JP2002544118A - 脂質低下剤および重合体でコーテイングされた芯を有するペレット剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は２５０〜１１８０μｍ（１６〜６０メッシュ）の糖球、水溶性重合体および微溶性脂質低下剤のコーテイングフィルム、並びにシールコーテイング層を含んでなるペレット剤、該ペレット剤を含んでなる薬剤投与形態並びに該ペレット剤の製造方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は２５０〜約１１８０μｍ（１６〜６０メッシュ）の糖球(sugar spher
e)、水溶性重合体および微溶性の脂質低下剤のコーテイングフィルム、並びにシ
ール−コーテイング層を含んでなるペレット剤(pellets)、該ペレット剤を含ん
でなる薬剤与形態並びに該ペレット剤の製造方法に関する。脂質低下剤は高脂血
症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した哺乳動物に投与することができ、
その際単一のそのような投与形態を１日１回投与することができる。

【０００２】 ＷＯ−９６／１３４９９において以前に開示されたもののような脂質低下剤の
有効な薬剤組成物の開発は、該脂質低下剤が水中に非常にわずかだけ溶解すると
いう事実によりかなり妨害されている。

【０００３】 これまでにＷＯ−９６／１３４９９において以前に開示された脂質低下剤は式

【０００４】

【化２】

【０００５】 ［式中、 ＡおよびＢは一緒になって式： −Ｎ＝ＣＨ− （ａ）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ｂ）、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂− （ｅ）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ）、 −ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）− （ｆ） の２価の基を形成し、ここで式（ａ）および（ｂ）の２価の基において水素原子
はＣ_1-6アルキルにより置換されていてもよく、そしてここで式（ｃ）、（ｄ）
、（ｅ）、（ｆ）の２価の基において１個もしくは２個の水素原子はＣ_1-6アル
キルにより置換されていてもよく、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはハロであり、 Ｒ²は水素またはハロであり、 Ｒ³は水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；またはヒドロキシ、オキソ
、Ｃ_3-6シクロアルキルもしくはアリールで置換されたＣ_1-8アルキルであり、 Ｈｅｔはピリジン；Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハ
ロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノまたはアリール
から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジン；ピリミジン；
Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、
モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）−アミノまたはアリールから選択される１
個もしくは２個の置換基で置換されたピリミジン；テトラゾール；Ｃ_1-6アルキ
ルまたはアリールで置換されたテトラゾール；トリアゾール；Ｃ_1-6アルキル、
ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ−もしくは
ジ（Ｃ_1-6アルキル）−アミノから選択される１個もしくは２個の置換基で置換
されたトリアゾール；チアジアゾール；Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アル
キルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）ア
ミノから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたチアジアゾール；Ｃ _1-6 アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モ
ノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから選択される１個もしくは２個の置
換基で置換されたオキサジアゾール；イミダゾール；Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキ
シ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6 アルキル）アミノから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたイミダ
ゾール；チアゾール；Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリ
ハロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから選択され
る１個もしくは２個の置換基で置換されたチアゾール；オキサゾール；Ｃ_1-6ア
ルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ−
もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから選択される１個もしくは２個の置換基
で置換されたオキサゾールよりなる群から選択される複素環であり、そして アリールはフェニルまたはＣ_1-6アルキルもしくはハロで置換されたフェニルで
ある］、 そのＮ−オキシド類、１種もしくはそれ以上の立体化学的異性体形態、および薬
剤学的に許容可能な酸付加塩を有する。

【０００６】 式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩類は非常に限られた水溶解度（ｐＨ３[１
０^-3Ｎ ＨＣｌ]において＜０.５ｍｇ／ｍｌ）を有しそして結晶形態時にはほと
んど溶解しない。式（Ｉ）の化合物が充分なバイオアベイラビリティーを有する
ことを確実にするためには、それらを溶解剤、例えばシクロデキストリン誘導体
、例えば２−ヒドロキシプロピル−ベータ−シクロデキストリンの存在下で水中
に溶解させることができる。本発明は溶解剤の使用を必要とせず且つ充分なバイ
オアベイラビリティーを有する投与形態を与える代替法を提供するものである。

【０００７】 以上で定義された式（Ｉ）の化合物では、複素環式基「Ｈｅｔ」は炭素原子を
介して硫黄原子に結合される。

【０００８】 前述の定義で使用されているハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを
総称し、Ｃ_1-6アルキルは炭素数１〜６の直鎖状および分枝鎖状の飽和炭化水素
基、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メ
チルエチル、２−メチルプロピルなどを定義し、Ｃ_1-8アルキルはＣ_1-6アルキル
および炭素数７または８のそれらの高級同族体、例えばヘプチルまたはオクチル
、並びにそれらの分枝鎖状異性体を定義する。Ｃ_3-6シクロアルキルは炭素数３
〜６の飽和環式炭化水素基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、またはシクロヘキシルを定義する。

【０００９】 Ｈｅｔは特に式

【００１０】

【化３】

【００１１】 ［式中、 Ｒ⁴は水素またはＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ⁵およびＲ⁶は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはアミノであり、 Ｒ⁷は水素またはＣ_1-6アルキルであり、 各Ｒ⁸は独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、 各Ｒ⁹は独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、トリフルオロメチル、アミノまたはヒド
ロキシであり、 Ｒ¹⁰およびＲ¹¹は各々独立して水素またはＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ¹³は水素またはＣ_1-6アルキルであり、 Ｒ¹⁴は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはヒドロキシであり、 Ｒ¹⁵は水素またはＣ_1-6アルキルである］ の基であることができる。

【００１２】 以上で述べられた薬剤学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物が生成
しうる治療的に活性な無毒の酸付加塩形態を含んでなることを意味する。後者は
簡便には塩基形態をそのような適当な酸で処理することにより得ることができる
。適当な酸は、例えば、無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは
臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸および同様な酸、または有機酸、例えば、酢酸、
プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、琥珀酸
、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸
、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および同様な酸を含んでなる。以
上で使用された付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩が生成
しうる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は例えば水和物、アルコレー
トなどである。逆に、塩形態をアルカリを用いる処理により遊離塩基形態に転化
することもできる。

【００１３】 以上で使用された「立体化学的異性体形態」という用語は、式（Ｉ）の化合物
が存在することができる全ての可能な立体異性体形態を定義し、それ故、全ての
鏡像異性体、鏡像異性体混合物およびジアステレオマー混合物を包含する。別に
挙げられるかまたは指示されない限り、化合物の化学的表示は全ての可能な立体
化学的異性体形態の混合物を示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステ
レオマーおよび鏡像異性体を含有する。同じことが、式（Ｉ）の最終生成物を製
造するために使用されるここに記載されている中間体にも適用される。

【００１４】 式（Ｉ）の化合物の純粋な鏡像異性体は該化合物の同じ基本的分子構造の他の
鏡像異性体またはジアステレオマー形態を実質的に含まない鏡像異性体として定
義される。

【００１５】 非対称的中心はＲ−またはＳ−立体配置のいずれかを有する。シスおよびトラ
ンスという用語は、ここではケミカル・アブストラクツ(Chemical Abstracts)命
名法に従い使用されそして式（Ｉ）の化合物中の環部分上の、より特にジオキソ
ラン化合物上の、置換基の位置をさす。後者の場合には、シスまたはトランス立
体配置を制定する時には、ジオキソラン環の２位置の炭素原子上に最も高い優先
度を有する置換基およびジオキソラン環の４位置の炭素原子上に最も高い優先度
を有する置換基が考えられる（置換基の優先度はカーン−インゴールド−プレロ
グ(Cahn-Ingold-Prelog)配列規則に従い決められる）。最も高い優先度を有する
これらの２つの置換基が環の同一側面にある場合には立体配置はシスと表示され
、そうでないなら立体配置はトランスと表示される。

【００１６】 ジオキソラン部分の２−位置のステレオジェン炭素原子がＳ−立体配置を有す
る式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。

【００１７】 式（Ｉ）の化合物はそれらの互変異性体形態で存在することもできる。例えば
、ヒドロキシ、アミノまたはＣ_1-6アルキルアミノで置換された複素環、例えば
、ピリジン、ピリミジン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、
イミダゾール、チアゾールおよびオキサゾールは、それらの互変異性体形態で存
在することができる。そのような形態は上記の式にはっきりと示されていないが
本発明の範囲内に包含されることが意図される。

【００１８】 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の窒素原子がいわ
ゆるＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物、特にピペラジン窒素の１
個もしくはそれ以上がＮ−酸化されているＮ−オキシドを含んでなることを意味
する。

【００１９】 興味ある化合物は、Ｒ¹がクロロまたはフルオロ、特にクロロである式（Ｉ）
の化合物である。

【００２０】 別の興味ある化合物は、Ｒ¹がＣ_1-6アルキル、特にメチルである式（Ｉ）の化
合物である。

【００２１】 他の興味ある化合物は、Ｒ²が水素、クロロまたはフルオロ、好ましくは水素
、である式（Ｉ）の化合物である。

【００２２】 式（Ｉ）の興味ある化合物のさらに別の群は、２価の基−Ａ−Ｂ−が−ＣＨ＝
ＣＨ−、−Ｎ＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｎ−、特に−ＣＨ＝Ｎ−または−Ｎ＝ＣＨ
−、である化合物である。該２価の基では、水素原子がＣ_1-6アルキル、特にメ
チルにより置換されていてもよい。

【００２３】 特別な化合物の群は、Ｒ³がＣ_1-8-アルキルまたはＣ_3-6シクロアルキル、好ま
しくはブチル、ペンチルまたはシクロペンチルである化合物を含んでなる。

【００２４】 式（Ｉ）の好ましい化合物の群は、Ｈｅｔがトリアゾール、置換されたトリア
ゾール、イミダゾール、置換されたイミダゾール、チアゾール、または置換され
たチアゾールである化合物を含んでなる。

【００２５】 式（Ｉ）のより好ましい化合物は、Ｈｅｔが２−チアゾリル、４−メチル−４
Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル、４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−
イル、２−メチル−２Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イルまたは２Ｈ−１,
２,４−トリアゾール−３−イルである興味あるまたは特別な化合物である。

【００２６】 最も好ましい化合物は、 シス−４−[４−[４−[４−[[２−(４−クロロフェニル)−２−[[(４−メチル−
４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]メチル]−１,３−ジオキソラン
−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒド
ロ−２−(１−メチルプロピル)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、よ
り特に以下で化合物Ａと称する表３中のジアステレオマー(−)−[２Ｓ−[２α,
４α(Ｓ*)]]化合物４０、 シス−２−[４−[４−[４−[[２−(４−クロロフェニル)−２−[[(４−メチル−
４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]メチル]−１,３−ジオキソラン
−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒド
ロ−４−(１−メチルプロピル)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 シス−２−[４−[４−[４−[[２−(４−フルオロフェニル)−２−[[(４−メチル
−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]メチル]−１,３−ジオキソラ
ン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−４−シクロ
ペンチル−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 シス−２−[４−[４−[４−[[２−(４−クロロフェニル)−２−[[(４−メチル−
４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]メチル]−１,３−ジオキソラン
−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒド
ロ−４−ペンチル−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、 シス−４−(１−エチルプロピル)−２−[４−[４−[４−[[２−(４−フルオロフ
ェニル)−２−[[(４−メチル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]
メチル]−１,３−ジオキソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジ
ニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン
、それらの薬剤学的に許容可能な酸付加塩または立体化学的異性体形態 である。

【００２７】 それらのアポリポ蛋白質Ｂ抑制活性および付随する脂質低下活性の点からみて
、本化合物は特に高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した患者を処
置する方法における薬品として有用である。特に、本化合物は非常に低密度のリ
ポ蛋白質（ＶＬＤＬ）または低密度のリポ蛋白質（ＬＤＬ）の過剰により引き起
こされる障害、そして特に該ＶＬＤＬおよびＬＤＬに関連するコレステロールに
より引き起こされる障害を処置するための薬品の製造のために使用することがで
きる。

【００２８】 多数の遺伝的および後天的な疾病が高脂血症を引き起こしうる。それらは一期
および二期高脂血症期に分類することができる。二期高脂血症の最も一般的な原
因は真性糖尿病、アルコール乱用、薬品、甲状腺機能低下不全症、慢性腎不全、
ネフローゼ症候群、肝汁分泌停止および病的飢餓である。一期高脂血症は通常の
高コレステロール血症、家族性の複合高脂血症、家族性の高コレステロール血症
、レムナント(remnant)高脂血症、乳糜血症症候群、家族性の高トリグリセリド
血症である。本化合物は肥満症またはアテローム硬化症、特に冠状アテローム硬
化症、およびより一般的にはアテローム硬化症に関連する障害、例えば虚血心臓
病、末梢血管疾病、脳血管疾病に罹患した患者を予防または処置するために使用
することもできる。本化合物はアテローム硬化症の退行をもたらしそしてアテロ
ーム硬化症の臨床的症状、特に病的状態および死亡を抑制することができる。

【００２９】 当業者に既知であるように、投与量は使用される式（Ｉ）の特定化合物および
その調合物、処置する特定の症状およびその重さ、患者の年令、体重および総合
的な身体状態並びに患者が断食しているかまたは食事摂取しているか、並びに患
者が受けている他の薬品治療に依存する。さらに、処置した患者の反応によりお
よび／または本発明の化合物を指示する医師の評価によりこの有効１日量を減少
または増加できることは明らかである。以下に挙げる有効１日量範囲は従って単
なる指針にすぎない。

【００３０】 高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症の処置における熟練者は化合物Ａの
有効１日量を以下に示された試験結果から決めることができる。一般的には、治
療有効投与量は０.０１ｍｇ／ｋｇ〜５ｍｇ／ｋｇの体重、より好ましくは０.１
ｍｇ／ｋｇ〜３ｍｇ／ｋｇの体重の範囲であろう。単一投与量を１日１回経口的
に投与することで充分である。この１日１回の投与量は好ましくは例えば単位投
与形態当たり２５ｍｇ〜２００ｍｇ、そして特に１００〜１５０ｍｇの化合物Ａ
を含有する単位投与形態として調合される。

【００３１】 上記のように、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は非常に限られた水溶解度
を有しそして結晶形態時にはほとんど溶解しない。それらは水中に溶解剤、例え
ばシクロデキストリンの存在下で溶解させることができる。しかしながら、液体
調合物の他に式（Ｉ）の化合物の固体の薬剤投与形態を有することは非常に望ま
しい。１単位が活性成分の必要な１日投与量を２単位またはそれ以上の代わりに
含有する高薬品含有量を有する投与形態は薬剤開発における別の望ましい目標で
ある。理想的には、薬品を患者に−または実際にいずれかの哺乳動物に−１日の
いずれかの時間に投与できるようにするためには、特にそれを断食状態の患者（
哺乳動物）に投与できるようにするためには、投与形態のバイオアベイラビリテ
ィーは患者により摂取される食品または断食と独立していなければならない。本
発明は断食しているおよび食事を摂取している志願者でほぼ等しいバイオアベイ
ラビリティーを有する式（Ｉ）の化合物の１日１回（ｏ.ｄ.）の固体投与形態を
提供する。

【００３２】 現段階においては、脂質低下剤またはその活性な代謝産物の治療的に有効な血
漿水準が少なくとも２４時間にわたり容易に維持されることは注目できる。主な
条件は脂質低下剤が血漿に到達しなければならないことである。溶解した脂質低
下剤の胃による吸収はそれ自身問題ではない。それ故、式（Ｉ）の化合物の持続
放出投与形態は必要なく、即時放出形態がちょうど良いであろう。換言すると、
治療有効量での脂質低下剤の投与に伴う主な問題は第一に充分量の脂質低下剤が
溶液中にそれが循環可能になるのに充分なほど長く残存すること並びにそれが容
易にバイオアベイラブルでない形態、特に結晶性の脂質低下剤（それは、例えば
、脂質低下剤が水性媒体中に沈澱する時に生成する）に転化されないことの確保
に関係する。

【００３３】 本発明は、高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した哺乳動物、特
にヒトに投与することができ、それにより単一のそのような投与形態を１日１回
投与することができる、脂質低下剤および水溶性重合体の薬剤組成物を提供する
ものである。断食したおよび食事を摂取した哺乳動物におけるこれらの投与形態
からの薬品のバイオアベイラビリティーはかなりのものである。投与形態は治療
有効量の以下で詳細に記述されるペレット剤を含んでなる。

【００３４】 所望する脂質低下効果を得るためには、試薬の治療有効血漿水準を維持しうる
ことが必須である。試薬は事実上不溶性であるため、有効な調合物は薬品が容易
にバイオアベイラブルとなるような方法で設計すべきである。換言すると、治療
有効量での試薬の投与に伴う主な問題は充分量の試薬がそれが循環可能になるの
に充分なほど長く残存しそしてそれが容易にバイオアベイラブルでない形態、特
に結晶性の脂質低下剤（それは例えば脂質低下剤が水性媒体中に沈澱する時に生
成する）に転化されないことの確保に関係する。この目的のためには、試薬は好
ましくは食事中または食事の最後に摂取される。しかしながら、このことは患者
が彼らの指示された療法への従い易さを制限し、例えば、一部の患者は病気、嘔
吐のためまたは食道の日和見感染のために薬品を正常に食べるかまたは飲み込む
ことができない。従って、患者に摂取される食品と独立して１日のいずれかの時
間に投与することができる薬剤投与形態、すなわち断食状態の患者に投与するこ
とができる投与形態を有することが非常に望ましいであろう。

【００３５】 予期せぬことに、脂質低下剤の良好なバイオアベイラビリティーを有するペレ
ット剤を簡便に製造できることが今回見いだされた。治療有効量の以下で詳細に
記載されている新規なペレット剤をカプセル中に充填することができまたは錠剤
に加工することができる。

【００３６】 特に、本発明は（ａ）中心の丸いまたは球状の芯、（ｂ）水溶性重合体および
脂質低下剤のコーテイングフィルム、並びに場合により（ｃ）シール−コーテイ
ング重合体層を含んでなるペレット剤に関し、そしてここで芯は約２５０〜約１
１８０μｍ（１６〜６０メッシュ）、好ましくは約３００〜約１０００μｍ（１
８〜５０メッシュ）、より好ましくは約３５５〜約８５０μｍ（２０〜４５メッ
シュ）、そして最適には約６００〜約７１０μｍ（２５〜３０メッシュ）の直径
を有する。

【００３７】 ここに挙げられた寸法のペレット剤、ビーズまたは芯は、CRC Handbook, 64^th ed., page F-114 に記載されているような公称標準試験ふるいを通してふるい
にかけることにより得ることができる。公称標準ふるいはメッシュ／孔幅（μｍ
）、ＤＩＮ４１８８（ｍｍ）、ＡＳＴＭ Ｅ １１−７０（Ｎｏ）、タイラー(Tyl
er)^R（メッシュ）またはＢＳ ４１０（メッシュ）標準値により同定される。

【００３８】 この記述および請求項全体にわたり、粒子寸法はメッシュ／μｍの孔幅および
ＡＳＴＭ Ｅ １１−７０標準中の対応するふるい番号との照合により表示される
。

【００３９】 本発明に従うペレット剤中の芯としての使用に適する材料は、該材料が薬剤学
的に許容可能なであり且つ適切な寸法（約１６〜６０メッシュ）および堅さを有
する限り、多岐にわたる。そのような材料の例は重合体、例えばプラスチック樹
脂、無機物質、例えばシリカ、ガラス、ヒドロキシアパタイト、塩類（塩化ナト
リウムまたはカリウム、炭酸カルシウムまたはマグネシウム）など、有機物質、
例えば活性炭、酸類（クエン酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸および同様
な酸類）、並びにそれらの糖類(saccharides)および誘導体である。特に適する
材料は糖類、例えば糖(sugars)、オリゴ糖、多糖類およびそれらの誘導体、例え
ば、グルコース、ラムノース、ガラクトース、ラクトース、スクロース、マンニ
トール、ソルビトール、デキストリン、マルトデキストリン、セルロース、微結
晶性セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、澱粉（トウモロコシ
、米、ポテト、大麦、タピオカ）および同様な糖類である。

【００４０】 本発明に従うペレット剤中の芯としての使用に適する特に好ましい材料は、６
２.５％〜９１.５％（ｗ／ｗ）のスクロースを含み、残りが澱粉および多分デキ
ストリンであり、そして薬剤学的に不活性または中性である２５〜３０メッシュ
の糖球（ＵＳＰ ２２／ＮＦ ＸＶＩＩ、ｐ.１９８９）により代表される。従っ
て、これらの芯は当業界で中性ペレット剤としても知られている。

【００４１】 ２５〜３０メッシュの糖の芯から得られうるペレット剤は、概略、ペレット剤
の合計重量を基準として重量により、（ａ）２０〜６０％の芯材料、（ｂ）２５
〜５０％の水溶性重合体、（ｃ）１０〜２５％の脂質低下剤、および（ｄ）２〜
５％のシールコーテイング重合体を含んでなる。

【００４２】 本発明に従うペレット剤中の水溶性重合体は２０℃溶液で２％水溶液中に溶解
された時に１〜１００ｍＰａ.ｓの見掛け粘度を有する重合体である。例えば、
水溶性重合体は −アルキルセルロース、例えばメチルセルロース、 −ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチル
セルロース、 −ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセル
ロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、 −カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、 −カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、 −カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセル
ロース、 −カルボキシアルキルセルロースエステル、 −澱粉、 −ペクチン類、例えばナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン、 −キチン誘導体、例えばチトサン、 −多糖類、例えばアルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲ
ナン類、ガラクトマンナン類、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアーゴム
およびキサンタンゴム、 −ポリアクリル酸類およびそれらの塩、 −ポリメタクリル酸類およびそれらの塩、メタクリレート共重合体、 −ポリビニルアルコール、 −ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、 −ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレン
オキシド並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体 を含んでなる群から選択することができる。薬剤学的に許容可能でありそして以
上で定義された適切な物理化学的性質を有する列挙されていない重合体も本発明
に従うペレット剤の製造のために同等に適する。

【００４３】 薬品コーテイング層は好ましくは水溶性重合体、例えばヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（メトセル(Methocel)^TM、ファーマコート(Pharmacoat)^TM）、メ
タクリレート（ユードラギット(Eudragit)Ｅ^TM）、ヒドロキシプロピルセルロー
ス（クルセル(Klucel^TM）、またはポリビドンを含んでなる。好ましい水溶性重
合体はヒドロキシプロピルメチルセルロースすなわちＨＰＭＣである。該ＨＰＭ
Ｃはそれを水溶性にするのに充分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を含有
する。約０.８〜約２.５のメトキシ置換度および約０.０５〜約３.０のヒドロキ
シプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般的に水溶性である。メトキシ置換度
はセルロース分子のアンヒドログルコース１単位当たりに存在するメチルエーテ
ル基の平均数をさす。ヒドロキシプロピルモル置換はセルロース分子のアンヒド
ログルコース１単位と反応したプロピレンオキシドのモル数の平均数をさす。ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースはヒプロメロース(hypromellose)に対する米
国の公認された名称である（Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 29th edit
ion, page 1435 参照）。好ましくは低い粘度、すなわち約５ｍＰａ.ｓ、を有す
るヒドロキシプロピルメチルセルロース、例えばヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２９１０ ５ｍＰａ.ｓが使用される。４桁の数字「２９１０」では、最初
の２桁がメトキシル基の概略百分率を表しそして３桁目および４桁目がヒドロキ
シプロポキシル基の概略百分率組成を表す。５ｍＰａ.ｓは２％水溶液の２０℃
における見掛け粘度を示す値である。

【００４４】 適するＨＰＭＣは約１〜約１００ｍＰａ.ｓ、特に約３〜約１５ｍＰａ.ｓ、好
ましくは約５ｍＰａ.ｓの粘度を有するものを包含する。５ｍＰａ.ｓの粘度を有
するＨＰＭＣの最も好ましいタイプは市販のＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ.ｓで
ある。

【００４５】 ＰＶＰ−ＶＡ ６４は水およびアルコールの両方に可溶性であるビニルピロリ
ドン−酢酸ビニル共重合体であり、そしてＢＡＳＦからコリドン(Kollidon)^TMＶ
Ａ６４として市販されている。この共重合体は６：４の質量比の１−ビニル−２
−ピロリドンおよび酢酸ビニルから誘導され、そしてＣＡＳ ｎｒ ２５０８６−
８９−９と表示される。この共重合体は急速放出調合物用のマトリックス材料と
しての使用に特に適しておりそして比較的劣ったバイオアベイラビリティーを有
する薬品と共に溶融しそして押し出して急速に溶解する分散液を形成することが
できる。

【００４６】 （ａ）：（ｂ）の重量対重量比は１：１〜１：３５、好ましくは１：１〜１：
５の範囲内である。（化合物Ａ）：（ＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ.ｓ）の場合
には、該比は約１：１〜約１：３の範囲であり、そして最適には約２：３である
。脂質低下剤対他の水溶性重合体の重量対重量比は当業者により直接的な実験に
より決めることができる。下限は実際的な考察により決められる。実際に、治療
有効量の脂質低下剤（１日当たり約２５ｍｇ〜約２００ｍｇ、好ましくは約１５
０ｍｇ）の場合には、比の下限は実際的な寸法の１投与形態中で処理できる混合
物の最大量により決められる。水溶性重合体の相対的な量が高すぎると、治療水
準に達するのに必要な混合物の絶対量が１個のカプセル剤または錠剤中で処理す
るには高すぎるであろう。錠剤は、例えば、約１ｇの最大重量を有し、そして押
し出し物はその最大約９０％（ｗ／ｗ）と考えられる。従って、脂質低下剤対水
溶性重合体の量の下限は約１：３５（２５ｍｇの脂質低下剤＋８７５ｍｇの水溶
性重合体）であろう。

【００４７】 他方で、脂質低下剤の量が水溶性重合体の量に比べて相対的に高いことを意味
する比が高すぎる場合には、脂質低下剤が水溶性重合体中に充分溶解しない危険
性があり、そしてその結果として必要なバイオアベイラビリティーが得られない
。化合物が水溶性重合体中に溶解した程度はしばしば視覚的に検査することがで
き、押し出し物が透明ならそれは化合物が水溶性重合体中に完全に溶解したよう
である。１：１の上限はその比より上ではＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ.ｓと一
緒の脂質低下剤の押し出しから生ずる押し出し物が固溶体を形成するが粉砕中に
部分的に結晶化するようであると観察された事実により決められる。１：１の上
限は特定の水溶性重合体に関しては過小評価されているかもしれないことは認識
されよう。これは関係する実験時間がなくても容易に設定できるため、（ａ）：
（ｂ）の比が１：１より大きい固体分散液も本発明の範囲内に含まれることを意
味する。

【００４８】 上記のペレット剤の薬品コーテイング層は１種もしくはそれ以上の薬剤学的に
許容可能な賦形剤、例えば、可塑剤、香料、着色剤、防腐剤など、をさらに含ん
でなっていてもよい。該賦形剤は不活性でなければならず、換言すると、それら
は製造条件下で劣化または分解を示してはならない。

【００４９】 目下の化合物Ａ：ＨＰＭＣ ２９１０ ５ｍＰａ.ｓ調合物では、可塑剤の量は
好ましくは少なく、０％〜１５％（ｗｗ）の程度、好ましくは５％（ｗ／ｗ）よ
り少なく、最も好ましくは０％（ｗ／ｗ）である。他の水溶性重合体では、可塑
剤は別の量で、しばしばそれより多い量で使用することができる。適する可塑剤
は薬剤学的に許容可能なものでありそして低分子量ポリアルコール類、例えばエ
チレングリコール、プロピレングリコール、１,２ブチレングリコール、２,３−
ブチレングリコール、スチレングリコール；ポリエチレングリコール類、例えば
ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコール；
１,０００ｇ／モルより低い分子量を有する他のポリエチレングリコール類；２
００ｇ／モルより低い分子量を有するポリプロピレングリコール類；グリコール
エーテル類、例えばモノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル；プロ
ピレングリコールモノエチルエーテル；ジエチレングリコールモノエチルエーテ
ル；エステルタイプ可塑剤、例えば乳酸ソルビトール、乳酸エチル、乳酸ブチル
、グリコール酸エチル、グリコール酸アリル；およびアミン類、例えばモノエタ
ノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、モノイソプロパノ
ールアミン；トリエチレンテトラアミン、２−アミノ−２−メチル−１,３−プ
ロパンジオールなどである。これらの中で、低分子量ポリエチレングリコール類
、エチレングリコール、低分子量ポリプロピレングリコール類および特にプロピ
レングリコールが好ましい。

【００５０】 シールコーテイング重合体層が薬品コーテイングされた芯に適用されて溶解速
度およびバイオアベイラビリティーの同時減少という望ましくない効果を有する
であろうペレット剤の付着を防止する。好ましくは、ポリエチレングリコール（
ＰＥＧ）、特にポリエチレングリコール２００００（マクロゲル(Macrogel)２０
０００）の薄層がシールコーテイング重合体層として使用される。

【００５１】 好ましいペレット剤は概略、（ａ）４１〜４４％の糖球、（ｂ）３２〜３３％
のヒドロキシメチルセルロース２９１０ ５ｍＰａ.ｓ、（ｃ）２１〜２４％の化
合物Ａ、および（ｄ）３〜４％のポリエチレングリコール２００００を含んでな
る。

【００５２】 その他に、本発明に従うペレット剤は種々の添加剤、例えば濃稠化剤、潤滑剤
、界面活性剤、防腐剤、錯体生成剤およびキレート化剤、電解質または他の活性
成分、例えば抗炎症剤、抗細菌剤、消毒薬またはビタミンをさらに含有してもよ
い。

【００５３】 本発明に従うペレット剤は下記の方法で簡単に製造される。適当な溶媒系の中
に適量の脂質低下剤および水溶性重合体を溶解させることにより薬品コーテイン
グ溶液を製造する。適当な溶媒系は塩化メチレンおよびアルコール、好ましくは
例えばブタノンで変性されていてもよいエタノールの混合物を含んでなる。該混
合物は薬品物質用の溶媒として作用する少なくとも５０重量％の塩化メチレンを
含んでいなければならない。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは塩化メチレ
ン中に完全には溶解しないため、少なくとも１０％のアルコールを加えなければ
ならない。好ましくは比較的低い比の塩化メチレン／アルコール、例えば７５／
２５（ｗ／ｗ）〜４５／５５（ｗ／ｗ）の範囲、特に約５０／５０（ｗ／ｗ）、
の塩化メチレン／エタノール比がコーテイング溶液中で使用される。薬品コーテ
イング溶液中の固体、すなわち脂質低下剤および水溶性重合体の量は７〜１０％
（ｗ／ｗ）の範囲であることができそして好ましくは約８.３〜８.５％である。

【００５４】 薬品コーテイング方法（工業的規模）は簡便にはウルスター(Wurster)底噴霧
挿入部（例えば１８インチのウルスター挿入部）を装備した流動床造粒機（例え
ばグラット(Glatt)タイプＷＳＧ−３０またはＧＰＣＧ−３０）の中で行われる
。研究室規模の方法の開発は６インチのウルスター挿入部の付いたグラットタイ
プＷＳＧ−１で行うことができる。明らかに、方法のパラメーターは使用する装
置に依存する。

【００５５】 噴霧速度は注意深く調節すべきである。低すぎる噴霧速度は薬品コーテイング
溶液の幾らかの噴霧乾燥を引き起こしそして生成物の損失をもたらしうる。高す
ぎる噴霧速度はその後の塊状集合を伴う過剰湿潤化を引き起こすであろう。塊状
集合は最も重大な問題であるため、比較的低い噴霧速度を最初に使用し、コーテ
イング工程が進行するにつれ且つペレット剤が大きく成長するにつれて増加させ
る。

【００５６】 薬品コーテイング溶液を適用する噴霧空気圧もコーテイング性能に影響する。
低い噴霧空気圧は比較的大きい小滴の生成および塊状集合の増加傾向をもたらす
。高い噴霧空気圧は薬品溶液の噴霧乾燥の危険性を多分伴うであろうが、これは
問題でないことが見いだされた。従って、噴霧空気圧は最大水準近くに設定する
ことができる。

【００５７】 流動空気量は装置の排気弁を操作することにより監視することができそして最
適なペレット剤の循環が得られるような方法に設定すべきである。低すぎる空気
量はペレット剤の不充分な流動化を引き起こすであろうし、高すぎる空気量は装
置中で発生する対流空気流によりペレット剤の循環を妨害するであろう。本方法
では、最適条件は排気弁をその最大値の約５０％まで開放しそしてその開放をコ
ーテイング工程が進行するにつれて最大値の約６０％に徐々に増加させることに
より得られた。

【００５８】 コーテイング方法は有利には約５０℃〜約５５℃の範囲の入り口空気温度を使
用することにより実施される。比較的高い温度は工程を加速するが、溶媒蒸発が
急速すぎるためにコーテイング液がペレット剤の表面に均一に広がらず高い多孔
性を有する薬品コーテイング層を生成するという欠点を有する。コーテイングさ
れたペレット剤のかさ容量が増加するにつれて、薬品の溶解は許容不可能な水準
までかなり減少する。明らかに、最適な工程温度は使用する装置、芯および脂質
低下剤の性質、バッチ容量、溶媒および噴霧速度にもさらに依存する。

【００５９】 最適なコーテイング結果のためのパラメーター設定は以下の実施例にさらに詳
細に記載されている。これらの条件下でのコーテイング工程の実施が非常に再現
性のある結果を生ずることが見いだされた。

【００６０】 薬品コーテイング層中の残存溶媒水準を減ずるために、薬品コーテイングされ
た芯を適当な乾燥装置中で簡便に乾燥することができる。約６０℃〜約９０℃、
好ましくは約８０℃、の温度、約１５０〜４００ミリバール（１５−４０ｋＰａ
）、好ましくは２００〜３００ミリバール（２０〜３０ｋＰａ）の範囲の減圧で
、少なくとも２４時間、好ましくは約３６時間にわたり操作される真空撹拌−乾
燥機を用いて良好な結果が得られる。真空撹拌−乾燥機を簡便にはその最低速度
で、例えば２〜３ｒｐｍで回転させる。乾燥後に、薬品コーテイングされた芯を
ふるいにかけてもよい。

【００６１】 シールコーテイング重合体層はウルスター底噴霧挿入部の付いた流動床造粒機
の中で薬品コーテイングされた芯に適用される。シールコーテイング溶液は適量
のシールコーテイング重合体を適当な溶媒系に溶解することにより製造できる。
そのような系は、例えば塩化メチレンおよびアルコール、好ましくはエタノール
の混合物である。塩化メチレン／アルコールの比は薬品コーテイング工程で使用
された比と同様であってよく、従って約７５／２５（ｗ／ｗ）〜約４５／５５（
ｗ／ｗ）であることができそして特に約５０／５０（ｗ／ｗ）である。シールコ
ーテイング噴霧溶液中のシールコーテイング重合体の量は７〜１２％（ｗ／ｗ）
の範囲であってよくそして好ましくは約１０〜１１％である。シールコーテイン
グ噴霧溶液は有利にはシールコーテイング工程中に撹拌される。この最終段階を
行うためのパラメーター設定は薬品コーテイング工程中で使用されたものと本質
的に同様である。適切な条件は以下の実施例にさらに詳細に記載されている。

【００６２】 シールコーテイング重合体層を適用した後にさらなる乾燥段階が必要であるか
もしれない。過剰の溶媒は噴霧が完了した後に約５〜１５分間にわたり装置を使
用したパラメーター設定で操作しながら容易に除去することができよう。

【００６３】 薬品コーテイング工程およびシールコーテイング工程の両者は好ましくは例え
ば窒素の不活性雰囲気下で実施される。コーテイング装置は好ましくは接地され
そして効率的な液化系を含有する適切な回収系が装備されるべきである。

【００６４】 本発明のペレット剤は治療有効量のペレット剤を含んでなる薬剤投与形態に調
合することができる。最初の例では例えば錠剤およびカプセル剤の如き経口投与
用の薬剤投与形態が推奨されるが、本発明のペレット剤を例えば局部的投与用の
薬剤投与形態を製造するために使用することもできる。好ましくは、ペレット剤
は硬質−ゼラチンカプセル中に１投与形態当たり１００または２００ｍｇの活性
成分の量が利用可能なように充填される。例えば、寸法０の硬質−ゼラチンカプ
セル剤は約１００ｍｇの活性成分に相当する２１〜２２重量％の脂質低下剤を含
んでなるペレット剤を調合するために適する。

【００６５】 薬品コーテイングされそしてシールコーテイングされたペレット剤を標準的自
動カプセル充填機を使用して硬質−ゼラチンカプセル剤中に充填することができ
る。適切な接地および脱イオン化装置が静電荷の発生を有利に防止することがで
きる。

【００６６】 カプセル充填速度は重量分布に影響を与えることもありそして監視すべきであ
る。最大速度の約７５％〜８５％で装置を操作する時にそして多くの場合には最
大速度で操作する時に良好な結果が得られる。

【００６７】 上記の工程パラメーターを用いると、２５〜３０メッシュ芯、脂質低下剤およ
び水溶性重合体の薬品コート層並びに薄いシール−コーテイング重合体層を含ん
でなるペレット剤を製造するための簡便で、再現性のある製造方法を得ることが
できる。薬物動力学的研究は、このようにして得られたペレット剤が優れた溶解
およびバイオアベイラビリティー性質を有することを示した。 錠剤調合物 他の投与形態は錠剤として成形された経口投与用に適合するものである。それ
らは上記のペレット剤（シール−コーテイングされているが、好ましくはコーテ
イングされていない）から普遍的な錠剤形成技術により普遍的な成分または賦形
剤を用いてそして普遍的な錠剤形成機を用いて製造することができる。さらに、
それらは低価格で製造することができる。上記のように、例えば化合物Ａの如き
脂質低下剤の有効１日投与量は１日１回の約２５ｍｇ〜約２００ｍｇの範囲であ
り、そして好ましくは１日１回の約１００〜約１５０ｍｇである。錠剤の形状は
丸、楕円または長円であることができる。大きい投与形態の患者による飲み込み
を促進するために、錠剤に適切な形状を与えることが有利である。快適に飲み込
めるような錠剤は従って好ましくは形状が丸よりもむしろ細長いものである。両
凸扁円形の錠剤が特に好ましい。以下でさらに詳細に論じられているように、錠
剤上のフィルムコートはその飲み込み易さにさらに寄与する。

【００６８】 経口摂取時の脂質低下剤の即時放出を与えそして良好なバイオアベイラビリテ
ィーを有する錠剤は、錠剤が胃の中で急速に崩壊し（即時放出）且つそれにより
放出されたペレット剤が互いに離れて保たれ、それらが凝集せず、脂質低下剤の
局部的な高濃度および薬品が沈澱する機会を与えない（バイオアベイラビリティ
ー）ような方法に設計される。該ペレット剤を崩壊剤および希釈剤の混合物全体
にわたり均質に分布させることにより望ましい結果を得ることができる。

【００６９】 適当な崩壊剤は大きい膨張係数を有するものである。それらの例は親水性、不
溶性または微水溶性の架橋結合された重合体、例えばクロスポビドン(crospovid
one)（架橋結合されたポリビニルピロリドン）およびクロスカメロース(croscar
mellose)（架橋結合されたナトリウムカルボキシメチルセルロース）である。本
発明に従う即時放出錠剤中の崩壊剤の量は簡便には約３〜約１５％（ｗ／ｗ）の
範囲であることができそして好ましくは約７〜９％、特に約８.５％（ｗ／ｗ）
である。ペレット剤が摂取時に大容量の胃の内容物に広がることを確実にするた
めにはこの量は錠剤中で一般的なものより多くなる傾向がある。崩壊剤はそれら
の性質により塊状での使用時に持続放出調合物を生成するため、それらを希釈剤
または充填剤と称する不活性物質で希釈することが有利である。

【００７０】 種々の物質を希釈剤または充填剤として使用することができる。例は、噴霧乾
燥されたかまたは無水のラクトース、スクロース、デキストース、マンニトール
、ソルビトール、澱粉、セルロース（例えば微結晶性セルロースアビセル(Avice
l)^TM）、二水和物にされたまたは無水の二塩基性燐酸カルシウム、および当業界
で既知の他のもの、並びにそれらの混合物である。ミクロセラック(Microcelac) ^TM として市販されているラクトース一水和物（７５％）と微結晶性セルロース（
２５％）の商業用の噴霧乾燥された混合物が好ましい。錠剤中の希釈剤または充
填剤の量は簡便には約２０％〜約４０％（ｗ／ｗ）の範囲であることができそし
て好ましくは約２５％〜約３２％（ｗ／ｗ）の範囲である。

【００７１】 錠剤は種々の１種もしくはそれ以上の他の普遍的な賦形剤、例えば結合剤、緩
衝剤、潤滑剤、滑り剤、濃稠化剤、甘味剤、香料、および着色剤を含むことがで
きる。一部の賦形剤は複数目的のために作用しうる。

【００７２】 潤滑剤および滑り剤はある種の投与形態の製造において使用することができ、
そして一般的には錠剤を製造する時に使用されるであろう。潤滑剤および滑り剤
の例は水素化された植物油、例えば水素化された綿実油、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、コ
ロイド状シリカ、タルク、それらの混合物、並びに当業界で既知の他のものであ
る。興味ある潤滑剤および滑り剤はステアリン酸マグネシウム、およびステアリ
ン酸マグネシウムとコロイド状シリカの混合物である。好ましい潤滑剤は水素化
された植物油タイプＩ（微粉状）であり、最も好ましくは水素化された脱臭綿実
油（カールシャムンズ(Karlshamns)からアコフィン(Akofin)ＮＦ^TM（正式名称ス
テロテックス(Sterotex)^TM）として市販されている）である。潤滑剤および滑り
剤は好ましくは合計錠剤重量の０.２〜７.０％を構成する。

【００７３】 例えば着色剤および顔料の如き他の賦形剤を本発明の錠剤に加えてもよい。着
色剤および顔料は二酸化チタンおよび食品用に適する染料を包含する。着色剤は
本発明の錠剤中の任意成分であるが、使用される時には着色剤は合計錠剤重量を
基準として３.５％までの量で存在することができる。

【００７４】 香料は組成物中で任意でありそして合成香料油および香りのある芳香族または
天然油、植物の葉、花、果実などからの抽出物、並びにそれらの混合物から選択
される。これらはシナモン油、ヒメコウジの油、ハッカ油、月経樹油、アニス油
、ユーカリ、タイム油を包含する。バニラ、レモン、オレンジ、葡萄、ライムお
よびグレープフルーツを包含する柑橘油、リンゴ、バナナ、梨、桃、イチゴ、ラ
ズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットなどを包含する果実
エッセンスも香料として有用である。香料の量は所望する感覚効果を包含する多
くの要素に依存する。一般的には、香料は約０％〜約３％（ｗ／ｗ）の量で存在
するであろう。

【００７５】 当該技術で既知のように、錠剤配合物は錠剤形成前に乾燥−造粒または湿潤−
造粒することができる。錠剤形成工程自身は他の点では標準的でありそして錠剤
を成分の所望する配合物または混合物から普遍的な錠剤プレスを用いて適当な形
状に成形することにより容易に実施される。

【００７６】 本発明の錠剤をさらにフィルム−コーテイングして味覚を改良し、飲み込みの
容易さおよび優美な外観を付与することもできる。多くの適する重合体状フィル
ム−コーテイング材料が当該技術で既知である。好ましいフィルム−コーテイン
グ材料はヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭＣ、特にＨＰＭＣ ２９１
０ ５ｍＰａ.ｓである。ヒドロキシプロピルセルロース、およびアクリレート−
メタクリレート共重合体を包含する他の適当なフィルム−生成重合体を使用する
こともできる。フィルム−生成重合体の他に、フィルムコートは可塑剤（例えば
プロピレングリコール）および場合により顔料（例えば二酸化チタン）をさらに
含んでなっていてもよい。フィルム−コーテイング懸濁液はタルクを抗−付着剤
として含有してもよい。本発明に従う即時放出錠剤では、フィルムコートは小さ
くそして重量によると合計錠剤重量の約３.５％（ｗ／ｗ）を占める。

【００７７】 好ましい投与形態はペレット剤の重量が全投与形態の合計重量の４０％〜６０
％の範囲であり、希釈剤の重量が２０〜４０％の範囲であり、そして崩壊剤の重
量が３〜１０％の範囲であり、残りが上記の賦形剤の１種もしくはそれ以上によ
り占められるものである。

【００７８】 本発明に従う別の好ましい投与形態は、投与形態をＵＳＰ試験＜７１１＞に示
されている通りにしてＵＳＰ−２溶解装置の中で少なくとも以下の通りの厳密度
の条件下：９００ｍｌの０.１Ｎ ＨＣｌ、３７℃で、５０ｒｐｍで回転するパド
ルを用いて、そこから有効脂質低下剤の少なくとも４０％が６０分以内に溶解す
るものである。前記の定義に従う錠剤はＱ＞４０％（６０′）を有すると言うこ
とができる。好ましくは、本発明に従う錠剤はそれより速やかに溶解しそしてＱ
＞７５％（６０′）、より好ましくはＱ＞７５％（４５′）、を有する。

【００７９】 本発明の別の目的は、治療有効量の上記のペレット剤を薬剤学的に許容可能な
賦形剤と配合しそして該配合物を圧縮して錠剤にすることを特徴とする、上記の
薬剤投与形態の製造方法を提供することである。

【００８０】 さらに、本発明は高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した哺乳動
物に単一の投与形態を１日１回投与できる、哺乳動物に対する経口投与用の薬剤
投与形態を製造する際の使用のための上記のペレット剤にも関する。

【００８１】 本発明はまた高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した哺乳動物に
投与形態を哺乳動物により摂取される食品と独立して１日のいずれかの時間に投
与できる、哺乳動物に対する経口投与用の薬剤投与形態を製造する際の使用のた
めの上記のペレット剤にも関する。

【００８２】 本発明はまた高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した哺乳動物に
単一の投与形態を１日１回投与できる、哺乳動物に対する経口投与用の薬剤投与
形態の製造のための上記のペレット剤の使用にも関する。

【００８３】 本発明はまた高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した哺乳動物に
投与形態を哺乳動物により摂取される食品と独立して１日のいずれかの時間に投
与できる、哺乳動物に対する経口投与用の薬剤投与形態の製造のための上記のペ
レット剤の使用にも関する。

【００８４】 本発明はまた哺乳動物に有効量の脂質低下剤を１日１回投与できる単一の経口
投与形態で投与することを含んでなる哺乳動物における高脂血症、肥満症または
アテローム硬化症を処置する方法にも関する。

【００８５】 本発明はまた哺乳動物に有効量の脂質低下剤を哺乳動物により摂取される食品
と独立して１日のいずれかの時間に投与できる単一経口投与形態で投与すること
を含んでなる哺乳動物における高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症を処置
する方法にも関する。

【００８６】 本発明はまた容器、上記の脂質低下剤の経口投与形態を含んでなり、そしてパ
ッケージに投与形態を食品と共にまたは食品なしに摂取できるかどうかに関して
限定されない指示事項が記載されている商業販売に適する薬剤パッケージにも関
する。実験の部 以下の表は式（Ｉ）の化合物の式、それらの物理的データ、および当該化合物
をそれに従い製造できるＷＯ−９６／１３４９９における実施例の引用を示す。
薬理学的実施例では、式（Ｉ）の化合物の脂質低下効果が示される。次に、化合
物Ａ（化合物４０）をどのようにして植え込み剤に転化しそして良好なバイオア
ベイラビリティーを有するカプセル剤に調合できるかを示す実施例が続く。

【００８７】

【表１】

【００８８】

【表２】

【００８９】

【表３】

【００９０】

【表４】

【００９１】

【表５】

【００９２】

【表６】

【００９３】

【表７】

【００９４】

【表８】

【００９５】

【表９】

【００９６】

【表１０】

【００９７】

【表１１】

【００９８】

【表１２】

【００９９】薬理学 実施例１：アポリポ蛋白質（アポＢ）抑制試験 低−密度リポ蛋白質を合成しそして分泌する培養されたヒト肝細胞（Ｈｅｐ
Ｇ２−細胞）を３７℃において放射活性標識の付いたロイシンを含有する液体培
地中で一夜インキュベーションした。そこで放射活性標識の付いたロイシンをア
ポリポ蛋白質Ｂの中に導入した。液体培地を傾斜させそしてアポリポ蛋白質Ｂを
二重免疫沈澱により単離し、すなわち最初にアポリポ蛋白質Ｂ−特異的抗体（抗
体１）を液体培地に加えそして引き続きアポＢ−抗体１−複合体と特異的に結合
する第二抗体（抗体２）を加えた。このようにして生じたアポＢ−抗体１−抗体
２−複合体が沈澱しそして遠心により単離した。夜間に合成されたアポリポ蛋白
質Ｂの量の定量化は単離された複合体の放射活性の測定から生じた。試験化合物
の抑制活性を測定するために、この試験化合物を液体培地に異なる濃度で加えそ
して試験化合物の存在下で合成されたアポリポ蛋白質Ｂの濃度（濃度アポＢ（後
））を試験化合物の不存在下で合成されたアポリポ蛋白質Ｂの濃度（濃度アポＢ
（対照））と比較した。各実験に関してアポリポ蛋白質−Ｂ生成の抑制は

【０１００】

【数１】

【０１０１】 として表示された。

【０１０２】 さらなる実験を同一濃度において行った場合には、これらの実験に関して計算
された抑制の平均値が中位値が計算された。ＩＣ₅₀−値（アポＢ分泌を対照の５
０％に減ずるのに必要な薬品の濃度）も計算した。

【０１０３】 表１２は式（Ｉ）の例示化合物の一部に関するＩＣ₅₀−値を示す。表１２に挙
げられておらずそしてそのデータが入手できる式（Ｉ）の例示化合物は１×１０ ^-6 Ｍまたはそれより大きいＩＣ₅₀−値を有する。

【０１０４】

【表１３】

【０１０５】組成物実施例 実施例２ ａ）化合物Ａ噴霧溶液 ステンレス鋼容器に塩化メチレン（１４１ｋｇ）および変性エタノール（１５
３ｋｇ）をフィルター（５μ）を通して充填した。化合物Ａ（１０.７５ｋｇ）
およびヒドロキシプロピルメチルセルロース ２９１０ ５ｍＰａ.ｓ（１６.１３
ｋｇ）を撹拌しながら加えた。完全な溶解が得られるまで撹拌を続けた。 ｂ）シール−コーテイング噴霧溶液 ステンレス鋼容器に塩化メチレン（７.９５ｋｇ）およびポリエチレングリコ
ール２００００（マクロゴル(Macrogol)）（１.９３５ｋｇ）を撹拌しながら加
えた。変性エタノール（８.６２２ｋｇ）を加えそして溶液を均質となるまで撹
拌した。 ｃ）薬品コーテイング工程 １８インチのウルスター（底噴霧）挿入部が装備された流動床造粒機（ＧＰＣ
Ｆ３０）に２５−３０メッシュ（６００−７００μｍ）の糖の球（２０.６４ｋ
ｇ）を充填した。球を５０°−５５℃の乾燥空気で暖めた。流動床容量を、排気
弁を最初にその最大量の約５０％まで開き噴霧工程の最後に６０％まで上げるこ
とにより、調節した。予め製造された化合物Ａ噴霧溶液を次に装置中を移動する
球に噴霧した。溶液を約６００〜７００ｇ.分^-1の初期分配速度で約３.５ｋｇ／
ｃｍ²（０.３４３ＭＰａ）の噴霧空気圧で噴霧した。噴霧溶液の約３０％の分配
後に、分配速度を７００−８００ｇ／分に高めた。噴霧工程が完了した時に、５
０°−５５℃の乾燥空気を約１０分間にわたりさらに供給することによりコーテ
イングされた球を乾燥した。コーテイングされた球を次に装置中で２０−２５℃
の乾燥空気を約１０〜２０分間にわたり供給することにより放冷した。装置を空
にしそしてコーテイングされた球を集めた。 ｄ）中間乾燥 残存溶媒水準を最少にするために、コーテイングされた球を次に乾燥段階にか
けた。コーテイングされた球を真空撹拌−乾燥機の中に導入しそして少なくとも
２４時間、好ましくは約３６時間、にわたり約８０℃の温度で約２００−３００
ミリバール（２０−３０ｋＰａ）の圧力で乾燥した。撹拌−乾燥機はその最低回
転速度（２〜３ｒｐｍ）で操作された。乾燥したコーテイングされた球をふるい
（スウェコ(Sweco)Ｓ２４Ｃ、ふるいメッシュ幅１.１４ｍｍ）を用いてふるいに
かけた。 ｅ）シール−コーテイング工程 乾燥したコーテイングされた球を再びウルスター挿入部が装備された流動床造
粒機に導入しそして５０−５５℃の乾燥空気で暖めた。予め製造されたシール−
コーテイング噴霧溶液を次に装置中を移動するコーテイングされた球に噴霧した
。溶液を約４００〜５００ｇ.分^-1の分配速度で約２.５バール（０.２５ＭＰａ
）の噴霧空気圧で噴霧した。噴霧工程が完了した時に、５０−５５℃の乾燥空気
を１０分間にわたりさらに供給することによりビーズを乾燥した。コーテイング
された球を次に装置中で２０°−２５℃の乾燥空気を約５〜１５分間にわたり供
給することにより放冷した。ビーズを装置から除去しそして適当な容器中に貯蔵
した。 ｆ）カプセル充填 薬品コーテイングされたビーズを標準的自動カプセル充填機（例えばモデルＧ
ＦＫ−１５００、ヘフリガー・アンド・カルグ(Hoeffliger and Karg)、ドイツ
）を用いて硬質−ゼラチンカプセル（サイズ番号０中の１００ｍｇの活性成分に
相当する４６０ｍｇのペレット剤）（サイズ番号４中の２５ｍｇの活性成分に相
当する１１５ｍｇのペレット剤）の中に充填した。良好な重量分布を有するカプ
セル剤を得るために、カプセル充填速度を最大速度の約７５−８５％に減じた。
上記の工程パラメーターを用いて、全ての条件、特に溶解仕様、に合致した化合
物Ａ１００ｍｇ硬質−ゼラチンカプセルが得られた。実施例３ ：ペレット剤充填カプセル剤対経口溶液の比較バイオアベイラビリティ
ー並びに食品の影響。

【０１０６】 無統制の無作為抽出された平行群の三方式クロスオーバー試験では、１００ｍ
ｇの化合物Ａを含んでなるカプセル剤の経口バイオアベイラビリティーを経口水
溶液のものと比較した。経口水溶液は０.６３ｍｇ／ｍｌの化合物Ａ、１００ｍ
ｇ／ｍｌの２−ヒドロキシプロピルシクロデキストリン、２.５μｌのＨＣｌ（
１２Ｎ）およびＮａＯＨを含んでなり、２.０±０.１の最終ｐＨを与えた。６人
の健康な男性志願者の３群はカプセル調合物中の１００ｍｇの化合物Ａの単一経
口投与量を断食条件下で、標準的な朝食直後に、そして断食条件下での経口溶液
として摂取した。変化しなかった薬品だけに関して薬物動力学を評価しそして以
下の表にまとめてある。

【０１０７】

【表１４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/06 Ａ６１Ｐ 3/06 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 405/12 Ｃ０７Ｄ 405/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 デ・コンデ，バレンテイン・フロレント・ ビクトル ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 ギリス，ポール・マリー・ビクトル ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ (72)発明者 プツテマン，ペーター ベルギー・ビー−2340ビールセ・トウルン ホウトセベーク30・ジヤンセン・フアーマ シユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB03 BB07 CC81 DD23 DD41 EE01 4C076 AA53 AA61 BB01 CC11 CC21 DD67 EE06 EE09 EE11 EE16 EE23H EE31 EE32 EE36 EE37 EE38 EE48 FF04 FF05 FF21 4C086 AA01 AA02 BC38 BC60 GA02 GA07 MA03 MA05 MA07 MA37 MA38 MA52 NA11 ZA45 ZA70 ZC33

Claims (20)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ａ）約２５０〜約１１８０μｍ（１８〜６０メッシュ）の直
   径を有する中心の丸いまたは球状の芯、 ｂ）水溶性重合体および式（Ｉ）の脂質低下剤のコーテイングフィルム、並びに
   場合により ｃ）シール−コーテイング重合体層 を含んでなるペレット剤であって、該脂質低下剤が式 【化１】 ［式中、 ＡおよびＢは一緒になって式： −Ｎ＝ＣＨ− （ａ）、 −ＣＨ＝Ｎ− （ｂ）、 −ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｃ）、 −ＣＨ＝ＣＨ− （ｄ）、 −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ₂− （ｅ）、 −ＣＨ₂−Ｃ（＝Ｏ）− （ｆ） の２価の基を形成し、ここで式（ａ）および（ｂ）の２価の基において水素原子
   はＣ_1-6アルキルにより置換されていてもよく、式（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）、（
   ｆ）の２価の基において１個もしくは２個の水素原子はＣ_1-6アルキルにより置
   換されていてもよく、 Ｒ¹は水素、Ｃ_1-6アルキルまたはハロであり、 Ｒ²は水素またはハロであり、 Ｒ³は水素；Ｃ_1-8アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル；またはヒドロキシ、オキソ
   、Ｃ_3-6シクロアルキルもしくはアリールで置換されたＣ_1-8アルキルであり、 Ｈｅｔはピリジン；Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハ
   ロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノまたはアリール
   から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたピリジン；ピリミジン；
   Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、
   モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノまたはアリールから選択される１個
   もしくは２個の置換基で置換されたピリミジン；テトラゾール；Ｃ_1-6アルキル
   またはアリールで置換されたテトラゾール；トリアゾール；Ｃ_1-6アルキル、ヒ
   ドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ
   （Ｃ_1-6アルキル）アミノから選択される１個もしくは２個の置換基で置換され
   たトリアゾール；チアジアゾール；Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキル
   オキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノ
   から選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたチアジアゾール；Ｃ_1-6
   アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ
   −もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから選択される１個もしくは２個の置換
   基で置換されたオキサジアゾール；イミダゾール；Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ
   、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6ア
   ルキル）アミノから選択される１個もしくは２個の置換基で置換されたイミダゾ
   ール；チアゾール；Ｃ_1-6アルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハ
   ロメチル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから選択される
   １個もしくは２個の置換基で置換されたチアゾール；オキサゾール；Ｃ_1-6アル
   キル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルキルオキシ、トリハロメチル、アミノ、モノ−も
   しくはジ（Ｃ_1-6アルキル）アミノから選択される１個もしくは２個の置換基で
   置換されたオキサゾールよりなる群から選択される複素環であり、そして アリールはフェニルまたはＣ_1-6アルキルもしくはハロで置換されたフェニルで
   ある］、 そのＮ−オキシド、立体化学的異性体形態、２種もしくはそれ以上のそのような
   形態の混合物、または薬剤学的に許容可能な酸付加塩を有することを特徴とする ペレット剤。
2. 【請求項２】 水溶性重合体が２０℃溶液で２％水溶液中に溶解された時に
   １〜１００ｍＰａ.ｓの見掛け粘度を有する重合体である請求項１に記載のペレ
   ット剤。
3. 【請求項３】 水溶性重合体が −アルキルセルロース、例えばメチルセルロース、 −ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
   キシエチルセルロース、 −ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、 −ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えばヒドロキシエチルメチルセル
   ロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、 −カルボキシアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルセルロース、 −カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えばナトリウムカルボキ
   シメチルセルロース、 −カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えばカルボキシメチルエチルセル
   ロース、 −カルボキシアルキルセルロースエステル、 −澱粉、 −ペクチン類、例えばナトリウムカルボキシメチルアミロペクチン、 −キチン誘導体、例えばチトサン、 −多糖類、例えばアルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラゲ
   ナン類、ガラクトマンナン類、トラガカント、寒天、アラビアゴム、グアーゴム
   およびキサンタンゴム、 −ポリアクリル酸類およびそれらの塩、 −ポリメタクリル酸類およびそれらの塩、メタクリレート共重合体、 −ポリビニルアルコール、 −ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルの共重合体、 −ポリアルキレンオキシド、例えばポリエチレンオキシドおよびポリプロピレン
   オキシド並びにエチレンオキシドとプロピレンオキシドの共重合体 を含んでなる群から選択される請求項２に記載のペレット剤。
4. 【請求項４】 水溶性重合体がヒドロキシプロピルメチルセルロースＨＰＭ
   Ｃ ２９１０ ５ｍＰａ.ｓである請求項３に記載のペレット剤。
5. 【請求項５】 脂質低下剤：水溶性重合体の重量対重量比が１：１〜１：３
   である請求項１に記載のペレット剤。
6. 【請求項６】 シール−コーテイング重合体がポリエチレングリコールであ
   る請求項１に記載のペレット剤。
7. 【請求項７】 ペレット剤の合計重量を基準として重量により、 ａ）２０〜６０％の芯材料、 ｂ）２５〜５０％の水溶性重合体、 ｃ）１０〜２５％の脂質低下剤、および ｄ）２〜５％のシール−コーテイング重合体 を含んでなる請求項１に記載のペレット剤。
8. 【請求項８】 概略で、 ａ）４１〜４４％の糖球、 ｂ）３２〜３３％のヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０ ５ｍＰａ.ｓ
   、 ｃ）２１〜２２％のシス−(−)−[２Ｓ−[２アルファ,４アルファ(Ｓ*)]]−４−
   [４−[４−[４−[[２−(４−クロロフェニル)−２−[[(４−メチル−４Ｈ−１,
   ２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]メチル]−１,３−ジオキソラン−４−イ
   ル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−ジヒドロ−２−
   (１−メチルプロピル)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オン、および ｄ）３〜４％のポリエチレングリコール２００００ を含んでなる請求項７に記載のペレット剤。
9. 【請求項９】 芯材料が６００〜７１０μｍ（２５〜３０メッシュ）の糖球
   である前記請求項のいずれかに記載のペレット剤。
10. 【請求項１０】 脂質低下剤がシス−(−)−[２Ｓ−[２アルファ,４アルフ
    ァ(Ｓ*)]]−４−[４−[４−[４−[[２−(４−クロロフェニル)−２−[[(４−メ
    チル−４Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−イル)チオ]メチル]−１,３−ジオキ
    ソラン−４−イル]メトキシ]フェニル]−１−ピペラジニル]フェニル]−２,４−
    ジヒドロ−２−(１−メチルプロピル)−３Ｈ−１,２,４−トリアゾール−３−オ
    ンである前記請求項のいずれかに記載のペレット剤。
11. 【請求項１１】 ａ）ウルスター(Wurster)（底噴霧）挿入部を装備した流
    動床造粒機の中で、２５０〜１１８０μｍ（１８〜６０メッシュ）の糖球に、塩
    化メチレンおよびアルコールよりなる有機溶媒中の脂質低下剤および水溶性重合
    体の溶液を噴霧することによりそれらをコーテイングし、 ｂ）生ずるコーテイングされた芯を乾燥し、そして ｃ）ウルスター（底噴霧）挿入部を装備した流動床造粒機の中で、乾燥した芯に
    、塩化メチレンおよびアルコールよりなる有機溶媒中のシール−コーテイング重
    合体の溶液を噴霧することによりそれらをシール−コーテイングする ことを特徴とする請求項１〜１０のいずれかで請求されたペレット剤の製造方法
    。
12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の方法により得られうる薬品−コーテイ
    ングされたペレット剤。
13. 【請求項１３】 脂質低下に有効な量の請求項１〜１０のいずれかで請求さ
    れたペレット剤を含んでなる薬剤投与形態。
14. 【請求項１４】 投与形態が硬質−ゼラチンカプセル剤である請求項１３に
    記載の投与形態。
15. 【請求項１５】 該投与形態をＵＳＰ試験＜７１１＞に示されている通りに
    してＵＳＰ−２溶解装置の中で少なくとも次の通りのできるだけ厳密な条件：９
    ００ｍｌの０.１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ６.０、３７℃で５０ｒｐｍで回転するパドル
    を用いて試験する時に有効脂質低下剤の少なくとも４０％が６０分以内に溶解す
    る請求項１３に記載の投与形態。
16. 【請求項１６】 高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した哺乳
    動物に単一の経口投与用の薬剤投与形態を１日１回投与できる、該哺乳動物に対
    するそのような投与形態を製造する際の使用のための請求項１〜１０のいずれか
    に記載のペレット剤。
17. 【請求項１７】 高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した哺乳
    動物により摂取される食品と独立して経口投与用の薬剤投与形態を１日のいずれ
    かの時間に投与できる、該哺乳動物に対する該投与形態を製造する際の使用のた
    めの請求項１〜１０のいずれかに記載のペレット剤。
18. 【請求項１８】 高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した哺乳
    動物に単一の経口投与用の薬剤投与形態を１日１回投与できる、該哺乳動物に対
    するそのような投与形態の製造のための請求項１〜１０のいずれかに記載のペレ
    ット剤の使用。
19. 【請求項１９】 高脂血症、肥満症またはアテローム硬化症に罹患した哺乳
    動物により摂取される食品と独立して経口投与用の薬剤投与形態を１日のいずれ
    かの時間に投与できる、該哺乳動物に対する該投与形態の製造のための請求項１
    〜１０のいずれかに記載のペレット剤の使用。
20. 【請求項２０】 容器、請求項１３〜１５のいずれかで請求されている脂質
    低下剤の経口投与形態を含んでなり、そしてパッケージに投与形態を食品と共に
    または食品なしに摂取できるかどうかに関して限定されないという指示事項が記
    載されている商業販売用に適する薬剤パッケージ。