CZ20001487A3

CZ20001487A3 - Prostředky obsahující činidla snižující hladinu tuků

Info

Publication number: CZ20001487A3
Application number: CZ20001487A
Authority: CZ
Inventors: Lieven Baert; Geert Verreck
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-10-27
Filing date: 1998-10-27
Publication date: 2000-08-16

Abstract

Řešení se týká nových farmaceutických prostředků obsahujících činidla snižující hladinu lipidů, které lze podávat savcůmtrpícím hyperlipidemii, obezitou nebo atherosklerózou, přičemž může býtjeho dávka podávána jednou denně a navíc kdykoliv během dne nezávisle na přijímané potravě. Tyto nové prostředky obsahují částice dostupné protlačovánímtaveniny obsahující činidlo snižující hladinu lipidů a vhodný ve vodě rozpustný polymer, a následným mletím uvedené protlačené směsi.

Description

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických prostředků obsahujících činidla snižující hladinu tuků, které lze podávat savcům trpícím hypeřlipidémií, obezitou nebo atherosklerózou, přičemž může být jeho dávka podávána jednou denně. Tyto nové prostředky obsahují inovované částice dostupné protlačováním směsi obsahující činidlo snižující hladinu lipidů a vhodný ve vodě rozpustný polymer a následným mletím uvedené protlačené směsi.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje částice činidel snižujících hladinu tuku dříve uvedených v patentu WO-96/13499, která mají vzorec

jejich N-oxidy, jednu nebo více stereochemicky isomerních forem a jejich farmaceuticky upotřebitelné kyselé adiční soli, přičemž skupiny A a B dohromady tvoří dvojvazný zbytek vzorce:

-N=CH- (a),

-CH=N- (b),

-CH₂-CH₂- (c) ,

-CH=CH- (d),

-C(=O)-CH₂- (e) ,

-CH₂-C(=O)- (f), • · • ·

01-461-00-ČE přičemž ve dvojvazných zbytcích vzorců (a) a (b) může být atom vodíku nahrazen alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; a přičemž ve dvojvazných zbytcích vzorců (c), (d), (e), (f), mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R_x je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu;

R₂ je atom vodíku nebo atom halogenu;

R₃ je atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, oxoskupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou;

Het je heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyridin; pyridin substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di (alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina; pyrimidin; pyrimidin substituovaný substituovaný jedním nebo dvěma substítuenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mononebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina; tetrazolová skupina; tetrazolová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou;

· • · · · · • 4 4444 4

4 4 4 4 4 4 • 4 4444 44 444

01-461-00-ČE 3 triazolová skupina; triazolová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; thiadiazolová skupina; thiadiazolová skupina substituovaná substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; oxadiazolová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; imidazolová skupina; imidazolová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; thiazolová skupina; thiazolová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;

• · · · · · · • · · · · ·· · • · · · · · • · · · · ν' <··········

01-461-00-CE 4 oxazolová skupina; oxazolová skupina substituovaná jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;

a aryl je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atomem halogenu.

Sloučeniny vzorce (I) a jejich soli jsou velmi omezeně rozpustné ve vodě a velmi obtížně se rozpouštějí, pokud jsou v krystalické formě. Za účelem zajištění dostattečné biologické dostupnosti sloučenin vzorce (I), je lze rozpustit ve vodě v přítomnosti solubilizačních činidel jako jsou derivátu cyklodextrinu například 2-hydroxypropyl-beta-cyklodextrin. Předkládaný vynález ale zahrnuje i alternativní lékovou formu, která nevyžaduje použití solubilizačních činidel a je dostatečně biologicky dostupná.

Ve výše uvedených sloučeninách vzorce (I) , je heterocyklický zbytek Het k atomu síry navázán přes atom uhlíku.

Výše uvedený termín halogen znamená fluor, chlor, brom a jód; alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku označuje přímý a rozvětvený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 6 atomů uhlíku jako je například, methylová skupina, ethylová skupina, propylová skupina, butylová skupina, pentylová skupina, hexylová skupina, 1-methylethylová skupina, 2-methylpropylová skupina apod; alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku označuje alkylovou skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku její vyšší • · • ·

01-461-00-ČE • · · · homology obsahující 7 nebo 8 atomů uhlíku jako je například heptylová skupina nebo oktylová skupina a jejich rozvětvené isomery. Cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku označuje nasycený cyklický uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 6 atomů uhlíku jako je cyklopropylová skupina, cyklobutylová skupina, cyklopentylová skupina nebo cyklohexylová skupina.

Skupina Het může být zejména zbytek vzorce

N (a)

R⁹

N n! K,

Ř* .(e)

SK

ÁA (b)

N-N »^:A

IR⁷ (C)

N-N ^RM K

N

R^s (d)

R*

N-N (f) >io

N-N (g) >n

N-N

Λ' (h)

N

R¹ (i)

(k)

R⁴ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R⁵ a R⁶ jsou atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo aminoskupina;

R⁷ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomu uhlíku;

R⁸ je každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

• · ♦ ·9 ·

01-461-00-ČE

R⁹ je každý nezávisle atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trifluormethýlova skupina, aminoskupina nebo hydroxyskupina;

R¹⁰ a R¹¹ jsou každý nezávisle atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R¹³ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

R¹⁴ je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo hydroxyskupina;

R¹⁵ je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.

Výše uvedené farmaceuticky upotřebitelné kyselé adiční soli jsou therapeuticky účinné aktivní netoxické kyselé adiční soli, což jsou formy, které mohou tvořit sloučeniny vzorce (I) . Lze je snadno získat reakcí příslušné báze s příslušnou kyselinou. Vhodné kyseliny jsou anorganické kyseliny jako halogenvodíkové kyseliny, například chlorovodíková nebo bromovodíková kyselina; sírová; dusičná; fosforečná apod.; nebo organické kyseliny jako například octová, propanová, hydroxyoctová, mléčná, pyrohroznová, ščavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová apod. Výše uvedený termín kyselá adiční sůl zahrnuje i solváty, které můžou tvořit sloučeniny vzorce (I) a jejich soli. Takové solváty jsou například hydráty, alkoholáty apod. Sůl lze naopak převést působením zásady na formu volné báze.

« · ·

01-461-00-ČE

Výše uvedený termín „stereochemicky izomerní formy znamená všechny možné stereoisomerní formy, ve kterých mohou sloučeniny vzorce (I) existovat a zahrnuje všechny enantiomery, enantiomerní směsi a diastereomerní směsi. Pokud není uvedeno jinak, označuje chemický název sloučeniny směsi všech možných stereochemicky isomerních forem včetně všech diastereomerů a enantiomerů základní struktury molekuly. To stejné platí pro zde uvedené intermediáty použité pro pro přípravu konečných produktů vzorce (I).

Čistá enantiomerní forma sloučeniny vzorce (I) je enantiomer naprosto zbavený ostatních enantiomerních nebo diastereomerních forem stejné základní struktury molekuly uvedené sloučeniny.

Asymetrická centra mají konfiguraci R nebo S. Termíny cis a trans se zde používají v souladu s nomenklaturou Chemical Abstracts a týkají se pozic substituentů na kruhu, zejména dioxolanovém kruhu sloučeniny vzorce (I). Při stanovování cis nebo trans konfigurace se posuzuje substituent s nejvyšší prioritou na atomu uhlíku v poloze 2 dioxolanového kruhu a substituent s nejvyšší prioritou na atomu uhlíku v poloze 4 dioxolanového kruhu (priorita substituentů se poszuje podle sekvenčních pravidel Cahn-Ingold-Prelog) . Pokud jsou oba substituenty s nejvyšší prioritou na stejné straně uvedeného kruhu, tak se jedná o konfiguraci cis, pokud ne, konfigurace je trans.

Zejména výhodné jsou sloučeniny vzorce (I), kde má stereogenní atom uhlíku v poloze 2 dioxolanového kruhu S-konfiguraci.

Sloučeniny vzorce (I) mohou existovat ve svých tautomerních formách. Ve svých tautomerních formách mohou existovat například heterocykly jako například pyridin, pyrimidin, triazol, thiadiazol, oxadiazol, imidazol, thiazol a oxazol, které jsou

999 > 9 » 9 ) 9 «

9«

01-461-00-ČE substituované hydroxyskupinou, aminoskupinou nebo alkylaminoskupinou obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku. Tyto formy patří do rámce vynálezu, přestože nebyly ve výše uvedeném vzorci explicitně zmíněny.

N-oxidické formy sloučenin vzorce (I) jsou takové, kde je jeden nebo několik atomů dusíku oxidováno na tzv. N-oxid, zejména pokud se jedná o jeden nebo několik atomů dusíku piperazinu.

Zajímavé sloučeniny vzorce (I) jsou takové, kde R¹ je atom chloru nebo fluoru, zejména chloru.

Další zajímavé sloučeniny vzorce (I) jsou takové, kde R¹ je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methylová skupina.

Další zajímavé sloučeniny vzorce (I) jsou takové, kde R² je atom vodíku, chloru nebo fluoru, s výhodou vodíku.

Další skupinou zajímavých sloučenin vzorce (I) jsou takové, kde je dvoj vazný zbytek -A-B- skupina -CH=CH-, skupina -N=CH- nebo -CH=N-, zejména skupina -CH=N- nebo -N=CH-. V uvedených dvojvazných zbytcích může být atom vodíku nahrazen alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, zejména methylovou skupinou.

Zvláštní skupinou jsou sloučeniny, kde R³ je alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku nebo cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, s výhodou butylová skupina, pentylová skupina nebo cyklopentylová skupina.

Skupinou výhodných sloučenin vzorce (I) jsou ty, kde skupina Het je triazol, substituovaný triazol, imidazol, substituovaný imidazol, thiazol nebo substituovaný thiazol.

·· ·· • · · ♦ · · • ··· · · · · • · · · · · · • · · · · · ♦·· ·· ··

01-461-00-ČE ·· ··· · ·· ·« • · · · · • « ♦ · • · · * · • · · · ·· ····

Výhodnější sloučeniny vzorce (I) jsou ty zajímavé nebo zvláštní sloučeniny, kde skupina Het je 2-thiazolylová skupina, 4-methyl-4H-l,2,4-triazol-3-ylová skupina, 4H-1,2,4-triazol-3-yl, 2-methyl-2H-l,2,4-triazol-3-ylová skupina nebo 2H-1,2,4-triazol-3-ylová skupina.

Nejvýhodnější jsou sloučeniny:

cis-4-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2 - [ [(4-methyl-4H-1,2,4-triazol -3 -yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxylfenyl]-1-piperazinyl] fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methyl-propyl)-3H-1,2,4-triazol -3-on; zejména diastereoisomer (-)- [2S-[2alfa, 4alfa(S*)]] sloučenina 40 v tabulce 3, která je dále označena jako sloučenina A;

cis-2- [4 - [4 - [4 - [4 - [ [2 - (4-chlorfenyl) - 2- [ [ (4-methyl-4H1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxoian-4-yl]methoxylfenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4 -triazol-3-on;

cis-2 -[4 - [4- [4-[[2 -(4-fluorfenyl)-2 -[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol -3 -yl ) thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]1-piperazinyl]fenyl]-4-cyklopentyl-2,4-dihydro-3H-l,2,4-triazol -3-on;

cis-2-[4-[4-[4-[[2-(4-chlorfenyl)-2 -[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3 -yl ) thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-4-pentyl-3H-1,2,4 -triazol3 - on ;

cis-4-(1-ethylpropyl)-2-[4- [4- [4- [ [2-(4-fluorfenyl)-2[[(4-methyl-4H-1,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl)fenyl]-2,4-dihydro3H-1,2,4-triazol-3-on;

9 9

4

01-461-00-ČE

♦· ·<·· 9 · • 944

4 9. 9 a jejich farmaceuticky upotřebitelné kyselé adiční soli nebo stereochemicky isomerní formy.

Vzhledem k jejich inhibiční aktivitě k apolipoproteinu B a průvodní aktivitě snižující hladinu lipidů, jsou předkládané sloučeniny vhodné jako léčiva zejména pro pacienty trpící hyperlipidémií, obezitou nebo atherosklerózou. Předkládané sloučeniny lze zejména využít pro výrobu léčiv pro léčení poruch způsobených přebytkem lipoproteinů s velmi nízkou hustotou (VLDL) nebo lipoproteinů s nízkou hustotou (LDL), a zejména poruch způsobených cholsterolem spojeným s uvedenými VLDL a LDL.

K hyperlipidémií může vést řada vrozených i získaných chorob. Lze je klasifikovat jako primární a sekundární hyperlipidemická stadia. Nejběžnější příčiny sekundární hyperlipidémie jsou diabetes melítus, alkoholismus, léky, hypothyroidismus, chronické poruchy ledvin, nefrotický syndrom, cholstasa a bulimie. Přimární hyperlipidémie jsou hypercholsterolemie, rodinná hyperlipidemie, rodinná hypercholsterolemie, zbytková hyperlipidemie, chylomikronemický syndrom, rodinná hypertriglyceridemie. Předkládané sloučeniny lze rovněž použít pro prevenci nebo léčení pacientů trpících obezitou nebo atherosklerózou, zejména koronární atherosklerózou a obecně poruchami spojenými s atherosklerózou, jako je ischemická choroba srdce, choroba periferních svalů, cerebrální vaskulární choroba. Předkládané sloučeniny mohou způsobit regresi atherosklerózy a inhibovat klinické následky atherosklerózy, zejména morbiditu a mortalitu.

Dávkování závisí podle použité sloučeniny vzorce (I) a její formě, konkrétnímu léčenému stavu a jeho závažnosti, věku, hmotnosti a celkové fyzické kondici pacienta, zda pacient hladoví nebo jí, na ostatní medikaci, což je odborníkům v této

01-461-00-ČE ·« to··* • · • ··♦ ·· ·· • ♦ ♦ · · • · · · • · · · · ··> to toto ···· oblasti dobře známé. Dále je evidentní, že uvedenou efektivní denní dávku lze snížit nebo zvýšit podle odezvy u léčeného pacienta a/nebo v závislosti na hodnocení lékaře, který sloučeniny podle předkládaného vynálezu předepisuje. Proto jsou efektivní denní dávky uvedené níže jenom přibližné.

Odborníci na léčení hyperlipidémie, obezity nebo atherosklerózy mohou stanovit účinnou denní dávku sloučeniny A z výsledků testů uvedených dále. Obecně je therapeuticky účinná dávka od 0,01 mg/kg do 5 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodněji od 0,1 mg/kg do 3 mg/kg tělesné hmotnosti. Postačuje podávat perorálně jednu dávku jednou denně. Uvedená jednorázová denní dávka s výhodou obsahuje 50 mg až 250 mg, výhodněji 100 až 150 mg sloučeniny A v jednotkové dávce.

Jak už bylo uvedeno, sloučeniny vzorce (I) a jejich soli mají velmi malou rozpustnost ve vodě a velmi obtížně se rozpouštějí, pokud jsou v krystalické formě. Lze je rozpustit ve vodě v přítomnosti solubilizačních činidel jako jsou deriváty cyklodextrinu. Kromě pevné farmaceutické formy sloučenin vzorce (I) je ale vysoce žádoucí mít k dispozici i formu kapalnou. Dalším cílem farmaceutického vývoje jsou lékové formy s vysokým obsahem léku, jejichž jednotka obsahuje požadovanou denní dávku aktivní složky místo dvou nebo více takových jednotek. V ideálním případě by měla být biologická dostupnost lékové formy nezávislá na podávaném jídle nebo hladovce pacienta, aby bylo možné léčivo pacientu podávat kdykoliv během dne, a zejména aby šlo léčivo podávat pacientům s hladovkou. Předkládaný vynález poskytuje jednorázovou denní dávkovou pevnou formu sloučeniny vzorce (I), která vykazuje téměř stejnou biologickou dostupnost u dobrovolníků, kteří jedí i kteří nejedí.

·· •9 ···· • · ·»· 9 9 · 9 99 9 *»·* ···· *··* ···* ·· ·*

01-461-00-ČE 12

Zde lze poznamenat, že je plasmová koncentrace therapeuticky účinného činidla snižujícího hladinu lipidů nebo jeho aktivního metabolitu snadno udržována minimálně po dobu 24 hodin. Hlavní podmínkou je, že činidlo snižující hladinu lipidů se musí dostat do plasmy. Absorpce rozpuštěného činidla snižujícího hladinu lipidů v žaludku sama o sobě není problém. Proto není nutná léková forma pro dlouhodobé uvolňování sloučeniny vzorce (I) , forma pro okamžité uvolnění funguje stejně dobře. Jinými slovy hlavní problém podávání činidla snižujícího hladinu lipidů v therapeuticky účinném množství je v první řadě zajištění, aby dostatečné množství činidla snižujícího hladinu lipidů zůstalo v roztoku dostatečně dlouho pro zajištění jeho přechodu do oběhu, a aby se nepřeměnilo na formu, která není snadno biologicky dostupná, zejména na krystalické činidlo snižující hladinu lipidů (k čemuž dochází například pokud se činidlo snižující hladinu lipidů sráží ve vodě).

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky obsahující činidlo snižující hladinu lipidů a ve vodě rozpustný polymer, které lze podávat savcům zejména lidem trpícím hyperlipidemií, obezitou nebo atherosklerosou, přičemž lze jednorázovou dávkou podávat jednou denně. Biologická dostupnost léku z této formy je srovnatelná u savců, kteří jedí i kteří drží hladovku. Lékové formy lze snadno připravit například běžnými tabletovacími nebo kapslovými technikami. Lékové formy obsahuji therapeuticky účinné množství částic popsaných detailně dále.

Uvedené nové částice jsou tvořeny pevnou disperzí, která obsahuj e (a) hladinu tuků snižující činidlo vzorce (I), nebo jeho stereoisomer nebo směs jeho dvou nebo více stereoisomerů, a

01-461-00-ČE

4444

44

4 4 4

4 4

4444

4 4

4 444

4 4 ♦ 4 4 • 4 4 » ·

44

4 4 4

4 4 4 4

4 4 4

44 (b) jeden nebo několik farmaceuticky upotřebitelných ve vodě rozpustných polymerů.

Termín „pevná disperze definuje systém v pevném skupenství (narozdíl od kapalného nebo plynného skupenství) obsahující alespoň dvě složky, přičemž jedna složka je více či méně rovnoměrně dispergována v druhé složce nebo složkách. Pokud je uvedená disperze složek taková, že systém je chemicky a fysikálně stejný nebo homogenní nebo je tvořen jednou fází (podle definice thermodynamiky), nazývá se taková disperze „pevný roztok. Pevné roztoky jsou výhodné fyzikální systémy, protože jejich složky složky jsou obvykle dobře biologicky dostupné pro organismy, kterým se podávají. Tuto výhodu lze pravděpodobně vysvětlit lehkostí, kterou uvedené pevné roztoky mohou tvořit kapalné roztoky, pokud se dostanou do styku s kapalným médiem jako jsou trávicí šťávy. Snadná rozpustnost je minimálně zčásti způsobena faktem, že energie potřebná pro pro rozpuštění složek pevného roztoku je menší než energie potřebná pro rozpuštění složek z krystalické nebo mikrokrystalické pevné fáze.

Termín „pevná disperze také označuje disperze, které jsou méně homogenní než pevné roztoky. Takové disperze nejsou chemicky a fyzikálně zcela homogenní nebo obsahují víc než jednu fázi. Termín „pevná disperze označuje i částice s oblastmi nebo malými regiony, kde je amorfní, mikrokrystalická nebo krystalická látka (a), nebo amorfní, mikrokrystalická nebo krystalická látka (b), nebo obě, dispergována víc či méně stejně v jiné fázi obsahující (b) nebo (a), nebo pevný roztok obsahující (a) a (b) . Uvedené regiony jsou oblasti částice zřetelně označené některými fyzilálními projevy. Jejich velikost je v porovnání

01-461-00-ČE ·* ·· 99 9999 • 9 · 9 · · · • 9 · 9 9 999

9 · 9 9 · 9

9 9 · 9 ·

99 9 9 ·9 · 9 9 ·9

9 9 · • 9 9 9 • 9 9 9 9

9 9 9

99 s celou částicí malá a jsou v částici rozmístěny náhodně. Oblasti (a) mají typicky velikost do 25 μτη, s výhodou do 20 μιη.

Částice podle předkládaného vynálezu lze připravit následovně: nejdřív se připraví pevná disperze složek a pak se popřípadě rozetře nebo mele. Pro přípravu pevných disperzí existuje řada technik jako extruze taveniny, sušení při rozstřikování a odpařování roztoku. Výhodná je extruze taveniny.

Extruze taveniny se skládá z následujících kroků:

a) smíchání složek (a) a (b)

b) popřípadě se do takto získané směsi zamíchají přísady

c) zahřívání a hnětení směsi na homogenní taveninu

d) protlačování takto získané taveniny zkrz jednu nebo několik hubic; a

e) ochlazení taveniny, dokud neztuhne.

Termín „tavenina a „tavení jsou značně široké. Pro naše účely naznamenají pouze změnu z pevného skupenství do kapalného, ale mohou označovat přechod do skelného nebo gumového stavu, kdy je možné jednu složku zamíchat více či méně homogenně do druhé. Konkrétně jedna složka roztaje a druhá se v tavenině rozpustí za vzniku roztoku, který po ochlazení může tvořit pevný roztok s výhodnými rozpouštěcími charakteristikami.

Jedním z nejdůležitějších parameterů extruze taveniny je teplota, při které zařízení pracuje. Bylo zjištěno, že pracovní teplota může být v intervalu 120 °C až 300 °C, s výhodou 170 °C až 230 °C, zejména výhodně 180 °C až 220 °C. Při teplotách nižších než 120 °C se činidlo snižující hladinu tuků nerozpustí ve většině ve vodě rozpustných polymerů úplně a extrudát nedosahuje požadovanou biologickou dostupnost. Postup je dále obtížný

ΦΦ

01-461-00-ČE ·· φ φ · • φ φ φ ♦ φ φφφφ •Φ φφ»· • φ • φφφ φ φ • φ <

• φ φ φφ φφφ φ* φφ φ φ φ φ φ « φ * • φ φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ kvůli vysoké viskozitě směsi. Při teplotách nad 300 °C se může ve vodě rozpustný polymer rozkládat až do nepřípustné míry. Uvádíme, že není třeba se obávat rozkladu činidla snižujícího hladinu tuků, do teploty 300 °C, protože většina těchto aktivních složek je tepelně velmi stálá.

Důležitá je rychlost protlačování, protože i při relativně nízké teplotě se může začít ve vodě rozpustný polymer rozkládat, pokud je v kontaktu se zdrojem tepla příliš dlouho.

Je třeba poznamenat, že odborníci v této oblasti mohou v rámci uvedených mezí parametry protlačování taveniny optimalizovat. Pracovní teploty se rovněž stanoví podle použitého zařízení nebo konfigurace použitého extrudéru. Většinu energie pro roztavení směsi a rozpuštění složek v extrudéru může zajistit zdroj tepla. Ale i tření materiálu v extrudéru poskytuje značné množství energie pro směs a je potřebné pro tvorbu homogenní taveniny složek. Tento výsledek lze snadno dosáhnout v dvouvrtulovém mísiči, jehož nádoba je vyhřívaná. Jeho vrtule jsou tvořeny řadou dopravních a hnětačích (nebo lopatkových) prvků.

Rovněž sušení rozstřikem roztoku složek vede k pevné disperzi uvedených složek a může být vhodnou alternativou protlačování taveniny zejména v případech, kdy ve vodě rozpustný polymer nebo činidlo snižující hladinu tuků nejsou dostatečně stálé při podmínkách extruze a kdy lze přebytečné rozpouštědlo z pevné disperze účinně odstranit. Dalším způsobem je příprava roztoku složek, který se nalije na velký povrch tak, že vytvoří tenký film, a odpaří se z něj rozpouštědlo.

Pevná disperze se mele nebo tře na částice o velikosti do 8 50 μπι, s výhodou do 50 0 μπι a nej výhodně ji do 12 5 μπι. Velikost částic se ukázala jako důležitý faktor přípravy tablet s přija··· ·· · · · · · ·· ···· ·· ··· ·· ··

01-461-00-ČE 16 telnými vlastnostmi, jako je rychlost rozpouštění, tvrdost, drobivost a vzhled. Distribuce velikosti částic je s výhodou taková, že více než 70 % částic (měřeno podle hmotnosti) má průměr od 50 μπι do 500 gm, zejména od 50 μπι do 200 μιπ, nejvýhodněji od 50 μιη do 125 μιη. Takové částice lze získat prosíváním přes nominální standardní testovací síta podle CRC Handbook, 64. vydání, str. F-114. Nominální standardní síta se charakterizují šířkou oka/otvoru (μπι), DIN 4188 (mm), ASTM E

11-70 (No), Tyler® (mesh) nebo BS 410 (mesh) hodnotami. V tomto popisu a připojených nárocích je velikost částic označena pomocí šířky oka/otvoru v mm a číslem síta podle ASTM Ell-70 standardu.

Výhodné jsou částice, kde je činidlo snižující hladinu tuků v nekrystalické fázi, protože pak má značně rychlejší rozpustnost než když je část nebo veškeré činidlo snižující hladinu tuků v mikrokrystalické nebo krystalické formě.

Pevná disperze je s výhodou ve formě pevného roztoku obsahujícího složky (a) a (b). Alternativně může být ve formě disperze, kde je amorfní nebo mikrokrystalická složka (a) nebo amorfní nebo mikrokrystalická složka (b) dispergována více či méně rovnoměrně v pevném roztoku, který je tvořen složkami (a) a (b).

Ve vodě rozpustný polymer podle předkládaného vynálezu je polymer, který má relativní viskozitu 1 až 100 mPa's (jako 2% vodný roztok při 20 °C) . Ve vodě rozpustný polymer lze například vybrat ze skupiny, kterou tvoří

- alkylcelulosy jako methylcelulosa,

- hydroxyalkylcelulosy jako hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxybutylcelulosa, • · • ·

01-461-00-ČE • · to to to· • · · • toto ·· to · · · toto to · to

- hydroxyalkylalkylcelulosy jako hydroxyethylmethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa,

- karboxyalkylcelulosy jako karboxymethylcelulosa,

- alkalické soli karboxyalkylcelulos jako karboxymethylcelulosa sodná,

- karboxyalkylalkylcelulosy jako karboxymethylethylcelulosa,

- estery karboxyalkylcelulosy,

- škroby,

- pektiny jako karboxymethylamylopektin sodný,

- deriváty chitinu jako chitosan,

- polysacharidy jako alginová kyselina, její alkalické a amoniové soli, caragenany, galaktomanany, tragakant, agar

- agar, aradská guma, guarová guma a xanthátová guma,

- polyakrylové kyseliny a jejich soli,

- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, kopolymery methakrylátů,

- polyvinylalkohol,

- polyvinylpyrrolidon, lopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem,

- polyalkylenoxidy jako polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.

Stejně vhodné jsou i další polymery, které jsou farmaceuticky upotřebitelné a mají vhodné fyzikálně-chemické vlastnosti uvedené výše.

Vhodné ve vodě rozpustné polymery jsou hydroxypropylmethylcelulosy nebo HPMC, kopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem, zejména PVP-VA 64. Uvedený HPMC obsahuje dostatek hydroxypropylových a methoxyskupin pro zajištění jeho rozpustnosti ve vodě. Ve vodě jsou obecně rozpustné HPMC, které mají stupeň substitutce methoxyskupin od 0,8 do 2,5 a molární stupeň

01-461-00-ČE • · 9 • · · • · · > » 99 hydroxypropyl-substituce od 0,05 do 3,0. Stupeň methoxysubstituce je průměrný počet methyletherových skupin přítomných na anhydroglukosovou jednotku molekuly celulosy. Molární hydroxypropyl-substituce je průměrný počet molů propylenoxidu, které zreagovaly s každou anhydroglukosovou jednotkou molekuly celulosy. Hydroxypropylmethylcelulosa je ve Spojených státech používaný název pro hypromellosu (viz. Martindale, The Extra Farmacopoeia, 29. Vyd., strana 1435). První dvě číslice v čísle 2910 reprezentují přibližné procento methoxylových skupin a třetí a čtvrtá Číslice přibližné procentuální složení hydroxypropoxylových skupin; 5 mPa.s je hodnota udávající viskozitu 2% vodného roztoku při 20 °C.

Molární hmotnost HPMC normálně ovlivňuje jak profil uvolňováni tak fizikální vlastnosti mletého extrudátu. Požadovaný profil uvolňování tak lze dosáhnout výběrem HPMC s vhodnou molární hmotnosti; pro okamžité uvolnění aktivní složky z částic je vhodný polymer s nízkou molární hmotností. HPMC s vysokou molární hmotností je vhodný pro pomalé uvolňování farmaceutické dávkové formy. Molární hmotnost ve vodě rozpustného etheru celulosy se obecně vyjadřuje pomocí viskozity při 20 °C vodného roztoku obsahujícího 2 % hmotnostní uvedeného polymeru. Vhodné HPMC jsou takové, které mají viskozitu od 1 do 100 mPa.s, zejména od 3 do 15 mPa.s, s výhodou 5 mPa.s. Nejvýhodnější typ HPMC s viskozitou 5 mPa.s, je komerčně dostupný HPMC 2910 5 mPa.s, protože poskytuje částice ze kterých lze připravit výbornou orální dávkovači formu činidla snižujícího hladinu lipidů, což bude diskutováno níže a v experimentální části

PVP-VA 64 je kopolymer vinylpyrrohdonu a vinylacetátu, který je rozpustný ve vodě i alkoholu a je komerčně dostupný jako Kollidon® VA 64 od firmy BASF. Tento kopolymer je odvozen od

01-461-00-ČE • 4 4 4 · · · • 4 4 4 4··· • 4 · · ·

44 44 «4 444 l-vinyl-2-pyrrolidonu a vinylacetátu v poměru 6:4 a označuje se jako CAS 25086-89-9. Tento kopolymer je zejména vhodný pro použití jako matrice pro prostředky s rychlým uvolňováním a lze jej snadno mlít a protlačovat s léčivy, která mají poměrně nízkou biologickou dostupnost za vzniku disperzí, které se rychle rozpouštějí.

Hmotnostní poměr (a) : (b) je od 1:1 do 1:35, s výhodou od· 1:1 do 1:5. V případě poměru (látka A):(HPMC 2910 5 mPa.s), je uvedený poměr od 1:1 do 1:4 a optimálně 1:3. Hmotnostní poměr činidla snižujícího hladinu tuků k jiným ve vodě rozpustným polymerům mohou odborníci v této oblasti stanovit přímým experimentem. Spodní limit se stanoví podle úvahy. Samozřejmě pro dané therapeuticky účinné množství činidla snižujícího hladinu tuků (od 2 5 mg do 200 mg, s výhodou 150 mg za den) se spodní limit stanoví podle maximálního množství směsi, kterou lze zpracovat do jedné dávkové formy praktické velikosti. Pokud je relativní množství ve vodě rozpustného polymeru příliš velké, bude i absolutní množství směsi potřebné pro dosažení léčebné hladiny příliš velké pro zpracování do jedné tobolky nebo tablety. Maximální hmotnost tablety je například 1 g a extrudát z ní může tvořit maximálně 90 % hmotnostních. Proto je spodní limit množství činidla snižujího hladinu tuků vůči ve vodě rozpustnému polymeru 1:35 (25 mg činidla snižujího hladinu tuků + 875 mg ve vodě rozpustného polymeru).

Na druhou stranu pokud je poměr příliš velký, znamená to, že množství činidla snižujího hladinu tuků je poměrně velké ve srovnání s množstvím ve vodě rozpustného polymeru a existuje riziko, že se činidlo snižující hladinu tuků dostatečně nerozpustí ve ve vodě rozpustném polymeru, a tak se nedosáhne požadovaná biologická dostupnost. Stupeň, jak se sloučenina

9 · · · · · · · · 9 9 • · 9 · 9 9 « ·

9 · 9 9 9 9 9 9 «9 » • 9 9 · 9 9 · · · 9 9 · ··· ·· · 9 9 9 9 «99« 99 9 99 9 9 «9

01-461-00-ČE 20 rozpustila ve ve vodě rozpustném polymeru lze většinou poznat vizuálně; pokud je extrudát čirý, pak je velmi pravděpodobné, že se sloučenina ve ve vodě rozpustném polymeru kompletně rozpustila. Horní limit 1:1 je dán faktem, že při uvedeném poměru bylo pozorováno, že extrudát vzniklý extruzí činidla snižujího hladinu tuků s HPMC 2910 5 mPa.s tvoří pevný roztok, ale během mletí krystalizuje. Je třeba ale uvést, že horní limit 1:1 může být pro určité ve vodě rozpustné polymery překročen. Protože toto lze snadno dokázat při dostatku času pro experimenty, zahrnuje předkládaný vynález i disperze s poměrem (a):(b) větším než 1:1.

Vhodné částice jsou takové, které lze získat mletím a extruzí složek a drcením, popřípadě prosíváním. Konkrétněji se předkládaný vynález týká částic tvořených pevným roztokem, který obsahuje jeden díl hmotnostní činidla snižujícího hladinu tuků (zejména sloučeniny A) a jeden až tři hmotnostní díly hydroxypropylmethylcelulosy HPMC 2910 - 5 mPa.s. Částice lze získat smícháním uvedených složek, protlačováním směsi při teplotě od 120 °C do 300 °C, mletím extrudátu a popřípadě prosíváním takto získaných částic. Příprava se provádí snadno a poskytuje částice činidla snižujícího hladinu tuků, které neobsahují organická rozpouštědla.

Výšepopsané částice mohou dále obsahovat jeden nebo několik farmaceuticky upotřebitelných excipientů jako například rozkladné látky, plasticizéry, příchuti, barviva, konzervační látky apod. Uvedené excipienty nesmí být citlivé na teplo, jinými slovy nesmí podléhat degradaci nebo rozkladu při pracovní teplotě extrudéru.

Předkládaný prostředek obsahující činidlo snižující hladinu tuků a dále obsahuje s výhodou malé množství plasticizéru v řádu • · · · · · • 9 9 · · 9 9 · 9 · 9 · 9 9 999 9 999 99 9 999 99 9 9999

9999 «9 9·9 «· «9

01-461-00-ČE 21

Ο % až 15 % (hmotnostních) , s výhodou méně než 5 % (hmotnostních) a nejvýhodněji 0 % (hmotnostních). Při použití jiných ve vodě rozpustných polymerů lze ale plasticizéry použít ve značně odlišném, často větším množství, protože plasticizéry, jak je uvedeno zde níže, snižují teplotu, při které vzniká tavenina složek (a) , (b) a plasticizéru. Toto snížení teploty tání je výhodné, pokud je polymer omezeně termostabilní. Vhodné plasticizéry jsou farmaceuticky upotřebitelné a zahrnují nízkomolekulární polyalkoholy jako ethylenglykol, propylenglykol,

1,2-butylenglykol, 2,3-butylenglykol, styrenglykol; polyethylenglykoly jako diethylenglykol, triethylenglykol, tetraethylenglykol; další polyethylenglykoly s molární hmotností nižší než 1000 g/mol; polypropylenglykoly s molární hmotností nižší než 2000 g/mol; glykolethery jako monopropylenglykolmonoisopropylether; propylenglykolmonoethylether; diethylenglykolmonoethylether; esterové plasticizéry jako sorbitollaktát, ethyllaktát, butyllaktát, ethylglykolát, allylglykolát; a aminy jako monoethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, monoisopropanolamin; triethylenetetramin, 2-amino-2-methyl-l,3-propandiol apod. Z nich jsou výhodné nízkomolekulární polyethylenglykoly, ethylenglykol, nízkomolekulární polypropylenglykoly a zejména propylenglykol.

Když je extrudát hotov, mele se a prosívá a použije se jako „normální složka pro přípravu farmaceutické dávkové formy.

Částice podle předkládaného vynálezu lze formovat do farmaceutické dávkové formy obsahující therapeuticky účinné množství částic. Přestože se primárně uvažuje farmaceutická dávková forma pro perorální podávání, jako jsou tablety a tobolky, lze částice podle předkládaného vynálezu použít i pro přípravu jiných farmaceutických ádvkových forem například pro rektální • · · · « · ···· · · 9 9

9 9 9 9 999 9 9 9 4

9 · · * · 9 9 9 · · 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9999 99 499 99 »·

01-461-00-ČE 22 podávání. Výhodné dávkové formy pro perorální podávání jsou ve tvaru tablet nebo tobolek.

Tablety lze vyrobit běžnými tabletovacími technikami za použití běžných složek nebo excipientů a běžných tabletovacích přístrojů. Navíc je lze vyrobit levně. Jak je uvedeno výše, účinná denní dávka činidla snižujícího hladinu lipidů, jako je sloučenina A, se pohybuje od 25 mg do 200 mg, a s výhodou od 100 do 150 mg. Za předpokladu hmotnostního poměru (a) : (b) maximálně 1:1, pak bude jedna dávková forma vážit minimálně 90 mg. Tvar tablet může být kruhový, oválný nebo podlouhlý. Za účelem usnadnění polykání velké dávkové formy je výhodné podávat tablety vhodného tvaru. Tablety, které se snadno polykají jsou proto raději podlouhlé než kruhové. Zejména výhodné jsou bikonvexní zploštělé tablety. Jak je diskutováno detailněji níže, polykání dále usnadňuje potahování tablet filmem.

Tablety, které uvolňují činidlo snižující hladinu lipidů okamžitě po spolknutí a mají dobrou biologickou dostupnost, jsou vyrobeny tak, aby se v žaludku rychle rozpadly (okamžité uvolnění) a aby se tím uvolněné částice neslepily, což poskytuje vysokou lokální koncentraci činidla snižujícího hladinu lipidů a pravděpodobnost srážení činidla (biologická dostupnost). Požadovaný účinek lze získat homogenní distribucí uvedených částic ve směsi rozkládající látky a ředidla. Alternativně lze část rozkládající látky a ředidla smíchat s fyzikální směsí činidla snižujícího hladinu lipidů vzorce (1) a ve vodě rozpustného polymeru, a zpracovat tak, že získané částice obsahují pevný roztok vnitřní rozkládající látky a ředidla.

Vhodné rozkládající látky jsou ty, které mají velký koeficient roztažnosti. Příklady jsou hydrofilní, nerozpustné nebo ve vodě • · · * · * ···· ·· to· ···* ··· ···· • · · to » · · · « ·· ·

01-461-00-ČE ·· · ·· · ···· ·· ···· ·· · · · ·· ·· těžko rozpustné zesítěné polymery jako krospovidon (zesitěný polyvinylpyrrolidon) a kroskarmalosa (zesítěná karboxymethylcelulosa sodná). Množství rozkládající látky u tablet s okamžitým uvolněním podle předkládaného vynálezu je obecně používané: od 3 do 15 % (hmotnostních) a s výhodou od 7 do 9 %, zejména výhodně 8,5 % (hmotnostních). Toto množství je větší než u běžných tablet kvůli zajištění, že se částice po spolknutí rozptýlí ve velkém objemu obsahu žaludku. Protože rozkládající látky svou podstatou při použití ve velmi velkém množství vedou k prostředkům s pomalým uvolňováním, je výhodné zředit je inertní látko označovanou jako řadidlo nebo plnidlo.

Jako ředidla nebo plnidla může být použita široká škála látek. Příkladem je rozstřikem sušená nebo bezvodá laktosa, sacharosa, dextrosa, mannitol, sorbitol, škrob, celulosa (například mikrokrystalická celulosa Avicel™), dehydratovaný nebo bezvodý fosforečnan vápenatý a další látky v této oblasti techniky známé a jejich směsi. Výhodný je komerčně dostupný rozstřikem sušený monohydrát laktosy (75 %) s mikrokrystalickou celulosou (25 %), která je komerčně dostupná jako Microcclac™. Množství ředidla nebo plnidla v tabletách se běžně pohybuje od 20 % do 40 % (hmotnostních) a s výhodou od 25 % do 32 % (hmotnostních).

Tablety mohou obsahovat jeden nebo několik různých běžných excipientů (látky usnadňující podávání) jako jsou pojivá, pufry, lubrikanty, zahušfovadla, sladidla, příchuti a barviva. Některá z nicj mohou sloužit k několika účelům. Při výrobě některých dávkových forem se používají lubrikanty a klouzky, a obvykle se používají při výrobě tablet. Příklady lubrikantů a klouzků jsou hydrogenovány rostlinný olej, například hydrogenovaný bavlněný olej, stearan hořečnatý, kyselina stearová, laurylsulfát sodný, laurylsulfát hořečnatý, coloidní křemelina,

01-461-00-ČE • * ···· ·· *· * · » · · · · • 4 4 49 9 9 9 4 • 9 · · · · · 9 • · · 4 9 9 4

9499 44 499 «· «· mastek, jejich směsi a další látky známé v této oblsati techniky. zajímavými lubrikanty a klouzky jsou stearan hořečnatý a jeho směs s koloidní křemelinou. Výhodný lubrikant je hydrogenovaný rostlinný olej typu 1 (mikronizovaný), nejvýhodnější je hydrogenovaný deodorizovaný bavlněný olej (komerčně dostupný od firmy Karlshamns jako Akofin NF™, dříve nazývaný Sterotex™) . Lubrikanty a klouzky obecně tvoří 0,2 až 7,0 % celkové hmotnosti tablety.

Do tablet podle předkládaného vynálezu mohou být přidány i další excipienty jako barviva a pigmenty. Barviva a pigmenty zahrnují oxid titaničitý a potravinářská barviva. Barvivo je volitelná složka tablet podle předkládaného vynálezu, ale pokud se použije, není její množství větší než 3,5 % celkové hmotnosti tablety.

Příchuti jsou volitelné a lze je vybrat ze syntetických ochucovacích olejů a příchutí nebo přírodních olejů, rostlinných extraktů, květin, ovoce atd. a jejich směsí. Jsou to například skořicový olej, olej z libavky položené, peprmintové oleje, vavřínový olej, anýzový olej, eukalyptus, a tymiánový olej. Další vhodné příchuti jsou vanilka, citrusový olej (pomeranč, citrón, víno, limeta, a grapefruit), ovocné esence - jablko, banán, hruška, broskev, jahoda, malina, třešeň, švestka, ananas, meruňka atd. Množství příchuti může být závislé na řadě faktorů včetně požadovaného organoleptického účinku. Příchuť, je obecně přítomná v množství od 0 % do 3 % (hmotnostních).

Jak je v této oblasti známo, lze tabletové směsi před tabletováním granulovat za sucha nebo nebo za mokra. Samotný tabletovací proces je standardní a snadný - je to tvarování tablet z požadované směsi složek do požadovaného tvaru za použití běžného tabletovacího lisu.

«* · · «« ··»· ·* · · • · * · 9 9 9 9 9 9»

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 » · ·♦· · · « 9 9 9 9

9 9 » 9 9 9 9 9 9

9 99 9 9 9 9 9 99 9 9 9 9

01-461-00-ČE 25

Tablety podle předkládaného vynálezu mohou být dále potaženy filmem pro zlepšení chuti, usnadnění polykání a zlepšení vzhledu. V této oblasti je známá řada vhodných polymerních filmů pro potahování. Výhodná je hydroxypropylmethylcelulosa BPMC, zejména HPMC 2910 - 5 mPa.s. Lze ale použít i další vhodné potahovací polymery, například hydroxypropylcelulosu a kopolymery akrylát-methakrylát. Kromě polymeru tvořícího film, může potah dále obsahovat plasticizér (například propylenglykol) a popřípadě barvivo (například oxid titaničitý). Potahovací suspenze může obsahovat jako antiadhesivum mastek. Tablety pro okamžité uvolnění podle předkládaného vynálezu obsahují malé množství potahu do 3,5 % (hmotnostních) celkové hmotnosti tablety.

Výhodné dávkové formy jsou takové, kde je hmotnost částic od 40 % do 60 % celkové hmotnosti celé dávkové formy, hmotnost ředidla od 20 do 40 %, a hmotnost rozkládající látky od 3 do 10 %. Zbytek tvoří jeden nebo několik excipientů popsaných výše.

Jako příklad vhodných perorálních dávkových forem obsahujících 100 mg sloučeniny A lze uvést následující složení:

13.44 % 40,32 % 30,38 %

8.44 % 2,77% 0,91% 0,27 %

0,23 %

96,77 % sloučenina A (100 mg)

HPMC 2910 - 5 mPa.s (300 mg) směsi rozstřikem sušeného monohydrátu laktosy: mikrokrystalické celulosy (75:25) (226 mg) krospolyvidon (62,8 mg) mastek (20,6 mg) hydrogenovaný rostlinný olej typu I (6,8 mg) coloidní bezvodá křemelina (2 mg) stearan hořečnatý (1,8 mg) (dohromady tvořící jádro tablety; 720 mg), « 9

9 99 9 · • 9

01-461-00-ČE • ♦ 9 « » * · · » 9 999

9 9 9 9

9 9 9 9 9 99 ·«· ·· 99

9 · 9

9 9 9

9 tt a 1,84 % 0,46 % 0,37 %

Q ,..,56,,%

3,23 % 100 %

HPMC 2910 5 mPa. s (13,7 mg) propylenglykol (3,282 μΐ) (3,4 mg) mastek (2,76 mg) oxid titaničitý (4,14 mg) (dohromady tvořící potah; 24 mg) forming potažená tableta (744 mg)

Jako příklad další vhodné perorální dávkové formy obsahující 25 mg sloučeniny A uvádíme následující složení:

27,8 % 27,8 % 30,38 %

8,44 %

2.77 % 0,91% 0,27 %

0,23 %

96.77 % a 1,84 % 0,46 % 0,37 % 0,.,.56 %

3,23 % 100 % sloučenina A (25 mg)

HPMC 2910 - 5 mPa.s (25 mg) směsi rozstřikem sušeného monohydrátu laktosy: mikrokrystalické celulosy (75:25)(28,25 mg) krospolyvidon (7,85 mg) mastek (2,575 mg) hydrogenovaný rostlinný olej typu I (0,85 mg) koloidní bezvodá křemelina(0,25 mg) stearan hořečnatý (0,225 mg) (dohromady tvořící jádro tablety; 90 mg),

HPMC-2910 - 5 mPa.s (1,7125 mg) propylenglykol (0,41025 μΐ) (0,425 mg) mastek (0,345 mg) oxid titaničitý (0,5175 mg) (dohromady tvořící potah; 3 mg) potažená tableta (93 mg)

Tobolky lze připravit naplněním vhodného množství protlačených částic do tobolek vhodné velikosti za použití standardního automatického přístroje pro plnění tobolek. Aby se předešlo slepení částic, výhodně se potahují vrstvou polymeru. Výhodné jsou částice s velikostí menší než 1000 μτη, výhodnější částice « to * · to··· ·· ·· ··· ·♦· ··*· • · · ···· · ·· « • ·♦· · · « · ·· ·

01-461-00-ČE 27 *.....’ *”**·’’ mají velikost 850 μιη až 500 μιη, nej výhodněj ší 850 μπι až 600 μπι, protože se snadno potahují a plní do tobolek. Uvedené částice lze získat jejich prosíváním standardním sítem popsaným v CRC Handbook, 64. vydání, strana F-114. Standardní síta se označují rozestupem ok/děr (μιη) , DIN 4188 (mm), ASTM E 11-70 (No), Tyler” (mesh) nebo hodnotami BS 410 (mesh). tento popis a nároky se týkají částic o velikosti odpovídající rozestupu ok/děr v mm a číslu síta podle standardu ASTM Ell-70.

Vrstva potahového polameru se na částice aplikuje v granulátoru s fluidním lůžkem a Wursterovou vložkou (rozstřikovací dno) . Potahovací roztok lze připravit rozpuštěním příslušného množství potahového polymeru ve vhodném rozpouštěcím systému, takovým systémem je například methylenchlorid popřípadě ve směsi s alkoholem například ethanolem, který může denaturován například butanonem. Množství potahového polymeru v roztoku pro potahovací postřik může být od 7 do 12 % (hmotnostních) a s výhodou 10 %. Roztok pro potahování rozstřikem se během aplikace s výhodou míchá. Příslušné podmínky jsou detailně popsány dále v příkladech.

Potahování se s výhodou provádí v inertní atmosféře například dusíku. Potahovací zařízení je s výhodou uzemněno a opatřeno vhodným systém pro recyklaci rozpouštědla s účinným kondenzátorem par.

Rychlost plnění tobolek může ovlivnit distribuci hmotnosti á je nutné ji monitorovat. Dobré výsledky poskytuje provoz zařízení na 75 % až 85 % maximální rychlosti a v řadě případů i na plnou rychlost.

Výhodné dávkové formy podle předkládaného vynálezu jsou takové, ze kterých se alespoň 40 % dostupného činidla snižujícího

4 44 44 4444 94 44

9 4 4 9 9 4 4 9 9 4

9 4 4 4 444 9 4 4 4

9 4 4 4 9 4 4 9 4 4 4

4 9 9 4 4 9 4 9 9

4449 44 449 «« ··

01-461-00-ČE 28 hladinu lipidů rozpustí do 60 minut (při testování ekvivalentu dávkové formy do 100 mg v testu USP test <711> v rozpouštěcím přístroji USP-2 za podmínek: 900 ml 0,lN HCI, 37 °C při míchání rychlostí 75 ot/min. Tablety vyhovující předchozí definici mají Q > 40 % (60') . Tablety podle předkládaného vynálezu se s výhodou rozpouštějí rychleji a mají Q > 75 % (60'), výhodněji Q > 75 % (45 ' ) .

Předkládaný vynález dále zahrnuje způsob přípravy výše popsaných částic vyznačující se smícháním složek, protlačováním směsi při teplotě 120 °C - 300 °C, s výhodou 170 °C - 230 °C, výhodněji 180 °C - 220 °C, mletím extrudátu a popřípadě prosíváním částic.

Vynález dále zhrnuje pevné disperze dostupné protlačováním taveniny (a) činidla snižujícího hladinu lipidů vzorce (1), stereoisomeru nebo směsi dvou nebo více stereoisomerů a (b) jednoho nebo několika farmaceuticky upotřebitelných ve vodě rozpustných polymerů.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je způsob přípravy farmaceutické dávkové formy popsané výše vyznačující se smícháním therapeuticky účinného množství částic popsaných výše s farmaceuticky upotřebitelnými excipienty a stlačováním uvedené směsi do tablet.

Tento vynález dále zahrnuje částice popsané výše pro použití při přípravě farmaceutické dávkové formy pro peroráiní podávání savcům trpícím hyperlipidemii, obezitou nebo atherosklerosou, kdy se uvedeným savcům může podávat tato jednorázová dávková forma jednou denně.

• 4 ·4 ·» 4 · 4 · 4 4 4 4 » 4 · 4 44# 4 4 4 »

4 » 4 4 4 4 4 4··· • · · 4 4 4 · · 4 4 4 4 •44 44 4 4444 •4 444· ·· ··· 44 44

01-461-00-ČE

Vynález se také týká výše popsaných částic pro použití při přípravě farmaceutických dávkových forem pro perorální podávání savcům trpícím hyperlipidemii, obezitou nebo atherosklerosou, kdy se uvedeným savcům může podávat tato dávková forma kdykoliv během dne nezávisle na přijímané potravě.

Vynález se také týká použití výše popsaných částic při přípravě farmaceutických dávkových forem pro perorální podávání savcům trpícím hyperlipidemii, obezitou nebo atherosklerosou, kdy může být tato jednorázová dávka podávána uvedeným savcům jednou denně.

Vynález se také týká použití výše popsaných částic při přípravě farmaceutických dávkových forem pro perorální podávání savcům trpícím hyperlipidemii, obezitou nebo atherosklerosou, kdy se uvedeným savcům může podávat tato dávková forma kdykoliv během dne nezávisle na přijímané potravě.

Předkládaný vynález se týká také způsobu léčení hyperlipidemie, obezity nebo atherosklerosy u savců, které zahrnuje podávání účinného množství činidla snižujícího hladinu lipidů uvedeným savcům v jednorázové perorální dávkové formě, kterou lze podávat jednou denně.

Předkládaný vynález se týká také způsobu léčení hyperlipidemie, obezity nebo atherosklerosy u savců, které zahrnuje podávání účinného množství činidla snižujícího hladinu lipidů uvedeným savcům v jednorázové perorální dávkové formě, kterou lze podávat kdykoliv během dne nezávisle na přijímané potravě.

vynález se týká farmaceutického balení vhodného pro komerční prodej zahrnujícího zásobník, výše popsanou perorální dávkovou formu činidla snižujícího hladinu lipidů. Uvedený obal obsahuje nápis, že dávkovou formu lze brát nezávisle s nebo bez jídla.

* « tttttttt · · tttt • tttttt · · · · tt · · tttt · tttt··· tttt·· • tt ··· tttt · tttttt tttt «tttttt «· tttttt tttt tttt

01-461-00-CE 30

Příklady provedení vynálezu

Následující tabulky uvádí složení sloučenin vzorce (I), jejich fyzikální data a odkazy na příklady v patentu WO-96/13499, podle kterých mohou být připraveny. Ve farmakologickém příkladu je ilustrován hladinu lipidů snižující účinek sloučeniny vzorce (I). Dále následují příklady demonstrující, jak lze sloučeninu A (sloučenina 40) převést na pevný roztok a formovat do pevné dávkové formy s dobrou biologickou dostupností.

·♦ • ♦ φ · φ » φ φ φφ · · φ φ φφφφφφ • φφ φφ · φφφφ ·· «ΦΦΦ ·· ··· φ· φφ

01-461-00-ČE 31 *· «··» • φ • φφφ

Tabulka 1

Sl.	Př.	R¹	R2	R3	fyz. údaje
1	3	Cl	H	CH(CH₃)2	mp. 194.8°C/cíj
2	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	mp. 147.8°C/ cis
3	3	Cl	H	CH2-CH(CH₃)2	mp. 182.5°C/ cis
4	4	F	H	CH(CH₃)2	mp. 181.1°C/cz'.y
5	4	F	H	CH2-CH(CH3)2	mp. 166.4°C/ cis
6	3	Cl	H	cyklo(C5H9)	mp. 198.8°C/ cis
Ί	3	Cl	H	CH(CH₂CH₃)2	mp. 139.6°C / cis
8	3	Cl	H	(CH2)2CH₃	mp. 184.6°C/ cis
9	4	F	H	CH(CH₃)CH2CH₃	mp. 180.0°C/c/í
10	4	F	F	CH(CH₃)CH2CH₃	mp. 180.7°C/ cis
11	4	F	H	cyklo(C5H9)	mp. 194.2°C 1 cis
12	4	F	H	CH(CH₂CH3)2	mp. 144.3°C / cis
13	4	F	F	cyklo(C5H9)	mp. 202.4°C / cis
14	4	F	F	CH(CH2CH3)2	mp. 166.7°C / cis
15	3	Cl	H .	(CH₂)₃CH3	mp. 194.6°C / cis
16	3	Cl	H	CH2-CH3	mp. 218.3°C 1 cis
17	3	Cl	H	CH2-CH(OH)-C(CH3)3	mp. 205.9°C / cis
18	3	Cl	H	(CH₂)4CH₃	mp. 173.8°C/czí
19	4	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	mp. 140.9°C / trans
20	4	Cl	H	ch₃	mp. 208.6°C / cis
21	4	Cl	H	CH(CH3)CH(OH)(CH3)	mp. 202.4°C / cis
133	3	ch₃	H	(CH₂)4CH₃	mp. 147.4°C/czs'
134	3	Br	H	(CH₂)4CH3	mp. 152.5°C / cis
136	3	Cl	H	cyklo(C5H9)	2S-cis
137	3	Cl	H	(CH2)4CH₃	2S-cis

01-461-00-CE «9 «· * * 9 99 · • » ♦ · 9 9 9

9 9 9 9 999

9 9 9 9

9999 9 · 999 • 9 ·9 • 9 9 ·

9 9 ·

9 9 9

9· 99

Tabulka 2

Sl.	Př.	R¹	R²	R³	-X-	fyz. údaje
22	3	Cl	H	CH(CH3)CH₂CH₃	r~\ —N N— \_/	mp. 176.9°C / cis'
23	3	Cl	H	CH₂CH(CH3)2	—řt_^N—	mp. 192.9°C/ cis
24	3	Cl	H	cyklo'(C5H9)	—I-Z	mp. 210.2°C / cis
25	4	F	H	CH2CH(CH3)2	—N N— \_t	mp. 180.6°C/ cis
26	3	Cl	H	(CH2)3CH₃	Γ~\ —_^N—	mp. 194.1°C/ cis
27	3	Cl	H	(CH₂)2CH3	/λ —_^N—	mp. 187.3°C/cí5
28	4	F	H	CH(CH3)CH2CH3	—N N— \_/	mp. 157.5°C / cis
29	4	F	F	CH(CH3)CH2CH3	r~\ —N N— \_!	mp. 146.4°C/. cis
30	3	Cl	H	CH2-CH3	r~\ —_ti—	mp. 195.5°C / cis
31	3	Cl	H	CH3	—t/	mp. 161.2°C/ cis
32	4	Cl	H	(CH2)4CH₃	/~~\ —N N— \_t	mp. 191.7 °C / cz'y
33	4	Cl	H	CH(CH₃)2	—ii N— \_t	mp. 157.2°C / cis
34	4	Cl	H	CH2-CH(OH)-C(CH3)3	r~\ —N N— \_/	mp. 189.9°C / cis
35	4	F	H	cyklo(C5H9)	r~\ —_U—	mp. 198.2°C / cis
36	4	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	r~\ —ýf—	mp. 180.7°C / trans

·· tttttttt • · · · · · · tttttttt • · tttttt tttttt · tttt · • · tttttttt ····«· • · · tttt · tttttt · •tt ···· tttt ··» tttt tttt

01-461-00-ČE 33

Sl.	Př.	R¹	R2	R³	-X-	fyz. údaje
37	4	F	F	cyklo(C5H9)	—/	mp. 185.2°C/cw
38	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	/—\ —_N—	mp. 187.0°C/ [α]2^θ
						= -24.5°
					—N N— \_>	(c = 0.5% v DMF) (-)-[2S-[2o,4o(R*)]]
39	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	20 mp. 155.1°C/[a]£
						= +34.64°
					r~\ —_ti—	(c = 0.5% ? v DMF) (+)-[2R-[2a,4a(S*)]]
40	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	mp. 156.4°C
A						Κ^θ =-33.1°
					Z~\ —ti—	(c = 0.5% i/ DMF) (-)-[2S-[2a,4a(S*)]]
41	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	mp. 187.7°C/
						20 [a]_D =+24.65°
						(c = 0.5% v DMF) (+)-[2R-[2a,4a(R*)]]
42	3	F	H	(CH₂)2CH(CH₃)2	—/_	mp. 176.4°C/ cis
43	3	F	H	CH(CH2CH3)2	Z~\ —_ti—	mp. 145.6°C/ cis
44	4	Cl	H	CH(CH2CH₃)2	7~~\ —Γξ ti—	mp. 156.7°C/ cis
45	4	F	F	(CH₂)2CH(CH₃)2	r~\ —N N— \_/	mp. 176.8°C / cis
46	3	F	F	CH(CH2CH3)2	r~\ —N\_ti—	mp. 118.6°C/cz'í
47	4	Cl	H	CH(CH3)COCH3	/—\ —_ti—	mp. 157.6°C / cis
48	6	Cl	H	CH(CH3)CH(OH)CH₃	—U N—	mp. 153.4°C / cis
					\_/ Q
135	3	Cl	H	CH(CH3)CH₂CH3	—_ti—	cis

• · ♦ · · ·· · *· · toto · · · ··· · · · to ·· · · · · · * · t · · ··· · toto·· ·· to··· ·· ··· ·· ··

01-461-00-ČE 34 toto • to ·*··

Tabulka 3

Sl. •	Př.	R⁹	R8	fyz. údaje
49	3	CF3	H	mp. 133.3°C
50	3	CF3	CH3	mp. 159.6°C
51	3	H	(CH2)3CH₃	mp. 173.5°C
52	3	H	CH(CH₃)2	mp. 159.1°C
53	3	H	CH2CH3	mp. 175.6°C
54	3	H	CH2CH(CH3)2	mp. 186.4°C
55	3	H	(CH₂)2CH₃	mp. 168.5°C
56	3	CH3	CH3	mp. 170.0°C
57	3	NH2	H	-
58	3	OH	CH3	-
59	3	OH	CH(CH₃)2	-

Tabulka 4

I ch₃

Sl.	Př.	Rl	R²	R3	A-B	fyz. údaje
60	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	CH=N	mp. 147.7°C
61	3	Cl	H	CH2CH(CH3)2	CH=N	mp. 159.4°C
62	4	F	F	CH(CH3)CH2CH3	CH=N	mp. 100.6°C
63	4	F	H	CH(CH3)CH2CH3	CH=N	mp. 138.8°C
64	3	F	H	CH(CH2CH3)2	CH=N	mp. 132.3°C
65	3	F	F	CH(CH2CH3)2	CH=N	mp. 120.4°C

·· ···« • · • ···

01-461-00-ČE

9 9

9999

9 9

9 99

9 9

9 9 9

9 9 9 • · · ·

99

Sl.	Př.	Rl	R²	R³	A-B	fyz. údaje
66	3	F	H	cyklo(C5H9)	CH=N	mp. 163.0°C
67	3	F	F	cyklo<C5H9)	CH=N	mp. 150.7°C
68	3	Cl	H	CH(CH3)2	N=CH	mp. 170.1°C
69	3	Cl	H	CH(CH3)CH2CH3	N=CH	mp. 176.2°C
70	4	F	H	CH(CH3)CH2CH3	N=CH	mp. 157.3°C
71	4	F	F	CH(CH3)CH2CH3	N=CH	mp. 162.4°C
72	4	F	F	cyklo(C5H9)	N=CH	mp. 183.3°C
73	4	F	F	CH(CH₂CH₃)2	N=CH	mp. 158.9°C
74	3	F	H	cyklo'(C5H9)	N=CH	mp. 201.2°C ,
75	3	F	H	CH(CH2CH3)2	N=CH	mp. 117.4°C

Tabulka 5

Sl.	Př.	R9	R⁸	Rl	A-B	R³	fyz. údaje
76	3	H	H	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 179.6°C
77	3	H	CH2CH3	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 119.3°C
78	3	CH2CH3	(CH₂)2CH₃	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 97.8°C
79	3	H	(CH2)3CH₃	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 108.6°C
80	3	H	(CH₂)2CH3	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 87,3°C
81	3	CH3	CH3	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 85.6®C
82	5	H	CH(CH₃)2	Cl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 141.2°C
83	3	H	H	Cl	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	mp. 160.1 °C
84	3	H	H	Cl	N=CH	CH2CH(CH3)2	mp. 160.6°C
85	5	H	CH(CH₃)2	Cl	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	mp. 134.9°C
86	3	H	H	F	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 101.3°C
87	3	H	CH3	Cl	N=CH	CH2CH(CH3)2	mp. 154.3°C
114	3	H	CH3	Cl	CH=CH	CH(CH3)CH2CH3	mp. 125.2°C
115	3	H	CH3	Cl	CH=CH	CH(C2H5)CH2CH3	mp. 147.7°C

«· *· • · · · • · ·

01-461-00-ČE ·· ·*·· • · · • · · · · • · ·

4 ·

444

4 4 4 · · · • 9 4 4

4 4 4

44

Sl..	Př.	R9	R8	R¹	A-B	R³	fyz. údaje
116	3	H	CH3	Cl	CH=CH	cykia(C5H9)	mp. 154.2°C
117	3	H	H	Cl	CH=CH	CH(CH3)CH2CH3	mp. 186.8°C
118	3	H	CH3	F	CH=CH	CH(C2H5)CH2CH₃	mp. 134.1°C
119	3	H	CH3	Cl	CH=N	cyklo(C5H9)	mp. 161.1°C
120	5	H	CH(CH₃)2	CI	CH=CH	CH(CH3)CH2CH3	mp. 137.5°C
121	3	H	CH3	F	CH=CH	cyklo(C5H9)	mp. 166.2°C

Tabulka 6

Sl.	Př.	R?	fyz. údaje
88	3	CH3	-
89	3	fenyl	-

Tabulka 7

N-N

«. Á

N

I

CH₃

Cl cis

I /

N N-CH-CH₂-CH₃\ t I ²

A-B CH,

Sl.	Př.	A-B	fyz. údaje
90	3	C(CH3)=N	mp. 98.3°C/ 1/2 H2O
91	3	C(CH3)2CO	mp. 96.0°C
92	3	CO-C(CH3)2	mp. 127.1°C
93	4	CH=CH	mp. 171.8°C
94	4	CH2-CH2	mp. 147.3°C

9999

01-461-00-ČE • to ·· • to to to toto · toto· • · ···· • · to · · · · toto · ♦ · ··* ·· ·· • toto · • to· to • ·· to • ·· to ·· toto

Tabulka 8

Sl..	Př.	r12	A-B	R2	fyz. údaje
95	3	CH3	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 134.2°C
96	3	CH3	CH=N	CH2CH(CH3)2	mp. 164.9°C
97	3	H	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	-
98	3	CH3	N=CH	CH(CH₃)2	mp. 187.7°C
99	3	CH3	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	mp. 150.4°C
100	3	CH3	N=CH	CH2CH(CH3)2	mp. 146.8°C

Tabulka 9

CIS r~\

Ν N·

\ // ^N\ ,^N-Í^H“^CH2-CH₃CH,

Sl.	Př.	R5	RŠ	fyz. údaje
101 102 103	3 3 3	H ch₃ NH2	H CH3 NH2	mp. 159.6°C mp. 157.4°C mp. 248.5°C

Tabulka 10

*· ·*·· • · φ ··*

01-461-00-ČE ·· ·· • · * · · • · · * ft · · · ·

4449 44 444

44

9 4 4 • · · 9 • · · 9 • · ♦ ·

94

SI.	Př.	Het	A-B	R³	fyz. údaje
104	3	5-methyl-l,3,4-thia diazol-2-yl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	-
105	3	2-pyridinyl	CH=N	CH(CH3)CH₂CH3	mp. 154.1°C
106	3	4-pyridinyl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 174.9°C
107	3	4-methyl-2-oxazolyl	CH=N	CH(CH3)CH₂CH3	mp. 115.3°C
108	3	2-thiazolyl	CH=N	CH(CH3)CH2CH3	mp. 158.6°C
109-	3	4-oxo-2-thiazolyl	CH=N	CH(CH3)CH₂CH3	-
110	3	2-thiazolyl	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	mp. 157.8°C
111	3	2-thiazolyl	N=CH	CH₂CH(CH3)2	mp. 167.9°C
112	5	(l-methylethyl)-2H1,2,4-triazol-3-yl	CH=N	CH(CH3)CH₂CH3	mp. 128.8°C
113	5	(l-methylethyl)-!#- l,2,4-triazol-3-yl	N=CH	CH(CH3)CH2CH3	mp. 150.0°C
122	3	4-methyl-477-1,2,4triazol-3-yl	CH=CH	CH(C₂H5)CH2CH3	mp. 134.4°C
123	3	4-methyl-4H-1,2,4triazol-3-yl	CH=CH	cyclo(C5H9)	mp. 202.8°C
124	5	(l-methylethyl)-l//1,2,4-triazol-3-yl	CH=CH	CH(CH3)CH₂CH3	mp. 155.7°C
125	3	4-methyl-4F-1,2,4triazol-3-yl	CH=N	CH(C₂H5)CH₂CH3	mp. 123.2°C

Tabulka 11

Ν—Ν

I

CH₃

F

·· ·· ·· ···· ·· ·· »··· ··· ««·· • · · · · ··· · · · · ·» · Λ · » ······ • · · · · · ···* ·· ··.· ·· ».· «· ·»

01-461-00-ČE 39

SI.	Př.	R²	R²	A-B	fyz. údaje
126	3	H	CH(CH3)CH2CH3	CH=CH	mp. 175.4°C
127	3	F	CH(CH3)CH2CH3	CH=CH	mp. 155.5°C
128	3	H	cyklo(C5H9)	CH=CH	mp. 192.0°C
129	3	F	cyklo(C5H9)	CH=CH	mp. 181.8-C
130	3	H	CH(C2H5)CH2CH3	CH=CH	mp. 145.5°C
131	3	F	CH(C2H5)CH2CH3	CH=CH	mp. 139.1°C
132	3	H	(CH₂)4CH3	N=CH	mp. 153.1°C

FARMAKOLOGIE

Příklad 1

Test inhibice apolipoproteinu B (apo B)

Kultivované buňky lidských jater (Hep G2-buňky), které syntetizují a vylučují lipoproteiny s nízkou hustotou se inkubují přes noc při 37 °C v tekutém médiu obsahujícím radioaktivně značený leucin. Tak se zavede radioaktivně značený leucin do apolipoproteinu B. Tekuté médium se dekantuje a apolipoprotein B se izoluje pomocí dojité imunoprecipitace, tj . nejdřív se k tekutému médiu přidá specifická protilátka apolipoproteinu B (protilátka^ a pak se přidá druhá protilátka (protilátka^ , která se specificky váže ke komplexu apoB-protilátka₁. Tak se vysráží komplex apoB-protilátka^protilátkaj a izoluje se odstředěním. Množství vzniklého apolipoproteinu B (syntetizovaného přes noc) se stanoví podle měření radioaktivity isolovaného komplexu. Měření inhibiční aktivity testované sloučeniny: testovaná sloučenina se přidá k tekutému médiu při různých koncentracích a pak se porovná koncentrace apolipoproteinu B syntetizovaného v přítomnosti testované sloučeniny (koncentrace apoB(následně)) s koncentrací apolipoproteinu B syntetizovaného bez přítomnosti testované sloučeniny (koncentrace apoB(kontrol •· ·· 44 4444 44 44 • 444 4 4 · · · 4 ·

4 4 4 4444 4 44 «

4· 444 4 ······

444 · 4 4 · · · ·

4444 44 4·4 4« 44

01-461-00-ČE 40 ní)) . U každého experimentu se inhibice tvorby apolipoproteinu B vyjádří jako

- koncentrace apoBfnásled.) %inhibice = 100 x-^E— -koncentrace apoB(kontrolní)

Pokud bylo provedeno pro stejnou koncentraci více experimentů, byla vypočtena střední hodnota jako medián. Zároveň byla vypočtena hodnota IC₅₀ - koncentrace léčiva potřebná ke snížení sekrece apoB na 50 % oproti kontrolnímu pokusu.

Tabulka 12 shrnuje hodnoty IC₅₀ pro některé testované sloučeniny vzorce (I) . Testované sloučeniny vzorce (I), které tabulka 12 neuvádí, mají hodnotu IC₅₀ 1 ^x 10'⁶ M a víc.

♦ · · · · · ·· ···· · · ···

01-461-00-ČE 41

Tabulka 12

Slouč. č.	IC50	Slouč. č.	IC50	Slouč. č.	IC50
	(χ ΙΟ'⁸ M)		(χ ΙΟ'⁸ M)		(x 10-8 M)
1	9.2	54	7,9	89	51
2 .	4.7	55	7,8	93	²,7
3	9,1	56	23	94	19
4	26	58	31	95	1,8
5	20	60	4,6	96	4,7
6	12	61	8,1	98	2,0
7	7,9	62	19	99	>,5
8	13	63	4,6	100	v
9	11	64	16	101	16
12	19	65	29	102	37
13	51	66	13	. 105	9,9
15	4,8	67	18	106	88
18	V	68	8,1	107	4,⁵
22	Ai	69	2,6	108	ύ
23	14	71	12	110	2,7
24	5,8	72	19	111	62
28	9,7	73	18	112	98
32	18	74	14	113	3,0
33	9,1	75	12	114	5,3
35	7,7	76	Μ	115	5,7
37	23	77	7,1	116	5,8
38	V	78	5,3	117	1,6
40	2_r3	79	4,6	118	9,1
43	11	80	7,2	119	4,6
44	V	81	4,9	121	14
49	85	82	2,1	122	8,8
50	26	83	1,5	123	v
51	V	84	2.8	.126	14
52	25	87		128	18
53	—M—	88	45	130	14

• · • · • · · ·

01-461-00-ČE

Příklad 2

a) příprava fyzikální směsi

Směs 100/300 (hmotnostních) sloučeniny A (1 kg) a hydroxypropylmethylcelulosy 2910 - 5 mPa.s nebo HPMC 2910 - 5 mPa.s (3 kg) se prosívá a míchá v planetárním mísiči dokud není homogenní homogenní.

b) příprava protlačené taveniny

Fyzikální směs se naplní do dvoušroubového extrudéru typu APV-Baker MP19 PH25:1 s následujícími parametry: teplota prvního oddělení Tl byla 50-80 °C, T2 = 180-200 °C, T3 200-220 °C, T4 = 200-220 °C, T5 = 200-220 °C, rychlost dvoušroubu byla 50-500 ot/min a protlačování trvalo 120 min. Extrudát byl převeden do kladivového mlýnu typu Fitzmill, otvory síta 850 pm a rychlost otáčení byla 4760 ot/min. Rozemletý extrudát se opět převede do kladivového mlýnu tentokrát s otvory síta 500 μπι a rychlost otáčení byla 4760 ot/min.

c) příprava tabletovací směsi

Rozstřikem sušený monohydrát laktosy:mikrokrystalická celulosa (75:25; 226 g, 30,38 % hmotnostních), krospovidon (62,8 g,

8,44 % hmotnostních), Aerosil (koloidní oxid křemičitý; 2 g, 0,27 % hmotnostních) se prosívají a míchají s rozemletým extrudátem (400 g, 53,77 % hmotnostních) za použití planetárního mísiče na homogenní směs (10 minutes) . Ta se pak smíchá se Sterotexem (6,8 g, 0,91 % hmotnostních), mastkem (20,6 g, 2,77 %) a stearanem horečnatým (1,8 g, 0,23 %) v planetárním mísiči, dokud nevznikene homogenní směs (3 minuty).

• · ···· · ♦ · · · · · • · · · · · · · 4 4 9 9

9 4 4 9 4 9 9 4 4 4 4

9 4 4 9 9 9 9 4 4

499 4 49 494 4 9 49

01-461-00-ČE 43

d) tabletováni

Za použití směsi z bodu c) se připraví 1000 oválných bikonvexních 720mg tablet za použití zařízení Excenterpress Courtoy 27.

e) potahování filmem

Tablety získané v bodu d) se potahují za použití suspenze obsahující: HPMC 2910 - 5 mPa.s (8,6 % hmotnostních), propylenglykol (2,1 % hmotnostních), mastek (1,7 % hmotnostních), a oxid titaničitý (2,6 % hmotnostních) v demineralizované vodě (85 % hmotnostních) . HPMC 2910 - 5 mPa.s se přidá do 2/3 čištěné vody a míchá se, dokud nevznikne kompletní disperze. Roztok se nechá stát, dokud se nevyčeří. Pak se přidá propylenglykol a roztok se míchá, dokud není homogenní. Ke zbývající třetině čištěné vody se přidá mastek a oxid titaničitý a zhomogenizuje. Pak se roztok a suspenze smíchají. Tablety získané v bodě d) se umístí do potahovaci mísy a na jádra se nastřikuje pigmentovaná potahovaci suspenze. Průměrná hmotnost tablety byla 744 mg.

f) balení

Potažené tablety se zabalí do blistrů z polyvinyl/aluminiové fólie, blistry se zabalí do kartónových krabiček.

g) rozpouštšcí vlastnosti

In-vitro rozpouštěcí studie byla provedena na lOOmg tabletách s 900 ml média: 0,lN HCI při 37 °C v přístroji 2 (USP 23, <711> rozpouštěni, strany 1791-1793, michadlo, 50 ot/min). Koncentrace aktivní složky - sloučeniny A rozpuštěné v testovacím médiu se stanoví odběrem 3ml vzorku v níže uvedeném • 4 • · • · · · · · · · 4 4 4 44444 4

444 44 4 4444

4444 44 ··· ·· «4

01-461-00-CE 44 čase a změřením jeho absorbance při 254 nm a výpočtem koncentrace. Byly získány následující výsledky:

Čas (min))	Vypočtená koncentrace (% hm./hm.) aktivní dávky
vzorek 1	vzorek 2	vzorek 3	vzorek 4	vzorek 5	vzorek 6	průměr
0	0,6	0,0	-0,1	0,0	0,0	Orl	θ/¹
10	54,7	81,7	77,9	41,8	71,3	54,6	63,7
20	77,2	91,4	91,1	78,6	90,3	75,7	84,0
30	84,4	93,4	94,0	87,9	93,7	83,8	89,5
45	89,8	95,0	96,1	94,2	96,4	91,5	93,8
60	92,7	95,7	96,9	96,8	97,8	95,7	959

Příklad 3

Komparativní biologická dostupnost teblet z protlačené taveniny versus perorální roztok a vliv potravy.

V otevřené náhodné paralelní skupině byla biologická dostupnost z tablet protlačené taveninyobsahujících 100 mg sloučeniny A porovnána s dostupností perorálním roztokem. Tři skupiny po šesti zdravých dobrovolnících mužského pohlaví obdržely jednorázovou dávku 100 mg sloučeniny A ve formě tablet při úplném půstu (a pak ihned po standardní snídani) a jako perorální roztok při úplném půstu. Byla stanovena farmakokinetika pouze pro nepřeměněnou látku. Výsledky jsou uvedeny níže v tabulce.

Parametr	tabl. půst	tabl. snídaně	roztok půst
tmax, h	3,0 ± 0,6	3,6 ± 1,5	1,3 ± 0,4
ng/ml	37,9 ± 14,9	38,9 ± 15,1	67,5 ± 26,1
F_rel Cnux, %	59,6 ± 17,7	68,7 ± 43,1	100
tl/2tcnn> h	3,5 ± 0,6	3,4 ± 0,4	4,0 ± 0,7
AUC«, ng.h/ml	225 ± 82	252 ± 46	318 ±123
F_rel AUC~, %	74,7 ± 19,3	88,8 ± 32,9	100

Příklad 4

a) mletý extrudát taveniny

01-461-00-ČE

Extrudát se převede do kladivového mlýnu typu Fitzimill a prosívá se za izolace částic o velikosti 600 až 850 gm (30 až 20 mesh ASTM Ell-70).

b) roztok pro potahování rozstřikem

Nádoba se za míchání naplní methylenchloridem (252 g) a polyethylenglykolem 20000 (Macrogol 20000; 28 g) . Směs se míchá, dokud není homogenní.

c) postup otahování

Granulátor (Uniglatt) s fluidním lůžkem opatřený 1 palcovou Wursterovou (postřik ze dna) vložkou se naplní rozemletým extrudátem taveniny (700 g). Částice se ohřejí suchým vzduchem s teplotou 45-55 °C. Objem fluidního vzduchu se řídí otevíráním odfukového ventilu na 45 % jeho maxima. Na částice se pak nástřikuje předem připravený potahovací roztok. Do přístroje se dostává rychlostí 20 g/min a tlaku rozprašovacího vzduchu 1,7 bar (0,17 MPa). Po dokončení rozstřiku se potažené částice suší dalším přívodem suchého vzduchu 50-55 °C po dobu 10 minut. Potažené částice se pak nechají v přístroji ochladnout přívodem suchého vzduchu 20-25 °C po dobu 5 minut. Přístroj se vyprázdní a potažené částice (718 g) se skladují ve vhodných zásobnících.

d) plnění tobolek

Potažené částice se plní do tobolek z tvrdé želatiny (410 mg ekvivalent potažených částic na 100 mg aktivní složky při velikosti číslo 0) za použití standardního přístroje pro plnění tobolek (například Bosch GKF130). Rychlost plnění tobolek je 8000 tobolek/hodinu. Použitím postupu s výše uvedenými parametry se získají tobolky z tvrdé želatiny obsahující 100 mg

01-461-00-ČE « ··* sloučeniny A, které splňují všechny požadavky, zejména rozpouštěcí specifikaci.

e) rozpouštěcí vlastnosti

In-vitro rozpouštěcí studie byla provedena na lOOmg tobolkách s 900 ml média: O,1N HCI při 37 °C v přístroji 2 (USP 23, <711> rozpouštění, strany 1791-1793, míchadlo, 75 ot/min), Koncentrace aktivní složky - sloučeniny A rozpuštěné v testovacím médiu se stanoví odběrem 3ml vzorku v níže uvedeném čase a změřením jeho absorbance při 253 nm a výpočtem koncentrace. Byly získány následující výsledky:

Čas (min)i	Vypočtená koncentrace (% hm./lim.) aktivní dávky
vzorek 1	vzorek 2	vzorek 3	vzorek 4	vzorek 5	vzorek 6	průměr
0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0	0,0
10	39,4	35,5	31,3	35,6	40,0	41,8	37,3
20	59,1	62,0	59,1	66,7	71,1	79,5	66,3
30	75,0	73,0	72,3	79,0	82,1	89,6	78,5
45	86_r4	83,7	83,2	86,9	89,4	95,0	87,4
60	92,5	89,6	906	92,5	94,4	96,0	92,6

01-461-00-ČE

PATENTOVÉ

1. Částice vyznačuj ící pevnou dispezí obsahující

Claims

NÁROKY tím, že je tvořena (a) činidlo snižující hladinu lipidů vzorce

R¹ jeho N-oxid, stereochemicky isomerní formu, směs dvou nebo více takových forem nebo jejich farmaceuticky upotřebitelnou kyselou adiční sůl, přičemž skupiny A a B dohromady tvoří dvojvazný zbytek vzorce:

-N=CH- (a) ,

-CH=N- (b),

-CH₂-CH₂- (c) ,

-CH=CH- (d),

-C(=O)-CH₂- (e) ,

-CH₂-C(=O)- (f), v těchto dvojvazných zbytcích vzorců (a) a (b) může být atom vodíku nahrazen alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku; ve dvojvazných zbytcích vzorců (c) , (d) , (e) , (f), mohou být jeden nebo dva atomy vodíku nahrazeny alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku;

Rj je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atom halogenu;

R₂ je atom vodíku nebo atom halogenu;

•to ····

01-461-00-ČE • to ·· > to· · i toto ·

R₃ je atom vodíku; alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku; cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku; alkylová skupina obsahující 1 až 8 atomů uhlíku substituovaná hydroxyskupinou, oxoskupinou, cykloalkylovou skupinou obsahující 3 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou;

Het je heterocyklus vybraný ze skupiny, kterou tvoří pyridin; pyridin substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina; pyrimidin; pyrimidin substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylová skupina; tetrazol; tetrazol substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo arylovou skupinou; triazol; triazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; thiadiazol; thiadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 • · ·« ·· ···· ·* *« ···· · · · · · · · • · · «··«· «··· • 4 · · · * ··· · · · • · 9 · · · · · · · ·· ···· ·<< ··· ·· ··

01-461-00-ČE 49 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di (C_x.₆alkyl) aminoskupina; oxadiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; imidazol; imidazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; thiazol; thiazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku; oxazol; oxazol substituovaný jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoři alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxyskupina, alkyloxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, trihalogenmethylová skupina, aminoskupina, mono- nebo di(alkyl)aminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku;

a arylová skupina je fenylová skupina nebo fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo atomem halogenu;

φ φ φφ φ φ φφφφ ·· φφ φφφφ φφφ φφφφ φφ φ φφφφφ φφφφ φφ φφφφ ΦΦΦΦΦΦ φφφ φφ φ φφφφ φφ φφφφ ·· φφφ φφ φφ

01-461-00-ČE 50 a jeden nebo několik farmaceuticky upotřebitelných ve vodě rozpustných polymerů.
2. Částice podle nároku lvyznačující se tím, že má velikost menší 850 pm.
3. Částice podle nároku 1 nebo 2 vyznačující se tím, že činidlo snižující hladinu lipidů není v krystalické fázi.
4. Částice podle nároku 3vyznačující se tím, že pevná disperze je ve formě pevného roztoku obsahujícího složky (a) a (b) , nebo ve formě disperze, přičemž amorfní nebo mikrocrystalická složka (a) nebo amorfní nebo mikrocrystalická složka (b) je dispergována víceméně rovnoměrně v pevném roztoku obsahujícím složku (a) a složku (b).
5. Částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4 vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný polymer má v roztoku viskozitu 1 až 100 mPa.s, pokud je rozpuštěn ve 2% vodném roztoku při 20 °C.
6. Částice podle nároku 5vyznačující se tím, že ve vodě rozpustný polymer je vybrán ze skupiny, kterou tvoří

- alkylcelulosy jako methylcelulosa,

- hydroxyalkylcelulosy jako hydroxymethylcelulosa, hydroxyethylcelulosa, hydroxypropylcelulosa a hydroxybutylcelulosa,

- hydroxyalkylalkylcelulosy jako hydroxyethylmethylcelulosa a hydroxypropylmethylcelulosa,

- karboxyalkylcelulosy jako karboxymethylcelulosa,

- alkalické soli karboxyalkylcelulos jako sodná sůl karboxymethylcelulosy, • Φ φφ φφ φφ·· φφ ·Φ • · · · φφφ φφφφ • · φφφ φφφ φ φ φ φ φ φ φ · φ · Φ·· φφ φ φφ φ φφ · φφφφ _ν ·Φ ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ φφ ··

01-461-00-CE 51

- karboxyalkylalkylcelulosy jako karboxymethylethylcelulosa,

- estery karboxyalkylcelulosy,

- škroby,

- pektiny jako sodná sůl karboxymethylamylopektinu,

- deriváty chitinu jako chitosan,

- polysacharidy jako alginová kyselina, její alkalické a amoniové soli, karagenany, galaktomanany, tragakant, agaragar, arabská guma, guarová guma a xanthátová guma,

- polyakrylové kyseliny a jejich soli,

- polymethakrylové kyseliny a jejich soli, kopolymery methakrylátů,

- polyvinylalkohol,

- polyvinylpyrrolidon, kopolymery polyvinylpyrrolidonu s vinylacetátem,

- polyalkylenoxidy jako polyethylenoxid a polypropylenoxid a kopolymery ethylenoxidu a propylenoxidu.
7. Částice podle nároku 6 vyznačuj ící se tím, že ve vodě rozpustný polymer je hydroxypropylmethylcelulosa HPMC 2910 - 5 mPa.s.
8. Částice podle nároku 7vyznačující se tím, že hmotnostní poměr složky (a):(b) je v rozmezí 1:1 až 1:35.
9. Částice podle kteréhokoliv nároku 1 až 8 vyznačující se tím, že ji lze získat protlačováním taveniny složek a mletím a popřípadě prosíváním.
10. Částice podle kteréhokoliv nároku 1 až 9 vyznačující se tím, že je tvořena pevným roztokem obsahujícím jeden hmotnostní díl činidla snižujícího hladinu lipidů a jeden až tři hmotnostní díly hydroxypropylmethylcelulosy HPMC 2910 - 5 mPa.s a lze ji získat smícháním ♦ · 44 44 4444

4 4 4 · · 4 4 4

4 4 · 4 4 444 4

4 4 4 4 4 4 4 4 4 9 _v 44 4444 44 444 44 44

01-461-00-ČE 52 uvedených složek, protlačováním směsi při teplotě v rozmezí 120 °C - 300 °C, mletím extrudátu a popřípadě prosíváním takto získaných částic.
11. Částice podle kteréhokoliv nároku 1 až 10 v y z n a č u jící se tím, že dále obsahuje jeden nebo několik farmaceuticky upotřebiltelných excipientů.
12. Částice podle kteréhokoliv nároku 1 až 10 vyznačující se tím, že činidlo snižující hladinu lipidů je cis-4-[4 -[4 -[4 -[[2 -(4-chlorfenyl)-2-[[(4-methyl-4Hl,2,4-triazol-3-yl)thio]methyl]-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]fenyl]-1-piperazinyl]fenyl]-2,4-dihydro-2-(1-methylpropyl)-3H-1,2,4-triazol-3-on; a zejména diastereoisomer (-)-[2S- [2alfa, 4alfa(S*)]].
13. Farmaceutická dávková forma vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství částic podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12.
14. Dávková forma podle nároku 13 vyznačující se tím, že je upravená pro perorální podávání a tvarovaná jako tableta.
15. Dávková forma podle nároku 13 vyznačující se tím, že je určena pro okamžité uvolnění činidla snižujícího hladinu lipidů po perorálním podání, přičemž uvedené částice jsou homogenně distribuovány ve směsi ředidla a rozkládající látky.
16. Dávková forma podle nároku 14 nebo 15 vyznačuj ící se tím, že je obklopena potahem filmu obsahujícím film tvořící polymer, plasticizér a popřípadě pigment.

• · · · · · to · ·· · to· · · · · toto to··· ·· ···· ·♦···· ··· ·· · ···· • to to··· ·· ··· toto ·· • to ···♦

01-461-00-ČE
17. Dávková forma podle nároku 15 vyznačující se tím, že ředidlo je rozstřikem sušená směs monohydrátu laktosy a mikrokrystalické celulosy (75:25) a rozkládající látka je krospovidon nebo kroskarmelosa.
18. Dávková forma podle kteréhokoliv z nároků 13 až 17 vyznačující se tím, že hmotnost uvedených částic je alespoň 40 % celkové hmotnosti dávkové formy.
19. Dávková forma podle nároku 13 vyznačující se tím, že obsahuje následující hmotnostní podíly z celkové hmotnosti dávkové formy:

13.44 % sloučenina A (100 mg)

40,32 % HPMC 2910 - 5 mPa.s (300 mg)

30,38 % směs rozstřikem sušeného monohydrátu laktosy:

mikrokrystalické celulosy (75:25) (226 mg)

8.44 % krospolyvidon (62,8 mg)

2.77 % mastek (20,6 mg)

0,91 % hydrogenovány rostlinný olej typu I (6,8 mg)

0,27 % coloidní bezvodá křemelina (2 mg)

0,23 % stearan hořečnatý (1,8 mg)

96.77 % tzn. dohromady jádro tablety (720 mg),

1,84 % HPMC 2910 5 mPa.s (13,7 mg)

0,46 % propylenglykol (3,282 μΐ) (3,4 mg)

0,37 % mastek (2,76 mg)

0,56 % oxid titaničitý (4,14 mg)

3,23 % tzn. dohromady potah filmu (24 mg)

100 % filmem potažená tableta (744 mg)

01-461-00-ČE 54 ·· ·· • · · · ♦ · · • · · ···· • 4 ···· ·· ·· ♦ · · · · · • · ··· 9 · · • ·· • · · · · • ·· * 4 ·* 20. Dávková forma podle nároku 13 v y z n a č u j 1 c i se tím, že je upravená pro perorální podávání a tvarovaná jako tobolka. 21. Dávková forma podle nároku 2 0 v y z n a č u j i c i se

tím, že částice jsou pokryty vrstvou polymerního potahu.
22. Dávková forma podle nároku 21 vyznačující se tím, že polymerní potah je polyethylenglykol 20000.
2 3 . Dávková forma podle kteréhokoliv nároku 13 až 22 vyznačující se tím, že se z ní alespoň 40 % dostupného činidla snižujícího hladinu lipidů rozpustí do 60 minut, když se dávková forma ekvivalentní 100 mg činidla snižujícího hladinu lipidů testuje podle USP test <711> v USP-2 rozpouštěcím přístroji za alespoň následujících podmínek: 900 ml 0, IN HCI, pH 6,0, 37 °C za míchání

50 ot/min.
24. Způsob přípravy částic podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 vyznačující se tím, že se smíchají složky, uvedená směs se protlačuje při teplotě v rozsahu 120-300 °C, extrudát se mele a popřípadě se částice prosívaj i.
25. Pevná disperze vyznačující se tím, že ji lze získat protlačováním taveniny složené z (a) činidla snižujícího hladinu lipidů vzorce (I) popsaného v nároku 1, jeho stereoisomeru nebo směsi dvou nebo více stereoisomerů, a (b) jednoho nebo více farmaceuticky upotřebitelných ve vodě rozpustných polymerů.

•9 9999

9 9

9 999

01-461-00-ČE

99 99

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9 9 9

99 9999 9· 9*9

99 99
26. Způsob přípravy farmaceutické dávkové formy podle kteréhokoliv z nároků 13 až 23 vyznačující se tím, že se smíchá terapeuticky účinné množství částic podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 s farmaceuticky upotřebitelnými excipienty a stlačení uvedené směsi do tablet.
27. Částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití při přípravě farmaceutické dávkové formy pro perorální podávání v

savcům trpícím hyperlipidémií, obezitou nebo atherosklerof sou vyznačující se tím, že tuto jednorázovou dávkovou formu lze podávat uvedeným savcům jednou denně.
28. Částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro použití při přípravě farmaceutické dávkové formy pro perorální podávání savcům trpícím hyperlipidémií, obezitou nebo atherosklerosou vyznačující se tím, že uvedenou dávkovou formu lze podávat kdykoliv během dne nezávisle na potravě přijímané uvedenými savci.
29. Použití částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro přípravu farmaceutické dávkové formy pro perorální podávání savcům trpícím hyperlipidémií, obezitou nebo atherosklerosou vyznačující se tím, že tuto jednorázovou dávkovou formu lze podávat uvedeným savcům jednou denně.

e
30. Použití částice podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 pro

- přípravu farmaceutické dávkové formy pro perorální podávání savcům trpícím hyperlipidémií, obezitou nebo atherosklerosou vyznačující se tím, že uvedenou dávkovou formu lze podávat kdykoliv během dne nezávisle na potravě přijímané uvedenými savci.
31. Farmaceutické balení vhodné pro komerční prodej vyzná čující se tím, že obsahuje zásobník, perorální • to toto • · « • to 4 • to 4 ι «· i ·· ·· to « • · to toto toto·· • to

01-461-00-ČE ·· ··· · • to toto* dávkovou formu činidla snižujícího hladinu lipidů podle kteréhokoliv z nároků 13 až 23 a písemný materiál bez omezení jestli lze dávkovou formu užívat s nebo bez jídla.