[go: up one dir, main page]

ES2281591T3 - Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral. - Google Patents

Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral. Download PDF

Info

Publication number
ES2281591T3
ES2281591T3 ES03024911T ES03024911T ES2281591T3 ES 2281591 T3 ES2281591 T3 ES 2281591T3 ES 03024911 T ES03024911 T ES 03024911T ES 03024911 T ES03024911 T ES 03024911T ES 2281591 T3 ES2281591 T3 ES 2281591T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
chloroform
alkoxy
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES03024911T
Other languages
English (en)
Inventor
Kazuo Kubo
Yasunari Fujiwara
Toshiyuki Isoe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kirin Brewery Co Ltd
Original Assignee
Kirin Brewery Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kirin Brewery Co Ltd filed Critical Kirin Brewery Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2281591T3 publication Critical patent/ES2281591T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo: en la que X y Z significan en cada caso CH o N; R1 representa un átomo de hidrógeno; uno cualquiera de R2 y R3 representa un resto alcoxi C1-4 sin sustituir y el otro representa un grupo R31-(CH2)p-O-, en el que R31 significa un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1-4, (alcoxi C1-4)carbonilo, amino del que uno o dos átomos de hidrógeno están en cada caso opcionalmente sustituidos por alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C1-4, un grupo R12R13N-C(=O)-O-, en el que R12 y R13, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un resto alquilo C1-4, dicho alquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C1-4; o un grupo R14-(S)m-, en el que R14 significa un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 y m es el número 0 ó 1; y p es un número entero de 1 a 6; R4 representa un átomo de hidrógeno; R5, R6, R7 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, nitro o amino, con la condición de que R5, R6, R7 y R8 no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno; R9 y R10, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo C1-6 o (alquil C1-4)-carbonilo, la porción alquilo de dicho resto alquilo C1-6 o (alquil C1-4)-carbonilo está opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno; alcoxi C1-4; amino que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-4 opcionalmente sustituido por alcoxi C1-4; o un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado; y R11 representa un alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6 (dichos alquilo C1-6, alquenilo C2-6 y alquinilo C2-6 están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C1-4) o R15-(CH2)n-, en el que n es un número entero de 0 a 4 y R15 significa un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo C1-6 o alcoxi C1-6, y está opcionalmente condensado con otro anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, para formar un anillo bicíclico.

Description

Derivados de N-((quinolinil)oxi)-fenil)-urea y de N-((quinazolinil)oxi)-fenil)-urea con actividad antitumoral.
Antecedentes de la invención Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a derivados de quinolina y derivados de quinazolina que tienen actividad antitumoral. Más en concreto, la presente invención se refiere a derivados de quinolina y a derivados de quinazolina que son útiles para el tratamiento de enfermedades, tales como tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi.
Técnica anterior
En el documento WO 97/17329 se describen derivados de quinolina y derivados de quinazolina que tienen actividad antitumoral. Sin embargo, en el WO 97/17329 no se mencionan los efectos de estos derivados de quinolina y derivados de quinazolina en la citomorfosis ni los compuestos según la presente invención.
En el documento EP 0 860 433 A se describen derivados de quinolina y derivados de quinazolina y sus sales farmacéuticamente aceptables, que tienen actividad inhibidora de la autofosforilación del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el crecimiento celular anormal, por ejemplo tumores.
El artículo "Rol del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) en angiogénesis. Planteamiento por hibridación de tejidos "in situ" e inmunocoloración", de Funa, Keiko en Jikken Igaku 9(2), 139-143, 1991, es un artículo de revisión que aborda la expresión del receptor \beta del factor de crecimiento derivado de plaquetas PDGF en células endoteliales capilares del cerebro y en tejidos afectados por malignidades o por inflamación, por ejemplo la artritis reumatoides, lo cual sugiere que en los efectos angiogénicos del PDGF interviene o media el receptor \beta del PDGF.
Resumen de la invención
Los inventores presentes han encontrado que un grupo de derivados de quinolina y de derivados de quinazolina tiene actividad antitumoral y, al mismo tiempo, no despliega efecto significativo en la citomorfosis. La actividad de aumento del tamaño celular puede considerarse como actividad inductora de trastornos de tejidos.
Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tengan actividad antitumoral y, al mismo tiempo, no tengan un efecto significativo en la citomorfosis.
Según la presente invención se proporciona un compuesto definido en las reivindicaciones adjuntas.
El compuesto según la invención es útil, por ejemplo, para el tratamiento de tumores, de la retinopatía diabética, del reumatismo crónico, de la psoriasis, de la aterosclerosis, del sarcoma de Kaposi y de tumores sólidos.
Descripción detallada de la invención Compuesto
Tal como se emplean en esta descripción, los términos "alquilo C_{1-6}" y "alcoxi C_{1-6}" como grupo o como parte de un grupo significan un grupo alquilo y alcoxi, respectivamente, de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6, con preferencia de 1 a 4 átomos de carbono.
Los términos "alquenilo C_{2-6}" y "alquinilo C_{2-6}" como grupo o parte de un grupo significan un grupo alquenilo y alquinilo, respectivamente, de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6, con preferencia de 2 a 4 átomos de carbono.
Los ejemplos de alquilo C_{1-6} incluyen al metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo.
Los ejemplos de alcoxi C_{1-6} incluyen al metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi y t-butoxi.
Los ejemplos de alquenilo C_{2-6} incluyen al alilo, butenilo, pentenilo y hexenilo.
Los ejemplos de alquinilo C_{2-6} incluyen el 2-propinilo, butinilo, pentinilo y hexinilo.
El término "átomo de halógeno" significa un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
\newpage
El anillo carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, es un anillo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado que tiene con preferencia de cinco a siete eslabones, con mayor preferencia cinco o seis eslabones.
Son ejemplos de grupos carbocíclicos saturados o insaturados de tres a siete eslabones el fenilo, cicloheptilo, ciclohexilo y ciclopentilo.
El anillo heterocíclico saturado o insaturado de tres a siete eslabones contiene por lo menos un heteroátomo elegido entre oxígeno, nitrógeno y azufre. El término "heteroátomo" empleado indica un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre. Son ejemplos de grupos heterocíclicos saturados o insaturados de tres a siete eslabones el piridilo, piperidino, piperazino, morfolino, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolidinilo y pirazolilo.
El grupo heterocíclico saturado o insaturado, que puede representarse con R^{15} y R^{32}, puede condensarse con otro anillo heterocíclico saturado o insaturado para formar un anillo bicíclico. Estos grupos cíclicos condensados incluyen al naftilo, indanilo, quinolilo y quinazolinilo.
R^{1} significa con preferencia un átomo de hidrógeno.
R^{2} y R^{3} significan con preferencia alcoxi C_{1-6} eventualmente sustituido.
El alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6}, que pueden representarse mediante R^{1}, R^{2}, y R^{3}, pueden estar sustituidos por el grupo R^{14}-(S)m-.
El grupo carbocíclico o heterocíclico, que puede representarse con R^{14}, significa con preferencia un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado, de cinco o de seis eslabones. El grupo carbocíclico significa con mayor preferencia fenilo. El grupo heterocíclico significa con mayor preferencia un grupo heterocíclico saturado o insaturado de cinco eslabones que contiene de uno a cuatro átomos de nitrógeno o un grupo heterocíclico saturado o insaturado de seis eslabones (con preferencia el piridilo) que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre nitrógeno y oxígeno. De modo más específico, el heteroátomo que forma parte del grupo heterocíclico de seis eslabones puede ser un átomo de nitrógeno o un átomo de oxígeno o bien uno o dos átomos de nitrógeno.
Cuando m es 0 (cero), entonces -(S)m- representa un enlace.
El grupo alcoxi C_{1-6} sustituido, que puede representarse mediante R^{1}, R^{2} o R^{3}, significa con preferencia un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-, en el que R^{31} significa un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})carbonilo, amino del que uno o dos átomos de hidrógeno están en cada caso eventualmente sustituidos por alquilo C_{1-4} eventualmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C_{1-4}, un grupo R^{12}R^{13}N-C(=O)-O-, en el que R^{12} y R^{13} tienen los significados definidos en la fórmula (I) o el grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} tiene el significado definido en la fórmula (I); p es un número entero de 1 a 6, con preferencia de 1 a 4, con mayor preferencia 1 ó 2, con preferencia especial el 1.
Los compuestos representados por la fórmula (I) son compuestos, en los que R^{1} significa un átomo de hidrógeno, R^{2} representa un grupo R^{31}-(CH_{2})-p-O- y R^{3} representa alcoxi C_{1-4} sin sustituir, con preferencia metoxi; o bien
compuestos, en los que R^{1} significa un átomo de hidrógeno, R^{2} representa alcoxi C_{1-4} sin sustituir, con preferencia metoxi y R^{3} representa un grupo R^{31}-(CH_{2})-p-O-.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo de compuestos preferidos, representados por la fórmula (I), incluye a:
compuestos, en los que por lo menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa un átomo de halógeno, con preferencia un átomo de cloro o un átomo de flúor;
compuestos, en los que por lo menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa alquilo C_{1-4};
compuestos, en los que dos de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representan metilo y los dos restantes representan un átomo de hidrógeno;
compuestos, en los que por lo menos uno de R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} representa nitro, amino, alcoxi C_{1-4} o alquiltio C_{1-4};
compuestos, en los que R^{5}, R^{7} y R^{8} representan un átomo de hidrógeno y R^{6} representa un átomo de halógeno, con mayor preferencia un átomo de cloro o un átomo de flúor;
compuestos, en los que R^{5} y R^{6} representan alquilo C_{1-4}, con mayor preferencia metilo y R^{7} y R^{8} representan un átomo de hidrógeno;
compuestos, en los que R^{5} y R^{8} representan un átomo de hidrógeno y R^{6} y R^{7} representan alquilo C_{1-4}, con mayor preferencia metilo; y
compuestos, en los que R^{5}, R^{7} y R^{8} representan un átomo de hidrógeno y R^{6} representa alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, nitro o amino.
En R^{9} y R^{10}, el grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado, de tres a siete eslabones, representa con preferencia como sustituyente un grupo carbocíclico o heterocíclico saturado o insaturado, de cinco o seis eslabones.
R^{9} y R^{10} representan con preferencia un átomo de hidrógeno, metilo, etilo, propilo, metoximetilo, formilo, acetilo, bencilo o fenetilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Otro grupo más de compuestos preferidos representados por la fórmula (I) incluye a:
compuestos, en los que R^{1}, R^{9} y R^{10} representan un átomo de hidrógeno; y
compuestos, en los que R^{1} representa un átomo de hidrógeno y uno cualquiera de o ambos R^{9} y R^{10} representan un grupo distinto de un átomo de hidrógeno.
En el grupo R^{15}-(CH_{2})n-, que puede representarse por R^{11}, n es con preferencia un número entero de 0 a 2, con mayor preferencia el 0 o el 1. Los ejemplos preferidos de R^{15} incluyen un resto carbocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, con mayor preferencia fenilo y un resto heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, con mayor preferencia piridilo. El o los heteroátomos que constituyen el resto heterocíclico de seis eslabones pueden consistir más específicamente en un átomo de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno.
Otro grupo de compuestos preferidos representados por la fórmula (I) incluye a compuestos, en los que X representa N o CH y Z representa CH.
Todavía otro grupo más de compuestos preferidos representados por la fórmula (I) incluye a los compuestos representados por la fórmula (Ia):
1
en la que
X representa CH o N;
R^{21} y R^{22}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un resto alcoxi C_{1-6} sin sustituir o un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-, en el que R^{31} representa un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, amino del que uno o dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C_{1-4}, un grupo R^{12}R^{13}N-C(=O)-O-, en el que R^{12} y R^{13}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}, dicho alquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C_{1-4} o un grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 ó 1; y p es un número entero de 1 a 6;
R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, nitro o amino, con la condición de que R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno;
R^{27} y R^{28}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-4})-carbonilo, la porción alquilo de dicho resto alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-4})-carbonilo está opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno; alcoxi C_{1-4}; amino que está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-4}; o un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado; y
R^{29} representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o R^{32}-(CH_{2})q-, en el que q es un número entero de 0 a 4 y R^{32} representa un resto carbocíclico o heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} y está opcionalmente condensado con otro anillo heterocíclico o anillo carbocíclico de cinco o seis eslabones, saturado o insaturado, para formar un anillo bicíclico.
Cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un alcoxi C_{1-6} sin sustituir, con preferencia metoxi y el otro representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-.
En el resto R^{31}-(CH_{2})p-O-, p es con preferencia un número de 1 a 4, con mayor preferencia 1 ó 2, con preferencia especial el 1.
Un grupo de compuestos preferidos, representados por la fórmula (Ia), incluye a:
compuestos, en los que por lo menos uno de R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} representa un átomo de halógeno, con preferencia un átomo de cloro o un átomo de flúor;
compuestos, en los que por lo menos uno de R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} representa alquilo C_{1-4};
compuestos, en los que dos de R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} representan metilo y los dos restantes representan un átomo de hidrógeno;
compuestos, en los que por lo menos uno de R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} representa nitro, amino, alcoxi C_{1-4} o alquiltio C_{1-4};
compuestos, en los que R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno y R^{24} representa un átomo de halógeno, con mayor preferencia un átomo de cloro o un átomo de flúor;
compuestos, en los que R^{23} y R^{24} representan alquilo C_{1-4}, con mayor preferencia metilo y R^{25} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno;
compuestos, en los que R^{23} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno y R^{24} y R^{25} representan alquilo C_{1-4}, con mayor preferencia metilo; y
compuestos, en los que R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno y R^{24} representa alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, nitro o amino.
Otro grupo de compuestos preferidos, representados por la fórmula (Ia), incluye a compuestos, en los que R^{27} y R^{28} representan un átomo de hidrógeno.
Otro grupo más de compuestos preferidos representados por la fórmula (Ia) incluye a compuestos, en los que uno cualquiera de o ambos R^{27} y R^{28} representan un resto distinto de un átomo de hidrógeno.
En R^{32}-(CH_{2})q- que puede representarse por R^{29}, q es con preferencia un número entero de 0 a 2, con mayor preferencia 0 ó 1. Los ejemplos de R^{32} preferidos incluyen a fenilo opcionalmente sustituido y un resto heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, con mayor preferencia piridilo. El o los heteroátomos que constituyen el resto heterocíclico de seis eslabones pueden constar más específicamente de un átomo de nitrógeno o un átomo de nitrógeno y un átomo de oxígeno. El resto carbocíclico o resto heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que puede representarse por R^{32}, está con preferencia condensado con otro anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, para formar un anillo bicíclico.
\vskip1.000000\baselineskip
Todavía otro grupo más de compuestos preferidos representados por la fórmula (Ia) incluye a:
compuestos, en los que X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-, R^{21} representa con preferencia un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y R^{22} representa un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o nitro,
R^{27} y R^{28} representan un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o -(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un número entero el 0 o el 1 y R^{32} representa fenilo, piridilo o naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\newpage
compuestos, en los que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-, con preferencia R^{21} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y R^{22} representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o nitro,
uno cualquiera de o ambos R^{27} y R^{28} representan un resto distinto de un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o -(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un número entero de 0 a 1 y R^{32} representa fenilo, piridilo o naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4};
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos, en los que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-, R^{21} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y R^{22} representa un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o nitro,
R^{27} representa un átomo de hidrógeno,
R^{28} representa un resto distinto de un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o -(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un número entero de 0 a 1 y R^{32} representa fenilo, piridilo o naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}; y
\vskip1.000000\baselineskip
compuestos, en los que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro representa un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-, con preferencia R^{21} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y R^{22} representa un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno,
R^{24} y R^{25} representan un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o nitro, R^{27} y R^{28} representan un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o -(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un número entero, el 0 o el 1 y R^{32} representa fenilo, piridilo o naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
Los ejemplos de compuestos preferidos según la presente invención incluye a los compuestos descritos en los ejemplos de 1 a 186.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros ejemplos de compuestos preferidos según la presente invención incluye a los compuestos siguientes:
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea;
N-(4-{[6-(benciloxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea;
\newpage
N-(2-cloro-4-{[7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1-imidazolil)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-etilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-etilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-etilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(4-metil-piperazino)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-etilurea;
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-etilurea;
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-etilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(dimetilamino)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-etilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1-imidazolil)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(dimetilamino)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1-imidazolil)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-butilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-butilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)-propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-butilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(metil-piperazino)etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-butilurea;
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinazolinil}oxi}fenil)-N'-butilurea;
N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil}oxi}fenil)-N'-butilurea;
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(dimetilamino)-etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-butilurea; y
N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(dimetilamino)-etoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos especialmente preferidos según la presente invención incluyen a:
(51) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(119) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinilopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(135) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(142) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(143) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(144) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(145) N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(146) N-[2-cloro-4-(7-{[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-6-metoxi-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(148) N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[2-(4-metilpiperazino)etoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(149) N-(2-cloro-4-{[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
(151) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea;
\newpage
(152) N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[3-(4-metilpiperazino)propoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(153) N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(157) N-{2-cloro-4-[(7-{3-{(2-hidroxietil)-(metil)amino]propoxi}-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-fenil}-N'-propilurea;
(159) N-{2-cloro-4-[(6-metoxi-7-{[5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pentil]oxi}-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea;
(160) N-[2-cloro-4-(7-{[4-(1H-1-imidazolil)butoxi]-6-metoxi-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea;
(162) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(163) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(164) N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[3-(4-metilpiperazino)propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-(2,4-difluorfenil)
urea;
(165) N-{2-cloro-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)-(metil)amino]propoxi}-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]-fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(168) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(169) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(170) N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-(2,4-difluorfenil)urea;
(184) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-metilurea;
(185) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-etilurea; y
(186) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de compuestos más preferidos según la presente invención incluyen a los compuestos siguientes:
(142) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea; y
(169) N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos preferidos de dichas sales incluyente: las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, por ejemplo sales sódicas, sales potásicas o sales cálcicas; sales de ácidos halohídricos, por ejemplo sales fluorhidrato, sales clorhidrato, sales bromhidrato o sales yodhidrato; sales de ácidos inorgánicos, por ejemplo sales de ácido nítrico, sales de ácido perclórico, sales de ácido sulfúrico o sales de ácido fosfórico; sales de ácidos (alquilo inferior)sulfónicos, por ejemplo sales de ácido metanosulfónico, sales de ácido trifluormetanosulfónico o sales de ácido etanosulfónico; sales de ácidos arilsulfónicos, por ejemplo sales de ácido bencenosulfónico o sales de ácido toluenosulfónico; sales de ácidos orgánicos, por ejemplo sales de ácido fumárico, sales de ácido succínico, sales de ácido cítrico, sales de ácido tartárico, sales de ácido oxálico, sales de ácido maleico, sales de ácido acético, sales de ácido málico, sales de ácido láctico o sales de ácido ascórbico; y sales de aminoácidos, por ejemplo sales de glicina, sales de fenilalanina, sales de ácido glutámico o sales de ácido aspártico.
Además, los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos (por ejemplo hidratos).
\newpage
Síntesis de los compuestos
Los compuestos de la presente invención pueden obtenerse por ejemplo con arreglo al esquema 1 y al esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 1
2 
\newpage
Los materiales de partida necesarios para la síntesis de compuestos según la presente invención pueden ser productos comerciales o, como alternativa, pueden obtenerse mediante procesos convencionales. Por ejemplo el derivado 4-cloroquinolina puede sintetizarse por un proceso convencional descrito en Org. Synth. Col., vol. 3, 272 (1955), Acta Chim. Hung. 112, 241 (1983) o WO 98/47873. El derivado 4-cloroquinazolina puede obtenerse por un proceso convencional descrito en J. Am. Chem. Soc. 68, 1299 (1946) o J. Am. Chem. Soc. 68, 1305 (1946).
Como alternativa, el derivado 4-cloroquinazolina puede obtenerse por un procedimiento que consta de las pasos siguientes: (1) en primer lugar se hace reaccionar un éster de ácido benzoico con formamida para obtener un derivado de quinazolona (ver ejemplo de obtención 34) y (2) después se calienta el derivado 4-quinazolona empleando como disolvente el tolueno el sulfolano en presencia de oxicloruro de fósforo (ver ejemplos de obtención 35 y 36). El derivado de quinazolona se sintetiza por lo general en presencia de un éster ácido benzoico, metóxido sódico, formamida y un disolvente, por ejemplo DMF o metanol. En la paso (1) se efectúa la reacción en un sistema en el que solamente están presentes el ácido benzoico y el formaldehído. Esto es ventajoso en el sentido de que la síntesis puede llevarse a cabo empleando un número reducido de compuestos de partida. El derivado 4-quinazolona se halogena normalmente por calentamiento del derivado quinazolona junto con oxicloruro de fósforo. En este caso, dada la gran reactividad del derivado quinazolina, la influencia del disolvente provoca que el derivado quinazolina se convierta de nuevo en el compuesto de partida y, por ello, sea imposible completar la reacción. En la paso (2) se completa la reacción en presencia de tolueno o sulfolano y, de este modo, resulta ventajoso desde el punto de vista de mejorar el rendimiento.
A continuación se hace reaccionar el derivado 4-cloroquinolina o el correspondiente derivado de quinazolina con nitrofenol en presencia de un disolvente adecuado o en ausencia de disolvente para obtener un derivado 4-(nitrofenoxi)quinolina que se agita seguidamente en un disolvente adecuado, por ejemplo la N,N-dimetilformamida, en presencia de un catalizador hidróxido de paladio sobre carbón o paladio sobre carbón, en atmósfera de hidrógeno, para obtener un derivado 4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente derivado de quinazolina. Como alternativa se puede hacer reaccionar el derivado 4-cloroquinolina o el correspondiente derivado de quinazolina con el aminofenol en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, para obtener un derivado 4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente derivado de quinazolina.
Como alternativa puede obtenerse también el derivado 4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente derivado de quinazolina por disolución del aminofenol en una solución acuosa de hidróxido sódico y después someter la solución a una reacción en dos fases con una solución del derivado 4-cloroquinolina o el correspondiente derivado de quinazolina en un disolvente orgánico en presencia de un catalizador de transferencia de fases o en ausencia de un catalizador (ver ejemplos de obtención 37 y 38). En esta reacción quedan por ejemplo en la capa acuosa el fenol que permanece sin reaccionar y un producto de descomposición de la 4-cloroquinazolina, mientras que el producto deseado se aloja en la fase orgánica. Es decir, la fase orgánica contiene únicamente el producto buscado. Por lo tanto, el tratamiento final resulta ventajosamente simple. Además puede suprimirse con ventaja la obtención de la N-alquilaminofenoxi-quinazolina, que es un producto secundario.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
3
El derivado 4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente derivado quinazolina así obtenido puede hacerse reaccionar con un cloruro de ácido o con un anhídrido de ácido en presencia de una base y después reducirse por ejemplo con hidruro de litio y aluminio para introducir el sustituyente en R^{9} (paso 1A).
Como alternativa puede hacerse reaccionar el derivado 4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente derivado de quinazolina con un aldehído o una cetona para obtener una imina y después reducirse por ejemplo con borocianohidruro sódico para introducir un sustituyente en R^{9} (paso 1B).
El derivado con un sustituyente introducido en R^{9} se hace reaccionar con un derivado isocianato (O=C=N-R^{11}) por un método convencional (paso 2) y se hace reaccionar con un agente alquilante idóneo (R^{10}Hal) en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico (paso 3) para obtener el compuesto de la fórmula (I).
Como alternativa se pueden introducir los restos R^{9} y R^{10} haciendo reaccionar un agente alquilante idóneo (R^{9}Hal, R^{10}Hal) sobre el derivado de urea, en el que R^{9} y/o R^{10} significan un átomo de hidrógeno, en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico (pasos 5 y 7).
El derivado de urea, en el que R^{9} y/o R^{10} significan un átomo de hidrógeno, puede obtenerse por reacción de un derivado isocianato con el derivado 4-(aminofenoxi)quinolina o el correspondiente derivado de quinazolina, obtenido según el esquema 1, con arreglo a un método convencional o bien añadiendo un trifosgeno al derivado 4-(aminofenoxi)quinolina o al correspondiente derivado quinazolina en presencia de una base, p. ej. trietilamina, y después por reacción de la mezcla con una alquilamina idónea (R^{11}NH_{2}, R^{10}R^{11}NH) (pasos 4 y 6).
El derivado que tiene un sustituyente específico en la posición 7 del anillo quinolina puede obtenerse por ejemplo con arreglo al esquema 3.
Esquema 3
4
Puede hacerse reaccionar un sustituyente idóneo (por ejemplo bencilo) con un derivado comercial de 4-hidroxiacetofenona para proteger el grupo hidroxilo, después se hace reaccionar con un agente nitrante (por ejemplo ácido nítrico-ácido acético) para introducir el grupo nitro.
El grupo nitro puede reducirse seguidamente a grupo amino que se hace reaccionar a continuación con un éster de ácido fórmico en presencia de una base para formar un anillo quinolona, después se hace reaccionar con un agente clorante, por ejemplo oxicloruro de fósforo, para obtener el derivado 4-cloroquinolina.
Puede hacerse reaccionar el derivado 4-cloroquinolina así obtenido con aminofenol en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, para obtener el derivado 4-(aminofenoxi)quinolina.
La porción urea puede sintetizarse haciendo reaccionar un derivado isocianato (O=C=N-R^{29}) con el derivado así obtenido según un método convencional o bien tratando el derivado con trifosgeno y después haciendo reaccionar el derivado tratado con una amina aromática o alquilamina (R^{29}NH_{2}).
A continuación puede eliminarse el grupo protector (PG) del grupo hidroxilo de la posición 7 del anillo de la quinolina y después se hace reaccionar con un haluro de alquilo (R^{22'}Hal en el que R^{22'} significa una porción alquilo cuando R^{22} significa alcoxi) en presencia de una base o bien por reacción con un derivado alcohol (R^{22'}OH) según un método convencional, por ejemplo según la reacción de Mitsunobu, para obtener un compuesto según la presente invención que tiene un grupo alcoxi en la posición 7 del anillo quinolina.
El haluro de alquilo empleado para la reacción de sustitución puede ser un producto comercial o puede sintetizarse con arreglo al método descrito por ejemplo en J. Am. Chem. Soc. 67, 736, 1945.
El derivado alcohol empleando en la reacción de sustitución puede ser un producto comercial o puede sintetizarse con arreglo al método descrito por ejemplo en J. Antibiot. 46(1), 177, 1993 y en Ann. Pharm. Fr. 35, 503, 1977.
El derivado que tiene un sustituyente específico en la posición 6 del anillo quinolina puede obtenerse empleando un derivado 3'-hidroxiacetofenona como compuesto de partida, con arreglo al esquema 3.
El derivado que tiene un sustituyente específico en la posición 7 del anillo quinazolina puede obtenerse con arreglo al esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página siguiente)
\newpage
Esquema 4
5 
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de ácido 2-amino-benzoico puede obtenerse por esterificación de un derivado de ácido 2-nitro-benzoico, sintetizado con arreglo al método descrito, por ejemplo, en J. Med. Chem. 20, 146, 1977, por ejemplo con ácido dimetilsulfúrico en presencia de una base, por ejemplo carbonato potásico y después por reducción del grupo nitro por ejemplo con hierro/ácido acético.
A continuación se hace reaccionar el compuesto así obtenido con formamida en presencia de una base para obtener un anillo de 4-quinazolona, después se hace reaccionar con un agente clorante, por ejemplo oxicloruro de fósforo, para obtener el derivado 4-cloroquinazolina.
El derivado 4-cloroquinazolina así obtenido se hace reaccionar con un derivado aminofenol en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, para obtener el derivado 4-(aminofenoxi)quinazolina.
La porción urea puede sintetizarse por reacción del derivado isocianato (O=C=N-R^{29}) con el derivado obtenido de tal modo por un método convencional o bien por tratamiento del derivado con trifosgeno y después por reacción del derivado tratado con una amina aromática o alquilamina (R^{29}NH_{2}).
A continuación puede eliminarse el grupo protector (PG) del grupo hidroxilo de la posición 7 del anillo de la quinazolina y después se hace reaccionar con un haluro de alquilo (R^{22'}Hal en el que R^{22'} significa una porción alquilo cuando R^{22} significa alcoxi) en presencia de una base o bien por reacción con un derivado alcohol (R^{22'}OH) según un método convencional, por ejemplo según la reacción de Mitsunobu, para obtener un compuesto según la presente invención que tiene un grupo alcoxi en la posición 7 del anillo quinazolina.
El haluro de alquilo y el derivado alcohol empleados en la reacción de sustitución pueden ser productos comerciales o puede sintetizarse con arreglo a un método descrito en la bibliografía técnica y reseñado en la descripción del esquema 3.
El derivado que tiene un sustituyente específico en la posición 6 del anillo quinazolina puede obtenerse empleando un derivado 3-hidroxibenzaldehído como compuesto de partida, con arreglo al esquema 4.
Uso de los compuestos/composición farmacéutica
Los compuestos según la presente invención tienen actividad inhibidora contra la proliferación tumoral "in vivo" (ver ejemplo 4 de ensayos farmacológicos).
Además, los compuestos según la presente invención inhiben la activación "in vivo" de la MAPK (proteinocinasa activada por mitógeno) provocada por la estimación de las células endoteliales vasculares con VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) (ver ejemplos 1 y 2 de ensayos farmacológicos). Después de la estimulación de las células endoteliales vasculares con el VEGF, la MAPK se activa por un sistema de transmisión de señales situado después del receptor y, por consiguiente, se constata un aumento de MAPK fosforilada (Abedi, H. y Zachary, I., J. Biol. Chem. 272, 15442-15451, 1997). La activación de la MPAK se sabe que desempeña un papel importante en el crecimiento de las células endoteliales vasculares en angiogénesis (Merenmies, J. y col., Cell Growth & Differ. 83, 10, 1997; y Ferrara, N. y Davis-Smyth, T., Endocr. Rev. 18, 4-25, 1997). Por lo tanto, los compuestos según la presente invención tienen actividad inhibidora de angiogénesis.
La angiogénesis en sitios patológicos tiene una intervención muy importante en enfermedades del tipo tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi y en metástasis de tumores sólidos (Forkman, J., Nature Ned. 1, 27-31, 1995; Bicknell, R., Harris, A.L., Curr. Opin. Oncol. 8, 60-65, 1996). Por consiguiente, los compuestos según la presente invención pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades del tipo tumoral, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi y de las metástasis de tumores sólidos.
Los compuestos de la presente invención no tienen un efecto significativo en la citomorfosis (ver ejemplo 3 de los ensayos farmacológicos). Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden administrarse a organismos vivos con una seguridad excelente.
Según la presente invención se proporciona una composición farmacéutica que contiene un compuesto según la presente invención. La composición farmacéutica según la presente invención puede utilizarse para el tratamiento de enfermedades tales como tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis, sarcoma de Kaposi y metástasis de tumores sólidos.
Además, según la presente invención se proporciona un método para el tratamiento de enfermedades elegidas entre tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi, que consiste en la paso de administración a mamíferos del compuesto según la presente invención junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse a humanos y a animales no humanos por vía ora o parenteral, por ejemplo por administración intravenosa, administración intramuscular o administración percutánea. Por ello, la composición farmacéutica contiene en calidad de principio activo el compuesto según la presente invención formulado en formas farmacéuticas idóneas, acordes a la vía de administración prevista.
En concreto, las preparaciones orales comprenden las tabletas, cápsulas, polvos, gránulos y jarabes y las preparaciones parenterales incluyen las inyecciones, supositorios, emplastos y ungüentos.
Las diversas preparaciones pueden fabricarse por métodos convencionales, por ejemplo junto con los componentes de uso habitual, tales como excipientes, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, colorantes y diluyentes.
Los excipientes incluyen, por ejemplo, la lactosa, glucosa, almidón de maíz, sorbita y celulosa cristalina. Los desintegrantes incluyen, por ejemplo, el almidón, alginato sódico, gelatina en polvo, carbonato cálcico, citrato cálcico y dextrina. Los aglutinantes incluyen, por ejemplo, la dimetilcelulosa, el polivinilalcohol, el poliviniléter, la metilcelulosa, la etilcelulosa, la goma arábiga, la gelatina, la hidroxipropilcelulosa y la polivinilpirrolidona. Los lubricantes incluyen, por ejemplo, el talco, el estearato magnésico, el polietilenglicol y los aceites vegetales hidrogenados.
En la fabricación de inyecciones se añaden, si fuera necesario, por ejemplo tampones, compuestos para ajustar el pH, estabilizantes, tonificantes y conservantes.
El contenido del compuesto según la invención dentro de la composición farmacéutica de la presente invención puede variar en función de la forma de dosificación. Sin embargo, en general el contenido se sitúa entre el 0,5 y el 50% en peso, con preferencia entre el 1 y el 20% en peso, porcentaje referido al peso total de la composición.
La dosis puede determinarse de forma apropiada considerando por ejemplo la edad, el peso, el seco, la diferencia en enfermedades y la gravedad del estado patológico de los pacientes y la preparación puede administrarse por ejemplo en una cantidad comprendida entre 0,1 y 100 mg/kg, con preferencia entre 1 y 50 mg/kg. Esta dosis se administra de una vez o bien dividida en varias dosis que se administran en varias veces al día.
El compuesto según la presente invención puede administrarse combinado con otro(s) medicamento(s). En tal caso, el compuesto según la invención puede administrarse de modo simultáneo, posterior o anterior a la administración de los demás medicamentos. Por ejemplo, cuando la enfermedad a tratar es un tumor maligno, el compuesto según la presente invención puede aplicarse sobre las células endoteliales vasculares perseguidas para lograr la regresión del tumor y después se puede administrar un agente carcinostático, para eliminar el tumor de forma eficaz. El tipo, los intervalos de administración etcétera del agente carcinostático puede determinarse en función por ejemplo del tipo de cáncer y del estado general de los pacientes. Este método de tratamiento es eficaz también en enfermedades distintas de los tumores malignos.
Además, según la presente invención se proporciona un método para inhibir la angiogénesis en vasos sanguíneos diana que consiste en la paso de poner en contacto el compuesto de la presente invención con las células endoteliales vasculares de los vasos sanguíneos diana. Los vasos sanguíneos diana incluyen los vasos sanguíneos que intervienen en la alimentación de tejidos que provocan las enfermedades (por ejemplo tumores hísticos (= de tejidos), tejidos de la retinopatía o tejidos del reumatismo). Los compuestos de la presente invención pueden ponerse en contacto con las células endoteliales vasculares por ejemplo mediante una administración general (por ejemplo administración intravenosa o administración oral), administración local (por ejemplo administración percutánea o administración intraarticular) o por búsqueda farmacológica empleando un vehículo (por ejemplo liposoma, microesferas lípidas o fármacos en forma polimérica).
Ejemplos
La presente invención se describe con referencia los ejemplos siguientes, pero no se limita solamente a estos ejemplos.
Ejemplo de obtención 1
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,72 g) a sulfóxido de dimetilo (10 ml). Se agita la mezcla a 50ºC durante 30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (1,61 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (1,00 g) y se agita la mezcla a 100ºC durante una noche. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se añade metanol al residuo. Se recogen los cristales precipitados filtrando con succión, de este modo se obtienen 0,89 g (rendimiento: 60%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,05 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención 2
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,72 g) a sulfóxido de dimetilo (10 ml). Se agita la mezcla a 50ºC durante 30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade clorhidrato de 4-amino-2,3-dimetilfenol (1,55 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (1,00 g) y se agita la mezcla a 100ºC durante una noche. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se añade metanol al residuo. Se recogen los cristales precipitados filtrando con succión, de este modo se obtienen 0,94 g (rendimiento: 65%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,07 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,25 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención 3
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,36 g) a sulfóxido de dimetilo (10 ml). Se agita la mezcla a 50ºC durante 30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade de 4-amino-2,5-dimetilfenol (1,23 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (1,00 g) y se agita la mezcla a 100ºC durante una noche. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de cloroformo/acetona (1/1) para obtener el compuesto epigrafiado.
Ejemplo de obtención 4
3,5-dicloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,36 g) a sulfóxido de dimetilo (10 ml), se agita la mezcla a 50ºC durante 30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade 4-amino-2,6-diclorofenol (1,59 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (1,00 g) y se agita la mezcla a 100ºC durante una noche. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (1/1) para obtener 0,35 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 22%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,84 (s, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención 5
4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]2-nitroanilina
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,54 g) a sulfóxido de dimetilo (15 ml), se agita la mezcla a 70ºC durante 30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade 4-amino-3-nitrofenol (2,07 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade 4-cloro-6,7-dimetoxiquinolina (1,50 g) y se agita la mezcla a 100ºC durante 4 h. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con una mezcla de cloroformo/acetona (1/1) para obtener 0,53 g (rendimiento del 23%) del compuesto epigrafiado.
Ejemplo de obtención 6
1-[2-amino-4-(benciloxi)-5-metiloxifenil]-1-etanona
Se disuelven la 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1-etanona (20 g), el carbonato potásico (18,3 g), el yoduro de tetra-n-butilamonio (4,45 g) y el bromuro de bencilo (17,3 ml) en N,N-dimetilformamida (300 ml) y se mantiene la mezcla reaccionante a 100ºC durante una hora. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida, se añade agua al residuo y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa de acetato de etilo con sulfato sódico. A continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelven el residuo y ácido nítrico fumante (12,47 ml) en ácido acético (120 ml) y se mantiene la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 2 h. Se neutraliza la solución reaccionante a 0ºC mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido sódico y después se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Después se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en etanol (1160 ml) y agua (120 ml) con calentamiento. Se añade cloruro amónico (19,2 g) y cinc (101,7 g). Se mantiene la mezcla reaccionante en ebullición a reflujo durante 3 h. Se filtra la solución reaccionante a través de Celite y se lava con una mezcla de cloroformo/metanol (3/1). Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida, se basifica el residuo por adición de una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrae la solución alcalina con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetato de etilo (10/1), de este modo se obtienen 24,95 g (rendimiento: 77%) del compuesto epigrafiado (3 pasos).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,51 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 5,14 (s, 2H), 6,12 (s, 2H), 7,15-7,62 (m, 7H).
Ejemplo de obtención 7
7-(benciloxi)-6-metoxi-1,4-dihidro-4-quinolina
Se disuelve la 1-[2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxifenil]-1-etanona (24,95 g) en tetrahidrofurano (450 ml) y se añade metóxido sódico (24,87 g) a la solución anterior. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se añade formiato de etilo (37,07 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añade agua (150 ml) y se agita la mezcla durante una noche. Se ajusta la solución reaccionante a pH 4 por adición de ácido sulfúrico concentrado a 0ºC. Se añade agua y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10/1), de este modo se obtienen 17,16 g (rendimiento: 66%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,84 (s, 3H), 5,19 (s, 2H), 5,97 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,28-7,51 (m, 6H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 11,50-11,75 (ancha, 1H).
Ejemplo de obtención 8
7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina
Se añade oxicloruro de fósforo (14,19 ml) sobre 7-(benciloxi)-6-metoxi-1,4-dihidro-4-quinolina (17,16 g) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una hora. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en cloroformo, se basifica la solución por adición de una solución acuosa de hidróxido sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (10/1), de este modo se obtienen 3,82 g (rendimiento: 21%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,30-7,55 (m, 8H), 8,56 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención 9
4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilanilina
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 1,17 g) a sulfóxido de dimetilo (25 ml). Se agita la mezcla a 60ºC durante 30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade de 4-amino-2,5-dimetilfenol (4,00 g) a la mezcla enfriada y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina (4,36 g). Se agita la mezcla durante 22 h, se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se añade metanol al residuo para obtener una suspensión. Se recogen los cristales precipitados filtrando con succión, de este modo se obtienen 3,04 g (rendimiento: 52%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,05 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,58 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 7,28-7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 401 (M^{+}+1).
Ejemplo de obtención 10
N-(4-{7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelve la 4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilanilina (300 mg) en cloroformo (5 ml). A continuación se añade a la solución el isocianato de 2,4-difluorfenilo (200 \mul) y se agita la mezcla a 70ºC durante una noche. Se purifica la solución reaccionante por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (75/25), de este modo se obtienen 368 mg (rendimiento: 88%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,76-6,93 (m, 3H), 6,70 (s, 3H), 7,30-7,54 (m, 7H), 7,60 (s, 1H), 8,04-8,12 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo de obtención 11
N-(4-{7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea
Se disuelve la 4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilanilina (300 mg) en cloroformo (5 ml). A continuación se añade a la solución el isocianato de 2-metoxifenilo (0,24 ml) y se agita la mezcla a 70ºC durante una noche. Se purifica la solución reaccionante por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (75/25), de este modo se obtienen 365 mg (rendimiento: 89%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,26 (s, 3H), 6,29 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86-7,06 (m, 4H), 7,12 (s, 1H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,46 (s, 1H), 7,50-7,56 (m, 3H), 7,61 (s, 1H), 8,11-8,16 (m, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención 12
4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-cloroanilina
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 320 mg) a sulfóxido de dimetilo (3,6 ml). Se agita la mezcla a 60ºC durante 30 min y después se deja enfriar a temperatura ambiente. Se añade clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (720 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina (600 mg) y se agita la mezcla a 105ºC durante 22 h. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Seguidamente se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se añade metanol al residuo para obtener una suspensión. Se recogen los cristales precipitados filtrando con succión, de este modo se obtienen 533 mg (rendimiento: 66%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 2H), 5,32 (s, 2H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 2,4 Hz, 8,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,29-7,42 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 497 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención 13
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelve la 4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-cloroanilina (260 mg) en cloroformo (10 ml). Se añade a esta solución el isocianato de 2,4-difluorfenilo (198 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se purifica la solución reaccionante por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (10/1), de este modo se obtienen 337 mg (rendimiento: 94%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,04 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,86-6,96 (m, 3H), 7,10-7,17 (m, 2H), 7,22-7,28 (m, 1H), 7,28-7,41 (m, 3H), 7,45-7,53 (m, 4H), 7,96-8,04 (m, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 562, 564 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención 14
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelve la N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea (215 mg) en dimetilformamida (11 ml). Se añade a esta solución paladio sobre carbón (215 mg) y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se añade acetato de etilo (30 ml) a la solución reaccionante y se filtra la mezcla a través de Celite. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida, obteniéndose 174 mg (rendimiento: 96%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,94 (s, 3H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01-7,11 (m, 1H), 7,18-7,36 (m, 3H), 7,44-7,52 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 7,98-8,13 (m, 1H), 8,23 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 472 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo de obtención 15
4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,3-dimetilanilina
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 0,32 g) a sulfóxido de dimetilo (6 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añade 4-amino-2,3-dimetilfenol (1,10 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina (1,20 g) y se agita la mezcla a 110ºC durante 6 h. Se añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (6/1), de este modo se obtienen 0,78 g (rendimiento: 49%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,87 (s, 3H), 1,96 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,78 (s, 2H), 5,23 (s, 2H), 6,12 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27-7,51 (m, 7H), 8,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención 16
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,3-dimetilfenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelve la 4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,3-dimetilanilina (260 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se añade a esta solución isocianato de 2,4-difluorfenilo (121 mg) y se deja progresar la reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se añade metanol a la solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con metanol y se recoge por filtración, obteniéndose 219 mg (rendimiento: 61%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,99 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,24 (s, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,25-7,63 (m, 9H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,34-8,36 (m, 2H), 8,79 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 17
7-(benciloxi)-4-(3-fluor-4-nitrofenoxi)-6-metoxiquinolina
Se disuelve la 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina (300 mg) y el 3-fluor-4-nitrofenol (785 mg) en clorobenceno (3 ml) y se agita la solución a 130ºC durante 5 h. Se añaden cloroformo y una solución acuosa de hidróxido sódico a la solución reaccionante y se agita la mezcla durante una hora. Se extrae la solución reaccionante con cloroformo y se seca la capa clorofórmica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/1), de este modo se obtienen 197 mg (rendimiento: 47%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,83 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,91 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,29-7,50 (m, 9H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo de obtención 18
4-(4-amino-3-fluorfenoxi)-6-metoxi-7-quinolinol
Se disuelve la 7-(benciloxi)-4-(3-fluor-4-nitrofenoxi)-6-metoxiquinolina (190 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y trietilamina (1 ml). Se añade hidróxido de paladio (40 mg) a esta solución y se agita la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina, eluyendo con cloroformo/metanol (20/1), de este modo se obtienen 75 mg (rendimiento: 56%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,87 (s, 3H), 5,11 (s, 2H), 6,29 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77-6,80 (m, 2H), 6,93-6,99 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 19
N-(2,4-difluorfenil)-N'-{2-fluor-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}urea
Se disuelve el 4-(4-amino-3-fluorfenoxi)-6-metoxi-7-quinolinol (70 mg) en cloroformo (1,5 ml) y N,N-dimetilformamida (1 ml). Se añade a la solución el isocianato de 2,4-difluorfenilo (43 mg) y se deja progresar la reacción a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade metanol a la solución reaccionante. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (20/1) para obtener el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,94 (s, 3H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 2H), 7,28-7,34 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 8,05-8,15 (m, 2H), 8,30 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,97-9,03 (m, 2H), 10,10 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 20
4-cloro-6-metoxi-7-quinolinol
Se disuelve la 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinolina (100 mg), el tionanisol (300 \mul) y el ácido metanosulfónico (25 \mul) en ácido trifluormetanosulfónico (1 ml). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 30 min. Se neutraliza el residuo por adición de una solución acuosa de hidróxido sódico y se añade hexano para obtener una suspensión. Se recogen los cristales por filtración con succión, obteniéndose 53 mg (rendimiento: 75%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H), 7,33 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,47 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,37 (ancha, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención 21
4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina
Se disuelven el 4-cloro-6-metoxi-7-quinolinol (50 mg), el carbonato potásico (40 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (9 mg) y el éter de 2-bromoetil-metilo (40 mg) en N,N-dimetilformamida (10 ml). Se agita esta solución a 70ºC durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con hexano/acetona/diclorometano (6/2/1), de este modo se obtienen 47 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 74%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,49 (s, 3H), 3,88-3,90 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32-4,35 (m, 2H), 7,35 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,57 (d, J = 4,9 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención 22
2-cloro-4-{[(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}anilina
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 153 mg) a sulfóxido de dimetilo (2 ml). Se agita la mezcla a 60ºC durante 30 min y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (343 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade la 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)quinolina (254 mg) en sulfóxido de dimetilo (2 ml) a la mezcla reaccionante y se agita la mezcla a 110ºC durante una noche. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (7/3), de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,49 (s, 3H), 3,89-3,91 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,09 (s, 2H), 4,33-4,35 (m, 2H), 6,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,93-6,96 (m, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de obtención 23
2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina
Se añade hidruro sódico (al 60% en peso, 5,80 g) a sulfóxido de dimetilo (40 ml). Se agita la mezcla a 60ºC durante 30 min y después se enfría a temperatura ambiente. Se añade clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (13,05 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación se añade la 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (8,14 g), que es un derivado cloroquinazolina sintetizado por un método convencional descrito por ejemplo en J. Am. Chem. Soc. 68, 1299, 1946 o en J. Am. Chem. Soc. 68, 1305, 1946. Se agita la mezcla a 110ºC durante 30 min. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se añade metanol para obtener una suspensión. Se recogen los cristales precipitados por filtración con succión, obteniéndose 9,13 g (rendimiento: 76%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,05-4,08 (m, 8H), 6,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,64 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 332 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo de obtención 24
N-bencil-N-(2,4-difluorfenil)amina
Se añaden sulfato magnésico (5,59 g) y una cantidad menor de ácido acético a una solución de 2,4-difluoranilina (2,37 ml) y benzaldehído (2,36 ml) en metanol (46 ml). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min. Se añade enfriando con hielo borhidruro sódico (2,64 g) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añaden al residuo agua y acetato de etilo. Se agita la mezcla y se filtra a través de Celite. Se extrae la capa orgánica con acetato de etilo y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice,
eluyendo con hexano/acetona (30/1), de este modo se obtienen 3,04 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 60%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,34 (s, 2H), 6,56-6,82 (m, 3H), 7,25-7,38 (m, 5H).
Ejemplo de obtención 25
4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo
Se disuelven vanilato de metilo comercial (50 g) y carbonato potásico (76 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml). Se añade por goteo bromuro de bencilo (33 ml) a la solución anterior durante un período de 10 min. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se le añade agua (200 ml) y se extrae con acetato de etilo. Se añade a la capa orgánica una solución saturada de salmuera y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se añade sulfato sódico a la capa orgánica para secarla. A continuación se filtra la capa orgánica y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se seca el residuo con una bomba de vacío, obteniéndose 68 g de un sólido blanco. A continuación se añaden enfriando con hielo 100 ml de ácido acético y 200 ml de ácido nítrico. Se agita la mezcla durante 8 h y después se le añade agua. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava a fondo con agua y se seca con una bomba de vacío, obteniéndose 74 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 93%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,08 (s, 1H), 7,31-7,45 (m, 5H), 7,51 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 26
7-benciloxi)-6-metoxi-3,4-dihidro-4-quinazolinona
Se disuelve el 4-(benciloxi)-5-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo (15,0 g) en ácido acético (200 ml) a temperatura ambiente. Se añade seguidamente hierro (en polvo) (13,2 g) a la solución anterior. Se eleva la temperatura de la mezcla a 90ºC y se agita durante una hora. Se filtra el sólido gris formado a través de Celite, después se lava con ácido acético. Se añade a las aguas madres ácido clorhídrico concentrado. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. De este modo precipita un sólido. Se recoge el sólido por filtración, se lava con acetato de etilo y éter y se seca con una bomba de vacío. A continuación se añaden cloroformo y metanol para obtener una suspensión y después se añade una solución de hidróxido sódico al 10% en agua para disolver el sólido y se extrae con cloroformo. Se lava la fase orgánica con agua y se seca con sulfato sódico. Después se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se seca el residuo con bomba de vacío, obteniéndose 9,5 g (rendimiento: 70%) de un producto en bruto que es el 2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzoato de metilo.
Se disuelve el 2-amino-4-(benciloxi)-5-metoxibenzoato de metilo (650 mg) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y metanol (3 ml). Se añaden a la solución formamida (0,46 ml) y metóxido sódico (373 mg). Se calienta la mezcla a 100ºC y se agita durante una noche. Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente y, una vez enfriada, se le añaden 10 ml de agua. Se neutraliza la solución reaccionante con una solución de ácido clorhídrico 1 M en agua para precipitar el sólido. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y éter y después se seca con una bomba de vacío, obteniéndose 566 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 87%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,88 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,33-7,49 (m, 6H), 7,97 (s, 1H), 12,06 (ancha, 1H).
Ejemplo de obtención 27
7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina
Se añade oxicloruro de fósforo (515 ml) sobre 7-(benciloxi)-6-metoxi-3,4-dihidro-4-quinazolinona (400 mg) y diisopropiletilamina (0,3 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 20 min. Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente. Se añade a la solución reaccionante una solución de hidróxido sódico al 10% en agua y se extrae con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico. Se filtra la capa orgánica y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se seca el residuo con bomba de vacío, obteniéndose 420 mg (rendimiento: 99%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,08 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 7,35-7,51 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 28
5-(benciloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo
Se disuelven el 3-hidroxi-4-metoxibenzoato de metilo comercial (10 g) y carbonato potásico (23 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml). Se añade por goteo bromuro de bencilo (6,5 ml) a la solución anterior durante un período de 10 min. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se le añade agua (200 ml) y se extrae la mezcla con acetato de etilo. Se añade a la capa orgánica una solución saturada de salmuera y se extrae con acetato de etilo. Se añade sulfato sódico a la capa orgánica para secarla. A continuación se filtra la capa orgánica y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se seca el residuo con una bomba de vacío, obteniéndose 8,4 g de un sólido blanco. A continuación se colocan 7,0 g del sólido en un matraz y se le añaden enfriando con hielo 100 ml de ácido acético y 200 ml de ácido nítrico. Se agita la mezcla durante 8 h y después se le añade agua. Se recoge el sólido formado por filtración, se lava a fondo con agua y se seca con una bomba de vacío, obteniéndose 7,9 del compuesto epigrafiado (rendimiento: 96%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,89 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,34-7,45 (m, 6H).
Ejemplo de obtención 29
6-(benciloxi)-7-metoxi-3,4-dihidro-4-quinazolinona
Se disuelve el 5-(benciloxi)-4-metoxi-2-nitrobenzoato de metilo (15,8 g) en ácido acético (200 ml) a temperatura ambiente. Se añade seguidamente hierro (en polvo) (13,9 g) a la solución anterior. Se eleva la temperatura de la mezcla a 90ºC y se agita durante una hora. Se filtra el sólido gris formado a través de Celite, después se lava con ácido acético. Se añade a las aguas madres ácido clorhídrico concentrado y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida para precipitar un sólido. Se recoge el sólido por filtración, se lava con acetato de etilo y éter y se seca con una bomba de vacío. A continuación se añaden al sólido cloroformo y metanol para obtener una suspensión y después se añade a dicha suspensión una solución de hidróxido sódico al 10% en agua para disolver el sólido y se extrae con cloroformo. Se lava el extracto con agua y la capa orgánica se seca con sulfato sódico. Después se filtra la capa orgánica y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se seca el residuo con bomba de vacío, obteniéndose 10,4 g (rendimiento: 73%) de un producto en bruto que es el 2-amino-5-(benciloxi)-4-metoxibenzoato de metilo.
Se disuelve el 2-amino-5-(benciloxi)-4-metoxibenzoato de metilo (5,0 g) en N,N-dimetilformamida (150 ml) y metanol (30 ml). Se añaden a la solución formamida (3,5 ml) y metóxido sódico (2,8 g). Se calienta la mezcla a 100ºC y se agita durante una noche. Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente y, una vez enfriada, se le añaden 10 ml de agua. Se neutraliza la solución reaccionante con una solución de ácido clorhídrico 1 M en agua para precipitar el sólido. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y éter y después se seca con una bomba de vacío, obteniéndose 3,7 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 76%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,92 (s, 3H), 5,21 (s, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,33-7,49 (m, 5H), 7,55 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 12,06 (ancha, 1H).
Ejemplo de obtención 30
6-(benciloxi)-4-cloro-7-metoxiquinazolina
Se añade oxicloruro de fósforo (3,1 ml) sobre 6-(benciloxi)-7-metoxi-3,4-dihidro-4-quinazolinona (3,5 g) y diisopropiletilamina (11,5 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 20 min. Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente y, una vez enfriada, se le añade una solución de hidróxido sódico al 10% en agua y se extrae con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico. Se filtra la capa orgánica y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se seca el residuo con bomba de vacío, obteniéndose 2,9 g (rendimiento: 72%) del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 7,35-7,53 (m, 7H), 8,86 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 31
4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-cloroanilina
Se disuelven la 7-(benciloxi)-4-cloro-6-metoxiquinazolina (30,0 g) y el cloruro de tetrabutilamonio (13,9 g) en acetona (400 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente. Se le añade una solución de clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (36,0 g) en una solución de hidróxido sódico al 20% en agua (64 ml). Después se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 3 horas. Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente y se le añaden cloroformo y agua a la solución enfriada, después se extrae con cloroformo. Se lava el extracto con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada de salmuera y después se seca con sulfato sódico anhidro. Seguidamente se elimina el sulfato sódico y se elimina el disolvente por destilación. Se lava el residuo con metanol y se somete el sólido lavado a una concentración por evaporación a sequedad con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 36,6 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 90%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,96 (s, 3H), 5,34 (s, 2H), 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35-7,54 (m, 7H), 8,53 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 32
N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea
Se disuelve la 4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-cloroanilina (12,2 g) en cloroformo anhidro. A esta solución se le añade trietilamina (8,4 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente. Por separado se disuelve trifosgeno (4,5 g) en cloroformo anhidro (12 ml) y esta solución se añade por goteo a la solución anterior. Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 20 min y se le añade n-propilamina (4,9 ml), después se agita a temperatura ambiente durante uno hora más para precipitar un sólido blanco. Se recoge este sólido por filtración y se lava con cloroformo, obteniéndose 9,4 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 63%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,44-1,50 (m, 2H), 3,06-3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 5,35 (s, 2H), 6,97-7,01 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37-7,57 (m, 9H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 33
N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
Se disuelve N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (42,2 g) en ácido trifluoracético (200 ml). Se añade seguidamente a la solución ácido metanosulfónico (11,1 ml) y se agita la mezcla a 100ºC durante 4 h. Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente y se elimina el ácido trifluoracético por destilación a presión reducida. A la mezcla en forma de residuo se le añaden cloroformo y metanol y después se extrae tres veces con una solución de hidróxido sódico al 10% en agua. Se neutraliza la capa acuosa con ácido clorhídrico concentrado para precipitar un sólido. Se lava el sólido con agua, metanol y éter por este orden y después se seca con el vacío generado por una bomba, obteniéndose 20,7 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 60%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 3,06-3,17 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 6,65 (s, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,35 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 34
6,7-dimetoxi-4-quinazolona
Se añade formamida (150 ml) a 2-amino-3,4-dimetoxibenzoato de metilo (20,0 g, 94,8 mmoles). Se calienta la mezcla a 160ºC durante 8,5 h. Se enfría la solución reaccionante y se filtra. Se lava el precipitado recogido con agua (100 ml x 2 veces) y se seca el precipitado lavado con vacío, obteniéndose 17,85 g del compuesto buscado (rendimiento: 91,5%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 4,01 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 35
4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
Se añade sulfolano (250 ml) y oxicloruro de fósforo (250 ml = 412,5 g, 2,69 moles) a 6,7-dimetoxi-4-quinazolona (50,1 g, 0,24 moles) y se agita la mezcla a 120ºC durante una hora. Se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se elimina el exceso de oxicloruro de fósforo por destilación a presión reducida. Se vierte el residuo sobre agua-hielo (1000 ml) y se añade cloroformo (1000 ml). Se ajusta el pH de la capa acuosa a 6,5 por adición de una solución de hidróxido sódico al 20% y después se separa la capa orgánica de la capa acuosa. Se lava la capa orgánica separada con agua (1000 ml x seis veces), se seca con sulfato sódico y se concentra a presión reducida. Se añade al residuo tetrahidrofurano (470 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo. Se enfría la solución reaccionante entre -5 y -10ºC, se filtra y se seca, obteniéndose 38,5 g del producto buscado (rendimiento: 71,4%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 4,09 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 7,14 (s, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,97 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 36
4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina
Se añade tolueno (100 ml) y oxicloruro de fósforo (7,4 g, 48,6 mmoles) a 6,7-dimetoxi-4-quinazolona (10,0 g, 48,5 mmoles) y se agita la mezcla a 120ºC durante 6,5 h. Se enfría la solución reaccionante a temperatura ambiente, después se filtra, se lava con tolueno (100 ml, 50 ml) y se seca, obteniéndose 11,5 g del producto buscado (rendimiento: 91%).
Ejemplo de obtención 37
4-(4'-amino-3'-cloro)-fenoxi-6,7-dimetoxiquinazolina
Se añaden hidróxido sódico (8,5 g, 0,21 moles) y agua (90 ml) y se disuelven en clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (14,6 g, 81 mmoles). A esta solución se le añaden la 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (12 g, 53 mmoles) y metil-etil-cetona (225 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 2 h. Se enfría la solución reaccionante a 50ºC y, una vez enfriada, se le añaden cloroformo (500 ml) y agua (500 ml). Se agita la mezcla durante 10 min y entonces se separa la capa orgánica de la capa acuosa. Se añade cloroformo (250 ml) a la capa acuosa y se agita la mezcla durante 10 min, después se separan las fases. Se concentra la fase orgánica a presión reducida. Se añade metanol (50 ml) al residuo y se agita la mezcla durante 30 min. Se filtra la solución reaccionante y se seca, obteniéndose 15,6 g del producto buscado (rendimiento: 85%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,33 (s, 2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 2,8 Hz, J = 8,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
Ejemplo de obtención 38
4-(4'-amino-3'-cloro)-fenoxi-6,7-dimetoxiquinazolina
Se añaden una solución de hidróxido sódico al 20% en agua (3,5 ml) y agua (2 ml) y se disuelven en clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (1,3 g, 7,2 mmoles). A esta solución se le añaden 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (0,8 g, 3,6 mmoles), cloroformo (6 ml) y bromuro de tetrabutilamonio (0,58 g, 1,8 mmoles) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 2 h. Se enfría la solución reaccionante y, una vez enfriada, se le añaden cloroformo (10 ml) y agua (10 ml), se agita la mezcla durante 10 min y entonces se separa la capa orgánica de la capa acuosa. Se añade cloroformo (10 ml) a la capa acuosa separada y se agita la mezcla durante 10 min, después se separan las fases. Se concentra la fase orgánica a presión reducida. Se añade metanol (2 ml) al residuo y se agita la mezcla durante 30 min. Se filtra la solución reaccionante y se seca, obteniéndose 1,0 g del producto buscado (rendimiento: 83%).
Ejemplo 1 N-(2,4-difluorbencil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve con calentamiento la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en tolueno (5,0 ml) y trietilamina (1,0 ml). Después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (103 mg) en diclorometano (1,0 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 3 min. Seguidamente se añade 2,4-difluorbencilamina (54 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 5 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 123 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 80%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,02 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,47 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 5,78-5,90 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74-6,99 (m, 4H), 7,03-7,14 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,16 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 483 (M^{+}).
Ejemplo 2 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-(2-fluoretil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve con calentamiento la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en tolueno (10 ml) y trietilamina (0,5 ml). Después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en diclorometano (1,0 ml) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de la 2-fluoretilamina (42 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 8 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa de acetato de etilo con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 93 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 72%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,40 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,42 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,28 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,21 (m, 1H), 8,47 (ancha, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 404 (M^{+}+1).
Ejemplo 3 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-(2-piridilmetil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve con calentamiento la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en tolueno (5 ml) y trietilamina (1 ml). Después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en diclorometano y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade la 2-(aminometil)piridina (40 \mul) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 ml) y cloroformo (2 ml). Se soporta la mezcla sobre tierra de diatomeas y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (8/1), de este modo se obtienen 126 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 88%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,07 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 4,61 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,40-6,50 (ancha, 1H), 6,61 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,36 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,68-7,78 (m, 2H), 7,75 (s, 1H), 8,27-8,34 (m, 1H), 8,49 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 448 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4 N-alil-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en tolueno (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade la alilamina (22 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 4 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico (1 ml) y cloroformo (2 ml), se soporta la mezcla sobre tierra de diatomeas y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 125 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 98%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,91-3,96 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,14-5,20 (m, 1H), 5,26-5,33 (m, 1H), 5,58-5,66 (ancha, 1H), 5,86-5,98 (m, 1H), 6,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6, 88-7,01 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,26-8, 33 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,9 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 397 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en tolueno (10 ml) y trietilamina (2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade la propilamina (29 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 40 min. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa de acetato de etilo con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (10/1), de este modo se obtienen 89 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 71%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1, 55-1,64 (m, 2H), 3,24-3,29 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 5,11 (t, J = 5, 4 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74-6,76 (m, 1H), 6,91-6,99 (m 2H), 7,48 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 399 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-(4-fluorbutil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve con calentamiento la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en tolueno (6 ml) y trietilamina (1,0 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en diclorometano (1,0 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de la 4-fluorbutilamina (55 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 80 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,66-1,87 (m, 4H), 3,33-3,40 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,44 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,48-6,52 (m, 2H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,15 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 431 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 7 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-(2-propinil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (150 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (2 ml). Después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (156 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 10 min. Seguidamente se añade la propargilamina (53 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 164 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 87%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,49-2,51 (m, 1H), 3,90-3,95 (m, 8H), 6,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89-6,92 (m, 1H), 7,04-7,06 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,16-8,20 (m, 1H), 8,46-8,49 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 8 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-etilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve con calentamiento la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en tolueno (8 ml) y trietilamina (1,0 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en tolueno (1,0 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de la etilamina (60 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 5 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa de acetato de etilo con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 70 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 53%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,34 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 5,64 (ancha, 1H), 6,55 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (m, 1H), 7,26 (ancha, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,28 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,6 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 386 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 9 N-butil-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve con calentamiento la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en tolueno (8 ml) y trietilamina (1,0 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en tolueno (1,0 ml). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade la butilamina (80 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 5 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa de acetato de etilo con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 117 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 81%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,40 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 7,1 Hz, J = 12,9 Hz, 2H), 4,06 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 5,72 (ancha, 1H), 6,56 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 2,7 Hz, J = 11,2 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 8,30 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,9 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 414 (M^{+}+1).
Ejemplo 10 N-(sec-butil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade la sec-butilamina (48 \mul). Se mantiene la mezcla en reflujo durante 10 min. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (8/2), de este modo se obtienen 117 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 89%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,47-1,55 (m, 2H), 3,79-3,89 (m, 1H), 4,04 (s, 6H), 5,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89-6,98 (m, 2H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,20-8,24 (m, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 414 (M^{+}+1).
Ejemplo 11 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-isobutilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (104 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade la isobutilamina (50 \mul) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 10 min. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (4/1), de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,77-1,84 (m, 1H), 3,10-3,13 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 5,58 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, H), 6,88-6,97 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 414 (M^{+}+1).
Ejemplo 12 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-(1,2-dimetilpropil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-fluoranilina (100 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 1,2-dimetilpropilamina (55 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 10 min. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 89 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 65%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,93 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 1,14 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,72-1,80 (m, 1H), 3,76-3,84 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,91-6,98 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,18-8,23 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 428 (M^{+}+1).
Ejemplo 13 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (100 mg) en cloroformo (7,5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (99 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade la n-propilamina (21 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se soporta la mezcla sobre tierra de diatomeas y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (8/1), de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,58-1,65 (m, 2H), 3,24-3,31 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,94 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7, 11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 415, 417 (M^{+}).
Ejemplo 14 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(4-fluor-2-metilfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve con calentamiento la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 4-fluor-2-metilanilina (126 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añade metanol a la solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 142 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 79%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,37 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,31 (s, 1H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,97-7,06 (m, 3H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41-7,44 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 8,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 482, 484 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 N-(5-bromo-6-metil-2-piridil)-N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (208 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 155 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 77%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,69 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,92 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 543, 545, 547 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-cloro-2-piridil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2-amino-5-cloropiridina (143 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 148 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 82%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,64-7,67 (m, 1H), 8,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,50-8,53 (m, 2H), 8,92 (s, 1H), 12,11 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 485, 487, 489 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 N-(5-bromo-2-piridil)-N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2-amino-5-bromopiridina (192 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 108 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,06 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,14-7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,77-7,80 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,39 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 12,09 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 529, 531, 533 (M^{+}+1).
Ejemplo 18 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (100 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 2-metoxifenilo (54 mg). Se agita la mezcla a 60ºC durante una noche. Se añade metanol a la solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (6/4), de este modo se obtienen 111 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 77%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,85 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89-6,93 (m, 1H), 6,98-7,03 (m, 1H), 7,05-7,10 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,05-8,07 (m, 1H), 8,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 480, 482 (M^{+}+1).
Ejemplo 19 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2-metilfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (122 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade isocianato de o-toluilo (59 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade metanol a la solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y a la solución se le añade una cantidad grande de éter para precipitar los cristales. Se recogen los cristales por filtración, obteniéndose 59 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 34%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,38 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,22 (s, 1H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,25-7,35 (m, 3H), 7,42 (s, 1H), 7,46 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 464, 466 (M^{+}+1).
Ejemplo 20 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(5-metil-2-piridil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2-amino-5-picolina (120 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 119 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 69%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,31 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13-7,16 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,57 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 465, 467 (M^{+}+1).
Ejemplo 21 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(6-metil-2-piridil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (122 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 6-amino-2-picolina (120 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 73 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 42%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,57 (s, 3H), 4,06 (s, 6H), 6,54 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15-7,18 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,54-7,59 (m, 2H), 8,36 (s, 1H), 8,52 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 12,45 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 465, 467 (M^{+}+1).
Ejemplo 22 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(4-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (100 mg) en cloroformo (4 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 4-metoxifenilo (60 \mul). Se deja que la reacción progrese durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad pequeña de cloroformo y después se le añade una cantidad grande de éter. Se recoge el precipitado formado por filtración con succión, obteniéndose 90 mg de N-2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(4-metoxifenil)urea (rendimiento: 67%). Se suspende este producto en 4 ml de metanol y a esta suspensión se le añade una solución de ácido clorhídrico/metanol. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4 h y se elimina el disolvente por destilación, de este modo se obtiene el compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,73 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,90 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 6,97 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,37-7,41 (m, 3H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (s, 1H), 8,82 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H).
Ejemplo 23 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(1-naftil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (122 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 1-naftilo (75 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade metanol a la solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y a la solución se le añade una cantidad grande de éter para precipitar los cristales. Se recogen los cristales por filtración, obteniéndose 105 mg del compuesto epigrafiado
(rendimiento: 57%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,03 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,10-7,13 (m, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55-7,69 (m, 4H), 7,88-7,96 (m, 2H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,38-8,40 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 500, 502 (M^{+}+1).
Ejemplo 24 N-(2,4-difluorfenil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (710 mg) en cloroformo (7 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 2,4-difluorfenilo (310 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una hora y se añade una cantidad grande de éter a la solución reaccionante. Se recoge el precipitado formado por filtración con succión, obteniéndose 735 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 70%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,14 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,27 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,78-6,89 (m, 2H), 6,95 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 8,03-8,12 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FAB, m/z): 480 (M^{+}+1).
Ejemplo 25 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}-N'-(4-fluor-2-metilfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve con calentamiento la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 4-fluor-2-metilanilina (126 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (91/9), de este modo se obtienen 160 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 91%).
\newpage
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,94-7,03 (m, 3H), 7,43 (s, 1H), 7,46-7,55 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 476 (M^{+}+1).
Ejemplo 26 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}-N'-(3-fluor-2-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 3-fluor-o-anisidina (132 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (91/9), de este modo se obtienen 23 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 13%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,15 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,84 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72-6,77 (m, 1H), 6,96-7,09 (m, 3H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,02-8,05 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 492 (M^{+}+1).
Ejemplo 27 N-(5-bromo-6-metil-2-piridil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (208 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (91/9), de este modo se obtienen 103 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 52%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,30 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 537, 539 (M^{+}+1).
Ejemplo 28 N-(5-cloro-2-piridil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (3,00 g) en cloroformo (150 ml) y trietilamina (6 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (2,74 g) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2-amino-5-cloropiridina (2,38 g) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (20/1), de este modo se obtienen 3,4 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 77%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,50 (s, 1H), 11,23 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 479, 481 (M^{+}+1).
Ejemplo 29 N-(5-bromo-2-piridil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2-amino-5-bromopiridina (192 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (91/9). Se elimina el disolvente por destilación y se precipitan cristales en una cantidad menor de metanol y una cantidad grande de éter. Se recogen los cristales por filtración, obteniéndose 80 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 41%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,75-7,77 (m, 1H), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H), 11,17 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 523, 525 (M^{+}+1).
Ejemplo 30 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}-N'-(2-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (120 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 2-metoxifenilo (60 \mul). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade metanol a la solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y a la solución se le añade una cantidad grande de éter para precipitar los cristales que se recogen por filtración, obteniéndose 131 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 75%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,25 (s, 1H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,85-6,87 (m, 1H), 6,97-7,07 (m, 4H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,15-8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 474 (M^{+}+1).
Ejemplo 31 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}-N'-(2-metilfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (120 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade isocianato de o-toluilo (55 \mul). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade metanol a la solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y a la solución se le añade una cantidad grande de éter para precipitar los cristales que se recogen por filtración, obteniéndose 130 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 70%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,12 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,23-6,28 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14-7,17 (m, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 458 (M^{+}+1).
Ejemplo 32 N-(4-cloro-2-metilfenil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 4-cloro-2-metilanilina (130 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (91/9), de este modo se obtienen 136 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 75%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,14 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,19-7,21 (m, 2H), 7,42-7,44 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 492, 494 (M^{+}+1).
Ejemplo 33 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}-N'-(2-piridil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2-aminopiridina (104 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (91/9), de este modo se obtienen 72 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,92-6,98 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,25-8,27 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 11,77 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 445 (M^{+}+1).
Ejemplo 34 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}-N'-(5-metil-2-piridil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve con calentamiento la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2-amino-5-picolina (120 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (91/9), de este modo se obtienen 122 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 72%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,15 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,45-7,48 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 9,23 (s, 1H), 11,77 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 458 (M^{+}).
Ejemplo 35 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}-N'-(6-metil-2-piridil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (120 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (110 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 6-amino-2-picolina (120 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (40/60), de este modo se obtienen 64 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 38%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,32 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53-7,57 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 11,76 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 458 (M^{+}).
Ejemplo 36 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}-N'-(4-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (100 mg) en cloroformo (4 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 4-metoxifenilo (60 \mul). Se deja reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y a la solución se le añade una cantidad grande de éter. Los cristales precipitados se recogen por filtración con succión, obteniéndose 115 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 78%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,02 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,12 (s, 3H), 6,46 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,20-8,23 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 474 (M^{+}+1).
Ejemplo 37 N-(2,4-difluorfenil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina (200 mg) en cloroformo (15 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 2,4-difluorfenilo (88 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una hora. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (4/1), de este modo se obtienen 287 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 97%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81-6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,05-8,13 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 479 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina (150 mg) en cloroformo (13 ml) y trietilamina (1,5 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (151 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade la n-propilamina (33 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se soporta la mezcla sobre tierra de diatomeas y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (4/1), de este modo se obtienen 178 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 95%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51-1,65 (m, 2H), 2,15 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,21-3,28 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,63-4,69 (m, 1H), 5,97 (s, 1H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 409 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 N-(4-cloro-2-metilfenil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina (100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (92 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 4-cloro-2-metilanilina (44 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y se añade una cantidad grande éter a la solución para precipitar los cristales que se recogen por filtración, obteniéndose 118 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 78%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,28 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,22-7,23 (m, 2H), 7,43 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,59-7,63 (m, 2H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 492, 494 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}-N'-(4-fluor-2-metilfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina (100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (92 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 4-fluor-2-metilanilina (42 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y se añade una cantidad grande de éter para precipitar los cristales que se recogen por filtración, obteniéndose 108 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 74%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,15 (s, 6H), 2,30 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,24 (s, 2H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,96-7,00 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 476 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}-N'-(3-fluor-2-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina (100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (92 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 3-fluor-o-anisidina (44 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 126 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 83%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,16 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,83 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,74-6,79 (m, 1H), 6,97-7,03 (m, 3H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,02-8,04 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 492 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}-N'-(2-metilfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina (100 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade isocianato de o-toluilo (46 \mul). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se añade metanol a la solución reaccionante y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 111 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 79%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,12 (s, 6H), 2,26 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,05 (s, 3H), 6,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,11-7,15 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 458 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}-N'-(2-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina (100 mg) en cloroformo (10 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 2-metoxifenilo (49 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se añade metanol a la solución reaccionante. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,14 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84-6,87 (m, 1H), 6,95-7,03 (m, 3H), 7,06 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 474 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 N-(5-bromo-6-metil-2-piridil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil} (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina (100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (92 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 6-amino-3-bromo-2-metilpiridina (69 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y se añade una cantidad grande de éter para precipitar los cristales que se recogen por filtración, obteniéndose 80 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 48%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,18 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,34 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 11,17 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 537, 539 (M^{+}+1).
Ejemplo 45 N-(2,6-dimetoxi-3-piridil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina (100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (92 mg) en diclorometano. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 3-amino-2,6-dimetoxipiridina (70 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y se añade una cantidad grande éter para precipitar los cristales, que se recogen por filtración, obteniéndose 124 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 79%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,31 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 505 (M^{+}+1).
Ejemplo 46 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}-N'-(4-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilanilina (100 mg) en cloroformo (4 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 4-metoxifenilo (60 \mul). Se hace reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en una cantidad menor de cloroformo y a la solución se le añade una cantidad grande de éter. Los cristales precipitados se recogen por filtración con succión, obteniéndose 110 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 74%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,07 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 6,39 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 6,87 (s, 1H), 7,36 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (ancha, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 8,19 (ancha, 1H), 8,27 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 474 (M^{+}+1).
Ejemplo 47 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-nitrofenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-nitroanilina (150 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1,5 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (144 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade la n-propilamina (31 mg). Se mantiene la mezcla en reflujo durante 2 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se soporta la mezcla sobre tierra de diatomeas y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (4/1), de este modo se obtienen 160 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 86%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,01 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,59-1,69 (m, 2H), 3,27-3,34 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,95-5,01 (ancha, 1H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,43-7,51 (m, 3H), 8,04 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,53 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,74-9,79 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 426 (M^{+}).
Ejemplo 48 N-(2,4-difluorfenil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-nitrofenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]-2-nitroanilina (100 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (96 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 5 min. Seguidamente se añade la 2,4-difluoranilina (45 mg) y se mantiene la mezcla en reflujo durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se soporta la mezcla sobre tierra de diatomeas y se extrae con cloroformo. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/acetona (3/1), de este modo se obtienen 81 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 56%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,05 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,91-6,98 (m, 3H), 7,45 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,50-7,54 (m, 1H), 7,88-7,97 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,98 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 496 (M^{+}).
Ejemplo 49 N-{3,5-dicloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 3,5-dicloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolil)oxi]anilina (53 mg) en cloroformo (5 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 2,4-difluorfenilo (34 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 56 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 74%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,05 (s, 3H), 4,09 (s, 3H), 6,26 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,86-6,93 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,60 (s, 2H), 7,64 (s, 1H), 8,01-8,05 (m, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FAB, m/z): 520, 522, 524 (M^{+}+1).
Ejemplo 50 N-(2,4-difluorfenil)-N'-(2-fluor-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-urea
Se disuelven la N-(2,4-difluorfenil)-N'-{2-fluor-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}urea (20 mg), el carbonato potásico (7 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (2 mg) y el clorhidrato de la N-(2-cloroetil)morfolina (10 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la mezcla a 70ºC durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (30/1), de este modo se obtienen 14 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 57%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,57 (t, J = 4,4 Hz, 4 H), 2,88 (m, 2H), 3,69 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77-6,95 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 51 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea (174 mg) en
N,N-dimetilformamida (9 ml) y a esta solución se le añaden el carbonato potásico (64 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (14 mg) y el clorhidrato de la N-(2-cloroetil)morfolina (86 mg). Se agita la mezcla a 70ºC durante 17 h y a la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (20/1), de este modo se obtienen 75 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 35%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,60-2,67 (m, 4H), 2,95 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,71-3,79 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,50 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,85-6,97 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,97-8,01 (m, 1H), 8,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 585, 587 (M^{+}+1).
Ejemplo 52 N-(2,4-difluorfenil)-N'-(4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinolil]oxi}-(2,5-dimetilfenil)urea
Se disuelve la N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea (366 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y a esta solución se le añade el hidróxido de paladio (366 mg). Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se diluye el residuo en cloroformo y metanol. Se filtra la solución reaccionante a través de Celite. A continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelven el residuo (213 mg), el carbonato potásico (109 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (12 mg) y el clorhidrato de la N-(2-cloroetil)morfolina (74 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la mezcla a 70ºC durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10/1), de este modo se obtienen 106 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,31 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 6,81-6,92 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,05-8,12 (m, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 53 N-(4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinolil]oxi}-(2,5-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea
Se disuelve la N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea (363 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y a esta solución se le añade el hidróxido de paladio (363 mg). Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se diluye el residuo en cloroformo y metanol y se filtra la solución reaccionante a través de Celite. A continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelven el residuo (191 mg), el carbonato potásico (219 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (12 mg) y el clorhidrato de la N-(2-cloroetil)morfolina (148 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml). Se agita la solución a 70ºC durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10/1), de este modo se obtienen 101 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,64 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,96 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,83 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,34 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 3H), 7,16 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,11-8,16 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 54 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-diflurofenil)urea
Se añade hidruro sódico (del 60%, 153 mg) a sulfóxido de dimetilo (2 ml) y se agita la mezcla a 60ºC durante 30 min y después se enfría a temperatura ambiente. A la solución reaccionante se le añade el clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (343 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, a la solución reaccionante se le añade una solución de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-quinolina (254 mg) en sulfóxido de dimetilo (2 ml). Se agita la mezcla a 110ºC durante una noche. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (7/3), de este modo se obtienen 332 mg de una mezcla que contiene como producto principal la 2-cloro-4-{[(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}anilina. Se disuelve una porción de 83 mg de esta mezcla en cloroformo (5 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 2,4-difluorfenilo (32 \mul). Se calienta la mezcla a reflujo y se mantiene durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 50 mg del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,75-3,77 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,27-4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04-7,09 (m, 1H), 7,25-7,36 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,09-8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H), 9,31 (s, 1H).
Ejemplo 55 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2-metoxifenil)urea
Se añade hidruro sódico (del 60%, 153 mg) a sulfóxido de dimetilo (2 ml) y se agita la mezcla a 60ºC durante 30 min y después se enfría a temperatura ambiente. A la solución reaccionante se le añade el clorhidrato de 4-amino-3-clorofenol (343 mg) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 min. A continuación, a la solución reaccionante se le añade una solución de 4-cloro-6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-quinolina (254 mg) en sulfóxido de dimetilo (2 ml) y se agita la mezcla a 110ºC durante una noche. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae con cloroformo. Se lava la capa clorofórmica con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se seca con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (7/3), de este modo se obtienen 332 mg de una mezcla que contiene como producto principal la 2-cloro-4-{[(6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}anilina. Se disuelve una porción de 83 mg de esta mezcla en cloroformo (5 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 2-metoxifenilo (35 \mul). Se calienta la mezcla a reflujo y se mantiene durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 31 mg del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,75-3,77 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,27-4,29 (m, 2H), 6,55 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,24-7,27 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,08-8,11 (m, 1H), 8,18-8,22 (m, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,99-9,03 (m, 2H).
Ejemplo 56 N-(2,4-difluorfenil)-N'-(4-{[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}-2,3-dimetilfenil)urea
Se disuelve la N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,3-dimetilfenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea (213 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y a esta solución se le añade la trietilamina (1 ml) y el hidróxido de paladio (40 mg). Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la solución reaccionante a través de Celite y se lava con cloroformo/metanol. A continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve una porción de 90 mg del residuo (184 mg) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y a esta solución se le añaden el carbonato potásico (32 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (7 mg) y el éter de 2-bromoetilo-metilo (32 mg). Se agita la solución a 70ºC durante una noche. Se añade a la solución reaccionante una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 110 mg del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,97 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 4,21 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 6,18 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95-6,98 (m, 2H), 7,22-7,31 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,03-8,10 (m, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,79 (s, 1H).
Ejemplo 57 N-(4-{[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}-2,3-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea
Se disuelve la N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,3-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea (161 mg) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y a esta solución se le añade la trietilamina (1 ml) y el hidróxido de paladio (32 mg). Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se filtra la solución reaccionante a través de Celite y se lava con cloroformo/metanol. A continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve una porción de 110 mg del residuo (223 mg) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) y a esta solución se le añaden el carbonato potásico (23 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (5 mg) y el éter de 2-bromoetilo-metilo (23 mg). Se agita la solución a 70ºC durante una noche. Se añade a la solución reaccionante una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 89 mg del compuesto epigrafiado.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,00 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 3,70 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,2 Hz, 2H), 6,19 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,81-6,88 (m, 2H), 6,94-6,97 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 58 N-(2,4-difluorfenil)-N'-(4-{[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)urea
Se disuelve la N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea (366 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y a esta solución se le añade el hidróxido de paladio (366 mg). Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelve el residuo en cloroformo/metanol y se filtra la solución a través de Celite. A continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelven el residuo (213 mg), el carbonato potásico (109 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (12 mg) y el éter de 2-bromoetilo-metilo (40 \mul) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a 70ºC durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10/1), de este modo se obtienen 124 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 73%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,34 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,81-6,95 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,05-8,14 (m, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 59 N-(4-{[6-metoxi-7-(2-metoxietoxi)-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea
Se disuelve la N-(4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-(2-metoxifenil)urea (363 mg) en N,N-dimetilformamida (6 ml) y a esta solución se le añade el hidróxido de paladio (363 mg). Se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se disuelve el residuo en cloroformo y metanol. Se filtra la solución a través de Celite. A continuación se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se disuelven el residuo (191 mg), el carbonato potásico (110 mg), el yoduro de tetra-n-butilamonio (12 mg) y el éter de 2-bromoetilo-metilo (80 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a 70ºC durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (10/1), de este modo se obtienen 128 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 76%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,17 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 3,49 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,35 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 6,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,33 (s, 1H), 6,86-6,90 (m, 1H), 6,96-7,06 (m, 3H), 7,17 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,12-8,17 (m, 1H), 8,45 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 518 (M^{+}+1).
Ejemplo 60 N-(4-{[(7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilfenil}-N'-(2-metoxifenil)urea
Se disuelve la 4-{[7-(benciloxi)-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2,3-dimetilanilina (260 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 2-metoxifenilo (116 mg). Se hace reaccionar la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato magnésico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía de capa fina a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/acetona (2/1), de este modo se obtienen 169 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 47%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,99 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 5,25 (s, 2H), 6,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,81-6,87 (m, 2H), 6,95 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,29-7,59 (m, 7H), 8,07 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H).
Ejemplo 61 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (214 mg) en cloroformo (5 ml) y a esta solución se le añade isocianato de 2,4-difluorfenilo (180 \mul). Se agita la mezcla a 70ºC durante 4 h y se añade a la solución reaccionante una cantidad grande de éter. El precipitado formado se recoge por filtración con succión, obteniéndose 146 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 46%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03-7,10 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 2H), 8,08-8,21 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 487, 489 (M^{+}+1).
Ejemplo 62 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (5,13 g) en cloroformo (100 ml) y trietilamina (50 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (4,59 g) en cloroformo (3 ml). Se mantiene la mezcla en agitación durante 30 min. Seguidamente se añade la n-propilamina (2,74 g) y se mantiene la mezcla en agitación durante 2 h más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol (50/1), de este modo se obtienen 4,14 g del compuesto epigrafiado (rendimiento: 64%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41-1,53 (m, 2H), 3,05-3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,99 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 417 (M^{+}+1).
Ejemplo 63 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-etilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade del clorhidrato de etilamina (69 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la solución por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 10 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 16%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,11-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,10 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,49 (ancha, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 369 (M^{+}+1).
Ejemplo 64 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la propilamina (21 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 47%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 3,04-3,08 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,15 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,48 (ancha, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 383 (M^{+}+1).
Ejemplo 65 N-butil-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (22 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 29 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 43%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28-1,47 (m, 4H), 3,07-3,12 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,12 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (ancha, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 397 (M^{+}+1).
Ejemplo 66 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-pentilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la amilamina (26 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 21 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 30%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,27-1,47 (m, 4H), 1,41-1,48 (m, 2H), 3,06-3,11 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,13 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,47 (ancha, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 411 (M^{+}+1).
Ejemplo 67 N-(sec-butil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la sec-butilamina (23 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 49%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,88 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,40- 1,47 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,46 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 397 (M^{+}+1).
Ejemplo 68 N-alil-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de alilamina (31 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 21 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 33%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,73-3,76 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,07-5,12 (m, 2H), 5,84-5,92 (m, 1H), 6,28 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,59 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 381 (M^{+}+1).
Ejemplo 69 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2-propinil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de propargilamina (31 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 26 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 41%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,11-3,12 (m, 1H), 3,89-3,90 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,49 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,68 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 379 (M^{+}+1).
Ejemplo 70 N-(2,4-difluorbencil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2,4-difluorbencilamina (22 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 32 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 41%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,97 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,32-4,33 (m, 2H), 6,66 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06-7,10 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,40-7,44 (m, 1H), 7,48 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,69 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 467 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 71 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2-piridilmetil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2,4-difluorbencilamina (31 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 31 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 43%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,42 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,16-7,19 (m, 2H), 7,22-7,27 (m, 3H), 7,38 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,88-7,92 (m, 1H), 8,46-8,48 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 12,19 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 431 (M^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 72 N-(2,4-difluorfenil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de trifluorfenilo (24 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 55 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 72%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,06-8,14 (m, 1H), 8,51-8,54 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,11-9,12 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 453 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 73 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de p-fluorfenilo (23 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 26 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 36%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,11-7,15 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,46-7,50 (m, 2H), 7,54 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,75 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 435 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 74 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2-metilfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de o-toluilo (25 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 41%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,26 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,93-6,98 (m, 1H), 7,13-7,19 (m, 2H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54-7,56 (m, 3H), 7,83-7,86 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,10-9,11 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 431 (M^{+}+1).
Ejemplo 75 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de 2-metoxifenilo (27 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 34 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 45%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,22 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (s, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,23-8,24 (m, 1H), 8,54 (s, 1H), 9,40-9,41 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 447 (M^{+}+1).
Ejemplo 76 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-etilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (200 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y se añade a esta solución una solución de trifosgeno (179 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de etilamina (246 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 159 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 65%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,11-3,16 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 403 (M^{+}+1).
Ejemplo 77 N-butil-N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (22 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 46%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,31-1,46 (m, 4H), 3,09-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 431 (M^{+}+1).
Ejemplo 78 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-pentilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la amilamina (26 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 49%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,24-1,34 (m, 4H), 1,43-1,48 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,97 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 445 (M^{+}+1).
Ejemplo 79 N-(sec-butil)-N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la sec-butilamina (23 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 34 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 52%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,43- 1,46 (m, 2H), 3,58-3,66 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55-8,56 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 431 (M^{+}+1).
Ejemplo 80 N-alil-N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de alilamina (21 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 45 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 72%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,76-3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,10-5,24 (m, 2H), 5,85-5,94 (m, 1H), 7,11 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 415 (M^{+}+1).
Ejemplo 81 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2-propinil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de propargilamina (21 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 38 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 61%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,16-3,17 (m, 1H), 3,93-3,95 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,25 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 5,6 Hz, 1H) 7,39 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,16 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 413 (M^{+}+1).
Ejemplo 82 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorbencil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2,4-difluorbencilamina (22 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 48 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 64%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,33-4,36 (m, 2H), 7,08-7,12 (m, 1H), 7,22-7,28 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,42-7,46 (m, 1H), 7,49 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,18-8,20 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 501 (M^{+}).
Ejemplo 83 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2-piridilmetil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2-(metilamino)piridina (19 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a 60ºC durante una hora adicional. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 26 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 37%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,51 (s, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03-7,10 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,36 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,76-7,81 (m, 1H), 8,38-8,43 (m, 1H), 8,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H), 13,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 466 (M^{+}+1).
Ejemplo 85 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(4-fluorfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de p-fluorfenilo (21 \mul). Se agita la mezcla a 60ºC durante una hora. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 57 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 81%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,13-7,17 (m, 2H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,48-7,51 (m, 2H), 7,55-7,56 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,57 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 469 (M^{+}+1).
Ejemplo 86 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de 2-metoxifenilo (24 \mul). Se agita la mezcla a 60ºC durante una hora. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 39 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 54%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,29 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,09-8,16 (m, 2H), 8,58 (s, 1H), 8,96-9,02 (m, 2H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 418 (M^{+}+1).
Ejemplo 87 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(5-cloro-2-piridil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (1 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (45 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2-amino-5-cloropiridina (23 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a 60ºC durante una hora más. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 39 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 53%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,33 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 10,17 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 486 (M^{+}+1).
Ejemplo 88 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la propilamina (20 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 9 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 14%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,90 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,43-1,49 (m, 2H), 3,05-3,10 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,61 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05-7,07 (m, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,28-8,29 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 401 (M^{+}+1).
Ejemplo 89 N-butil-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluorfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluor-anilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (24 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 25 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 38%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30-1,47 (m, 4H), 3,09-3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,58 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04-7,07 (m, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,14-8,19 (m, 1H), 8,26-8,28 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 415 (M^{+}+1).
Ejemplo 90 N-(sec-butil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluorfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la sec-butilamina (25 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 12 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 18%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,39- 1,48 (m, 2H), 3,58-3,64 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,16-8,22 (m, 2H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 415 (M^{+}+1).
Ejemplo 91 N-alil-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluorfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de alilamina (30 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica por cromatografía HPLC, empleando como eluyente una mezcla de cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 18 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 28%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,75-3,79 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 5,08-5,22 (m, 2H), 5,84-5,94 (m, 1H), 6,72 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,13-8,18 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 399 (M^{+}+1).
Ejemplo 92 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-(2-propinil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade el clorhidrato de propargilamina (29 mg) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con cloroformo, obteniéndose 21 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 33%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,15 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 3,91-3,94 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,07-7,11 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 2,4 Hz, 11,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,09-8,15 (m, 1H), 8,47-8,48 (m, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 397 (M^{+}+1).
Ejemplo 93 N-(2,4-difluorbencil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluorfenil} (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina (50 mg) en cloroformo (5 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (47 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la 2,4-difluorbencilamina (28 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 20 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 26%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 4,34 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 7,07-7,11 (m, 3H), 7,21-7,27 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,41-7,47 (m, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,12-8,16 (m, 1H), 8,46-8,47 (m, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-FD, m/z): 484 (M^{+}).
Ejemplo 94 N-(2,4-difluorfenil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluorfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de 2,4-difluorfenilo (29 \mul). Se agita la mezcla a 60ºC durante una noche. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 50 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 67%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,04-7,08 (m, 1H), 7,13-7,15 (m, 1H), 7,29-7,40 (m, 3H), 7,55 (s, 1H), 8,10-8,23 (m, 2H), 8,57 (s, 1H), 8,97-9,04 (m, 2H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 471 (M^{+}+1).
Ejemplo 95 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-(2-metilfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de o-toluilo (30 \mul). Se agita la mezcla a 60ºC durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 17 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 24%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,27 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,95-6,98 (m, 1H), 7,12-7,20 (m, 3H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,21-8,26 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,00-9,02 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 449 (M^{+}+1).
Ejemplo 96 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluorfenil}-N'-(2-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-fluoranilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de 2-metoxifenilo (32 \mul). Se agita la mezcla a 60ºC durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 22 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 30%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,89 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88-7,04 (m, 3H), 7,11-7,14 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 8,12-8,15 (m, 1H), 8,19-8,25 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,75-8,78 (m, 1H), 9,26-9,29 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 465 (M^{+}+1).
Ejemplo 97 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilfenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilanilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la propilamina (20 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 47%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 3,03-3,08 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,13 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,50 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 397 (M^{+}+1).
Ejemplo 98 N-butil-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilanilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (24 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 31 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 47%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,29-1,46 (m, 4H), 2,03 (s, 3H), 3,07-3,12 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 2,3 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,51 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 411 (M^{+}+1).
Ejemplo 99 N-(2,4-difluorfenil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilanilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de 2,4-difluorfenilo (23 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 59 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 79%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,07 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03-7,08 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,07-8,14 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,03-9,05 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 467 (M^{+}+1).
Ejemplo 100 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilfenil}-N'-(4-fluorfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilanilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de p-fluorfenilo (22 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 42 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 58%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,07 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,10-7,14 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,70 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 449 (M^{+}+1).
Ejemplo 101 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilfenil}-N'-(2-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-3-metilanilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de 2-metoxifenilo (26 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 41 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,07 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,88-6,97 (m, 2H), 7,01-7,03 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,33 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 461 (M^{+}+1).
Ejemplo 102 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilfenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilanilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la propilamina (20 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 47%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,42-1,51 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,53 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 397 (M^{+}+1).
Ejemplo 103 N-butil-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilanilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (24 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 37 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 56%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,31-1,48 (m, 4H), 2,21 (s, 3H), 3,08-3,13 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,50 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 411 (M^{+}+1).
Ejemplo 104 N-(2,4-difluorfenil)-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilfenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilanilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de 2,4-difluorfenilo (23 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,29 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,03-7,11 (m, 2H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,29-7,35 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,87-7,90 (m, 1H), 8,13-8,19 (m, 1H), 8,36-8,39 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,92-8,95 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 467 (M^{+}+1).
Ejemplo 105 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilfenil}-N'-(4-fluorfenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilanilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de p-fluorfenilo (22 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose el compuesto epigrafiado en un rendimiento cuantitativo.
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,28 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 7,08-7,15 (m, 4H), 7,38 (s, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,84-7,88 (m, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,03-9,05 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 449 (M^{+}+1).
Ejemplo 106 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilfenil}-N'-(2-metoxifenil)urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metilanilina (50 mg) en cloroformo (3 ml) y a esta solución se le añade el isocianato de 2-metoxifenilo (26 \mul). Se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se recogen los cristales precipitados por filtración y se lavan, obteniéndose 70 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 95%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,29 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,87-6,97 (m, 2H), 7,02-7,04 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13-8,15 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,61-8,62 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 461 (M^{+}+1).
Ejemplo 107 N-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-nitrofenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-nitroanilina (50 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (43 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la propilamina (18 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 24 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 38%).
\newpage
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45-1,51 (m, 2H), 3,06-3,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,52 (ancha, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,67-7,70 (m, 1H), 8,04-8,06 (m, 1H), 8,38-8,41 (m, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 428 (M^{+}+1).
Ejemplo 108 N-butil-N'-{4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-nitrofenil}urea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-nitroanilina (50 mg) en cloroformo (10 ml) y trietilamina (0,2 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (43 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la butilamina (22 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 15 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 23%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30-1,49 (m, 4H), 3,10-3,15 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,51 (ancha, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 9,35 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 442 (M^{+}+1).
Ejemplo 109 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N-metoximetil-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (100 mg) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y a esta solución se le añade hidruro sódico (del 60% en peso, 88 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, a la solución reaccionante se añade el éter de clorometilo-metilo (67 \mul) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min más. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se añade agua al residuo. Se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 18 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 18%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46-1,55 (m, 2H), 3,20 (ancha, 2H), 3,48 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 4,54 (ancha, 2H), 7,29 (dd, J = 2,7 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,50 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 461 (M^{+}+1).
Ejemplo 110 N-acetil-N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (100 mg) en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) y a esta solución se le añade hidruro sódico (del 60% en peso, 88 mg). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 15 min. A continuación, a la solución reaccionante se añade el cloruro de acetilo (63 \mul) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h más. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se añade agua al residuo. Se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa clorofórmica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/acetona, de este modo se obtienen 27 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 26%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,59-1,68 (m, 2H), 2,04 (s, 3H), 3,27-3,36 (m, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,31-7,33 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50-7,51 (m, 2H), 8,63 (s, 1H), 9,08 (ancha, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 459 (M^{+}+1).
Ejemplo 111 N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N-metil-N-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (56 mg) en cloroformo (4 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (50 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la N-metilpropilamina (26 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una hora más. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol. Se elimina el disolvente por destilación y se lavan los cristales resultantes con hexano, obteniéndose 42 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 58%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,64-1,74 (m, 2H), 3,08 (s, 3H), 3,34 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,08 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 431 (M^{+}+1).
Ejemplo 112 N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N-etil-N-propilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (80 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (72 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente se añade la N-etilpropilamina (44 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol. Se elimina el disolvente por destilación. Se lavan los cristales resultantes con hexano, obteniéndose 40 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 37%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,00 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,69-1,74 (m, 2H), 3,32 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,9 Hz, 9,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 445 (M^{+}+1).
Ejemplo 113 N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dipropilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (100 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (90 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente se añade la dipropilamina (62 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol. Se elimina el disolvente por destilación y se lavan los cristales resultantes con hexano, obteniéndose 48 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 35%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,66-1,76 (m, 4H), 3,32 (t, J = 7,8 Hz, 4H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,03 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 459 (M^{+}+1).
Ejemplo 114 N-butil-N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N-metilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (80 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (72 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente se añade la N-metilbutilamina (43 \mul) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol. Se elimina el disolvente por destilación y se lavan los cristales resultantes con hexano, obteniéndose 26 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 24%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,38-1,43 (m, 2H), 1,62-1,66 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,40 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 7,00 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 445 (M^{+}+1).
Ejemplo 115 N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N-(4-clorofenil)-N-metilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (80 mg) en cloroformo (3 ml) y trietilamina (0,3 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (72 mg) en cloroformo y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 15 min. Seguidamente se añade la 4-cloro-N-metilanilina (35 \mul) y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante 30 min más. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol y se elimina el disolvente por destilación. Se lavan los cristales resultantes con éter, obteniéndose 83 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 69%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 3,36 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,07 (s, 3H), 6,89 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33-7,35 (m, 3H), 7,48-7,50 (m, 3H), 8,41 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 449 (M^{+}+1).
Ejemplo 116 N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dietilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (2 ml) y trietilamina (0,5 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se añade la dietilamina (0,5 ml) y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, obteniéndose 37 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 93%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,44 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,48 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,81 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 431 (M^{+}+1).
Ejemplo 117 N-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-metilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (2 ml) y trietilamina (0,5 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se enfría la solución reaccionante a -78ºC y se añade el clorhidrato de metilamina (130 mg) a la solución reaccionante enfriada. Se deja que la temperatura de la mezcla se vaya elevando de forma espontánea y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, obteniéndose 41 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 70%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 2,68 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 6,86-6,88 (m, 1H), 7,21 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 389 (M^{+}+1).
Ejemplo 118 N'-{2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea (ejemplo comparativo)
Se disuelve la 2-cloro-4-[(6,7-dimetoxi-4-quinazolinil)oxi]anilina (50 mg) en cloroformo (2 ml) y trietilamina (0,5 ml) y después se añade a esta solución una solución de trifosgeno (48 mg) en cloroformo. Se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante 30 min. Seguidamente se enfría la solución reaccionante a -78ºC y se añade el clorhidrato de dimetilamina (250 mg) a la solución reaccionante enfriada. Se deja que la temperatura de la mezcla se vaya elevando de forma espontánea y se mantiene la mezcla en agitación a temperatura ambiente durante una noche. A la solución reaccionante se le añade metanol y se purifica la mezcla por cromatografía HPLC eluyendo con cloroformo/metanol, obteniéndose 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 53%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,11 (s, 6H), 4,12 (s, 3H), 4,20 (s, 3H), 7,05 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,4 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,82 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 403 (M^{+}+1).
Ejemplo 119 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinilopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (75 mg), el carbonato potásico (51 mg) y el 1,3-dibromopropano (76 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 74 mg (rendimiento: 78%) de la N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, producto intermedio. Se disuelven el producto intermedio (74 mg), el carbonato potásico (51 mg) y la morfolina (130 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 49 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 63%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,41-1,50 (m, 2H), 1,97 (t, J = 6,83 Hz, 1H), 2,33-2,49 (m, 4H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,32-3,38 (m, 4H), 3,52-3,68 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 4,23-4,29 (m, 1H), 4,32 (t, J = 5,89 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 5,49 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,46 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,81 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 4,39 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 529 (M^{+}).
Ejemplo 120 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfoliniloetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (72 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el 1,2-dibromopropano (62 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 40 mg (rendimiento: 45%) de la N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, producto intermedio. Se disuelven el producto intermedio (45 mg), el carbonato potásico (30 mg) y la morfolina (80 \mul) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 42 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 56%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,43-1,49 (m, 2H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,66 (bs, 1H), 2,79 (t, J = 5,86 Hz, 1H), 3,04-3,09 (m, 2H), 3,29-3,36 (m, 4H), 3,53 (m, 1H), 3,57-3,59 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,85 Hz, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,46-7,47 (m, 1H), 7,55 (d, J = 12,69 Hz, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,37 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 517 (M^{+}+1).
Ejemplo 121 N-(2-cloro-4-{[7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (55 mg), el carbonato potásico (20 mg) y el 3-bromo-1-propanol (62 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 25 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 40%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,24 (bs, 1H), 1,43-1,52 (m, 2H), 1,97 (t, J = 6,22 Hz, 2H), 3,06-3,11 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (m, 2H), 6,99 (t, J = 5,62 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 461 (M^{+}+1).
Ejemplo 122 N-(2-cloro-4-{[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (50 mg), el carbonato potásico (30 mg) y la etilenobromhidrina (44 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 12 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 22%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,44 Hz, 3H), 1,42-1,49 (m, 2H), 3,06-3,11 (m 2H), 3,80-3,83 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,22 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 6,99 (t, J = 5,37 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 2,69 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 447 (M^{+}+1).
Ejemplo 123 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven un compuesto de partida (la N-(2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de la 4-clorometilpiridina (41 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, obteniéndose 65 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 66%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,53-1,64 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,66 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 494 (M^{+}+1).
Ejemplo 124 N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[(5-morfolinopentil)oxi]-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (70 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el bromuro de pentametileno (80 \mul) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 43 mg (rendimiento 46%) del compuesto intermedio N-[4-{7-(5-bromopentil)oxi}-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-clorofenil]-N'-propilurea. Se disuelven el producto intermedio (43 mg), el carbonato potásico (30 mg) y la morfolina (70 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 68%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,71 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 2,28 (t, J = 7,20 Hz, 2H), 2,63 (m, 2H), 3,08-3,14 (m, 5H), 3,29-3,30 (m, 5H), 3,47 (bs, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,86-3,90 (m, 2H), 4,36 (t, J = 4,65 Hz, 3H), 4,46 (t, J = 4,76 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,99 (t, J = 6,34 Hz, 2H), 7,80 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 2,68 Hz, 9,27 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,68 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 9,00 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 9,35 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 559 (M^{+}+1).
Ejemplo 125 N-{2-cloro-4-[(6-metoxi-7-{[5-(1H-1,2,3,triazol-1-il)pentil]oxi}-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
Se disuelven el triazol (0,41 ml), el 1-bromo-5-cloropentano (1,0 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un compuesto intermedio (390 mg).
Se disuelven un producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el producto intermedio anterior (52 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 120ºC durante 5 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, obteniéndose 41 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 38%).
\newpage
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,65 (m, 4H), 1,90-2,08 (m, 4H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,88-4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 540 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 N'-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N,N-dietilurea
Se disuelven un producto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dietilurea, 83 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de 4-clorometilpiridina (49 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, obteniéndose 57 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 56%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,26 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,08 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 508 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-(4-morfolinobutoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (70 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el bromuro de pentametileno (80 \mul) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 43 mg de la N-(4-{[7-(4-bromobutoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (rendimiento: 46%), producto intermedio. Se disuelven el producto intermedio (43 mg), el carbonato potásico (30 mg) y la morfolina (40 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 23 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 53%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,56-1,62 (m, 13H), 2,00-2,08 (m, 2H), 3,26-3,28 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,24 (m, 2H), 4,72-4,77 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 7,19-7,26 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,32-7,34 (m, 1H), 7,51 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 545 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(4-metilpiperazino)etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (60 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el 1,2-dibromoetano (70 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 46 mg de la N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (rendimiento: 62%), producto intermedio. Se disuelven el producto intermedio (46 mg), el carbonato potásico (20 mg) y la N-metilpiperazina (50 \mul) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 24 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 50%).
\newpage
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,61-1,64 (m, 2H), 2,75 (m, 2H), 3,00-3,16 (m, 4H), 3,25-3,16 (m, 4H), 3,25-3,29 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,27-4,35 (m, 2H), 4,78-4,83 (m, 2H), 5,33 (s, 3H), 6,69 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,68 Hz, 9,03 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 530 (M^{+}+1).
Ejemplo 129 N-{2-cloro-4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)-(metil)amino]etoxi}-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (65 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el 1,2-dibromoetano (30 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 36 mg de la N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (rendimiento: 45%), producto intermedio. Se disuelven el producto intermedio (36 mg), el carbonato potásico (30 mg) y la N-metiletanolamina (30 \mul) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 21 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,98 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,59 (m, 2H), 1,94 (bs, 1H), 3,23 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 4,07-4,15 (m, 4H), 4,76 (m, 4H), 5,35 (s, 3H), 7,10-7,17 (m, 1H), 7,28 (s, 3H), 7,40 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 8,64 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 504 (M^{+}+1).
Ejemplo 130 N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazino)propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (75 mg), el carbonato potásico (30 mg) y el 1,3-dibromopropano (75 \mul) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 50 mg de la N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (rendimiento: 52%), producto intermedio. Se disuelven el producto intermedio (30 mg), el carbonato potásico (20 mg) y la N-metilpiperazina (40 \mul) en N,N-dimetilformamida (3 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 20 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 63%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,99 (t, J = 7,32 Hz, 3H), 1,58-1,62 (m, 2H), 2,25-2,50 (m, 3H), 2,70-2,85 (m, 3H), 2,92-2,98 (m, 3H), 3,25 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,25 (m, 2H), 4,83 (m, 3H), 5,34 (s, 3H), 6,70 (s, 1H), 7,21 (dd, J = 2,68, 9,03 Hz, 1H), 7,26 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,27 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 544 (M^{+}+1).
Ejemplo 131 N'-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N,N-dietilurea
Se disuelven un producto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dietilurea, 83 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 4-metil-1-bencensulfonato de 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo (59 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 18 h. Se añade agua la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose un compuesto intermedio. A la solución del producto intermedio y trietilamina (0,027 ml) en cloroformo (1 ml) a 0ºC se le añade trifosgeno (90 mg) y se agita la mezcla durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y, una vez enfriada, se le añade dietilamina (0,044 ml) por goteo. Se deja aumentar la temperatura de la mezcla hasta temperatura ambiente en un período de 2 h. Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, obteniéndose 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 29%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 3,41 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,53 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,94 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,98 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,38 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Ejemplo 132 3-{[4-(3-cloro-4-{[(dietilamino)carbonil]amino}fenoxi)-6-metoxi-7-quinazolinil]oxi}propil-N,N-dietilcarbamato
Se disuelven un producto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dietilurea, 83 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 3-bromo-1-propanol (0,027 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 18 h. Se añade agua la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose un compuesto intermedio. A la solución del producto intermedio y trietilamina (0,027 ml) en cloroformo (1 ml) a 0ºC se le añade trifosgeno (90 mg) y se agita la mezcla durante 30 min. Se enfría la mezcla reaccionante a 0ºC y, una vez enfriada, se le añade dietilamina (0,044 ml) por goteo. Se deja aumentar la temperatura de la mezcla hasta temperatura ambiente en un período de 2 h. Se añade a la mezcla reaccionante una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, obteniéndose 19 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 17%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6H), 1,22 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 3,09 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,36 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,29 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,93 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Ejemplo 133 N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[3-(4-piridiltio)propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven un producto de partida (la N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la 4-mercaptopiridina (22 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade agua la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 60 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 72%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,60 (m, 2H), 2,24-2,32 (m, 2H), 3,11-3,24 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 4,25 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,70-4,80 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,11-7,16 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,25 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30-8,34 (m, 2H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 554 (M^{+}+1).
Ejemplo 134 N-{2-cloro-4-[(6-metoxi-7-{3-[(1-metil-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)tio]propoxi}-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
Se disuelven un producto de partida (la N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 5-mercapto-1-tetrazol (23 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade agua la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 71 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 85%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,51-1,56 (m, 2H), 2,39-2,48 (m, 2H), 3,17-3,23 (m, 2H), 3,56 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,75-4,82 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 559 (M^{+}+1).
Ejemplo 135 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (500 mg), el carbonato potásico (857 mg) y el 1,3-dibromopropano (0,5 ml) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo/2-propanol (4/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 451 mg de la N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (rendimiento: 71%). Se disuelven la N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (70 mg), el carbonato potásico (54 mg) y la piperidina (39 \mul) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (20/1), de este modo se obtienen 35 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 50%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,46 (ancha, 2H), 1,54-1,66 (m, 8H), 2,15 (ancha, 2H), 2,44 (ancha, 2H), 2,55 (ancha, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Ejemplo 136 N-[2-cloro-4-({7-metoxi-6-[2-(4-metilpiperazino)etoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (500 mg), el carbonato potásico (857 mg) y el 1,3-dibromopropano (0,5 ml) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo/2-propanol (4/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 451 mg de la N-(4-{[6-(2-bromoetoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (rendimiento: 71%). Se disuelven la N-(4-{[6-(2-bromoetoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (50 mg), el carbonato potásico (40 mg) y la N-metilpiperazina (50 \mul) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 20 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,98 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,56-1,65 (m, 2H), 1,77 (ancha, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (ancha, 2H), 2,71 (ancha, 2H), 2,97 (t, J = 6,1 Hz, 3H), 3,24-3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,32 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,83 (ancha, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 529 (M^{+}+1).
Ejemplo 137 N-[2-cloro-4-({7-metoxi-6-[3-(4-metilpiperazino)propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea (500 mg), el carbonato potásico (857 mg) y el 1,3-dibromopropano (0,5 ml) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo/2-propanol (4/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 451 mg de la N-(4-{[6-(3-bromopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (rendimiento: 71%). Se disuelven la N-(4-{[6-(3-bromopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea (50 mg), el carbonato potásico (40 mg) y la N-metilpiperazina (50 \mul) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 20 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,58-1,64 (m, 2H), 1,71 (ancha, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,53 (ancha, 2H), 2,71 (ancha, 2H), 2,11-2,17 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,59-2,62 (m, 2H), 3,24-3,29 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,80 (ancha, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,17 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 543 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 138 N-(2-cloro-4-{[7-metoxi-6-(2-piridilmetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(6-hidroxi-7-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de la 2-(clorometil)piridina (41 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 120ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con acetato de etilo, obteniéndose 54 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,51-1,58 (m, 2H), 3,17-3,22 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,69 (ancha, 1H), 5,36 (s, 2H), 6,57 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,21-7,29 (m, 2H), 7,53-7,55 (m, 2H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55-8,57 (m, 2H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 494 (M^{+}+1).
Ejemplo 139 N-(2-cloro-4-{[7-metoxi-6-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{[6-(3-propoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 54 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,017 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 120ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con acetato de etilo, obteniéndose 42 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 77%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,59 (m, 4H), 1,88-2,00 (m, 2H), 2,35-2,48 (m, 4H), 3,20 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,62-3,74 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,15 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,74-4,80 (m, 1H), 6,63 (s, 1H), 7,09 (dd. J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 530 (M^{+}+1).
Ejemplo 140 N-{2-cloro-4-[(6-{3-(2-hidroxietil)-(metil)amino]propoxi}-7-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{[6-(3-bromopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 51 mg), el carbonato potásico (68 mg) y el 2-(metilamino)etanol (15 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 25 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 48%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,53-1,62 (m, 2H), 2,08-2,15 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,58 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21-3,26 (m, 2H), 3,60 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,06 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,27-7,28 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 s, 1H).
Ejemplo 141 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de 2-clorometilpiridina (41 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, obteniéndose 81 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 82%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,75-4,82 (m, 1H), 5,42 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 2,0 Hz, 7,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 4,6 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 493 (M^{+}+1).
Ejemplo 142 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de 3-clorometilpiridina (41 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, obteniéndose 70 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 71%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,82-4,90 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 4,9 Hz, 7,8 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 493 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de 4-clorometilpiridina (41 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, obteniéndose 71 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 71%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,05 (s, 3H), 4,86-4,92 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,48 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 493 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 100 mg), el carbonato potásico (172 mg) y el 1,2-dibromoetano (0,086 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose un producto intermedio (la N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea). Se disuelven el producto intermedio, el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,17 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 2 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 70 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 54%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,59 (m, 2H), 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,18-3,23 (m, 2H), 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 6,74 (ancha, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 515 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi)-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 4-metil-1-bencenosulfonato de 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo (59 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 120ºC durante 5 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 92 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 92%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,57-1,63 (m, 2H), 3,23-3,28 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 4,81 (ancha, 1H), 4,93 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 497 (M^{+}+1).
Ejemplo 146 N-[2-cloro-4-({7-[2-(1H-1-imidazolil)etoxi]-6-metoxi-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 4-metil-1-bencenosulfonato de 2-(1H-1-imidazolil)etilo (59 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 120ºC durante 5 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 81 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 82%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,65 (m, 2H), 1,90-2,08 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,17 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,44 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,88-4,94 (m, 1H), 6,32 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,23 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 496 (M^{+}+1).
Ejemplo 147 N-(2-cloro-4-{[7-(3-hidroxipropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 3-bromo-1-propanol (0,027 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 94 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45-1,62 (m, 2H), 2,09-2,18 (m, 2H), 3,21 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,31 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,81-4,87 (m, 1H), 6,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 148 N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(4-metilpiperazino)etoxi)-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la 1-metilpiperazina (0,055 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 54 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,49-1,62 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,35-2,70 (m, 2H), 2,90 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,26 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 4,75-4,85 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 528 (M^{+}+1).
Ejemplo 149 N-(2-cloro-4-{[7-(2-hidroxietoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 2-bromoetanol (0,021 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 80 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 90%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,07 (t, J = 4,4 Hz, 2H), 4,28 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 2,9 Hz, 1H).
Ejemplo 150 N-{2-cloro-4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)-(metil)amino]etoxi}-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 2-(metilamino)etanol (0,040 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 53 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 106%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,69 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,00 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz, 12,7 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,66-4,69 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 7,09 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 503 (M^{+}+1).
Ejemplo 151 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-(7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 52 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,044 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 23 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49-1,60 (m, 2H), 2,02-2,11 (m, 2H), 2,40-2,47 (m, 4H), 2,52 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,62-3,69 (m, 4H), 3,95 (s, 3H), 4,20 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,70-4,78 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 152 N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[3-(4-metilpiperazino)propoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 52 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la 1-metilpiperazina (0,055 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 41 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 76%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,49-1,64 (m, 2H), 2,02-2,10 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,30-2,56 (m, 8H), 2,52 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 7,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,19 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,83-4,92 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,69 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 542 (M^{+}+1).
Ejemplo 153 N-[2-cloro-4-(6-metoxi-7-{[3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven el triazol (0,41 ml), el 1-bromo-3-cloropropano (0,79 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un compuesto intermedio (327 mg).
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el compuesto intermedio (43 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 54 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 52%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 2,49-2,58 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H), 4,01 (s, 3H), 4,15 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,90-5,00 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 511 (M^{+}+1).
Ejemplo 154 N-[2-cloro-4-({7-[3-(1H-1-imidazolil)propoxi]-6-metoxi-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven el imidazol (680 mg), el 1-bromo-3-cloropropano (0,79 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un compuesto intermedio (el 1-(3-cloropropil)-1H-imidazol, 525 mg).
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el compuesto intermedio (42 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 23 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 23%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H), 2,27-2,36 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,06 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,12 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44-7,48 (m, 2H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 155 N-{2-cloro-4-[(7-{2-[di(2-hidroxietil)amino]etoxi}-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea
Se disuelven un producto de partida (la N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la 1-metilpiperazina (0,055 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 46 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 92%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,50-1,60 (m, 2H), 2,74 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,04 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,15-3,24 (m, 2H), 3,60 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,17 (t, J = 5,0 Hz, 2H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 7,04 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 8,19 (9,0 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
\newpage
Ejemplo 156 N-{2-cloro-4-[(7-{3-[di(2-hidroxietil)amino]propoxi}-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea
Se disuelven un producto de partida (la N-(4-{[7-(3-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 52 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la dietanolamina (53 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 41 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 82%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,46-1,56 (m, 2H), 1,97-2,05 (m, 2H), 2,63 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 2,69 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,19 (dd, J = 7,1 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,94 (s, 3H), 4,32 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,27-5,35 (m, 1H), 6,37 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 2,9 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 547 (M^{+}+1).
Ejemplo 157 N-{2-cloro-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea
Se disuelven un producto de partida (la N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-propilurea, 52 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 2-(metilamino)etanol (0,040 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 51 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 98%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,45-1,59 (m, 2H), 2,05 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,51 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 6,8 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H), 4,22 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 5,00-5,08 (m, 1H), 6,40 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,426 (s, 1H), 7,433 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 517 (M^{+}+1).
Ejemplo 158 N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[4-(1H-1,2,3-triazol-1-il)butoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven el triazol (0,41 ml), el 1-bromo-4-clorobutano (0,93 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un compuesto intermedio (el 1-(4-clorobutil)-1H-1,2,3-triazol,
314 mg).
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el compuesto intermedio (48 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 42 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 40%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 1,88-1,98 (m, 2H), 2,14-2,24 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,55 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 5,00-5,06 (m, 1H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,68-7,72 (m, 2H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 525 (M^{+}+1).
Ejemplo 159 N-{2-cloro-4-[(6-metoxi-7-{[5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)pentil]oxi}-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea
Se disuelven el triazol (0,41 ml), el 1-bromo-5-cloropentano (1,0 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un compuesto intermedio (el 1-(5-cloropentil-1H-1,2,3-triazol,
390 mg).
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el compuesto intermedio (51 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 31%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,47-1,59 (m, 2H), 1,85-2,03 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 6,6 Hz, 13,2 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,11 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,38 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,86-4,94 (m, 1H), 6,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 2,4 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 8,20 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 539 (M^{+}+1).
Ejemplo 160 N-[2-cloro-4-({7-[4-(1H-1-imidazolil)butoxi]-6-metoxi-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-propilurea
Se disuelven el imidazol (680 mg), el 1-bromo-4-clorobutano (0,93 ml), el yoduro de tetrabutilamonio (10 mg) y una solución acuosa 3 M de hidróxido sódico (1 ml) en acetona (10 ml) y se agita la solución a 50ºC durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía, eluyendo con cloroformo, de este modo se obtiene un compuesto intermedio (el 1-(4-clorobutil)-1H-imidazol,
756 mg).
Se disuelven el producto de partida (la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el compuesto intermedio (48 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 3 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 29 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 28%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,96 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,54-1,65 (m, 2H), 1,83-1,95 (m, 2H), 1,98-2,08 (m, 2H), 3,25 (dd, J = 6,8 Hz, 12,7 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,10 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 4,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 5,08-5,16 (m 1H), 6,46 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 2,9 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 161 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven el producto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de 4-clorometilpiridina (41 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 50 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 52%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,03 (s, 3H), 5,46 (s, 2H), 7,03-7,11 (m, 1H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,50 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,09-8,18 (m, 1H), 8,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 8,81 (s, 1H), 9,30 (s, 1H).
Ejemplo 162 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven el producto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea, 100 mg), el carbonato potásico (857 mg) y el 1,2-dibromoetano (0,085 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose un compuesto intermedio (la N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea). Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,05 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 57 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 46%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,54-2,63 (m, 4H), 2,85-2,94 (m, 2H), 3,66-3,73 (m, 4H), 3,97 (s, 3H), 4,25-4,32 (m, 2H), 6,77-6,88 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,257 (s, 1H), 7,264 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,90-7,99 (m, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 586 (M^{+}+1).
Ejemplo 163 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{(7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea, 59 mg), el carbonato potásico (857 mg) y la morfolina (0,043 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 53 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 89%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,06-2,16 (m, 2H), 2,43-2,57 (m, 4H), 2,56 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68-3,75 (m, 4H), 4,03 (s, 3H), 4,27 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,79-6,91 (m, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,19 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 600 (M^{+}+1).
Ejemplo 164 N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazino)propoxi]-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{(7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea, 59 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la 1-metilpiperazina (0,055 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 58 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 95%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,01-2,12 (m, 2H), 2,23 (s, 3H), 2,23-2,80 (m, 8H), 2,51 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,20 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 6,73-6,87 (m, 2H), 7,13 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,91-8,00 (m, 2H), 8,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H).
Ejemplo 165 N-{2-cloro-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{(7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea, 59 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 2-(metilamino)etanol (0,040 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 58 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 100%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,06-2,16 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,63 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,02 (s, 3H), 4,28 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 6,79-6,91 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,96-8,06 (m, 2H), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59
(s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 588 (M^{+}+1).
Ejemplo 166 N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(4-metilpiperazino)etoxi]-4-quinzolil}oxi)fenil]-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{(7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea, 50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la 1-metilpiperazina (0,055 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 48 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 93%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,31 (s, 3H), 2,40-2,75 (m, 8H), 2,95 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,99 (s, 3H), 4,31 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 6,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,85-6,96 (m, 3H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,94-8,03 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 167 N-{2-cloro-4-[(7-{2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]etoxi}-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{(7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea, 50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 2-(metilamino)etanol (0,040 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 48 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 97%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,44 (s, 3H), 2,71 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 5,6 Hz, 4H), 3,66 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,80-6,93 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,96-8,04 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 168 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven el producto de partida (la N-(4-{(7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2-clorofenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea, 50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,044 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 32 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 64%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,06-2,16 (m, 2H), 2,43-2,51 (m, 4H), 2,56 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,68-3,74 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,84-6,93 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,95-8,04 (m, 1H), 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 169 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea (55 mg), el carbonato potásico (31 mg) y el clorhidrato de cloruro de picolilo (22 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante una hora. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 30 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 48%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,03 (s, 3H), 5,31 (s, 2H), 6,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,77-6,88 (m, 2H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,31-7,35 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,03-8,10 (m, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H).
Ejemplo 170 N-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-4-quinolil}oxi)fenil]-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea (55 mg), el carbonato potásico (31 mg) y el 4-metil-1-bencenosulfonato de 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo (36 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante una hora. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 46 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 72%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 4,02 (s, 3H), 4,53 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,95 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 6,47 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83-6,92 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,01-8,07 (m, 1H), 8,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H).
Ejemplo 171 N-(2-metoxi-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven la N-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metoxifenil}-N'-propilurea (100 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 1,3-dibromopropano (56 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae la mezcla con cloroformo/2-propanol (4/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 53 mg de la N-(4-[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi-2-metoxifenil}-N'-propilurea (rendimiento: 41%). Se disuelven la N-(4-[6-(3-bromopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi-2-clorofenil}-N'-propilurea (50 mg), el carbonato potásico (60 mg) y la N-metilpiperazina (100 \mul) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 16 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 22 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 42%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,97 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,56-1,60 (m, 2H), 2,14 (ancha, 2H), 2,50 (ancha, 4H), 2,58 (ancha, 2H), 3,23-3,26 (m, 2H), 3,74 (ancha, 4H), 3,87 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 4,27-4,31 (m, 2H), 4,62-4,64 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,79-6,85 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 526 (M^{+}+1).
Ejemplo 172 N-(2,4-difluorfenil)-N'-(2-metoxi-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)urea
Se disuelven la N-(2,4-difluorfenil)-N'-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]-2-metoxifenilurea (375 mg), el carbonato potásico (442 mg) y el 1,3-dibromopropano (242 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 3 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade agua al residuo y se extrae con acetato de etilo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 210 mg de la N-{4-[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi-2-metoxifenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea (rendimiento: 45%). Se disuelven la N-(4-[6-(3-bromopropoxi)-7-metoxi-4-quinazolinil]oxi-2-clorofenil}-N'-propilurea (130 mg), la trietilamina (0,5 ml) y la morfolina (0,5 ml) en N,N-dimetilformamida (4 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 81 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 62%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,97-2,00 (m, 2H), 2,39 (ancha, 4H), 2,49-2,51 (m, 2H), 3,58-3,60 (m, 4H), 3,88 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,27-4,31 (m, 2H), 4,62-4,64 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 2,7 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,03-7,07 (m 2H), 7,28-7,34 (m, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,11-8,17 (m, 2H), 8,55 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,18 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 596 (M^{+}+1).
Ejemplo 173 N-(2-metoxi-4-{[6-metoxi-7-(3-morfolinopropoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el compuesto de partida (la N-{4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2-metoxifenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 1,3-dibromopropano (0,10 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose un compuesto intermedio. Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,040 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la solución reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 74 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 71%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,52-1,69 (m, 2H), 2,06-2,15 (m, 2H), 2,43-2,49 (m, 4H), 2,55 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,23 (dd, J = 6,1 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,67-3,72 (m, 4H), 3,81 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 2,4 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 174 N-(2-metoxi-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-propilurea
Se disuelven el compuesto de partida (la N-{4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2-metoxifenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de la 4-clorometilpiridina (48 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 65 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 67%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,95 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,52-1,69 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 7,3 Hz, 12,9 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,63-4,69 (m, 1H), 5,32 (s, 2H), 6,46 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 2,4 Hz, 8,5 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,42 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 7,59 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 6,1 Hz, 2H).
Ejemplo 175 N-etil-N'-N-(4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)urea
Se disuelven el compuesto de partida (la N-etil-N'{4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}urea, 76 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 1,2-dibromoetano (0,085 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose un compuesto intermedio (la N-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-etilurea). Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,044 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 72 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 73%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,10 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,53- 2,59 (m, 4H), 2,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,66-3,71 (m, 4H), 3,96 (s, 3H), 4,26 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,73-4, 82 (m, 1H), 6,16 (s, 1H), 6,23 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,38 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Ejemplo 176 N-[4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazino)propoxi]-4-quinolil}oxi)-2,5-dimetilfenil]-N'-propilurea
Se disuelven el compuesto de partida (la N-{4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}-N'-propilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 1,3-dibromopropano (0,10 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose un compuesto intermedio (la N-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinolil]oxi}-2,5-dimetilfenil)-N'-propilurea). Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138 mg) y la 1-metilpiperazina (0,055 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 31%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,50-1,58 (m, 2H), 2,07-2,20 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,33-2,70 (m, 10H), 3,21 (dd, J = 7,3 Hz, 13,4 Hz, 2H), 4,00 (s, 3H), 4,24 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 4,64-4,76 (m, 1H), 5,95-6,05 (m, 1H), 6,27 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,39-7,43 (m, 2H), 7,54 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 536 (M^{+}+1).
Ejemplo 177 N-(2,4-difluorfenil)-N'-[4-({6-metoxi-7-[2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etoxi]-4-quinolil}oxi)-2,5-dimetilfenil]urea
Se disuelven el compuesto de partida (la N-(2,4-difluorfenil)-N'-{4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]-2,5-dimetilfenil}urea, 93 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 4-metil-1-bencenosulfonato de 2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)etilo (52 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante 5 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 33 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 30%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,10 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 4,51 (t, J = 4,9 Hz, 2H), 4,93 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,94 (s, 1H), 6,28 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,75-6,88 (m, 2H), 6,90 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 9,3 Hz, 15,1 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 N'-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(2-morfolinoetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N,N-dimetilurea
Se disuelven el compuesto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 1,2-dibromoetano (0,085 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose un compuesto intermedio (la N'-(4-{[7-(2-bromoetoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N,N-dimetilurea). Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,043 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 72 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 72%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,58-2,66 (m, 4H), 2,90-2,98 (m, 2H), 3,08 (s, 6H), 3,70-3,79 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,29-4,37 (m, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 502 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179 N'-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-morfolinobutoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N,N-dimetilurea
Se disuelven el compuesto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea, 80 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 1,4-dibromobutano (0,12 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose un compuesto intermedio (la N'-(4-{[7-(4-bromobutoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N,N-dimetilurea). Se disuelven el compuesto intermedio, el carbonato potásico (138 mg) y la morfolina (0,043 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante una noche. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae la mezcla con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 47 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 44%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 1,67-1,77 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 2,39-2,50 (m, 4H), 3,67 (s, 6H), 3,64-3,75 (m, 4H), 4,02 (s, 3H), 4,21 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,16 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 180 N'-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N,N-dimetilurea
Se disuelven el compuesto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea, 50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el clorhidrato de 4-clorometilpiridina (49 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 37 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 60%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,07 (s, 6H), 4,07 (s, 3H), 5,32 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 8,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,63 (d, J = 6,1 Hz, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 480 (M^{+}+1).
\newpage
Ejemplo 181 2-{[4-(3-cloro-4-{[(dimetilamino)carbonil]amino}fenoxi)-6-metoxi-7-quinazolinil]oxi}acetato de metilo
Se disuelven el compuesto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea, 50 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el acetato de bromoetilo (49 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía HPLC, eluyendo con cloroformo/metanol, de este modo se obtienen 37 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 60%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 3,07 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 4,06 (s, 3H), 4,87 (s, 2H), 6,97 (s, 1H), 7,14 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,60 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 182 N'-[2-cloro-4-({6-metoxi-7-[3-(4-metilpiperazino)propoxi)-4-quinazolinil}oxi)fenil]-N,N-dimetilurea
Se disuelven el compuesto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea, 400 mg), el carbonato potásico (966 mg) y el 1,3-dibromopropano (0,51 ml) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 398 mg de un compuesto intermedio (la N'-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N,N-dimetilurea) (rendimiento: 78%). Se disuelven el compuesto intermedio (51 mg), el carbonato potásico (138 mg) y la 1-metilpiperazina (0,055 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 46 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 85%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,06-2,16 (m, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,30-2,60 (m, 10H), 3,07 (s, 6H), 4,02 (s, 3H), 4,25 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 6,96 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 8,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 529 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 183 N'-{2-cloro-4-[(7-{3-[(2-hidroxietil)(metil)amino]propoxi}-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea
Se disuelven el compuesto de partida (la N'-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N,N-dimetilurea, 400 mg), el carbonato potásico (966 mg) y el 1,3-dibromopropano (0,51 ml) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 h. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 398 mg de un compuesto intermedio (la N'-(4-{[7-(3-bromopropoxi)-6-metoxi-4-quinazolinil]oxi}-2-clorofenil)-N,N-dimetilurea) (rendimiento: 78%). Se disuelven el compuesto intermedio (51 mg), el carbonato potásico (138 mg) y el 2-(metilamino)etanol (0,040 ml) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añade agua a la mezcla reaccionante y se extrae con cloroformo/propanol (3/1). Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro y se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 49 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 97%).
RMN-H^{1} (CDCl_{3}, 400 MHz), \delta: 2,01-2,11 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,52 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,03 (s, 6H), 3,57 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 6,92 (s, 1H), 7,10 (dd, J = 2,7 Hz, 9,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 504 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 184 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-metilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-metilurea (2,0 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) y se añade a la solución la trifenilfosfina (2,8 g), el piperidinopropanol (0,9 g) y el azodicarboxilato de dietilo (1,9 g). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se vuelven a añadir a la mezcla reaccionante la trifenilfosfina (2,8 g), el piperidinopropanol (0,6 g) y el azodicarboxilato de dietilo (1,9 g) y se agita a temperatura ambiente durante 10 h más. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (20/1), de este modo se obtienen 650 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 25%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,37-1,43 (m, 2H), 1,43-1,53 (m, 4H), 1,96-2,00 (m, 2H), 2,29-2,50 (m, 6H), 2,68 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,82-6,85 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 500 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 185 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(3-piperidinopropoxi)-4-quinazolinil]oxi}fenil)-N'-etilurea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinazolinil)oxi]fenil}-N'-etilurea (2,7 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y se añade a la solución la trifenilfosfina (3,6 g), el piperidinopropanol (1,2 g) y el azodicarboxilato de dietilo (2,4 g). Se agita la solución a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se vuelven a añadir a la mezcla reaccionante la trifenilfosfina (3,6 g), el piperidinopropanol (0,8 g) y el azodicarboxilato de dietilo (1,9 g). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 10 h más. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida y se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de sílice, eluyendo con cloroformo/metanol (20/1), de este modo se obtienen 1,5 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 42%).
RMN-H^{1} (DMSO-d_{6}, 400 MHz), \delta: 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,38-1,41 (m, 2H), 1,47-1,53 (m, 4H), 1,95-2,00 (m, 2H), 2,31-2,46 (m, 6H), 3,10-3,17 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 4,23 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 6,96 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 2,7 Hz, 9,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,47 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,19 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,55 (s, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 514 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 186 N-(2-cloro-4-{[6-metoxi-7-(4-piridilmetoxi)-4-quinolil]oxi}fenil)-N'-(2,4-difluorfenil)urea
Se disuelven la N-{2-cloro-4-[(7-hidroxi-6-metoxi-4-quinolil)oxi]fenil}-N'-(2,4-difluorfenil)urea (55 mg), el carbonato potásico (62 mg) y el clorhidrato de 4-(clorometil)piridina (22 mg) en N,N-dimetilformamida (1 ml) y se agita la solución a 80ºC durante una hora. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se añade al residuo una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se extrae la mezcla con cloroformo. Se seca la capa orgánica con sulfato sódico anhidro. Se elimina el disolvente por destilación a presión reducida. Se lava el residuo con éter, obteniéndose 35 mg del compuesto epigrafiado (rendimiento: 55%).
RMN-H^{1} (DMSO, 400 MHz), \delta: 3,98 (s, 3H), 5,41 (s, 2H), 6,56 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,04-7,10 (m, 1H), 7,25-7,37 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,49-7,52 (m, 4H), 7,55 (s, 1H), 8,08-8,15 (m, 1H), 8,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,60-8,63 (m, 1H), 8,81-8,83 (m, 1H), 9,30-9,31 (m, 1H).
Espectro de masas, hallado (EM-ESI, m/z): 563 (M^{+}+1).
Las estructuras de los compuestos descritos en los ejemplos y en los ejemplos comparativos se presentan a continuación.
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24 
\newpage
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr}
25 
\newpage
Ejemplo de ensayo farmacológico 1
Medición de la actividad inhibidora contra la activación de la MAPK en células endoteliales vasculares inducida por estimulación del VEGF
Se cultivan células endoteliales vasculares venosas funiculares humanas (adquiridas a la empresa Chronetics) en un medio EGM-2 (adquirido a Chronetics) dentro de un incubador que contiene un 5% de dióxido de carbono hasta un confluyente del 50 al 70% y se inocula el cultivo en hoyos que contienen el mismo medio en una placa de fondo plano de 96 hoyos, en una cantidad de 1,5 x 10^{5} por hoyo. Después de cultivar a 37ºC durante una noche se sustituye el medio por un medio EBM-2 que contiene un 0,5% de suero fetal bovino (adquirido a Chronetics) y se cultiva durante 24 h. Se añade a cada hoyo una solución del compuesto a ensayar en sulfóxido de dimetilo y se prosigue el cultivo a 37ºC durante una hora más. Se añade el factor de crecimiento endotelial vascular recombinante humano (en lo sucesivo abreviado por "VEGF") hasta alcanzar una concentración final de 50 ng/ml y se lleva a cabo la estimulación de las células a 37ºC durante 8 min. Se quita el medio, se lavan las células con solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4) y a continuación se les añaden 10 \mul de un tampón de solubilización (solución salina tamponada con Tris, pH 7,4, que contiene un 1% de Triton X100, 2 mM de ortovanadilato sódico y 1 mM de etilenodiaminotetraacetato disódico). Se agita la mezcla a 4ºC durante una hora para solubilizar las células. Se añade una cantidad igual de solución salina tamponada con Tris que contiene un 1% de laurilsulfato sódico y se mezcla a fondo con la solución. Se absorbe esta solución (2 \mul) en un filtro de PVDF por transferencia (dot blotting) y este filtro se somete a una inmunotransferencia (immunoblotting) con anticuerpo de MAPK fosforilada anti-tirosina (adquirido a Daiichi Pure Chemicals).
Se determina cuantitativamente el nivel de la MAPK fosforilada con un densitómetro y se determina el porcentaje de la MAPK fosforilada en presencia del compuesto a ensayar suponiendo que el nivel de la MAPK fosforilada con la suma del VEGF en ausencia del compuesto a ensayar es del 100% y que el nivel de la MAPK fosforilada en ausencia del compuesto a ensayar y del VEGF es del 0%. La concentración del compuesto a ensayar (IC_{50}) necesaria para inhibir el 50% de la activación de la MAPK se calcula sobre la base del porcentaje de la MAPK fosforilada.
Los resultados se recogen en la tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
26
27 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de ensayo farmacológico 2
Medición de la actividad inhibidora contra la fosforilación KDR con ensayo ELISA
Se cultivan células NIH 3T3 (Sawano A. y col., Cell Growth & Differentiation 7, 213-221, 1996: "La Flt-1- y no la KDR/Flk-1-tirosinacinasa es un receptor del factor de crecimiento de placenta, conocido como un factor de crecimiento endotelial vascular"), obtenidas por transfección de KDR humano, se cultivan en un medio DMEM que contiene un 10% de suero fetal bovino (adquirido a GBCO BRL) en un incubador con un 5% de dióxido de carbono hasta llegar a un confluyente del 50 al 70%. Se inoculan las células recogidas en los hoyos que contienen el mismo medio, en una placa de fondo plano y 96 hoyos provista de un recubrimiento de tipo colágeno, en una cantidad de 1,5 x 10^{4} por hoyo y después se cultiva a 37ºC durante una noche. Se sustituye el medio por un medio DMEM que contiene un 0,1% de suero fetal bovino. Se añade a cada hoyo una solución del compuesto a ensayar en sulfóxido de dimetilo y se prosigue el cultivo a 37ºC durante una hora más. Se añade un factor de crecimiento endotelial vascular recombinante humano (en lo sucesivo abreviado por "VEGF") hasta alcanzar una concentración final de 100 ng/ml y se efectúa la estimulación de las células a 37ºC durante 2 min. Se quita el medio, se lavan las células con una solución salina tamponada con fosfato (pH 7,4) y se añaden 50 \mul de un tampón de solubilización (20 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM de NaCl, 0,2% de Triton X-100, 10% de glicerina, 5 mM de ortovanadilato sódico, 5 mM de etilenodiaminotetraacetato disódico y 2 mM de Na_{4}P_{2}O_{7}). Se agita la mezcla a 4ºC durante 2 h para preparar un extracto
celular.
\vskip1.000000\baselineskip
A una microplaca para ensayos ELISA (Maxisorp, adquirida a NUNC) se añade por separado una solución salina tamponada con fosfato (50 \mul, pH 7,4) que contiene 5 \mug/ml de un anticuerpo anti-fosfo-tirosina (PY20; adquirido a los Transduction Laboratories) y después se mantiene en reposo a 4ºC durante una noche para formar una fase sólida en los hoyos. Se lava la placa, se añaden 300 \mul de solución bloqueante y se deja en reposo a temperatura ambiente durante 2 h para que se lleve a cabo el bloqueo. Se lava, se transfiere la cantidad total de extracto celular a los hoyos y se deja la placa en reposo a 4ºC durante una noche. Se lava, se hace reaccionar con anticuerpos anti-KDR (adquiridos a Santa Cruz) a temperatura ambiente durante una hora, se lava y hace reaccionar a temperatura ambiente durante una hora con anticuerpos Ig anti-conejo marcado con peroxidasa (adquirido a Amersham). Se lava y se añade un sustrato cromofórico de peroxidasa (adquirido a Sumitomo Bakelite Co., Ltd.) para iniciar la reacción. Después de formado un nivel adecuado de revelado de color se añade una solución de terminación de reacción para interrumpir la reacción y se lee la absorbancia a 450 nm en un lector de microplacas. Se determina la actividad de fosforilación de KDR en cada hoyo suponiendo que la absorbancia con la suma del VEGF y sin añadir el medicamento es igual al 100% de actividad de fosforilación de KDR y que la absorbancia sin el medicamento ni el VEGF es igual al 0% de actividad de fosforilación de KDR. Se varía la concentración del compuesto de ensayo en diversos niveles y se determina la inhibición (%) de la fosforilación de KDR en cada caso y se calcula la concentración del compuesto a ensayar que es necesaria para inhibir el 50% de la fosforilación de KDR (IC_{50}).
Los resultados se recogen en la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 2
28 
\newpage
Ejemplo de ensayo farmacológico 3
Ensayo de cariomorfosis
Se inoculan células de melanoma humano A375 (2 x 10^{4}) (obtenidas de la Fundación Japonesa para la Investigación del Cáncer) en una placa corredera de cultivo (fabricada por Falcon) y se cultivan a 37ºC. Pasado un período de 5 h desde el inicio del cultivo se añade el compuesto a ensayar en una concentración 10 \muM y 1 \muM y se prosigue el cultivo durante 48 h más. Se fijan las células, se añade una solución de 50 \mug/ml de yoduro de propidio que contiene ribonucleasa (200 \mug/ml) para teñir los núcleos. Los núcleos coloreados se observan en un microscopio fluorescente para analizar la anormalidad de tipo cariomorfosis en los núcleos. Se evalúa el cambio en cariomorfosis provocado por los compuestos de ensayo en (2+) cuando el cambio en cariomorfosis de las células tiene lugar en una concentración de 1 \muM; en (+) cuando el cambio en cariomorfosis de las células tiene lugar en 10 \muM; y en (-) cuando el cambio en cariomorfosis de las células no tiene lugar en 10 \muM.
Los resultados se recogen en la tabla 3.
TABLA 3
29
Ejemplo de ensayo farmacológico 4
Efecto antitumoral en células de glioma humano (GL07)
Se trasplantan células de glioma humano GL07 (obtenidas de los Central Laboratories for Experimental Animals) a ratones aislados. Cuando el tumor alcanza un volumen de 100 mm^{3}, se agrupan los ratones. En este caso, el agrupamiento se efectúa de tal modo que cada grupo esté formado por cuatro ratones y el volumen promedio del tumor es similar entre los grupos. El compuesto a ensayar se administra por vía oral o intraperitoneal, en una dosis de 20 mg/kg a los grupos de ratones, una vez al día a lo largo de 9 días, mientras que el medio se administra al grupo de control del mismo modo que a los grupos experimentales. Se calcula el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (TGIR) del modo siguiente: el porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral (TGIR) = 1-Tx/Cx) x 100, en esta fórmula Cx significa el volumen del tumor en el día x para el grupo de control, suponiendo que el volumen del tumor en el día del inicio de la administración sea 1; y Tx significa el volumen del tumor para los grupos a los que se administra el compuesto a ensayar.
El porcentaje de inhibición del crecimiento tumoral para los ejemplos representativos de un grupo de compuestos según la presente invención y de compuestos comparativos se recoge en la tabla 4.
TABLA 4
30

Claims (41)

1. Un compuesto representado por la fórmula (I) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que
X y Z significan en cada caso CH o N;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno;
uno cualquiera de R^{2} y R^{3} representa un resto alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro representa un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-, en el que R^{31} significa un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})carbonilo, amino del que uno o dos átomos de hidrógeno están en cada caso opcionalmente sustituidos por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C_{1-4}, un grupo R^{12}R^{13}N-C(=O)-O-, en el que R^{12} y R^{13}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un resto alquilo C_{1-4}, dicho alquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C_{1-4}; o un grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} significa un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es el número 0 ó 1; y p es un número entero de 1 a 6;
R^{4} representa un átomo de hidrógeno;
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, nitro o amino, con la condición de que R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno;
R^{9} y R^{10}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-4})-carbonilo, la porción alquilo de dicho resto alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-4})-carbonilo está opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno; alcoxi C_{1-4}; amino que está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-4}; o un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado; y
R^{11} representa un alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o R^{15}-(CH_{2})n-, en el que n es un número entero de 0 a 4 y R^{15} significa un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-6} o alcoxi C_{1-6}, y está opcionalmente condensado con otro anillo carbocíclico o anillo heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, para formar un anillo bicíclico.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R^{9} y R^{10} representan hidrógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que X significa N o CH; Z significa CH.
\newpage
4. Un compuesto representado por la fórmula (Ia) o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo:
33
en la que
X representa CH o N;
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un resto alcoxi C_{1-6} sin sustituir o el otro representa un grupo R^{31}-(CH_{2})p-O-, en el que R^{31} representa un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C_{1-4}, (alcoxi C_{1-4})-carbonilo, amino del que uno o dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C_{1-4}, un grupo R^{12}R^{13}N-C(=O)-O-, en el que R^{12} y R^{13}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o alquilo C_{1-4}, dicho alquilo está opcionalmente sustituido por hidroxilo o alcoxi C_{1-4} o un grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 ó 1; y p es un número entero de 1 a 6;
R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alquiltio C_{1-4}, nitro o amino, con la condición de que R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} no representen simultáneamente un átomo de hidrógeno;
R^{27} y R^{28}, que pueden ser iguales o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-4})-carbonilo, la porción alquilo de dicho resto alquilo C_{1-6} o (alquil C_{1-4})-carbonilo está opcionalmente sustituida por un átomo de halógeno; alcoxi C_{1-4}; amino que está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por alcoxi C_{1-4}; o un resto carbocíclico o heterocíclico de tres a siete eslabones, saturado o insaturado; y
R^{29} representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dicho alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o R^{32}-(CH_{2})q-, en el que q es un número entero de 0 a 4 y R^{32} representa un resto carbocíclico o heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que está opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4} y está opcionalmente condensado con otro anillo heterocíclico o anillo carbocíclico de cinco o seis eslabones, saturado o insaturado, para formar un anillo bicíclico.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{27} y R^{28} representan hidrógeno.
6. El compuesto según la reivindicación 4, en el que el grupo alcoxi C_{1-4} representado por R^{21} o R^{22} representa metoxi.
7. El compuesto según la reivindicación 4, en el que p es un número entero de 1 a 4.
8. El compuesto según la reivindicación 4, en el que R^{14} representa un resto carbocíclico o heterocíclico de cinco o eslabones, saturado o insaturado.
9. El compuesto según la reivindicación 4, en el que por lo menos uno de R^{23}, R^{24}, R^{25} y R^{26} representa un átomo de halógeno.
10. El compuesto según la reivindicación 4, en el que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o nitro,
R^{27} y R^{28} representan un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o -(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un número entero, el 0 o el 1, y R^{32} representa fenilo, piridilo o naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que R^{21} significa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el R^{22} representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-.
12. El compuesto según la reivindicación 10 ú 11, en el que R^{31} representa hidroxilo, amino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo, o el grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico de cinco eslabones, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4}; o un resto heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre átomos de nitrógeno y oxígeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero); y p es un número entero de 1 a 4.
13. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 10 a 12, en el que p es 1.
14. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 10 a 12, en el que R^{31} representa un grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 10 a 12, en el que R^{31} representa un grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
16. El compuesto según la reivindicación 14 ó 15, en el que R^{14} representa piridilo opcionalmente sustituido.
17. El compuesto según la reivindicación 4, en el que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o nitro,
uno cualquiera de o ambos R^{27} y R^{28} representan un resto distinto de un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o -(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un número entero, el 0 o el 1, y R^{32} representa fenilo, piridilo o naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que R^{21} significa alcoxi C_{1-4} sin sustituir y R^{22} representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-.
19. El compuesto según la reivindicación 17 ó 18, en el que R^{31} representa hidroxilo, amino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo, o el grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico de cinco eslabones, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4}; o un resto heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre átomos de nitrógeno y oxígeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero); y p es un número entero de 1 a 4.
20. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 17 a 19, en el que p es 1.
21. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 17 a 19, en el que R^{31} representa un grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
22. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 17 a 19, en el que R^{31} representa un grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
23. El compuesto según la reivindicación 21 ó 22, en el que R^{14} significa piridilo opcionalmente sustituido.
\newpage
24. El compuesto según la reivindicación 4, en el que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23}, R^{25} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno,
R^{24} representa un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o nitro,
R^{27} significa un átomo de hidrógeno;
R^{28} representan un resto distinto de un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o -(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un número entero, el 0 o el 1, y R^{32} representa fenilo, piridilo o naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
25. El compuesto según la reivindicación 24, en el que R^{21} significa alcoxi C_{1-4} sin sustituir y R^{22} representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-.
26. El compuesto según la reivindicación 24 ó 25, en el que R^{31} representa hidroxilo, amino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo, o el grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico de cinco eslabones, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4}; o un resto heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre átomos de nitrógeno y oxígeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero); y p es un número entero de 1 a 4.
27. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 24 a 26, en el que p es 1.
28. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 24 a 26, en el que R^{31} representa un grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
29. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 24 a 26, en el que R^{31} representa un grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
30. El compuesto según la reivindicación 28 ó 29, en el que R^{14} significa un piridilo opcionalmente sustituido.
31. El compuesto según la reivindicación 4, en el que
X representa CH o N,
uno cualquiera de R^{21} y R^{22} representa un alcoxi C_{1-4} sin sustituir y el otro representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-,
R^{23} y R^{26} representan un átomo de hidrógeno,
R^{24} y R^{25} representan un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4} o nitro,
R^{27} y R^{28} representan un átomo de hidrógeno y
R^{29} representa alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} (dichos alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{2-6} y alquinilo C_{2-6} están opcionalmente sustituidos en cada caso por un átomo de halógeno o alcoxi C_{1-4}) o -(CH_{2})q-R^{32}, en el que q es un número entero, el 0 o el 1, y R^{32} representa fenilo, piridilo o naftilo, dichos fenilo, piridilo y naftilo están opcionalmente sustituidos por un átomo de halógeno, alquilo C_{1-4} o alcoxi C_{1-4}.
32. El compuesto según la reivindicación 31, en el que R^{21} significa alcoxi C_{1-4} sin sustituir y R^{22} representa un resto R^{31}-(CH_{2})p-O-.
33. El compuesto según la reivindicación 31 ó 32, en el que R^{31} representa hidroxilo, amino, en el que uno o dos átomos de hidrógeno se han sustituido opcionalmente por alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido por hidroxilo, o el grupo R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico de cinco eslabones, saturado o insaturado, que contiene de 1 a 4 átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4}; o un resto heterocíclico de seis eslabones, saturado o insaturado, que contiene uno o dos heteroátomos elegidos entre átomos de nitrógeno y oxígeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero); y p es un número entero de 1 a 4.
34. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 31 a 33, en el que p es 1.
35. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 31 a 33, en el que R^{31} representa un grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero).
36. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 31 a 33, en el que R^{31} representa un grupo
R^{14}-(S)m-, en el que R^{14} representa un resto heterocíclico insaturado de seis eslabones, que contiene uno o dos átomos de nitrógeno y está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-4} y m es 0 (cero) y p es 1.
37. El compuesto según la reivindicación 35 ó 36, en el que R^{14} significa piridilo opcionalmente sustituido.
38. Una composición farmacéutica que contiene en calidad de principio activo un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 3 o una sal o de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico destinado al tratamiento de una enfermedad elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi.
40. Una composición farmacéutica que, como ingrediente activo, contiene el compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 4 a 37 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
41. Uso del compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 4 a 37 o una sal o de un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un agente terapéutico destinado al tratamiento de una enfermedad elegida entre el grupo formado por tumores, retinopatía diabética, reumatismo crónico, psoriasis, aterosclerosis y sarcoma de Kaposi.
ES03024911T 1999-01-22 2000-01-20 Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral. Expired - Lifetime ES2281591T3 (es)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP11-14858 1999-01-22
JP1485899 1999-01-22
JP11-26691 1999-02-03
JP2669199 1999-02-03
JP11-142493 1999-05-21
JP14249399 1999-05-21
JP25362499 1999-09-07
JP11-253624 1999-09-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2281591T3 true ES2281591T3 (es) 2007-10-01

Family

ID=27456291

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES03024911T Expired - Lifetime ES2281591T3 (es) 1999-01-22 2000-01-20 Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral.
ES00900841T Expired - Lifetime ES2208261T3 (es) 1999-01-22 2000-01-20 Derivados de quinolina y derivados de quinazolina.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES00900841T Expired - Lifetime ES2208261T3 (es) 1999-01-22 2000-01-20 Derivados de quinolina y derivados de quinazolina.

Country Status (20)

Country Link
US (3) US6797823B1 (es)
EP (2) EP1153920B1 (es)
JP (2) JP3519368B2 (es)
KR (1) KR100787254B1 (es)
CN (1) CN1183114C (es)
AT (2) ATE356117T1 (es)
AU (1) AU771504B2 (es)
BR (1) BR0007656A (es)
CA (1) CA2361057C (es)
DE (2) DE60006216T2 (es)
ES (2) ES2281591T3 (es)
HK (1) HK1043792A1 (es)
HU (1) HU230789B1 (es)
IL (2) IL144461A0 (es)
NO (1) NO321295B1 (es)
NZ (1) NZ513006A (es)
PL (2) PL204856B1 (es)
TR (1) TR200102090T2 (es)
TW (1) TWI229667B (es)
WO (1) WO2000043366A1 (es)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7329670B1 (en) 1997-12-22 2008-02-12 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
US7517880B2 (en) 1997-12-22 2009-04-14 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas
EP1140840B1 (en) 1999-01-13 2006-03-22 Bayer Pharmaceuticals Corp. -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP2002534468A (ja) 1999-01-13 2002-10-15 バイエル コーポレイション ｐ３８キナーゼ阻害剤としてのω−カルボキシアリール置換ジフェニル尿素
US7351834B1 (en) 1999-01-13 2008-04-01 Bayer Pharmaceuticals Corporation ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
ES2281591T3 (es) * 1999-01-22 2007-10-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral.
EP1243582A4 (en) 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery QUINOLINE, QUINAZOLINE DERIVATIVES, AND MEDICINES CONTAINING SUCH SUBSTANCES
RU2264389C3 (ru) * 2000-10-20 2018-06-01 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Азотсодержащие ароматические производные, их применение, лекарственное средство на их основе и способ лечения
GB0029015D0 (en) 2000-11-28 2001-01-10 Univ London Medical device
US7235576B1 (en) 2001-01-12 2007-06-26 Bayer Pharmaceuticals Corporation Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US7371763B2 (en) 2001-04-20 2008-05-13 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
BRPI0209216B8 (pt) * 2001-04-27 2021-05-25 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd derivados de quinolina e de quinazolina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos
AU2002313249B2 (en) * 2001-06-22 2008-08-21 Kirin Pharma Kabushiki Kaisha Quinoline derivative and quinazoline derivate inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
JPWO2003008388A1 (ja) * 2001-07-19 2004-11-11 麒麟麦酒株式会社 Ｎ−｛２−クロロ−４−［（６，７−ジメトキシ−４−キナゾリニル）オキシ］フェニル｝−ｎ’−プロピルウレアのｉ型結晶およびその製造法
US7495104B2 (en) * 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
PT1474420E (pt) 2002-02-01 2012-05-10 Astrazeneca Ab Compostos de quinazolina
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US20030216396A1 (en) 2002-02-11 2003-11-20 Bayer Corporation Pyridine, quinoline, and isoquinoline N-oxides as kinase inhibitors
AU2003209118A1 (en) 2002-02-11 2003-09-04 Bayer Pharmaceuticals Corporation Aryl ureas as kinase inhibitors
WO2003093238A1 (fr) * 2002-05-01 2003-11-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoleine et derives de quinazoline inhibiteurs de l'autophosphorylation du recepteur du facteur stimulant la proliferation des macrophages
WO2003101444A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea compounds and derivatives as chk-1 inhibitors for the treatment of cancer
AU2003249212C1 (en) 2002-07-15 2011-10-27 Symphony Evolution, Inc. Receptor-type kinase modulators and methods of use
WO2004039782A1 (ja) * 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
UY28213A1 (es) 2003-02-28 2004-09-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Nuevos derivados de cianopiridina útiles en el tratamiento de cáncer y otros trastornos.
EP1604665B1 (en) * 2003-03-10 2011-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. C-kit kinase inhibitor
US20040242566A1 (en) 2003-03-25 2004-12-02 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
US7638638B2 (en) 2003-05-14 2009-12-29 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
JP4860474B2 (ja) 2003-05-20 2012-01-25 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション Ｐｄｇｆｒによって仲介される病気のためのジアリール尿素
JP4777887B2 (ja) 2003-07-23 2011-09-21 バイエル、ファーマシューテイカルズ、コーポレイション 病気および状態の処置および防止のためのフロロ置換オメガカルボキシアリールジフェニル尿素
ZA200602051B (en) 2003-08-13 2007-10-31 Takeda Pharmaceutical 4-pyrimidone derivatives and their use as peptidyl peptidase inhibitors
AU2013204031B2 (en) * 2003-09-26 2016-10-27 Exelixis, Inc. c-Met modulators and methods of use
SI2392564T1 (sl) * 2003-09-26 2014-02-28 Exelixis, Inc. c-Met modulatorji in postopki uporabe
CN100450998C (zh) 2003-11-11 2009-01-14 卫材R&D管理有限公司 脲衍生物的制备方法
JPWO2005051924A1 (ja) * 2003-11-28 2007-06-21 三菱ウェルファーマ株式会社 キナゾリン誘導体及びその製造方法
MXPA06007242A (es) * 2003-12-23 2006-08-18 Pfizer Nuevos derivados de quinolina.
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
TW200538453A (en) 2004-04-26 2005-12-01 Bristol Myers Squibb Co Bicyclic heterocycles as kinase inhibitors
EP1751139B1 (en) 2004-04-30 2011-07-27 Bayer HealthCare LLC Substituted pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
US7439246B2 (en) 2004-06-28 2008-10-21 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic kinase inhibitors
US7173031B2 (en) 2004-06-28 2007-02-06 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7432373B2 (en) 2004-06-28 2008-10-07 Bristol-Meyers Squibb Company Processes and intermediates useful for preparing fused heterocyclic kinase inhibitors
US8436006B2 (en) * 2004-08-06 2013-05-07 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8426429B2 (en) 2004-08-06 2013-04-23 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US8383637B2 (en) * 2004-08-06 2013-02-26 Jansssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinazoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2006030826A1 (ja) 2004-09-17 2006-03-23 Eisai R & D Management Co., Ltd. 医薬組成物
JP2008521900A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 アムジエン・インコーポレーテツド キノリン及びキナゾリン類似体並びにがん治療のための医薬としてのその使用
CA2601955C (en) * 2005-03-07 2012-07-10 Bayer Healthcare Ag Pharmaceutical composition comprising an omega-carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
TW200740820A (en) * 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
JP5066446B2 (ja) * 2005-08-01 2012-11-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 血管新生阻害物質の効果を予測する方法
EP2281901B1 (en) 2005-08-02 2013-11-27 Eisai R&D Management Co., Ltd. Anti-tumour pharmaceutical composition with angiogenesis inhibitors
EP1938842A4 (en) * 2005-09-01 2013-01-09 Eisai R&D Man Co Ltd METHOD FOR PRODUCING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING IMPROVED CRASHING CHARACTERISTICS
PE20070522A1 (es) 2005-09-14 2007-07-11 Takeda Pharmaceutical 2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2h-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo como inhibidor de dipeptidil peptidasa y composiciones farmaceuticas que lo contienen
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2627598C (en) * 2005-11-07 2013-06-25 Eisai R & D Management Co., Ltd. Use of combination of anti-angiogenic substance and c-kit kinase inhibitor
EP1964837A4 (en) * 2005-11-22 2010-12-22 Eisai R&D Man Co Ltd Antitumor agent against multiple myeloma
WO2007092846A2 (en) * 2006-02-06 2007-08-16 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-AMINO-3,4-DIHYDRO-QUINOLINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF β-SECRETASE (BACE)
US7932261B2 (en) * 2006-02-06 2011-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Macrocycle derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
US7868022B2 (en) * 2006-02-06 2011-01-11 Janssen Pharmaceutica Nv 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
WO2007112347A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2652442C (en) * 2006-05-18 2014-12-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Antitumor agent for thyroid cancer
EP2044939A1 (en) * 2006-06-29 2009-04-08 Eisai R&D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for liver fibrosis
PE20080538A1 (es) 2006-08-04 2008-06-18 Takeda Pharmaceutical Derivado heterociclico fusionado y su uso
WO2008020302A2 (en) * 2006-08-17 2008-02-21 Pfizer Products Inc. Heteroaromatic quinoline-based compounds as phosphodiesterase (pde) inhibitors
KR101472600B1 (ko) 2006-08-28 2014-12-15 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 미분화형 위암에 대한 항종양제
WO2008044688A1 (fr) * 2006-10-11 2008-04-17 Daiichi Sankyo Company, Limited Dérivé de l'urée
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
EP2123627B1 (en) * 2007-01-19 2013-11-20 Ube Industries, Ltd. Process for producing aromatic amine having aralkyloxy or heteroaralkyloxy group
WO2008093855A1 (ja) 2007-01-29 2008-08-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. 未分化型胃癌治療用組成物
US8557853B2 (en) * 2007-02-09 2013-10-15 Allergan, Inc. Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents
CL2008001626A1 (es) * 2007-06-05 2009-06-05 Takeda Pharmaceuticals Co Compuestos derivados de heterociclos fusionados, agente farmaceutico que los comprende y su uso en la profilaxis y tratamiento del cancer.
JP5270553B2 (ja) * 2007-08-23 2013-08-21 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
CA2704000C (en) 2007-11-09 2016-12-13 Eisai R&D Management Co., Ltd. Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex
BRPI0821227A2 (pt) * 2007-12-19 2015-06-16 Cancer Rec Tech Ltd Composto, composição farmacêutica, método para preparar a mesma, uso de um composto, método para tratar uma doença ou distúrbio, para inibir função de raf e para inibir proliferação celular, inibir progressão do ciclo celular, promover apoptose, ou uma combinação de um ou mais dos mesmos
CA2712367C (en) * 2008-01-17 2016-01-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulphoximine-substituted quinazoline derivatives as immunomodulators, their preparation and use as medicaments
CN101925578B (zh) * 2008-01-28 2012-11-28 詹森药业有限公司 可用作β-分泌酶(BACE)抑制剂的6-取代-硫代-2-氨基-喹啉衍生物
WO2009096377A1 (ja) * 2008-01-29 2009-08-06 Eisai R & D Management Co., Ltd. 血管阻害物質とタキサンとの併用
US7786116B2 (en) * 2008-01-29 2010-08-31 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
BRPI0906186A2 (pt) 2008-03-17 2015-09-22 Ambit Biosciences Corp composto e uso de um composto
JP5746015B2 (ja) * 2008-04-16 2015-07-08 マックス プランク ゲゼルシャフト ツゥアー フェデルゥン デル ヴィッセンシャフテン エー フォー Ａｘｌキナーゼ阻害剤としてのキノリン誘導体
EP2340244A4 (en) 2008-10-14 2012-07-25 Ning Xi COMPOUNDS AND APPLICATION PROCEDURES
JP5579619B2 (ja) * 2008-12-01 2014-08-27 武田薬品工業株式会社 複素環化合物およびその用途
JO3101B1 (ar) * 2008-12-02 2017-09-20 Takeda Pharmaceuticals Co مشتقات بنزوثيازول كعوامل مضادة للسرطان
CN110818633A (zh) 2009-01-16 2020-02-21 埃克塞里艾克西斯公司 一种苹果酸盐及其晶型
KR20110133048A (ko) * 2009-03-21 2011-12-09 닝 시 아미노 에스테르 유도체, 그의 염 및 이용 방법
WO2010108503A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Life & Brain Gmbh Promotion of neuronal integration in neural stem cell grafts
CN101671301B (zh) * 2009-05-05 2014-02-26 江苏省药物研究所有限公司 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途
UA108618C2 (uk) 2009-08-07 2015-05-25 Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку
CN102958523B (zh) 2010-06-25 2014-11-19 卫材R&D管理有限公司 使用具有激酶抑制作用的组合的抗肿瘤剂
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
CN103459373B (zh) 2011-02-10 2018-02-23 埃克塞里艾克西斯公司 制备喹啉化合物的方法和含有所述化合物的药物组合物
WO2012144463A1 (ja) 2011-04-18 2012-10-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
ES2705950T3 (es) 2011-06-03 2019-03-27 Eisai R&D Man Co Ltd Biomarcadores para predecir y valorar la capacidad de respuesta de sujetos con cáncer de tiroides y de riñón a compuestos de lenvatinib
CN102311395B (zh) * 2011-07-05 2014-04-16 张爱华 喹唑啉环取代的二苯脲类衍生物及其用途
CN102432595B (zh) * 2011-09-14 2013-09-25 湖南有色凯铂生物药业有限公司 N-吲哚-1-酰胺类化合物及作为抗癌药物的应用
CN102408418A (zh) * 2011-10-21 2012-04-11 武汉迈德森医药科技有限公司 Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型
WO2013074633A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Cephalon, Inc. Uracil derivatives as axl and c-met kinase inhibitors
CN102603718B (zh) * 2012-02-08 2014-01-29 武汉凯斯瑞科技有限公司 西地尼布的合成方法
EP2626073A1 (en) 2012-02-13 2013-08-14 Harmonic Pharma Compound for use in the prevention and/or treatment of a neurogenerative disease or a disease involving an activation of phosphodiesterase-4 (PDE4)
US9334239B2 (en) 2012-12-21 2016-05-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of quinoline derivative, and method for producing same
US9695184B2 (en) 2013-02-15 2017-07-04 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US9353122B2 (en) * 2013-02-15 2016-05-31 Kala Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
ES2687968T3 (es) 2013-05-14 2018-10-30 Eisai R&D Management Co., Ltd. Biomarcadores para pronosticar y evaluar la reactividad de sujetos con cáncer de endometrio a compuestos con lenvatinib
KR102329681B1 (ko) 2014-08-28 2021-11-23 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 고순도의 퀴놀린 유도체 및 이를 제조하는 방법
US20180028662A1 (en) 2015-02-25 2018-02-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative
WO2016140717A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer
US11369623B2 (en) 2015-06-16 2022-06-28 Prism Pharma Co., Ltd. Anticancer combination of a CBP/catenin inhibitor and an immune checkpoint inhibitor
KR102587702B1 (ko) 2015-08-20 2023-10-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 종양 치료제
KR20180086187A (ko) 2015-10-05 2018-07-30 더 트러스티이스 오브 콜롬비아 유니버시티 인 더 시티 오브 뉴욕 자가포식 유동의 활성체 및 포스포리파제 d 및 타우를 포함하는 단백질 응집물의 클리어런스 및 단백질질환의 치료
CN106496116A (zh) * 2016-10-21 2017-03-15 沈阳药科大学 含双芳基脲结构的喹啉类化合物及其用途
US10799503B2 (en) 2016-12-01 2020-10-13 Ignyta, Inc. Methods for the treatment of cancer
CN108239067A (zh) * 2016-12-27 2018-07-03 沈阳药科大学 喹唑啉酮类衍生物及其制备方法和用途
JP2020519576A (ja) 2017-05-16 2020-07-02 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 肝細胞癌の治療
CN109824587A (zh) * 2017-11-23 2019-05-31 上海翔锦生物科技有限公司 酪氨酸激酶抑制剂xjf007及其中间体的制备方法
CN109553581B (zh) * 2018-09-25 2022-01-25 广州六顺生物科技股份有限公司 取代脲化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂合物、其应用、药物及药物组合物
CN111303024B (zh) * 2018-12-12 2023-03-28 安徽中科拓苒药物科学研究有限公司 一种喹啉结构的pan-KIT激酶抑制剂及其用途
JP2020100598A (ja) 2018-12-25 2020-07-02 公益財団法人応用生化学研究所 レンバチニブ誘導体、並びにそれを用いた医薬研究用組成物及び腫瘍治療剤
WO2021144360A1 (en) 2020-01-17 2021-07-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Small molecule csf-1r inhibitors in therapeutic and cosmetic uses
CN113620873B (zh) * 2020-05-07 2023-12-08 沈阳药科大学 含锌结合基以及喹啉骨架的化合物的制备方法和用途

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5480883A (en) 1991-05-10 1996-01-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
JP2783722B2 (ja) * 1991-07-12 1998-08-06 麒麟麦酒株式会社 スピカマイシン誘導体およびそれを含む抗腫瘍剤
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
WO1996009264A1 (en) * 1994-09-20 1996-03-28 Sumitomo Metal Industries, Ltd. Dielectric porcelain composition and process for producing the same
JP4009681B2 (ja) * 1995-11-07 2007-11-21 キリンファーマ株式会社 血小板由来成長因子受容体自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体ならびにキナゾリン誘導体およびそれらを含有する薬学的組成物
JP4194678B2 (ja) 1997-11-28 2008-12-10 キリンファーマ株式会社 キノリン誘導体およびそれを含む医薬組成物
ES2281591T3 (es) * 1999-01-22 2007-10-01 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral.
EP1243582A4 (en) * 1999-12-24 2003-06-04 Kirin Brewery QUINOLINE, QUINAZOLINE DERIVATIVES, AND MEDICINES CONTAINING SUCH SUBSTANCES
BRPI0209216B8 (pt) * 2001-04-27 2021-05-25 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd derivados de quinolina e de quinazolina, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e seus usos
US7495104B2 (en) * 2001-10-17 2009-02-24 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline or quinazoline derivatives inhibiting auto-phosphorylation of fibroblast growth factor receptors
WO2003093238A1 (fr) * 2002-05-01 2003-11-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Derives de quinoleine et derives de quinazoline inhibiteurs de l'autophosphorylation du recepteur du facteur stimulant la proliferation des macrophages
EP1559715B1 (en) * 2002-10-21 2007-09-26 Kirin Beer Kabushiki Kaisha N-{2-chloro-4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolyl)oxy]phenyl}-n'-(5-methyl-3-isoxazolyl)urea salt in crystalline form
WO2004039782A1 (ja) * 2002-10-29 2004-05-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Ｆｌｔ３自己リン酸化を阻害するキノリン誘導体およびキナゾリン誘導体並びにそれらを含有する医薬組成物
US20040229676A1 (en) * 2003-04-28 2004-11-18 Gerald Duhamel Method of playing a game of chance

Also Published As

Publication number Publication date
NO321295B1 (no) 2006-04-18
DE60033857D1 (de) 2007-04-19
PL206627B1 (pl) 2010-09-30
US20040209905A1 (en) 2004-10-21
BR0007656A (pt) 2001-10-30
EP1153920A1 (en) 2001-11-14
US20070027318A1 (en) 2007-02-01
DE60006216D1 (de) 2003-12-04
NO20012617D0 (no) 2001-05-29
NO20012617L (no) 2001-09-14
ES2208261T3 (es) 2004-06-16
JP2003286263A (ja) 2003-10-10
AU771504B2 (en) 2004-03-25
HUP0105133A3 (en) 2002-09-30
EP1384712B1 (en) 2007-03-07
EP1384712A1 (en) 2004-01-28
HUP0105133A2 (hu) 2002-07-29
WO2000043366A1 (fr) 2000-07-27
US7169789B2 (en) 2007-01-30
KR100787254B1 (ko) 2007-12-20
IL144461A (en) 2007-07-04
CA2361057C (en) 2010-04-06
EP1153920A4 (en) 2002-04-17
NZ513006A (en) 2003-10-31
PL204856B1 (pl) 2010-02-26
CN1344254A (zh) 2002-04-10
CN1183114C (zh) 2005-01-05
DE60006216T2 (de) 2004-07-15
TR200102090T2 (tr) 2002-01-21
AU3074800A (en) 2000-08-07
TWI229667B (en) 2005-03-21
HU230789B1 (en) 2018-05-02
IL144461A0 (en) 2002-05-23
ATE356117T1 (de) 2007-03-15
CA2361057A1 (en) 2000-07-27
EP1153920B1 (en) 2003-10-29
US6797823B1 (en) 2004-09-28
DE60033857T2 (de) 2007-10-25
KR20010101857A (ko) 2001-11-15
ATE253051T1 (de) 2003-11-15
PL349036A1 (en) 2002-07-01
JP3519368B2 (ja) 2004-04-12
HK1043792A1 (en) 2002-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2281591T3 (es) Derivados de n-((quinolinil)oxil)-fenil)-urea y de n-((quinazolinil)oxil)-fenil)-urea con actividad antitumoral.
KR100567649B1 (ko) 혈관 내피 성장 인자와 같은 성장 인자의 효과를 억제하는 퀴놀린 유도체
AU2002313249B2 (en) Quinoline derivative and quinazoline derivate inhibiting self-phosphorylation of hepatocytus proliferator receptor, and medicinal composition containing the same
RU2262935C2 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов ангиогенеза
US8735409B2 (en) Quinazoline derivatives
KR100831116B1 (ko) 키나아제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
KR100667719B1 (ko) Ｍｅｋ 효소의 저해제로서의 퀴놀린 유도체
ES2457396T3 (es) 3-Cianoquinolinas sustituidas como inhibidores de las proteínas tirosina quinasas
US20080300248A1 (en) Quinazoline Derivatives, Preparation Methods and Uses Thereof
WO2015043515A1 (zh) 喹唑啉衍生物及其制备方法
JP3076786B2 (ja) 治療に有用なキノリンおよびキナゾリン化合物
US11548900B2 (en) Oxazino-quinazoline and oxazino-quinoline type compound, preparation method and uses thereof
RU2256654C2 (ru) Хинолиновые и хиназолиновые производные
MXPA01007251A (es) Derivados de quinolina y derivados de quinazolina