JP4303726B2 - ウレア誘導体およびその製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患に対する予防または治療に有効なウレア誘導体およびその製造方法に関する。

一般式（Ｃ）

〔式中、Ｒ^１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基を意味する；Ｒ^２は水素原子またはメトキシ基を意味する。〕で表されるウレア誘導体は、優れた血管新生阻害作用を示すことが知られている（特許文献１）。また、一般式（Ｃ）で表されるウレア誘導体は、強いｃ−Ｋｉｔキナーゼ阻害作用を示すことも知られている（特許文献２、非特許文献１）。
特許文献１記載の製造方法は、ウレア誘導体の製造方法として有用ではあるが、全体の収率などの観点でさらに改善する余地が残されていた。したがって、全体収率がより良好なウレア誘導体の工業的な製造方法および当該製造において有用な中間体の開発が望まれていた。
なお、特許文献１には、本発明にかかる一般式（Ｃ）で表されるウレア化合物の効率的な製造方法ならびに一般式（Ａ−１）および（Ａ−２）で表される有用中間体は一切開示されていない。
国際公開第０２／３２８７２号パンフレット 国際公開第２００４／０８０４６２号パンフレット ９５ｔｈ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，ＡＡＣＲ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ），Ｖｏｌｕｍｅ ４５，Ｐａｇｅ １０７０−１０７１，２００４

本発明の目的は、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患に対する予防または治療に有効なウレア誘導体の新たな製造中間体ならびにそれらの製造方法を提供することにある。

本発明者らは上記事情に鑑みて鋭意研究を行った結果、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患に対する予防または治療に有効なウレア誘導体の新たな製造中間体ならびにそれらの製造方法を見出し、本発明を完成した。すなわち本発明は、
〔１〕
式

〔式中、Ｒ^１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基を意味する。〕で表される化合物（Ａ−１）もしくはその塩またはそれらの水和物：
〔２〕
Ｒ^１が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基である〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
〔３〕
Ｒ^１がシクロプロピル基である〔１〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
〔４〕
式

〔式中、Ａｒはハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ_６−１０アリール基を意味する。〕で表される化合物（Ａ−３）と式

で表される化合物（Ａ−４）とを反応させることにより、式

〔式中、Ａｒは前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物（Ａ−２）とし、次いで化合物（Ａ−２）と式Ｒ^１−ＮＨ_２〔式中、Ｒ^１は前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式

〔式中、Ｒ^１は前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物（Ａ−１）の製造方法：
〔５〕
Ｒ^１が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基である〔４〕記載の製造方法：
〔６〕
Ｒ^１がシクロプロピル基である〔４〕記載の製造方法：
〔７〕
Ａｒがフェニル基である〔４〕〜〔６〕いずれか１記載の製造方法：
〔８〕
式

〔式中、Ａｒは前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物（Ａ−２）もしくはその塩またはそれらの水和物：
〔９〕
Ａｒがフェニル基である〔８〕記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物：
〔１０〕
式

〔式中、Ｒ^１は前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物（Ａ−１）と、式

〔式中、Ｒ^２は水素原子またはメトキシ基を意味する；Ｌは脱離基を意味する。〕で表される化合物（Ｂ）とを反応させることを特徴とする、式

〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物（Ｃ）またはその塩の製造方法：
〔１１〕
塩基を用いることを特徴とする、〔１０〕記載の製造方法：
〔１２〕
塩基がアルカリ金属の炭酸塩またはアルカリ金属のアルコキシドである〔１１〕記載の製造方法：
〔１３〕
塩基が炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである〔１１〕記載の製造方法：
〔１４〕
Ｒ^１が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基である〔１０〕〜〔１３〕いずれか１記載の製造方法：
〔１５〕
Ｒ^１がシクロプロピル基である〔１０〕〜〔１３〕いずれか１記載の製造方法：
〔１６〕
Ｒ^２が水素原子である〔１０〕〜〔１５〕いずれか１記載の製造方法：および
〔１７〕
Ｌが塩素原子である〔１０〕〜〔１６〕いずれか１記載の製造方法：
を提供する。

以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

本発明に係る化合物またはその塩は無水物、水和物、溶媒和物のいずれであってもよい。

本明細書において使用する「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される一価の基である、炭素数１〜６個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体的には例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，１，２−トリメチルプロピル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−１−メチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられ、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基等である。

本明細書において使用する「Ｃ_３−８シクロアルキル基」とは、炭素数３〜８個の環状の脂肪族炭化水素基を意味し、具体的には例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられ、好ましくはシクロプロピル基である。

本明細書において使用する「Ｃ_６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の芳香族の炭化水素環式基をいい、具体的には例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。

本明細書において使用する「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味し、好ましくは塩素原子である。

本明細書において使用する「塩基」とは、有機塩基（例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）または無機塩基（アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、アルカリ金属のアルコキシド（例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等）、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等））を意味する。化合物（Ｂ）に化合物（Ａ−１）を作用させ、化合物（Ｃ）を得る工程で用いる塩基として、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩またはアルカリ金属のアルコキシドであり、より好ましくは炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである。

本明細書において使用する「塩」としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性または塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩の好ましい例としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩が挙げられ、有機酸との塩の好ましい例としては、例えば酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。有機塩基との塩の好ましい例としては、例えばジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられ、塩基性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。

本明細書において使用する「脱離基」とは、通常、有機合成上脱離基として知られている基であればいかなる基でもよく特に限定されないが、具体的には例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子、例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基等のアルキルスルホニルオキシ基、例えばベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリールスルホニルオキシ基、例えばメトキシ基、エトキシ基等のアルコキシ基、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等のアルキルチオ基等が挙げられる。当該「脱離基」として、好ましくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子であり、より好ましくは塩素原子である。

本発明に係る製造方法を以下に詳述する。
製造方法１ ウレア（Ａ−１）の製造方法

〔式中、各記号は前記定義と同義を意味する。〕
［工程１−１］
化合物（Ａ−４）にクロロギ酸フェニル等のカーバメート化試薬（Ａ−３）を作用させ、化合物（Ａ−２）を得る工程である。反応溶媒として、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル等を使用することができる。反応はピリジン等の塩基を用いることもできる。カーバメート試薬（Ａ−３）は化合物（Ａ−４）に対して１当量から２当量用いる。塩基は化合物（Ａ−４）に対して１当量から５当量用いる。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は０℃から加熱還流温度であり、好ましくは０℃から室温である。
［工程１−２］
化合物（Ａ−２）にアミン誘導体Ｒ^１−ＮＨ_２を作用させることにより化合物（Ａ−１）を得る工程である。反応溶媒として、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、トルエン、クロロホルム等を使用することができる。反応は、有機塩基（例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等）または無機塩基（アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等））を用いることもできる。アミン誘導体は化合物（Ａ−２）に対して１当量から３当量用いる。塩基は化合物（Ａ−２）に対して１当量から３当量用いる。反応時間は１０分から３０時間である。反応温度は０℃から加熱還流温度であり、好ましくは０℃から室温である。
製造方法２ 化合物（Ｃ）の製造方法

〔式中、各記号は前記定義と同義を意味する。〕
［工程２］
化合物（Ｂ）に化合物（Ａ−１）を作用させ、化合物（Ｃ）を得る工程である。反応溶媒として、１−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、トルエン、クロロベンゼン等を使用することができる。適宜塩基として有機塩基（例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等）または無機塩基（アルカリ金属の炭酸塩（例えば炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等）、アルカリ金属のアルコキシド（例えばカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムエトキシド等）、アルカリ金属の水素化物（例えば水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属の水酸化物（例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等））を加えてもよい。当該塩基として、好ましくはアルカリ金属の炭酸塩またはアルカリ金属のアルコキシドであり、より好ましくは炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである。化合物（Ａ−１）は化合物（Ｂ）に対して１当量から２当量用いる。塩基は化合物（Ｂ）に対して１当量から２当量用いる。反応時間は１０分から４８時間である。反応温度は室温から加熱還流温度であり、好ましくは４０℃から８０℃である。

以上の反応終了後、所望により通常の処理法によって、例えばシリカゲルまたは吸着樹脂等を用いるカラムクロマトグラフィーや適当な溶媒から再結晶することにより精製することが可能である。

以下に本発明の理解を更に容易にするために実施例を掲げるが、本発明はこれに限定されない。
（実施例１） フェニルＮ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）カーバメート

４−アミノ−３−クロロフェノール（２３．７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に懸濁し、氷冷下ピリジン（２３．４ｍＬ）を加えた後、２０℃以下でクロロギ酸フェニル（２３．２ｍＬ）を滴下した。室温にて３０分間攪拌の後、水（４００ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）、６Ｎ−ＨＣｌ（４８ｍＬ）を加え攪拌の後、有機層を分離した。有機層を１０％食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去することにより標記化合物４６ｇを固体として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：５．１２（１ｈ，ｂｒ ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．８Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．１８−７．２８（４Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｂｒ ｓ）

（実施例２） １−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア

フェニル Ｎ−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）カーバメートを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）に溶解し、氷冷下シクロプロピルアミン（２２．７ｍＬ）を加え、室温にて終夜攪拌した。水（４００ｍＬ）、酢酸エチル（３００ｍＬ）、６Ｎ−ＨＣｌ（５５ｍＬ）を加えて攪拌の後、有機層を分離した。有機層を１０％食塩水（２００ｍＬ）で２回洗浄の後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮して得られるプリズム晶をヘプタンで洗浄濾過し、標記化合物２２．８ｇを得た。（４−アミノ−３−クロロフェノールからの収率７７％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：０．７２−０．７７（２Ｈ，ｍ），０．８７−０．９５（２Ｈ，ｍ），２．６０−２．６５（１Ｈ，ｍ），４．８９（１Ｈ，ｂｒ ｓ），５．６０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），６．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．８Ｈｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２４−７．３０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ）

（実施例３） ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド

ジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）に、７−メトキシ−４−クロロ−キノリン−６−カルボキサミド（０．９８３ｇ）、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア（１．１３ｇ）および炭酸セシウム（２．７１ｇ）を加え、７０℃にて２３時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、水（５０ｍＬ）を加え、生じた結晶を濾取することで標記化合物１．５６ｇを得た。（収率８８％）
^１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ_６−ＤＭＳＯ）：０．４１（２Ｈ，ｍ），０．６６（２Ｈ，ｍ），２．５６（１Ｈ，ｍ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｓ），７．７２（１Ｈ，ｓ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｓ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６４（１Ｈ，ｓ），８．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）

（実施例４） ４−（３−クロロ−４−（シクロプロピルアミノカルボニル）アミノフェノキシ）−７−メトキシ−６−キノリンカルボキサミド
窒素雰囲気下、反応容器に７−メトキシ−４−クロロ−キノリン−６−カルボキサミド（５．００ｋｇ、２１．１３ｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（５５．０５ｋｇ）、１−（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−３−シクロプロピルウレア（５．７５ｋｇ、２５．３５ｍｏｌ）およびカリウムｔ−ブトキシド（２．８５ｋｇ、２５．３５ｍｏｌ）を順次投入した。その後、２０℃で３０分攪拌し、その後、２．５時間かけて温度を６５℃まで昇温した。同温で１９時間攪拌した後、３３％（ｖ／ｖ）のアセトン水（５．０Ｌ）および水（１０．０Ｌ）を３．５時間かけて滴下した。滴下終了後、６０℃で２時間攪拌し、３３％（ｖ／ｖ）のアセトン水（２０．０Ｌ）および水（４０．０Ｌ）を５５℃以上で１時間かけて滴下した。４０℃で１６時間攪拌した後、析出した結晶を窒素圧式ろ過器を用いてろ取し、３３％（ｖ／ｖ）のアセトン水（３３．３Ｌ）、水（６６．７Ｌ）およびアセトン（５０．０Ｌ）で順次結晶を洗浄した。得られた結晶をコニカル式減圧乾燥機を用いて、６０℃で２２時間乾燥し、標記化合物７．７８ｋｇを得た。（収率９６．３％）

本発明に係るウレア誘導体の製造方法により、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患に対する予防または治療に有効なウレア誘導体を、効率よく、工業的な製造方法で製造することができる。また、本発明に係るウレア誘導体の中間体は、上記ウレア誘導体を効率よく製造するための中間体として有用である。

本発明に係るウレア誘導体の製造方法により、血管新生の異常増殖を伴う各種疾患に対する予防または治療に有効なウレア誘導体を、効率よく、工業的な製造方法で製造することができる。また、本発明に係るウレア誘導体の中間体は、上記ウレア誘導体を効率よく製造するための中間体として有用である。

Claims (17)

1. 式
   

   

   〔式中、Ｒ^１は水素原子、Ｃ_１−６アルキル基またはＣ_３−８シクロアルキル基を意味する。〕で表される化合物（Ａ−１）もしくはその塩またはそれらの水和物。
2. Ｒ^１が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
3. Ｒ^１がシクロプロピル基である請求項１記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
4. 式
   

   

   〔式中、Ａｒはハロゲン原子、メチル基、メトキシ基およびニトロ基から選ばれる置換基を１または２個有していてもよいＣ_６−１０アリール基を意味する。〕で表される化合物（Ａ−３）と式
   

   

   で表される化合物（Ａ−４）とを反応させることにより、式
   

   

   〔式中、Ａｒは前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物（Ａ−２）とし、次いで化合物（Ａ−２）と式Ｒ^１−ＮＨ_２〔式中、Ｒ^１は前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物とを反応させることを特徴とする、式
   

   

   〔式中、Ｒ^１は前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物（Ａ−１）の製造方法。
5. Ｒ^１が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基である請求項４記載の製造方法。
6. Ｒ^１がシクロプロピル基である請求項４記載の製造方法。
7. Ａｒがフェニル基である請求項４〜６いずれか１項記載の製造方法。
8. 式
   

   

   〔式中、Ａｒは前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物（Ａ−２）もしくはその塩またはそれらの水和物。
9. Ａｒがフェニル基である請求項８記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。
10. 式
    

    

    〔式中、Ｒ^１は前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物（Ａ−１）と、式
    

    

    〔式中、Ｒ^２は水素原子またはメトキシ基を意味する；Ｌは脱離基を意味する。〕で表される化合物（Ｂ）とを反応させることを特徴とする、式
    

    

    〔式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記定義に同義を意味する。〕で表される化合物（Ｃ）またはその塩の製造方法。
11. 塩基を用いることを特徴とする、請求項１０記載の製造方法。
12. 塩基がアルカリ金属の炭酸塩またはアルカリ金属のアルコキシドである請求項１１記載の製造方法。
13. 塩基が炭酸セシウム、炭酸カリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドである請求項１１記載の製造方法。
14. Ｒ^１が水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基またはシクロプロピル基である請求項１０〜１３いずれか１項記載の製造方法。
15. Ｒ^１がシクロプロピル基である請求項１０〜１３いずれか１項記載の製造方法。
16. Ｒ^２が水素原子である請求項１０〜１５いずれか１項記載の製造方法。
17. Ｌが塩素原子である請求項１０〜１６いずれか１項記載の製造方法。