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DE1041982T1 - HEMMUNG DER p38 KINASE AKTIVITÄT DURCH SUBSTITUIERTEN HETEROCYCLISCHEN HARNSTOFFEN - Google Patents

HEMMUNG DER p38 KINASE AKTIVITÄT DURCH SUBSTITUIERTEN HETEROCYCLISCHEN HARNSTOFFEN

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Publication number
DE1041982T1
DE1041982T1 DE1041982T DE98964709T DE1041982T1 DE 1041982 T1 DE1041982 T1 DE 1041982T1 DE 1041982 T DE1041982 T DE 1041982T DE 98964709 T DE98964709 T DE 98964709T DE 1041982 T1 DE1041982 T1 DE 1041982T1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
butyl
urea
tert
substituted
pyridinyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DE1041982T
Other languages
English (en)
Inventor
Jacques Dumas
Holia Hatoum-Mokdad
Jeffrey Johnson
Uday Khire
Wendy Lee
B. Lowinger
Holger Paulsen
Aniko Redman
Bernd Riedl
J. Scott
A. Smith
E. Wood
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Bayer Corp
Original Assignee
Bayer AG
Bayer Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer AG, Bayer Corp filed Critical Bayer AG
Publication of DE1041982T1 publication Critical patent/DE1041982T1/de
Pending legal-status Critical Current

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Claims (41)

1 DE/EP 1 041-982 T1 Europäische Patentanmeldung Nr. 98 964 709.4 Bayer Corporation 22974P EP-WO/WWKP Patentansprüche
1. Verfahren zur Behandlung einer von Krebs verschiedenen Krankheit, welche durch p38 vermittelt wird, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel I .·
Ii
A-NH-C-NH-B . &tgr;
worin B ein substituierter oder unsubstituierter, bis zu tricyclischer, Aryl- oder Heteroarylrest mit bis zu 30 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer 5- oder 6-gliedrigen aromatischen Struktur ist, die 0-4 Mitglieder der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, enthält, worin B, falls es eine substituierte Gruppe ist, durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, bis zur Perhlogensubstitution, und Xn,
worin &eegr; 0 - 3 ist und jedes X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C1-C10-AIkOXy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, C4-C33-
DE/EP 1 041-982 Tl
Alkheteroaryl, substituiertes C1-C10-AIkYl, substituiertes C2-C10-Alkenyl, substituiertes C1-C10-AIkOXy, substituiertes C3-C10-Cycloalkyl, substituiertes C4-C23-Alkheteroaryl und -Y-Ar;
worin wenn X eine substituierte Gruppe ist, sie mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R , -C(O)R5, -C(O)NR5R5',-OR5, -SR5, -NR5R5', -NO9, -NR5C(O)R5', -NR-5C(O)OR und Halogen bis zur Perhalogensubstitution;
worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-C1Q-Alkenyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-AIkYl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-C10-Alkenyl, bis zu perhalogensubstituiertem Cg-C14-Aryl, und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C13-Heteroaryl,
worin Y -0-, -S-, -N(R5)-, - (CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, - (CH2)m0-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-, -0(CH2)m-, -CHXa, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5-, -CXa 2-, -S-(CH3)m- und -N(R5)(CH2)m- ist,
m = 1 - 3 und Xa ist Halogen; und
Ar eine 5-10-gliedrige aromatische Struktur ist mit 0-4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, welche unsubstituiert oder durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution substituiert ist und gegebenenfalls durch Znl substituiert ist,
worin nl 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, =0, -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(O)R5, -SO2R5, -SO2NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(0)R5', C1-C10-AIkYl, C1-C10" Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertes C1-C10-Alkyl, substituiertes C3-C10-CyClOaIkYl, substituiertes C7-C24-Alkaryl und substituiertes C4-C23-Alkheteroaryl;
worin, falls Z eine substituierte Gruppe ist, sie substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten,
&bgr; ·
-3-
DE/EP 1 O41 382 Tl
unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO9R5, -C(O)R5', -C(O)NR5R5', =0, -OR5, -SR5, -NO9, -NR5R5 -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-C10-Al]CyI, C1-C10-AIkOXy, C3-C10-Cycloalkyl, C-C10-Heteroaryl, Cg-C14-Aryl, C4-C24-Alkheteroaryl und C7-C24-Alkaryl;
A ein Heteroarylrest ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
R1 R
&Ngr; I. N-
R1
N N-
N-
R1
fAN
Rb
und
worin R1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, C3-C10-Alkyl, C3-C10-CyClOaIkYl, C1-C13-Heteroaryl, Cg_14-Aryl, C7_24-Al.karyl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-CyClOaIkYl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C13-Heteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem Cg_14-Aryl und bis zu perhalogensubstituiertem C7_24-Alkaryl;
R2 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, -C(O)R , -CO2R4, -C(O)NR3R3', C1-C10-AIkYl, C3-C10-Cycloalkyl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23~Alkheteroaryl, substituiertem C1-C10 substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C7-C24-Alkaryl und substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl,
DE/EP1 O4I 382 Tl
worin R2 eine substituierte Gruppe ist, die substituiert ist durch einen oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R4, -C(O)-NR3R3', -NO2, -OR4, -SR4 und Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, worin R3 und R3' unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, -OR4, -SR4, -NR4R4', -C(O)R4, -CO2R4, -C(O)NR4R4', C1-C10-AIlCyI, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl# C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C^q-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem Cg-C14-Aryl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C13-Heteroaryl; und
worin R und R unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus H, C^C^-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, C6-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl/ C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C6-C14-Aryl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C13-Heteroaryl,
Ra C1-C10-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C^C^-Alkyl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl ist; und RD Wasserstoff oder Halogen ist,
Rc Wasserstoff, Halogen, C1-C10-Alkyl, bis zu
perhalogensubstituiertem C-^-C^jQ-Alkyl ist oder sich mit R und den Ringkohlenstoffatomen vereinigt, an welche R1 und Rc gebunden sind, um einen 5- oder 6-gliedrigen Cycloalkyl-, Aryl- oder Heteroarylring mit 0-2 Mitgliedern, ausgewählt aus 0, N und S zu bilden.
DE/Eh'O41982 T
2. Verfahren nach Anspruch 1, worin B eine bis zu tricyclische aromatische Ringstruktur ist, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus
und
welches unsubstituiert oder durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution, substituiert ist, und
worin &eegr; = 0-3 und jedes X unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO9R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO0,
5 SR5
-NR5R5
NR5C(O)OR5
-NR5C (0) R5
-OR5, SR
C2-10-Alkenyl, C1-10-AIkOXy, C3-C10-Cycloalkyl, Cg-C14-Aryl, C7-C24-Alkaryl, C3-C13-Heteroaryl, C4-C23-Alkheteroaryl und substituiertem C1-C10-Alkyl, substituiertem C2-C10-Alkenyl, substituiertem C1-C10-AIkOXy, substituiertem C3-C10-Cycloalkyl, substituiertem C4-C23-Alkheteroaryl und -Y-Ar,-
worin X, falls es eine substituierte Gruppe ist, substituiert ist durch einen oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5,-SR5, -NR5R5', NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5' und Halogen bis zur Perhalogensubstitution;
worin R5 und R5' unabhängig ausgewählt sind aus H, C1-C10-Alkyl, C2-10-Alkenyl, C3-C^-Cycloalkyl, Cg-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, bis zu perhalogensubstituiertem C1-C10-Alkyl, bis zu perhalogensubstituiertem C2-10-Alkenyl, bis zu perhalogensubstituiertem C3-C10-Cycloalkyl, bis zu
-6-
DE"/EP 1 Oil 982 Tl
perhalogensubstituiertem Cg-C14-Aryl und bis zu perhalogensubstituiertem C3-C13-Heteroaryl,
worin Y -&Ogr;-, -S-, -N(R5)-, - (CH2)m-, -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5'-, -NR5C(O)-, -C(O)NR5'-, -(CH2J1nS-, -(CH2)mN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa 2-, -S-(CH2)m- und -N(R5) (CH2J1n-, ist,
m = 1-3 und Xa ist Halogen; und
Ar eine 5-10-gliedrige aromatische Struktur ist mit 0-4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel, welche unsubstituiert oder durch Halogen bis zu Perhalogensubstitution substituiert ist und gegebenenfalls durch znl substituiert ist,
worin nl 0 bis 3 ist und jedes Z unabhängig ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)R5, =0, -SO2R5, -SO2, NR5R5', -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C1-C10-AIkYl, C1-C10-Alkoxy, C3-C10-Cycloalkyl, Cg-C14-Aryl, C3-C13-Heteroaryl, C7-C24-Alkaryl, C4-C23-Alkheteroaryl, substituiertes C1-C10-Alkyl, substituiertes C3-C10-CyClOaIkYl, substituiertes C7-C24-Alkaryl und substituiertes C4-C23-Alkheteroaryl;
worin, falls Z eine substituierte Gruppe ist, es substituiert ist durch einen oder mehrere Substituenten, unabhängig ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', =0, -OR5, -SR5, -NO9, -NR5R5', -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', C1-C10-AIkYl, C1-C10-AIkOXy, C3-C10-Cycloalkyl, C-C10-Heteroaryl, Cg-C14-Aryl, C4-C24-Alkheteroaryl und C7-C24-Alkaryl.
3.Verfahren nach Anspruch 1, worin B
—Q— (¥— QVZ111
worin Y ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus -0-, -S-, -CH2-, -SCH2-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(O)-, -CXa 2, -CXaH-,
it
DE/EPt Ü4T982T1
-CH2O- und -OCH2-, worin Xa Halogen ist,
Q eine sechsgliedrige aromatische Ringstruktur ist, die 0-2 Stickstoffe enthält, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubstitution;
Q1 eine mono- oder bicyclische aromatische Struktur mit bis 10 Kohlenstoffatomen und 0-4 Mitgliedern der Gruppe, bestehend aus N, 0 und S ist, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen bis zur Perhalogensubstitution, und X, Z, &eegr; und nl wie in Anspruch 1 definiert sind und s 0 oder ist.
4. Verfahren nach Anspruch 3, worin
Q Phenyl oder Pyridinyl ist, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubsitution,
Q1 ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Phenyl, Pyridinyl, Naphthyl, Pyrimidinyl, Quinolin, Isoquinolin, Imidazol und Benzothiazolyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen, bis zur Perhalogensubsitution, oder -Y-Q Phthalimidinyl, unsubstituiert oder substituiert durch Halogen,, bis zur Perhalogensubstitution und Z und X unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus -R6, -OR6 und- NHR7, worin R6 Wasserstoff, C1-C10-AIlCyI oder C3-C1Q-Cycloalkyl ist und R ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Wasserstoff, Cj-C-^-Alkyl, C-^-Cg-Cycloalkyl und Cg-C10-Aryl, worin R6 und R7 mit Halogen oder bis zur Perhalogensubstitution substituiert sein können.
5. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel
R1
NH-C-NH-B
worin R1 und R und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
DE/EP 1 Ö4iS82Ti
6. Verfahren nach Anspruch 5, worin B 2,3-Dichlorphenyl oder der Formel y
entspricht,
worin Q Phenyl ist, Q^ Phenyl oder Pyridinyl ist, Y -0-, -S-, -CH2- oder -SCH0 ist, X CF7 ist und Z -OH, -Cl oder NHC(O)-C H2 ± ist, worin &rgr; = 2-4, s=0 oder 1, &eegr; = 0 und nl = 0 oder 1.
7. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N- (3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N1-(4-(2, 3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N1-(3,4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3 -tert-Butyl- 5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N1-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-pyrazolyl)-N1-(4-(4-
pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl) -N' - (2, 3 -dichlorphenyl) harnstoff ,· N-(l-Methyl-3-tert-butyl-S-pyrazolyl)-N'-(4-(4-hydroxyphenyl) thiophenyl)harnstoff;
N-(l-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N1- (4-(4-ethylaminocarbonylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(l-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N1-(4-(4-
isobutylaminocarbonylphenyl)thiophenyl)harnstoff; N-(l-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N1-(4-(4-
pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3 -tert-butyl-5 pyrazolyl)-N1-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(I-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thio-3-(trifluormethyl)phenyl)harnstoff; N-(l-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N1-(4-{(4-pyridinyl)-methyl thio) phenyl) harnstoff ,· '
DE/EP1041982T1
N-(1-(2,2,2-Trifluorethyl)-3-tert-butyl-S-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(2-Hydroxyethyl-3-tert- butyl-5-pyrazolyl)-N1-(2, 3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(&Igr;&Egr; thoxycarbonylmethyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl) -N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(1-(2-Cyanoethyl)-3-tert-butyl-5-pyrazolyl) -N1 - (2, 3-dichlorphenyl) harnstoff; N-(I-O-Hydroxyphenyl)-methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N1 - (2, 3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(l-Cyclohexyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N1-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(1-Methyl-3-phenyl-5-pyrazolyl)-N1-(3-(4-(2-methylcarbamoyl)-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(l-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(l-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N1-(3-(4-pyridyl)-thiophenyl)harnstoff;
N- (l-Methyl-3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-trifluormethyl-4-(4-pyridylthio)phenyl)harnstoff; N-(3-tert-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(3-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-O-tertbutyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
8. Verfahren nach Anspruch 5, worin R1 t-Butyl ist.
9. Verfahren nach Anspruch I1 umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel
worin R und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
10. Verfahren nach Anspruch 9, worin B
-&iacgr;&ogr;-
DE/EP1 041982 Tl
worin Q Phenyl ist, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, Y -0-, -S- oder -CH2 ist, X CF3 ist, Z OH, CH3, -0-CpH2p+1 ist, worin &eegr; = 2-6 oder -C(O)-NH-CH3 ist, s = 1, &eegr; = 0 oder 1 und nl = 0 oder 1.
11. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-
hydroxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(4-(4-isopropoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(4-(4-
isobutoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(4-(4-pentyloxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(4-(4-methylaminocarbonylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(4-(4-
-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thio-3- (trifluormethyl)phenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(3-(3-methyl-4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-(3-Methyl-4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methyl-4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(3-methyl-4- pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(4-(4-(2-methylcarbamoyl)pyridyl)oxyphenyl-harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(3-(4-(2-methy1carbamoyl)pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(4-(4-(2-carbamoyl)pyridyl)-oxyphenyl)harnstoff;
N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(3-(4-(2-carbamoyl)pyridyl)-
-11-
DE/EP 1 O41 982 T1
oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N'-(3-((4-pyridyl)fluormethyl)phenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-isoxazolyl)-N1-(3-((4-pyridyl)oxomethyl)phenyl)harnstoff; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
12. Verfahren nach Anspruch 9, worin R1 t-Butyl ist.
13. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel
R1
0 ^NH-C-NH-B
worin R1 und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
14. Verfahren nach Anspruch 13, worin B 2,3-Dichlorphenyl ist oder die Formel
aufweist, worin Q Phenyl ist, Q1 Phenyl, Pyridinyl oder Benzothiazolyl ist, Y -0-, -S-, -CH0- oder -NH- ist, Z Cl, -CH3 pder -OCH3 ist,- s=0 oder 1, &eegr; = 0 und nl = 0 oder 1.
15. Verfahren nach Anspruch 13, worin R1 t-Butyl ist.
16. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-(3-Isopropyl-5-isoxazolyl)-N1-(3-(4-
pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N1-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N1-(4-(4-methoxyphenyl)aminophenyl)harnstoff; N-(3-
-12-
DE/EP1041982T1
tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N1-(4-(4-methoxyphenyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxa2olyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N1-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N- (3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl-N'-(4-(4-pyridinyl)-methylphenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(3 -(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-(1,1-Dimethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N1-(4-(2-benzothiazolyl)-oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1-Methyl-1-ethylpropyl)-5-isoxazolyl-N'-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-(1-Methyl-1-ethylpropyl)-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(3-Cyclobutylyl-5-isoxazolyl)-N1-(4-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(3-(1-Methyl-1-ethylprop-l-yl)-5-isoxazolyl)-N1-(4-(4-pyridyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(3-tert-butyl-5-isoxazolyl)-N1-(4_(4-pyridyl)methylphenyl)harnstoff; N-(3-tert-Butyl-5-isoxazolyl)-N'-(4-(4-methoxyphenyl)aminophenyl)harnstoff; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
17. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel
Il
NH-C-NH-B
worin R1, R" und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
•TMVi-fji
DE/EP 1 &Ogr;41 982 &Tgr;1
18. Verfahren nach Anspruch 17, worin B die Formel
aufweist, worin Q Phenyl ist, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, Y, -O- oder -S- oder -CH2- ist, Z OH, CH3, Cl, -OC2H5 oder -OC3H7 ist s=0 oder 1, &eegr; = 0 und nl = 0 oder 1.
19. Verfahren nach Anspruch 17, worin R1 t-Butyl ist.
20. Verfahren nach Anspruch 17, worin R Wasserstoff ist.
21. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: N-(2-Brom-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(4-(4-hydroxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(4-(4-ethoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-Isopropoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(3-pyridinyl)oxyphenyl)-harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(4-(4-pyridinyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(4-(4-pyridinyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(4-(4-pyridinyl)methylphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-N1-(4-(4-pyridyl)oxyphenyl)-harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-N1-(3-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))-N'-(3-(4-methoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N- (5-tert-Butyl-2-(l-thia-3,4-diazolyl))7N1-(3-(4- methylphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(4-(4-pyridyl)oxyphenylharnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(4-(4-pyridyl)thiophenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(4-(4-pyridyl)methylphenylharnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(5-
DE/EP1 O4I982T1
tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(4-(4-hydroxyphenyl)oxyphenyl)-harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N1-(4-(4-methoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-ethoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; N-(5-tert-Butyl-3-thienyl)-N'-(4-(4-isopropoxyphenyl)oxyphenyl)harnstoff; und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
22. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel
N L—NH-C-NH-B
worin Ra und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
23. Verfahren nach Anspruch 22, worin B die Formel
aufweist, worin Q Phenyl ist, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, Y -O-, -S- oder CH9-, Cl, -OC9Hc oder -OCtH7 ist, S=O oder I1
&eegr; = 0 und nl ist 0 oder 1.
24. Verfahren nach Anspruch 22, worin Ra CF3- oder t-Butyl ist.
25.Verfahren nach Anspruch l, umfassend das Verabreichen einer Verbindung einer der Formeln
R1
/ ^NH-C-NH-B Rb
DE/EP &iacgr; 0itSt2Tt
R'
&ogr; oder &eacgr;—^ Il
NH-C-NH-B NH-CNH-B
worin .R1, R und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
26. Verfahren nach Anspruch 25, worin B die Formel
—Q-(Y-
aufweist, worin Q Phenyl ist, Q1 Phenyl oder Pyridinyl ist, Y -0-, -S- oder CH2- ist, Z OH, CH3, Cl, -OC2H5 oder -OC3H7 ist, s=0 oder 1, n= 0 und nl 0 oder 1 ist.
27. Verfahren nach Anspruch 25, worin R1 t-Butyl ist.
28. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Verbindung für Formel I eine p38-Aktivität (IC50) von besser als 10 &mgr;&ngr;&eegr;. gemäß Bestimmung durch einen in-vitro-Kinaseassay zeigt.
29. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Krankheit durch ein Cytokin oder eine Protease, reguliert durch p3 8, vermittelt wird.
30. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I, die effektiv ist, um p3 8 zu inhibieren.
31. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Menge einer Verbindung der Formel I, die effektiv ist, um die Erzeugung von krankheitsvermittelndem Cytokin oder Protease zu inhibieren.
32. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Krankheit durch TNFo;,
DE/EP 1 &Ogr;4&iacgr; 982 Tl
MMP-I, &Mgr;&Mgr;&Rgr;-3, IL-I, IL-6 oder IL-8 vermittelt wird.
33. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Krankheit eine entzündliche oder immunmodulatorisc-he Erkrankung ist.
34. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Krankheit Rheuma, Arthritis, Osteoporose, Osteoarthritis, Asthma, septischer Schock, entzündliche Darmerkrankung oder das Ergebnis von Transplantatabstoßungsreaktionen ist.
35. Verbindung nach einer der Formeln
t-Bu
H Il H /=
b)
t-Bu
worin R6 -0-CH2-Phenyl, -NH-C(0)-O-t-Butyl, -O-n-Pentyl, -O-n-Butyl, -C(O)-N(CH3)2, -0-CH2CH(CH3)2 oder -O-n-Propyl ist;
c)
R1
worin R1 -CH2-t-Butyl ist;
· J *&idigr;
-17-
d)
t-Bu
Il
-NH-C-NH
R5
Cl
worin R2 -CH2CF3, -C2H4-OH, -CH2-O-HOCgH4), -CH2C(O)OC2H5, -C2H4CN oder
CH2C(O)NHCH3,
Cl Cl
c ·· t
-18-
DE/EP 1 O41382 Tl
t-Bu
&PSgr; Il &eegr; H &eegr;
/N—^-N-C-N-^ ff CH3
Il
-C-O-C4H9
t-Bu
NH-C-NH-^ &Lgr;—o-^x
Il /=
NH-C-NH-^ &ohgr; -CH,
CH(CH3)2
NH-C-NH
Cl C!
9 DE/EP 1 O4I 9S2 Tl
ist und pharmazeutisch verträgliche Salze davon.
36. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach Anspruch 35 ode'r ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen physiologisch verträglichen Träger.
37. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel
R1
NH-C-NH-B
worin R1 und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
38. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel
NH-C-NH-B
worin R1 und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
39. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel
R1
NH-C-NH-B
worin R1, R2 und B wie in Anspruch 1 definiert sind
DE/EP 1 (Ul 98-2 Tt
40. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel
R1
>k NNn
11 Il &igr;? N ^ II
NH-C-NH-B
worin R1 und B wie in Anspruch l definiert sind.
41. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend das Verabreichen einer Verbindung der Formel
R1
Il
'NH-C-NH-B
worin R und B wie in Anspruch 1 definiert sind.
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