môže podať uvedenému cicavcovi raz za deň.
17. 17. Pelety podía ktoréhokolvek z nárokov 1 až 10 na použitie farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi trpiacemu hyperlipidémiou, obezitou alebo atersklerózou, vyznačujúce sa tým, že jedna dávková forma sa môže podať uvedenému cicavcovi v ktoromkoľvek dennom čase nezávisle od prijatej potravy.
18. 18. Použitie peliet podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi trpiacemu hyperlipidémiou, obezitou alebo atersklerózou, vyznačujúce sa tým, že jedna dávková forma sa môže podať uvedenému cicavcovi raz za deň.
19. 19. Použitie peliet podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10 na prípravu farmaceutickej dávkovej formy na orálne podanie cicavcovi trpiacemu hyperlipidémiou, obezitou alebo atersklerózou, vyznačujúce sa tým, že jedna dávková forma sa môže podať uvedenému cicavcovi v ktoromkoľvek čase nezávisle od prijatej potravy.
20. 20. Farmaceutický balíček vhodný na komerčné účely, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa obal, orálnu dávkovú formu činidla znižujúceho lipidy, ako sa nárokuje v ktoromkoľvek nároku 13 až 15, spojený s návodom neobmedzeným na to, či sa má dávková forma použiť s potravou alebo bez potravy.