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JP3117721B2 - 新規なベンジルピリミジン類 - Google Patents

新規なベンジルピリミジン類

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JP3117721B2
JP3117721B2 JP08516521A JP51652196A JP3117721B2 JP 3117721 B2 JP3117721 B2 JP 3117721B2 JP 08516521 A JP08516521 A JP 08516521A JP 51652196 A JP51652196 A JP 51652196A JP 3117721 B2 JP3117721 B2 JP 3117721B2
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ylmethyl
ethyl
oxo
diamino
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JP08516521A
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ゲリー，フィリップ
ジョリドン，シネーズ
マシャデリ，ラファエロ
スタルダー，ヘンリ
テン，ルドルフ
Original Assignee
エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー filed Critical エフ・ホフマン−ラ ロシュ アーゲー
Publication of JPH11507009A publication Critical patent/JPH11507009A/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式（Ｉ）： ［式中、R1は、低級アルコキシを表し;R2は、臭素又は
低級アルコキシを表し；そしてR3は、アリール、ヘテロ
アリール又は−Ｑ−R30基（式中、Ｑは、エチレン、ビ
ニレン又はエチニレンを表し；そしてR30は、アリー
ル、ヘテロアリール、低級アルコキシ−カルボニル又は
カルバモイルを表す）を表す］で示される置換５−ベン
ジル−2,4−ジアミノピリミジン、及び式（Ｉ）のカル
ボン酸の容易に加水分解されうるエステル、並びにこれ
らの化合物の薬学的に許容しうる塩に関する。
これらの化合物は、新規であり、有機な抗性作用を有
する。これらは、感染症の制御又は予防に使用すること
ができる。詳しくはこれらは、多剤耐性グラム陽性株に
対してだけでなく、例えばニューモシスティス・カリニ
（Pneumocystis carinii）のような日和見病原菌に対し
ても著しい抗菌活性を示す。これらの化合物はまた、既
知の抗菌活性物質と組合せて投与することが可能で、相
乗効果を示す。典型的な組合せの相手は、例えばスルホ
ンアミドであり、これは、種々の比で式（Ｉ）の化合物
又はその塩と混合することができる。
本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物、これらの容易に
加水分解されうるエステル及び薬学的に許容しうる塩自
体、並びに治療的に活性な物質として使用するためのこ
れらのもの；場合によりスルホンアミドと組合せたこれ
らの物質に基づく医薬、及びその製造；医薬として、及
び抗菌活性医薬の製造のためのこれらの物質の用途；並
びに式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩の
製造法、及びその製造のための中間体である。
「低級」という用語は、７つまでの、好適には４つま
での炭素原子を有する、基及び化合物を意味する。アル
キル及びアルコキシ基は、例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチル、並びに各
々、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポ
キシ及びｔ−ブトキシのように、直鎖又は分岐鎖状であ
ることができる。低級アルカノイルのような、他の基の
成分としての「低級アルキル」にも同じことが当てはま
る。
「アリール」は、１つ以上の環を有し、好適には６〜
14個の炭素原子を有する、６員芳香族基を意味する。フ
ェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルが、
この例である。これらの基は、例えば、フェニル；低級
アルキル（例えば、メチル）;C3-6シクロアルキル（例
えば、シクロプロピル）；ハロゲン（例えば、臭素、フ
ッ素）；トリフルオロメチル；低級アルケニル（例え
ば、１−ペンテニル）；低級アルコキシ（例えば、メト
キシ、ｎ−ブトキシ）；カルボキシ；低級アルコキシカ
ルボニル（例えば、メトキシカルボニル）；ヒドロキ
シ；オキソ；低級アルカノイルオキシ（例えば、アセト
キシ）；アミノ；低級アルキルアミノ（例えば、メチル
アミノ）；ジ−（低級アルキル）−アミノ（例えば、ジ
メチルアミノ、ジエチルアミノ）；低級アルコキシカル
ボニル−低級アルキル−アミノ（例えば、メトキシカル
ボニルエチルアミノ）；カルボキシ−低級アルキル−ア
ミノ（例えば、カルボキシエチルアミノ）；低級アルカ
ノイルアミノ（例えば、アセチルアミノ）；低級アルコ
キシカルボニル−低級アルカノイルアミノ（例えば、２
−エトキシカルボニル−アセチルアミノ、４−メトキシ
カルボニル−ｎ−ブチリル−アミノ）；低級アルコキシ
カルボニルベンゾイルアミノ（例えば、４−メトキシ−
カルボニルベンゾイルアミノ）；ヒドロキシベンゾイル
アミノ；カルボキシ−低級アルカノイルアミノ（例え
ば、２−カルボキシアセチルアミノ、４−カルボキシ−
ｎ−ブチリル−アミノ）；カルボキシベンゾイルアミノ
（例えば、４−カルボキシベンゾイルアミノ）；モノ−
又はジ−（ヘテロシクリルカルボニル）アミノ（例え
ば、フラン−２−カルボニルアミノ）；アミノベンゼン
スルホニル（例えば、４−アミノベンゼンスルホニ
ル）；スルファモイル；ヒドロキシイミノメチル；アミ
ノベンゼンスルホニルアミノ（例えば、４−アミノベン
ゼンスルホニルアミノ）；アリール−低級アルキル（例
えば、ベンジル）；ヘテロアリール−低級アルキル（例
えば、2,4−ジアミノ−ピリミジン５−イルメチル）；
アリールアミノ（例えば、３−クロロ−1,4−ジオキソ
−1,4−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）；ニ
トロ−低級アルキルアミノ、例えば、（２−ニトロ−エ
チル）アミノ；カルボキシ−低級アルケニル、例えば、
２−カルボキシビニル；低級アルキルオキシ−カルボニ
ル−低級アルケニル、例えば、２−メトキシカルボニル
ビニル；ホルミル、シアノ、ヒドロキシ−低級アルキ
ル、例えば、ヒドロキシメチル；ジ−（低級アルコキシ
カルボニル）−低級アルケニル、例えば、ジ−（エトキ
シカルボニル）ビニル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（CH−低級アルコ
キシ）COOH;−Ｃ（Ｏ）Ｃ（NOH）COOH;−Ｃ（Ｏ）Ｃ（N
OH）CO−Ｏ−低級アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（NO−トリチ
ル）CO−Ｏ−低級アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（NO−低級ア
ルキル）COO−低級アルキル；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（NO−低級
アルコキシ−低級アルキル）CO−Ｏ−低級アルキル；−
Ｃ（Ｏ）Ｃ（CHN−（低級アルキル）２）CO−Ｏ−低級
アルキル；モノ−又はジ−（低級アルキル又はシクロア
ルキル）カルボニルアミノ、例えば、Ｎ−シクロプロピ
ルカルボニル−Ｎ−アセチル−アミノ；シアノ−低級ア
ルキル−シクロプロピル−カルボニル−アミノ、例え
ば、（２−シアノ）エチル−シクロプロピル−カルボニ
ルアミノ；低級アルカノイル、例えば、アセチル；シク
ロプロピル−カルボニル；低級アルコキシ−低級アルコ
キシ、例えば、メトキシ−メトキシ；低級アルコキシ−
カルボニル−低級アルカノイル、例えば、エトキシカル
ボニル−アセチル；トリフルオロメチル−スルホニルア
ミノ；低級アルキルスルホニルアミノ−カルボニル；テ
トラヒドロピラニルアミノ；低級アルコキシカルボニル
−低級アルカノイル;N−テトラヒドロピラニル−Ｎ−低
級アルカノイルアミノ;N−シクロプロピル−Ｎ−フロイ
ル−アミノのような、Ｎ−低級アルカノイル−Ｎ−ヘテ
ロシクリルカルボニルアミノ；シクロプロピルアミノ−
カルボニルのような、低級アルキルアミノカルボニル；
低級アルコキシカルボニルアミノ−低級アルキル−カル
ボニル−アミノ;N−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−ト
リフルオロメチル−スルホニルアミノのような、Ｎ−低
級アルコキシフェニル−低級アルキル−Ｎ−トリフルオ
ロメチル−スルホニルアミノ;N−低級アルキル−トリフ
ルオロスルホニルアミノ；アミノ−低級アルキルカルボ
ニルアミノ；−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）2;P
（Ｏ）（Ｏ−低級アルキル）OH、−Ｐ（Ｏ）（OH）2;N
−（カルボキシメチル）トリフルオロメチル−スルホニ
ルアミノのような、Ｎ−（カルボキシ−低級アルキル）
トリフルオロメチル−スルホニルアミノ;N−（エトキシ
カルボニルメチル）−トリフルオロメチルスルホニルア
ミノのような、Ｎ−（低級アルコキシカルボニル−低級
アルキル）トリフルオロメチルスルホニルアミノ；ジ−
（α−ピリジル）メチルアミノカルボニルのような、−
Ｃ（Ｏ）NHCH（ヘテロシクリル）2;又はアミノフェニル
−スルホニルアミノにより、あるいは一般式（ａ）： ［式中、R31は、ヒドロキシ、低級アルコキシ（例え
ば、メトキシ又はエトキシ）、アミノ、（ヒドロキシ−
低級アルキル）アミノ、ジ−低級アルキルアミノ−低級
アルコキシ又はモルホリノ−低級アルコキシを表し;R32
は、水素、低級アルキル（例えば、メチル、エチル、te
rt−ブチル、1,1,3,3−テトラメチルブチル）、ヒドロ
キシ−低級アルキル（例えば、ヒドロキシエチル、２−
ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル及び2,3,4,5,6−ペン
タヒドロキシヘキシル）、フェニル、シクロヘキシル、
アミノシクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピ
ル、シクロプロピルメチル、2,2,2−トリフルオロエチ
ル、ピリジルメチル、ピペリジルメチル、アダマンチ
ル、ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル、２−（tert
−ブチル−ジメチルシラニルオキシ）−1,1−ジメチル
エチル、２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキ
シ）エチル、フリルメチル、テトラヒドロフリルメチ
ル、テトラヒドロピラニル、又はベンジルのようなアリ
ール−低級アルキルを表し；そしてR33及びR34は、各々
独立に、水素、フッ素、ヒドロキシ又はメトキシを表
す］で示される基により置換されていてもよい。
４−（１−シクロプロピル−３−エトキシカルボニル
−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−７−
キノリニル）−１−ピペラジニルメチル）は、（ａ）基
の一例である。
「ヘテロアリール」は、１つ以上の環を含有し、好適
には５〜13個の炭素原子及び１〜４個のヘテロ原子（好
適には、Ｎ、Ｏ及び／又はＳ）を有する、５員又は６員
複素芳香族基を意味する。フリル、ピラニル、チエニ
ル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリ
ル、テトラゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、
イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリ
ジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル及びト
リアジニルがこの例である。これらの基はまた、縮合
環、好適にはフェニル環に結合することができる（例え
ば、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、インドリル及び
キノリニル）。「ヘテロアリール基」はまた、例えば、
「アリール基」に関して上述したように、更に置換され
ていてもよい。
好適なR3基は、式（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）： ［式中、R31〜R34は、（ａ）基に関する上記と同義であ
り；そしてR35は、水素、ヒドロキシ又はカルボキシを
表す］で示される基である。
R31は、好適には、ヒドロキシであり;R32は、好適に
は、シクロヘキシル、シクロプロピル、ベンジル又はte
rt−ブチルであり；そしてR33は、好適には、水素又は
フッ素である。R34は、好適には、水素又はフッ素であ
る。Ｑは、好適には、ビニレン又はエチニレンである。
R1及びR2は、好適には、メトキシである。
式（Ｉ）の好適な化合物は、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸、 ５−（3,4−ジメトキシ−５−ナフタレン−２−イル
−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（3,4−ジメトキシ−５−ナフタレン−６−ヒド
ロキシ−２−イル−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジ
アミン、 ５−（４′−カルボキシル−5,6−ジメトキシ−ビフ
ェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン、 ５−（３′−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−ビフェ
ニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン、 １−シクロロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニル］−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−フェニル］−６−フル
オロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−フェニ
ル］−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸、 ５−［3,4−ジメトキシ−５−（２−ナフタレン−２
−イル−ビニル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジ
アミン、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチル、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸、 ５−［3,4−ジメトキシ−５−（２−ナフタレン−６
−カルボキシ−２−イル−エチニル）−ベンジル］−ピ
リミジン−2,4−ジアミン、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル−１］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル−１］−６−フルオロ−４−オキソ−1,
4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸、 １−ベンジル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸、 １−tert−ブチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸、及びこれらの化合物の薬学的に許
容しうる塩である。
式（Ｉ）の化合物は、有機及び無機酸との薬学的に許
容しうる酸付加塩を形成する。式（Ｉ）の化合物の酸付
加塩の例は、鉱酸（例えば、塩化水素酸、臭化水素及び
ヨウ化水素のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸など）との塩、有機スルホン酸（例えば、メタンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸などのような、アルキル−及びアリールスルホン酸）
との塩、及び有機カルボン酸（例えば、酢酸、酒石酸、
マレイン酸、クエン酸、安息香酸、サリチル酸、アスコ
ルビン酸など）との塩である。
式（Ｉ）の化合物はまた、これらがカルボキシル又は
フェノール性ヒドロキシ基を含有する限り、塩基との薬
学的に許容しうる塩を形成す。式（Ｉ）の化合物のこの
ような塩の例は、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム
及びカリウム塩）、アンモニウム塩、有機塩基（例え
ば、ジイソプロピルアミン、ベンジルアミン、ジベンジ
ルアミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、
N,N−ジベンジルエチレンジアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジン、ピペラジン、Ｎ−エチルピペリジン、
Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン及びプロカインのようなア
ミン、又はアルギニン及びリシンのようなアミノ酸）と
の塩である。
式（Ｉ）の化合物の容易に加水分解されうるエステル
は、カルボン酸エステル、即ち、R3が、遊離カルボキシ
基を含有する、式（Ｉ）の化合物のエステルである。こ
れらは、好適には、穏やかな条件下で加水分解すること
ができる。特に生理的条件下で酵素により加水分解する
ことができるエステルである。このようなエステルの例
は、従来型のものであってよく、１−（低級アルカノイ
ルオキシ）−低級アルキルエステル（例えば、アセトキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエ
チル及び１−ピバロイルオキシエチルエステル）、１−
（低級アルコキシカルボニルオキシ）−低級アルキルエ
ステル（例えば、（メトキシカルボニルオキシ）メチ
ル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル及び１−
（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルエステ
ル）、ラクトニルエステル（例えば、フタリジル及びチ
オフタリジルエステル）、１−（低級アルコキシ）−低
級アルキルエステル（例えば、メトキシメチルエステ
ル）、１−（低級アルカノイルアミノ）−低級アルキル
エステル（例えば、アセトアミドメチルエステル）、ベ
ンジルエステル、シアノメチルエステル及び（２−オキ
ソ−1,3−ジオキソール−４−イル）メチルエステルで
ある。
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、
以下により本発明で製造することができる： ａ）一般式（II）： ［式中、R1、R2及びR3は、上記と同義であり、存在する
いずれのフェノール性ヒドロキシ基も保護されており；
そしてＸは、脱離基を表す］で示される化合物を、グア
ニジンと反応させて、存在する保護基を除去するか、又
は ｂ）R3が、アリール又はＮ−ヘテロアリールを表す、式
（Ｉ）の化合物の製造のために、一般式（III）： で示される化合物を、一般式（IV）： R36Z IV ［式中、R1及びR2は、上記と同義であり；そしてR
36は、アリール又はＮ−ヘテロアリールを表し、存在す
るいずれのフェノール性ヒドロキシ基も保護されてお
り；記号Ｙ及びＺの一方は、脱離基を表し、もう一方
は、この脱離基と共に脱離される基を表す］で示される
化合物と反応させて、存在する保護基を除去するか、又
は ｃ）R3が、−Ｑ−R30基（ここで、Ｑ＝ビニレン又はエ
チニレン）を表す、式（Ｉ）の化合物の製造のために、
一般式（Ｖ）： で示される化合物を、一般式（VI）： R30Q2 VI ［式中、R1、R2及びR30は、上記と同義であり、存在す
るいずれのフェノール性ヒドロキシ基も保護されてお
り；記号Q1及びQ2の一方は、脱離される基を表し、もう
一方は、ビニル又はエチニルを表す］で示される化合物
と反応させて、存在する保護基を除去するか、又は ｄ）R3が、−Ｑ−R30基（ここで、Ｑ＝エチレン又はビ
ニレン）を表す、式（Ｉ）の化合物の製造のために、一
般式（I a）： ［式中、R1、R2及びR30は、上記と同義であり；そしてQ
3は、ビニレン又はエチニレンを表す］で示される化合
物を適切に還元するか、又は ｅ）式（Ｉ）の化合物のR3に存在するカルボン酸エステ
ル基をけん化もしくは加水分解するか、又は ｆ）式（Ｉ）の化合物のR3に存在するカルボン酸基を、
容易に加水分解されうるエステル基に変換するか、又は ｇ）式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換す
る。
本発明の製造法の方法ａ）のグアニジンによる出発物
質（II）の環化は、好適には不活性有機溶媒、好適には
低級アルカノール（例えば、エタノール）中で、又はジ
メチルスルホキシド、テトラヒドロフランもしくはジオ
キサン中で、約50〜100℃で行う。グアニジンは、好適
には塩（例えば、塩酸塩）として使用し、この場合に反
応は好適には塩基（例えば、カリウムｔ−ブチラート）
の存在下で行う。
本発明の製造法の方法ｂ）の化合物（III）及び（I
V）の反応において、脱離基の下で、各々脱離基Ｙ及び
Ｚが、相互に反応し、したがって両方とも脱離して、脱
離副生成物の形成を伴うことを理解されたい。この点で
当業者には多くの可能性が存在する；以下の実施態様は
一例として記載する： Ｙ＝臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、トリフ
ルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニルオ
キシ、ｐ−トシルスルホニルオキシ； Ｚ＝（OH）2B−。
「スズキ（Suzuki）カップリング」としても知られて
いる（Ｎ−ヘテロ）−アリールホウ酸（IV）との反応
は、好適には、例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフ
ランのような不活性有機溶媒中で、約20℃〜反応混合物
の沸点の間の温度で行う。好適には、炭酸アルカリ金属
（例えば、炭酸カリウム）のような塩基を、触媒（好適
には、テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウ
ムのようなパラジウム錯体）と共に添加する。
Ｚ＝−Sn（低級アルキル）３、例えば、−Sn（CH3）
３もしくはSn（ｎ−ブチル）３（「スティレ（Stille）
反応」）；−MgHal（「グリニャールカップリン
グ」）；又は−ZnHalであり、そしてHal＝臭素又はヨウ
素である、（Ｎ−ヘテロ）−アリール−金属化合物は、
反応相手（IV）として上記反応に使用することができ
る。好適には上述の触媒を使用するが、この反応に塩基
は使用しない。また、不活性塩、特に塩化リチウムの添
加も有利である。
上述の反応はまた、交換された置換基Ｙ及びＺ、例え
ば、Ｙ＝−Sn（CH3）３、−MgHal又は−ZnHalであり、
そしてＺ＝臭素、ヨウ素、メチルスルホニルオキシ、ト
リフルオロメチルスルホニルオキシ、フェニルスルホニ
ルオキシ、ｐ−トシルスルホニルオキシである置換基で
も行うことができる。反応条件は、本質的に同じであ
る。
R3が、−Ｑ−R30を表し、そしてＱ＝ビニレン又はエ
チニレである式（Ｉ）の化合物の製造のために、例え
ば、式（Ｖ）［式中、Q1は、臭素、ヨウ素、メチルスル
ホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、
フェニルスルホニルオキシ又はｐ−トシルスルホニルオ
キシを表す］の出発物質を、一般式（VI）［式中、Q
2は、ビニル又はエチニルを表す］の化合物と反応させ
ることにより、いわゆる「ヘック（Heck）反応」を行
う。不活性有機溶媒、例えば、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン又はジメチルホルムアミドが好適には使用され
る。この反応は、好適には、炭酸アルカリ金属（例え
ば、炭酸カリウム）、又は第三級アミン（例えば、トリ
エチルアミン又はトリ−ｎ−ブチル−アミンのようなト
リ−（低級アルキル）−アミン）のような塩基の存在下
で、並びに触媒、好適には、酢酸パラジウム（II）、テ
トラキス−トリフェニルホスフィンパラジウムのような
パラジウム錯体、又はヨウ化銅（Ｉ）及びトリフェニル
ホスフィンと共に、場合により、テトラアルキルアンモ
ニウム塩（例えば、塩化テトラメチルアンモニウム）の
ような相転移触媒を添加して行う。「ヘック（Heck）反
応」が行う温度は、好適には、約40℃〜反応混合物の沸
点の間の範囲である。
「ヘック（Heck）反応」はまた、交換された置換基Q1
及びQ2についても、即ち、式（Ｖ）（式中、Q1は、ビニ
ル又はエチニルを表す）の出発物質を、一般式（VI）
（式中、Q2は、例えば、臭素、ヨウ素、メチルスルホニ
ルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、フェ
ニルスルホニルオキシ又はｐ−トシルスルホニルオキシ
を表す）の化合物と反応させることにより行うことがで
きる。この反応条件は、本質的に同じである。
方法ｄ）により、化合物（Ｖ）の不飽和基Q3を、更に
飽和する；詳しくは、ビニレンとしてのQ3を、エチレン
に変換するか、又はエチニレンとしてのQ3を、ビニレン
もしくはエチレンに変換する。この還元は、例えば、パ
ラジウム−活性炭（例えば、５〜10％）により約20℃〜
約60℃で、メタノールのような低級アルカノール中での
接触水素化により行う。完全な水素化（Ｑ＝エチレン）
のためには、好適には大量のパラジウム−活性炭（約10
〜15％）を使用し、水素化は、ジメチルホルムアミド又
はジメチルスルホキシドのような非極性溶媒中の、酢酸
のような有機カルボン酸中で行う。
式（Ｉ）の化合物のR3に存在するカルボン酸エステル
基は、本発明の製造法の方法ｅ）によりけん化又は加水
分解する。これは特に、上記基（ａ）の場合又は上記基
（ｂ）の場合にカルボキシでエステル化された対応する
基のような３位のエステル化カルボキシにより置換され
たキノリン基が存在する場合に当てはまる。本発明によ
るけん化は、アルコール溶液中で、アルカリ［例えば、
アルカリ金属水酸化物（水酸化カリウム、リチウム又は
ナトリウム）又は炭酸アルカリ金属（炭酸カリウム又は
ナトリウム）］により行う。加水分解は、酸性媒質中、
鉱産（例えば、水溶液又は／アルコール溶液中の塩酸又
は硫酸）での処理により行う。けん化又は加水分解を行
う温度は、室温〜反応混合物の沸点の間の範囲である。
フェノール性ヒドロキシ基は、好適にはシリル基（例
えば、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル）
を使用して、前生成物段階で保護するのが好適である。
これらは、有利には対応する塩化シリルでの処理により
導入する。その除去は、フッ化物（好適には、アルカリ
金属フッ化物又はフッ化テトラブチルアンモニウム）の
作用により、有機溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド
又はアセトニトリル）中で、約０℃〜50℃で行うことが
できる。
フェノール性ヒドロキシ基はまた、低級アルカノイル
基（例えば、アセチル）により保護することができる。
導入は、例えば、低級アルカノイルハロゲン化物又は無
水物（例えば、塩化物）での処理により、水酸化ナトリ
ウム、DBU又はジイソプロピルエチルアミンのような塩
基の存在下で行う。その除去は、穏やかなアルカリ性条
件（pH約７〜８）下で、例えば、水酸化ナトリウム又は
炭酸ナトリウムにより、約０℃〜50℃で行う。
方法ｆ）の式（Ｉ）のカルボン酸の容易に加水分解さ
れうるエステルの製造のために、カルボン酸は、好適に
は、エステル基を含有する対応するハロゲン化物（好適
には、ヨウ化物）と反応させる。この反応は、塩基、例
えば、アルカリ金属水酸化物、炭酸水素アルカリ金属又
は炭酸アルカリ金属、あるいはトリエチルアミン、1,8
−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデク−７−エン（DBU）
又はテトラメチルグアニジンのような有機アミンの作用
により加速することができる。この反応は、好適には、
ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド、ジメチルスルホキシド又は、好適には、ジメチルホ
ルムアミドのような不活性有機溶媒中で行う。温度は、
好適には約０〜40℃の範囲である。
方法ｇ）の式（Ｉ）の化合物の塩の製造は、それ自体
既知の方法で、例えば、式（Ｉ）のカルボン酸を、同等
量の所望の塩基と、便利には水のような溶媒又はエタノ
ール、メタノールもしくはアセトンのような有機溶媒中
で反応させることにより行うことができる。酸付加塩の
生成は、同様に、有機又は無機酸の添加により行う。塩
生成を行う温度は、決定的に重要ではない。一般にはこ
れは室温であるが、容易にそれ以上又はそれ以下、例え
ば、０℃〜＋50℃の範囲であることができる。
式（II）の出発物質は、下記反応式により調製するこ
とができる： 上記反応式において、R1、R2及びＸは、上記と同義であ
る。Y1は、脱離基（例えば、臭素、塩素、メチルスルホ
ニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ又はフェニルスルホニルオ
キシ）を意味する。
(VII)＋(VIII)→(IX)；(Ｘ)＋(VIII)→(II) この縮合は、好適には、不活性有機溶媒（例えば、ジ
オキサン、又は好適には、ジメチルスルホキシド）中
で、約20℃〜100℃で、強塩基（例えば、カリウムｔ−
ブチラート又は水素化ナトリウム）の存在下で行う。
（VII）→（Ｘ）；（IX）→（II） これらのアリールのカップリングは、製造方法ｂ）に
ついて上述したのと同じ方法で行う。必要であれば、カ
ップリング（VII）→（Ｘ）は、アルデヒド基をアセタ
ール化しながら行うことができる。こうしてアルデヒド
（VII）は、好適には、ベンゼン又はトルエンのような
不活性溶媒中で、エタノール、エチレングリコール又は
2,2−ジメチルプロパンジオールのような過剰のアルコ
ール、及び硫酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような酸
触媒の存在下で、80℃〜120℃の温度範囲で、水を分離
しながらアセタール化する。必要な方法でR3基の導入
後、アセタール基は、水性希薄鉱産（例えば、塩酸）及
びジオキサン又はエタノールのような有機溶媒による約
０〜100℃での処理により、アルデヒド基に変換する。
Ｙが脱離基を表す（III）の出発物質は、既知化合物
である（Ｙ＝臭素：米国特許3,878,252号;Y＝ヨウ素:Ar
zneimittelforschung（1982）,32（７）711−714;Y＝置
換スルホニルオキシ：対応する３−ヒドロキシ化合物
（III）（Arch.Pharm.Chem.,Sci.Ed.1983,11,1−６）及
びスルホン酸から）か、又は既知化合物と同様の方法で
調製することができる。式（Ｖ）の出発物質は、モノ−
保護アセチレン又はエチレン、好適には、エチニル−ト
リメチルシラン又はビニル−トリメチルシランにより、
ヘック（Heck）反応に付して、次に反応生成物の保護基
を除去することにより、製造方法ｂ）について上述の
「ヘック（Heck）反応」と同様の方法で調製する。トリ
メチルシリルは、例えば、ジメチルホルムアミドのよう
な有機溶媒中でアルカリフッ化物により室温で除去す
る。必要であれば、アセトニトリル中のフッ化テトラブ
チルアンモニウムを使用することができる。温度は、好
適には約０℃〜50℃の間である。
前述のように、式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容し
うるその塩は、有用な抗菌特性を有する。これらは、例
えば、黄色ブドウ球菌（Staphylococcusaureus）、ニュ
ーモシスティス・カリニ（Pneumocystis carinii）など
のような、多数の病原性微生物に対して、細菌のジヒド
ロ葉酸レダクターゼ（DHFR）を阻害する作用により活性
を示す。
酵素の阻害は、抗菌活性の尺度として採用した。Bacc
anari及びJoyner（Biochemistry20,1710（1981））の方
法を使用してこれを測定した;P.G.Hartmanら,FEB 242,1
57−160（1988）も参照のこと。
IC50値（酵素が50％まで阻害される濃度）は、グラフ
から求めた。
下記の表は、式（Ｉ）により定義される化合物類の代
表的なメンバーについて上記試験で測定した阻害濃度を
内容とする。IC50値（μＭ）は、参照株の黄色ブドウ球
菌（S.aureus）ATCC35923の精製DHFR、更には多剤耐性
株の黄色ブドウ球菌（S.aureus）157/4696の精製DHFRに
対する値である。第３のカラムには、日和見病原菌のニ
ューモシスティス・カリニ（P.carinii）の精製DHFRのI
C50値（μＭ）を示す。トリメトプリム（torimethopri
m）の阻害定数も比較として示す。
本発明の生成物は、例えば、経腸的又は非経口的投与
用の医薬製剤の形で、医薬として使用することができ
る。本発明の生成物は、例えば、錠剤、コーティング
錠、ドラジェ、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳
剤もしくは懸濁剤の形で経口的に、例えば、坐剤の形で
直腸内に、又は例えば、注射用液剤の形で非経口的に投
与することができる。
本医薬製剤の製造は、当業者には周知であろう方法
で、本発明の物質を、必要であれば他の治療に有用な物
質と組合せて、適切な非毒性の不活性な治療的に適合性
の固体又は液体担体物質、及び必要であれば、通常の医
薬補助剤と一緒に、製剤化することにより行われる。
このような担体物質として、無機担体物質だけでなく
有機担体物質も適している。即ち、例えば、乳糖、トウ
モロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン
酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、ドラジェ及び
硬ゼラチンカプセル剤用の担体物質として使用すること
ができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例
えば、植物油、ロウ、脂質、並びに半固体及び液体ポリ
オールである（しかし、活性物質の性質により、軟ゼラ
チンカプセル剤の場合担体を必要としないこともあ
る）。液剤及びシロップ剤の製造用の適切な担体物質
は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖及びグル
コースである。注射用液剤用の適切な担体物質は、例え
ば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植
物油である。坐剤用の適切な担体物質は、例えば、天然
又は硬化油、ロウ、脂質及び半液体又は液体ポリオール
である。
通常の保存料、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化
剤、甘味料、着色料、香料、浸透圧を変えるための塩、
緩衝化剤、コーティング剤及び抗酸化剤が、製剤の補助
剤として考慮される。
非経口投与のために、各々式（Ｉ）の化合物及びその
塩は、好適には、水又は等張食塩水のような通常の担体
で希釈するための、凍結乾燥物又は乾燥粉末として提供
される。
既に述べたように、式（Ｉ）の化合物及びその塩は、
抗菌活性を有する。これらは、細菌のジヒドロ葉酸レダ
クターゼを阻害し、かつ例えば、スルフイソキサゾー
ル、スルファジメトキシン、スルファメトキサゾール、
４−スルファニルアミド−5,6−ジメトキシ−ピリミジ
ン、２−スルファニルアミド−4,5−ジメチル−ピリミ
ジン又はスルファキノキサリン、スルファジアジン、ス
ルファモノメトキシン、２−スルファニルアミド−4,5
−ジメチル−イソキサゾール、及びプテリジン誘導体の
ような、葉酸生合成に関与する酵素の他の阻害物質の抗
菌活性を増強する。
宿主、特に温血宿主の治療に、例えばヒトの医療にお
いては、式（Ｉ）の化合物又はスルホンアミドとのその
組合せによる、経口、直腸内及び非経口投与が考慮され
る。成人には、本発明の式（Ｉ）の化合物約0.2g〜約2g
の１日用量が考慮される。抗菌性スルホンアミドと組合
せて投与する場合、スルホンアミドに対する化合物
（Ｉ）の比は、広い範囲で変化させることができる；例
えば、これは1:40（重量部）〜1:1（重量部）の間であ
り;1:10〜1:2が好適な比である。したがって、例えば錠
剤は、本発明の化合物（Ｉ）80mgとスルファメトキサゾ
ール400mgを含有することができ、小児用の錠剤は、本
発明の化合物（Ｉ）20mgとスルファメトキサゾール100m
gを含有することができる；シロップ剤（5ml当たり）
は、化合物（Ｉ）40mgとスルファメトキサゾール200mg
を含有することができる。
式（Ｉ）の化合物は、各々、高い抗菌活性、並びに、
スルホンアミドと組合せての著しい相乗作用及び良好な
耐溶性を特徴とする。
下記の実施例により本発明を説明する。温度は摂氏度
で示す。
実施例１ アリール−金属化合物（IV）の調製 1a） テトラヒドロフラン250mlにブロモベンゼン19.6g
を含む溶液を、ｎ−ヘキサン中の1.6Mブチルリチウム溶
液94mlで−78゜で２時間にわたり滴下により処理した。
この溶液を−78゜で更に２時間撹拌し、次にテトラヒド
ロフラン100mlに塩化トリメチルスズ30gを含む溶液でこ
の温度で滴下により処理した。この混合物を室温で更に
３時間撹拌し、次に氷上に注ぎ入れた。ジエチルエーテ
ルで抽出後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、残渣をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（98:2）
によりシリカゲルクロマトグラフィーに付した。トリメ
チル−フェニル−スタナート2.95g（10％）を無色の油
状物として単離した。質量スペクトル：ピーク：特にm/
e:227（Ｍ＋、100％）、197（32％）。
1b） 実施例1a）と同様に、１−ブロモ−４−フルオロ
ベンゼンから、トリメチル−４−フルオロフェニル−ス
タナートを無色の油状物として得た。収率:42％。質量
スペクトル：ピーク：特にm/e:245（Ｍ＋ −メチル、1
00％）、215（28％）、169（42％）。
1c） J.Heterocycl.Chem.27,1841（1990）により、４
−クロロ−2,6−ジメチルピリジン及びナトリウムトリ
メチルスタナートから、トリメチル−４−（2,6−ジメ
チル−ピリジニル）−スタナートを無色の液体として得
た。収率53％。収率53％。沸点105〜107゜/17.00Pa。質
量スペクトル：ピーク：特にm/e:269（Ｍ＋、８％）、2
56（100％）、252（Ｍ＋ −メチル、45％）。
1d） 実施例1a）と同様に、５−ブロモピリミジンか
ら、トリメチル−５−ピリミジル−スタナートを帯黄色
の油状物として得た。収率:10％。質量スペクトル：ピ
ーク：特にm/e:229（Ｍ＋ −メチル、100％）、199（2
0％）。
1e） 実施例1a）と同様に、３−ブロモピリジンから、
トリメチル−３−ピリジニル−スタナートを帯黄色の油
状物として得た。収率:18％。質量スペクトル：ピー
ク：特にm/e:228（Ｍ＋ −メチル、100％）、149（66
％）、106（86％）、93（40％）、92（40％）。
1f） 実施例1a）と同様に、４−ブロモ−（ジメチル−
ｔ−ブチル−シリル−オキシ）−ベンゼンから、トリメ
チル−４−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル−オキシ）−
フェニル−スタナートを無色の油状物として得た。収
率:97％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:356（Ｍ＋
−メチル、100％）、341（26％）、207（43％）。
1g） 実施例1a）と同様に、４−ブロモピリジンから、
トリメチル−４−ピリジニル−スタナートを帯黄色の油
状物として得た。収率:33％。質量スペクトル：ピー
ク：特にm/e:228（Ｍ＋ −メチル、100％）、198（36
％）、135（26％）、51（48％）。
1h） 実施例1a）と同様に、３−ブロモ−（ジメチル−
ｔ−ブチル−シリル−オキシ）−ベンゼンから、トリメ
チル−３−（ジメチル−ｔ−ブチル−シリル−オキシ）
−フェニル−スタナートを帯黄色の油状物として得た。
収率:77％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:357（Ｍ
＋ −メチル、100％）、165（34％）、135（20％）。
1i） 実施例1a）と同様に、４−ブロモ−ｎ−ブトキシ
−ベンゼンから、トリメチル−４−ｎ−ブトキシ−フェ
ニル−スタナートを帯黄色の油状物として得た。収率:3
2％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:299（Ｍ＋ −
メチル、100％）、107（22％）。
1j） 実施例1a）と同様に、４−ブロモ−（１−ペンテ
ニル）−ベンゼンから、トリメチル−４−（１−ペンテ
ニル）−フェニル−スタナートを帯黄色の油状物として
得た。収率:47％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:2
95（Ｍ＋ −メチル、100％）、265（24％）、263（22
％）。
1k） ４−−ヨード−安息香酸メチル1.0g、ヘキサメチ
ル−ジスタナート1.18ml及びテトラキス−トリフェニル
ホスフィン−パラジウム44mgを、ジオキサン25mlに溶解
して、２時間還流した。この混合物を飽和塩化ナトリウ
ム溶液に注ぎ入れて、ジエチルエーテルで抽出した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮後、ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル（95:5）によりシリカゲルクロマトグラ
フィーに付した。トリメチル−４−メトキシカルボニル
−フェニル−スタナート1.04g（92％）を無色の油状物
として単離した。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:28
5（Ｍ＋ −メチル、100％）、255（30％）、253（26
％）。
1l） 実施例1k）と同様に、３−ヨード安息香酸メチル
から、トリメチル−３−メトキシカルボニル−フェニル
−スタナートを無色の油状物として得た。収率:41％。
質量スペクトル：ピーク：特にm/e:285（Ｍ＋ −メチ
ル、28％）、183（14％）。
1m） 実施例1k）と同様に、４−ブロモビフェニルか
ら、トリメチル−４−ビフェニルイル−スタナートを帯
黄色の油状物として得た。収率:64％。質量スペクト
ル：ピーク：特にm/e:303（Ｍ＋ −メチル、100％）、
299（46％）、152（30％）。
1n） 実施英1k）と同様に、４−ヨード−トリフルオロ
メチル−ベンゼンから、トリメチル−４−トリフルオロ
メチル−フェニル−スタナートを帯黄色の油状物として
得た。収率:51％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:2
95（Ｍ＋ −メチル、100％）、107（48％）。
1o） 実施例1k）と同様に、５−（５−ヨード−3,4−
ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン
から、５−（3,4−ジメトキシ−５−トリメチルスタニ
ル−ベンジル−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の固
体として得た。収率:26％。融点203゜。
1p） ジメチルホルムアミド3ml及びトリエチルアミン1
0ml中の、７−ヨード−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル1.0g、ヘキサ−ｎ−ブチ
ルジスタナート1.68ml及びテトラキス−トリフェニルホ
スフィン−パラジウム34mgを、100℃で20時間加熱し
た。この混合物を高真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチ
ル/n−ヘキサン（1:1）10mlで磨砕し、不溶性物質から
濾過して、酢酸エチル/n−ヘキサン（1:1）によりシリ
カゲルクロマトグラフィーに付した。７−（トリ−ｎ−
ブチル−スタニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル1.13g（78％）を帯黄色
の油状物として単離した。質量スペクトル：ピーク：特
にm/e:544（Ｍ＋、３％）、478（92％）、422（46
％）、366（100％）。
1q） 実施例1a）と同様に、3,4−ジメトキシブロモベ
ンゼンから、トリメチル−3,4−トリメトキシフェニル
−スタナートを無色の油状物として得た。収率:23％。
質量スペクトル：ピーク：特にm/e:287（Ｍ＋ −CH3、
100％）、285（78％）、257（38％）。
実施例２ 式（Ｉ）の化合物の調製（スティレ（Stille）のカップ
リング） 2a） ジオキサン10ml中の、５−（３−ブロモ−4,5−
ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン1
38mg、トリメチル−フェニル−スタナート（実施例1a）
98mg、塩化リチウム51mg、テトラキス−トリフェニルホ
スフィン−パラジウム25mg及び2,6−ジ−ｔ−ブチル−
ｐ−クレゾールの結晶１個をアルゴン下で４時間還流し
た。この帯黄色の反応混合物を約10％のアンモニウム水
に注ぎ入れて、塩化メチレンで３回抽出した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥して、塩化メチレン／メタノー
ル（9:1）によりシリカゲルクロマトグラフィーに付し
た。５−（5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメ
チル）−ピリミジン−2,4−ジアミン62mg（46％）を帯
黄色の固体として単離した。質量スペクトル：ピーク：
特にm/e:336（Ｍ＋、100％）、321（28％）、305（54
％）、123（36％）。
2b） 実施例2a）と同様に、トリメチル−４−フルオロ
フェニル−スタナート（実施例1b）により、５−（４′
−フルオロ−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル
メチル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の固体と
して得た。収率:19％。質量スペクトル：ピーク：特にm
/e:354（Ｍ＋、100％）、339（34％）、323（44％）、1
23（34％）。
2c） 実施例2a）と同様に、トリメチル−４−（2,6−
ジメチル−ピリジニル）−スタナート（実施例1c）によ
り、５−（3,4−ジメトキシ−５−（2,6−ジメチル−４
−ピリジニル）−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジア
ミンを無色の固体として得た。収率:30％。融点176゜。
2d） 実施例2a）と同様に、トリメチル−５−ピリミジ
ニル−スタナート（実施例1d）により、５−（3,4−ジ
メトキシ−５−（５−ピリミジニル）−ベンジル）−ピ
リミジン−2,4−ジアミンを帯黄色の固体として得た。
収率:74％。融点240゜（分解）。
2e） 実施例2a）と同様に、トリメチル−３−ピリジニ
ル−スタナート（実施例1e）により、５−（3,4−ジメ
トキシ−５−（３−ピリジニル）−ベンジル）−ピリミ
ジン−2,4−ジアミンを帯黄色の固体として得た。収率3
3％。融点89゜（分解）。
2f） 実施例2a）と同様に、トリメチル−４−（ジメチ
ル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−フェニル−スタナート
（実施例1f）により、５−（４′−ｔ−ブチル−ジメチ
ルシリルオキシ−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−
イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の固
体として得た。収率:42％。融点173゜。
2g） 実施例2a）と同様に、トリメチル−４−ピリジニ
ル−スタナート（実施例1g）により、５−（3,4−ジメ
トキシ−５−（４−ピリジニル）−ベンジル）−ピリミ
ジン−2,4−ジアミンを無色の固体として得た。収率:56
％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:337（Ｍ＋、100
％）、322（72％）、306（62％）、123（54％）。
2h） 実施例2a）と同様に、トリメチル−３−（ジメチ
ル−ｔ−ブチル−シリル−オキシ）−フェニル−スタナ
ート（実施例1h）により、５−（３′−ｔ−ブチル−ジ
メチルシリルオキシ−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−
３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを帯黄
色の固体として得た。収率:70％。質量スペクトル：ピ
ーク：特にm/e:466（Ｍ＋、50％）、409（100％）、123
（24％）。
2i） 実施例2a）と同様に、トリメチル−４−メトキシ
−カルボニルフェニル−スタナート（実施例1k）によ
り、５−（４′−メトキシカルボニル−5,6−ジメトキ
シ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4
−ジアミンを無色の固体として得た。収率:49％。融点1
33゜。
2k） 実施例2a）と同様に、トリメチル−３−メトキシ
−カルボニルフェニル−スタナート（実施例1l）によ
り、５−（３′−メトキシカルボニル−5,6−ジメトキ
シ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4
−ジアミンを無色の固体として得た。収率40％、融点83
゜。
2l） 実施例2a）と同様に、トリメチル−４−ビフェニ
ルイル−スタナート（実施例1m）により、５−（４′−
フェニル−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメ
チル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の固体とし
て得た。収率:22％。融点188゜。
2m） 実施例2a）と同様に、トリメチル−４−トリフル
オロメチル−フェニル−スタナート（実施例1n）によ
り、５−（４′−トリフルオロメチル−5,6−ジメトキ
シ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4
−ジアミンを無色の固体として得た。収率:35％。質量
スペクトル：ピーク：特にm/e:404（Ｍ＋、100％）、38
9（42％）、373（44％）、123（28％）。
2n） ５−（3,4−ジメトキシ−５−ヨード−ベンジ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン0.89g及びトリメチル
−４−ｎ−ブトキシ−フェニル−スタナート（実施例1
i）をジオキサン50mlに溶解し、塩化リチウム0.36g及び
テトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム0.18
gで処理して、アルゴン下で14時間還流した。この混合
物を氷水に注ぎ入れて、塩化メチレンで抽出し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣を塩化メチ
レン／メタノール（9:1）によりシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した。５−（４′−ブチルオキシ−5,6−
ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジ
ン−2,4−ジアミン23mg（４％）を無色の固体として単
離した。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:408（Ｍ
＋、100％）、377（24％）、321（22％）、123（38
％）。
2o） 実施例2n）と同様に、トリメチル−４−（１−ペ
ンテニル）−フェニル−スタナート（実施例1j）によ
り、５−（４′−ペンテニル−5,6−ジメトキシ−ビフ
ェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ンを無色の固体として得た。収率:19％。質量スペクト
ル：ピーク：特にm/e:404（Ｍ＋、100％）、389（34
％）、373（36％）、123（40％）。
2p） ５−（3,4−ジメトキシ−５−トリメチルスタニ
ル−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例1
o）1.0g及び４−ブロモベンズアミド0.472gをジオキサ
ン50mlに溶解し、塩化リチウム0.3g及びテトラキス−ト
リフェニルホスフィン−パラジウム0.15gで処理して、
アルゴン下で14時間還流した。この混合物を氷水に注ぎ
入れて、塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾
燥して、濃縮後、残渣を塩化メチレン／メタノール（2:
1）によりシリカゲルクロマトグラフィーに付した。５
−（４′−カルバモイル−5,6−ジメトキシ−ビフェニ
ル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン64m
g（７％）を無色の固体として単離した。融点199゜（分
解）。
2q） 実施例2p）と同様に、４−（４−ブロモフェニル
−スルホニル）−アニリンにより、５−（４′−（４−
アミノ−ベンゼンスルホニル）−5,6−ジメトキシ−ビ
フェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジア
ミンを帯黄色の固体として得た。収率:4％。質量スペク
トル（FAB）：ピーク：特にm/e:492（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
2r） 実施例2p）と同様に、４−ブロモ−ｔ−ブチルベ
ンゼンにより、５−（４′−ｔ−ブチル−5,6−ジメト
キシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,
4−ジアミンを無色の固体として得た。収率:9％。質量
スペクトル：ピーク：特にm/e:392（Ｍ＋、100％）、37
7（64％）、361（42％）、123（32％）。
2s） 実施例2p）と同様に、４−ブロモ−ベンゼンスル
ホンアミドにより、５−（４′−スルファモイル−5,6
−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミ
ジン−2,4−ジアミンを無色の固体として得た。収率:12
％。融点207゜。
2t） ジメチルホルムアミド5ml中の、５−（3,4−ジメ
トキシ−５−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−
ジアミン216mg,7−（トリ−ｎ−ブチル−スタニル）−
１−エチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボキシラート（実施例1p）300mg及びビス−ト
リフェニルホスフィン−パラジウムジクロリド40mgを、
アルゴン下で30時間還流した。この黄色の反応混合物を
水50mlに注ぎ入れて、塩化メチレン50mlで３回抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残
渣を塩化メチレン／メタノール（4:1）によりシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付した。７−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イル−メチル）−2,3−ジメ
トキシ−フェニル］−１−エチル−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル88g（31
％）を帯黄色の固体として単離した。融点139゜（分
解）。
2u） 実施例2t）と同様に、５−（３−ヨード−４−メ
トキシ−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン［Eu
r.J.Med.Chem.（Chim.Ther.）1982,17,497］及び７−
（トリ−ｎ−ブチル−スタニル）−1,4−ジヒドロ−４
−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例1
p）から、７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イル−メチル）−２−メトキシ−フェニル］−１−エ
チル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチルを帯黄色の固体として得た。収率:23
％。融点157。（分解）。
2v） 実施例2a）と同様に、トリメチル−（3,4−ジメ
トキシ−フェニル）−スタナート（実施例1q）から、５
−（３′,4′,5,6−テトラメトキシ−ビフェニル−３−
イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の固
体として得た。収率:35％。融点208〜210゜。
実施例３ アリールホウ酸（IV）の調製 3a） テトラヒドロフラン150ml中の４−ブロモ−N,N−
ジメチル−アニリン16.8g及びマグネシウム2.04gから、
対応するグリニャール化合物の溶液を調製した。次にこ
れを−60゜で撹拌しながら、アルゴン下でテトラヒドロ
フラン50mlにホウ酸トリメチル9.4mlを含む溶液にゆっ
くり滴下により添加した。続いてこの混合物を室温で一
晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れて、希硫酸でpH3
〜４に調整して、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物
を乾燥し、溶媒を留去して、残渣を水から再結晶した。
４−ジメチルアミノ−フェニルホウ酸5.6g（40％）を得
た。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:164（Ｍ＋ −
Ｈ、100％）。
3b） 実施例3a）と同様に、４−ブロモ−N,N−ジエチ
ルアニリンから、４−ジエチルアミノ−フェニルホウ酸
を得た。収率:14％。質量スペクトル：ピーク：特にm/
e:193（Ｍ＋、28％）、178（100％）、106（22％）。
3c） ３−アミノフェニル−ホウ酸ヘミ硫酸塩1.86gを
水20mlに懸濁して、2N水酸化ナトリウム溶液5mlで処理
した。この清澄な帯黄色の溶液を、氷で冷却しながら、
テトラヒドロフラン7mlにモノエチルマロニルクロリド
を含む溶液で滴下により処理した。この混合物を室温で
更に15分間撹拌し、沈殿物を吸引濾過した。水50mlでこ
れを再結晶した。３−（２−エトキシ−カルボニル−ア
セチルアミノ）−フェニルホウ酸1.12g（45％）を単離
した。融点247゜。
3d） 実施例3c）と同様に、４−ニトロベンゼンスルホ
クロリドにより、３−（４−ニトロベンゼン−スルホニ
ルアミノ）−フェニルホウ酸を得た。収率:77％。融点1
35〜145゜（分解）。
3e） 実施例3c）と同様に、塩化２−フロイルにより、
３−（（フラン−２−カルボニル）−アミノ）−フェニ
ルホウ酸を得た。収率:94％。融点320゜。
3f） 実施例3c）と同様に、モノメチルグルタリルクロ
リドにより、３−（４−メトキシカルボニル−ｎ−ブチ
リル−アミノ）−フェニルホウ酸を得た。収率:83％。
質量スペクトル（FAB）：ピーク：特にm/e:264（Ｍ＋
−Ｈ、100％）、232（65％）、188（20％）。
3g） 実施例3c）と同様に、モノメチルテレフタロイル
クロリドにより、３−（（（４′−メトキシカルボニ
ル）ベンゾイル）−アミノ）フェニルホウ酸を得た。収
率:85％。質量スペクトル（FAB）：ピーク：特に298
（Ｍ＋ −Ｈ、100％）、254（25％）。
3h） 実施例3a）と同様に、２−ブロモ−６−（ｔ−ブ
チル−ジメチル−シリルオキシ）−ナフタレンにより、
６−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−ナ
フチルホウ酸を得た。収率:40％。質量スペクトル（FA
B）：ピーク：特に301（Ｍ＋ −Ｈ、75％）、187（100
％）。
3i） 実施例3c）と同様に、Ｏ−アセチルサリチロイル
クロリドにより、３−（２−アセトキシベンゾイルアミ
ノ）フェニルホウ酸を得た。収率:92％。質量スペクト
ル（FAB）：ピーク：特に256（Ｍ＋ −アセチル、10
0）％、238（10％）。
3j） ３−アミノフェニル−ホウ酸ヘミ硫酸塩1.2gを水
20mlに懸濁して、2N水酸化ナトリウム溶液3.2mlで処理
した。この清澄な溶液を、ジオキサン15ml中のアクリル
酸メチル1.67gで処理した。この混合物をアルゴン下で4
8時間還流するまで加熱した。続いてこれを氷水に注ぎ
入れて、酢酸エチルで抽出し、乾燥し、濃縮して、残渣
を酢酸エチル／シクロヘキサン（1:1）によりシリカゲ
ルクロマトグラフィーに付した。完全に純粋ではない３
−（２−メトキシカルボニルエチルアミノ）−フェニル
ホウ酸500mg（35％）を褐色の樹脂として単離した。質
量スペクトル（FAB）：ピーク：特に222（Ｍ＋ −
Ｈ）、190（８％）。
3k） 2,3−ジクロロ−1,4−ナフトキノン（sic）1.14g
及び３−アミノフェニル−ホウ酸ヘミ硫酸塩0.93gをエ
タノール40mlに懸濁して、酢酸ナトリウム0.9gで処理し
た。この混合物を室温で１時間撹拌し、次に60゜に２時
間加熱した。残渣を吸引濾過して、氷水10mlで洗浄し
た。こうして３−（３−クロロ−1,4−ジオキソ−1,4−
ジヒドロ−ナフタレン−２−イルアミノ）フェニルホウ
酸1.38g（84％）を橙赤色の固体として単離した。融点
＞270゜。質量スペクトル（FAB）：ピーク：特に326
（Ｍ＋ −Ｈ）、282（28％）、246（20％）。
3l） １−シクプロピル−6,8−ジフルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−７−（ピペラジン−１−イル）−
キノリン−３−カルボン酸エチル（ドイツ特許公開3,52
5,108号、C.A.106:176189）1.0g及び４−（ブロモ−メ
チル）−フェニル−ホウ酸（J.Am.Chem.Soc.80,835,195
8）0.57gを、ジメチルホルムアミド25ml中の炭酸ナトリ
ウム1.41gで処理した。この反応混合物を室温で４時間
撹拌し、次に水150mlに注ぎ入れて、2N塩酸でpH6に調整
した。この混合物を各回塩化メチレン100mlで２回抽出
し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗
生成物をエーテル10mlで磨砕し、吸引濾過して乾燥し
た。１−シクロプロピル−７−［４−（４−ジヒドロキ
シボロ−フェニルメチル）−ピペラジン−１−イル］−
6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ンカルボン酸エチル961mgを帯黄色の固体として得た。
融点＞173℃（分解）。質量スペクトル（ISP）：ピー
ク：特に510.3（（Ｍ−Ｈ）＋、100％）。
3m） ４−ホルミル−ベンゼンホウ酸（ランカスター
（Lancaster））900mgをDMSO 15mlに溶解し、メトキシ
カルボニル−メチレン−トリフェニルホスホラン3.05g
で処理して、室温でアルゴン下で30分間撹拌した。この
混合物を氷水に注ぎ入れ、希塩酸で酸性にして、酢酸エ
チルで抽出した。酢酸エチル／ヘキサンによるシリカゲ
ルクロマトグラフィーによって、４−（３−アクリル酸
メチルエステル）−フェニルホウ酸550mg（44％）を無
色の固体として得た。更に性状解析することなく、これ
を実施例4r）に使用した。
3n） ４−ホルミル−ベンゼンホウ酸（ランカスター
（Lancaster））450mg及びヒドロキシアミン塩酸塩625m
gを室温水で水15ml中で一晩撹拌した。無色の沈殿物を
吸引濾過して、高真空下で乾燥した。４−ホルミル−ベ
ンゼンホウ酸のオキシム490mgを単離した。収率:99％。
融点＝228〜230゜。
3o） テトラヒドロフラン40ml中の５−ブロモインドー
ル3.98gを０゜でアルゴン下で20パーセント水素化カリ
ウム油中懸濁液4gにより処理した。15分後、この混合物
を−78゜に冷却して、1.5Mt−ブチルリチウムのペンタ
ン溶液27mlでゆっくり処理した。10分後、−78゜でテト
ラヒドロフラン10mlにホウ酸トリメチル4.5mlを含む溶
液を滴下により添加した。この混合物を室温に加温し、
次いで氷冷1Mリン酸溶液150mlに注ぎ入れた。この混合
物をエーテルで３回抽出した。有機相を1M水酸化ナトリ
ウム溶液15mlで３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付
した（塩化メチレン／メタノール（9:1））、インドー
ル−５−ホウ酸834mgを帯黄色の固体として単離した。
収率:25％。融点＝245゜（分解）。
3p） フルフラールジエチルアセタール（H.Scheibler
ら,Ber.57,1443（1924））14gをエーテル30mlに溶解し
て、この溶液を−40゜に冷却した。次に1.6Mブチルリチ
ウムのヘキサン溶液をゆっくり滴下により添加した。こ
の混合物を室温で２時間撹拌し、続いて再度−40゜に冷
却した。次にエーテル50mlにホウ酸トリメチル11mlを含
む溶液をここに滴下により添加した。この混合物を室温
まで加温し、次に更に0.5時間還流した。混合物を氷冷2
N塩酸に注ぎ入れて、酢酸エチルで３回抽出した。有機
相を飽和炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒の留去後、残渣を水から再結晶
した。フラール−（２−ホルミル）−５−ホウ酸3.0gを
無色の固体として単離した。収率:26％。融点＝140〜14
2゜。
3q） フラール−（２−ホルミル）−５−ホウ酸（実施
例3p）1gをテトラヒドロフラン17mlに溶解し、メトキシ
カルボニル−メチレン−トリフェニルホスホラン2.4gで
処理した。この橙色の混合物を室温で３時間撹拌し、次
いで氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。溶媒の留
去後に得られたこの粗生成３−（５−ホウ酸−フラン−
２−イル）−アクチル酸メチルを、更に精製することな
く、実施例4w）に使用した。
3r） フラール−（２−ホルミル）−５−ホウ酸（実施
例3p）0.5g及びヒドロキシルアミン塩酸塩0.74gに、水1
8ml中の酢酸ナトリウム0.98gを添加して室温で一晩撹拌
した。この混合物をある程度濃縮し、生じた沈殿物を吸
引濾過して乾燥した。こうしてフラール−（２−ホルミ
ル）−５−ホウ酸のオキシム0.233gを明帯黄色の固体と
して得た。収率:42％。融点168〜171゜。
3s） 実施例3p）と同様に、2,2′−ビフラニル（T.Kau
ffmann,Chem.Ber.114,3667（1981））から、2,2′−ビ
フラニル−５−ホウ酸を帯黄色の油状物として得た。収
率:29％。更に性状解析することなく、これを実施例4a
a）に使用した。
3t） ５−（４−ブロモフェニル）−1H−テトラゾール
（J.W.Tilleyら,J.Med.Chem.34,1125（1991））450mgを
THF 20mlに懸濁し、この懸濁液を−78゜に冷却した。1.
5M t−ブチルリチウムのペンタン溶液3mlを、撹拌しな
がらここに滴下により添加し、この混合物を−78゜で15
分間撹拌した。次いでホウ酸トリメチル0.56gをここに
添加して、混合物をゆっくり室温まで加温した。清澄な
無色の溶液を得て、これをロータリーエバポレーターで
45゜で約半分まで濃縮した。これを1N塩酸50mlで処理し
て、分離した未反応の５−（４−ブロモフェニル）−1H
−テトラゾールを吸引濾過した。母液を冷蔵庫に一晩入
れて、５−（４−ホウ酸フェニル）−1H−テトラゾール
と５−1H−テトラゾールの3:1混合物（質量スペクト
ル）を分離した。この混合物を更に精製することなく実
施例4ab）に使用した。
3u） ４−ホルミル−ベンゼンホウ酸450mg及びマロン
酸ジエチル1.2gを、ピリジン15mlとピペリジン0.5mlの
混合物中で２時間還流した。この混合物を3N塩酸100ml
に注ぎ入れて、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル
によるシリカゲルクロマトグラフィーによって、帯黄色
の２−（４−ホウ酸−ベンジリデン）−マロン酸ジエチ
ル260mgを得た。収率:30％。融点146〜148゜。
実施例４ 式（Ｉ）の化合物の調製（スズキ（Suzuki）のカップリ
ング） 4a） ５−（3,4−ジメトキシ−５−ヨード−ベンジ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン376mg及び４−ジメチ
ルアミノ−フェニルホウ酸（実施例3a））400mgをジオ
キサン40ml及び2M炭酸カリウム溶液2.4ml及びテトラキ
ス−トリフェニルホスフィン−パラジウム24mgで処理し
た。この混合物を還流しながらアルゴン下で14時間加熱
した。続いてこれを氷水に注ぎ入れて、塩化メチレンで
抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥して、塩化メチレン／
メタノール（98:2）によりシリカゲルクロマトグラフィ
ーに付した。５−（４′−ジメチルアミノ−5,6−ジメ
トキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−
2,4−ジアミン327mg（91％）を帯黄色の固体として単離
した。融点230゜。
4b） 実施例4a）と同様に、４−ジエチルアミノ−フェ
ニルホウ酸（実施例3b））により、５−（４′−ジエチ
ルアミノ−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメ
チル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを帯黄色の固体と
して得た。収率:39％。融点227゜。
4c） 実施例4a）と同様に、フェニル−1,4−二ホウ酸
（J.Chem.Soc.（Ｃ）1970,488）により、クロマトグラ
フィー後、２つの異なる化合物を得た： 帯黄色の固体として５−（４′−ホウ酸−5,6−ジメ
トキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−
2,4−ジアミン。収率:41％。融点＞270゜。質量スペク
トル（FAB）：ピーク：特に381（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
無色の固体として1,4−ビス−（５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニル）−ベンゼン。収率:28％。融点＞270゜。質量
スペクトル（FAB）：ピーク：特に595（Ｍ＋ ＋Ｈ、10
0％）、336（75％）。
4d） 実施例4a）と同様に、３−アミノフェニル−ホウ
酸により、５−（３′−アミノ−5,6−ジメトキシ−ビ
フェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジア
ミンを帯黄色の固体として得た。収率:74％。融点87〜9
1゜。
4e） 実施例4a）と同様に、３−（２−エトキシカルボ
ニル−アセチルアミノ）−フェニルホウ酸（実施例3
c））により、５−（３′−（２−エトキシカルボニル
−アセチルアミノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−
３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色
の固体として得た。収率:12％。融点＞260゜。質量スペ
クトル（FAB）：ピーク：特に466（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
4f） 実施例4a）と同様に、３−（４−ニトロベンゼン
−スルホニルアミノ）−フェニルホウ酸（実施例3d））
により、５−（３′−（４−ニトロベンゼン−スルホニ
ルアミノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル
メチル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを帯黄色の固体
として得た。収率:73％。融点＞260゜。質量スペクトル
（FAB）：ピーク：特に535（Ｍ＋ −Ｈ、100％）。
4g） 実施例4a）と同様に、１−ナフチル−ホウ酸によ
り、５−（3,4−ジメトキシ−５−ナフタレン−１−イ
ル−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の
固体として得た。収率:97％。質量スペクトル：ピー
ク：特に386（Ｍ＋、100％）、371（18％）、355（34
％）、123（44％）。
4h） 実施例4a）と同様に、２−ナフチル−ホウ酸によ
り、５−（3,4−ジメトキシ−５−ナフタレン−２−イ
ル−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の
固体として得た。収率51％。質量スペクトル：ピーク：
特に386（Ｍ＋、100％）、371（22％）、355（32％）、
123（36％）。
4i） 実施例4a）と同様に、３−（（フラン−２−カル
ボニル）−アミノ）−フェニルホウ酸（実施例3e））に
より、５−（３′−（フラン−２−カルボニルアミノ）
−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−
ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の固体として得た。
収率:53％。融点280゜。
4j） 実施例4a）と同様に、３−（４−メトキシカルボ
ニル−ｎ−ブチリルアミノ）−フェニルホウ酸（実施例
3f））により、５−（３′−（４−メトキシカルボニル
−ｎ−ブチリルアミノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニ
ル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを
無色の固体として得た。収率:59％。融点210゜。
4k） 実施例4a）と同様に、３−（（（４′−メトキシ
カルボニル）−ベンゾイル）−アミノ）−フェニルホウ
酸（実施例3g））により、無５−（３′−（４−メトキ
シカルボニル−ベンゾイル）−アミノ）−5,6−ジメト
キシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,
4−ジアミンを無色の固体として得た。収率:13％。質量
スペクトル（FAB）：ピーク：特に541（Ｍ＋ −Ｈ、10
0％）、353（40％）、331（75％）。
4l） 実施例4a）と同様に、６−（ｔ−ブチル−ジメチ
ル−シリルオキシ）−２−ナフチルホウ酸（実施例3
h））により、５−（3,4−ジメトキシ−５−ナフタレン
−６−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−
イル−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色
の固体として得た。収率:53％。質量スペクトル：ピー
ク：特に516（Ｍ＋、100％）、459（66％）。
4m） 実施例4aと同様に、３−（２−アセトキシ−ベン
ゾイル−アミノ）−フェニルホウ酸（実施例3i））によ
り、Ｎ−｛５′−（2,4−ジアミノーピリミジン−５−
イルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−３
−イル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミドを得て、これ
を水酸化カリウム溶液により対応するカリウム塩に変換
した（通常の処理でＯ−アセチル基は除去した）。収
率:21％。質量スペクトル（FAB）：ピーク：特に472
（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
4n） 実施例4a）と同様に、３−（２−メトキシカルボ
ニル−エチルアミノ）−フェニルホウ酸（実施例3j））
により、５−（３′−（２−メトキシカルボニルエチル
−アミノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル
メチル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の固体と
して得たが、これは完全に純品ではなかった。更に精製
することなく、この化合物を実施例5i）に使用した。
4o） 実施例4a）と同様に、３−（３−クロロ−1,4−
ジオキソ−1,4−ジヒドロ−ナフタレン−２−イルアミ
ノ）−フェニルホウ酸（実施例3k））により、２−クロ
ロ−３−［５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−３
−イルアミノ］［1,4］−ナフトキノンを橙色の固体と
して得た。収率:41％。融点248〜252゜。
4p） 実施例4a）と同様に、１−シクロプロピル−７−
［４−（４−ヒドロキシボロ−フェニルメチル）−ピペ
ラジン−１−イル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−キノリンカルボン酸エチル（実施例3
l））により、１−シクロプロピル−７−［４−［５′
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−イルメチル］
−ピペラジン−１−イル］−6,8−ジフルオロ−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ルを帯黄色の固体として得た。収率:81％。融点＞145℃
（分解）。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に726.4
（Ｍ＋ ＋Ｈ、６％）、364.2（100％）。
4q） 実施例4a）と同様に、２−フリルホウ酸（D.Flor
entinら,Bull.Soc.Chim.France 1976,1999）により、５
−（３−フラン−２−イル−4,5−ジメトキシ−ベンジ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の固体として
得た。収率:83％。融点＝205゜。
4r） 実施例4a）と同様に、４−（３−アクリル酸メチ
ルエステル）−フェニルホウ酸（実施例3m））により、
３−［５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−イ
ル］−アクリル酸メチルを帯黄色の固体として得た。更
に精製することなく、これを実施例5n）で反応させた。
4s） 実施例4a）と同様に、４−ホルミル−ベンゼンホ
ウ酸のオキシム（実施例3n））により、５′−（2,4−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２′,3′−
ジメトキシ−ビフェニル−４−カルボアルデヒドオキシ
ムを帯黄色の固体として得た。収率:23％。融点＝238〜
239゜。
4t） 実施例4a）と同様に、４−ホルミル−ベンゼンホ
ウ酸により、５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−
４−カルボアルデヒドを無色の固体として得た。収率:8
4％。融点＝99゜。
4u） 実施例4a）と同様に、インドール−５−ホウ酸
（実施例3o））により、５−［３−（1H−インドール−
５−イル）−4,5−ジメトキシベンジル］−ピリミジン
−2,4−ジアミンを淡黄褐色の固体として得た。収率:93
％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特にm/e:377（18
％）、376（Ｍ＋、100％）。
4v） 実施例4a）と同様に、２−ベンゾフリル−ホウ酸
（グラクソ（GLAXO）、GB9102114）により、５−（３−
ベンゾフラン−２−イル−4,5−ジメトキシ−ベンジ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色を固体として
得た。収率:28％。融点＝94゜。
4w） 実施例4a）と同様に、３−（５−ホウ酸−フラン
−２−イル）−アクリル酸メチル（実施例3q）により、
３−［５−［５−（2,4−ジアミノピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシフェニル］−フラン−２
−イル］−アクリル酸メチルを帯黄色の固体として得
た。収率:65％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に
m/e:410（Ｍ＋、100％）、363（40％）、123（11％）。
4x） 実施例4a）と同様に、フリル−（２−ホルミル）
−５−ホウ酸のオキシム（実施例3r）により、５−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−フラン−２−カルボア
ルデヒドオキシムを淡黄褐色の固体として得た。収率32
％。融点＝237〜240゜。
4y） 実施例4a）と同様に、フリル−（２−ホルミル）
−５−ホウ酸（実施例3p））により、５−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニル］−フラン−２−カルボアルデヒド
を帯黄色の固体として得た。収率:12％。質量スペクト
ル（ISP）：ピーク：特にm/e:354（Ｍ＋、100％）。
4z） 実施例4a）と同様に、３−フリルホウ酸（D.Flor
entinら,Bull.Soc.Chim.France 1976,1999）により、５
−（３−フラン−３−イル−4,5−ジメトキシ−ベンジ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを帯黄色の固体とし
て得た。収率:91％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：
特にm/e:326（Ｍ＋、100％）、311（30％）、295（32
％）。
4aa） 実施例4a）と同様に、2,2′−ビフラニル−５−
ホウ酸（実施例3s））により、５−（３−［2,2′］−
ビフラニル−５−イル−4,5−ジメトキシ−ベンジル）
−ピリミジン−2,4−ジアミンを帯黄色の固体として得
た。収率:5％。融点195゜（分解）。
4ab） 実施例4a）と同様に、不純物を含む５−（４−
ホウ酸−フェニル）−1H−テトラゾール（実施例3t）か
ら）により、５−［5,6−ジメトキシ−４′−（1H−テ
トラゾール−５−イル）−ビフェニル−３−イルメチ
ル］−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の固体として
得た。収率:8％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特
にm/e:405（Ｍ＋ −Ｈ、100％）、329（30％）、261
（10％）、206（35％）。
4ac） 実施例4a）と同様に、２−（４−ホウ酸−ペン
ジリデン）−マロン酸エステル（実施例3u））により、
２−［５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−イ
ルメチレン］−マロン酸ジエチルを帯黄色の固体として
得た。収率:41。融点77〜80゜ 実施例５ （Ｉ）型の化極物の変換 5a） ５−（４′−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ
−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−
ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例2f））267mgをテト
ラヒドロフラン6mlに溶解して、フッ化テトラブチルア
ンモニウム三水和物361mgで処理した。この混合物を室
温で１時間撹拌して、次に濃縮した。残渣を水／アセト
ニトリル（4:1）によりMCl−ゲルCHP20P（Mitsubishi C
orporation）のクロマトグラフィーに付した。５−
（４′−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−
３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン73mg（3
6％）を無色の固体として単離した。融点233゜。
5b） 実施例5a）と同様に、５−（３′−ｔ−ブチル−
ジメチル−シリルオキシ−5,6−ジメトキシ−ビフェニ
ル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン
（実施例2h））から、５−（３′−ヒドロキシ−5,6−
ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジ
ン−2,4−ジアミンを無色の固体として得た。収率:65
％。融点215゜。
5c） ５−（４′−メトキシカルボニル−5,6−ジメト
キシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,
4−ジアミン（実施例2i））285mgを、2N塩酸水溶液15ml
中で６時間還流した。溶液から溶媒の留去後、５−
（４′−カルボキシル−5,6−ジメトキシ−ビフェニル
−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン塩酸
塩248mg（82％）を無色の固体として得た。融点180゜。
5d） ５−（３′−メトキシカルボニル−5,6−ジメト
キシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,
4−ジアミン（実施例2k））100mgをメタノール3mlに溶
解して、1N水酸化ナトリウム溶液0.25mlで処理した。こ
の混合物を50゜で３時間撹拌し、濃縮して、残渣を水で
再結晶した。５−（３′−カルボキシル−5,6−ジメト
キシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,
4−ジアミン86mg（89％）を無色の固体として単離し
た。融点203゜（分解）。
5e） ５−（３′−（４−ニトロベンゼン−スルホニル
アミノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメ
チル）−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例4f））322
mgを氷酢酸15mlに溶解して、鉄粉650mgで少量ずつ処理
した。この混合物を室温で２時間撹拌した。続いてこれ
を氷水に注ぎ入れて、希水酸化ナトリウム溶液でアルカ
リ性にして濾過した。残渣及び水相を酢酸エチルで洗浄
し；合わせた有機相を乾燥し、溶媒を留去して、残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーに付した。溶離後：塩化
メチレン／メタノール／濃アンモニア（90:10:1）。５
−（３′−（４−アミノベンゼン−スルホニルアミノ）
−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−
ピリミジン−2,4−ジアミン230mg（76％）を帯黄色の固
体として得た。融点223〜226゜。
5f） ５−（３′−（４−メトキシカルボニル−ｎ−ブ
チリルアミノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−
イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例4
j））100mgをメタノール20ml及び水2mlに溶解して、水
酸化カリウム12mgで処理した。この混合物を室温で一晩
撹拌し、次いで氷に注ぎ入れて、希塩酸で中和した。沈
殿物を吸引濾過して、水及び塩化メチレンで洗浄した。
５−（３′−（４−カルボキシル−ｎ−ブチリルアミ
ノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン62mg（64％）を無色
の固体として得た。融点110゜。
5g） 実施例5f）と同様に、５−（３′−（４−メトキ
シカルボニル−ベンゾイル）−アミノ）−5,6−ジメト
キシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,
4−ジアミン（実施例4k））から、５−（３′−（４−
カルボキシル−ベンゾイル）−アミノ）−5,6−ジメト
キシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,
4−ジアミンを無色の固体として得た。収率:20％。質量
スペクトル（FAB）：ピーク：特に500（Ｍ＋ ＋Ｈ、10
0％）、387（20％）。
5h） 実施例5a）と同様に、５−（3,4−ジメトキシ−
５−ナフタレン−６−（ｔ−ブチル−ジメチル−シリル
オキシ）−２−イルベンジル）−ピリミジン−2,4−ジ
アミン（実施例4l））から、５−（3,4−ジメトキシ−
５−ナフタレン−６−ヒドロキシ−２−イル−ベンジ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミンを無色の固体として
得た。収率:97％。質量スペクトル：ピーク：特に402
（Ｍ＋、100％）、371（20％）、123（44％）。
5i） ５−（３′−（２−メトキシカルボニルエチル−
アミノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメ
チル）−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例4n））640
mgを、1M水酸化カリウムのメタノール溶液8mlで処理し
て、室温で10時間撹拌した。不溶性物質をこの混合物か
ら濾去して、瀘液を濃縮した。残渣を水／アセトニトリ
ル（3:1）によりMCl−ゲルCHP20P（Mitsubishi Corpora
tion）のクロマトグラフィーに付した。５−（３′−
（２−カルボキシエチル−アミノ）−5,6−ジメトキシ
−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−
ジアミンを白帯黄色の固体として単離した。融点136〜1
40゜（分解）。
5j） ５−（４′−カルボキシル−5,6−ジメトキシ−
ビフェニル−３−イルメチル）−ピミリジン−2,4−ジ
アミン塩酸塩（実施例5c））200mgをジメチルホルムア
ミド3mlに溶解して、５゜で1,8−ジアザ−ビシクロ［5,
4,0］ウンデク−７−エン139mgで処理した。ヨウ化ピバ
ロイルオキシメチル113mgをここに添加して、この混合
物を０〜５゜で２時間撹拌した。続いてこれを、酢酸エ
チル20mlと水20mlとの混合物に注ぎ入れた。有機相を分
離して、50％チオ硫酸ナトリウム溶液10ml、及び次に50
％塩化ナトリウム溶液10mlで洗浄して、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、濃縮して、残渣を塩化メチレン／メタノー
ル／濃アンモニア（95:5:0.5）によりシリカゲルクロマ
トグラフィーに付した。５−（４′−ピバロイルオキシ
メチルカルボニル−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３
−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン49mg（21
％）を無色の固体として単離した。質量スペクトル：ピ
ーク：特に494（Ｍ＋、100％）、463（20％）、363（46
％）。
5k） ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−１−エ
チル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチル（実施例2t））82mgを、エタノール1ml
及び2N水酸化ナトリウム水溶液1ml中で１時間還流し
た。この反応混合物を室温に冷却して、25％酸水溶液で
酸性にした。沈殿した物質を吸引濾過し、水、エタノー
ル及びエーテルで洗浄して乾燥した。７−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニル］−１−エチル−1,4−ジヒドロ−
４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩49mg（59
％）を無色の固体として得た。融点＞230℃。質量スペ
クトル（ISP）：ピーク：特に476（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
5l） 実施例5k）と同様に、７−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−フ
ェニル］−１−エチル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例2u））から、
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２−メトキシ−フェニル］−１−エチル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩
酸塩を無色の固体として得た。収率:71％。融点＞230
゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に446（Ｍ＋
＋Ｈ、100％）。
5m） 実施例5k）と同様に、１−シクロプロピル−７−
［４−［５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−
イルメチル］−ピペラジン−１−イル］−6,8−ジフル
オロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチル（実施例4p））により、１−シクロプロ
ピル−７−［４−［５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェ
ニル−４−イルメチル］−ピペラジン−１−イル］−6,
8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン
−３−カルボン酸塩酸塩を帯黄色の固体として得た。融
点＞230゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に698.
4（（Ｍ＋ ＋Ｈ）、100％）。
5n） 実施例5f）と同様に、３−［５′−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２′,3′−ジメ
トキシ−ビフェニル−４−イル］−アクリル酸メチル
（実施例4r））から、対応する３−［５′−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２′,3′−ジ
メトキシ−ビフェニル−４−イル］−アクリル酸を無色
を物質として得た。収率:15％。融点＞250゜。
5o） メタノール10ml中の５′−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−
ビフェニル−４−カルボアルデヒド182mgを０゜で水素
化ホウ素ナトリウム19mgで処理した。1.5時間後、この
混合物を濃縮して、水に注ぎ入れた。塩化メチレンで抽
出し、塩化メチレン／ヘキサンから再結晶して、最後に
［５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−イル］
−メタノール115mgを無色の固体として得た。収率:63
％；融点＝86。
5p） 実施例5f）と同様に、３−［５−［５−（2,5−
ジアミノピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシフェニル］−フラン−２−イル］−アクリル酸メチ
ル（実施例4w））から、対応する３−［５−［５−（2,
4−ジアミノピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメ
トキシフェニル］−フラン−２−イル］−アクリル酸を
帯黄色の固体として得た。収率:84％。融点＝210゜（分
解）。
実施例６ 化合物（VI）のアセタールの調製 6a） トルエン500ml中の、３−ブロモ−4,5−ジメトキ
シベンズアルデヒド90g、2,2−ジメチル−プロパン−1,
3−ジオール42g及びトルエン−４−スルホン酸3,5gを、
水分離器を使用して還流しながら0.5時間加熱した。続
いてこの反応混合物を冷却して、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液300ml、及び次に水300mlで洗浄した。有機相を硫
酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣を熱ｎ−ヘキ
サン750ml中で再結晶した。２−（３−ブロモ−4,5−ジ
メトキシ−フェニル）−5,5−ジメチル−1,3−ジオキサ
ンの無色結晶108.6g（89％）を得た。融点77〜78℃。
6b） 実施例6a）と同様に、３−ブロモ−４−メトキシ
ベンズアルデヒド及び2,2−ジメチル−プロパン−1,3−
ジオールにより、２−（３−ブロモ−４−メトキシ−フ
ェニル）−5,5−ジメチル−1,3−ジオキサンを得た。収
率:55％。融点91〜93゜。
6c） 実施例6a）と同様に、３−ブロモ−ベンズアルデ
ヒド及びエタノールにより、１−ブロモ−３−ジエトキ
シメチル−ベンゼンを得た。収率:97％。沸点72〜74゜/
20Pa。
実施例７ 化合物（IX）のアセタールの調製 7a） テトラヒドロフラン10mlに２−（３−ブロモ−4,
5−ジメトキシ−フェニル）−5,5−ジメチル−1,3−ジ
オキサン（実施例6a））1.17gを含む溶液を、−100゜で
20分間で、1.6M n−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液
2.2ml滴下により処理した。この溶液を−100゜で更に１
時間撹拌し、次にこの温度で0.5M塩化亜鉛のテトラヒド
ロフラン溶液7mlで20分以内に滴下により処理した。反
応混合物をゆっくり０゜に加温し、この温度で更に１時
間撹拌した。次に、テトラヒドロフラン10mlに１−シク
ロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−７−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキ
シ］−キノリン−３−カルボン酸エチル（J.Heterocycl
ic Chem.,28,1581（1991））1g及びテトラキス−トリフ
ェニルホスフィン−パラジウム20mgを含む沸騰混合物
に、この溶液をテフロン（Tefron）管を通して滴下によ
りゆっくり添加した。この混合物を還流温度で更に２時
間撹拌した。これを室温に冷却し、酢酸エチル50mlで希
釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液50ml、水50ml及び飽
和塩化ナトリウム水溶液50mlで洗浄した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣を酢酸エチルに
よりシリカゲルクロマトグラフィーに付した。１−シク
ロプロピル−７−［５−（5,5−ジメチル−1,3−ジオキ
サン−２−イル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸エチル850mg（68％）を無色の固体とし
て単離した。酢酸エチル/n−ヘキサンから再結晶後、融
点178〜180゜。
7b） 実施例7a）と同様に、２−（３−ブロモ−４−メ
トキシ−フェニル）−5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン
（実施例6b））及び１−シクロプロピル−６−フルオロ
−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−［［（トリフルオ
ロメチル）スルホニル］オキシ］−３−キノリン−カル
ボン酸エチル（J.Heterocyclic Chem.,28,1581（199
1））から、１−シクロプロピル−７−［５−（5,5−ジ
メチル−1,3−ジオキサン−２−イル）−２−メトキシ
−フェニル］−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オ
キソ−キノリン−３−カルボン酸エチルを無色の固体と
して得た。収率:40％。酢酸エチル/n−ヘキサンから再
結晶後、融点220゜（分解）。
7c） 実施例7a）と同様に、１−ブロモ−３−ジエトキ
シ−メチル−ベンゼン（実施例6c））及び１−シクロプ
ロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
７−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］
−キノリン−３−カルボン酸エチルから、１−シクロプ
ロピル−７−（３−ジエトキシメチル−フェニル）−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−
３−カルボン酸エチルを無色の固体として得た。収率:4
4％。質量スペクトル：ピーク：特に453（Ｍ＋、16
％）、408（21％）、381（100％）。
実施例８ ビアリール化合物（IX） 8a） １−シクロプロピル−７−［５−（5,5−ジメチ
ル−1,3−ジオキサン−２−イル）−2,3−ジメトキシ−
フェニル］−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキ
ソ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例7a））57
5mgを、2N塩酸水溶液8mlとエタノール5mlの混合物中で
還流下で沸騰するまで６時間加熱した。この反応混合物
を氷浴中で冷却して、分離した沈殿物を吸引濾過し、水
20ml及びエーテル50mlで洗浄した。１−シクロプロピル
−６−フルオロ−７−（５−ホルミル−2,3−ジメトキ
シ−フェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸330mg（73％）を無色の固体として
得た。融点＞230゜。質量スペクトル：ピーク：特に411
（Ｍ＋、６％）、367（100％）、338（６％）、202（８
％）、184（10％）。
8b） 実施例8a）と同様に、１−シクロプロピル−７−
［５−（5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン−２−イル）
−２−メトキシ−フェニル］−６−フルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
から、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（５−
ホルミル−２−メトキシ−フェニル）−1,4−ジヒドロ
−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸を無色の固体
として得た。収率:61％。融点＞230゜。質量スペクト
ル：ピーク：特に380（Ｍ＋、100％）、336（52％）。
8c） 実施例8a）と同様に、１−シクロプロピル−７−
（３−ジエトキシメチル−フェニル）−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸エチルから、１−シクロプロピル−６−フルオロ−７
−（３−ホルミル−フェニル）−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸を無色の固体として
得た。収率:86％。融点＞230゜。質量スペクトル：ピー
ク：特に351（Ｍ＋、４％）、307（100％）、278（11
％）、202（９％）。
実施例９ 式（Ｉ）の化合物の調製 9a） ジメチルスルホキシド3mlに１−シクロプロピル
−６−フルオロ−７−（５−ホルミル−2,3−ジメトキ
シ−フェニル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸（実施例8a））310mgを含む懸濁液
を、３−アニリノプロピオニトリル110mg及びカリウムt
ert−ブチラート185mgで処理した。生じた溶液を室温で
１時間撹拌した。この反応混合物を水30mlに注ぎ入れ、
2N HCl水溶液でpH5に調整し、各回塩化メチレン50mlで
２回抽出した。合わせた有機相を水50mlと飽和塩化ナト
リウム水溶液50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
て濃縮した。７−［５−（２−シアノ−３−フェニルア
ミノ−アリル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−１−
シクロプロピル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−
オキソ−キノリン−３−カルボン酸400mg（98％）を黄
色の泡状物として得た。
エタノール5mlにグアニジン塩酸塩215mgを含む溶液
を、エタノール5ml中のカリウムtert−ブチラート337mg
で処理した。0.5時間後、生じた懸濁液を７−［５−
（２−シアノ−３−フェニルアミノ−アリル）−2,3−
ジメトキシ−フェニル］−１−シクロプロピル−６−フ
ルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−
カルボン酸400mgに添加して、この懸濁液を６時間還流
した。反応混合物を室温に冷却し、水30ml中に注ぎ入
れ、2N塩酸水溶液でpH5に調整して１時間撹拌した。沈
殿物を吸引濾過し、水20ml、エタノール20ml及びエーテ
ル20mlで洗浄して乾燥した。１−シクロプロピル−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸178mg（44％）を淡黄褐色の結晶として単離した。こ
の物質を塩化メチレン5mlに懸濁して、トリフルオロ酢
酸0.3mlで処理して、溶液を生成した。後者をエーテル1
mlで処理して、更に30分間撹拌した。晶出した物質を吸
引濾過し、エーテル20mlで洗浄した。１−シクロプロピ
ル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−６−フル
オロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸トリフルオロ酢酸塩129mg（63％）を淡黄褐色
の結晶として得た。融点＞230゜。質量スペクトル：ピ
ーク：特に505（Ｍ＋、1.5％）、461（3.3％）、45（10
0％）。
9b） 実施例9a）と同様に、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−（５−ホルミル−２−メトキシ−フェニ
ル）−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カ
ルボン酸（実施例8b））から、１−シクロプロピル−７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−２−メトキシ−フェニル］−６−フルオロ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸ト
リフルオロ酢酸塩を淡黄褐色の結晶として得た。収率:2
9％。融点＞230゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：
特に476（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
9c） 実施例9a）と同様に、１−シクロプロピル−６−
フルオロ−７−（３−ホルミル−フェニル）−1,4−ジ
ヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸（実施
例8c））から、１−シクロプロピル−７−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−フェニ
ル］−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キ
ノリン−３−カルボン酸を淡黄褐色の固体として得た。
収率:23％。融点＞230゜。質量スペクトル（ISP）：ピ
ーク：特に446（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
実施例10 ヘック（Heck）反応による式（Ｉ）のビニル化合物の調
製 10a） ジオキサン25mlに、５−（3,4−ジメトキシ−５
−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン500
mg,スチレン1.53g、トリエチルアミン1.46g及び酢酸パ
ラジウム−（II）31mgを含む混合物をアルゴン下で14時
間還流した。この混合物を氷水に注ぎ入れ、3N塩酸水溶
液でpH5〜７に調整して、塩化メチレンで抽出した。有
機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣を塩
化メチレン／メタノール（97:3）によりシリカゲルクロ
マトグラフィーに対して。５−（3,4−ジメトキシ−５
−スチリル−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン2
52mg（53％）を橙色の固体として単離した。融点226
゜。
10b） 実施例1a）と同様に、２−ビニル−ナフタレン
により、５−［3,4−ジメトキシ−５−（２−ナフタレ
ン−２−イル−ビニル）−ベンジル］−ピリミジン−2,
4−ジアミンを帯黄色の固体として得た。収率:15％。融
点203゜。
10c） 実施例1aと同様に、3,4−ジメトキシ−スチレン
から、５−［3,4−ジメトキシ−５−（３′,4′−ジメ
トキシ−スチリル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4−
ジアミンを帯黄色の固体として得た。収率:64％。融点2
56゜。
10d） 実施例1a）と同様に、４−ビニル−ビフェニル
から、５−［３−（２−ビフェニル−４−イル−ビニ
ル）−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4
−ジアミンを無色の固体として得た。収率:43％。融点1
55゜。
10e） 実施例1a）と同様に、４−ビニル−N,N−ジメチ
ル−アニリン（Yoshidaら,Bull.Chem.Soc.Japan 63,175
1）から、５−［3,4−ジメトキシ−５−（４′−ジメチ
ルアミノ−スチリル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4
−ジアミンを帯黄色の固体として得た。収率:13％。質
量スペクトル：ピーク：特に405（Ｍ＋、100％）、390
（36％）、134（44％）、123（64％）。
10f） 実施例1a）と同様に、１−ビニル−ナフタレン
から、５−［3,4−ジメトキシ−５−（１−ナフタレン
−２−イル−ビニル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4
−ジアミンを帯黄色の固体として得た。収率:5％。質量
スペクトル：ピーク：特に412（Ｍ＋、50％）、397（22
％）、381（14％）、123（100％）。
10g） 実施例1a）と同様に、Ｎ−（ｐ−ビニルベンジ
ル）−N,N−ジメチルアミンから、５−［３−［２−
（４−ジメチルアミノ−メチル−フェニル）−ビニル］
−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジ
アミンを帯黄色の固体として得た。収率:26％。質量ス
ペクトル（FAB）：ピーク：特に420（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
10h） 実施例1a）と同様に、４−ヒドロキシ−スチレ
ンから、５−［3,4−ジメトキシ−５−（４′−ヒドロ
キシスチリル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジア
ミンを帯黄色の固体として得た。収率:10％。質量スペ
クトル：ピーク：特に379（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
10i） ５−（3,4−ジメトキシ−５−ヨード−ベンジ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン1.93g、酢酸パラジウ
ム−（II）55mg、アクリル酸ｔ−ブチル10ml及びトリ−
ｎ−ブチルアミン25mlをアルゴン下で５時間還流した。
この混合物を氷水に注ぎ入れ、塩化メチレンで抽出し、
乾燥して濃縮した。塩化メチレン／メタノール／濃アン
モニアによるシリカゲルクロマトグラフィー後、３−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−アクリル酸ｔ−
ブチル82mg（４％）を無色の固体として得た。融点101
゜。
実施例11 式（Ｉ）のエチニル化合物の調製 11a） トリエチルアミン25ml及びジメチルホルムアミ
ド25mlに、５−（3,4−ジメトキシ−５−ヨード−ベン
ジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン8.7g、エチニル−
トリメチルシラン6.2ml、ビス−トリメチルホスフィン
−パラジウムジクロリド80mg及びヨウ化銅（Ｉ）1mgを
含む混合物を、60゜で16時間撹拌した。室温に冷却後、
この反応混合物を水400mlで処理して、各回塩化メチレ
ン200mlで３回抽出した。合わせた有機相を水250mlで２
回、飽和塩化ナトリウム溶液250mlで１回洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。粗生成物を塩化メチレン／メ
タノール（9:1）によりシリカゲルクロマトグラフィー
に付した。５−［３−トリメチルシリル−エチニル−4,
5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン4.73g（59％）を淡黄褐色の結晶として得た。融点189
〜190゜。
11b） ジメチルホルムアミド20mlに５−［３−トリメ
チルシリル−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］
−ピリミジン−2,4−ジアミン4.65g及びフッ化カリウム
二水和物2.7gを含む懸濁液を室温で１時間撹拌した。こ
の懸濁液を水200mlに注ぎ入れて、各回塩化メチレン150
mlで３回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液150mlで洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。粗生成物を塩化メチレン25mlで磨砕し、吸引濾過し
て乾燥した。５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−
ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン2.41g（65％）
を得た。融点173〜175゜。
11c） 実施例11a）と同様に、１−（４−エチニル−フ
ェニル）−エタノンにより、１−｛４−［５−（2,4−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメ
トキシ−フェニルエチニル］−フェニル｝−エタノンを
得た。収率:30％。融点234℃。
実施例12 式（Ｉ）のエチニル化合物の調製 12a） トリエチルアミン1.5ml及びメチルホルムアミド
7.5mlに、５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベン
ジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））20
0mg、１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−７−［［（トリフルオロメチル）
スルホニル］オキシ］−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル（J.Heterocvclic Chem.,28,1581（1991））207mg及
びビス−トリフェニルホスフィン−パラジウムジクロリ
ド10mgを含む溶液を、90゜で１時間撹拌した。この反応
混合物を室温に冷却し、水50ml中に注ぎ入れ、各回塩化
メチレン50mlで４回抽出した。合わせた有機相を飽和塩
化ナトリウム水溶液100mlで洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥して濃縮した。残渣を塩化メチレン／メタノール
（9:1）によりシリカゲルクロマトグラフィーに付し
た。１−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル108mg
（39％）を無色の固体として単離した。融点＞230゜。
質量スペクトル：ピーク：特に575（Ｍ＋、36％）、503
（18％）、481（20％）、123（42％）、32（100％）。
12b） 実施例3a）と同様に、１−シクロプロピル−６
−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−７−
［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル（J.Heterocyclic Che
m.,28,1581（1991））により、１−シクロプロピル−７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−６−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸エチルを無色の固体として得た。収率:48
％。融点＞230゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特
に558.5（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12c） 実施例3a）と同様に、１−エチル−６−フルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−７−［［（トリフル
オロメチル）スルホニル］オキシ］−キノリン−３−カ
ルボン酸エチル（実施例13b））により、１−エチル−
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−６−
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチルを無色の固体として得た。収率:68
％。融点＞230゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特
に546.5（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12d） 実施例3a）と同様に、６−ヨード−ピリジン−
３−カルボン酸メチル（実施例13d））により、６−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−ニコチ
ン酸メチルを帯黄色の固体として得た。収率:58％。融
点157゜（分解）。
12e） 実施例3a）と同様に、６−（トリフルオロ−メ
タン−スルホニルオキシ）−ナフタレン−２−カルボン
酸エチル（実施例13c））により、６−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−ナフタレン−２−カルボン
酸エチルを帯黄色の固体として得た。収率:12％。融点2
20〜222゜。
12f） 実施例3a）と同様に、４−ヨード−サリチル酸
メチル（Canadian J.of Chemistry,48,945,1970）によ
り、４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
２−ヒドロキシ−安息香酸メチルを無色の固体として得
た。収率:37％。融点183〜185゜。
12g） 実施例3a）と同様に７−ブロモ−１−エチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸エチル（米国特許4,959,363号、C.A.114:81620z）に
より、１−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン
−３−カルボン酸エチルを無色の固体として得た。収
率:27％。融点129゜（分解）。
12h） ７−ブロモ−１−シクロヘキシル−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
（実施例13ad））3gをN,N−ジメチルホルムアミド35ml
に溶解し、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（II）ジクロリド200mlと共にアルゴン下で90℃にし
て、N,N−ジメチルホルムアミド35ml及びトリエチルア
ミン35mlに５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベ
ンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））
を含む溶液で１時間以内に滴下により処理した。この暗
赤色の溶液を90℃で更に１時間撹拌した。反応混合物を
室温まで冷却させて、撹拌しながら10％炭酸ナトリウム
水溶液150mlに注ぎ入れた。15分後、この懸濁液を吸引
濾過して、残渣を水100ml、及び次にジエチルエーテル1
00mlで洗浄し、室温で高真空下で乾燥した。粗生成物を
ジエチルエーテル50mlで１時間磨砕し、吸引濾過し、室
温で高真空下で乾燥した。１−シクロヘキシル−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル3.83g（83％）を明黄色の固体として得た。融点228〜
230℃。
12i） 実施例12h）と同様に、７−ヨード−４−オキソ
−１−プロピル−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸エチル（実施例13i））及び５−［３−エチニル
−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジ
アミン（実施例11b））により、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−プロピル−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを淡
黄褐色の固体として得た。収率:54％。融点＞139℃（分
解）。質量スペクトル（ISP）:542（Ｍ＋ ＋Ｈ）。
12j） 実施例12h）と同様に、１−シクロプロピルメチ
ル−７−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチル（実施例13j））及び５−
［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリ
ミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、１−シ
クロプロピルメチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチルを淡黄褐色の固体として得
た。収率:46％。融点117〜119℃。
12k） 実施例12h）と同様に、１−（２−ヒドロキシ−
エチル）−７−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例13k））及び
５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−
ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１−
（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを淡黄褐色の固
体として得た。収率:24％。質量スペクトル（FAB）：ピ
ーク：特に544（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、502（６％）、2
50（16％）。
12l） 実施例12h）と同様に、１−｛２−［２−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−７−
ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸エチル（実施例131））及び５−［３−エチ
ニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4
−ジアミン（実施例11b））により、７−［５−（2,4−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメ
トキシ−フェニルエチニル］−１−｛２−［２−（２−
ヒドロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エ
チルを無色の無定形固体として得た。収率:64％。質量
スペクトル（ISP）:6.32.5（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12m） 実施例12h）と同様に、７−ヨード−４−オキソ
−１−（ピリジン−４−イル）メチル−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例13n））及
び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］
−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチル］−４−オ
キソ−１−ピリジン−４−イルメチル−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸エチルを帯黄色の固体とし
て得た。収率:87％。融点＞141℃（分解）。質量スペク
トル（ISP）:591.2（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12n） 実施例12h）と同様に、７−クロロ−１−エチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−［1,8］ナフチリジン−
３−カルボン酸エチル（Chem.Pharm.Bull.1982,30,2399
−2409）及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−
ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11
b））により、７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチ
ニル］−１−エチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸エチルを明帯黄
色の固体として得た。収率:64％。融点＞216℃。質量ス
ペクトル（ISP）:529.4（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12o） 実施例12h）と同様に、１−シクロペンチル−７
−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチル（実施例13o））及び５−［３−エ
チニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−
2,4−ジアミン（実施例11b））により、１−シクロペン
チル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチルを帯黄色の固体として得た。収率:36％。融
点＞113℃（分解）。質量スペクトル（ISP）:568.4（Ｍ
＋ ＋Ｈ、100％）。
12p） 実施例12h）と同様に、１−アダマンタン−１−
イル−７−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸エチル（実施例13p））及び５−
［３−チエニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリ
ミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、１−ア
ダマンタン−１−イル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸エチルを帯黄色の固体として得
た。収率:64％。融点＞185℃分解）。質量スペクトル
（FAB）：ピーク：特に634（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、618
（３％）、582（５％）、560（６％）。
12q） 実施例12h）と同様に、（）−１−エキソ−ビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル−７−ヨード−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル（実施例13q））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメ
トキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実
施例11b））により、（）−１−ビシクロ［2.2.1］ヘプ
ト−２−イル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチルを帯黄色の固体として得た。収率:9
8％。融点＞168℃（分解）。質量スペクトル（FAB）：
ピーク：特に594（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、561（２
％）、500（３％）、387（９％）。
12r） 実施例12h）と同様に、７−ヨード−４−オキソ
−１−（1,1,3,3−テトラメチル−ブチル）−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル及び５−［３−
エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン
−2,4−ジアミン（実施例11b））により、７−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−（1,
1,3,3−テトラメチル−ブチル）−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸エチルを帯黄色の無定形固体とし
て得た。収率:71％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：
特に612.6（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、500.4（96％）、45
4.3（19％）。
12s） 実施例12h）と同様に、１−tert−ブチル−７−
ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸エチル（実施例13s））及び５−［３−エチ
ニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4
−ジアミン（実施例11b））により、１−tert−ブチル
−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
エチルを帯黄色の固体として得た。収率:45％。融点＞2
05℃（分解）。質量スペクトル（FAB）：ピーク：特に5
56（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、509（２％）、487（３
％）。
12t） 実施例12h）と同様に、１−（trans−４−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−７−
ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸エチル（実施例13t））及び５−［３−エチ
ニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4
−ジアミン（実施例11b））により、１−（trans−４−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エ
チルを帯黄色の無定形固体として得た。収率:86％。質
量スペクトル（ISP）：ピーク：特に697.5（Ｍ＋ ＋
Ｈ、63％）、500.4（９％）、454.3（26％）,321.5（10
0％）。
12u） 実施例12h）と同様に、７−ヨード−４−オキソ
−１−ピペリジン−４−イルメチル−1,4−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例13u））及び
５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−
ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−１−ピペリジン−４−イルメチル−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを帯黄色の固体と
して得た。収率:48％。融点＞205℃（分解）。質量スペ
クトル（FAB）：ピーク：特に597（Ｍ＋ ＋Ｈ、47
％）、500（72％）、454（31％）、299（100％）。
12v） 実施例12h）と同様に、１−シクロプロピル−７
−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボキシラート（実施例13v））及び５−［３−エ
チニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−
2,4−ジアミン（実施例11b））により、１−シクロプロ
ピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチルを帯黄色の固体として得た。収率:39％。融
点＞230℃（分解）。質量スペクトル（FAB）：ピーク：
特に540（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、494（２％）、247（７
％）。
12w） 実施例12h）と同様に、７−ヨード−４−オキソ
−１−（2,2,2−トリフルオロ−エチル）−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例13w））
及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジ
ル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））によ
り、７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
４−オキソ−１−（2,2,2−トリフルオロ−エチル）−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを帯
黄色の固体として得た。収率:44％。融点＞151℃（分
解）。質量スペクトル（ISP）:582.3（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
12x） 実施例12h）と同様に、７−ヨード−４−オキソ
−１−フェニル−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸エチル（実施例13x））及び５−［３−エチニル
−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジ
アミン（実施例11b））により、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−フェニル−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを帯
黄色の無定形の固体として得た。収率:80％。質量スペ
クトル（ISP）:576.4（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12y） 実施例12h）と同様に、２−クロロ−４−ヨード
−１−アセトフェノン（実施例13ai））及び５−［３−
エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン
−2,4−ジアミン（実施例11b））により、２−クロロ−
４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−アセ
トフェノンを帯黄色の無定形の固体として得た。収率:2
0％。質量スペクトル（ISP）:437.4（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
12z） 実施例12h）と同様に、１−エチル−７−ヨード
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミド（実施
例13z））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−
ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11
b））により、１−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピ
ル）−アミドを淡黄褐色の固体として得た。収率:79
％。融点＞120℃（分解）。質量スペクトル（ISP）:58
4.3（Ｍ＋ ＋Ｈ）。
12aa） 実施例12h）と同様に、１−エチル−７−ヨー
ド−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（実施例13
aa））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベ
ンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））
により、１−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミ
ドを淡黄褐色の固体として得た。収率:79％。融点＞230
℃（分解）。質量スペクトル（ISP）543.4（Ｍ＋ ＋
Ｈ）。
12ab） 実施例12h）と同様に、１−エチル−７−ヨー
ド−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸２−ジメチルアミノ−エチル（実施例13ab））及
び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］
−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、
１−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチ
ニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルを淡黄褐色の固
体として得た。収率:82％。融点＞95℃（分解）。質量
スペクトル（FAB）：ピーク：特に571（Ｍ＋ ＋Ｈ、８
％）、500（100％）、482（43％）。
12ac） 実施例12h）と同様に、７−ブロモ−１−シク
ロヘキシル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸２−ジイソプロピルアミノ−エチル（実
施例13af））及び５−３−エチニル−4,5−ジメトキシ
−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11
b））により、１−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメ
トキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸２−ジイソプロピルア
ミノ−エチルを淡黄褐色の固体として得た。収率:26
％。融点＞175℃（分解）。質量スペクトル（FAB）：ピ
ーク：特に681（Ｍ＋ ＋Ｈ、７％）、554（58％）、34
1（100％）。
12ad） 実施例12h）と同様に、７−ブロモ−１−シク
ロヘキシル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチル（実
施例13ag））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキ
シ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例1
1b））により、１−シクロヘキシル−７−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸２−モルホリン−４
−イル−エチルを淡黄褐色の固体として得た。収率:34
％。融点148〜150℃。
12ae） 実施例12h）と同様に、７−ブロモ−１−シク
ロヘキシル−８−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例13ah））
及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジ
ル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））によ
り、１−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−８−メトキシ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを帯黄色
の無定形の固体として得た。収率:52％。質量スペクト
ル（FAB）：ピーク：特に612（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、5
82（３％）、557（２％）。
12af） 実施例12h）と同様に、１−エチル−７−ヨー
ド−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボキサミド（J.Med.Chem.1993,36,1580−1596）及び５
−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピ
リミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、１−
エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボキサミドを帯黄色の固体として得た。収率:19％。
融点＞230℃（分解）。質量スペクトル：ピーク：特に4
98（Ｍ＋、100％）、480（18％）、466（21％）、453
（51％）。
12ag） 実施例12h）と同様に、４−アミノ−Ｎ−（６
−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベン
ゼンスルホンアミド（Helv.Chim.Acta,1964,47,363−37
9）及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジ
ル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））によ
り、４−アミノ−Ｎ−｛６−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−２−メトキシ−ピリジン−３−イ
ル｝−ベンゼンスルホンアミドを帯黄色の固体として得
た。収率:82％。融点125〜127℃。
12ah） 実施例12h）と同様に、５−ヨード−サリチル
酸メチル及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−
ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11
b））により、５−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチ
ニル］−２−ヒドロキシ安息香酸メチルを淡黄褐色を固
体として得た。収率:24％。融点＞168℃（分解）。質量
スペクトル（ISP）:435.4（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12ai） 実施例12h）と同様に、１−シクロヘキシル−
6,8−ジフルオロ−４−オキソ−７−トリフルオロメチ
ル）スルホニルオキシ−1,4−ジヒドロ−キノリンカル
ボン酸エチル（実施例13am））及び５−［３−エチニル
−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジ
アミン（実施例11b））により、１−シクロヘキシル−
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−6,8−
ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチルを帯黄色の固体として得た。融点
182〜185℃。
12aj） 実施例12h）と同様に、6,8−ジフルオロ−４−
オキソ−１−フェニル−７−トリフルオロメチル）スル
ホニルオキシ−1,4−ジヒドロ−キノリン−カルボン酸
エチル（実施例13an））及び５−［３−エチニル−4,5
−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン（実施例11b））により、７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−
１−フェニル−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチルを淡黄褐色の固体として得た。融点＞230℃
（分解）。質量スペクトル（ISP）:612.3（Ｍ＋ ＋
Ｈ、100％）。
12ak） 実施例12h）と同様に、Ｎ−（４−ブロモ−ベ
ンゾイル）−メタンスルホンアミド（Vopr.Khim.Khim.T
ekhnol.1974,32,26−28,CA 81:120162）及び５−［３−
エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン
−2,4−ジアミン（実施例11b））により、Ｎ−４−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−ベンゾイル｝
−メタンスルホンアミドを淡黄褐色の固体として得た。
収率:20％。融点＞230℃。質量スペクトル（ISP）:482.
0（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12al） 実施例12）と同様に、６−ヨード−1,7−ジメ
トキシ−ナフタレン（C.Mellinら,Tetrahed.43,5443（1
987））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベ
ンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））
により、５−［３−（3,5−ジメトキシ−ナフタレン−
２−イルエチニル）−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−
ピリミジン−2,4−ジアミンを帯褐色の固体として得
た。収率:42％。融点＝93〜103゜。
12am） 実施例12h）と同様に、５−ブロモイサチン及
び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］
−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、
５−［５−（2,4−ジアミノピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−1H−イ
ンドール−2,4−ジオンを橙色の固体として得た。収率:
19％。融点＞250゜。
12an） 実施例12h）と同様に、Ｎ−ベンジル−５−ブ
ロモ−イサチン（G.Tacconiら,J.Prakt.Chem.315,339
（1973））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ
−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11
b））により、５−［５−（2,4−ジアミノピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−１−ベンジル−インドール−2,4−ジオンを赤色
の固体として得た。収率:25％。質量スペクトル（IS
P）：ピーク：特にm/e:520（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12ao） 実施例12h）と同様に、５−ヨード−バニリン
及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジ
ル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））によ
り、３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒドを無
色の固体として得た。収率:14％。質量スペクトル（IS
P）：ピーク：特にm/e:435（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12ap） 実施例12h）と同様に、８−ヨード−1,7−ビス
メトキシ−ナフタレン（実施例13ao））及び５−［３−
エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン
−2,4−ジアミン（実施例11b））により、５−［３−
（3,5−ビス−メトキシメトキシ−ナフタレン−２−イ
ルエチニル）−4,5−ジメトキシベンジル］−ピリミジ
ン−2,4−ジアミンを帯褐色の固体として得た。収率:46
％。融点＝112〜117゜。
12aq） 実施例12h）と同様に、３−ヨード−4,5−ジメ
トキシ−ベンズアルデヒド及び５−［３−エチニル−4,
5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン（実施例11b））により、３−［５−（2,4−ジアミノ
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデヒ
ドを帯褐色の固体として得た。収率:14％。質量スペク
トル：ピーク：特に449（Ｍ＋、100％）、387（10
％）。
12ar） 実施例12h）と同様に、５−ブロモイサチンオ
キシム（実施例13ap））及び５−［３−エチニル−4,5
−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン（実施例11b））により、５−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−1H−インドール−2,3−ジオン
３−オキシムを帯黄色の固体として得た。収率:9％。融
点＝105゜（分解）。
12as） 実施例12h）と同様に、Ｎ−ベンジル−５−ブ
ロモ−イサチンオキシム（実施例13aq））及び５−［３
−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジ
ン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、５−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１−ベンジル−イ
ンドール−2,3−ジオン ３−オキシムを黄色の固体と
して得た。収率:8％。質量スペクトル：ピーク：特に53
5（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、513（10％）。
12at） 実施例12h）と同様に、シクロプロパンカルボ
ン酸アセチル−（３−ヨード−フェニル）−アミド（実
施例13ar））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキ
シ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例1
1b））により、シクロプロパンカルボン酸アセチル−
［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フ
ェニル］−アミドを帯黄色の固体として得た。収率:29
％。融点＝約135゜で不明確。
12au） 実施例12h）と同様に、３−ヨード−4,5−ジメ
トキシ−ベンズアルデヒドオキシム（実施例13as）及び
５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−
ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、３
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−4,5−ジ
メトキシ−ベンズアルデヒドオキシムを淡黄褐色の固体
として得た。収率:26％。質量スペクトル：ピーク：特
に464（Ｍ＋、100％）。
12av） 実施例12h）と同様に、シクロプロパンカルボ
ン酸（２−シアノ−エチル）−（３−ヨード−フェニ
ル）−アミド（実施例13at））及び５−［３−エチニル
−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジ
アミン（実施例11b））により、シクロプロパンカルボ
ン酸（２−シアノ−エチル）−［３−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−フェニル］−アミドを無色
の固体として得た。収率:32％。融点＝127〜131゜。
12ax） 実施例12h）と同様に、７−ブロモ−４−オキ
ソ−１−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実
施例13au））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキ
シ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例1
1b））により、７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−２
−イルメチル）−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸エチルを無色の固体として得た。収率:14％。融
点＝136゜。
12ay） 実施例12h）と同様に、７−ブロモ−４−オキ
ソ−１−（フラン−２−イルメチル）−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例13av））及
び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］
−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−
オキソ−１−（フラン−２−イルメチル）−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−カルボン酸エチルを無色の固体として
得た。収率:6％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:58
0.4（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、454.5（35％）。
12az） 実施例12h）と同様に、３−ヨード−4,5−ジメ
トキシ−ベンゾニトリル（実施例13ax））及び５−［３
−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジ
ン−2,4−ジアミン（実施例11b））により、３−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−4,5−ジメトキシ
−ベンゾニトリルを無色の固体として得た。収率:40
％。融点＝197゜。
12ba） 実施例12h）と同様に、３−ヨード−4,5−ジメ
トキシ−安息香酸エチル及び５−［３−エチニル−4,5
−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン（実施例11b））から、３−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−4,5−ジメトキシ−安息香酸エチル
を黄色の固体として得た。収率:63％。質量スペクト
ル：ピーク：特にm/e:492.2（Ｍ＋、38％）、477.2（18
％）、134.0（100％）。
12bb） 実施例12h）と同様に、シクロプロパンカルボ
ン酸シクロプロパンカルボニル−（３−ヨード−フェニ
ル）−アミド（実施例13ay））及び５−［３−エチニル
−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジ
アミン（実施例11b））から、シクロプロパンカルボン
酸シクロプロパンカルボニル−［３−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−フェニル］−アミドを帯黄
色の樹脂として得た。収率:47％。質量スペクトル：ピ
ーク：特にm/e:512.6（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、444（12
％）、426.6（77％）、361.5（60％）。
12bc） 実施例12h）と同様に、７−ブロモ−４−オキ
ソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例13
az））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベ
ンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））
から、７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル））−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−４−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−
イル）−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エ
チルを無色の固体として得た。収率:41％。融点＝118
゜。
12bd） 実施例12h）と同様に、１−（３−ヨード−4,5
−ジメトキシ−フェニル）−エタノン及び５−［３−エ
チニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−
2,4−ジアミン（実施例11b））から、１−［３−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−4,5−ジメトキシ
−フェニル］−エタノンを淡紅色の固体として得た。収
率:46％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:463（Ｍ＋
＋Ｈ、100％）。
12be） 実施例12h）と同様に、１−（３−ヨード−４
−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル）−エタノン及
び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］
−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））から、１
−［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］−エタノン
を帯黄色の固体として得た。収率:39％。質量スペクト
ル：ピーク：特にm/e:449（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、387
（11％）、361（15％）。
12bf） 実施例12h）と同様に、３−（３−ヨード−4,5
−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸
エチル（実施例13ba））及び５−［３−エチニル−4,5
−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン（実施例11b））から、３−［３−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−4,5−ジメトキシ−フェニ
ル］−３−オキソ−プロピオン酸エチル（ケト／エノー
ル混合物）を黄色の固体として得た。収率:49％。質量
スペクトル：ピーク：特にm/e535（Ｍ＋、100％）。
12bg） 実施例12h）と同様に、シクロプロパンカルボ
ン酸（３−ヨード−フェニル）−アミド（実施例13b
b））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベン
ジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））か
ら、シクロプロパンカルボン酸［３−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−フェニル］−アミドを帯褐
色の油状物として得たが、これは数日後凝固した。収
率:11％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:444（Ｍ＋
＋Ｈ、100％）。
12bn） 実施例12h）と同様に、フラン−２−カルボン
酸（フラン−２−カルボニル）−（３−ヨード−フェニ
ル）−アミド（実施例13bc））及び５−［３−エチニル
−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジ
アミン（実施例11b））から、フラン−２−カルボン酸
［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−（フラン−
２−カルボニル）−アミドを無色の固体として得た。収
率:47％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:564（Ｍ＋
＋Ｈ、32％）、387（17％）。
12bi） 実施例12h）と同様に、（３−ヨード−フェニ
ル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（実施例13bd））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメ
トキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実
施例11b））から、５−［3,4−ジメトキシ−５−［３−
（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−フェニル
エチニル］−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン
を帯黄色の固体として得た。収率:23％。質量スペクト
ル：ピーク：特にm/e:460（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、387
（22％）、376（20％）、361（38％）。
12bj） 実施例12h）と同様に、フラン−２−カルボン
酸（３−ヨード−フェニル）−アミド（実施例13be））
及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジ
ル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））か
ら、フラン−２−カルボン酸［３−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−フェニル］−アミドを淡黄褐
色の固体として得た。収率:19％。質量スペクトル：ピ
ーク：特にm/e:470（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、261（10
％）。
12bk） 実施例12h）と同様に、シクロプロパンカルボ
ン酸（フラン−２−カルボニル）−（３−ヨード−フェ
ニル）−アミド及び５−［３−エチニル−4,5−ジメト
キシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施
例11b））から、シクロプロパンカルボン酸［３−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニル）−
（フラン−２−カルボニル）−アミドを無色の固体とし
て得た。収率:20％。融点＝128゜。
12bl） 実施例12h）と同様に、シクロプロパンカルボ
ン酸（３−ヨード−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラ
ン−４−イル）−アミド（実施例13bg））及び５−［３
−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジ
ン−2,4−ジアミン（実施例11b））から、シクロプロパ
ンカルボン酸［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−フェニル］−（テトラヒドロ−ピラン−４−
イル）−アミドを淡黄褐色の固体として得た。収率:62
％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:528（Ｍ＋ ＋
Ｈ、100％）、387（30％）、339（28％）。
12bm） 実施例12h）と同様に、Ｎ−シクロプロピル−
２−ヒドロキシ−５−ヨード−ベンゾアミド（実施例13
bn））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベ
ンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））
から、Ｎ−シクロプロピル−５−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニルエチニル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド
を黄色の固体として得た。収率:15％。質量スペクト
ル：ピーク：特にm/e:460.3（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
12bn） 実施例12h）と同様に、［（３−ヨード−フェ
ニルカルバモイル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブ
チル（実施例13bi））及び５−［３−エチニル−4,5−
ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン
（実施例11b））から、（［３−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−フェニルカルバミン酸tert−ブチ
ルを薄淡紅色と結晶として得た。収率:16％。融点＝111
゜。
12bo） 実施例12h）と同様に、（４−ブロモ−フェニ
ル）−ホスホン酸ジエチル（Hiraoら,Synthesis 1981,5
6）及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ−ベンジ
ル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11b））か
ら、［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］
−フェニル］−ホスホン酸ジエチルを無色の固体として
得た。収率:68％。融点＝193〜197゜。
12bp） 実施例12h）と同様に、Ｎ−（ジ−ピリジン−
２−イル−メチル）−３−ヨード−ベンズアミド（実施
例13bj））及び５−［３−エチニル−4,5−ジメトキシ
−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン（実施例11
b））から、３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−Ｎ−（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−ベン
ズアミドを帯黄色の固体として得た。収率:60％。融点
＝115〜120゜（分解）。
12bq） 実施例12h）と同様に、７−ブロモ−１−［２
−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−1,1
−ジメチル−エチル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例13bm））によ
り、１−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオ
キシ）−1,1−ジメチル−エチル］−７−［５−（2,4−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメ
トキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを得た。収率:8
4％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に686（Ｍ＋
Ｈ、100％）、454（８％）、343.7（23％）。
12br） 実施例12h）と同様に、［E/Z］−２−（４−ブ
ロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ
アクリル酸エチル（実施例13bk））により、［E/Z］−
２−｛２−クロロ−４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ルエチニル］−ベンゾイル｝−３−ジメチルアミノアク
リル酸エチルを得た。収率:88％。質量スペクトル（IS
P）：ピーク：特に564（Ｍ＋Ｈ、100％）、259（12
％）。
12bs） 実施例12h）と同様に、（４−ブロモフェニ
ル）−シクロプロピル−メタノンにより、シクロプロピ
ル−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］
−フェニル｝−メタノンを得た。収率:74％、融点250
゜。
12bt） 実施例12h）と同様に、３−（４−ブロモフェ
ニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（実施例13b
n））により、３−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリ
ミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ルエチニル］−フェニル｝−３−オキソ−プロピオン酸
エチルを得た。収率:33％。融点228゜。
12bu） 実施例12h）と同様に、（7S,8R,9R,10S,22S,23
R,24R,25S）−7,8,9,10,22,23,24,25−オクタアセトキ
シ−3,18−ジブロモ−5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,2
5,26−テトラカヒドロ−5,29:14,20−ジメテノ−ジベン
ゾ［b,o］［7,20,1,14］ジオキサジアザシクロヘキサコ
シン−13,15,28,30−テトラオン（実施例13bo））によ
り、（7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S）−7,8,9,10,22,
23,24,25−オクタアセトキシ−3,18−ビス−［５−（2,
4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−5,6,7,8,9,10,20,21,2
2,23,24,25,26−テトラカヒドロ−5,29:14,20−ジメテ
ノジベンゾ［b,o］［7,20,1,14］ジオキサジアザシクロ
ヘキサコシン−13,15,28,30−テトラオンを得た。収率:
70％。融点198゜。
12bv） 実施例12h）と同様に、［E/Z］−３−（４−ブ
ロモ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−２−オキソ
−プロピオン酸エチル（実施例13bp））により、［E/
Z］−３−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル｝−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ
−プロピオン酸エチルを得た。収率:62％。融点223゜
（分解）。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に504
（Ｍ＋Ｈ、100％）。
12bw） 実施例12h）と同様に、［E/Z］−３−（４−ブ
ロモ−フェニル）−２−（２−メトキシ−エトキシイミ
ノ）−３−オキソ−プロピオン酸エチル（実施例13b
q））により、［E/Z］−３−｛４−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−フェニル｝−２−（２−メト
キシ−エトキシイミノ）−３−オキソ−プロピオン酸エ
チルを得た。収率:70％。融点117゜（分解）。質量スペ
クトル（ISP）：ピーク：特に562（Ｍ＋Ｈ、100％）、5
48（５％）。
12bx） 実施例12h）と同様に、［E/Z］−３−（４−ブ
ロモ−フェニル）−２−メトキシイミノ−３−オキソ−
プロピオン酸エチル（実施例13br））により、［E/Z］
−３−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル｝−２−メトキシイミノ−３−オキソ−
プロピオン酸エチルを得た。収率:74％。融点112゜（分
解）。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に518（Ｍ＋
Ｈ、100％）。
12by） 実施例12h）と同様に、［E/Z］−３−（４−ブ
ロモ−２−クロロフェニル）−２−トリチルオキシイミ
ノ−３−オキソ−プロピオン酸エチル（実施例13bu））
により、［E/Z］−３−｛２−クロロ−４−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−フェニル｝−３−オキ
ソ−２−トリチルオキシイミノ−プロピオン酸エチルを
得た。収率:72％。融点110゜（分解）。質量スペクトル
（ISP）：ピーク：特に780（Ｍ＋Ｈ、100％）、538（10
％）。
12bz） 実施例12h）と同様に、Ｎ−（４−ブロモフェ
ニル）−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
（実施例13bv））により、Ｎ−［４−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−フェニル］−C,C,C−トリ
フルオロ−メタンスルホンアミドを融点255〜260゜（分
解）の淡黄色の固体として得た。収率:12％。
12ca） 実施例12h）と同様に、Ｎ−（４−ブロモフェ
ニル）−C,C,C−トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシベ
ンジル）−メタンスルホンアミド（実施例13bw））によ
り、Ｎ−［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル］−C,C,C−トリフルオロ−Ｎ−（４−
メトキシ−ベンシル）−メタンスルホンアミドを得た。
これをテトラヒドロフランに溶解し、ジエチルエーテル
に溶解した塩化水素で酸性にし、溶媒を留去して、残渣
をジエチルエーテルで温浸した。Ｎ−［４−［５−（2,
4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−フェニル］−C,C,C−
トリフルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−メタ
ンスルホンアミド（1:1）塩酸塩を融点200〜205゜（分
解）の淡黄色の固体として得た。収率:65％。
12cb） 実施例12ca）と同様に、Ｎ−（４−ブロモフェ
ニル）−Ｎ−エチル−C,C,C−トリフルオロ−メタンス
ルホンアミド（実施例13bx））により、Ｎ−［４−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニル］−
Ｎ−エチル−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンア
ミド（1:1）塩酸塩を融点240〜243゜（分解）の無色の
固体として得た。収率:58％。
12cc） 実施例12h）と同様に、Ｎ−（４−ブロモフェ
ニル）−Ｎ−メチル−C,C,C−トリフルオロ−メタンス
ルホンアミド（実施例13by））により、Ｎ−［４−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニル］−
Ｎ−メチル−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンア
ミドを融点117〜118゜の無色の固体として得た。収率:2
6％。
12cd） 実施例12h）と同様に、Ｎ−（４−ブロモフェ
ニル）−Ｎ−イソブチル−C,C,C−トリフルオロ−メタ
ンスルホンアミド（実施例13bz））により、Ｎ−［４−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニ
ル］−Ｎ−イソブチル−C,C,C−トリフルオロ−メタン
スルホンアミドを融点185〜186゜の無色の固体として得
た。収率:42％。
12ce） 実施例12h）と同様に、［（４−ブロモフェニ
ル）−（トリフルオロ−メチルスルホニル）−アミノ］
−酢酸エチル（実施例13ca））により、［４−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニル］−トリ
フルオロ−メチルスルホニル）−アミノ］−酢酸エチル
を黄色の泡状物として得た。収率:28％。質量スペクト
ル（ISP）:594.3（［Ｍ＋Ｈ］＋、100％）。
12cf） 実施例12h）と同様に、Ｎ−（３−ブロモフェ
ニル）−Ｎ−メチル−C,C,C−トリフルオロ−メタンス
ルホンアミド（実施例13cc））により、Ｎ−［３−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニル］−
Ｎ−メチル−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンア
ミドを得た。酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶
後、融点197〜198゜の無色の固体を得た。収率:29％。
12cg） 実施例12h）と同様に、Ｎ−（３−ブロモフェ
ニル）−Ｎ−エチル−C,C,C−トリフルオロメタンスル
ホンアミド（実施例13cd））により、Ｎ−［３−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニル］−Ｎ−
エチル−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
を得た。酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶後、
融点192〜194゜の無色の固体を得た。収率:54％。
実施例13 （複素）芳香族化合物（IV）の調製 13a） 2N水酸化ナトリウム水溶液25mlに１−エチル−
6,7−ジフルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチル（ヨーロッパ特許公開230053
号、C.A.108:112498）1.2gを含む懸濁液を還流しながら
４時間加熱した。室温に冷却後、37％塩酸水溶液により
反応混合物をpH3〜４に調整し、沈殿物を吸引濾過し、
水200ml及びジエチルエーテル200mlで洗浄して乾燥し
た。１−エチル−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸98
0mg（91％）を無色の固体として単離した。融点＞250
゜。
13b） ピリジン10mlに１−エチル−６−フルオロ−７
−ヒドロキシ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン
−３−カルボン酸0.9gを含む懸濁液を、０℃でトリフル
オロメタンスルホン酸無水物1.6mlで処理し、室温で５
時間撹拌した。ここにエタノール5mlをゆっくり滴下に
より添加して、混合物を更に１時間撹拌した。反応混合
物を水100mlに注ぎ入れて、37％塩酸水溶液によりpH4に
調整し、各回酢酸エチル50mlで３回抽出した。合わせた
有機相を水100ml及び飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣を
酢酸エチルによりシリカゲルクロマトグラフィーに付し
た。１−エチル−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−７−［［（トリフルオロメチル）−スルホニ
ル］オキシ］−キノリン−３−カルボン酸エチル0.61g
（41％）を帯黄色の固体として単離した。融点83〜85
゜。
13c） 実施例13b）と同様に、６−ヒドロキシ−ナフタ
レン−２−カルボン酸（J.Chem.Soc.123,1652（192
3））から、６−（トリフルオロ−メタンスルホニルオ
キシ）−ナフタレン−２−カルボン酸エチルを無色の固
体として得た。収率:83％。質量スペクトル：ピーク：
特に348（Ｍ＋、78％）、303（31％）、215（100％）。
13d） メタノール75mに６−ヨード−ピリジン−３−カ
ルボン酸（J.Am.Chem.Soc.72,1032,（1950））、ｏ−ギ
酸トリメチル1.2g及びｐ−トルエンスルホン酸0.2gを含
む溶液を２時間還流した。この反応混合物を濃縮して、
残渣をジエチルエーテル50mlにとった。エーテル相を各
回2N水酸化ナトリウム水溶液50mlで２回、及び各回飽和
塩化ナトリウム水溶液50mlで２回洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥して濃縮した。残渣を熱メタノール30mlから
再結晶した。６−ヨード−ピリジン−３−カルボン酸メ
チル1.15g（43％）を無色の固体として単離した。融点1
34〜135゜。
13e） ジメチルホルムアミド30mlに７−ブロモ−４−
ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル（J.Am.C
hem.Soc.71,3226,（1949））4.04g及び炭酸カリウム4.7
1gを含む懸濁液を、室温でヨウ化メチル9.68gで処理し
た。反応混合物を90゜に加熱して、この温度で３時間撹
拌した。高真空下でこの反応混合物を濃縮した。残渣を
水50mlに懸濁して、吸引濾過し、水50mlで洗浄した。エ
タノール／ジエチルエーテルから粗生成物を再結晶し
て、７−ブロモ−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル3.67g（86％）
を無色の固体として得た。融点189〜191゜。
13f） 実施例13e）と同様に、７−ブロモ−４−ヒドロ
キシ−キノリン−３−カルボン酸エチル及び臭化ベンジ
ルから、１−ベンジル−７−ブロモ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを無色の
固体として得た。収率:70％。質量スペクトル：ピー
ク：特に387（Ｍ＋、４％）、385（３％）、313（18
％）、91（100％）。
13g） 実施例13e）と同様に、４−ヒドロキシ−７−ヨ
ード−キノリン−３−カルボン酸エチル（J.Am.Chem.So
c.71,3226,（1949））及びヨウ化エチルから、１−エチ
ル−７−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチルを無色の固体として得た。収
率:78％。融点130〜132゜。
13h） 実施例13e）と同様に、６−ブロモ−４−ヒドロ
キシ−キノリン−３−カルボン酸エチル（J.Chem.Soc.1
950,384−388）及びヨウ化エチルから、１−エチル−６
−ブロモ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチルを無色の固体として得た。収率:92
％。融点128〜130゜。
13i） 実施例13e）と同様に、４−ヒドロキシ−７−ヨ
ード−キノリン−３−カルボン酸エチル（J.Am.Chem.So
c.1949,71,3226）及びヨウ化１−プロピルから、７−ヨ
ード−４−オキソ−１−プロピル−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチルを無色の固体として得
た。収率:56％。融点128〜130゜。
13j） 実施例13e）と同様に、４−ヒドロキシ−７−ヨ
ード−キノリン−３−カルボン酸エチル（J.Am.Chem.So
c.1949,71,3226）及びブロモメチル−シクロプロパンか
ら、１−シクロプロピル−メチル−７−ヨード−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ルを淡黄褐色の固体として得た。収率:73％。融点128〜
130゜。
13k） 実施例13e）と同様に、４−ヒドロキシ−７−ヨ
ード−キノリン−３−カルボン酸エチル（J.Am.Chem.So
c.1949,71,3226）及び２−ブロモエタノールから、１−
（２−ヒドロキシエチル）−７−ヨード−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを淡
黄褐色の固体として得た。収率:59％。融点196〜198
゜。
13l） 実施例12e）と同様に、４−ヒドロキシ−７−ヨ
ード−キノリン−３−カルボン酸エチル（J.Am.Chem.So
c.1949,71,3226）及びトリエチレングリコール モノ−
ヨードヒドリンから、１−｛２−［２−（２−ヒドロキ
シ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−７−ヨード−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸エチルを無色の固体として得た。収率:43％。融点104
〜106゜。
13m） ma） ベンゼン690mlに２−クロロ−４−ヨード
−安息香酸（I.G.Farbenind.D.R.P.565411 1930）66gを
含む懸濁液を４℃で塩化チオニル20.56ml及びジメチル
ホルムアミド0.1mlで処理して、この混合物をアルゴン
下で還流しながら21時間沸騰させた。反応混合物を濃縮
した。残渣を160゜/60Paで蒸留して、２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイルクロリド51.9g（74％）を無色の液
体として得た。
mb） マグネシウム削りくず4.2gを無水エタノール8.
3mlに懸濁して、四塩化炭素0.83mlで処理した。エタノ
ール17ml及びトルエン62mlにマロン酸ジエチル27.63gを
含む溶液を、温度が50〜60゜を保つように滴下により添
加した。続いてこの混合物を更に１時間60゜で加熱し
た。反応混合物を−30゜に冷却して、無水トルエン70ml
に２−クロロ−４−ヨード−ベンゾイルクロリド51.9g
を含む溶液を30分以内に滴下により添加した。反応混合
物を1.30時間以内にゆっくり室温まで加温しながら撹拌
し、次に０゜に冷却して、水60mlに濃硫酸4mlを含む溶
液で滴下により処理した。20分後、相を分離して、水溶
液を各回トルエン100mlで２回逆抽出した。合わせた有
機相を飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥して濃縮した。２−（２−クロロ−
４−ヨード−ベンゾイル）−マロン酸ジエチル70.3g（9
6％）を帯黄色の油状物として得た。質量スペクトル：
ピーク：特に424（Ｍ＋、0.4％）、389（48％）、343
（63％）、265（100％）。
mc） ２−（２−クロロ−４−ヨード−ベンゾイル）
−マロン酸ジエチル70.3gを、水750ml及びｐ−トルエン
スルホン酸0.75gと共に激しく撹拌しながら、還流下で
沸騰させて６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し
て、各回ジエチルエーテル200mlで３回抽出した。エー
テル相を、各回飽和塩化ナトリウム水溶液200mlで２回
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。３−
（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−３−オキソ−
プロピオン酸エチル53.7g（92％）を帯黄色の油状物と
して得た。質量スペクトル：ピーク：特に352（Ｍ＋、
３％）、317（73％）、289（19％）、265（100％）。
md） ３−（２−クロロ−４−ヨード−フェニル）−
３−オキソ−プロピオン酸エチル53.7gを、オルトギ酸
トリエチル40g及び無水酢酸46.1gと共に還流下で沸騰さ
せて４時間加熱した。揮発性成分を、水噴射減圧で最終
的には高真空にして留去した。２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル55.9g（90％）を帯黄色の油状物として得た。質量ス
ペクトル：ピーク：特に408（Ｍ＋、４％）、373（67
％）、342（14％）、335（100％）。
mf） 塩化メチレン500mlに２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル31.18gを含む溶液を、氷で冷却し撹拌しながら、シク
ロヘキシルアミン7.95gで滴下により処理した。室温で
６時間後、反応混合物を濃縮して、結晶化のため、残渣
をヘキサン200mlと共に撹拌した。沈殿物を吸引濾過
し、ヘキサン100mlで洗浄して乾燥した。２−（２−ク
ロロ−４−ヨード−ベンゾイル）−３−シクロヘキシル
アミノ−アクリル酸エチル19.2g（55％）を無色の固体
として得た。融点154〜156℃。
mg） ジメチルスルホキシド150mlに２−（２−クロ
ロ−４−ヨード−ベンゾイル）−３−シクロヘキシルア
ミノ−アクリル酸エチル17.8gを含む懸濁液を、室温で
撹拌しながらカリウムtert−ブチラート4.75gで少量ず
つ処理して、次にこの混合物を50゜で１時間加熱した。
この混合物を室温まで冷却させて、氷水500mlに注ぎ入
れ、更に30分間撹拌した。この懸濁液を吸引濾過し、フ
ィルター残渣を各回水100mlで３回、及び各回ヘキサン1
00mlで３回洗浄して乾燥した。酢酸エチル／ヘキサンか
ら粗生成物を再結晶して、１−シクロヘキシル−７−ヨ
ード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチル14.8g（90％）を無色の固体として得
た。融点169〜171℃。
13n） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及び４−ピコリルアミンから、７−ヨード−４−オキ
ソ−１−（ピリジン−４−イル）メチル−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボキシラートを無色の固体とし
て得た。収率:18％。融点198〜201゜。
13o） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及びシクロペンチルアミンから、１−シクロペンチル
−７−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン
−３−カルボキシラートを無色の固体として得た。収
率:64％。融点148〜150゜。
13p） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及アダマンチルアミンから、１−アダマンタン−１−
イル−７−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボキシラートを無色の固体として得た。
収率:53％。融点＞250゜。質量スペクトル（ISP）:478
（Ｍ＋ ＋Ｈ）。
13q） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及び（）−エキソ−ノルボルニルアミンから、（）−
１−エキソ−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル−７
−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボキシラートを無色の固体として得た。収率:65
％。融点237〜240゜。
13r） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及び1,1,3,3−テトラメチル−ブチルアミンから、７
−ヨード−４−オキソ−１−（1,1,3,3−テトラメチル
−ブチル）−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキ
シラートを無色の固体として得た。収率:42％。融点154
〜156゜。
13s） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及びtert−ブチルアミンから、１−tert−ブチル−７
−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボキシラートを無色の固体として得た。収率:48
％。融点169〜171゜。
13t） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及びtrans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
シクロヘキシル−アミンから、１−（trans−４−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−７−
ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボキシラートを無色の固体として得た。収率:35
％。融点137〜140゜。
13u） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及び４（アミノメチル）−ピペリジンから、７−ヨー
ド−４−オキソ−１−ピペリジン−４−イルメチル−1,
4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシラートを無色
の固体として得た。収率:45％。融点154〜156゜。
13v） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及びシクロプロピルアミンから、１−シクロプロピル
−７−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン
−３−カルボキシラートを無色の固体として得た。収
率:52％。融点198〜201゜。
13w） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及び2,2,2−トリフルオロ−エチルアミンから、７−
ヨード−４−オキソ−（2,2,2−トリフルオロ−エチ
ル）−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシラー
トを無色の固体として得た。収率:38％。融点200〜202
゜。
13x） 実施例13m）と同様に、２−（２−クロロ−４−
ヨード−ベンゾイル）−３−エトキシ−アクリル酸エチ
ル及びアニリンから、７−ヨード−４−オキソ−１−フ
ェニル−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシラ
ートを無色の固体として得た。収率:61％。融点＞220
゜。質量スペクトル：ピーク：特に419（Ｍ＋、９
％）、374（12％）、347（100％）、246（11％）。
13y） エタノール20ml及び水6ml中に１−エチル−７−
ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸エチル（実施例13g））2.4gを含む懸濁液
を、０゜で水酸化リチウム一水和物325mgで処理した。
３時間後、反応混合物を25％塩酸水溶液で酸性にした。
沈殿した物質を吸引濾過し、水20ml、エタノール20ml及
びエーテル20mlで洗浄して乾燥した。１−エチル−７−
ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸2.1g（94％）を無色の固体として得た。融点
237〜238゜。
13z） 塩化メチレン20mlに１−エチル−７−ヨード−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸（実施例13y））0.68gを含む懸濁液を、０゜で撹拌し
ながら塩化オキサリル0.5g及びジメチルホルムアミド0.
02gで処理した。反応混合物を０℃で１時間及び室温で
３時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、残渣を塩化
メチレン50mlに溶解して、再び濃縮して乾燥した。黄色
の粗生成１−エチル−７−ヨード−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボニルクロリドを塩化メ
チレン25mlに溶解して、０℃で塩化メチレン5mlにジメ
チルアミノプロピルアミン0.3gを含む溶液で滴下により
処理した。反応混合物を室温に加温して２時間撹拌し
た。この塩化メチレン溶液を、各回2N塩酸水溶液25mlで
２回洗浄した。この酸性溶液を2N水酸化ナトリウム水溶
液100mlで処理して、各回塩化メチレン50mlで３回抽出
した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して濃
縮した。残渣を塩化メチレン／メタノール／濃水酸化ア
ンモニウム（90/9.9/0.1）によりシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した。１−エチル−７−ヨード−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸（３−
ジメチルアミノ−プロピル）−アミド0.425g（50％）を
無色の固体として単離した。この粗生成物を塩化メチレ
ン/tert−ブチルメチルエーテルから再結晶した。融点1
61〜162゜。
13aa） 実施例13z）と同様に、１−エチル−７−ヨー
ド−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸及びエタノールアミンから、１−エチル−７−ヨ
ード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミドを無色の
固体として得た。収率:90％。融点214〜216゜。
13ab） 実施例13z）と同様に、１−エチル−７−ヨー
ド−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸及び２−ジメチルアミノ−エタノールから、１−
エチル−７−ヨード−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチルを
淡黄褐色の無定形固体として得た。収率:78％。質量ス
ペクトル（ISP）:415（Ｍ＋ ＋Ｈ）。
13ac） ３−ジメチルアミノアクリル酸エチル30.2g及
びトリエチルアミン29.3mlをトルエン180mlに溶解し
て、還流しながら沸騰させた。この温度でトルエン50ml
に４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルクロリド（米国
特許4,959,363号）53gを含む溶液を30分間かけて滴下に
より添加して、次にこの混合物を還流しながら更に１時
間加熱した。混合物を室温まで冷却して、氷浴で更に30
分間撹拌した。この懸濁液を濾過して、沈殿したトリエ
チルアミン塩酸塩を氷冷トルエン40mlで洗浄した。瀘液
を容量が半分になるまで濃縮して、次に結晶化のために
ヘキサン100mlで希釈し、氷浴中で１時間撹拌した。２
−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−３−ジメ
チルアミノアクリル酸エチル51.2g（67％）を無色の結
晶として得た。融点100〜101゜。
13ad） ジメチルスルホキシド200mlに２−（４−ブロ
モ−２−クロロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノア
クリル酸エチル（実施例13ac））20gを含む溶液を、シ
クロヘキシルアミン5.5gで処理して、室温でアルゴン下
で45分間撹拌した。溶液の添加直後に脱色が始まり、無
色のゲル様の物質が分離した。この懸濁液にカリウムte
rt−ブチラート6.84gを１度に添加した。生じた懸濁液
を室温で10分間撹拌して、続いて1.5時間50゜に加熱し
た。反応混合物を室温まで冷却させて、氷水600mlに注
ぎ入れて更に30分間撹拌した。この懸濁液を吸引濾過
し、フィルター残渣を、各回水100mlで３回、及び各回
ヘキサン100mlで３回洗浄して乾燥した。酢酸エチル／
ヘキサンからこの粗生成物を再結晶して、７−ブロモ−
１−シクロヘキシル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル14.8g（90％）を無色の
固体として得た。融点129〜133゜。
13ae） 実施例13y）と同様に、７−ブロモ−１−シク
ロヘキシル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチル（実施例13ad））から、７−ブロ
モ−１−シクロヘキシル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸を無色の固体として得た。
収率:87％。融点251〜252゜ 13af） 実施例13ab）と同様に、７−ブロモ−１−シク
ロヘキシル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸（実施例13ae））及び２−（ジイソプロ
ピルアミノ）−エタノールから、７−ブロモ−１−シク
ロヘキシル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸２−ジイソプロピルアミノ−エチルを淡
黄色の無定形固体として得た。収率:38％。質量スペク
トル（ISP）:479.3（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
13ag） 実施例13ab）と同様に、７−ブロモ−１−シク
ロヘキシル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸（実施例13ae））及びンＮ−（２−ヒド
ロキシエチル）−モルホリンから、７−ブロモ−１−シ
クロヘキシル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン
−３−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチルを
無色の無定形固体として得た。収率:60％。質量スペク
トル（ISP）:463（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
13aH） 実施例13ma）と同様に、2,4−ジブロモ−３−
メトキシ−安息香酸（米国特許5,026,896号）から、2,4
−ジブロモ−３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを無色
の液体として得た。収率:98％。質量スペクトル：ピー
ク：特に328（Ｍ＋、15％）、293（100％）、278（６
％）、250（16％）。
13aha） 実施例13ac）及び13ad）と同様に、2,4−ジブ
ロモ−３−メトキシ−ベンゾイルクロリド（実施例13a
h）から、３−ジメチルアミノアクリル酸エチル及びシ
クロヘキシルアミンによる連続処理後、７−ブロモ−１
−シクロヘキシル−８−メトキシ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを得た。収
率:55％。融点123〜126゜。
13ai） ２−（２−クロロ−４−ヨード−ベンゾイル）
−マロン酸ジエチル（実施例13mb））22.6gを、水250ml
及びｐ−トルエンスルホン酸0.75gと共に、激しく撹拌
しながら24時間還流下で沸騰させて加熱した。この反応
混合物を室温に冷却して、各回ジエチルエーテル200ml
で３回抽出した。エーテル相を、各回飽和塩化ナトリウ
ム水溶液200mlで２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
して濃縮した。残渣を高真空下で蒸留した。２−クロロ
−４−ヨード−アセトフェノン11.8g（79％）を無色の
液体として得た。沸点145゜/70Pa。質量スペクトル：ピ
ーク：特に280（Ｍ＋、11％）、265（100％）、237（13
％）、138（16％）。
13aj） トルエン25ml中に７−ブロモ−１−シクロヘキ
シル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチル（実施例13ad））1g、パラジウム テト
ラキス−トリフェニルホスフィン60mg、トリブチル−ビ
ニル−スタナート1.55ml及び2,6−ジ−tert−ブチル−
４−メチル−クレゾール5mgを含む混合物を還流しなが
ら１時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エ
チル100mlで処理して、10％アンモニア水溶液100mlで洗
浄した。この水溶液を酢酸エチル50mlで抽出した。合わ
せた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液100mlで洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。残渣をヘキ
サン／酢酸エチル（1:1）によりシリカゲルクロマトグ
ラフィーに付した。１−シクロヘキシル−４−オキソ−
７−ビニル−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸エチル0.646g（75％）を無色の無定形固体として得
た。質量スペクトル（ISP）:326.3（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
13ak） 実施例13a）と同様に、１−シクロヘキシル−
6,7,8−トリフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−カルボン酸エチル（J.Med.Chem.31,991−1001,
（1988））から、１−シクロヘキシル−6,8−ジフルオ
ロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−カルボン酸を無色の固体として得た。収率:96
％。融点＞250゜。質量スペクトル（ISN）322.2（Ｍ＋
−Ｈ、100％）。
13al） 実施例13a）と同様に、6,7,8−トリフルオロ−
４−オキソ−１−フェニル−1,4−ジヒドロ−キノリン
−カルボン酸エチル（Liebigs Ann.Chem.1987,1,29−3
7）から、6,8−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−４−オキ
ソ−１−フェニル−1,4−ジヒドロ−キノリン−カルボ
ン酸を無色の固体として得た。収率:73％。融点＞250
゜。質量スペクトル（ISN）316.2（Ｍ＋ −Ｈ、100
％）。
13am） 実施例13b）と同様に、１−シクロヘキシル−
6,8−ジフルオロ−７−ヒドロキシ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−カルボン酸（実施例13ak））か
ら、１−シクロヘキシル−6,8−ジフルオロ−４−オキ
ソ−７−トリフルオロメチル）スルホニルオキシ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−カルボン酸エチルを無色の無定
形固体として得た。収率:33％。質量スペクトル：ピー
ク：特に483（Ｍ＋、８％）、411（26％）、356（23
％）、329（34％）、83（75％）、55（100％）。
13an） 実施例13b）と同様に、6,8−ジフルオロ−７−
ヒドロキシ−４−オキソ−１−フェニル−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−カルボン酸（実施例13al））から、6,8
−ジフルオロ−４−オキソ−１−フェニル−７−トリフ
ルオロメチル）スルホニルオキシ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−カルボン酸エチルを無色の無定形固体として得
た。収率:64％。質量スペクトル：ピーク：特に477（Ｍ
＋、10％）、432（９％）、405（100％）、272（36
％）。
13ao） 水素化ナトリウムの油中55パーセント懸濁液1.
8gをペンタンで２回洗浄し、THF 45mlに懸濁した。THF
45mlに1,7−ジヒドロキシナフタレン3gを含む溶液をゆ
っくり滴下により添加して、この混合物を１時間還流し
た。次にクロロメチルメチルエーテル3.2mlの溶液を室
温で滴下により添加して、この混合物を更に１時間還流
しながら加熱した。この混合物を氷水100mlに注ぎ入
れ、エーテルで３回抽出した。乾燥、溶媒の留去及び塩
化メチレンによるシリカゲルクロマトグラフィー後、1,
7−ビス−メトキシメトキシ−ナフタレン1.2gを単離し
た。収率:26％。質量スペクトル：ピーク：特に248（Ｍ
＋、42％）、188（18％）、45（100％）。
1,7−ビス−メトキシメトキシ−ナフタレン1.2gをTHF
9mlに溶解して、−78゜に冷却した。1.6M n−ブチル−
リチウムのヘキサン溶液3.13mlをここに滴下により添加
して、この混合物を室温で一晩撹拌した。続いて再びこ
れを−78゜に冷却して、THF 3.4mlにヨウ素1.25gを含む
溶液を滴下により添加した。この混合物を室温まで加温
して、飽和塩化アンモニウム溶液10mlを添加した。ロー
タリーエバポレーターで有機溶媒を留去して、残渣をエ
ーテルで３回抽出した。乾燥及び溶媒の留去後、残渣を
塩化エチレンによりシリカゲルクロマトグラフィーに付
した。こうして８−ヨード−1,7−ビス−メトキシ−ナ
フタレン0.72gを単離した。収率:40％。質量スペクト
ル：ピーク：特に374（Ｍ＋、87％）、171（40％）、45
（100％）。
13ap） ５−ブロモイサチン3.3g、ヒドロキシルアミン
塩酸塩0.8g及び酢酸ナトリウム1.6gを、水50ml中で1.5
時間還流した。黄色の結晶を濾過して乾燥した。５−ブ
ロモイサチンオキシム2.11gを単離した。収率:83％。融
点＝215゜（分解）。
13aq） 実施例13ap）と同様に、Ｎ−ベンジル−５−ブ
ロモ−イサチン（G.Tacconiら,J.Prakt.Chem.315,339
（1973））から、対応するＮ−ベンジル−５−ブロモ−
イサチンオキシムを黄色の固体として得た。収率:94
％。質量スペクトル：ピーク：特に330（Ｍ＋、17
％）、285（14％）、91（100％）。
13ar） Ｎ−アセチル−３−ヨード−アニリン1.36gを
塩化メチレン25mlに溶解して、４−ジメチルアミノ−ピ
リジン61mgで処理した。塩化メチレン7mlにシクロプロ
パンカルボニルクロリド5.25mlを含む溶液を、この溶液
に滴下により添加した。この混合物を室温で一晩撹拌
し、次に水100mlに注ぎ入れて、希塩酸数滴で弱酸性に
した。酢酸エチルによる抽出及び酢酸エチルによるシリ
カゲルクロマトグラフィーによって、シクロプロパンカ
ルボン酸アセチル−（３−ヨード−フェニル）−アミド
1.85gを帯黄色の油状物として得たが、これはそのうち
に凝固した。収率:92％。質量スペクトル：ピーク：特
に329（Ｍ＋、８％）、287（58％）、69（100％）。
13as） 実施例13ap）と同様に、３−ヨード−4,5−ジ
メトキシ−ベンズアルデヒド及びヒドロキシルアミン塩
酸塩から、対応する３−ヨード−4,5−ジメトキシ−ベ
ンズアルデヒドオキシムを無色の固体として得た。収
率:99％。
13at） ３−ヨード−アニリン4.38g、アクリロニトリ
ル1.06g及び酢酸銅（II）0.5gを混合して70゜で５時間
維持した。この混合物を酢酸エチル／シクロヘキサン
（1:4）によりシリカゲルクロマトグラフィーに付し
て、３−（３−ヨード−フェニルアミノ）−プロピオニ
トリル2.01gを褐色の油状物として得た。収率:37％。質
量スペクトル：ピーク：特にm/e:272（Ｍ＋、50％）、2
32（100％）、105（35％）。
３−（３−ヨード−フェニルアミノ）−プロピオニト
リル1.0gを、塩化メチレン25mlとトリエチルアミン0.45
mlの混合物に溶解して、０゜で塩化メチレン5mlにシク
ロプロパンカルボニルクロリド0.42gを含む溶液で滴下
により処理した。この溶液を室温で更に２時間撹拌し、
次に氷水に注ぎ入れ、酢酸エチルで３回抽出した。濃縮
により、粗生成シクロプロパンカルボン酸（２−シアノ
−エチル）−（３−ヨード−フェニル）−アミド1.19g
を得て、これを更に精製することなく実施例12av）に使
用した。収率:95％。
13au） ２−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）
−３−ジメチル−アミノ−アクリル酸エチル（実施例13
bk）1.0g及びテトラヒドロフルフリルアミン0.283gを室
温でTHF 20ml中で30分間撹拌した。この混合物を濃縮し
て、残渣を酢酸エチル／ヘキサン（7:3）によりシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付した。２−（４−ブロモ−
２−クロロ−ベンゾイル）−３−［（テトラヒドロ−フ
ラン−２−イルメチル）−アミノ］アクリル酸エチル1.
10gを無色の固体として単離した。収率:95％。融点＝13
6゜。
２−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−３−
［（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミ
ノ］−アクリル酸エチル500mg及びカリウムｔ−ブチラ
ート148mgを60゜でDMSO 20ml中で30分間維持した。酢酸
エチル／ヘキサン（1:1）によるシリカゲルクロマトグ
ラフィー後、７−ブロモ−４−オキソ−１−（テトラヒ
ドロ−フラン−２−イルメチル）−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル343mgを帯黄色の油状物
として単離した。収率:75％。質量スペクトル：ピー
ク：特にm/e:380（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
13av） 実施例13au）と同様に、２−（４−ブロモ−２
−クロロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリ
ル酸エチル及びフルフリルアミンから、７−ブロモ−４
−オキソ−１−（フラン−２−イルメチル）−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルを無色の固体
として得た。２工程にわたる収率:80％。質量スペクト
ル：ピーク：特にm/e:378及び376（Ｍ＋、94及び100
％）。
13ax） ３−ヨード−4,5−ジメトキシ−ベンズアルデ
ヒド5.0g、ヒドロキシルアミン塩酸塩1.18g、ピリジン
1.37g及びトルエン17mlの混合物を２時間還流した（A.S
aednya,Synthesis 1982,190を参照）。冷却後分離した
沈殿物を吸引濾過した。塩化メチレン／メタノール（9:
1）によるシリカゲルクロマトグラフィーによって、３
−ヨード−4,5−ジメトキシ−ベンゾニトリル3.09gを無
色の固体として得た。収率:63％。質量スペクトル：ピ
ーク：特にm/e:289（100％）、274（38％）、132（30
％）、119（43％）。
13ay） THF 25mlに３−ヨード−アニリン1.53g、トリ
エチルアミン2.02g及び４−ジメチルアミノピリジン0.1
gを含む混合物を、シクロプロパンカルボニルクロリド
1.83gで滴下により処理し、次に４時間還流した。この
混合物を氷水50mlに注ぎ入れ、希HClで弱酸性（pH約
４）にして、酢酸エチルで３回抽出した。石油エーテル
／酢酸エチル（4:1）によるシリカゲルクロマトグラフ
ィーによって、粗生成シクロプロパンカルボン酸シクロ
プロパンカルボニル−（３−ヨード−フェニル）−アミ
ド1.73g（69％）を無色の油状物として得たが、これは
数日後凝固した。収率:69％。
13az） 実施例13au）と同様に、２−（４−ブロモ−２
−クロロ−ベンゾイル）−３−ジメチルアミノ−アクリ
ル酸エチル及びテトラヒドロ−ピラン−４−イルアミン
（T.P.Johnston,J.Med.Chem.14,611（1971））から、７
−ブロモ−４−オキソ−１−（エトラヒドロ−ピラン−
４−イル）−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸エチルを帯黄色の結晶として得た。２工程にわたる収
率:41％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:382.3（83
％）及び380.3（Ｍ＋ ＋Ｈ、85％）。
13ba） マロン酸モノメチルカリウム塩272mg及び塩化
トリメチルシリル0.41mlを室温でアセトニトリル5ml中
で４時間撹拌した。続いてこの混合物を０゜に冷却し
て、ジアザービシクロウンデカン0.75mlを添加した。こ
の混合物を室温で30分間撹拌した。次に３−ヨード−4,
5−ジメトキシ−ベンゾイルクロリド0.5gをここに少量
ずつ添加して、混合物を室温で19時間撹拌した。10パー
セントクエン酸により混合物を約pH4にして、酢酸エチ
ルで３回抽出した。酢酸エチル／ヘキサン（1:1）によ
るシリカゲルクロマトグラフィーによって、３−（３−
ヨード−4,5−ジメトキシ−フェニル）−３−オキソ−
プロピオン酸エチル126mg（ケト／エノール混合物）を
帯黄色の油状物として得た。収率:26％。質量スペクト
ル：ピーク：特にm/e:378（Ｍ＋、40％）、291（100
％）。
13bb） ３−ヨード−アニリン1.53g及びトリエチルア
ミン2.78mlを塩化メチレン25mlに溶解して、室温で塩化
メチレン10mlにシクロプロパンカルボニルクロリド1.6m
lを含む溶液で滴下により処理した。この混合物を室温
で更に５時間撹拌し、溶媒を留去して、水50mlに注ぎ入
れた。希塩酸でこの混合物をわずかに酸性にして、酢酸
エチルで３回抽出した。残渣をトルエンから再結晶し
た。シクロプロパンカルボン酸（３−ヨード−フェニ
ル）−アミド1.47gを無色の固体として単離した。収率:
74％。融点＝133゜。
13bc） 実施例13ay）と同様に、３−ヨード−アニリン
及び塩化フロイルから、わずかに淡紅色の結晶としてフ
ラン−２−カルボン酸（フラン−２−カルボニル）−
（３−ヨード−フェニル）−アミドを得た。収率:58
％。融点＝112゜。
13bd） ３−ヨード−アニリン2gとテトラヒドロ−4H−
ピラン−４−オン1.26mlの混合物を、水分離器を付けて
トルエン50ml中で４時間沸騰させた。残ったイミンの溶
液をメタノール20mlで処理して、水素化ホウ素ナトリウ
ム520mgを少量ずつ添加した。この混合物を室温で16時
間撹拌し、次に水に注ぎ入れて、酢酸エチルで抽出し
た。酢酸エチル／ヘキサン（3:7）によるシリカゲルク
ロマトグラフィーによって、（３−ヨード−フェニル）
−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン559mg
を無色の油状物として得た。収率:20％。質量スペクト
ル：ピーク：特にm/e:303（Ｍ＋、100％）、245（40
％）、219（40％）、130（90％）、117（62％）。
13be） 実施例13bb）と同様に、３−ヨード−アニリン
及び塩化フロイルから、フラン−２−カルボン酸（３−
ヨード−フェニル）−アミドを無色の固体として得た。
収率:95％。質量スペクトル：ピーク：特にm/e:313（Ｍ
＋、60％）、95（100％）。
13bf） フラン−２−カルボン酸（３−ヨード−フェニ
ル）−アミド（実施例13be））3.19gを、トリエチルア
ミン2.78ml及び４−ジメチルアミノ−ピリジン100mgと
共に塩化メチレン25mlに溶解した。シクロプロパンカル
ボニルクロリド1.60gをここに添加して、混合物を室温
で５時間撹拌した。この混合物を濃縮し、水に注ぎ入れ
て、酢酸エチルで３回抽出した。酢酸エチル／ヘキサン
（3:7）によるシリカゲルクロマトグラフィーによっ
て、シクロプロパン−カルボン酸（フラン−２−カルボ
ニル）−（３−ヨード−フェニル）−アミド1.56gを無
色の固体として得た。収率:58％。質量スペクトル：ピ
ーク：特にm/e:381（20％）、353（28％）、313（86
％）、95（75％）、69（100％）。
13bg） 実施例13bb）と同様に、（３−ヨード−フェニ
ル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アミン
（実施例13bd））及びシクロプロパン−カルボニルクロ
リドから、粗生成シクロプロパンカルボン酸（３−ヨー
ド−フェニル）−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）
−アミドを無色の油状物として得た。収率:96％。
13bh） 塩化メチレン40mlに２−ヒドロキシ−５−ヨー
ド−安息香酸2.64g、シクロプロピルアミン0.69g及び四
臭化炭素3.65gを含む混合物を室温でトリフェニルホス
フィン2.62gで少量ずつ処理した。２時間後、この混合
物を濾過して、瀘液を濃縮した。酢酸エチル／シクロヘ
キサン（1:4）によるシリカゲルクロマトグラフィーに
よって、粗生成Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−
５−ヨード−ベンズアミド550mgを得た。収率:18％。
13bi） ３−ヨード−アニリン1.15g及びＮ−BOC−グリ
シン0.97gを塩化メチレン25mlに溶解して、０゜でジシ
クロヘキシルカルボジイミド1.14gで少量ずつ処理し
た。分離した尿素を濾過して、瀘液を濃縮した。トルエ
ンから再結晶して、［（３−ヨード−フェニル−カルバ
モイル）−メチル］−カルバミン酸tert−ブチルを無色
の結晶として得た。収率:60％。融点＝126〜128゜。
13bj） ジ−２−ピリジル−ケトン2g及びヒドロキシル
アミン塩酸塩1.51gを、ピリジン13mlに添加して、この
混合物を４時間還流した。濃縮及び冷却後、粗生成ジ−
２−ピリジルケトンオキシム（塩が混入している）2.95
gを単離した。酢酸アンモニウム1.18g、希アンモニア44
ml、水30ml及びエタノール30mlの添加により、懸濁液を
得て、これを亜鉛粉末4.5gで少量ずつ処理した。この混
合物を４時間還流し、冷却して吸引濾過した。瀘液を濃
縮して、残渣をメタノールで磨砕した。粗生成C,C−ジ
ピリジン−２−イル−メチルアミン2.54gを単離した。
収率:93％。
C,C−ジピリジン−２−イル−メチルアミン1.5gを塩
化メチレン50ml及びトリエチルアミン1.15mlに懸濁し
て、０゜で３−ヨード−ベンゾイルクロリドの溶液で滴
下により処理した。０゜で１時間後、帯赤色の懸濁液を
濃縮し、残渣を水に注ぎ入れて、塩化メチレンで３回抽
出した。塩化メチレン／メタノール（9:1）によるシリ
カゲルクロマトグラフィーによって、帯褐色のＮ−（ジ
−ピリジン−２−イル−メチル）−３−ヨード−ベンズ
アミド1.31gを得た。収率:39％。質量スペクトル：ピー
ク：特にm/e:415（Ｍ＋、８％）、320（44％）、231（3
6％）、184（100％）。
13bk） ４−ブロモ−２−クロロ−安息香酸49.4gをヘ
キサン60mlに懸濁し、N,N−ジメチルホルムアミド0.2ml
及び塩化チオニル18.5mlで処理して、アルゴン下で還流
しながら15時間沸騰させた。生じた溶液を室温に冷却
し、濾過し、溶媒を留去して、残渣を再度トルエン60ml
により溶媒を留去した。４−ブロモ−２−クロロ−ベン
ゾイルクロリド53g（99％）を粗生成油として得て、こ
れは静置により結晶化したが、更に操作することなく次
の工程に直接使用した。
３−ジメチルアミノアクリル酸エチル30.2g及びトリ
エチルアミン29.3mlをトルエン180mlに溶解して、還流
するまで加熱した。この温度でここにトルエン50mlに４
−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイルクロリド53gを含む
溶液を30分間で滴下により添加し、次にこの混合物を還
流しながら更に１時間撹拌した。混合物を室温まで冷却
して、氷浴で更に30分間撹拌した。この懸濁液を濾過し
て、トリエチルアミン塩酸塩を氷冷トルエン40mlで洗浄
した。瀘液を半分の容量まで濃縮し、次に結晶化のた
め、ヘキサン100mlで希釈して、氷浴で更に１時間撹拌
した。２−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−
３−ジメチルアミノ−アクリル酸エチル51.2g（67％）
を白色の結晶として得た。融点101゜。
13bl） ２−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）
−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（実施例13b
k））3.6g、及び1,2−ジクロロエタン40ml中の２−アミ
ノ−２−メチル−１−プロパノールを、アルゴンを直接
導入しながら室温で１時間撹拌した。次にトリエチルア
ミン0.74ml、tert−ブチルジメチルクロロシラン1.66g
及び４−ジメチルアミノピリジン1.22mgを添加して、こ
の混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物をジクロ
ロメタンでシリカゲルクロマトグラフィーに直接付し
た。２−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）−３
−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）
−1,1−ジメチル−エチルアミノ］−アクリル酸エチル
4.64g（92％）を無色の油状物として得た。質量スペク
トル（ISP）：ピーク：特に520（Ｍ＋Ｈ、100％）、518
（75％）。
13bm） ２−（４−ブロモ−２−クロロ−ベンゾイル）
−３−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シ）−1,1−ジメチル−エチルアミノ］−アクリル酸エ
チル（実施例13bl））4.3gをアルゴン下でジメチルスル
ホキシド40mlに溶解し、カリウムtert−ブチラート1.1g
で処理して15分間撹拌した。次に、この混合物を50゜で
1.5時間撹拌した。冷却後、混合物を水200mlで希釈し
て、次に生成物を酢酸エチル２×200mlで抽出し、ヘキ
サン／酢酸エチル（1:1）でシリカゲルクロマトグラフ
ィーにより精製し、ヘキサン／酢酸エチル（1:1）30ml
から結晶化させた。７−ブロモ−１−［２−（tert−ブ
チル−ジメチル−シラニルオキシ）−1,1−ジメチル−
エチル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチル2.45g（62％）を白色の結晶として
得た。融点133℃。
13bn） 炭酸ジエチル500ml中のブロモアセトフェノン5
0gを、水素化ナトリウム分散液（油中60％）20.8gで少
量ずつ処理して、この混合物を80゜で２時間撹拌した。
次にこの混合物を氷水1.5リットル及び酢酸75mlに注ぎ
入れて、酢酸エチル1.5リットルで抽出した。粗生成物
を150゜/0.2Torrで蒸留により精製した。３−（４−ブ
ロモ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル52
g（76％）を帯黄色の油状物として得た。
13bo） ［E/Z］−２−（４−ブロモ−２−クロロ−ベ
ンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリル酸エチル（実
施例13bk））3.6g及びＤ−グルカミン1.8gを、アルゴン
を直接導入しながら50℃で15分間撹拌した。次にカリウ
ムtert−ブチラート1.4gを添加して、混合物を50゜で２
時間、及び100゜で更に20分間撹拌した。この粘性塊を
水40mlでゆっくり希釈して、沈殿物を濾過して水で洗浄
した。（7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S）−3,18−ジブ
ロモ−7,8,9,10,22,23,24,25−オクタヒドロ−5,6,7,8,
9,10,20,21,22,23,24,25,26−テトラカヒドロ−5,29:1
4,20−ジメテノ−ジベンゾ［b,o］［7,20,1,14］ジオキ
サジアザシクロヘキサコシン−13,15,28,30−テトラオ
ン2.26g（49％）を難溶性の淡黄褐色の粉末として得
た。
ピリジン10ml及び無水酢酸10ml中のこの粉末1.3gを、
４−ジメチルアミノ−ピリジン192mgと共に室温でアル
ゴン下で19時間撹拌した。抽出：酢酸エチル200mlで２
回、1N HCl 100mlで２回、水100mlで１回、炭酸水素ナ
トリウム溶液100mlで１回。クロマトグラフィー：シリ
カゲル、ジクロロメタン／メタノール（20:1）。結晶
化：熱エタノール10ml。（7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,2
5S）−7,8,9,10,22,23,24,25−オクタアセトキシ−3,18
−ジブロモ−5,6,7,8,9,10,20,21,22,23,24,25,26−テ
トラカヒドロ−5,29:14,20−ジメテノ−ジベンゾ［b,
o］［7,20,1,14］ジオキサジアザシクロヘキサコシン−
13,15,28,30−テトラオン827mg（45％）を白色の結晶と
して得た。融点208゜。
13bp） 酢酸70ml中の３−（４−ブロモ−フェニル）−
３−オキソ−プロピオン酸エチル27.1gを氷中で冷却し
て、水12mlに亜硝酸ナトリウム8.3gを含む溶液で滴下に
より処理した。次にこの混合物を室温で更に２時間撹拌
し、次いで水80mlで希釈して、氷で更に１時間冷却し
た。沈殿物を濾過した。［E/Z］−３−（４−ブロモ−
フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−プロ
ピオン酸エチル28.3g（94％）を白色の結晶として得
た。融点149゜。
13bq） トルエン6ml中の、［E/Z］−３−（４−ブロモ
フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−プロ
ピオン酸エチル（実施例13bp））600mg、トリフェニル
ホスフィン787mg及びエチレングリコールモノメチルエ
ーテル0.22mlをアルゴン下で氷中で冷却して、アゾジカ
ルボン酸ジエチル0.47mlで滴下により処理した。この混
合物を室温で15時間撹拌し、溶媒を留去して、残渣をヘ
キサン／酢酸エチル（5:1）でシリカゲルクロマトグラ
フィーに付した。［E/Z］−３−（４−ブロモフェニ
ル）−２−（２−メトキシ−エトキシイミノ）−３−オ
キソ−プロピオン酸エチル450mg（66％）を無色の油状
物として得た（更に性状解析はしていない）。
13br） アセトン40ml中の、［E/Z］−３−（４−ブロ
モ−フェニル）−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−
プロピオン酸エチル（実施例13bp））1.5g、硫酸ジメチ
ル0.67ml及び炭酸ナトリウム1gを還流しながら1.5時間
沸騰させ、濾過して溶媒を留去した。残渣をヘキサン／
酢酸エチル（5:1）でシリカゲルクロマトグラフィーに
付した。［E/Z］−３−（４−ブロモ−フェニル）−２
−メトキシイミノ−３−オキソ−プロピオン酸エチル56
0mg（36％）を無色の油状物として得た。質量スペクト
ル（EI）：ピーク：特に315/313（Ｍ＋、１％）、185
（100％）、183（85％）、155（25％）。
13bs） アセトニトリル70ml中のマロン酸モノエチルカ
リウム塩6.8gをアルゴン下で10゜に冷却して、トリエチ
ルアミン5.3ml及び塩化マグネシウム4.8gで処理した。
生じた粘性の懸濁液を室温で２時間撹拌した。次にこれ
を再び10゜に冷却して、４−ブロモ−２−クロロ−ベン
ゾイルクロリド5gを30分間でここに滴下により添加し
た。この混合物を室温で15時間撹拌し、次に濃縮した。
抽出：トルエン100mlで２回、冷1N HCl 100mlで１回及
び水100mlで２回。乾燥及び溶媒の留去後、３−（４−
ブロモ−２−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピオ
ン酸エチル5.2g（85％）を褐色の油状物として得て、こ
れを冷蔵庫で結晶化させた。融点34℃。
13bt） 実施例13bp）と同様に、３−（４−ブロモ−２
−クロロフェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル
（実施例13bs））により、［E/Z］−３−（４−ブロモ
−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシイミノ−３−
オキソ−プロピオン酸エチルを得た。収率:84％。融点1
02゜。
13bu） ジクロロメタン12ml中の、［E/Z］−３−（４
−ブロモ−２−クロロフェニル）−２−ヒドロキシイミ
ノ−３−オキソ−プロピオン酸エチル（実施例13bt））
1.1g、トリフェニル−クロロメタン1g、トリエチルアミ
ン0.5ml及び４−ジメチル−アミノピリジン45mgを室温
でアルゴン下で３時間撹拌した。抽出：ジクロロメタン
40ml、水40mgで２回。クロマトグラフィー：シリカゲ
ル、ヘキサン／酢酸エチル（10:1）。白色の結晶として
［E/Z］−３−（４−ブロモ−２−クロロフェニル）−
２−トリチルオキシイミノ−３−オキソ−プロピンオン
酸エチル1.25g（64％）。融点119゜。
13bv） ジクロロメタン300mlに４−ブロモアニリン34.
4g（200mmol）を含む溶液をアルゴン下で２゜に冷却し
て、反応温度が４゜を維持できる速度でトリフルオロメ
タンスルホン酸無水物28.2g（100mmol）の溶液で滴下に
より処理した。添加の終了後、この混合物を室温に加温
して、この温度で１時間撹拌した。続いて、この混合物
を2N塩酸溶液200mlで処理して、有機相を分離した。後
者を2N塩酸溶液100ml、及び各回水200mlで２回洗浄して
中性にした。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し
て、固体の粗生成物を得て、これをペンタンで温浸し
た。Ｎ−（４−ブロモフェニル）−C,C,C−トリフルオ
ロ−メタンスルホンアミド18.69g（61.5％）を融点52〜
54゜の無色の粉末として得た。この母液から更に生成物
6.75g（22％を得た。
13bw） アセトン15mlにＮ−（４−ブロモフェニル）−
C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド（実施例1
3bv））1.52g（5mmol）、４−メトキシベンジルクロリ
ド1.56g（10mmol）及び炭酸カリウム粉末1.38g（10mmo
l）を含む懸濁液を還流しながら18時間撹拌した。次に
混合物を濃縮して、残渣を水100ml及び酢酸エチル100ml
にとり、有機相を分離して、水相を各回酢酸エチル100m
lで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウ
ム溶液で中性まで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して
溶媒を留去した。生じた黄色の油状物を、ヘキサン／酢
酸エチル（95:5）によりフラッシュクロマトグラフィー
に付した。Ｎ−（４−ブロモフェニル）−C,C,C−トリ
フルオロ−Ｎ−（４−メトキシ−ベンジル）−メタンス
ルホンアミド2.06g（97％）を無色の粘性油として得
た。質量スペクトル（EI）:423及び425（M+、３％）、1
21（［CH2−C6H4−OCH3］＋、100％）。
13bx） オルトギ酸エチル25mlにＮ−（４−ブロモフェ
ニル）−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
（実施例13bv））1.52g（5mmol）を含む溶液を還流まで
６時間加熱した。続いて揮発性の高い成分を水噴射減圧
により留去して、残渣をヘキサン／酢酸エチル（95:5）
によりフラッシュカラムのクロマトグラフィーに付し
た。Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−エチル−C,C,C
−トリフルオロ−メタンスルホンアミド1.55g（93％）
を淡黄色の油状物として得た。質量スペクトル（EI）:3
31及び333（N+、44％）、198及び200（［Ｍ−SO2CF3］
＋、80％）、118（［Ｍ−（SO2CF3＋HBr）］＋、100
％）。
13by） オルトギ酸メチル30mlにＮ−（４−ブロモフェ
ニル）−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
（実施例13bv））1.82g（6mmol）を含む溶液を還流まで
23時間加熱した。続いて揮発性の高い成分を真空下で留
去した。Ｎ−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−C,
C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド1.83g（96
％）が融点59〜60゜の無色の固体として残留した。
13bz） 実施例13bw）と同様に、Ｎ−（４−ブロモフェ
ニル）−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
（実施例13bv）及びヨウ化イソブチルから、Ｎ−（４−
ブロモフェニル）−Ｎ−イソブチル−C,C,C−トリフル
オロ−メタンスルホンアミドを褐色の油状物として得
た。収率:30％。質量スペクトル（EI）:359及び361
（M+、62％）、228及び226（［Ｍ−SO2CF3］＋、41
％）、184（［Ｍ−SO2CF3＋C3H7）］＋、100％）。
13ca） 実施例13bw）と同様に、Ｎ−（４−ブロモフェ
ニル）−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
（実施例13bv）及びブロモ酢酸エチルから、［（４−ブ
ロモフェニル）−（トリフルオロメチルスルホニル）−
アミノ］−アセタートを黄色の油状物として得た。収
率:67％。質量スペクトル（EI）:389及び391（M+、56
％）、183及び185（［Br−C6H4−NCH2］＋、100％）。
13cb） 実施例13bv）と同様に、３−ブロモアニリン及
びトリフルオロメタンスルホン酸無水物から、Ｎ−（３
−ブロモフェニル）−C,C,C−トリフルオロ−メタンス
ルホンアミドを得た。ペンタンから再結晶後、融点78〜
79゜の無色の結晶化物を得た。収率:67％。
13cc） 実施例13by）と同様に、Ｎ−（３−ブロモフェ
ニル）−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
（実施例13cb））及びオルトギ酸メチルから、Ｎ−（３
−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−C,C,C−トリフルオ
ロ−メタンスルホンアミドを無色の油状物として得た。
収率:81％。質量スペクトル（EI）:317及び319（M+、68
％）、184及び186（［Ｍ−SO2CF3］＋、100％）。
13cd） 実施例13by）と同様に、Ｎ−（３−ブロモフェ
ニル）−C,C,C−トリフルオロ−メタンスルホンアミド
（実施例13cb））及びオルトギ酸エチルから、Ｎ−（３
−ブロモフェニル）−Ｎ−メチル−C,C,C−トリフルオ
ロ−メタンスルホンアミドを帯黄色の油状物として得
た。収率:83％。質量スペクトル（EI）:331及び333
（M+、82％）、198及び200（［Ｍ−SO2CF3］＋、82
％）、118（［Ｍ−（SO2CF3＋HBr）］＋、100％）。
実施例14 エチニル化合物（IV）の調製 14a） トリエチルアミン7ml及びジメチルホルムアミド
7mlに１−エチル−６−ブロモ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例13
h））、エチニル−トリメチルシラン1.94ml、ビス−ト
リメチルホスフィン−パラジウムジクロリド70mg及びヨ
ウ化銅（Ｉ）2.5mgを含む混合物を60゜で９時間撹拌し
た。室温に冷却後、この反応混合物を水100mlで処理し
て、各回塩化メチレン50mlで２回抽出した。合わせた有
機相を各回水250mlで２回、及び飽和塩化ナトリウム水
溶液250mlで１回洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。粗生成物をｎ−ヘキサン／酢酸エチル（1:1）によ
り酸化アルミニウム（中性、第III級）のクロマトグラ
フィーに付した。１−エチル−６−トリメチルシリル−
エチニル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチル1.27g（80％）を得た。
メタノール5mlに１−エチル−６−トリメチルシリル
−エチニル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチル1.26gを含む懸濁液を室温で1N水
酸化カリウム水溶液4mlで処理して１時間撹拌した。真
空下でメタノールを留去して、残渣を水50mlで処理し
た。この懸濁液を各回塩化メチレン50mlで３回抽出し
た。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液150ml
で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥した。粗生成物を
塩化メチレン5mlで磨砕し、吸引濾過して乾燥した。１
−エチル−６−エチニル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸エチル0.695g（69％）を淡
黄褐色の固体として得た。融点185〜187゜。
14b） 実施例14a）と同様に、７−ブロモ−４−ヒドロ
キシ−キノリン−３−カルボン酸エチル（J.Am.Chem.So
c.71,3226,（1949））から、７−エチニル−４−ヒドロ
キシ−キノリン−３−カルボン酸エチルを淡黄褐色の固
体として得た。収率:98％。質量スペクトル：ピーク：
特に241（Ｍ＋、42％）、195（100％）、167（14％）。
14c） 実施例14a）と同様に、７−ブロモ−１−メチル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチル（実施例13e）から、７−エチニル−１−メ
チル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチルを帯黄色の固体として得た。収率:78
％。融点156〜158゜。
14d） 実施例11a）及び11b）と同様に、１−ベンジル
−７−ブロモ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン
−３−カルボン酸エチル（実施例13f）から、１−ベン
ジル−７−エチニル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチルを帯黄色の固体として得
た。収率:97％。融点181〜182゜。
14e） ６−ブロモ−２−ナフトール10g、イミダゾール
13.4g及びｔ−ブチルジメチルクロロシラン15gを室温で
ジメチルホルムアミド75ml中で18時間撹拌した。次に、
エーテル500mlをここに添加して、有機相を各回水100ml
で５回洗浄した。有機相を濃縮して、残渣を高真空下で
乾燥した。６−ブロモ−２−ｔ−ブチル−ジメチルシリ
ルオキシ−ナフタレン15.0gを帯黄色の固体として単離
した。収率:99％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特
にm/e:338及び336（Ｍ＋、各場合に34％）、281（100
％）、279（98％）、200（98％）。
実施例14a）と同様に、この６−ブロモ−２−ｔ−ブ
チル−ジメチルシリルオキシ−ナフタレンから、対応す
る６−エチニル−２−ナフトールを帯黄色の油状物とし
て得た。収率:38％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：
特にm/e:168（Ｍ＋、100％）、139（38％）。
14f） N,N−ジメチルホルムアミド20ml中の、４−ブロ
モアセトフェノン2g、エチニルトリメチルシラン2.8m
l、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロ
リド140mg、トリエチルアミン3ml及びヨウ化銅（Ｉ）14
mgを50゜でアルゴン下で２時間撹拌した。溶媒の留去
後、残渣を酢酸エチル50mlで１回、1N HCl 50mlで１回
及び水50mlで２回抽出した。粗生成物を、ヘキサン／酢
酸エチル（10:1）でシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製して、120゜/0.1Torrでバルブチューブオーブン
（bulb−tube oven）で蒸留した。無色の油状物として
1.74g（80％）を得た。これをメタノール17mlに溶解
し、炭酸カリウム110mgで処理して室温で1.5時間撹拌し
た。溶媒の留去後、生成物を酢酸エチル20ml及び水20ml
で抽出して、次にヘキサン10mlから結晶化させた。１−
（４−エチニル−フェニル）−エタノン0.8g（71％）を
白色の結晶として得た。融点71゜。
実施例15 式（Ｉ）のビニル／エチニル化合物の調製 15a） ジメチルホルムアミド2mlに５−（3,4−ジメト
キシ−５−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジ
アミン197mg、２−エチニル−ナフタレン（Bull.Soc.Ch
im.Fr.［３］,7,648,（1892））155mg、炭酸カリウム10
8mg、トリフェニルホスフィン14mg及びヨウ化銅（Ｉ）5
mgを含む混合物を100゜で４時間加熱した。この反応混
合物を室温に冷却し、水50mlに注ぎ入れて、各回塩化メ
チレン50mlで３回抽出した。有機相を水50mlで洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。粗生成物を酢酸
エチル/n−ヘキサンから再結晶した。５−［3,4−ジメ
トキシ−５−（ナフタレン−２−イルエチニル）−ベン
ジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン121mg（58％）を帯
黄色の固体として得た。融点152〜155゜。
15b） 実施例15a）と同様に、５−（3,4−ジメトキシ
−５−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン及びフェニル−アセチレンにより、５−［3,4−ジメ
トキシ−５−（フェニルエチニル）−ベンジル］−ピリ
ミジン−2,4−ジアミンを帯黄色の固体として得た。収
率:17％。融点166〜168゜。
15c） 実施例15a）と同様に、５−（3,4−ジメトキシ
−５−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン及び１−エチル−６−エチニル−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチルにより、１
−エチル−６−［５−［2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチルを淡黄褐色の固体として得た。収率:53
％。質量スペクトル：ピーク：特に527（Ｍ＋、100
％）、512（63％）、466（96％）。
15d） 実施例15a）と同様に、５−（3,4−ジメトキシ
−５−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン及び７−エチニル−４−ヒドロキシ−キノリン−３−
カルボン酸エチル（実施例14b））により、７−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−ヒドロキシ−
キノリン−３−カルボン酸エチルを淡黄褐色の固体とし
て得た。収率:43％。融点＞230゜。質量スペクトル：ピ
ーク：特に499（Ｍ＋、44％）、484（11％）、453（21
％）。この化合物は、対応する４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン化合物と互変異性平衡にある。
15e） 実施例15a）と同様に、５−（3,4−ジメトキシ
−５−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン及び７−エチニル−１−メチル−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例14
c））により、７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチ
ニル］−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチルを淡黄褐色の固体として
得た。収率:28％。融点＞230゜。質量スペクトル（IS
P）：ピーク：特に514.5（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
15f） 実施例15a）と同様に、５−（3,4−ジメトキシ
−５−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン及び１−ベンジル−７−エチニル−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例
14d））により、１−ベンジル−７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸エチルを淡黄褐色の固体と
して得た。収率:52％。融点223〜225゜。
15g） ジメチルホルムアミド2mlに５−（3,4−ジメト
キシ−５−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジ
アミン193mg、１−シクロプロピル−6,8−ジフルオロ−
７−ビニル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチル（J.Heterocyclic Chem.,28,1581
（1991））224mg、トリフェニルホスフィン26mg、トリ
エチルアミン0.084ml及び酢酸パラジウム11.2mgを含む
混合物を、100゜で５時間加熱した。反応混合物を室温
に冷却し、水50mlに注ぎ入れ、各回酢酸エチル25mlで２
回抽出した。有機相を、各回2N塩酸水溶液25mlで２回洗
浄した。塩酸相を重炭酸ナトリウムで塩基性にして、各
回塩化メチレン25mlで３回抽出した。合わせた有機相を
水25mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮し
た。粗生成物を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再
結晶した。（Ｅ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニル］−ビニル］−１−シクロプロピル−6,8−ジ
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチル140mg（49％）を帯黄色の固体とし
て得た。質量スペクトル（ISP）:578（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
15h） 実施例15g）と同様に、５−（3,4−ジメトキシ
−５−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン及び１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−ビニル
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチル（J.Heterocyclic Chem.,28,1581（1991））
により、（Ｅ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニル］−ビニル］−１−シクロプロピル−６−フルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸エチルを帯黄色の固体として得た。収率:42％。
質量スペクトル（FAB）:550.6（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
15i） 実施例15g）と同様に、５−（3,4−ジメトキシ
−５−ヨード−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン及び１−シクロヘキシル−４−オキソ−７−ビニル−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボキシラート（実
施例13aj））により、（Ｅ）−１−シクロヘキシル−７
−［２−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−ビニル］
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチルを淡黄褐色の無定形固体として得た。収率45
％。質量スペクトル（FAB）：ピーク：特に584（Ｍ＋
＋Ｈ、100％）、558（２％）、519（３％）、503（４
％）。
15j） 実施例15a）と同様に、６−エチニル−２−ナフ
トール（実施例14e）から、６−［５−（2,4−ジアミノ
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−ナフタレン−２−オールを帯褐色の
固体として得た。収率:29％。質量スペクトル（ISP）：
ピーク：特にm/e:427（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
実施例16 式（Ｉ）のビニル／エチニル化合物の変換 16a） メタノール50mlに１−シクロプロピル−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−6,8−ジ
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチル（実施例12a））250mg及び５％パラ
ジウム担持活性炭50mgを含む懸濁液を通常の水素圧で水
素化した。６時間後反応混合物を濾過した。瀘液を濃縮
して、粗生成物を酢酸エチル20ml及び10mlで連続して磨
砕し、吸引濾過した。（Ｚ）−７−［２−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニル］−ビニル］−１−シクロプロピル
−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸エチル133mg（53％）を無色の固
体として得た。融点＞220゜。質量スペクトル：ピー
ク：特に577（Ｍ＋、100％）、562（35％）、530（28
％）、516（68％）、474（45％）。
16b） ジメチルホルムアミド35ml及び酢酸35mlに１−
シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例12
a））342mg及び10％パラジウム担持活性炭70mgを含む懸
濁液を通常の水素圧で水素化した。６時間後反応混合物
を濾過し、瀘液を高真空下で50゜で濃縮した。黄色の残
渣を1N水酸化ナトリウム水溶液100mlで処理して、各回
塩化メチレン50mlで３回抽出した。合わせた有機相を水
50mlで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。
粗生成物を熱酢酸エチル10mlで磨砕し、吸引濾過した。
１−シクロプロピル−７−［２−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニル］−エチル］−6,8−ジフルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル2
75mg（80％）を帯黄色の固体として得た。融点218〜220
゜。
16c） １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニルエチニル］−6,8−ジフルオロ−1,4−ジヒド
ロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実
施例12a））0.51gを、エタノール7ml及び2N水酸化ナト
リウム水溶液7ml中で１時間還流した。反応混合物を室
温に冷却して、25％塩酸水溶液で酸性にした。沈殿した
物質を吸引濾過し、水20ml、エタノール20ml及びエーテ
ル20mlで洗浄して乾燥した。１−シクロプロピル−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸塩酸塩444mg（86％）を無色の固体として
得た。融点＞230゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：
特に548.5（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16d） 実施例16c）と同様に、（Ｚ）−７−［２−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−ビニル］−１−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例16a））
により、（Ｚ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニル］−ビニル］−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸塩酸塩を無色の固体として得た。融点＞230
゜。収率:42％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に
549（Ｍ＋、14％）、505（100％）、490（56％）、450
（21％）、123（58％）。
16e） 実施例16c）と同様に、１−シクロプロピル−７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−６−フ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸エチル（実施例12b））により、１−シクロ
プロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸塩を無色の固
体として得た。収率:54％。融点＞230゜。質量スペクト
ル（ISP）：ピーク：特に530（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16f） 実施例16c）と同様に、１−エチル−７−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−６−フルオロ−４
−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
エチル（実施例12c）により、１−エチル−７−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−６−フルオロ−４
−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸
塩酸塩を無色の固体として得た。収率:38％。融点＞230
゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に546.5（Ｍ＋
＋Ｈ、100％）。
16g） 実施例16c）と同様に、６−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−ニコチン酸メチル（実施例12
d））により、６−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチ
ニル］−ニコチン酸塩酸塩を得た。収率:31％。融点＞2
11゜（分解）。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に4
06（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16h） 実施例16c）と同様に、１−エチル−７−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例
12g））により、１−エチル−７−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を薄淡黄褐色の固体と
して得た。収率:60％。融点＞230゜。質量スペクトル
（ISP）：ピーク：特に500（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16i） 実施例16c）と同様に、（Ｅ）−７−［２−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−ビニル］−１−シクロ
プロピル−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例15h））に
より、（Ｅ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニル］−ビニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸を帯黄色の固体として得た。収率:39％。融点＞230
゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に530.3（Ｍ＋
＋Ｈ、100％）。
16j） 実施例16c）と同様に、６−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−ナフタレン−２−カルボン酸
エチル（実施例12e））により、６−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−ンフタレン−２−カルボン酸
塩酸塩を淡黄褐色の固体として得た。収率:88％。融点
＞230゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に455.4
（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16k） 実施例16c）と同様に、１−エチル−６−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例
15c））により、１−エチル−６−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を淡黄褐色の固体とし
て得た。収率:93％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：
特に500.4（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16l） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−ヒドロキシ−キノリン−
３−カルボン酸エチル（実施例15d））により、７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−ヒ
ドロキシ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を帯黄色の
固体として得た。収率:94％。質量スペクトル（ISP）：
ピーク：特に472.4（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16m） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−１−メチル−４−オキソ−1,
4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施
例15e））により、７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を淡黄褐色の固体と
して得た。収率:52％。質量スペクトル（ISP）：ピー
ク：特に486（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16n） 実施例16c）と同様に、４−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−２−ヒドロキシ−案素香酸メ
チル（実施例12f））により、４−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニルエチニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸塩酸
塩を無色の固体として得た。収率:40％。質量スペクト
ル（ISP）：ピーク：特に421（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16o） 実施例16c）と同様に、１−シクロプロピル−７
−［２−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−エチル］
−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸エチル（実施例16b）により、１
−シクロプロピル−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニル］−エチル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を
無色の固体として得た。収率:72％。質量スペクトル（I
SP）：ピーク：特に552.3（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16p） 実施例16c）と同様に、１−ベンジル−７−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１−メチル−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸エチル（実施例15f））により、１−ベンジル−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１−メ
チル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸塩酸塩を帯黄色の固体として得た。収率:92
％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に562.4（Ｍ＋
＋Ｈ、100％）。
16q） 実施例16c）と同様に、（Ｅ）−７−［２−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニル］−ビニル］−１−シクロ
プロピル−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例15g））
により、（Ｅ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニル］−ビニル］−１−シクロプロピル−6,8−ジフ
ルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸塩酸塩を帯黄色の固体として得た。収率:77
％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に550.3（Ｍ＋
＋Ｈ、100％）。
16r） 実施例16c）と同様に、１−シクロヘキシル−７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル（実施例12h））から、１−シクロヘキシル−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸
塩を淡黄褐色の固体として得た。収率:94％。融点＞230
゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に554.4（Ｍ＋
＋Ｈ、100％）。
16s） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−プロピル−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実
施例12i））から、７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−４−オキソ−１−プロピル−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を淡黄褐色の固体
として得た。収率:88％。融点＞230゜。質量スペクトル
（ISP）：ピーク：特に514.4（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16t） 実施例16c）と同様に、１−シクロプロピルメチ
ル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
４−オキソ−１−プロピル−1,4−ジヒドロ−キノリン
−３−カルボン酸エチル（実施例12j））から、１−シ
クロプロピルメチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−４−オキソ−１−プロピル−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を淡黄褐色の
固体として得た。収率:98％。融点＞230゜。質量スペク
トル（ISP）：ピーク：特に526.3（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
16u） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−１−（２−ヒドロキシ−エチ
ル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチル（実施例12k））から、７−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−１−（２−ヒドロキシ
−エチル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸塩酸塩を淡黄褐色の固体として得た。収
率:82％。融点＞230゜。質量スペクトル（ISP）：ピー
ク：特に516.1（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16v） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−１−｛２−［２−（２−ヒド
ロキシ−エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル
（実施例12l））から、７−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−１−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−
エトキシ）−エトキシ］−エチル｝−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を帯黄色
の固体として得た。収率:76％。融点＞153゜（分解）。
質量スペクトル（FAB）：ピーク：特に604（Ｍ＋ ＋
Ｈ、100％）。
16w） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−ピリジン−
４−イルメチル−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸エチル（実施例12m））から、７−［５−（2,4−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメ
トキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−ピリジ
ン−４−イルメチル−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸二塩酸塩を無色の固体として得た。収率:77
％。融点＞230゜。質量スペクトル（FAB）:563（Ｍ＋
＋Ｈ、100％）。
16x） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−１−エチル−４−オキソ−1,
4−ジヒドロ−［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チル（実施例12n））から、７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−１−エチル−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−［1,8］ナフチリジン−３−カルボン酸塩酸
塩を帯黄色の固体として得た。収率:86％。融点＞230
゜。質量スペクトル（FAB）:501（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
16y） 実施例16c）と同様に、１−シクロペンチル−７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル（実施例12o））から、１−シクロペンチル−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸
塩を淡黄褐色の固体として得た。収率:83％。融点＞230
゜。質量スペクトル（FAB）:540（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
16z） 実施例16c）と同様に、１−アダマンタン−１−
イル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］
−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボ
ン酸エチル（実施例12p））から、１−アダマンタン−
１−イル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸塩酸塩を淡黄褐色の固体として得た。収率:82
％。融点＞230゜（分解）。質量スペクトル（ISP）：ピ
ーク：特に606.3（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16aa） 実施例16c）と同様に、（）−１−ビシクロ
［2.2.1］ヘプト−２−イル−７−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例12q））か
ら、（）−１−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル−
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩
酸塩を淡黄褐色の固体として得た。収率:60％。融点＞2
30゜。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に566.0（Ｍ
＋ ＋Ｈ、100％）。
16ab） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−（1,1,3,3−テ
トラメチル−ブチル）−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチル（実施例12r））から、７−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−（1,
1,3,3−テトラメチル−ブチル）−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸塩酸塩を無色の固体として得た。
収率:69％。質量スペクトル：ピーク：特に584（Ｍ＋
＋Ｈ、19％）、522（５％）、472（100％）。
16ac） 実施例16c）と同様に、１−tert−ブチル−７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル（実施例12s））から、１−tert−ブチル−７−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を淡
黄褐色の固体として得た。収率:82％。融点＞211゜（分
解）。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に528.5（Ｍ
＋ ＋Ｈ、100％）、472.4（48％）。
16ad） 塩化メチレン4ml及びアニソール0.4mlに１−
（trans−４−tert−ブトキシ−カルボニルアミノ−シ
クロヘキシル）−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチル（実施例12t））0.415gを含む懸
濁液を０℃でアルゴン下でトリフルオロ酢酸1.9mlで処
理した。この反応混合物を室温に加温し、室温で４時間
撹拌した。氷で冷却後、反応混合物をジエチルエーテル
10mlで処理した。分離した結晶を吸引濾過し、ジエチル
エーテルで洗浄して乾燥した。粗生成物を水50mlに溶解
し、生じた懸濁液を濾過して瀘液を凍結乾燥した。１−
（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−７−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル0.39g（9
2％）を淡黄褐色の無定形固体として得た。質量スペク
トル（FAB）：ピーク：特に597（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）、500（90％）、454（92％）。
16ae） 実施例16c）と同様に、１−（trans−４−アミ
ノ−シクロヘキシル）−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸エチル トリフルオロ酢酸塩（実
施例16ad））から、１−（trans−４−アミノ−シクロ
ヘキシル）−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチ
ニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸二塩酸塩を帯黄色の固体として得た。収率:5
3％。融点＞230゜。質量スペクトル：ピーク：特に569
（Ｍ＋ ＋Ｈ、37％）、472（44％）、454（100％）。
16af） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−ピペリジン
−４−イルメチル−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチル（実施例12u））から、７−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−ピペ
リジン−４−イルメチル−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸塩酸塩を帯黄色の固体として得た。収
率:83％。融点＞230゜。質量スペクトル（FAB）：ピー
ク：特に569（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16ag） 実施例16c）と同様に、１−シクロプロピル−
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エ
チル（実施例12v））から、１−シクロプロピル−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸
塩を淡黄褐色の固体として得た。収率:96％。融点＞230
゜。質量スペクトル（ISP）:512.1（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
16ah） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−（2,2,2−
トリフルオロ−エチル）−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチル（実施例12w））から、７−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−
１−（2,2,2−トリフルオロ−エチル）−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を帯黄色の固体とし
て得た。収率:76％。融点＞222゜（分解）。質量スペク
トル（ISP）:554.3（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16ai） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−フェニル−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実
施例12x））から、７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−４−オキソ−１−フェニル−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を淡黄褐色の固体
として得た。収率:74％。融点＞221゜（分解）。質量ス
ペクトル（ISP）:548.4（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16aj） 水50mlに１−エチル−７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プ
ロピル）−アミド（実施例12z））0.2gを含む懸濁液
を、0.1Nメタンスルホン酸水溶液で処理して、わずかに
濁った溶液を得た。この溶液を濾過して、瀘液を凍結乾
燥した。１−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）
−アミド二メタンスルホン酸塩を帯黄色の無定形固体と
して得た。質量スペクトル（FAB）:584（Ｍ＋ ＋
Ｈ）。
16ak） 実施例16aj）と同様に、１−エチル−７−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸２−ジメチ
ルアミノ−エチル（実施例12ab））から、１−エチル−
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸２
−ジメチルアミノ−エチル 三メタンスルホン酸塩を淡
帯黄色の無定形固体として得た。収率:99％。質量スペ
クトル（FAB）：ピーク：特に571（Ｍ＋ ＋Ｈ、８
％）、500（100％）。
16al） 実施例16aj）と同様に、１−シクロヘキシル−
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸２
−ジイソプロピルアミノ−エチル（実施例12ac））か
ら、１−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸２−ジイソプロピルアミノ−エ
チル メタンスルホン酸塩を無色の固体として得た。収
率:95％。融点＞139゜（分解）。質量スペクトル（FA
B）：ピーク：特に681（Ｍ＋ ＋Ｈ、７％）、554（58
％）、341（100％）。
16am） 実施例16aj）と同様に、１−シクロヘキシル−
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸２
−モルホリン−４−イル−エチル（実施例12ad））か
ら、１−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エ
チル 二メタンスルホン酸塩を帯黄色の固体として得
た。収率:98％。融点＞124゜（分解）。質量スペクトル
（ISP）：ピーク：特に667.2（Ｍ＋ ＋Ｈ、28％）、55
4.2（41％）、536.3（31％）、334.5（100％）。
16an） 実施例16c）と同様に、１−シクロヘキシル−
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−８−
メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチル（実施例12ae））から、１−シクロ
ヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−８−メトキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸塩酸塩を無色の固体として得
た。収率:92％。融点＞194゜（分解）。質量スペクトル
（FAB）：ピーク：特に584（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16ao） 実施例16c）と同様に、（Ｅ）−１−シクロヘ
キシル−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］
−ビニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチル（実施例15i））から、（Ｅ）−
１−シクロヘキシル−７−［２−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニル］−ビニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を帯黄色の固体とし
て得た。収率:98％。融点＞230゜。質量スペクトル（IS
P）:556.6（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16ap） 実施例16c）と同様に、５−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸メ
チル（実施例12ah））から、５−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニルエチニル］−２−ヒドロキシ−安息香酸塩酸
塩を淡黄褐色の固体として得た。収率:39％。融点＞230
゜。質量スペクトル（ISP）:421.4（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）。
16aq） 実施例16c）と同様に、１−シクロヘキシル−
７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−6,8−
ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチル（実施例12ai））から、１−シク
ロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチ
ニル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を帯黄色の固体とし
て得た。収率:89％。融点＞230゜。質量スペクトル（FA
B）：ピーク：特に590（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、526（２
％）、494（３％）。
16ar） メタノール5mlに１−シクロヘキシル−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−6,8−ジ
フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸塩酸塩（実施例16aq））0.33gを含む懸濁
液を28％水酸化ナトリウム水溶液2mlで処理して、５時
間還流した。この淡黄褐色の懸濁液を室温に冷却して、
25％塩酸水溶液で酸性にした。沈殿した物質を吸引濾過
し、水10ml、エタノール10ml及びエーテル10mlで洗浄し
て、乾燥した。１−シクロヘキシル−７−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−６−フルオロ−８−メ
トキシ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−
カルボン酸塩酸塩0.264g（78％）を淡黄褐色の固体とし
て得た。収率:78％。融点＞205゜（分解）。質量スペク
トル（FAB）：ピーク：特に602（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）、588（10％）、520（７％）。
16as） 実施例16c）と同様に、７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−6,8−ジフルオロ−４−オキ
ソ−１−フェニル−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸エチル（実施例12aj））から、７−［５−（2,
4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−6,8−ジフルオロ−４
−オキソ−１−フェニル−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸塩酸塩を淡黄褐色の固体として得た。収
率:72％。融点＞230゜。質量スペクトル（ISP）:684.3
（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16at） ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒ
ド（実施例12ao））145mgをメタノール5mlに溶解して、
０゜で水素化ホウ素ナトリウム80mgで処理した。この混
合物を室温で更に15分間撹拌し、次に濃縮して、残渣を
塩化メチレン／メタノール（9:1）によりシリカゲルク
ロマトグラフィーに付した。３−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニルエチニル］−４−ヒドロキシメチル−６−メ
トキシ−フェノールを無色の固体として単離した。収
率:74％。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特にm/e:43
7.5（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16au） THF 2.5ml、水2.5ml及び6n塩酸2.5ml中の５−
［３−（3,5−ビス−メトキシメトキシ−ナフタレン−
２−イルエチニル）−4,5−ジメトキシベンジル］−ピ
リミジン−2,4−ジアミン（実施例12ap））146mgを50゜
で7.5時間維持した。この混合物を濃縮して、残渣を塩
化メチレン／メタノール（9:1）によりシリカゲルクロ
マトグラフィーに付した。６−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−ナフタレン−1,7−ジオール59mg
を帯黄色の固体として単離した。収率:48％。質量スペ
クトル：ピーク：特に443（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）。
16av） 実施例16at）と同様に、３−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−4,5−ジメトキシ−ベンズ
アルデヒド（実施例12aq））から、［３−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−4,5−ジメトキシ−フ
ェニル］−メタノールを無色の固体として得た。収率:5
3％。質量スペクトル：ピーク：特に451（Ｍ＋ ＋Ｈ、
100％）。
16ax） 実施例16ar）と同様に、７−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−（テトラ
ヒドロフラン−２−イルメチル）−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸エチル（実施例12ax）から、７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩を淡
黄褐色の固体として得た。収率:76％。融点＝165゜（分
解）。
16ay） 実施例16ar）と同様に、３−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−4,5−ジメトキシ−安息香
酸エチル（実施例12ba）から、対応する３−［５−（2,
4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−4,5−ジメトキシ−安
息香酸塩酸塩を無色の固体として得た。収率:83％。質
量スペクトル：ピーク：特にm/e:465（Ｍ＋ ＋Ｈ、100
％）、256（15％）。
16az） 実施例16ar）と同様に、７−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−（テトラ
ヒドロ−ピラン−４−イル）−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチル（実施例12bc）から、７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸を淡黄褐色の固
体として得た。収率:78％。融点＝253゜。
16ba） （［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン
−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチ
ニル］−フェニルカルバミン酸tert−ブチル（実施例12
bn））75mgを酢酸エチル2mlに溶解して、エーテルに塩
化水素を含む飽和溶液数滴で処理した。この混合物を室
温で２時間撹拌して、次に濃縮した。（［３−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニルカルバミ
ン酸tert−ブチル66mgを帯褐色の固体として単離した。
収率:100％。融点＝179゜（分解）。
16bb） ［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル］−ホスホン酸ジエチル（実施例12b
o））150mgをエタノール7mlに溶解して、2n水酸化ナト
リウム溶液2mlで処理した。この溶液を45分間還流し、
次に冷却して、水／アセトニトリルによりMCl−ゲルの
クロマトグラフィーに付した。［４−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−フェニル］−ホスホン酸モ
ノエチル ナトリウム塩74mgを単離した。収率:50％。
質量スペクトル：ピーク：特にm/e:491（Ｍ＋ ＋Na、1
0％）、469.2（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、419.4（15％）、
413.3（20％）、391.3（45％）。
16bc） ［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル］−ホスホン酸ジエチル（実施例12b
o））150mgをエタノール5mlに溶解して、2N水酸化ナト
リウム溶液5mlで処理した。この溶液を２時間還流し、
次に冷却して、水／アセトニトリルによりMCl−ゲルの
クロマトグラフィーに付した。［４−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−フェニル］−ホスホン酸二
ナトリウム塩43mgを単離した。収率:29％。質量スペク
トル：ピーク：特にm/e:463（Ｍ＋ ＋Na、30％）、441
（Ｍ＋ ＋Ｈ、100％）、412（22％）。
16bd） １−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニ
ルオキシ）−1,1−ジメチル−エチル］−７−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル（実施例
12bq））0.5gをアルゴン下でテトラヒドロフラン10mlに
溶解して、氷で冷却した。次に1Nフッ化テトラブチルア
ンモニウムのテトラヒドロフラン溶液0.8mlを添加し
た。この混合物を加温して、室温で更に15分間撹拌し
た。次いでこれをジクロロメタン／メタノール（109:
1）で直接シリカゲルクロマトグラフィーに付して、メ
タノール5mlから結晶化させた。７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−１−（２−ヒドロキシ−1,1
−ジメチル−エチル）−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸エチル209mg（50％）を白色
の結晶として得た。融点224゜。
16be） ［E/Z］−２−｛２−クロロ−４−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−ベンゾイル｝−３−ジ
メチルアミノ−アクリル酸エチル（実施例12br））150m
gを０゜でエタノール4mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム
溶液0.3mlで処理して、80゜で10分間撹拌した。次にこ
の混合物を過剰の1N塩酸で生成物が分離するまで酸性に
した。［E/Z］−２−｛２−クロロ−４−［５−（2,4−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメ
トキシ−フェニルエチニル］−ベンゾイル｝−３−エト
キシ−アクリル酸エチル33mg（22％）を淡黄褐色の結晶
として得た。融点＞250゜。質量スペクトル（ISP）：ピ
ーク：特に537.4（Ｍ＋Ｈ、100％）、509.4（15％）、4
19.4（15％）。
16bf） （7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S）−7,8,9,1
0,22,23,24,25−オクタアセトキシ−3,18−ビス−［５
−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−
2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−5,6,7,8,9,10,
20,21,22,23,24,25,26−テトラカヒドロ−5,29:14,20−
ジメテノ−ジベンゾ［b,o］［7,20,1,14］ジオキサジア
ザシクロヘキサコシン−13,15,28,30−テトラオン（実
施例12bu））140mgをエタノール2ml及び1N NaOH中で還
流しながら20分間沸騰させた。次にこの混合物をエタノ
ール2ml及び1N HCl 2mlで処理し、そして生成物を分離
した。７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］
−４−オキソ−１−（2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−
ヘキシル）−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸70mg（62％）を黄色の結晶として得た。融点250゜
（分解）。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に636.4
（Ｍ＋Ｈ、100％）。
16bg） ［E/Z｝−３−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−イミ
ノ−３−オキソ−プロピオン酸エチル（実施例12bv））
200mgを80゜でエタノール6ml及び1N NaOH 6ml中で１時
間撹拌し、次に溶媒を留去した。残渣を水2mlに溶解し
て、1N HClでpH5まで酸性にした。［E/Z｝−３−｛４−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニ
ル｝−２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−プロピオン
酸146mg（77％）を黄色の結晶として得た。融点245゜
（分解）。質量スペクトル（EI）：ピーク：特に474
（Ｍ＋Ｈ、55％）、412（30％）、403（100％）。
16bh） 実施例16bg）と同様に、［E/Z｝−３−｛４−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニ
ル｝−２−メトキシイミノ−３−オキソ−プロピオン酸
エチルにより、４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−安息香酸を得た。収率:76％。融点190゜（分
解）。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に403（Ｍ−
Ｈ、100％）。
16bi） トリフルオロ酢酸2.8ml中の［E/Z］−３−｛２
−クロロ−４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−
５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル｝−３−オキソ−２−トリチルオキシイ
ミノ−プロピオン酸エチル（実施例12by））380mgを室
温でトリエチルシラン0.064mlで処理し、２時間撹拌
し、次に濃縮した。残渣をpH5の水にとり、ジクロロメ
タンで抽出した。クロマトグラフィー：シリカゲル、ジ
クロロメタン、次にジクロロメタン／メタノール（10:
1）。［E/Z］−３−｛２−クロロ−４−［５−（2,4−
ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメ
トキシ−フェニルエチニル］−フェニル｝−２−ヒドロ
キシイミノ−３−オキソ−プロピオン酸エチル65mg（34
％）を淡黄褐色の結晶として得た。融点208゜（分
解）。質量スペクトル（ISP）：ピーク：特に538（Ｍ＋
Ｈ、100％）。
16bj） エタノール15ml及び2N水酸化ナトリウム溶液15
mlに［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］
−フェニル］−トリフルオロ−メチルスルホニル）−ア
ミノ］−酢酸エチル（実施例12ce））430mg（0.72mmo
l）を含む溶液を、室温で1.5時間撹拌した。次に、エタ
ノールを引いて、2N塩酸溶液で水相を約pH3に調整し、
各回酢酸エチル20mlで３回抽出した。合わせた有機相を
飽和塩化ナトリウム溶液で中性まで洗浄し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥して溶媒を留去した。黄色の残渣をアセトニ
トリル/0.1N塩酸溶液から再結晶した。［４−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニル］−トリ
フルオロ−メチルスルホニル）−アミノ］−酢酸264mg
（64％）を融点＞300゜の淡黄色の粉末として得た。質
量スペクトル（ISP）:566（［Ｍ＋Ｈ］＋、100％）。
実施例Ａ 錠剤 スルファメトキサゾール 400mg 式（Ｉ）の化合物（例えば、２−シクロヘキシル−７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸
塩） 80mg プリモジェル（PRIMOJEL）（デンプン誘導体） 6mg ポビドンK30（ポリビニルピロリドン） 8mg ステアリン酸マグネシウム 6mg 全重量 500mg 実施例Ｂ 錠剤 式（Ｉ）の化合物（例えば、１−シクロヘキシル−７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−6,8−ジ
フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３
−カルボン酸塩酸塩） 100mg トウモロコシデンプン 15mg タルク 3mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 全重量 120mg 本発明の化合物、用途、製造法、中間体及びその態様
を以下に示す。
1. 一般式（Ｉ）： ［式中、R1は、低級アルコキシを表し;R2は、臭素又は
低級アルコキシを表し；そしてR3は、アリール、ヘテロ
アリール又は−Ｑ−R30基（式中、Ｑは、エチレン、ビ
ニレン又はエチニレンを表し；そしてR30は、アリー
ル、ヘテロアリール、低級アルコキシ−カルボニル又は
カルバモイルを表す）を表す］で示される置換５−ベン
ジル−2,4−ジアミノピリミジン、及び式（Ｉ）のカル
ボン酸の容易に加水分解されうるエステル、並びにこれ
らの化合物の薬学的に許容しうる塩； 2. R3が、アリールである、上記１の化合物； 3. R3が、基（ｃ）又は（ｄ）： ［式中、R35は、水素、ヒドロキシ又はカルボキシを表
す］である、上記２の化合物； 4. R3が、ヘテロアリールである、上記１の化合物； 5. R3が、式（ｂ）： ［式中、R31は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ、（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ、ジ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルコキシ又はモルホリノ−低級ア
ルコキシを表し;R32は、水素、低級アルキル、ヒドロキ
シ−低級アルキル、フェニル、シクロヘキシル、アミノ
シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピル、シ
クロプロピルメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ピ
リジルメチル、ピペリジルメチル、アダマンチル、ビシ
クロ［2.2.1］ヘプト−２−イル、２−（tert−ブチル
−ジメチルシラニルオキシ）−1,1−ジメチルエチル、
２−（２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ）エチ
ル、フリルメチル、テトラヒドロフリルメチル、テトラ
ヒドロピラニル又はアリール−低級アルキルを表し；そ
してR33及びR34は、各々独立に、水素、フッ素、ヒドロ
キシ又はメトキシを表す］で示される基を表す、上記４
の化合物； 6. R3が、−Ｑ−R30基［式中、Ｑは、ビニレン又はエ
チニレンを表し；そしてR30は、アリールを表す］を表
す、上記１の化合物； 7. R30が、（ｃ）又は（ｄ）基： ［式中、R35は、水素、ヒドロキシ又はカルボキシを表
す］である、上記６の化合物； 8. R3が、−Ｑ−R30基［式中、Ｑは、ビニレン又はエ
チニレンを表し；そしてR30は、ヘテロアリールを表
す］を表す、上記１の化合物； 9. R30が、式（ｂ）： ［式中、R31は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ
ノ、（ヒドロキシ−低級アルキル）アミノ、ジ−低級ア
ルキルアミノ−低級アルコキシ又はモルホリノ−低級ア
ルコキシを表し;R32は、水素、低級アルキル、フェニ
ル、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロペ
ンチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、2,2,
2−トリフルオロエチル、ピリジルメチル、ピペリジル
メチル、アダマンチル、ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２
−イル、２−（tert−ブチル−ジメチルシラニルオキ
シ）−1,1−ジメチルエチル、２−（２−（２−ヒドロ
キシエトキシ）エトキシ）エチル、フリルメチル、テト
ラヒドロフリルメチル、テトラヒドロピラニル又はアリ
ール−低級アルキルを表し；そしてR33及びR34は、各々
独立に、水素、フッ素、ヒドロキシ又はメトキシを表
す］で示される基を表す、上記８の化合物； 10. R1及びR2が、メトキシを表す、上記１〜９のいず
れかの化合物； 11. R32が、ベンジル又はtert−ブチルを表す、上記５
又は９の化合物； 12. R33が、水素又はフッ素を表す、上記５又は９の化
合物； 13. R34が、水素又はフッ素を表す、上記５又は９の化
合物； 14. ５−（3,4−ジメトキシ−５−ナフタレン−２−イ
ル−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（3,4−ジメトキシ−５−ナフタレン−６−ヒド
ロキシ−２−イル−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジ
アミン、 ５−（４′−カルボキシ−5,6−ジメトキシ−ビフェ
ニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン、 ５−（３′−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−ビフェ
ニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン
である、上記３の化合物； 15. ５−（5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメ
チル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（４′−フルオロ−5,6−ジメトキシ−ビフェニ
ル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（４′−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−5,
6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリ
ミジン−2,4−ジアミン、 ５−（３′−ｔ−ブチル−ジメチルシリルオキシ−5,
6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリ
ミジン−2,4−ジアミン、 ５−（４′−メトキシカルボニル−5,6−ジメトキシ
−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−
ジアミン、 ５−（３′−メトキシカルボニル−5,6−ジメトキシ
−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−
ジアミン、 ５−（４′−フェニル−5,6−ジメトキシ−ビフェニ
ル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（４′−トリフルオロメチル−5,6−ジメトキシ
−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−
ジアミン、 ５−（４′−ブチルオキシ−5,6−ジメトキシ−ビフ
ェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン、 ５−（４′−ペンテニル−5,6−ジメトキシ−ビフェ
ニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン、 ５−（４′−カルバモイル−5,6−ジメトキシ−ビフ
ェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン、 ５−（４′−アミノ−ベンゼンスルホニル）−5,6−
ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミジ
ン−2,4−ジアミン、 ５−（４′−ｔ−ブチル−5,6−ジメトキシ−ビフェ
ニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン、 ５−（４′−スルファモイル−5,6−ジメトキシ−ビ
フェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジア
ミン、 ５−（３′,4′,5,6−テトラメトキシ−ビフェニル−
３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（４′−ジメチルアミノ−5,6−ジメトキシ−ビ
フェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジア
ミン、 ５−（４′−ジエチルアミノ−5,6−ジメトキシ−ビ
フェニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジア
ミン、 1,4−ビス−（５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル）−ベン
ゼン、 ５−（３′−アミノ−5,6−ジメトキシ−ビフェニル
−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（３′−（２−エトキシカルボニル−アセチルア
ミノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（３′−（４−ニトロベンゼンスルホニルアミ
ノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（3,4−ジメトキシ−５−ナフタレン−１−イル
−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（３′−フラン−２−カルボニルアミノ）−5,6
−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリミ
ジン−2,4−ジアミン、 ５−（３′−（４−メトキシカルボニル−ｎ−ブチリ
ルアミノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イル
メチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（３′−（４−メトキシカルボニル−ベンゾイ
ル）−アミノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−
イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（3,4−ジメトキシ−５−ナフタレン−６−（ｔ
−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−２−イル−ベン
ジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 Ｎ−｛５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−３−
イル｝−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、 ５−（３′−（２−メトキシカルボニルエチル−アミ
ノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ２−クロロ−３−［５′−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフ
ェニル−３−イルアミノ］［1,4］−ナフトキノン、 １−シクロプロピル−７−［４−［５′−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２′,3′−ジ
メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル］−ピペラジン
−１−イル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 ３−［５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−
イル］−アクリル酸メチル、 ５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルボ
アルデヒドオキシム、 ５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−カルボ
アルデヒド、 ５−［5,6−ジメトキシ−４′−（1H−テトラゾール
−５−イル）−ビフェニル−３−イルメチル］−ピリミ
ジン−2,4−ジアミン、 ２−（５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−
イルメチレン］−マロン酸ジエチル、 ５−（４′−ヒドロキシ−5,6−ジメトキシ−ビフェ
ニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン、 ５−（３′−カルボキシ−5,6−ジメトキシ−ビフェ
ニル−３−イルメチル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン、 ５−（３′−（４−アミノベンゼンスルホニルアミ
ノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（３′−（４−カルボキシ−ｎ−ブチリルアミ
ノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（３′−（４−カルボキシ−ベンゾイル）−アミ
ノ）−5,6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（3,4−ジメトキシ−５−ナフタレン−６−ヒド
ロキシ−２−イル−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジ
アミン、 ５−（３′−（２−カルボキシエチル−アミノ）−5,
6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリ
ミジン−2,4−ジアミン、 ５−（４′−ピバロイルオキシメチルカルボニル−5,
6−ジメトキシ−ビフェニル−３−イルメチル）−ピリ
ミジン−2,4−ジアミン、 １−シクロプロピル−７−［４−［５′−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−２′,3′−ジ
メトキシ−ビフェニル−４−イルメチル］−ピペラジン
−１−イル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソー−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 ３−［５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−
イル］−アクリル酸、 ［５′−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメ
チル）−２′,3′−ジメトキシ−ビフェニル−４−イ
ル］−メタノールである、上記２の化合物； 16. １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニル］−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−フェニル］−６−フル
オロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カ
ルボン酸、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−フェニ
ル］−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸である、上記５の化合物及び薬
学的に使用しうるその塩； 17. ５−（3,4−ジメトキシ−５−（2,6−ジメチル−
４−ピリジニル）−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジ
アミン、 ５−（3,4−ジメトキシ−５−（５−ピリミジニル）
−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（3,4−ジメトキシ−５−（３−ピリジニル）−
ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（3,4−ジメトキシ−５−（４−ピリジニル）−
ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
−メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル］−１−エチ
ル−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カル
ボン酸エチル、 ７−［５−（３−ジアミノ−ピリミジン−５−イル−
メチル）−２−メトキシ−フェニル］−１−エチル−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸
エチル、 ５−（３−フラン−２−イル−4,5−ジメトキシ−ベ
ンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−［３−（1H−インドール−５−イル）4,5−ジメ
トキシベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（３−ベンゾフラン−２−イル−4,5−ジメトキ
シ−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ３−［５−［５−（2,4−ジアミノピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシフェニル］−フラン−
２−イル］−アクリル酸メチル、 ５−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシフェニル］−フラン−２−
カルボアルデヒドオキシム、 ５−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシフェニル］−フラン−２−
カルボアルデヒド、 ５−（３−フラン−３−イル−4,5−ジメトキシ−ベ
ンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−（３−［2,2′］−ビフラニル−５−イル−4,5−
ジメトキシ−ベンジル）−ピリミジン−2,4−ジアミ
ン、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシフェニル］−１−エチル−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン
酸塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−２−メトキシフェニル］−１−エチル−1,4
−ジヒドロ−４−オキソ−キノリン−３−カルボン酸塩
酸塩、 ３−［５−［５−（2,4−ジアミノピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシフェニル］−フラン−
２−イル］−アクリル酸、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸エチルである、上記６の化
合物； 18. ５−［3,4−ジメトキシ−５−（２−ナフタレン−
２−イル−ビニル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4−
ジアミン、 ５−［3,4−ジメトキシ−５−（２−ナフタレン−６
−カルボキシ−２−イル−エチニル）−ベンジル］−ピ
リミジン−2,4−ジアミンである、上記７の化合物； 19. ５−（3,4−ジメトキシ−５−スチリル−ベンジ
ル）−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ５−［3,4−ジメトキシ−５−（３′,4′−ジメトキ
シ−スチリル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジア
ミン、 ５−［３−（２−ビフェニル−４−イル−ビニル）−
4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジア
ミン、 ５−［3,4−ジメトキシ−５−（４′−ジメチルアミ
ノ−スチリル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジア
ミン、 ５−［3,4−ジメトキシ−５−（１−ナフタレン−２
−イル−ビニル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジ
アミン、 ５−［３−（２−（４−ジメチルアミノメチル−フェ
ニル）−ビニル］−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピ
リミジン−2,4−ジアミン、 ５−［3,4−ジメトキシ−５−（４′−ヒドロキシス
チリル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ６−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−ナ
フタレン−２−カルボン酸エチル、 ４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−２
−ヒドロキシ−安息香酸メチル、 ２−クロロ−４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−アセトフェノン、 ５−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−２
−ヒドロキシ−安息香酸メチル、 Ｎ−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−ベンゾイル｝−メタンスルホンアミド、 ５−［３−（3,5−ジメトキシ−ナフタレン−２−イ
ルエチニル）−4,5−ジメトキシ−ベンジル］−ピリミ
ジン−2,4−ジアミン、 ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド、 ５−［３−（3,5−ビス−メトキシメトキシ−ナフタ
レン−２−イルエチニル）−4,5−ジメトキシベンジ
ル］−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−4,5
−ジメトキシ−ベンズアルデヒド、 シクロプロパンカルボン酸アセチル−［３−［５−
（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3
−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フェニル］−アミ
ド、 ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−4,5
−ジメトキシ−ベンズアルデヒドオキシム、 シクロプロパンカルボン酸（２−シアノ−エチル）−
［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フ
ェニル］−アミド、 ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−4,5
−ジメトキシ−ベンゾニトリル、 ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−4,5
−ジメトキシ−安息香酸エチル、 シクロプロパンカルボン酸シクロプロパンカルボニル
−［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
フェニル］−アミド、 １−［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−4,5−ジメトキシ−フェニル］−エタノン、 １−［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］−エ
タノン、 ３−［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−4,5−ジメトキシ−フェニル］−３−オキソ−プ
ロピオン酸エチル、 シクロプロパンカルボン酸［３−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−フェニル］−アミド、 フラン−２−カルボン酸［３−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニル］−（フラン−２−カルボニル）−アミド、 ５−［3,4−ジメトキシ−５−［３−（テトラヒドロ
−ピラン−４−イルアミノ）−フェニルエチニル］−ベ
ンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン、 フラン−２−カルボン酸［３−［５−（2,4−ジアミ
ノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ
−フェニルエチニル］−フェニル］−アミド、 シクロプロパンカルボン酸［３−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−フェニル］−（フラン−２−
カルボニル）−アミド、 シクロプロパンカルボン酸［３−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−フェニル］−（テトラヒドロ
−ピラン−４−イル）−アミド、 Ｎ−シクロプロピル−５−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−２−ヒドロキシ−ベンズアミド、 （［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−
イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］
−フェニルカルバミン酸tert−ブチル、 ［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
フェニル］−ホスホン酸ジエチル、 ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−Ｎ
−（ジ−ピリジン−２−イル−メチル）−ベンズアミ
ド、 ［E/Z］−２−｛２−クロロ−４−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−ベンゾイル｝−３−ジメチル
アミノ−アクリル酸エチル、 シクロプロピル−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−フェニル｝−メタノン、 ３−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル｝−３−オキソ−プロピオン酸エチル、 ［E/Z］−３−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−フェニル｝−２−ヒドロキシイミノ−３−
オキソ−プロピオン酸エチル、 ［E/Z］−３−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−フェニル｝−２−（２−メトキシ−エトキ
シイミノ）−３−オキソ−プロピオン酸エチル、 ［E/Z］−３−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−フェニル｝−２−メトキシイミノ−３−オ
キソ−プロピオン酸エチル、 ［E/Z］−３−｛２−クロロ−４−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−フェニル｝−３−オキソ−２
−トリチルオキシイミノ−プロピオン酸エチル、 Ｎ−［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル］−C,C,C−トリフルオロ−メタンスル
ホンアミド、 Ｎ−［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル］−C,C,C−トリフルオロ−Ｎ−（４−
メトキシベンジル）−メタンスルホンアミド（1:1）塩
酸塩、 Ｎ−［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル］−Ｎ−エチル−C,C,C−トリフルオロ
−メタンスルホンアミド（1:1）塩酸塩、 Ｎ−［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル］−Ｎ−メチル−C,C,C−トリフルオロ
−メタンスルホンアミド、 Ｎ−［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル］−Ｎ−イソブチル−C,C,C−トリフル
オロ−メタンスルホンアミド、 ［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
フェニル］−トリフルオロ−メチルスルホニル）−アミ
ノ］−酢酸エチル、 Ｎ−［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル］−Ｎ−メチル−C,C,C−トリフルオロ
−メタンスルホンアミド、 Ｎ−［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５
−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニ
ル］−フェニル］−Ｎ−エチル−C,C,C−トリフルオロ
−メタンスルホンアミド、 ５−［3,4−ジメトキシ−５−（２−ナフタレン−２
−イルエチニル）−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジ
アミン、 ５−［3,4−ジメトキシ−５−（フェニルエチニル）
−ベンジル］−ピリミジン−2,4−ジアミン、 ６−［５−（2,4−ジアミノピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−ナフ
タレン−２−オール、 ４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−２
−ヒドロキシ−安息香酸塩酸塩、 ５−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−２
−ヒドロキシ−安息香酸塩酸塩、 ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−ヒドロキシメチル−６−メトキシ−フェノール、 ６−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−ナ
フタレン−1,7−ジオール、 ［３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
4,5−ジメトキシ−フェニル］−メタノール、 ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−4,5
−ジメトキシ−安息香酸塩酸塩、 ３−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−フ
ェニルカルバミン酸塩酸塩、 ［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
フェニル］−ホスホン酸モノエチル、 ［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
フェニル］−ホスホン酸、 ［E/Z］−２−｛２−クロロ−４−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−ベンゾイル｝−３−エトキシ
−アクリル酸エチル、 ［E/Z］−３−｛４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−フェニル｝−２−ヒドロキシイミノ−３−
オキソ−プロピオン酸、 ４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−安
息香酸、 ［E/Z］−３−｛２−クロロ−４−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−フェニル｝−２−ヒドロキシ
イミノ−３−オキソ−プロピオン酸エチル、 ［４−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イ
ルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−
フェニル］−トリフルオロメチルスルホニル）−アミ
ノ］−酢酸である、上記６の化合物； 20. １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キ
ノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル−１］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ
−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸、 １−ベンジル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸、 １−tert−ブチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチルである、上記９の化合物、及び薬学
的に使用しうるその塩； 21. １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ
−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−
フェニルエチニル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 ６−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−ニ
コチン酸メチル、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−プロピル−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチル、 １−シクロプロピルメチル−７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−プロピル−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１
−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキ
シ］−エチル｝−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１
−エチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−［1,8］ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチル、 １−シクロペンチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸エチル、 １−アダマンタン−１−イル−７−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 （）−１−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル−７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−（1,1,3,3−テトラメチル−ブチル）−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 １−tert−ブチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチル、 １−（trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−シクロヘキシル）−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−ピペリジン−４−イルメチル−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−（2,2,2−トリフルオロ−エチル）−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−フェニル−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸エチル、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミ
ド、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸２−ジイソプロピルアミノ−エチ
ル、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸２−モルホリン−４−イル−エチ
ル、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−８−メトキシ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボキサミド、 ４−アミノ−Ｎ−｛６−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−２−メトキシ−ピリジン−３−イル｝
−ベンゼンスルホンアミド、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−6,8
−ジフルオロ−４−オキソ−１−フェニル−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 ５−［５−（2,4−ジアミノピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−1H−
インドール−2,4−ジオン、 ５−［５−（2,4−ジアミノピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１−
ベンジル−インドール−2,4−ジオン、 ５−［５−（2,4−ジアミノピリミジン−５−イルメ
チル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−1H−
インドール−2,3−ジオン ３−オキシム、 ５−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１
−ベンジル−インドール−2,3−ジオン ３−オキシ
ム、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−（フラン−２−イルメチル）−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 １−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキ
シ）−1,1−ジメチル−エチル］−７−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒド
ロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 （7S,8R,9R,10S,22S,23R,24R,25S）−7,8,9,10,22,2
3,24,25−オクタアセトキシ−3,18−ビス−［５−（2,4
−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニルエチニル］−5,6,7,8,9,10,20,21,2
2,23,24,25,26−テトラカヒドロ−5,29:14,20−ジメテ
ノ−ジベンゾ［b,o］［7,20,1,14］ジオキサジアザシク
ロヘキサコシン−13,15,28,30−テトラオン、 １−エチル−６−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸エチル、 １−ベンジル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニル
エチニル］−１−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸エチル、 （Ｅ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−ビニル］−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸エチル、 （Ｅ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−ビニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸エチル、 （Ｅ）−１−シクロヘキシル−７−［２−［５−（2,
4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニル］−ビニル］−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチル、 （Ｚ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−ビニル］−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸エチル、 １−シクロプロピル−７−［２−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニル］エチル］−6,8−ジフルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル、 （Ｚ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−ビニル］−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸トリフルオロ酢酸
塩、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−６−フルオロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ
−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 ６−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−ニ
コチン酸塩酸塩、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸塩酸塩、 （Ｅ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−ビニル］−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン
酸、 １−エチル−６−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−ヒドロキシ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１
−メチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−［２−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニル］エチル］−6,8−ジフルオロ−４−オキ
ソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸
塩、 （Ｅ）−７−［２−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミ
ジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニ
ル］−ビニル］−１−シクロプロピル−6,8−ジフルオ
ロ−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カル
ボン酸塩酸塩、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−プロピル−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピルメチル−７−［５−（2,4−ジア
ミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキ
シ−フェニルエチニル］−４−オキソ−１−プロピル−
1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１
−（２−ヒドロキシ−エチル）−４−オキソ−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１
−｛２−［２−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−エトキ
シ］−エチル｝−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸二塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１
−エチル−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−［1,8］ナフチ
リジン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロペンチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−アダマンタン−１−イル−７−［５−（2,4−ジ
アミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメト
キシ−フェニルエチニル］−オキソ−1,4−ジヒドロ−
キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 （）−１−ビシクロ［2.2.1］ヘプト−２−イル−７
−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸
塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−（1,1,3,3−テトラメチル−ブチル）−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−tert−ブチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピ
リミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェ
ニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリ
ン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エチ
ル トリフルオロ酢酸塩、 １−（trans−４−アミノ−シクロヘキシル）−７−
［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチ
ル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４−オ
キソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸二塩
酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−ピペリジン−４−イルメチル−1,4−ジ
ヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロプロピル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−（2,2,2−トリフルオロ−エチル）−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−フェニル−1,4−ジヒドロ−キノリン−
３−カルボン酸塩酸塩、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸（３−ジメチルアミノ−プロピル）−アミ
ド 二メタンスルホン酸塩、 １−エチル−７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジ
ン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエ
チニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３
−カルボン酸２−ジメチルアミノ−エチル 三メタンス
ルホン酸塩、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸２−ジイソプロピルアミノ−エチ
ル メタンスルホン酸塩、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−４−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノ
リン−３−カルボン酸２−モルホリン−４−イルエチル
二メタンスルホン酸塩、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−８−メトキシ−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 （Ｅ）−１−シクロヘキシル−７−［２−［５−（2,
4−ジアミノ−ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジ
メトキシ−フェニル］−ビニル］−４−オキソ−1,4−
ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−6,8−ジフルオロ−４−オキソ−1,4
−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 １−シクロヘキシル−７−［５−（2,4−ジアミノ−
ピリミジン−５−イルメチル）−2,3−ジメトキシ−フ
ェニルエチニル］−６−フルオロ−８−メトキシ−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸塩
酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−6,8
−ジフルオロ−４−オキソ−１−フェニル−1,4−ジヒ
ドロ−キノリン−３−カルボン酸塩酸塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−（テトラヒドロフラン−２−イルメチ
ル）−1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸塩酸
塩、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−
1,4−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−１
−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル）−４−
オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸エ
チル、 ７−［５−（2,4−ジアミノ−ピリミジン−５−イル
メチル）−2,3−ジメトキシ−フェニルエチニル］−４
−オキソ−１−（2,3,4,5,6−ペンタヒドロキシ−ヘキ
シル）−1,4−ジヒドロ−キノリン−３−カルボン酸で
ある、上記８の化合物； 22. 一般式（II）： ［式中、R1、R2及びR3は、上記と同義であり、存在する
いずれのフェノール性ヒドロキシ基も保護されており；
そしてＸは、脱離基を表す］で示される化合物； 23. 一般式（Ｖ）： ［式中、R1及びR2は、上記と同義であり；そしてQ1は、
場合により保護されているビニル又はエチニルを表す］
で示される化合物； 24. 上記１〜21のいずれかの化合物及び治療的に不活
性の担体を有する医薬； 25. 上記１〜21のいずれかの化合物の製造方法であっ
て、 ａ）一般式（II）： ［式中、R1、R2及びR3は、上記と同義であり、存在する
いずれのフェノール性ヒドロキシ基も保護されており；
そしてＸは、脱離基を表す］で示される化合物を、グア
ニジンと反応させて、存在する保護基を除去するか、又
は ｂ）R3が、アリール又はＮ−ヘテロアリールを表す、式
（Ｉ）の化合物の製造のために、一般式（III）： で示される化合物を、一般式（IV）： R36Z IV ［式中、R1及びR2は、上記と同義であり；そしてR
36は、アリール又はＮ−ヘテロアリールを表し、存在す
るいずれのフェノール性ヒドロキシ基も保護されてお
り；記号Ｙ及びＺの一方は、脱離基を表し、もう一方
は、この脱離基と共に脱離される基を表す］で示される
化合物と反応させて、存在する保護基を除去するか、又
は ｃ）R3が、−Ｑ−R30基（ここで、Ｑ＝ビニレン又はエ
チニレン）を表す、式（Ｉ）の化合物の製造のために、
一般式（Ｖ）： で示される化合物を、一般式（VI）： R30Q2 VI ［式中、R1、R2及びR30は、上記と同義であり、存在す
るいずれのフェノール性ヒドロキシ基も保護されてお
り；記号Q1及びQ2の一方は、脱離される基を表し、もう
一方は、ビニル又はエチニルを表す］で示される化合物
と反応させて、存在する保護基を除去するか、又は ｄ）R3が、−Ｑ−R30基（ここで、Ｑ＝エチレン又はビ
ニレン）を表す、式（Ｉ）の化合物の製造のために、一
般式（Ｉ ａ）： ［式中、R1、R2及びR30は、上記と同義であり；そしてQ
3は、ビニレン又はエチニレンを表す］で示される化合
物を適切に還元するか、又は ｅ）式（Ｉ）の化合物のR3に存在するカルボン酸エステ
ル基をけん化もしくは加水分解するか、又は ｆ）式（Ｉ）の化合物のR3に存在するカルボン酸基を、
容易に加水分解されうるエステル基に変換するか、又は ｇ）式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に変換す
ることを特徴とする方法； 26. 上記25の方法又はそれの明らかに化学的に同等な
方法により調製される、上記１〜21のいずれかの化合
物； 27. 医薬として使用するための、上記１〜21のいずれ
かの化合物； 28. 特に感染症における、医薬としての、上記１〜21
のいずれかの化合物の用途； 29. 抗生作用のある医薬の製造における、上記１〜21
のいずれかの化合物の用途； 30. 本明細書に記載される発明； 31. 上記１〜21のいずれかの化合物の有効量を、この
ような治療を必要とする宿主に投与することを特徴とす
る、感染症の治療方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/10 403/10 405/10 405/10 405/12 405/12 (72)発明者 スタルダー，ヘンリ スイス国、ツエーハー−4056 バーゼ ル、フリーデンスガッセ 40 (72)発明者 テン，ルドルフ ドイツ連邦共和国、デー−79576 ヴァ イル・アム・ライン、シュートツァッカ ーシュトラーセ 39 (56)参考文献 特開 昭63−99061（ＪＰ，Ａ) 国際公開92／8461（ＷＯ，Ａ１) Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒ ｉｍｅｎｔａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａ ｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｙ；ｖｏｌ．338 ｐ533−536（1993) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；ｖｏｌ. 32（Ｎｏ．８）ｐ1949−1958（1989) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 239/49 A61K 31/505 A61P 31/04 C07D 401/00 C07D 403/00 C07D 405/00 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式（Ｉ）： ［式中、R1は、低級アルコキシを表し;R2は、臭素又は
    低級アルコキシを表し；そしてR3は、置換されていても
    よいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール
    （ただし、ピロリルは除く）又は−Ｑ−R30基（式中、
    Ｑは、エチレン、ビニレン又はエチニレンを表し；そし
    てR30は、置換されていてもよいアリール、置換されて
    いてもよいヘテロアリール、低級アルコキシ−カルボニ
    ル又はカルバモイルを表す）を表し；ただし、ここでア
    リールは、１つ以上の環を有し、６〜14個の炭素原子を
    有する、６員環を含む芳香族基であり、ヘテロアリール
    基は、１つ以上の環を有し、５〜13個の炭素原子及び１
    〜４個のヘテロ原子であるN,O及び／又はＳを有する、
    ５員又は６員環を含む複素芳香族基である］で示される
    置換５−ベンジル−2,4−ジアミノピリミジン、及びこ
    の化合物の薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】請求項１記載の化合物及び治療的に不活性
    の担体を含有する医薬。
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