KR20220045189A

KR20220045189A - 위장관 기질 종양을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20220045189A
Application number: KR1020227007366A
Authority: KR
Inventors: 로드리고 뤼즈 소토; 올리버 로젠; 자마 피트맨
Original assignee: 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨.
Priority date: 2019-08-12
Filing date: 2020-08-12
Publication date: 2022-04-12
Also published as: US20250367176A1; BR112022002609A2; US20220241256A1; US20240075019A1; US20240342145A1; EP4013412B1; CN114615982A; US20230145926A1; US11576904B2; US12023325B2; US11969414B2; AU2020329956A1; US12023327B2; NZ784949A; US20210046059A1; US20220265621A1; IL290363A; US20220143008A1; AU2024259651A1; US20220370426A1

Abstract

본 개시는 위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 치료적 유효량의 리프레티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

위장관 기질 종양을 치료하는 방법

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은, 2019년 8월 12일에 출원된 미국 특허번호 제62/885,797호, 2019년 9월 23일에 출원된 미국 특허번호 제62/904,198호, 2019년 10월 25일에 출원된 미국 특허번호 제62/926,281호, 2019년 11월 15일에 출원된 미국 특허번호 제62/936,018호, 2020년 1월 31일에 출원된 미국 특허번호 제62/968,927호, 2020년 1월 31일에 출원된 미국 특허번호 제62/968,945호, 2020년 3월 13일에 출원된 미국 특허번호 제63/023,921호, 2020년 3월 13일에 출원된 미국 특허번호 제63/023,936호에 대한 우선권을 주장하며, 각각의 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 통합된다.

위장관 기질 종양(GIST)은 모든 위장관(GI) 종양의 1% 미만을 차지하지만, 위장관의 가장 흔한 간엽 종양 및 연조직 육종을 구성한다. 이들은 위장관을 따라 어느 곳에서나 발생하지만, 위(60%) 또는 소장(30%)에서 가장 빈번히 발견되고 직장, 결장 또는 장간막에서는 덜 빈번하게 발견된다. 미국에서는 매년 약 3,300 내지 6,000건의 새로운 GIST 사례가 진단된다. 대부분의 경우는 산발적이며, 고령은 알려진 위험 인자이다. KIT 및 혈소판 유래 성장 인자 수용체-알파(PDGFRA)의 돌연변이는 모든 일차 GIST의 80% 이상에서 발견된다. 신경섬유종증 유형 1 유전자(NF1) 및 숙신산 탈수소효소(SDH) 복합체(SDHC) 유전자에서의 변경 및 SDHC 프로모터의 변경된 메틸화는 KIT 또는 PDGFRA에서 돌연변이를 활성화시키지 않는, GIST에서의 종양발생 동인으로서 설명되었으며, 이들은 가족성 및 유전성 증후군(NF1 및 카르니-스트라타키스(Carney-Stratakis) 증후군)과 관련된다.

종양 크기, 위치, 및 조직학적 아형(주축 세포, 상피 세포, 및 혼합형)이 매우 다양함에도 불구하고, 모든 GIST의 약 85%는 2개의 수용체 티로신 키나아제(TK), KIT 또는 PDGFRA 중 하나에서 종양발생 돌연변이를 공유한다. 이들 TK 중 어느 하나의 구성적 활성화는 GIST의 종양발생 거동에서 중심적인 역할을 한다. GIST 돌연변이 상태의 조기 특성화는 이마티닙 내성 돌연변이(예를 들어, 일부의 일차 KIT 엑손 17 돌연변이 또는 PDGFRA D842V) 또는 이마티닙의 더 높은 투여량을 필요로 하는 돌연변이를 식별하기 위한 국소 및 전이성 환경 모두에서 중요하다. KIT 또는 PDGFRA 돌연변이가 결여된 GIST 환자는 일반적으로 이마티닙으로부터 이익을 얻지 못하며, 표준 치료 알고리즘은 대부분 적용되지 않는다. 그러나, 다른 돌연변이가 이들 환자에서 존재할 수 있으며, 가장 큰 그룹은 카르니 또는 카르니-스트라타키스-증후군과 빈번하게 연관되는 SDH 결핍으로 대표된다. 다른 아형은 NF1(일반적으로 신경섬유종증 유형 I과 연관됨) 또는 BRAF 또는 KRAS에서 돌연변이를 갖는다. 매우 최근에, NTRK 전위를 보유하는 GIST-유사 종양의 인과적 사례는 분자 아형의 스펙트럼을 더욱 확장시켰다.

티로신 키나아제 억제제(TKI) 이전의 시대에서는, GIST(종종 위 평활근육종 또는 평활근아세포종으로 분류됨)는 불문성 육종 임상시험의 아형 내에서 치료되었으며 효과적인 전신 요법은 결여되었었다. 그러나, 분자 발병기전과 원생유전자 KIT 및 PDGFRA의 구동 역할에 대한 더 깊은 이해는 국소 및 전이성 질환 둘 모두의 치료를 변화시켰다. 국소화되고 절제 가능한 종양은 국소 질환에 대한 치료 요법의 주류로 남아 있는 외과적 수술로 치료된다. 절제된 고위험도 GIST는 일반적으로 애쥬번트 이마티닙으로 치료되는 반면, 저위험도 GIST는 수술만으로 관리된다. 중간위험도 GIST는 사례별로 관리된다. 진행성/전이성 환경에서, 매일 이마티닙 400 mg으로 치료하며, 진행 시점에 800 mg으로 투여량을 증량하는 것이 승인되었고, 이는 질병 조절에서 극적인 결과를 가져오는 것으로 나타났다. 이마티닙 불응성 환자들은 2차 요법으로서 수니티닙으로 치료받고, 수니티닙에 대한 내성 또는 불내성에 대해 3차 요법으로서 레고라페닙으로 치료받는다.

진단 시, KIT 유전자의 돌연변이는 GIST의 80%에서 발생하며, 일반적으로 엑손 11에서 발견되고, 엑손 9에서는 덜 흔하게 발견된다. 두 메커니즘 모두 리간드 비의존성 수용체 활성화를 유발하며, 이는 조절되지 않은 세포 성장 및 형질전환으로 이어진다. 일차 돌연변이는 JM 도메인에서 기능 상실 돌연변이에 영향을 미치고, 평형 이동을 KIT의 유형 I 활성 또는 온-상태(on-state) 형태로 유도하고, KIT의 유형 II 활성 또는 오프-상태(off-state) 형태에서 멀어지도록 유도한다. 엑손 11 일차 돌연변이는 GIST에서 가장 흔히 관찰되며(사례의 약 70%), 애쥬번트 및 전이성 환경 모두에서 이마티닙을 사용한 치료에서, 애쥬번트 환경에서는 대략 90%의 2년 무재발 생존기간, 그리고 전이성 환경에서는 2년 미만의 무사건 생존기간 중앙값을 달성하는 유의한 이익을 달성한다. 엑손 9의 일차 돌연변이는 (치료 미경험 환자에서) KIT의 세포외 도메인에 영향을 미쳐, 리간드 결합에 의해 유도된 형태 변화를 모방하고 KIT 수용체 동종이량체화를 유발한다. 이러한 이량체화는 암세포 증식, 생존 및 내성으로 이어질 수 있는 특이적 세포내 신호전달 경로의 활성화로 이어진다. 엑손 11 돌연변이보다 덜 흔하지만(새로 진단된 경우의 10% 내지 15%), 엑손 9 돌연변이는 소장에서 발생하는 GIST에서 가장 흔하게 관찰된다. 엑손 11 돌연변이와는 달리, 이들은 애쥬번트 및 전이성 환경 모두에서 이마티닙의 이점이 적다.

돌연변이 유도 전/TKI 요법 시대에 비해 결과가 유의하게 개선되었음에도 불구하고, 이마티닙에 대한 반응은 모든 환자에서 나타나지 않으며, 대부분의 GIST 환자들은 궁극적으로 이마티닙에 대한 내성이 발생하게 되며, 이는 KIT에서 이차 돌연변이가 발생했기 때문이다. 이차 내성 돌연변이는 통상적으로, 1) KIT 엑손 13 및 14 또는 PDGFRA 엑손 14 및 15에서 전형적으로 발생하고, 약물 결합을 입체적으로 파괴하거나 KIT를 구조적으로 활성화하는 스위치 포켓, 및 2) KIT 엑손 17 및 18 및 PDGFRA 18에 의해 암호화된 활성화 루프 스위치와 같은 키나아제의 촉매 도메인에서 발생한다. 활성화 루프 돌연변이는 키나아제를 활성화된 I 유형 또는 승인된 II 유형 TKI 중 어느 하나에 의한 약물 결합에 덜 민감함 온-상태 형태로 전환시킴으로써 작용한다. 일차 GIST에서는 흔하지 않지만(새로 진단된 경우의 1% 내지 2%), 엑손 13, 14 및 17의 돌연변이는 종종 후천성 이마티닙 내성을 유발하며, 엑손 17 돌연변이 단독은 이마티닙, 이후 수나티닙에 대한 후천성 내성 사례의 최대 50%를 차지한다. 임상적으로 관련 있는 KIT 및 PDGFRA 돌연변이를 광범위하게 억제할 수 있는 TKI에 대한 필요성이 존재한다.

위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법이 본원에 기술되며, 이는 치료적 유효량의 리프레티닙 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

예를 들어, 본원에서 기술된 일 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 100 mg 내지 300 mg, 예를 들어 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었던, 방법이 기술된다.

예를 들어, 본원에서 기술된 일 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었던, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어, 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었던, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제, 예를 들어, 각각 50 mg 내지 100 mg의 리프레티닙을 포함하는 정제를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었던, 방법이 기술된다. 일부 예에서, 정제는 50 mg의 리프레티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 75 mg의 리프레티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 100 mg의 리프레티닙을 포함한다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제, 예를 들어, 50 mg 내지 100 mg의 리프레티닙을 포함하는 정제를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여, 수니티닙의 이전 2차 투여, 및 레고라페닙의 이전 3차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었거나, 환자는 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙 중 하나 이상에 대해 문서화된 불내성을 갖는, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 정제는 50 mg의 리프레티닙을 포함한다. 일부 예에서, 정제는 75 mg의 리프레티닙을 포함한다. 일부 예에서, 정제는 100 mg의 리프레티닙을 포함한다. 본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어, 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 1차 투여, 수니티닙의 2차 투여, 및 레고라페닙의 3차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었거나, 환자는 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙 중 하나 이상에 대해 문서화된 불내성을 갖는, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어, 100 mg 내지 500 mg, 예를 들어, 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어, 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 1차 투여, 수니티닙의 2차 투여, 및 레고라페닙의 3차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었거나, 환자는 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙 중 하나 이상에 대해 문서화된 불내성을 갖는, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 기준으로 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제, 예를 들어, 각각 50 mg 내지 100 mg의 리프레티닙을 포함하는 정제를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 1차 투여, 수니티닙의 2차 투여, 및 레고라페닙의 3차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었거나, 환자는 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙 중 하나 이상에 대해 문서화된 불내성을 갖는, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 정제는 50 mg의 리프레티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 75 mg의 리프레티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 100 mg의 리프레티닙을 포함한다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 방법은 매일 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어, 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어, 100 mg 내지 500 mg, 예를 들어, 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어, 150 mg, 예를 들어, 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 리프레티닙의 투여 이전 적어도 2회 티로신 키나제 억제제를 투여받은, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 방법은 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 리프레티닙의 투여 이전 적어도 2회 티로신 키나제 억제제를 투여받은, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 방법은 매일 기준으로 각각 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제, 예를 들어 50 mg 내지 100 mg의 리프레티닙을 포함하는 정제를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 리프레티닙의 투여 이전 적어도 2회 티로신 키나제 억제제를 투여받은, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 정제는 50 mg의 리프레티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 75 mg의 리프레티닙을 포함한다. 일부 구현예에서, 정제는 100 mg의 리프레티닙을 포함한다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 방법은 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 리프레티닙의 투여 이전 3회 이상 티로신 키나제 억제제를 투여받은, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 적어도 4주 동안의 매일 리프레티닙 투여 후, 환자는 mRECIST v1.1을 사용하여 측정했을 때 적어도 5개월의 무진행 생존 기간을 갖는다. 일부 구현예에서, 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 정제 3정을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 3개 이상의 키나아제 억제제 중 하나는 이마티닙이다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 이마티닙, 수니티닙 및 레고라페닙을 투여받았다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 1차 투여, 수니티닙의 2차 투여, 및 레고라페닙의 3차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었던, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 1회 또는 2회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었던, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 갖는 환자에서 mRECIST 1.1에 의해 결정된 바와 같은 적어도 5개월의 무진행 생존 기간을 달성하기 위한 방법으로서, 적어도 28일 동안 매일 또는 매일 2회 100, 150, 200, 또는 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 갖는 환자에서 mRECIST 1.1에 의해 결정된 바와 같은 적어도 5개월의 무진행 생존 기간을 달성하기 위한 방법으로서, 적어도 28일 동안 매일 또는 매일 2회 100, 150, 또는 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 매일 또는 매일 2회 150 mg의 리프레티닙을 투여 받는 동안 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 적어도 7일 동안 또는 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg(예를 들어, 매일 1회 100 mg)의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 매일 또는 매일 2회 150 mg의 리프레티닙을 투여시 2등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, a) 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, b) 환자가 투여 보류 후 7일 이내에 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군에서 회복되는 경우, 이어서 매일 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계, 또는 c) 환자가 회복되지 않은 경우, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 환자는 CYP3A4 억제제로 동시에 치료받고 있고, 매일 1회 또는 2회 100 mg 또는 150 mg의 리프레티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 리프레티닙 및 CYP3A4 억제제의 투여 시, CYP3A4 억제제의 동시 치료 없이 리프레티닙을 투여하는 것과 비교하여, 환자에서 80% 이상의 증가된 혈장 농도 곡선 하 리프레티닙 면적(AUC_0-무한)을 제공하여, 환자는 더 높은 이상 반응의 위험에 노출되는, 단계: 및 CYP3A4 억제제로 치료받지 않는 환자와 비교하여, 이상 반응에 대해 환자를 더 자주 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 환자는 양성자 펌프 억제제로 동시에 치료받고 있고, 매일 1회 또는 2회 100 mg 또는 150 mg의 리프레티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 리프레티닙 및 양성자 펌프 억제제를 환자에게 투여하는 단계는 양성자 펌프 억제제의 동시 치료 없이 리프레티닙을 투여하는 것과 비교하여, 환자에서 리프레티닙의 혈장 노출에 임상적으로 유의한 차이를 제공하지 않는, 방법이 기술된다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 매일 1회 또는 2회 100 mg 또는 150 mg의 리프레티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 리프레티닙은 음식과 함께 또는 음식 없이 환자에게 투여되는, 방법이 기술된다.

도 1은 실시예 2에 기술된 바와 같은, 리프레티닙을 투여받는 환자와 위약을 투여받는 환자에 대한 무진행 생존 기간(PFS)에 대한 생존 확률의 도표를 도시한다.
도 2는 실시예 2에 기술된 바와 같은, 리프레티닙을 투여받는 환자와 위약을 투여받는 환자에 대한 전체 생존 기간(OS)에 대한 생존 확률의 도표를 도시한다.
도 3은 위약에서 리프레티닙으로 교차한, 리프레티닙을 투여받는 환자 및 교차하지 않은 환자에 대한 OS에 대한 생존 확률의 도표를 도시한다.
도 4는 매일 1회 150 mg의 리프레티닙으로 치료한 GIST 환자에 대한 치료 차수별 PFS를 도시한다.
도 5는, 150 mg 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험의, EQ-VAS 시각 척도에 의한 환자 보고 결과(도 5a) 및 이들 점수를 평가하는 데 사용되는 기준선으로부터의 점수 변화(도 5b), 및 이에 상응하는 환자 백분율 분포(도 5c)를 도시한다. 이 임상시험에서 70명의 환자가 리프레티닙을 투여받았고 32명이 위약을 투여받았다.
도 6은, 150 mg 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험의, EORTC QLQ-C30 신체 기능 질문(도 6a) 및 기준선 대비 환자 점수 변화(도 6b) 및 이에 상응하는 환자 백분율 분포(도 6c)를 도시한다. 신체 기능 점수는, 위약을 복용한 환자에서는 기준선으로부터 C2D1까지 평균 8.9로 감소한 것과 대조적으로, 프레티닙을 복용한 환자에서는 기준선으로부터 C2D1까지 평균 1.6으로 개선되었다(p = 0.004). 이 임상시험에서 71명의 환자가 리프레티닙을 투여받았고 32명이 위약을 투여받았다.
도 7은, 150 mg 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험의, EORTC QLQ-C30 역할 기능 질문(도 7a) 및 기준선 대비 환자 점수 변화(도 7b) 및 이에 상응하는 환자 백분율 분포(도 7c)를 도시한다. 이 임상시험에서 70명의 환자가 리프레티닙을 투여받았고 32명이 위약을 투여받았다.
도 8은, 150 mg 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험의, EORTC QLQ-C30의 질문 C29("지난 한 주 동안 귀하의 전반적인 건강 상태를 어떻게 평가하시겠습니까?")에 대한 답변(1점("매우 나쁨")에서 7점("매우 좋음"))의 기준선 대비 환자 점수 변화(도 8a) 및 백분율 분포(도 8b)를 도시한다. 이 임상시험에서 70명의 환자가 리프레티닙을 투여받았고 32명이 위약을 투여받았다.
도 9는, 150 mg 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험의, EORTC QLQ-C30의 질문 C30("지난 한 주 동안 귀하의 전반적인 삶의 질 상태를 어떻게 평가하시겠습니까?")에 대한 답변(1점("매우 나쁨")에서 7점("매우 좋음"))의 기준선 대비 환자 점수 변화(도 9a) 및 이에 상응하는 환자 백분율 분포(도 9b)를 도시한다. 이 임상시험에서 70명의 환자가 리프레티닙을 투여받았고 32명이 위약을 투여받았다.
도 10은 150 mg의 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험의 치료 의도 모집단의, 1차 주기 15일차부터 15차 주기 1일차까지의 다양한 시점에 걸친 EQ-VAS의 기준선 점수의 평균 변화를 도시한다.
도 11a 및 도 11b는 150 mg의 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험의 치료 의도 모집단의, 1차 주기 15일차부터 15차 주기 1일차까지의 다양한 시점에 걸친 EORTC QLQ-C30 역할 기능 및 EORTC QLQ-C30 신체 기능의 기준선 점수의 평균 변화를 각각 도시한다.
도 12a 및 도 12b는 150 mg의 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험의 치료 의도 모집단의, 1차 주기 15일차부터 15차 주기 1일차까지의 다양한 시점에 걸친 EORTC QLQ-C30 질문 C29 답변 및 EORTC QLQ-C30 질문 C30 답변의 기준선 점수의 평균 변화를 각각 도시한다.
도 13은 150 mg의 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험의, 위약에서 리프레티닙으로 교차한 환자에 대한 예시적인 PFS 데이터를 도시한다.
도 14a 및 도 14b는 150 mg의 리프레티닙 QD로부터 150 mg의 리프레티닙 BID로 투여량이 증량된 환자에 대한 실시예 2의 임상시험에서, 이중 맹검 및 공개 표지 기간에서의 무진행 생존 기간(PFS) 임상시험을 도시한다. 도 14c는 이들 PFS 임상시험에서의 PFS 데이터 및 다른 파라미터의 중앙값을 도시한다.
도 15는 실시예 2의 임상시험에서 야생형 KIT 돌연변이를 가진 환자 중의 예시적인 PFS 데이터를 나타낸다.
도 16a 및 도 16b는, 150 mg의 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험에서, 일차 엑손 11 돌연변이를 가진 환자 또는 비-엑손 11 돌연변이를 가진 환자에 대한 무진행 생존 기간(PFS) 및 전체 생존 기간(OS) 데이터를 도시한다.
도 17a 및 도 17b는, 150 mg의 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험에서, 일차 엑손 11 돌연변이를 가진 환자 또는 일차 엑손 9 돌연변이를 가진 환자에 대한 무진행 생존 기간(PFS) 및 전체 생존 기간(OS) 데이터를 도시한다.
도 18a 및 도 18b는, 150 mg의 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험에서, 일차 엑손 11 돌연변이를 가진 환자 또는 일차 엑손 9 돌연변이를 가진 환자, 또는 다른 돌연변이를 가진 환자, 또는 야생형(KIT 및 PDGFRA)을 가진 환자에 대한 무진행 생존 기간(PFS) 및 전체 생존 기간(OS) 데이터를 도시한다.
도 19a 및 도 19b는, 실시예 2의 임상시험에서, 150 mg의 QD 리프레티닙에서 150 mg의 BID 리프레티닙으로 투여량이 증량된, 특정 일차 돌연변이(엑손 9 또는 엑손 11)를 가진 환자에 대한 이중 맹검 및 공개 표지 기간에서의 무진행 생존 기간(PFS) 임상시험을 각각 도시한다.
도 20은 150 mg의 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험에서, 다른 KIT 돌연변이 및 PGDFR 돌연변이를 가진 환자에 대한 예시적인 무진행 생존 기간 데이터를 나타낸다.
도 21은 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 리프레티닙을 투여받은 상응하는 환자에서의 탈모증 최초 발현 중앙값 및 탈모증 최악 등급의 PPES를 도시한다.
도 22a는 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 탈모증을 동반하거나 동반하지 않은, 리프레티닙을 투여받은 환자에서의 EORTC-QLQ-C30의 신체 기능 환자 보고 결과에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다. 도 22b는 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 탈모증을 동반하거나 동반하지 않은, 리프레티닙을 투여받은 환자에서의 EORTC-QLQ-C30의 역할 기능 환자 보고 결과에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다. 도 22c는 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(PPES)을 동반하거나 동반하지 않은, 리프레티닙을 투여받은 환자에서의 EORTC-QLQ-C30의 신체 기능 환자 보고 결과에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다. 도 22d는 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(PPES)을 동반하거나 동반하지 않은, 리프레티닙을 투여받은 환자에서의 EORTC-QLQ-C30의 역할 기능 환자 보고 결과에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다.
도 23a는 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 탈모증을 동반하거나 동반하지 않은, 리프레티닙을 투여받은 환자에서의 EORTC-QLQ-C30의 전체 건강 상태 환자 보고 결과에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다. 도 23b는 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 탈모증을 동반하거나 동반하지 않은, 리프레티닙을 투여받은 환자에서의 EORTC-QLQ-C30의 전체 삶의 질 상태 환자 보고 결과에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다. 도 23c는 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(PPES)을 동반하거나 동반하지 않은, 리프레티닙을 투여받은 환자에서의 EORTC-QLQ-C30의 전체 건강 상태 환자 보고 결과에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다. 도 23d는 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(PPES)을 동반하거나 동반하지 않은, 리프레티닙을 투여받은 환자에서의 EORTC-QLQ-C30의 전체 삶의 질 상태 환자 보고 결과에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다.
도 24a는 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 탈모증을 동반하거나 동반하지 않은, 리프레티닙을 투여받은 환자에서의 EORTC-QLQ-C30의 건강 상태(VAS) 환자 보고 결과에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다. 도 24b는 실시예 2에 기술된 임상시험에서, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군(PPES)을 동반하거나 동반하지 않은, 리프레티닙을 투여받은 환자에서의 EORTC-QLQ-C30의 건강 상태(VAS) 환자 보고 결과에 대한 기준선으로부터의 평균 변화를 도시한다.
도 25a 및 도 25b는, 150 mg의 BID로 투여량이 증량된 대상체의 투여량 증량 전(PFS1), 및 후(PFS2)에서의 예시적인 PFS를 도시한다.
도 26a 내지 도 26d는, 엑손 9(도 26a), 엑손 11(도 26b), 엑손 13(도 26c), 또는 엑손 17(도 26d) KIT 돌연변이를 가진 환자 하위군의 예시적인 PFS 비교를 도시한다. 이러한 예시적인 데이터는, 리프레티닙이 위약과 비교하여 평가된 모든 환자 하위군에서 PFS 이점을 나타냄을 보여준다.
도 27은 엑손 9, 11, 13 또는 17 KIT 돌연변이를 가진 예시적인 2차 및 3차 환자의 PFS 데이터를 나타낸다. 데이터는, 2차 및 3차 모집단에서, 이러한 다양한 KIT 돌연변이를 가진 환자는 유사한 PFS를 가짐을 나타낸다.

본 개시의 특징 및 다른 세부 사항이 보다 구체적으로 설명될 것이다. 명세서, 실시예 및 청구 범위에서 사용되는 특정 용어들을 여기에 모았다. 이들 정의는 본 개시의 나머지 부분을 고려하여 당업자에 의해 이해되는 바와 같이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.

정의

본원에서 사용되는, "리프레티닙"은 다음의 구조로 표시되는 화합물이다:

.

본원에서 사용되는, "수니티닙"은 다음의 구조로 표시되는 화합물이다:

.

본원에서 사용되는, "이마티닙"은 다음의 구조로 표시되는 화합물이다:

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본원에서 사용되는, "레고라페닙"은 다음의 구조로 표시되는 화합물이다:

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본원에서 사용되는, "화합물 A"는 다음의 구조로 표시되는 화합물이다:

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"개체", "환자" 또는 "대상체"는 본원에서 상호 교환적으로 사용되고, 마우스, 랫트, 기타 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 및 인간을 포함하여, 포유동물을 포함하는 임의의 동물을 포함한다. 본원에서 기술된 화합물은 인간과 같은 포유동물에게 투여될 수 있지만, 수의학적 치료를 필요로 하는 동물과 같은 다른 포유동물, 예를 들어, 가축(예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물(예를 들어, 젖소, 양, 돼지, 말 등), 및 실험실 동물(예를 들어, 랫트, 마우스, 기니 피그 등)에게 투여될 수 있다. 본원에서 기술된 방법에서 치료되는 포유동물은, 본원에서 기술된 장애의 치료가 바람직한 포유동물, 예컨대 인간이다.

본원에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염(들)"은 조성물에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 본 조성물에 포함된 본질적으로 염기성인 화합물은 다양한 무기산 및 유기산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 제조하는 데 사용될 수 있는 산은 비독성 산 부가염, 약리학적으로 허용 가능한 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이며, 이들 염은 다음을 포함하되 이들로 한정되지는 않는다: 말산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코틴산염, 아세트산염, 젖산염, 살리실산염, 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 겐티스산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 및 파모산염(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)).

본원에서 사용되는, "치료"는 병태, 질환, 장애 등의 개선을 초래하는 임의의 효과, 예를 들어, 경감, 감소, 조절, 또는 제거를 포함한다.

"치료적 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 추구하는 조직, 시스템, 동물 또는 사람의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하게 되는 대상 화합물의 양을 포함한다. 본원에서 기술된 화합물, 예를 들어, 리프레티닙은 본원에서 기술된 병태, 예를 들어, 위장관 기질 종양을 치료하기 위한 치료적 유효량으로 투여된다. 대안적으로, 화합물의 치료적 유효량은 원하는 치료 효과 및/또는 예방 효과를 달성하는 데 필요한 양, 예컨대 병태와 관련된 증상의 예방 또는 감소를 초래하는 양이다.

본원에서 사용되는, "AUC_0-24시간"는 본원에서 기술된 화합물에 대해 0시간 내지 24시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적을 지칭한다. 본원에서 사용되는, "AUC_0-무한"는 본원에서 기술된 화합물에 대해 0시간 내지 무한 시간까지의 혈장 농도-시간 곡선 하의 면적을 지칭한다. 본원에서 사용되는, "C_최대"는 본원에서 기술된 화합물의 최대 혈장 농도를 지칭한다.

본원에서 기술된 화합물, 예를 들어 리프레티닙은 약학적으로 허용 가능한 담체를 사용하여 약학적 조성물로서 제형화되고 다양한 경로로 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 경구 투여용이다. 일부 구현예에서, 경구 투여용으로 제형화된 조성물은 정제로서 제공된다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 (주사에 의한) 비경구 투여용이다(예를 들어, 미만형 거대 세포 종양과 같은 종양의 부위에 국소 주사용으로 제형화된 조성물). 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 경피 투여용이다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 국부 투여용이다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 정맥내(IV) 투여용이다. 일부 구현예에서, 이러한 조성물은 근육내(IM) 투여용이다. 이러한 약학적 조성물 및 이를 제조하기 위한 공정은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(A. Gennaro 등 편집, 제19판, Mack Publishing Co., 1995)를 참조한다.

치료 방법

위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법이 본원에 기술된다. 예를 들어, 본 개시는, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 100 mg 이상, 예를 들어 100 mg 내지 5000 mg, 예를 들어 100 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어, 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었던, 방법에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 110 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 120 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 130 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 140 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 250 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 350 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 400 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 450 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 500 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 550 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 600 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 650 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 700 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 750 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 800 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 850 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 900 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 950 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1000 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 250 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 350 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 400 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 450 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 500 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 550 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 600 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 650 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 700 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 750 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 800 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 850 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 900 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 950 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 1000 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 250 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 350 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 400 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 450 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 500 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 환자는 이전에 이마티닙의 1차 투여로만 치료받았다. 즉, 환자는 이마티닙만 투여받았고, 리프레티닙을 투여하기 전 다른 치료용 화합물은 투여받지 않았다. 예를 들어, 환자는 이전에 수니티닙 및/또는 레고라페닙을 투여받지 않았다. 즉, 환자는 이전에 수니티닙 요법의 2차 투여 및/또는 레고라페닙 요법의 3차 투여를 받지 않았다.

일부 구현예에서, 환자는 리프레티닙의 1차 투여 전 21일 이내에, 장축에서 1.0 cm 이상이거나 장축에서 슬라이드 두께의 2배 이상인 비결절 종양 병변을 갖는다. 고려되는 치료 방법은 수니티닙을 투여하지 않고 매일 리프레티닙을 투여하는 것을 포함하는, 42일 주기로 리프레티닙을 투여하는 단계를 포함한다. 매일 리프레티닙을 투여하는 것을 포함하는 적어도 하나의 42일 주기 후, 환자는 mRECIST v1.1을 사용하여 측정했을 때 무진행 생존 기간을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 매일 리프레티닙을 투여 받은 환자는, 4주 동안 매일 50 mg의 수니티닙의 2차 매일 투여 후 2주 동안 42일 주기로 매일 투여하지 않은 것과 비교하여, 유의한 무진행 생존 기간(예를 들어, 약 3개월 이상의 무진행 생존 기간, 예를 들어 약 6개월 이상의 무진행 생존 기간)을 가질 수 있으며, 여기에서 환자의 종양은 이파니팁의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 이에 대해 불내성이었다.

리프레티닙으로 고려된 치료는 광범위한 KIT 및 PDGFRA 돌연변이를 치료할 수 있다. 예를 들어, 환자의 종양은 KIT 엑손 9 돌연변이, PDGFRA 엑손 18 돌연변이, PDGFRA 엑손 12 돌연변이 또는 PDGFRA 엑손 18 활성화 루프 돌연변이를 가질 수 있다. 예를 들어, 환자의 종양 돌연변이는 PDGFRA D842V 돌연변이이다.

일부 구현예에서, 환자의 종양은 KIT 엑손 17 활성화 루프 돌연변이, KIT 엑손 18 활성화 루프 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 14 돌연변이, KIT 엑손 18 돌연변이, PDGFRA 엑손 12 돌연변이, PDGFRA 엑손 14 돌연변이, PDGRFA 엑손 15 돌연변이, 및 PDGFRA 엑손 18 활성화 루프 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 이마티닙 내성 돌연변이를 갖는다. 예를 들어, 이마티닙 내성 돌연변이는 PDGFRA D842V 돌연변이이다.

일부 구현예에서, 환자의 종양은 KIT 엑손 13 또는 14 돌연변이, PDGFRA 엑손 14 또는 15 돌연변이, KIT 17 또는 18 활성화 루프 돌연변이, 및 PDGFRA 18 활성화 루프 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 이마티닙 내성 돌연변이를 갖는다. 예를 들어, 환자의 종양은 이마티닙 내성 KIT 엑손 17 돌연변이를 갖는다.

또한, 본원에서는, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 100 mg 이상, 예를 들어, 최대 약 600 mg, 예를 들어, 최대 약 250 mg 내지, 예를 들어, 100 mg 내지 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 1차 투여, 수니티닙의 2차 투여, 및 레고라페닙의 3차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었거나, 환자는 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙 중 하나 이상에 대해 문서화된 불내성을 갖는, 방법이 기술된다. 고려되는 치료 방법은 수니티닙을 투여하지 않고 매일 100 mg, 150 mg 이상의 리프레티닙을 경구 투여하는 것을 포함하는, 42일 주기로 리프레티닙을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 110 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 120 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 130 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 140 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 250 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 350 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 400 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 450 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 500 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 550 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 600 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 650 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 700 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 750 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 800 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 850 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 900 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 950 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1000 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 250 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 350 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 400 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 450 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 500 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 550 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 600 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 650 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 700 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 750 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 800 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 850 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 900 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 950 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 1000 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 250 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 350 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 400 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 450 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 500 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.

일부 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 방법은 매일 100 mg 이상, 예를 들어, 최대 약 600 mg, 예를 들어 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어, 100 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 250 mg, 예를 들어, 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 이전 적어도 2회 티로신 키나제 억제제를 투여받은, 방법이 고려된다. 고려되는 치료 방법은 수니티닙을 투여하지 않고 매일 100 mg, 150 mg 이상의 리프레티닙을 경구 투여하는 것을 포함하는, 42일 주기로 리프레티닙을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 110 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 120 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 130 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 140 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 250 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 350 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 400 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 450 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 500 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 550 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 600 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 650 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 700 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 750 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 800 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 850 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 900 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 950 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1000 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 100 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 250 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 350 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 400 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 450 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 500 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 550 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 600 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 650 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 700 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 750 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 800 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 850 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 900 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 950 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 1회 1000 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 250 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 350 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 400 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 450 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 매일 2회 500 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 환자는, 각각 이마티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 바탈라닙, 크레놀라닙, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 2개의 별도의 티로신 키나아제 억제제를 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, 각각의 티로신 키나아제 억제제는 이마티닙, 수니티닙, 및 레고라페닙으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 티로신 키나아제 억제제는 이마티닙, 메실레이트, 수니티닙 말산염, 및 레고라페닙으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본원에서 기술된 방법의 일부 구현예에서, 환자는 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제를 경구 투여받는다. 예를 들어, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제, 예를 들어, 각각 50 mg 내지 100 mg의 리프레티닙을 포함하는 정제를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었던, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 2개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 2개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 4개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 4개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 5개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 5개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 6개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 6개의 정제가 투여된다.

추가적으로, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 기준으로 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제, 예를 들어, 각각 50 mg 내지 100 mg의 리프레티닙을 포함하는 정제를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 1차 투여, 수니티닙의 2차 투여, 및 레고라페닙의 3차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었거나, 환자는 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙 중 하나 이상에 대해 문서화된 불내성을 갖는, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 2개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 2개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제가 투여된다.

일부 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 방법은 매일 기준으로 각각 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제, 예를 들어 50 mg 내지 100 mg의 리프레티닙을 포함하는 정제를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자는 리프레티닙의 투여 이전 적어도 2회 티로신 키나제 억제제를 투여받은, 방법이 제공된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 2개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 2개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자에게는 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제가 투여된다. 일부 구현예에서, 환자는, 각각 이마티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 바탈라닙, 크레놀라닙, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 2개의 별도의 티로신 키나아제 억제제를 이전에 투여받았다. 일부 구현예에서, 각각의 티로신 키나아제 억제제는 이마티닙, 수니티닙, 및 레고라페닙으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, 각각의 티로신 키나아제 억제제는 이마티닙, 메실레이트, 수니티닙 말산염, 및 레고라페닙으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된다.

일부 구현예에서, 환자가 리프레티닙 투여 시 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 방법은, a) 적어도 7일 동안 또는 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg(예를 들어, 매일 1회 100 mg)의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

일부 구현예에서, 환자가 리프레티닙 투여 시 2등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 방법은, a) 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, b) 환자가 투여 보류 후 7일 이내에 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군에서 회복되는 경우, 이어서 매일 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계, 또는 c) 환자가 회복되지 않은 경우, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 매일 1회 또는 2회 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 환자는 이에 불내성이었던, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 환자가 리프레티닙 투여 시 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 방법은, a) 적어도 7일 동안 또는 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg(예를 들어, 매일 1회 100 mg)의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 환자가 리프레티닙 투여 시 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 방법은, a) 적어도 7일 동안 또는 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg(예를 들어, 매일 1회 100 mg)의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 환자가 리프레티닙 투여 시 2등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 방법은, a) 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, b) 환자가 투여 보류 후 7일 이내에 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군에서 회복되는 경우, 이어서 매일 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계, 또는 c) 환자가 회복되지 않은 경우, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 환자가 리프레티닙의 투여 시 관절통 또는 근육통으로부터 선택된 3등급 이상 장애를 겪는 경우, 방법은, a) 환자가 1등급 이하의 이상 장애를 가질 때까지 리프레티닙 투여를 보류하는 단계, 이어서 적어도 28일 동안 매일 100 mg(예를 들어, 매일 1회 100 mg)의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 환자가 리프레티닙 투여 시 3등급 고혈압을 앓고 있는 경우, 방법은, 환자의 혈압이 조절될 때까지 리프레티닙 투여를 보류하는 단계, 및 환자가 1등급 혈압 이하일 경우, 환자에게 매일 150 mg의 리프레티닙을 투여하거나, 환자가 1등급 혈압 초과일 경우, 매일 100 mg(예를 들어, 매일 1회 100 mg)의 리프레티닙을 투여하는 단계를 추가로 포함한다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 갖는 환자에서 mRECIST 1.1에 의해 결정된 바와 같은 적어도 5개월의 무진행 생존 기간을 달성하기 위한 방법으로서, 적어도 28일 동안 매일 또는 매일 2회 100, 150, 200, 또는 300 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 적어도 1회 키나아제 억제제를 투여받았다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 적어도 3회 키나아제 억제제를 투여받았다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 이전의 키나아제 억제제는 이마티닙이다. 일부 구현예에서, 방법은 적어도 4개월 동안 매일 또는 매일 2회 100, 150 또는 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 진행성 위장관 기질 종양을 갖는 환자에서 mRECIST 1.1에 의해 결정된 바와 같은 적어도 5개월의 무진행 생존 기간을 달성하기 위한 방법으로서, 적어도 28일 동안 매일 또는 매일 2회 100, 150, 또는 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 적어도 1회 키나아제 억제제를 투여받았다. 일부 구현예에서, 환자는 이전에 적어도 3회 키나아제 억제제를 투여받았다. 일부 구현예에서, 적어도 하나의 이전의 키나아제 억제제는 이마티닙이다. 일부 구현예에서, 방법은 적어도 4개월 동안 매일 또는 매일 2회 100, 150 또는 200 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함한다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 환자는 CYP3A4 억제제로 동시에 치료받고 있고, 매일 1회 또는 2회 100 mg 또는 150 mg의 리프레티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 리프레티닙 및 CYP3A4 억제제의 투여 시, CYP3A4 억제제의 동시 치료 없이 리프레티닙을 투여하는 것과 비교하여, 환자에서 80% 이상의 증가된 혈장 농도 곡선 하 리프레티닙 면적(AUC_0-무한)을 제공하여, 환자는 더 높은 이상 반응의 위험에 노출되는, 단계: 및 CYP3A4 억제제로 치료받지 않는 환자와 비교하여, 이상 반응에 대해 환자를 더 자주 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 환자가 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 이상 사례를 앓고 있는 경우, 방법은, a) 적어도 7일 동안 또는 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 환자가 리프레티닙 투여 시 2등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 방법은, a) 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, b) 환자가 투여 보류 후 7일 이내에 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군에서 회복되는 경우, 이어서 매일 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계, 또는 c) 환자가 회복되지 않은 경우, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, CYP3A4 억제제는 이트라코나졸, 케토코나졸, 클래리트로마이신 및 인디나비르로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, CYP3A4 억제제는 이트하코나졸이다. 일부 구현예에서, 환자는, 각각 이마티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 바탈라닙, 크레놀라닙, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제를 이전에 투여받았다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 환자는 양성자 펌프 억제제로 동시에 치료받고 있고, 매일 1회 또는 2회 100 mg 또는 150 mg의 리프레티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 리프레티닙 및 양성자 펌프 억제제를 환자에게 투여하는 단계는 양성자 펌프 억제제의 동시 치료 없이 리프레티닙을 투여하는 것과 비교하여, 환자에서 리프레티닙의 혈장 노출에 임상적으로 유의한 차이를 제공하지 않는, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 양성자 펌프 억제제는 판토프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸 및 덱스란소프라졸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 양성자 펌프 억제제는 판토프라졸이다. 일부 구현예에서, 환자는 매일 1회 40 mg의 양성자 펌프 억제제로 동시에 치료되고 있다.

본원에서 기술된 또 다른 구현예에서, 위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 매일 1회 또는 2회 100 mg 또는 150 mg의 리프레티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 리프레티닙은 음식과 함께 또는 음식 없이 환자에게 투여되는, 방법이 기술된다. 일부 구현예에서, 음식은 고지방 식사(예를 들어, 본원에 기술된 고지방 식사)를 포함한다.

일부 구현예에서, 리프레티닙의 치료적 효능은 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST)을 사용한 독립 방사선 검토 후의 환자의 무진행 생존 기간에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 리프레티닙의 치료적 효능은 수정 고형 종양의 반응 평가 기준(modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, mRECIST)을 사용한 독립 방사선 검토 후의 환자의 무진행 생존 기간에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 리프레티닙의 치료적 효능은 mRECIST를 사용한 독립 방사선 검토 후 환자의 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR), 종양 진행까지의 시간(Time to Tumor Progression, TTP) 또는 전체 생존 기간(Overall Survival, OS)에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 리프레티닙의 치료적 효능은 시험자 평가에 기초한 환자의 무진행 생존 기간에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 리프레티닙의 치료적 효능은 암-30항목(Cancer 30-item, EORTC-QLQ-C30 및 EuroQol 5-Dimension 5-Level(EQ-5D-5L)에 대한 European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life 설문지의 설문에 따른 환자의 삶의 질에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 리프레티닙의 치료적 효능은 환자의 질병 조절 속도에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 리프레티닙의 치료적 효능은 환자의 반응 지속 기간에 의해 결정된다.

적어도 1개월, 2개월, 예를 들어, 42일 이상의 리프레티닙 치료 후, 환자는 mRECIST v1.1을 사용하여 측정했을 때 무진행 생존 기간을 가질 수 있다. 또 다른 예로서, 환자는 적어도 4주의 매일 리프레티닙 투여 후 위약과 비교하여 적어도 5개월 또는 6개월의 무진행 생존 기간을 가질 수 있고/있거나, 예를 들어, 4주의 매일 리프레티닙 투여 후, 질병 진행 또는 사망의 위험이 85%만큼 유의미하게 감소할 수 있다.

일부 구현예에서, 환자는 리프레티닙의 1차 투여 전 21일 이내에 mRECIST v1.1에 따른 적어도 하나의 측정 가능한 종양 병변을 갖는다. 일부 구현예에서, 환자는 리프레티닙의 1차 투여 전 21일 이내에, 장축에서 1.0 cm 이상이거나 장축에서 슬라이드 두께의 2배 이상인 비결절 종양 병변을 갖는다.

일부 구현예에서, 환자의 종양은 KIT 엑손 9 돌연변이, PDGFRA 엑손 18 돌연변이, PDGFRA 엑손 12 돌연변이 또는 PDGFRA 엑손 18 활성화 루프 돌연변이를 갖는다. 예를 들어, 환자의 종양 돌연변이는 PDGFRA D842V 돌연변이이다.

일부 구현예에서, 환자의 종양은, KIT 엑손 17 활성화 루프 돌연변이, KIT 엑손 18 활성화 루프 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 14 돌연변이, KIT 엑손 18 돌연변이, PDGFRA 엑손 12 돌연변이, PDGFRA 엑손 14 돌연변이, PDGRFA 엑손 15 돌연변이, 및 PDGFRA 엑손 18 활성화 루프 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 이마티닙 내성, 수니티닙 내성, 및/또는 레고라페닙 내성 돌연변이를 갖는다. 예를 들어, 내성 돌연변이는 PDGFRA D842V 돌연변이이다.

일부 구현예에서, 환자의 종양은 KIT 엑손 13 또는 14 돌연변이, PDGFRA 엑손 14 또는 15 돌연변이, KIT 17 또는 18 활성화 루프 돌연변이, 및 PDGFRA 18 활성화 루프 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 약물 내성 돌연변이를 갖는다. 예를 들어, 종양은 약물 내성 KIT 엑손 17 돌연변이를 갖는다.

투여량 조절

투여량 조절은 환자가 경험한 이상 반응의 결과로서 본원에서 기술된 리프레티닙을 투여하는 방법으로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 투여량 조절은 투여 일시 중단이다. 일부 구현예에서, 투여량 조절은 투여의 영구 중단이다. 일부 구현예에서, 투여량 조절은 투여량 감소이다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 리프레티닙의 투여량은 매일 1회 150 mg(예를 들어, 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제)로부터, 매일 1회 100 mg(예를 들어, 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 2개의 정제)로 감소된다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여되는 리프레티닙의 투여량은 매일 1회 150 mg(예를 들어, 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제)로부터, 매일 1회 50 mg(예를 들어, 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 1개의 정제)로 감소된다. 일부 구현예에서, 이상 반응은 손발 피부 반응(예를 들어, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군), 고혈압, 관절통, 및 근육통으로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일부 구현예에서, 이상 반응은 미국 국립암연구소 이상 반응 공통용어 기준(National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events), 버전 4.03에 따라 등급(예를 들어, 기준선, 1등급, 2등급, 3등급 또는 4등급)이 매겨진다. 일부 구현예에서, 투여량 조절은 2등급 이상 반응의 결과로서의 투여 일시 중단(예를 들어, 적어도 7일의 투약 중단)이다. 일부 구현예에서, 이상 반응이 1차 기간 내에(예를 들어, 7일 이내에) 1등급 또는 기준선으로 낮아지는 경우, 투여는 투여 일시 중단 전과 동일한 투여량 레벨로 재개된다. 일부 구현예에서, 이상 반응이 1차 기간 후(예를 들어, 7일 후) 1등급 또는 기준선으로 낮아지는 경우, 투여는 투여 일시 중단 전으로부터 감소된 투여량 레벨로 재개된다. 일부 구현예에서, 이상 반응이 1차 기간 후 1등급 또는 기준선으로 낮아지지만, 2차 기간 후(예를 들어, 28일 후) 1등급 또는 기준선 이상 반응으로 유지되는 경우, 감소된 투여량 레벨은 투여 일시 중단 전의 투여량 레벨로 재증량된다. 일부 구현예에서, 투여량 조절은 3등급 이상 반응의 결과로서의 투여 일시 중단(예를 들어, 적어도 7일부터 최장 28일 간의 투약 중단)이다. 일부 구현예에서, 투여는 투여 일시 중단 후, 감소된 레벨로 계속된다. 일부 구현예에서, 투여량 조절은 4등급 이상 반응(예를 들어, 4등급 고혈압)의 결과로서의 투여의 영구 중단이다.

환자는 이상 반응에 대한 반응 또는 이상 반응이 발생하는 것을 방지하기 위해 추가 치료를 받을 수 있다. 일부 구현예에서, 이상 피부 반응, 예를 들어, 손발 피부 반응(예를 들어, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군)을 앓고 있는 환자에게는 이상 피부 반응을 치료하기 위한 국소 조성물(예를 들어, 연화제)이 투여된다. 일부 구현예에서, 이상 피부 반응, 예를 들어, 2등급, 3등급 이상 피부 반응, 예를 들어, 1등급, 2등급, 또는 3등급 손발 피부 반응, 예를 들어, 1등급, 2등급 또는 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군의 중증도에 기초하여, 환자에게 국소 조성물(예를 들어, 연화제)이 투여된다. 일부 구현예에서, 국소 조성물(예를 들어, 연화제)은 리프레티닙의 투여 일시 중단 동안 환자에게 투여된다. 일부 구현예에서, 국소 조성물(예를 들어, 연화제)은 리프레티닙의 투여, 예를 들어, 감소된 리프레티닙의 투여와 동시에 환자에게 투여된다.

환자는 또한 이상 반응을 예방하거나 완화시키기 위해 본원에서 기술된 방법에 따라 리프레티닙의 투여 전, 또는 투여 중에 추가 치료를 받을 수 있다. 　 일부 구현예에서, 이상 피부 반응, 예를 들어, 손발 피부 반응, 예를 들어, 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군의 발병을 예방하거나 완화시키도록, 리프레티닙의 투여 전 및/또는 투여 중에 국소 조성물(예를 들어, 연화제)이 환자에게 투여된다.

실시예

실시예 1: 이전에 이마티닙 요법을 받은 진행성 GIST 환자에서의 수니티닙 대비 리프레티닙의 효능을 비교하기 위한 공개 표지, 무작위 임상시험.

임상시험 설계. 약 358명의 적격 환자들이 1:1의 비율로 2개의 집단(cohort)에 무작위 배정되며, 이 중 하나의 집단(179명)은 매일 150 mg의 리프레티닙을 투여받는 연속 42일 주기를 거치고, 다른 집단(179명)은 매일 50 mg의 수니티닙을 4주 동안 투여받은 다음 2주 동안 휴약하는 42일 주기를 거친다.

GIST의 돌연변이 유발 자연 이력 및 2차 돌연변이와 1차 및 2차 TKI에 대한 내성 출현 간의 잘 기술된 관계를 고려할 때, 본 임상시험의 결과는 이마티닙 요법 후 GIST 환자에서 2차 요법으로서 리프레티닙과 수니티닙을 비교하고 평가한다.

임상시험의 일차 평가변수는 수정된 고형 종양의 반응 평가 기준 버전 1.1(mRECIST v1.1)을 사용하는 맹검 독립 중앙 검토(BICR)에 의해 리프레티닙의 무진행 생존 기간(PFS)을 평가하는 것이다. 주요 이차 유효성 평가변수는 mRECIST v1.1 및 OS를 사용한 BICR에 의한 ORR 평가를 포함한다.

통계적 분석. PFS는 무작위 배정으로부터 임의의 원인으로 인한 질병 진행 또는 사망이 최초로 문서화된 날까지의 시간으로 정의되며 일차 평가변수에 대한 BICR 평가에 기초한다. OS는 무작위 배정으로부터 임의의 원인으로 인한 사망일까지의 시간으로 정의된다. 95% CI의 OS 및 PFS는 Kaplan-Meier 방법론을 사용하여 요약되며, 위험 비율의 점 추정치는 Cox 회귀 모델로부터 얻는다. 객관적 반응은 mRECIST v1.1을 사용하는 BICR 평가에 의한 CR 또는 PR로 정의된다.

실시예 2. 이전에 이마티닙, 수니티닙 및 레고라페닙을 포함한 요법을 받은 진행성 GIST 환자에서의, 리프레티닙의 안전성, 내약성 및 유효성을 위약과 비교하여 평가하기 위한, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 국제, 다기관 임상시험.

본 임상시험은, 이전에 적어도 이마티닙, 수니티닙 및 레고라페닙을 포함한 요법을 받은 129명의 진행성 GIST 환자에서의, 리프레티닙의 안전성, 내약성 및 유효성을 위약과 비교하여 평가하기 위한, 무작위 배정(2:1), 이중 맹검, 위약 대조, 국제, 다기관 임상시험이다. 환자들은 매일 1회 150 mg의 리프레티닙 또는 위약에 2:1로 무작위 배정되었다. 일차 유효성 평가변수는 수정된 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST)을 사용하는 독립 방사선 검토에 의해 결정된 무진행 생존 기간(PFS)이다. 수정된 RECIST를 사용하는 독립 방사선 검토에 의해 결정되는 바와 같은 이차 평가변수는 객관적 반응률(ORR), 종양 진행까지의 시간(TTP) 및 전체 생존 기간(OS)을 포함한다.

결과. 본 임상시험은 수정된 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1을 사용하는 맹검 독립 중앙 방사선 검토에 의해 결정된 개선된 PFS의 일차 평가변수를 달성하였다.

리프레티닙은 위약에서의 1.0개월(4.1주)에 비해, 6.3개월(27.6주)의 PFS 중앙값을 나타냈으며, 위약에 비해 질병 진행 또는 사망의 위험을 85%(HR 0.15, p < 0.0001)까지 유의하게 감소시켰다. 6개월 시점에서의 PFS 비율은 리프레티닙의 경우 51%(95%CI: 39.4,61.4), 위약의 경우 3.2%(95%CI: 0.2,13.8)였다. 도 1은 리프레티닙을 투여받는 환자와 위약을 투여받는 환자에 대한 PFS와 관련된 생존 확률 도표를 도시한다.

주요 이차 평가변수인 객관적 반응률(ORR)의 경우, 수정된 RECIST 버전 1.1을 사용하는 맹검 독립 중앙 방사선 검토에 의해 결정했을 때, 위약의 경우 0%와 비교하여 리프레티닙은 9.4%의 ORR을 나타냈으며(p-값 = 0.0504), 이는 통계적으로 유의하지 않았다. 본 임상시험에서 리프레티닙은 또한 이차 평가변수인 전체 생존 기간(OS) 측면에서 임상적으로 의미있는 개선(OS 중앙값 15.1개월 대 6.6개월, HR = 0.36, 명목 p-값 = 0.0004; 12개월에서의 OS 비율은 리프레티닙의 경우 65.4%(95%CI: 51.6,76.1), 위약의 경우 25.9%(95%CI: 7.2,49.9))을 나타냈으나; ORR에 대한 통계적 유의성이 달성되지 않았기 때문에, OS에 대한 가설 검정은 공식적으로 수행되지 않았다. 도 2는 리프레티닙을 투여받는 환자와 위약을 투여받는 환자에 대한 OS와 관련된 생존 확률 도표를 도시한다. 평가변수의 사전 지정된 계층적 검정 절차에 따라, ORR 검정이 통계적으로 유의한 경우가 아니라면 OS에 대한 가설 검정을 공식적으로 수행할 수 없다. 위약군의 OS 데이터는 위약을 복용하며, 진행 후, 리프레티닙 치료로 교차된 환자들이 포함된다. 도 3은 위약에서 리프레티닙으로 교차한, 리프레티닙을 투여받는 환자 및 교차하지 않은 환자에 대한 OS에 대한 생존 확률의 도표를 도시한다. 도 13은 위약에서 리프레티닙으로 교차한, 리프레티닙을 투여받는 환자 및 교차하지 않은 환자에 대한 PFS에 대한 생존 확률의 도표 및 추가 데이터를 도시한다. 또한, 리프레티닙을 투여받은 보다 많은 환자들은 위약 투여 환자에 비해, 12주 동안 안정병변(SD)(각각 40명[47·1%] 대 2명[4·5%])을 나타냈고, 더 적은 PD(각각 16명[18·8%] 대 28명[63·6%])를 나타냈다. 리프레티닙을 투여받은 안정병변(SD)을 갖는 환자의 상당수는 진행의 부재가 GIST에 대한 치료 혜택의 중요한 마커로 간주되기 때문에 주목할 만하다. 많은 다른 진행성 고형 종양과 달리, 진행의 부재(부분 반응(PR) 또는 SD)는 진행성 GIST 환자에서 PFS 및 OS 혜택을 예측한다.

위약으로부터 이어서 교차한 환자들은 교차하지 않은 환자들에 비해 종양이 더 작았다(표적 병변의 최장 직경의 중앙값 119.4 mm 대 183.3 mm). 또한, 교차한 군의 연령 중앙값은 교차하지 않은 군보다 높았고(68.0세 대 58.0세), 기준선 동부협력종양학회(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) 점수가 2인 환자는 없었던 반면, 교차하지 않은 군의 환자 3명은 ECOG 점수가 2였다. 교차한 환자의 PFS 중앙값은 각각, 20.0주[95% CI, 8.0-NE] 대 27.6주(초기 리프레티닙군에서 관찰됨), 및 4.1주(초기 위약군에서 관찰됨)였다. 교차한 환자의 OS 중앙값은 11.6개월 대 15.1개월(처음에 리프레티닙에 무작위 배정된 환자의 경우), 및 1.8개월(교차하지 않고 위약을 투여받은 환자의 경우)이었다. 교차 기간 동안의 TEAE는 처음에 리프레티닙에 배정된 환자의 안전성 프로파일과 비교했을 때 안전성에 대한 우려가 없음을 시사한다.

리프레티닙은 대체로 내약성이 양호했으며, 이상 반응 결과는 이전에 제시된 제1상 임상시험 결과의 데이터와 일치했다. 3등급 또는 4등급 치료 후 발생 이상 반응(TEAE)은 위약군에서의 19명(44%)에 비해, 리프레티닙군에서는 42명(49%)의 환자에서 발생했다. 리프레티닙군 환자의 3등급 또는 4등급 TEAE >5%는 빈혈(9%; n = 8), 복통(7%; n = 6) 및 고혈압(7%; n = 6)이었다. 위약군 환자의 3등급 또는 4등급 TEAE>5%는 빈혈이었다(14%; n = 6). 표 1은 리프레티닙군에서의 TEAE >15%를 위약군과 비교하여 열거한다.

표 1에서, (1)은 안전 모집단이 128명의 환자를 포함한다는 것을 나타낸다. 환자 1명은 위약에 무작위 배정되었으나 시험약을 투여받지 않았다.

환자 보고 결과

환자 보고 결과는 EQ-5D-5L에 의해 평가되었으며, 이는 시각적 아날로그 척도(VAS) 및, 신체 기능 및 역할 기능 척도를 제공하는 EORTC QLQ-C30을 제공한다. EQ-5D-5L VAS(또는 EQ-VAS)는 수직 시각적 아날로그 척도에 응답자의 전반적인 현재 건강을 기록하고, 전반적인 건강에 대한 환자의 인식에 대한 정량적인 척도를 제공한다. 이러한 환자 결과는 150 mg QD 리프레티닙 또는 위약을 투여받은 28일 주기에 걸쳐 보고되었다.

도 5는, 점수(도 5a), 기준선으로부터의 점수 변화(도 5b), 및 이에 상응하는 환자 백분율 분포(도 5c)를 평가하는 데 사용되는 시각적 척도를 나타내는 EQ-VAS에 의한 환자 보고 결과를 도시한다. EQ-VAS 점수는, 기준선으로부터 2차 주기 1일차(C2D1)까지 평균 8.9점의 감소를 보인 위약 환자와 대조적으로, 리프레티닙을 복용한 환자에서는 기준선으로부터 C2D1까지 평균 3.7점으로 개선되었다(p = 0.004). 70명의 환자가 리프레티닙을 투여받고 있었고 32명이 위약을 투여받고 있었다.

EORTC QLQ-C30은 암 환자에 의한 치료의 기능 및 증상에 대한 평가이며, 암에 특이적이지 않다. EORTC QLQ-C30은 5개의 기능 척도, 3개의 증상 척도 및 전반적 건강 상태를 포함하는 30개의 질문과 1개의 전반적 건강 상태이다.

도 6은, EORTC QLQ-C30 신체 기능 질문(도 6a), 기준선 대비 환자 점수 변화(도 6b) 및 이에 상응하는 환자 백분율 분포(도 6c)를 도시한다. 신체 기능 점수는, 기준선으로부터 C2D1까지 평균 8.9점의 감소를 보인 위약 환자와 대조적으로, 리프레티닙을 복용한 환자에서는 기준선으로부터 C2D1까지 평균 1.6점으로 개선되었다(p = 0.004). 71명의 환자가 리프레티닙을 투여받고 있었고 32명이 위약을 투여받고 있었다.

도 7은, EORTC QLQ-C30 역할 기능 질문(도 7a) 및 기준선 대비 환자 점수 변화(도 7b) 및 이에 상응하는 환자 백분율 분포(도 7c)를 도시한다. 역할 기능 점수는, 기준선으로부터 C2D1까지 평균 17.1점의 감소를 보인 위약 환자와 대조적으로, 리프레티닙을 복용한 환자에서는 기준선으로부터 C2D1까지 평균 3.5점으로 개선되었다(p = 0.001). 70명의 환자가 리프레티닙을 투여받고 있었고 32명이 위약을 투여받고 있었다.

도 8은, EORTC QLQ-C30의 질문 C29("지난 한 주 동안 귀하의 전반적인 건강 상태를 어떻게 평가하시겠습니까?")에 대한 답변(1점("매우 나쁨")에서 7점("매우 좋음"))의 기준선 대비 환자 점수 변화(도 8a) 및 이에 상응하는 백분율 분포(도 8b)를 도시한다. 위약군의 0.78점 감소와 비교하여, 리프레티닙군에서의 C29 점수는 0.20점 개선되었다(p = 0.001). 70명의 환자가 리프레티닙을 투여받고 있었고 32명이 위약을 투여받고 있었다.

도 9는, EORTC QLQ-C30의 질문 C30("지난 한 주 동안 귀하의 전반적인 삶의 질 상태를 어떻게 평가하시겠습니까?")에 대한 답변(1점("매우 나쁨")에서 7점("매우 좋음"))의 기준선 대비 환자 점수 변화(도 9a) 및 이에 상응하는 환자 백분율 분포(도 9b)를 도시한다. 위약군의 0.76점 감소와 비교하여, 리프레티닙군에서의 점수는 0.28점 개선되었다(p = 0.001). 70명의 환자가 리프레티닙을 투여받고 있었고 32명이 위약을 투여받고 있었다.

도 10은 치료 의도 모집단의, 1차 주기 15일차부터 15차 주기 1일차까지의 다양한 시점에 걸친 EQ-VAS의 기준선 점수의 평균 변화를 도시한다. 도 11a 및 도 11b는 치료 의도 모집단의, 1차 주기 15일차부터 15차 주기 1일차까지의 다양한 시점에 걸친 EORTC QLQ-C30 역할 기능 및 EORTC QLQ-C30 신체 기능의 기준선 점수의 평균 변화를 각각 도시한다. 도 12a 및 도 12b는 치료 의도 모집단의, 1차 주기 15일차부터 15차 주기 1일차까지의 다양한 시점에 걸친 EORTC QLQ-C30 질문 C29 답변 및 EORTC QLQ-C30 질문 C30 답변의 기준선 점수의 평균 변화를 각각 도시한다.

공개 표지 단계 및 투여량 증량

임상시험의 이중 맹검 단계 동안 질병이 진행된 환자들은 150 mg BID 리프레티닙으로 증량하거나, 150 mg QD 투여량으로 계속 투여하거나, 임상시험의 공개 표지 단계에서 중단했다. 표 8은 이중 맹검 단계의 데이터 마감 시점과 공개 표지 단계의 데이터 마감 시점에서 150 mg QD 리프레티닙을 투여받은 환자들의 비교를 나타낸다. 표 8의 데이터는 일차 이중 맹검 분석 후 9개월차의 데이터 마감일이 mOS의 개선 및 리프레티닙군에서와 유사한 mPFS를 나타낸다는 것을 제시한다.

임상시험에서, 적어도 31명의 환자에 대해, 질병 진행 시 공개 표지 단계에서 150 mg BID 리프레티닙으로 투여량을 증량시켰다. 이들 환자에 대한 이중 맹검 및 공개 표지 기간의 PFS임상시험은 PFS 데이터 중간값을 도시하는 도 14c와 함께, 도 14a 및 도 14b에 각각 도시된다.

야생형(KIT 및 PDGFRA) 돌연변이

야생형 KIT 또는 PDGFRA 돌연변이를 가진 환자들 중의 PFS 데이터를 150 mg 리프레티닙 QD에서 추가로 평가하였다. 도 15는 이들 야생형 KIT 및 PDGFRA 돌연변이를 갖는 환자의 PFS 데이터를 도시한다.

추가 돌연변이 분석

150 mg 리프레티닙 QD에서의, 일차 엑손 11 돌연변이를 가진 환자 또는 비-엑손 11 돌연변이를 가진 환자에 대한 무진행 생존 기간 PFS 및 전체 생존 기간(OS) 데이터가 도 16a(PFS) 및 도 16b(OS)에 도시된다. 데이터는, 일차 돌연변이, 즉, 일차 엑손 11 또는 비-엑손 11 일차 돌연변이에 상관없이, GIST 환자가 위약에 비해 리프레티닙으로부터 유사한 혜택을 얻는다는 것을 나타낸다.

150 mg 리프레티닙 QD에서의, 일차 엑손 11 돌연변이를 가진 환자 또는 일차 엑손 9 돌연변이를 가진 환자에 대한 무진행 생존 기간 PFS 및 전체 생존(OS) 데이터가 도 17a(PFS) 및 도 17b(OS)에 도시된다. 데이터는, 일차 돌연변이와 상관없이, 엑손 11 및 엑손 9 GIST 환자 둘 모두 위약에 비해 리프레티닙으로부터 혜택을 얻는다는 것을 나타낸다.

또한, 150 mg 리프레티닙 QD에서의, 일차 엑손 11 돌연변이, 또는 일차 엑손 9 돌연변이, 또는 다른 돌연변이, 및 야생형(KIT 및 PDGFRA)을 가진 환자에 대한 무진행 생존 기간 PFS 및 전체 생존(OS) 데이터가 도 18a(PFS) 및 도 19b(OS)에 도시된다.

150 mg의 BID 리프레티닙으로 투여량이 증량된, 특정 일차 돌연변이(엑손 9 또는 엑손 11)를 가진 환자에 대한 이중 맹검 및 공개 표지 기간에서의 PFS 임상시험이 도 19a 및 도 19b에 각각 도시된다.

또한, 도 20은 150 mg의 리프레티닙 QD에서의 실시예 2의 임상시험에서, 다른 KIT 돌연변이 및 PGDFR 돌연변이를 가진 환자에 대한 예시적인 무진행 생존 기간 데이터를 나타낸다.

도 26a 내지 도 26d는, 엑손 9(도 26a), 엑손 11(도 26b), 엑손 13(도 26c), 또는 엑손 17(도 26d) KIT 돌연변이를 가진 환자 하위군의 예시적인 PFS 비교를 도시한다. 이러한 예시적인 데이터는, 리프레티닙이 위약과 비교하여 평가된 모든 환자 하위군에서 PFS 이점을 나타냄을 보여준다.

실시예 3. 2차 내지 4차까지의 GIST 환자에서의 리프레티닙 임상시험 결과.

결과. 표 2는 매일 > 100 mg의 투여량으로 리프레티닙을 투여받은 178명의 GIST 환자로부터의 데이터를 나타낸다. 이 표는 최상 반응에 대한 시험자 평가 객관적 반응률(ORR), 질병 조절 속도(DCR), 및 무진행 생존 기간 중앙값(mPFS)을 포함하며, 이들 모두는 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST) 버전 1.1에 의해 결정되었다.

표 2에서, (1) 전체 환자 수(n = 178)는 ESMO 2018에서 제시된 이전 데이터와 동일하게 유지됨을 나타냄; 추가 데이터 정리에 기초하여, 2차 및 4차/≥ 4차 각각으로부터 1명의 환자가 3차 환자로 재분류됨; (2) 치료 지속 기간 중간값: 2차 = 44주, 3차 = 48주, 4차 = 46주 및 ≥ 4차 = 29주; (3) 150 mg QD에서 150 mg BID로의 환자내 투여량 증량을 선택한 60명의 환자를 포함한다는 것을 의미함; 및 (4) 4차로부터 60명의 환자를 포함하는 환자의 수를 지칭함.

리프레티닙은 대체로 내약성이 양호했으며, 업데이트된 이상 반응은 GIST 환자에서 이전에 제시된 제1상 데이터와 일치했다. 환자의 > 5%에서 발생한 3등급 또는 4등급 치료 후 발생 이상 반응(TEAE)은 리파아제 증가(18%; n = 33), 빈혈(11%, n = 20), 고혈압(7%; n = 13) 및 복통(6%; n = 11)이었다. 13%의 환자(n = 24)는 임상시험 치료 중단을 초래한 TEAE를 경험했고, 17%의 환자(n = 31)는 투여량 감량을 초래한 TEAE를 경험했고, 49%의 환자(n = 88)는 임상시험 약물 일시 중단을 초래한 TEAE를 경험했다. 표 3은 매일 >= 100 mg의 리프레티닙으로 치료한 GIST 환자에 대한 TEAE >10%를 나열한다.

표 3에서, (1) 제1상 임상시험의 음식 효과 부분에만 참여한 1명의 환자를 포함하는 것을 지칭함; (2) 피부 병변을 더 잘 평가하기 위해 피부과 피부 검진이 실시되었음을 나타냄.

실시예 4. 2차 내지 4차까지의 GIST 환자에 대한 150 mg QD 리프레티닙 투여 임상시험 결과.

28일 주기의 시작 투여량으로 리프레티닙 150 mg QD로 치료한 GIST 환자에 대한 제1상 연구의 증량 및 확장 단계의 유효성 및 안전성 결과가 제시된다. 로컬, 시험자 평가 고형 종양의 반응 평가 기준(RECIST 1.1) 반응 평가가 2주기마다 실시되었고, RECIST 1.1에 따라 진행된 확장 집단의 환자들은 150 mg BID로 투여량을 증량할 수 있었다.

증량 및 확장 단계에서 142명의 GIST 환자가 150 mg QD 투여량으로 치료받았다. 치료 차수별 환자 수는 다음과 같다: 2차 31명, 3차 28명, 및 ≥ 4차 83명. 135명의 환자(95.1%)는 KIT-돌연변이 GIST를 갖고, 7명의 환자(4.9%)는 PDGFRA-돌연변이 GIST를 가졌다.

리프레티닙 150 mg QD를 투여받은 GIST 환자에서 요법 차수별 효능에 대한 결과가 표 4에 제시된다. 예를 들어, 확인된 단독 완전 반응(CR), 부분 반응(PR), 안정 질환, 및 진행성 질환이 표 4에 제시된다. 표 4의 객관적 반응률 데이터는 CR + PR을 보인 환자의 비율과 관련이 있다. 표 4의 PFS 데이터 중앙값은 요법 차수에 따른, 시험자 평가에 따른 무진행 생존 기간을 지칭한다. 치료 차수에 따른 PFS 도표 또한 표 4에 도시된다.

표 4에서: ^a150 mg QD 투여군의 GIST 환자 중 64명의 시험대상자가 150 mg BID로 증량됨. CI, 신뢰 구간; CR, 완전 반응; NE, 추정 불가; ORR, 객관적 반응률; PFS, 무진행 생존 기간; PR, 부분 반응; SD, 표준 편차. 로컬(시험자) 반응 평가.

150 mg BID로 투여량을 증량한 대상체에서, 투여량 증량 전 PFS(PFS1) 및 증량 후 PFS(PFS2)를 평가하였으며, 이는 도 25a 및 도 25b에 각각 도시된다. 데이터는, 치료 차수에 관계없이, 150 mg BID로의 투여량 증량 후, 환자가 시험자 평가에 의해 추가적인 임상적 혜택을 받았음을 뒷받침한다.

돌연변이 분석

도 27은 엑손 9, 11, 13 또는 17 KIT 돌연변이를 가진 예시적인 2차 및 3차 환자의 PFS 데이터를 나타낸다. 데이터는, 2차 및 3차 모집단에서, 이러한 다양한 KIT 돌연변이를 가진 환자는 유사한 PFS를 가짐을 나타낸다.

실시예 5. 이상 반응의 결과로 인한 리프레티닙의 투여량 조절에 대한 프로토콜.

이상 반응으로 인해 리프레티닙의 투여량 변경이 필요한 경우, 다음의 프로토콜을 적용한다: 50 mg(1정) 단위로 투여량을 감량한다; 리프레티닙의 최저 권장 투여량은 매일 1회 50 mg이다. 표 5는 이상 반응에 대한 리프레티닙 투여량 감량을 요약한다.

특정 독성에 대한 투여량을 감량하거나, 일시 중단하거나, 중단한다. 투여량 변경 지침은 표 6을 참조한다.

실시예 6. 환자 보고 결과에 대한 리프레티닙의 안전성 및 탈모증과 손발바닥 홍반성 감각이상(PPES)의 영향.

본원의 실시예 2에 기술된 임상시험에서 치료한 환자의 환자 보고 결과(PRO)에 대한, 리프레티닙의 안전성 및 탈모증과 손발바닥 홍반성 감각이상(PPES)의 영향이 기술된다. 리프레티닙은 실시예 2의 임상시험에서 양호한 전체 안전성 및 내약성 프로파일을 가졌다. 탈모증 및 PPES에 의해 계층화했을 때, 환자가 보고한 기능 평가, 전반적 건강 및 전반적 삶의 질에 대한 평가는 시간이 지남에 따라 유지되었다. 탈모증과 PPES 모두에서, 발병 및 최대 중증도는 거의 동시에 발생하였는데, 이는 이러한 사건이 일반적으로 점진적으로 악화되지 않았음을 나타낸다. 전반적으로, 이러한 결과는 탈모증과 PPES가 관리 가능하고, 리프레티닙 치료가 이러한 AE와 관련된 일체의 부정적인 영향을 상쇄함을 시사한다.

EuroQol 5D(EQ 5D 5L) 및 European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life 설문지(EORTC QLQ C30)의 질문으로 환자 보고 결과(PRO)를 평가하였다.

일반화된 추정 방정식(GEE) 모델을 통계적 분석에 사용하였으며, 여기에서: 결과가 5개의 PRO 중 1개인 내원에서의 반복 측정 모델; 모델은 리프레티닙 환자만을 위해 구축되었다; 탈모증 환자의 경우, 1차 및 2차 주기는 탈모증 발병 시간 중앙값을 고려하여 제외시켰다; 공변량은 성별, 탈모증/PPES(예/아니오), 및 기준선에서의 Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) 점수이다; AE의 종료 데이터가 없는 경우, 이중 맹검 기간의 마지막 내원까지 연장된 것으로 보수적으로 코딩하였다.

리프레티닙군에서, 가장 공통적인 치료 후 발생 이상 반응(TEAE)은 탈모증(51.8%)이었고, 가장 공통적인 3/4등급 TEAE는 빈혈(9.4%)이었다. 탈모증에 대한 가장 높은 중증도 분류는 2등급이다. 따라서, 어느 군에서도 3/4등급 탈모증을 가진 환자는 없었다. 탈모증은 리프레티닙군의 남성 대비 여성에서 다소 더 빈번했다(43.2% 대 56.8%). 리프레티닙군에서, 21.2%의 환자가 PPES를 보고했으며, 3등급 PPES를 가진 환자는 없었다(3등급은 PPES에 대한 가장 높은 중증도 분류임). 탈모증 또는 PPES의 중대 이상 반응은 보고되지 않았다. 위약군의 2.3%, 20.9% 및 23.3%와 비교하여, 리프레티닙군 내에서, 환자의 7.1%, 23.5% 및 5.9%가 각각 투여량 감량, 투여 일시 중단 또는 사망으로 이어진 TEAE를 경험했다. 리프레티닙을 투여받은 환자에서, 가장 심한 탈모증의 등급 중앙값은 최초 출현 중앙값 직후에 발생했다(도 21 참조). 최초 외양 중앙값과 최악의 PPES 등급은 리프레티닙을 투여받은 환자에서 동시에 발생했다(도 21 참조).

표 7은 리프레티닙을 복용하는 환자에서의 5개의 PRO 척도와 함께 탈모증과 PPES 간의 연관성에 대한 GEE 분석 요약을 나타낸다. 반복 측정 분석에서, 탈모증 환자에서 5개의 PRO가 개선되는 경향이 있었다(표 7). 탈모증의 존재는 전반적인 삶의 질에 대한 더 양호한 자가 보고와 관련이 있었다(표 7). 이는 P < 0.01에서 통계적으로 유의하였지만, 의미 있는 변화에 대한 임계값을 초과하지 않았다. PPES와 5개의 PRO 척도 사이에는 연관성이 없었다(표 7).

10차 주기, 1일차까지의 종단 그래프는 탈모증 또는 PPES가 발생한 리프레티닙을 투여받은 환자와 그렇지 않은 환자에 대한 5개의 PRO에 대한 기준선 대비 평균 변화의 유사한 경향을 나타낸다(도 22a, 도 22b, 도 22c, 도 22d, 도 23a, 도 23b, 도 23c, 도 23d, 도 24a, 및 도 24b).

실시예 7. 강력한 CYP3A 억제제를 이용한 리프레티닙 및 화합물 A의 임상시험.

강력한 CYP3A 억제제와 150 mg QD 리프레티닙의 공동 투여는 리프레티닙과 그 활성 대사물(화합물 A)의 노출을 증가시켰으며, 이는 이상 반응의 위험을 증가시킬 수 있다. 리프레티닙과 이트라코나졸(강력한 CYP3A 억제제 및 또한 P-gp 억제제)의 공동 투여는, 리프레티닙 C최대를 36%, AUC0-무한을 99% 증가시켰고, 또한 화합물 A의 C최대의 변화 없이 화합물 A의 AUC0-무한을 99% 증가시켰다.

실시예 8. 양성자 펌프 억제제를 사용한 리프레티닙에 대한 임상시험.

양성자 펌프 억제제가 리프레티닙 노출에 미치는 영향을 평가하였다. 리프레티닙을 양성자 펌프 억제제인 판토프라졸과 공동 투여 시, 리프레티닙과 화합물 A에 대한 혈장 노출에서 임상적으로 유의한 차이는 관찰되지 않았다. 리프레티닙은 pH 의존적 용해도를 갖지만, 40 mg QD 판토프라졸과 150 mg QD 리프레티닙의 병용 투여는 리프레티닙 노출에 영향을 미치지 않았다.

실시예 9. 리프레티닙 및 화합물 A 노출에 대한 음식 효과 임상시험.

고지방 아침 식사가 리프레티닙 및 화합물 A 노출에 미치는 효과를 평가하였다. 고지방 식사는 단백질, 탄수화물 및 지방에서의 각각 약 150, 250 및 500 내지 600 칼로리로 구성되었다. 150 mg 투여량으로 고지방 식사와 함께 리프레티닙을 투여한 후, 리프레티닙 AUC_0-24시간및 C_최대는 각각 30% 및 22% 더 높았다. 대사산물인 화합물 A의 경우, AUC_0-24시간및 C_최대는 각각 47% 및 66%만큼 더 높았다. 음식 효과는 노출-반응 분석에 기초하여 임상적으로 유의한 것으로 간주되지 않는다. 따라서, 매일 대략 동일한 시간에 음식 섭취 여부와 관계없이 리프레티닙을 복용할 수 있다.

균등물

당업자는 단지 통상적 실험을 사용하여, 구체적으로 본원에 기술된 특정 구현예에 대한 수많은 균등물을 인식하게 되거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 균등물은 다음 청구항의 범위에 포함되도록 의도된다.

Claims

진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 100 mg 내지 300 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 상기 환자는 이에 불내성인, 방법.
진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 100 mg 내지 600 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 상기 환자에는 이에 불내성인, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자에게 매일 150 mg의 리프레티닙을 투여하는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 환자에게 매일 500 mg의 리프레티닙을 투여하는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 환자에게 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 투여하는, 방법.
제2항에 있어서, 상기 환자에게 매일 2회 150 mg의 리프레티닙을 투여하는, 방법..
제2항에 있어서, 상기 환자에게 매일 2회 250 mg의 리프레티닙을 투여하는, 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 이마티닙의 1차 투여로만 치료받은, 방법.
제8항에 있어서, 상기 환자는 이전에 수니티닙 요법의 2차 투여 및/또는 레고라페닙 요법의 3차 투여를 받지 않은, 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 리프레티닙의 1차 투여 전 21일 이내에, 장축에서 1.0 cm 이상이거나 장축에서 슬라이드 두께의 2배 이상인 비결절 종양 병변을 갖는, 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 리프레티닙을 투여하는 단계는 수니티닙을 투여하지 않고 매일 리프레티닙을 투여하는 단계를 포함하는 42일 주기인, 방법.
제11항에 있어서, 적어도 하나의 42일 주기 후, 상기 환자는 mRECIST v1.1을 사용하여 측정했을 때 무진행 생존 기간을 갖는, 방법.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 환자는, 4주 동안 50 mg 수니티닙의 2차 매일 투여 후 2주 동안 매일 투여하지 않는 42일 주기와 비교하여 유의한 무진행 생존 기간을 갖되, 상기 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 상기 환자에는 이에 불내성인, 방법.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 KIT 엑손 9 돌연변이, PDGFRA 엑손 18 돌연변이, PDGFRA 엑손 12 돌연변이, 또는 PDGFRA 엑손 18 활성화 루프 돌연변이를 갖는, 방법.
제14항에 있어서, 상기 돌연변이는 PDGFRA D842V 돌연변이인, 방법.
제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 KIT 엑손 17 활성화 루프 돌연변이, KIT 엑손 18 활성화 루프 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 14 돌연변이, KIT 엑손 18 돌연변이, PDGFRA 엑손 12 돌연변이, PDGFRA 엑손 14 돌연변이, PDGRFA 엑손 15 돌연변이, 및 PDGFRA 엑손 18 활성화 루프 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 이마티닙 내성 돌연변이를 갖는, 방법.
제16항에 있어서, 상기 이마티닙 내성 돌연변이는 PDGFRA D842V 돌연변이인, 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 종양은 KIT 엑손 13 또는 14 돌연변이, PDGFRA 엑손 14 또는 15 돌연변이, KIT 17 또는 18 활성화 루프 돌연변이, 및 PDGFRA 18 활성화 루프 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 이마티닙 내성 돌연변이를 갖는, 방법.
제15항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 이마티닙 내성 KIT 엑손 17 돌연변이를 갖는, 방법.
진행성 위장 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 100 mg 내지 250 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자의 종양은 이마티닙의 1차 투여, 수니티닙의 2차 투여, 및 레고라페닙의 3차 투여로부터 진행되었거나, 상기 환자는 이에 불내성이었거나, 상기 환자는 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙 중 하나 이상에 대해 문서화된 불내성을 갖는, 방법.
진행성 위장 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 100 mg 내지 600 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자의 종양은 이마티닙의 1차 투여, 수니티닙의 2차 투여, 및 레고라페닙의 3차 투여로부터 진행되었거나, 상기 환자는 이에 불내성이었거나, 상기 환자는 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙 중 하나 이상에 대해 문서화된 불내성을 갖는, 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 환자에게 매일 150 mg의 리프레티닙을 투여하는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 환자에게 매일 500 mg의 리프레티닙을 투여하는, 방법.
제20항 또는 제21항에 있어서, 상기 환자에게 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 투여하는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 환자에게 매일 2회 150 mg의 리프레티닙을 투여하는, 방법.
제21항에 있어서, 상기 환자에게 매일 2회 250 mg의 리프레티닙을 투여하는, 방법.
제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 리프레티닙의 1차 투여 전 21일 이내에 mRECIST v1.1에 따른 적어도 하나의 측정 가능한 종양 병변을 갖는, 방법.
제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 리프레티닙의 1차 투여 전 21일 이내에, 장축에서 1.0 cm 이상이거나 장축에서 슬라이드 두께의 2배 이상인 비결절 종양 병변을 갖는, 방법.
제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 KIT 엑손 9 돌연변이, PDGFRA 엑손 18 돌연변이, PDGFRA 엑손 12 돌연변이, 또는 PDGFRA 엑손 18 활성화 루프 돌연변이를 갖는, 방법.
제29항에 있어서, 상기 돌연변이는 PDGFRA D842V 돌연변이인, 방법.
제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은, KIT 엑손 17 활성화 루프 돌연변이, KIT 엑손 18 활성화 루프 돌연변이, KIT 엑손 13 돌연변이, KIT 엑손 14 돌연변이, KIT 엑손 18 돌연변이, PDGFRA 엑손 12 돌연변이, PDGFRA 엑손 14 돌연변이, PDGRFA 엑손 15 돌연변이, 및 PDGFRA 엑손 18 활성화 루프 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 이마티닙 내성, 수니티닙 내성, 및/또는 레고라페닙 내성 돌연변이를 갖는, 방법.
제31항에 있어서, 상기 내성 돌연변이는 PDGFRA D842V 돌연변이인, 방법.
제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 종양은 KIT 엑손 13 또는 14 돌연변이, PDGFRA 엑손 14 또는 15 돌연변이, KIT 17 또는 18 활성화 루프 돌연변이, 및 PDGFRA 18 활성화 루프 돌연변이로 이루어진 군으로부터 선택된 약물 내성 돌연변이를 갖는, 방법.
제20항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 약물 내성 KIT 엑손 17 돌연변이를 갖는, 방법.
제20항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 리프레티닙을 투여하는 단계는 수니티닙을 투여하지 않고 매일 리프레티닙을 투여하는 단계를 포함하는 42일 주기인, 방법.
제35항에 있어서, 적어도 하나의 42일 주기 후, 상기 환자는 mRECIST v1.1을 사용하여 측정했을 때 무진행 생존 기간을 갖는, 방법.
제20항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 적어도 4주의 매일 리프레티닙 투여 후, 위약과 비교하여 적어도 5개월 또는 6개월의 무진행 생존 기간을 갖는, 방법.
진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제를 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 상기 환자에는 이에 불내성인, 방법.
제38항에 있어서, 상기 환자에게 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제를 투여하는, 방법.
제38항에 있어서, 상기 환자에게 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 2개의 정제를 투여하는, 방법.
제38항에 있어서, 상기 환자에게 매일 1회 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제를 투여하는, 방법.
진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제를 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자의 종양은 이마티닙의 1차 투여, 수니티닙의 2차 투여, 및 레고라페닙의 3차 투여로부터 진행되었거나, 상기 환자는 이에 불내성이었거나, 상기 환자는 이마티닙, 수니티닙 및/또는 레고라페닙 중 하나 이상에 대해 문서화된 불내성을 갖는, 방법.
제42항에 있어서, 상기 환자에게 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제를 투여하는, 방법.
제42항에 있어서, 상기 환자에게 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 2개의 정제를 투여하는, 방법.
제42항에 있어서, 상기 환자에게 매일 1회 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 하나의 정제를 투여하는, 방법.
진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 100 mg 내지 600 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 리프레티닙의 투여 이전 적어도 2회 티로신 키나제 억제제를 투여받은, 방법.
진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 리프레티닙의 투여 이전 적어도 2회 티로신 키나제 억제제를 투여받은, 방법.
진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 기준으로 각각 리프레티닙을 포함하는 하나 이상의 정제, 예를 들어 50 mg 내지 100 mg의 리프레티닙을 포함하는 정제를 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 리프레티닙의 투여 이전 적어도 2회 티로신 키나제 억제제를 투여받은, 방법.
제48항에 있어서, 상기 환자에게 매일 1회 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 3개의 정제를 투여하는, 방법.
제46항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는, 각각 이마티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 바탈라닙, 크레놀라닙, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 2개의 별도의 티로신 키나아제 억제제를 이전에 투여받은, 방법.
진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자는 리프레티닙의 투여 이전 3회 이상 티로신 키나제 억제제를 투여받은, 방법.
제51항에 있어서, 적어도 4주 동안의 매일 리프레티닙 투여 후, 상기 환자는 mRECIST v1.1을 사용하여 측정했을 때 적어도 5개월의 무진행 생존 기간을 갖는, 방법.
제51항 또는 제52항에 있어서, 매일 1회 150 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계는 각각 50 mg의 리프레티닙을 포함하는 정제 3정을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제51항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 3개 이상의 키나아제 억제제 중 하나는 이마티닙인, 방법.
제51항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 이전에 이마티닙, 수니티닙 및 레고라페닙을 투여받은, 방법.
제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 리프레티닙 투여 시 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 상기 방법은, a) 적어도 7일 동안 또는 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제51항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 리프레티닙 투여 시 2등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 방법은, a) 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, b) 상기 환자가 투여 보류 후 7일 이내에 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군에서 회복되는 경우, 이어서 매일 150 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계, 또는 c) 상기 환자가 회복되지 않은 경우, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 150 mg의 리프레티닙을 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자의 종양은 이마티닙의 1차 투여, 수니티닙의 2차 투여, 및 레고라페닙의 3차 투여로부터 진행되었거나, 상기 환자는 이에 불내성이었던, 방법.
제58항에 있어서, 상기 환자가 리프레티닙 투여 시 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 상기 방법은, a) 적어도 7일 동안 또는 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제58항에 있어서, 상기 환자가 리프레티닙 투여 시 2등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 방법은, a) 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, b) 상기 환자가 투여 보류 후 7일 이내에 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군에서 회복되는 경우, 이어서 매일 150 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계, 또는 c) 상기 환자가 회복되지 않은 경우, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
진행성 위장관 기질 종양을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 1회 또는 2회 150 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 상기 환자의 종양은 이마티닙의 이전 1차 투여로부터 진행되었거나, 상기 환자는 이에 불내성이었던, 방법.
제61항에 있어서, 상기 환자가 리프레티닙 투여 시 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 상기 방법은, a) 적어도 7일 동안 또는 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 리프레티닙 투여 시 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 상기 방법은, a) 적어도 7일 동안 또는 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 리프레티닙 투여 시 2등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 상기 방법은, a) 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, b) 상기 환자가 투여 보류 후 7일 이내에 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군에서 회복되는 경우, 이어서 매일 150 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계, 또는 c) 상기 환자가 회복되지 않은 경우, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 리프레티닙의 투여 시 관절통 또는 근육통으로부터 선택된 3등급 이상 장애를 겪는 경우, 상기 방법은, a) 상기 환자가 1등급 이하의 이상 장애를 가질 때까지 리프레티닙 투여를 보류하는 단계, 이어서 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제3항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 리프레티닙 투여 시 3등급 고혈압을 앓고 있는 경우, 상기 방법은, 상기 환자의 혈압이 조절될 때까지 리프레티닙 투여를 보류하는 단계, 및 상기 환자가 1등급 혈압 이하일 경우, 상기 환자에게 매일 150 mg의 리프레티닙을 투여하거나, 상기 환자가 1등급 혈압 초과일 경우, 매일 100 mg의 리프레티닙을 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
진행성 위장관 기질 종양을 갖는 환자에서 mRECIST 1.1에 의해 결정된 바와 같은 적어도 5개월의 무진행 생존 기간을 달성하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 적어도 28일 동안 매일 또는 매일 2회 100, 150, 200, 또는 300 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
제67항에 있어서, 상기 환자는 이전에 적어도 1회 키나아제 억제제를 투여받은, 방법.
제67항 또는 제68항에 있어서, 상기 환자는 이전에 적어도 3회 키나아제 억제제를 투여받은, 방법.
제68항 또는 제69항에 있어서, 상기 적어도 1회의 이전 키나아제 억제제는 이마티닙인, 방법.
제67항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 적어도 4개월 동안 매일 또는 매일 2회 100, 150 또는 200 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
매일 또는 매일 2회 150 mg의 리프레티닙을 투여 받는 동안 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 적어도 7일 동안 또는 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
매일 또는 매일 2회 150 mg의 리프레티닙을 투여시 2등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 a) 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, b) 상기 환자가 투여 보류 후 7일 이내에 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군에서 회복되는 경우, 이어서 매일 150 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계, 또는 c) 상기 환자가 회복되지 않은 경우, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 CYP3A4 억제제로 동시에 치료받고 있으며, 상기 방법은:
매일 1회 또는 2회 100 mg 또는 150 mg의 리프레티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계로서, 리프레티닙 및 CYP3A4 억제제의 투여 시, CYP3A4 억제제의 동시 치료 없이 리프레티닙을 투여하는 것과 비교하여, 상기 환자에서의 80% 이상 증가된 혈장 농도 곡선 하 리프레티닙 면적(AUC_0-무한)을 제공하여, 상기 환자는 더 높은 이상 반응의 위험에 노출되는, 단계: 및
CYP3A4 억제제로 치료받지 않는 환자와 비교하여, 상기 이상 반응에 대해 상기 환자를 더 자주 모니터링하는 단계를 포함하는, 방법.
제74항에 있어서, 상기 환자가 3등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군 이상 반응을 앓고 있는 경우, 상기 방법은, a) 적어도 7일 동안 또는 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, 이어서, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제75항에 있어서, 상기 환자가 리프레티닙 투여 시 2등급 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 앓고 있는 경우, 방법은, a) 상기 환자가 1등급 이하의 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군을 가질 때까지 리프레티닙의 투여를 보류하는 단계, b) 상기 환자가 투여 보류 후 7일 이내에 손발바닥 홍반성 감각이상 증후군에서 회복되는 경우, 이어서 매일 150 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계, 또는 c) 상기 환자가 회복되지 않은 경우, 적어도 28일 동안 매일 100 mg의 리프레티닙을 상기 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
제74항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CYP3A4 억제제는 이트라코나졸, 케토코나졸, 클래리트로마이신 및 인디나비르로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제74항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CYP3A4 억제제는 이트라코나졸인, 방법.
제74항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는, 각각 이마티닙, 수니티닙, 레고라페닙, 라파티닙, 게피티닙, 엘로티닙, 바탈라닙, 크레놀라닙, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된, 하나 이상의 티로신 키나아제 억제제를 이전에 투여받은, 방법.
위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 환자는 양성자 펌프 억제제로 동시에 치료받고 있고, 상기 방법은, 매일 1회 또는 2회 100 mg 또는 150 mg의 리프레티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 리프레티닙 및 양성자 펌프 억제제의 투여 시, 상기 양성자 펌프 억제제의 동시 치료 없이 리프레티닙을 투여하는 것과 비교하여, 상기 환자에서 리프레티닙의 혈장 노출에 임상적으로 유의한 차이를 제공하지 않는, 방법.
제80항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제는 판토프라졸, 오메프라졸, 란소프라졸, 라베프라졸, 에소메프라졸 및 덱스란소프라졸로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
제80항 또는 제81항에 있어서, 상기 양성자 펌프 억제제는 판토프라졸인, 방법.
제80항 내지 제82항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 매일 1회 40 mg의 양성자 펌프 억제제로 동시에 치료되는, 방법.
위장관 기질 종양의 치료를 필요로 하는 환자에서 이를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 매일 1회 또는 2회 100 mg 또는 150 mg의 리프레티닙, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하되, 리프레티닙은 음식과 함께 또는 음식 없이 상기 환자에게 투여되는, 방법.
제83항에 있어서, 상기 음식은 고지방 식사를 포함하는, 방법.