JP6737060B2 - イルベサルタンを含有する医薬組成物の製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、イルベサルタンを含有する医薬組成物及びその製造方法に関する。

種々の活性成分を含有する医薬組成物が開発されているが、活性成分の種類によっては、その製造方法及び／又は活性成分以外の賦形剤等の添加剤の種類等に起因して、医薬組成物自体の物性に変化が認められることがある（例えば、特許文献１及び２等参照）。
また、２種以上の活性成分を併用した医薬組成物の場合には、添加剤の種類のみならず、活性成分の接触等に起因して、いずれか一方の又は複数の活性成分の安定性を損ね、類縁物質等の誘発を招くこともある（例えば、特許文献３等参照）。

特表２００８−５０１６８０号公報 特開２０１０−０５３０４７号公報 特開２０１３−０７５８９３号公報

製造時から流通過程の全てにわたって安定した物性、特に、長期にわたって一定の溶出率を維持することができる医薬組成物が求められている。
本発明は、製造時から流通過程後の全てにわたって活性成分の安定性を確保し、よって、安定した物性、例えば、一定の溶出率を維持することができる医薬組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、上述した課題を解決するために鋭意検討を行った結果、それぞれの成分としてはよく知られた成分である、ポリビニルピロリドンと、結晶セルロース及び／又は乳糖水和物とを組み合わせて使用することにより、良好な溶出性を示し、特に、流通過程で見込まれる種々の条件下、なかでも苛酷試験後において、良好な溶出性を示すイルベサルタンを含有する医薬組成物が得られることを見出し、本発明の完成に至った。
また、本発明者らは、上述した成分に加え、さらにクロスカルメロースナトリウム及び／又はステアリン酸マグネシウムを組み合わせることにより、さらに良好な溶出性を示すイルベサルタンを含有する医薬組成物が得られることを見出した。

すなわち、本願は以下の発明を含む。
〔１〕イルベサルタンと、乳糖水和物及び／又は結晶セルロースと、ポビドンとを含むことを特徴とする医薬組成物。
〔２〕さらにアムロジピンベシル酸塩を含む上述した医薬組成物。
〔３〕さらにクロスカルメロースナトリウムを含む上述した医薬組成物。
〔４〕さらにステアリン酸マグネシウムを含む上述した医薬組成物。
〔５〕６０℃、７５％ＲＨの条件で２週間保存後、日本薬局方記載の溶出試験（パドル法）に従い３０分間溶出させた時のイルベサルタンの溶出率が８０％以上である上述した医薬組成物。
〔６〕イルベサルタンと、乳糖水和物及び／又は結晶セルロースと、ポビドンとを含む混合物を、撹拌造粒又は流動層造粒にて造粒することを特徴とする医薬組成物の製造方法。
〔７〕前記混合物が、さらにアムロジピンベシル酸塩を含む上述した医薬組成物の製造方法。

本発明のイルベサルタンを含有する医薬組成物によれば、製造時から流通過程の全てにわたって活性成分の安定性を確保し、よって、安定した物性、例えば、一定の溶出率を維持することができる。
また、本発明の医薬組成物の製造方法によれば、製造時から流通過程の全てにわたって活性成分の安定性を確保し、よって、安定した物性、例えば、一定の溶出率を維持することができる医薬組成物を確実かつ簡便に製造することができる。

本発明の単一活性成分の医薬組成物の苛酷試験１週間後の溶出率を示すグラフである。 本発明の単一活性成分の医薬組成物の苛酷試験２週間後の溶出率を示すグラフである。 本発明の単一活性成分の医薬組成物の製造方法の違いによる溶出率を示すグラフである。 本発明の２種活性成分併用の医薬組成物におけるアムロジピンベシル酸塩の溶出率を示すグラフである。 本発明の２種活性成分併用の医薬組成物におけるイルベサルタンの溶出率を示すグラフである。 本発明の２種活性成分併用の医薬組成物の苛酷試験２週間後の類縁物質を示すグラフである。 本発明の２種活性成分併用の医薬組成物の別の苛酷試験２週間後の類縁物質を示すグラフである。

本発明の医薬組成物は、有効成分としてイルベサルタンを含有する。本発明の医薬組成物は、イルベサルタンに加えて、乳糖水和物及び／又は結晶セルロースと、ポビドンとを含む。このような添加剤の特定の組み合わせを用いることにより、良好な溶出性を示すイルベサルタンを含有する医薬組成物が得られる。つまり、少なくとも苛酷試験下での保存１週間においても、１５分時点で６０％以上イルベサルタンを溶出する医薬組成物を得ることができる。この医薬組成物は、他の有効成分、例えば、アムロジピンベシル酸塩を含む場合においても、双方の有効成分の良好な溶出を得ることができる。

イルベサルタンは、化学名が2-Butyl-3-[4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)phenyl]benzyl]-1,3 -diazaspiro[4.4]non -1-en-4-oneで表される、高血圧症等の治療に有用な長時間作用型アンジオテンシンＩＩ受容体拮抗剤である。
医薬組成物中のイルベサルタンの含有量は、医薬組成物の重量を基準に（以下同様）６５ｗ／ｗ％以下であり、好ましくは６０ｗ／ｗ％以下である。また、例えば、２０ｗ／ｗ％以上が挙げられる。
アムロジピンベシル酸塩は、化学名が3-Ethyl 5-methyl（4RS）-2-［（2-aminoethoxy）methyl］-4-（2-chlorophenyl）-6-methyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate monobenzenesulfonateで表される、高血圧症等の治療に有用な持続性Ｃａ拮抗薬である。
医薬組成物がアムロジピンベシル酸塩をさらに含む場合、その含有量は、医薬組成物の重量を基準に１５ｗ／ｗ％以下であり、好ましくは１２ｗ／ｗ％以下である。また、例えば、１ｗ／ｗ％以上が挙げられ、２ｗ／ｗ％以上が好ましい。
イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩との重量比は、例えば、イルベサルタン：アムロジピンベシル酸塩＝３〜３０：１が挙げられ、５〜２８：１が好ましく、６〜２０：１がさらに好ましい。

乳糖水和物は、例えば、賦形剤として用いられる。医薬組成物中の含有量は、１５ｗ／ｗ％〜７０ｗ／ｗ％が挙げられ、２５ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が好ましい。
結晶セルロースは、例えば、賦形剤として用いられる。医薬組成物中の含有量は、２ｗ／ｗ％〜７０ｗ／ｗ％が挙げられ、４ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が好ましい。
乳糖水和物と結晶セルロースを併用する場合、乳糖水和物及び結晶セルロースの重量比は、乳糖水和物：結晶セルロース＝１０：０〜０：１０が挙げられ、１０：１〜１：１０が好ましく、８：１〜１：８がより好ましく、８〜５：１がさらに好ましい。乳糖水和物及び結晶セルロースの合計含有量は、２０ｗ／ｗ％〜７５ｗ／ｗ％が挙げられ、２５ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％が好ましい。

賦形剤として、さらに、本発明の効果に影響を与えない範囲で、例えば、無水乳糖、白糖、ショ糖、果糖、フラクトオリゴ糖、ブドウ糖、マルトース、還元麦芽糖、粉糖、粉末飴、還元乳糖等の糖類、エリスリトール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、Ｄ−マンニトール等の糖アルコール類、カオリン、リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等の天然デンプン）等の１種又は２種以上を組合せて用いてもよい。賦形剤をさらに使用する場合の賦形剤全量の含有量は、２０ｗ／ｗ％〜７５ｗ／ｗ％が挙げられ、２３ｗ／ｗ％〜７５ｗ／ｗ％が好ましく、２５ｗ／ｗ％〜５０ｗ／ｗ％がより好ましい。

ポビドンは、別名ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）として称される成分であり、結合剤として用いられる。医薬組成物中の含有量は、例えば、１０ｗ／ｗ％以下が挙げられ、５ｗ／ｗ％以下が好ましく、３ｗ／ｗ％以下がより好ましい。含有量の下限は、例えば、０．０１ｗ／ｗ％以上である。
結合剤として、本発明の効果に影響を与えない範囲で、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、ＨＰＭＣ）、ポリビニルアルコール、α化デンプン、寒天、ゼラチン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストリン、エチルセルロース、アカシア、グルコース、グアールガム及びポリエチレンオキシド等の１種又は２種以上を組合せて用いてもよい。結合剤をさらに使用する場合の結合剤全量の含有量は、０．０１ｗ／ｗ％〜１０ｗ／ｗ％が挙げられ、０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が好ましく、１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％がより好ましい。
結合剤は、イルベサルタン又はイルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含有する顆粒の造粒を促進するが、粘度が高いと溶出性を低下させることがある。そのために、ポビドンは、例えば、８ｗ／ｗ％水溶液では２０℃における粘度が２〜１０ｍＰａ・ｓのものが好ましい。また、ポビドンは、毛細管粘度計により測定された相対粘度値（２５℃）から下記Fikentscherの式に基づいて算出されるＫ値が２０〜１００であることが好ましい。
式中、η_relは、ポリビニルピロリドン水溶液の水に対する相対粘度を表し、
cは、ポリビニルピロリドン水溶液中のポリビニルピロリドン濃度（％）を表す。

本発明の医薬組成物は、本発明の効果に影響を与えない範囲であれば、上記以外の製剤分野において通常使用される添加剤を添加してもよい。例えば、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、潤滑剤、湿潤剤、流動化剤、界面活性剤、甘味剤、矯味剤、有機酸、着香剤・香料、着色剤、安定化剤、コーティング剤等が挙げられる。これらは１種又は２種以上を組み合わせて用いることができる。

希釈剤としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、デキストレート、Ｄ−マンニトール、ラクチトール、ラクトース、澱粉及びタルク等が挙げられる。希釈剤の合計含有量は、例えば、６０ｗ／ｗ％〜９５ｗ／ｗ％が挙げられる。

崩壊剤としては、例えば、カルメロース、アルギン酸、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム及び澱粉等が挙げられる。なかでも、溶出性の観点から、クロスカルメロースナトリウムが好ましい。崩壊剤の合計含有量は、例えば、１ｗ／ｗ％〜２０ｗ／ｗ％が挙げられる。

滑沢剤（光沢化剤）としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、タルク、カルナウバロウ、Ｌ−ロイシン、マクロゴール等が挙げられる。なかでも、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の合計含有量は、例えば、０．０１ｗ／ｗ％〜５ｗ／ｗ％が挙げられ、０．０１ｗ／ｗ％〜４ｗ／ｗ％が好ましい。

潤滑剤としては、例えば、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ポリエチレングリコール、植物油等が挙げられる。潤滑剤の合計含有量は、例えば、０．５ｗ／ｗ％〜２重量ｗ／ｗ％が挙げられる。
湿潤剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等が挙げられる。
流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ロイド状二酸化ケイ素、三ケイ酸マグネシウム、澱粉、タルク等が挙げられる。流動化剤の含有量は、３ｗ／ｗ％以下が挙げられる。

界面活性剤としては、ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤；ポリソルベート類、ショ糖脂肪酸エステル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油およびポロクサマー類（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール）等の非イオン性界面活性剤等の１種又は２種以上の組合せが挙げられる。界面活性剤の含有量は、２ｗ／ｗ％以下が挙げられる。

甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、フルクトース、マンニトール、サッカリン等が挙げられる。
香味料としては、例えば、メントール、クエン酸、フマル酸、酒石酸、人工又は天然果実フレーバー等が挙げられる。
着色剤としては、カラメル、酸化鉄（赤、黄、又は黒）、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒色三二酸化鉄、天然又は合成有機色素又はレーキ等が挙げられる。

被覆剤（コーティング剤）は、例えば、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル、酸化チタン、プロピレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、酢酸セルロース、酢酸セルロース、メチルセルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルアセテートフタレート等が挙げられる。被覆剤の含有量は、例えば、０．１ｗ／ｗ％〜３ｗ／ｗ％が挙げられる。

本発明の一実施形態では、例えば、イルベサルタン５０重量部に対して、乳糖水和物１０〜５０重量部及び／又は結晶セルロース１〜２０重量部ならびにポビドン１〜２０重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに１〜２０重量部及び／又はステアリン酸マグネシウム０．１〜１０重量部組み合わせることがより好ましい。
さらに別の実施形態では、例えば、イルベサルタン５０重量部に対して、乳糖水和物２０〜５０重量部及び／又は結晶セルロース１〜１５重量部ならびにポビドン１〜１５重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに１〜１５重量部及び／又はステアリン酸マグネシウム０．１〜５重量部組み合わせることがより好ましい。
さらに別の実施形態では、例えば、イルベサルタン５０重量部に対して、乳糖水和物２５〜４５重量部及び／又は結晶セルロース１〜１０重量部及びポビドン１〜１０重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに１〜１０重量部及び／又はステアリン酸マグネシウム０．１〜４重量部組み合わせることがより好ましい。

特に、イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む組成物とする場合、一実施形態では、イルベサルタン５０重量部に対して、アムロジピンベシル酸塩１〜１０重量部、乳糖水和物１０〜５０重量部及び／又は結晶セルロース１〜２０重量部ならびにポビドン１〜２０重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに１〜２０重量部及び／又はステアリン酸マグネシウム０．１〜１０重量部組み合わせることがより好ましい。
さらに別の実施形態では、イルベサルタン５０重量部に対して、アムロジピンベシル酸塩２〜８重量部、乳糖水和物２０〜５０重量部及び／又は結晶セルロース１〜１５重量部ならびにポビドン１〜１５重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに１〜１５重量部及び／又はステアリン酸マグネシウム０．１〜５重量部組み合わせることがより好ましい。
さらに別の実施形態では、イルベサルタン５０重量部に対して、アムロジピンベシル酸塩３〜８重量部、乳糖水和物２５〜４５重量部及び／又は結晶セルロース１〜１０重量部及びポビドン１〜１０重量部を組み合わせることが好ましい。この場合、クロスカルメロースナトリウムをさらに１〜１０重量部及び／又はステアリン酸マグネシウム０．１〜４重量部組み合わせることがより好ましい。

本発明の医薬組成物は、種々の剤形とすることができる。例えば、細粒剤、顆粒剤、粉剤、錠剤、カプセル剤、丸剤、チュアブル剤、座剤、サシェ剤又はトローチ剤等が挙げられる。これらの剤形は、日本薬局方の製剤通則に規定されている形態であればよい。また、錠剤等に割線、識別マーク等を付してもよい。錠剤は、円形錠、円形Ｒ錠、円形隅角錠、円形２段Ｒ錠、各種異形錠等いずれの形状でもよく、また分割錠としてもよい。錠剤は、素錠であってもよいし、コーティングが施されていてもよい。

例えば、本発明の医薬組成物を錠剤とする場合、従来行われている錠剤の製造方法により、製造することができる。まず、イルベサルタン又はイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩と、上述のような添加剤とをＶ型混合機などの適当な混合機で混合して錠剤用混合物を製造する。つまり、イルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩は、特に物理的に分離することなく、ともに混合して、混合物とする。次いで、この混合物を、直接圧縮打錠する方法又は顆粒とし、その顆粒を圧縮打錠する方法等により製造することができる。

顆粒を圧縮打錠する方法で使用する顆粒は、例えば、湿式法、乾式法、噴霧造粒法等のいずれで製造してもよい。造粒法としては、例えば、乾式造粒及び湿式造粒のいずれで形成してもよいが、湿式造粒が好ましい。湿式造粒法としては、押出し造粒機、転動造粒機、攪拌造粒機、湿式解砕造粒機、流動層造粒機等を用いる方法が挙げられる。なかでも、攪拌造粒機、流動層造粒機を利用することが好ましく、特に、攪拌造粒機を利用することがより好ましい。攪拌造粒機を利用する場合は、例えば、ブレード及び／又はスクリューの回転等は、その種類に応じて適宜任意の回転数等に設定して使用すればよい。具体的には、例えば、メカノミルではブレード５００〜１５００ｒｐｍが好ましく、ＶＧではブレード１００〜５００ｒｐｍが好ましく、クロススクリュー１０００〜４０００ｒｐｍが好ましい。造粒時間は、適宜設定することができる。例えば、１０分間〜１０時間が挙げられる。特に、攪拌造粒機を利用する場合には、ブレード及び／又はスクリューの回転数と造粒時間とを調整することにより、イルベサルタン又はイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩を他成分と、適度な攪拌作用による剪断／圧縮力及び衝突運動とより、良好かつ安定な溶出性を得ることができる。流動層造粒機を利用する場合は、例えば、給気温度３０〜９０℃、排気温度２０〜８０℃にて結合剤溶液等をスプレーしながら造粒する方法が挙げられる。乾式造粒法としては、例えば、ローラーコンパクター（フロイント産業）を使用し、ロール回転数１〜５０ｒｐｍにて造粒する方法が挙げられる。
造粒物は、乾燥した後、篩過にて整粒することが好ましい。乾燥は、例えば、９０℃以下の温度で、１〜６０分間行えばよい。

錠剤用混合物又はその顆粒を圧縮打錠する方法としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を用いる方法が挙げられる。

圧縮打錠の圧力は、錠剤に十分な硬度を与える程度であればよく、例えば、１００ｋｇｆ以上が好ましい。また、得られる錠剤の硬度は、例えば、５０〜１２０Ｎが好ましい。錠剤の「硬度」は、錠剤硬度計（例えば、富山産業株式会社 型式ＴＨ−２０３ＭＰ）により測定することができる。
上述した他、適当な固形の医薬組成物の形態に調製するために、例えば、粉砕、解砕、混合、糖衣、フィルムコート、カプセル充填などを、当該分野の公知の方法及び条件によって行うことができる。

上述した固形の医薬組成物は、ボトル及びキャップからなる瓶包装（例えば、ポリエチレン製ボトル及びポリプロピレン製キャップ等）、ＰＴＰ包装（例えば、ポリプロピレン製）、アルミピロー等、当該分野で公知の包装形態で保存することが好ましい。特に、イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む組成物とする場合には、一固体ごと又は一用量ごとの包装形態で保存することが好ましく、水分を遮断できるアルミピロー包装を採用することがより好ましく、ＰＴＰ包装とアルミピロー包装とを併用して保存することがさらに好ましい。このような保存により、イルベサルタンがアムロジピンベシル酸塩から物理的に分離されていなくても、両者の物理的な接触に起因するとされる総不純物濃度の経時による増加を効果的に防止することができる。

本発明のイルベサルタンを含む医薬組成物では、上述した成分を含有することにより、苛酷試験（６０℃、７５％ＲＨ）での保存１週間後においても、１５分時点で５７％以上イルベサルタンを溶出（溶出液ｐＨ６．８）し、５８％以上溶出するものが好ましく、さらに６０％以上溶出するものがより好ましく、６３％以上溶出するものがより一層好ましい。また、３０分時点で８４％以上イルベサルタンを溶出し、８５％以上溶出するものが好ましく、さらに８６％以上溶出するものがより好ましい。
さらに、苛酷試験での保存２週間後においても、１５分時点で５３％以上イルベサルタンを溶出し、５５％以上溶出するものが好ましく、５８％以上溶出するものがより好ましく、６０％以上を溶出するものがより一層好ましい。また、３０分時点で８０％以上イルベサルタンを溶出し、８２％以上溶出するものが好ましく、さらに８３％以上溶出するものがより好ましく、８４％以上溶出するものがより一層好ましい。
特に、イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む医薬組成物では、上述した成分を含有することにより、さらに、上述した一固体ごと又は一用量ごとの包装により、医薬組成物中で互いに接触した状態であっても、苛酷試験（６０℃、７５％ＲＨ）での保存１週間後においても、３０分時点で８５％以上イルベサルタン及び８５％以上アムロジピンベシル酸塩を溶出（溶出液ｐＨ６．８）するものが好ましく、両者とも９０％以上溶出するものがより好ましい。
また、苛酷試験での保存２週間後においても、３０分時点で８０％以上イルベサルタン及び８５％以上アムロジピンベシル酸塩を溶出（溶出液ｐＨ６．８）するものが好ましく、８５％以上イルベサルタン及び９０％以上アムロジピンベシル酸塩を溶出するものがより好ましい。また、苛酷試験（４０℃、７５％ＲＨ）での保存１ヶ月後においても、３０分時点で８０％以上イルベサルタン及び８５％以上アムロジピンベシル酸塩を溶出（溶出液ｐＨ６．８）するものが好ましく、８５％以上イルベサルタン及び９０％以上アムロジピンベシル酸塩を溶出するものがより好ましい。
なお、上記のイルベサルタンまたはアムロジピンベシル酸塩の溶出率は、日本薬局方記載の溶出試験（パドル法、溶出試験第２液）に従って測定することができる。この測定方法の詳細は実施例で記載の通りである。

実施例１：攪拌造粒
以下の各成分を秤量し、以下の方法によってフィルムコーティング錠を作製した。
まず、イルベサルタン、乳糖水和物、結晶セルロースを撹拌造粒機（岡田精工社製）に投入し、粉末を混合した。
ブレード回転（８００〜１０００ｒｐｍ）で攪拌しながら、ポビドン（ＢＡＳＦ社製「コリドン（登録商標）３０」、Ｋ値：２７．０〜３２．４）を溶液として添加し、１〜５分間かけて造粒した。その後、流動層造粒乾燥機（パウレック社製）にて８０℃に設定して１０分乾燥した。
コーミル（パウレック社製）で整粒した顆粒に、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを添加し、袋混合した。
ロータリー打錠機（菊水製作所製）にて、打錠圧約１０００ｋｇｆ、オーバル型で、長径８．５ｍｍ、短径４．４ｍｍの錠剤とした。
その後、ヒプロメロース、クエン酸トリエチル及び酸化チタンを精製水に溶解・分散してコーティング液を調製した。錠剤をコーティング機（フロイント社製）に投入し、コーティング液をスプレーし、乾燥後にカルナウバロウにて磨いてフィルムコーティング錠とした。

比較例１及び２
実施例１の処方のうち、ポビドンをヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）又はヒプロメロース（ＨＰＭＣ）に変更した以外、実施例１と同様の方法により、フィルムコーティング錠を作製した。

実施例２：撹拌造粒
実施例１と同様、イルベサルタン、乳糖水和物、結晶セルロースを撹拌造粒器（岡田精工社製）に投入し、粉末を混合した。
ポビドン（実施例１と同様）を溶液として添加し、１〜５分間かけて造粒した後、流動層造粒乾燥機（パウレック社製）にて８０℃に設定して１０分乾燥した。
コーミル（パウレック社製）で整粒した顆粒に、実施例１と同様、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸カルシウムを添加し、袋混合した。単発打錠機（理研精機社製）にて、打錠圧約１０００ｋｇｆ、オーバル型で、長径８．５ｍｍ、短径４．４ｍｍの錠剤とした。

実施例３：流動層造粒
実施例１と同様、イルベサルタン、乳糖水和物、結晶セルロースを流動層造粒乾燥機（パウレック社製）に投入し、ポビドン（実施例１と同様）を溶液として噴霧しながら造粒した。
造粒終了後、８０℃で１０分間乾燥を行った。
篩（８５０μｍ）にて整粒した顆粒に、実施例１と同様、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸カルシウムを添加し、袋混合した。
単発打錠機（理研精機社製）にて成型し、打錠圧約１０００ｋｇｆ、オーバル型で、長径８．５ｍｍ、短径４．４ｍｍの錠剤とした。

実施例４：乾式造粒
実施例１と同様、イルベサルタン、乳糖水和物、結晶セルロース、ポビドンを袋混合し、ローラーコンパクター（フロイント社製）にて乾式造粒した。
造粒物をコーミルにて整粒し、得られた顆粒に、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸カルシウムを添加し、袋混合した。
単発打錠機（理研精機社製）にて、打錠圧約１０００ｋｇｆ、オーバル型で、長径８．５ｍｍ、短径４．４ｍｍの錠剤とした。

実施例５：直打式成形
イルベサルタン、乳糖水和物、結晶セルロース、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸カルシウムを袋混合し、得られた打錠粉末を単発打錠機（理研精機社製）にて、打錠圧約１０００ｋｇｆ、オーバル型で、長径８．５ｍｍ、短径４．４ｍｍの錠剤とした。

＜評価１＞
実施例１及び比較例１、２で得られたフィルムコーティング錠を、ポリエチレン製の袋に入れ、６０℃、７５％ＲＨの条件下で保存した。保存１週間後及び２週間後のフィルムコーティング錠の溶出試験を行った。その結果を図１及び２に示す。
図１及び２から明らかなように、本願実施例では、いずれの添加剤の組み合わせを用いるものに対しても、さらに、市販のイルベサルタン錠（参考例）に対しても、１５分後において、溶出率６０％を上回っており、良好な溶出率を示すことがわかる。

さらに、実施例２及び３において異なる製造方法で得られた錠剤（素錠）を、ポリエチレン製の袋に入れ、６０℃、７５％ＲＨの条件下で保存した。保存１週間後の錠剤の溶出試験を行った。その結果を図３に示す。
図３から明らかなように、本願実施例２及び３では、いずれの製造方法においても、ほぼ同様の溶出率を示すことが確認された。

溶出試験は、日本薬局方記載の方法で行った。
実施例及び比較例で得られた素錠及びフィルムコーティング錠、さらに参考例として市販のイルベサルタン錠（大日本住友製薬社製、５０ｍｇ錠）をそれぞれ１個とり、日局溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験を開始し、規定時間後、溶出液１０ｍＬを正確に採取し、直ちに３７±０．５℃に加温した試験液１０ｍＬを正確に注意して補った。溶出液は孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液５ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。別にイルベサルタン約２８ｍｇを精密に量り、メタノールに溶かし正確に２５ｍＬとした。この液２．５ｍＬを正確に量り、試験液を加えて正確に５０ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液及び標準溶液について、紫外可視吸光光度計（波長：２８０ｎｍ）にてそれぞれの吸光度ＡＴ及びＡＳを測定した。ｎ回目の溶出液採取時におけるイルベサルタンの表示量に対する溶出率（％）を以下の式で算出した。
式中、ＭＳは、イルベサルタンの秤取量（ｍｇ）、
Ｃは、１錠中のイルベサルタンの表示量（ｍｇ）、
１８０は、希釈補正係数を表す。

実施例６：攪拌造粒
以下の各成分を秤量し、以下の方法によってフィルムコーティング錠を作製した。
まず、イルベサルタン、アムロジピンベシル酸塩、Ｄ−マンニトール、結晶セルロースを撹拌造粒機（岡田精工社製）に投入し、粉末を混合した。
ブレード回転（８００〜１０００ｒｐｍ）で攪拌しながら、ポビドン（ＢＡＳＦ社製「コリドン（登録商標）３０」、Ｋ値：２７．０〜３２．４）を溶液として添加し、１〜５分間かけて造粒した。その後、流動層造粒乾燥機（パウレック社製）にて８０℃に設定して１０〜３０分乾燥した。
コーミル（パウレック社製）で整粒した顆粒に、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウムを添加し、袋混合した。
ロータリー打錠機（菊水製作所製）にて、打錠圧約１０００ｋｇｆ、直径８．０ｍｍ、Ｒ１２．０ｍｍの円形の錠剤とした。
その後、ヒプロメロース、プロピレングリコール、酸化チタン、黄色５号及び赤色１０２号を精製水に溶解・分散してコーティング液を調製した。錠剤をコーティング機（フロイント社製）に投入し、コーティング液をスプレーし、乾燥後にカルナウバロウにて磨いてフィルムコーティング錠とした。

＜評価２＞
実施例６で得られたフィルムコーティングする前の錠剤（素錠）とイルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む市販品の製剤（大日本住友製薬（株）製「アイミクス（登録商標）配合錠ＨＤ」、イルベサルタン１００ｍｇ及びアムロジピン１０ｍｇ配合、瓶５００錠）の溶出試験を行った。
アムロジピンの溶出試験は以下の方法で行った。
各錠剤をそれぞれ１個とり、日局溶出試験第２液（ｐＨ６．８）９００ｍＬを用い、パドル法により、毎分５０回転で試験を行った。溶出試験を開始し、規定時間後、溶出液１５ｍＬを正確に採取し、直ちに３７±０．５℃に加温した試験液１５ｍＬを正確に注意して補った。溶出液は孔径０．４５μｍのメンブランフィルターでろ過した。初めのろ液１０ｍＬを除き、次のろ液を試料溶液とした。
他方、アムロジピンベシル酸塩約２６ｍｇを精密に量り、メタノールに溶かし正確に５０ｍＬとし、これをアムロジピン標準原液とした。別に、イルベサルタン約２２ｍｇを精密に量り、酢酸２０ｍＬに溶かした後、アムロジピン標準原液６ｍを正確に加え、さらに試験液を加えて正確に２００ｍＬとし、標準溶液とした。

試料溶液及び標準溶液について、紫外吸光光度計（波長：２７０ｎｍ）にてそれぞれの吸光度ＡＴ及びＡＳを測定した。ｎ回目の溶出液採取時におけるアムロジピンベシル塩酸塩の表示量に対する溶出率（％）を以下の式で算出した。
式中、ＭＳは、アムロジピンベシル酸塩の秤取量（ｍｇ）、
Ｃは、１錠中のアムロジピンベシル酸塩の表示量（ｍｇ）、
５４は、希釈補正係数を表す。
イルベサルタンの溶出試験は、上記アムロジピンベシル酸塩の溶出試験と同様の試料溶液及び標準溶液を用いたこと以外、評価１と同様の方法で行った。

図４及び図５から明らかなように、本願実施例のイルベサルタン及びアムロジピンベシル酸塩をともに混合して得られた製剤は、市販品（アイミクス（登録商標）配合錠ＨＤ）と同様に、３０分後において、イルベサルタン、アムロジピンベシル酸塩ともに溶出率が略１００％であり、良好な溶出率を示すことがわかる。
また、これらの錠剤を、アルミピローで１錠ごとに包装し、６０℃、７５％ＲＨ又は４０℃、７５％ＲＨの条件下で保存した。保存１週間後、２週間後及び１ヵ月後の錠剤について上述した方法で溶出試験を行った。その結果を表３に示す。表３においては、アムロジピンベシル酸塩の溶出率（％）／イルベサルタンの溶出率（％）の値を示す。
表３から明らかなように、本願実施例６では、いずれの成分においても、安定した良好な溶出率を示すことが確認された。

＜評価３＞
実施例６で得られたフィルムコーティングする前の錠剤と、イルベサルタンとアムロジピンベシル酸塩とを含む市販品（大日本住友製薬製「アイミクス（登録商標）配合錠ＨＤ」）を市販時のＰＴＰ包装から取り出した錠剤とを、それぞれＰＴＰ包装で１錠ごとに包装し、２５℃、７５％ＲＨの条件下（図６Ａ参照）と４０℃、７５％ＲＨの条件下（図６Ｂ参照）で、それぞれ１箇月保存し、初期、保存１箇月後の錠剤について高速液体クロマトグラフィーにより分析して、類縁物質について以下のように評価した。
すなわち、検出された各類縁物質のピークのうち、イルベサルタン由来の類縁物質については「（当該類縁物質ピーク面積／イルベサルタンのピーク面積）×１００」の値を、アムロジピン由来の類縁物質および由来不明の類縁物質については「（当該類縁物質ピーク面積／アムロジピンのピーク面積）×１００」の値をそれぞれ算出し、それらの合計値を総類縁物質（％）とした。これらの結果を図６Ａ（２５℃、７５％ＲＨ）及び図６Ｂ（４０℃、７５％ＲＨ）に示す。

また、実施例６で得られたフィルムコーティングする前の錠剤を、ＰＴＰ包装又はアルミピロー包装で１錠ごとに包装し、あるいは無包装のままで、６０℃、７５％ＲＨの条件下で、それぞれ７日間または１４日間保存し、保存１４日後の錠剤について高速液体クロマトグラフィーにより分析して、類縁物質について上記と同様に評価した。その結果、ＰＴＰ包装及びアルミピロー包装では、無包装のままの錠剤に対して、それぞれ、４０％及び７．５％と、非常に低く類縁物質が抑えられていることを確認した。なお、類縁物質の初期値は、いずれも同様に、略０％であることを確認した。

本発明の医薬組成物は、製造時及び保存、流通過程においても、長期間にわたって安定性及び良好な溶出率を確保することができる。

Claims (3)

1. イルベサルタンと、乳糖水和物と、結晶セルロースと、ポビドンとを含む混合物であって、乳糖水和物と結晶セルロースとの重量比が８〜５：１である混合物を、ブレード回転数が８００〜１０００ｒｐｍでの撹拌造粒にて造粒することを特徴とする医薬組成物の製造方法。
2. 前記混合物が、さらにアムロジピンベシル酸塩を含む請求項１に記載の医薬組成物の製造方法。
3. 得られた医薬組成物を６０℃、７５％ＲＨの条件で２週間保存後、日本薬局方記載の溶出試験のパドル法に従い３０分間溶出させた時のイルベサルタンの溶出率が８０％以上である請求項１または２に記載の医薬組成物の製造方法。