CN102408418A - Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型，该制备方法以N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲为起始原料，在溶剂溶解条件下，与酸发生反应，得Tivozanib酸性盐粗品，然后重结晶得成品。该Tivozanib酸性盐及其晶型的制备方法具有工艺简便，能耗低，副反应少，产品质量好等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种化合物的加成盐及其制备方法和晶型，具有涉及Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型，属于化学合成技术领域。
背景技术
Tivozanib，又名AV-951，化学名为N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲。
结构式为：
Tivozanib是一种抗肿瘤靶向治疗药物，为多靶点抗血管生成抑制剂抗癌新药，主要用于治疗肾癌，在晚期肾癌的一线治疗中显示较好的疗效，其作用的主要靶点为血管内皮生长因子VEGFR1、2、3，通过抑制这三种血管内皮生长因子受体，从而发挥治疗肾脏细胞肿瘤患者的作用，患者服用Tivozanib后平均存活时间为11.8个月且没有发生恶化，对于手术摘除部分肾脏的晚期肾癌患者，疗效可达到近14.8个月。本公司通过大量试验研究，已经取得了Tivozanib化合物制备的关键技术，且申请了国家发明专利，专利名称为抗肿瘤靶向治疗药物tivozanib的合成方法，专利申请号为201110226114.4。
由于针剂和注射剂被人体吸收较快，能提高药物的生物利用度，因此Tivozanib酸性盐的研究开发显得尤为重要，具有较大的市场前景。然而，目前还没有关于Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型的文献报道。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验研究，提供Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型。
本发明的第一个目的是这样实现的：
Tivozanib酸性盐包括：N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲的盐酸盐、硝酸盐或硫酸盐。
本发明的第二个目的是这样实现的：
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲酸性盐的制备方法，将N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲在溶剂中溶解后与酸发生反应，冷却结晶。
在本发明的一些优选的实施例中，所述的酸为12N的盐酸，所述的溶剂为如下的一种或多种：1-丁醇、N，N-二甲基甲酰胺、1-丙醇。
在本发明的另一些优选的实施例中，所述的酸为65-70％的硝酸，所述的溶剂为如下的一种或多种：甲醇、N，N-二甲基甲酰胺、醋酸乙酯。
在本发明的另一些优选的实施例中，所述的酸为98％硫酸，所述的溶剂为如下的一种或两种：甲醇、乙腈。
本发明的第三个目的是这样实现的：
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲盐酸盐晶型I，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为8.75±0.2°，11.48±0.2°，15.27±0.2°，17.18±0.2°，17.51±0.2°，18.81±0.2°，20.03±0.2°，22.6±0.2°，23.02±0.2°，25.32±0.2°，25.43±0.2°，26.25±0.2°，26.63±0.2°，27.00±0.2°，28.56±0.2°处有特征峰。
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲盐酸盐晶型II，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为9.37±0.2°，12.15±0.2°，12.54±0.2°，12.89±0.2°，21.32±0.2°，21.47±0.2°，21.82±0.2°，22.13±0.2°，23.18±0.2°，24.12±0.2°，25.22±0.2°，25.95±0.2°处有特征峰。
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲盐酸盐晶型III，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为5.07±0.2°，7.20±0.2°，11.42±0.2°，14.59±0.2°，20.43±0.2°，21.87±0.2°，23.75±0.2°，24.59±0.2°，24.72±0.2°，25.18±0.2°，25.36±0.2°，26.01±0.2°处有特征峰。
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲硝酸盐晶型I，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为7.23±0.2°，9.50±0.2°，10.92±0.2°，11.89±0.2°，17.95±0.2°，18.93±0.2°，19.81±0.2°，21.91±0.2°，23.64±0.2°，23.83±0.2°，24.44±0.2°，25.51±0.2°，26.12±0.2°，27.40±0.2°，27.57±0.2°，28.34±0.2°，28.95±0.2°，29.08±0.2°处有特征峰。
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲硝酸盐晶型II，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为9.08±0.2°，11.78±0.2°，23.34±0.2°，23.45±0.2°，23.68±0.2°，24.80±0.2°，25.90±0.2°，26.21±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰。
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲硫酸盐晶型I，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为8.71±0.2°，9.41±0.2°，9.56±0.2°，12.30±0.2°，13.99±0.2°，14.41±0.2°，15.15±0.2°，17.26±0.2°，21.40±0.2°，21.96±0.2°，25.38±0.2°，25.61±0.2°，26.90±0.2°处有特征峰。
N-{2-氯-4-[(6，7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-(5-甲基-3-异恶唑基)脲硫酸盐晶型II，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为6.19±0.2°，8.1±0.2°，12.35±0.2°，13.1±0.2°，16.65±0.2°，18.38±0.2°，18.52±0.2°，21.14±0.2°，22.07±0.2°，22.15±0.2°，23.03±0.2°，23.92±0.2°，24.13±0.2°，24.78±0.2°，5.68±0.2°，26.53±0.2°，27.02±0.2°，28.14±0.2°处有特征峰。
与现有技术相比，本发明涉及的Tivozanib酸性盐及其制备方法和晶型具有如下优点和显著地进步性：(1)Tivozanib酸性盐相比Tivozanib的水溶性更好；(2)Tivozanib酸性盐制备方法工艺简便，能耗低，副反应少，产品纯度和收率高；(3)tivozanib酸性盐晶型稳定性好。
具体实施方式
下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。
实施例1Tivozanib盐酸盐晶型I的制备
在1000ml三口瓶中，加入70ml N，N-二甲基甲酰胺和10g Tivozanib，搅拌升温至60℃溶清，冷却至室温，加入4ml 12N HCl、250ml乙醇和25ml水，室温搅拌8h，然后降温至5℃，搅拌过夜，抽滤，滤饼用80ml的乙醇洗，真空干燥，得Tivozanib盐酸盐晶型I 8.4g，收率75％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)：δ2.37(s，3H)，4.02(s，3H)，4.03(s，3H)，6.50(s，1H)，6.95(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.69(s，1H)，7.70(s，1H)，7.72(d，1H)，8.32(d，1H)，8.79(d，1H)，9.01(s，1H)，10.38(s，1H).表1显示了晶体峰的位置和相对强度。
表1Tivozanib盐酸盐晶型I晶体峰的位置和相对强度。
实施例2Tivozanib盐酸盐晶型II的制备
在2000ml三口瓶中，加入60ml N，N-二甲基甲酰胺和10g Tivozanib，搅拌升温至80℃溶清，冷却至室温，加入1000ml的12N HCl，搅拌2h，升温至80℃，滴加300ml1-丙醇，搅拌至有晶体析出，然后降温至5℃搅拌过夜，抽滤，滤饼用40ml的乙醇洗，真空干燥，得Tivozanib盐酸盐晶型II9.1g，收率为84％。表2显示了晶体峰的位置和相对强度。
表2Tivozanib盐酸盐晶型II晶体峰的位置和相对强度。
实施例3Tivozanib盐酸盐晶型III的制备
在2000ml三口瓶中，加入600ml 1-丁醇、10g Tivozanib和900ml 12N HCl，搅拌1h后，升温回流至溶清，冷却至室温搅拌过夜，抽滤，真空干燥，得Tivozanib盐酸盐晶型III9.1g，收率84％。表3显示了晶体峰的位置和相对强度。
表3Tivozanib盐酸盐晶型III晶体峰的位置和相对强度
实施例4Tivozanib硝酸盐晶型I的制备：
在2000ml的三口瓶中，加入200ml甲醇和10g Tivozanib，搅拌，滴加6g 70％的硝酸，滴完室温搅拌2h，抽滤，真空干燥得粗品。将粗品加入到1000ml甲醇和500ml水中，升温回流至溶清后，冷却至5℃，搅拌过夜，抽滤，真空干燥，得Tivozanib硝酸盐晶型I 10g，收率88％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)：δ2.37(s，3H)，4.03(s，3H)，4.05(s，3H)，6.50(s，1H)，7.00(d，1H)，7.43(dd，1H)，7.53(s，1H)，7.72(d，1H)，7.74(s，1H)，8.36(d，1H)，8.84(d，1H)，8.87(s，1H)，10.23(s，1H)。表4显示了晶体峰的位置和相对强度。
表4Tivozanib硝酸盐晶型I晶体峰的位置和相对强度
实施例5Tivozanib硝酸盐晶型II的制备：
在1000ml的三口瓶中，加入200ml甲醇和10g Tivozanib，搅拌，滴加6g 70％的硝酸，滴完室温搅拌4h，抽滤，真空干燥得粗品。将粗品加入到60ml N，N-二甲基甲酰胺中，升温至100℃，溶清后冷却至室温，滴加150ml醋酸乙酯，室温搅拌过夜，抽滤，真空干燥，得Tivozanib硝酸盐晶型II10g，收率88％。表5显示了晶体峰的位置和相对强度。
表5Tivozanib硝酸盐晶型II晶体峰的位置和相对强度
实施例6Tivozanib硫酸盐晶型I的制备：
在2000ml三口瓶中，加入250ml甲醇和10g Tivozanib，搅拌，滴加7g 98％的浓硫酸，滴完室温搅拌4h，抽滤，真空干燥得粗品。将粗品加入1000ml乙腈和200ml水中，升温回流溶清后，冷却至5℃，搅拌过夜，抽滤，真空干燥，得Tivozanib硫酸盐晶型I 9.6g，收率78％。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6/ppm)：δ2.37(s，3H)，4.02(s，3H)，4.04(s，3H)，6.50(s，1H)，6.96(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.71(d，1H)，7.72(s，1H)，8.35(d，1H)，8.81(d，1H)，8.87(s，1H)，10.22(s，1H)。表6显示了晶体峰的位置和相对强度。
表6Tivozanib硫酸盐晶型I晶体峰的位置和相对强度
实施例7Tivozanib硫酸盐晶型II的制备
在1000ml三口瓶中，加入250ml甲醇和10g Tivozanib，搅拌，滴加7g 98％的浓硫酸，滴完后室温搅拌4h，抽滤，真空干燥得粗品。将粗品加入到150mlN，N-二甲基甲酰胺中，升温至140℃溶清后冷却至5℃，搅拌过夜，抽滤，真空干燥，得Tivozanib硫酸盐晶型II5g，收率41％。表7显示了晶体峰的位置和相对强度。
表7Tivozanib硫酸盐晶型II晶体峰的位置和相对强度
实施例873℃条件下晶型稳定性的测定试验：
本发明实施例制备的Tivozanib盐酸盐晶型I、II、III，硝酸盐晶型I，硫酸盐的晶型I、II在73℃能保存2周。两周后，73℃条件下各种晶型通过X-射线衍射图来来评价其稳定性。
对与盐酸盐，晶型III转化为晶型II见表8，对于硫酸盐，晶型II转化为新晶型见表9.对于其他晶型，观察结果没有任何改变，表明这些晶型在高温条件下比较稳定。
表8盐酸盐晶型III转化为晶型II的X-射线衍射数据
| 衍射角(2θ) | 相对强度(＞20％) |
| 9.38 | 45 |
| 12.13 | 57 |
| 12.60 | 28 |
| 12.96 | 30 |
| 20.39 | 23 |
| 21.31 | 37 |
| 21.51 | 34 |
| 21.80 | 29 |
| 22.15 | 34 |
| 21.80 | 29 |
| 22.15 | 56 |
| 23.04 | 31 |
| 23.20 | 32 |
| 24.24 | 38 |
| 25.35 | 100 |
| 26.13 | 36 |
| 26.58 | 21 |
表9硫酸盐晶型II转化为新晶型X-射线衍射数据
| 衍射角(2θ) | 相对强度(＞20％) |
| 6.22 | 25 |
| 8.69 | 26 |
| 9.59 | 24 |
| 12.44 | 49 |
| 13.91 | 70 |
| 14.72 | 40 |
| 15.44 | 80 |
| 17.30 | 33 |
| 17.48 | 31 |
| 21.56 | 31 |
| 21.97 | 100 |
| 22.62 | 37 |
| 25.00 | 48 |
| 25.19 | 43 |
| 26.32 | 47 |
| 26.55 | 24 |
| 27.15 | 30 |
| 29.83 | 24 |
实施例9晶型在高湿度(40℃，相对湿度75％)条件下的稳定性测定试验：
本发明实施例制备的Tivozanib盐酸盐的晶型I、II、III，硝酸盐晶型I，硫酸盐的晶型I、II在40℃，相对湿度75％条件下能保存2周。两周后，40℃，相对湿度75％条件下各种晶型通过X-射线衍射图来来评价其稳定性。
对于盐酸盐，晶型III转化为晶型II见表10，对于硫酸盐，晶型I转化为晶型I和新晶型见表11，晶型II转化为新晶型见表12，对于其他晶型，观察结果没有任何改变，表明这些晶型在高湿度条件下比较稳定。
表10盐酸盐晶型III转化为晶型II(40℃，相对湿度75％)X-射线衍射数据
| 衍射角(2θ) | 相对强度(＞20％) |
| 8.74 | 25 |
| 11.46 | 100 |
| 15.28 | 27 |
| 17.53 | 23 |
| 18.79 | 20 |
| 19.99 | 22 |
| 22.58 | 57 |
| 23.01 | 53 |
| 23.36 | 23 |
| 25.35 | 42 |
| 26.25 | 56 |
| 26.60 | 55 |
| 27.01 | 28 |
| 28.55 | 35 |
表11硫酸盐晶型I转化为晶型I和新晶型(40℃，相对湿度75％)X-射线衍数据
| 衍射角(2θ) | 相对强度(＞20％) |
| 9.18 | 54 |
| 9.53 | 34 |
| 10.08 | 24 |
| 12.27 | 33 |
| 13.94 | 33 |
| 14.33 | 23 |
| 14.65 | 30 |
| 15.18 | 100 |
| 17.94 | 23 |
| 18.36 | 24 |
| 21.96 | 42 |
| 22.59 | 22 |
| 22.77 | 25 |
| 23.28 | 22 |
| 23.98 | 21 |
| 24.14 | 21 |
| 26.40 | 23 |
表12硫酸盐晶型II转化为新晶型(40℃，相对湿度75％)X-射线衍射数据
| 衍射角(2θ) | 相对强度(＞20％) |
| 10.20 | 100 |
| 15.27 | 69 |
| 15.65 | 89 |
| 20.73 | 69 |
| 22.61 | 67 |
| 22.79 | 65 |
| 24.52 | 73 |
| 25.04 | 63 |
| 25.21 | 71 |
| 25.57 | 85 |
| 25.69 | 87 |
| 26.18 | 76 |
| 26.46 | 67 |
| 27.52 | 64 |
| 27.29 | 63 |
实施例9物理承受作用力对Tivozanib酸性盐晶型的稳定性影响：
取本发明实施例制备的Tivozanib盐酸盐的晶型I、II、III，硝酸盐晶型I，硫酸盐的晶型I、II各1g，分别于玛瑙研钵或瓷研钵中，研碎，通过各种晶型通过X-射线衍射图来评价其稳定性。
通过X-射线衍射图来说明其最低相对强度，盐酸盐的晶型III见表13，硫酸盐的晶型I见表14，硫酸盐的晶型II见表15，对于其他晶型，观察结果没有任何改变，表明这些晶型在物理作用力条件下比较稳定。
表13盐酸盐的晶型III的X-射线衍射图
| 衍射角(2θ) | 峰值强度(研磨前) | 峰值强度(研磨后) |
| 5.07 | 842 | - |
| 7.20 | 2162 | 1412 |
| 11.42 | 1275 | 751 |
| 14.58 | 880 | - |
| 20.43 | 909 | - |
| 21.86 | 1282 | 1115 |
| 23.75 | 1130 | 1152 |
| 24.59 | 1156 | 1181 |
| 24.71 | 910 | - |
| 25.18 | 1313 | - |
| 25.34 | 1301 | 1437 |
| 26.01 | 1329 | 1254 |
表14硫酸盐的晶型I的X-射线衍射图
| 衍射角(2θ) | 峰值强度(研磨前) | 峰值强度(研磨后) |
| 8.71 | 1174 | 742 |
| 9.40 | 1320 | 975 |
| 9.56 | 964 | - |
| 12.30 | 1699 | 1400 |
| 13.98 | 1944 | 1213 |
| 13.98 | 1944 | 1213 |
| 14.41 | 1175 | 818 |
| 15.13 | 2045 | 1621 |
| 17.28 | 1097 | 790 |
| 21.40 | 796 | - |
| 25.39 | 844 | 1000 |
| 25.61 | 712 | 724 |
| 26.90 | 728 | 1160 |
表15硫酸盐的晶型II的X-射线衍射图
| 衍射角(2θ) | 峰值强度(研磨前) | 峰值强度(研磨后) |
| 6.19 | 1829 | 1459 |
| 8.09 | 784 | 676 |
| 12.35 | 1870 | 1368 |
| 13.08 | 804 | 646 |
| 16.65 | 2402 | 1653 |
| 18.38 | 916 | 913 |
| 18.52 | 1086 | 731 |
| 21.12 | 687 | - |
| 22.07 | 1423 | 1638 |
| 22.17 | 1658 | - |
| 23.03 | 945 | - |
| 23.94 | 907 | 863 |
| 24.13 | 825 | 664 |
| 24.78 | 773 | 724 |
| 25.68 | 1008 | 1017 |
| 26.54 | 844 | 736 |
| 27.02 | 801 | - |
| 28.14 | 801 | 746 |
实施例9晶型的吸湿性测定试验：
本发明实施例制备的Tivozanib盐酸盐的晶型I、II、III，硝酸盐晶型I，硫酸盐的晶型I、II在40℃，相对湿度75％条件下能保存2周。保存前和保存后各种晶型的重量是不相同的。对于各种晶型，他们重量的改变表明它们具有的高吸湿性，具体结果见表16。
表16盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐晶型吸湿性表
| 盐的晶型 | 2天后 | 1周后 | 2周后 |
| 盐酸盐晶型I | 0.00％ | 001％ | 0.00％ |
| 盐酸盐晶型II | 0.30％ | 0.29％ | 0.20％ |
| 盐酸盐晶型III | 1.06％ | 1.49％ | 1.93％ |
| 硫酸盐晶型I | 4.20％ | 4.21％ | 4.25％ |
| 硝酸盐晶型I | 2.04％ | 2.22％ | 2.22％ |
Claims (12)
1.N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲的盐酸盐、硝酸盐或硫酸盐。
2.N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲酸性盐的制备方法，将N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲在溶剂中溶解后与酸发生反应，冷却结晶。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的酸为12N的盐酸，所述的溶剂为如下的一种或多种：1-丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、1-丙醇。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的酸为65-70%的硝酸，所述的溶剂为如下的一种或多种：甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、醋酸乙酯。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的酸为98%硫酸，所述的溶剂为如下的一种或两种：甲醇、乙腈。
6.N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲盐酸盐晶型Ⅰ，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为8.75±0.2°，11.48±0.2°，15.27±0.2°，17.18±0.2°，17.51±0.2°，18.81±0.2°，20.03±0.2°，22.6±0.2°，23.02±0.2°，25.32±0.2°，25.43±0.2°，26.25±0.2°，26.63±0.2°，27.00±0.2°，28.56±0.2°处有特征峰。
7.N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲盐酸盐晶型Ⅱ，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为9.37±0.2°，12.15±0.2°，12.54±0.2°，12.89±0.2°，21.32±0.2°，21.47±0.2°，21.82±0.2°，22.13±0.2°，23.18±0.2°，24.12±0.2°，25.22±0.2°，25.95±0.2°处有特征峰。
8.N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲盐酸盐晶型Ⅲ，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为5.07±0.2°，7.20±0.2°，11.42±0.2°，14.59±0.2°，20.43±0.2°，21.87±0.2°，23.75±0.2°，24.59±0.2°，24.72±0.2°，25.18±0.2°，25.36±0.2°，26.01±0.2°处有特征峰。
9.N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲硝酸盐晶型Ⅰ，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为7.23±0.2°，9.50±0.2°，10.92±0.2°，11.89±0.2°，17.95±0.2°，18.93±0.2°，19.81±0.2°，21.91±0.2°，23.64±0.2°，23.83±0.2°，24.44±0.2°，25.51±0.2°，26.12±0.2°，27.40±0.2°，27.57±0.2°，28.34±0.2°，28.95±0.2°，29.08±0.2°处有特征峰。
10.N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲硝酸盐晶型Ⅱ，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为9.08±0.2°，11.78±0.2°，23.34±0.2°，23.45±0.2°，23.68±0.2°，24.80±0.2°，25.90±0.2°，26.21±0.2°，26.5±0.2°处有特征峰。
11.N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲硫酸盐晶型Ⅰ，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为8.71±0.2°，9.41±0.2°，9.56±0.2°，12.30±0.2°，13.99±0.2°，14.41±0.2°，15.15±0.2°，17.26±0.2°，21.40±0.2°，21.96±0.2°，25.38±0.2°，25.61±0.2°，26.90±0.2°处有特征峰。
12.N-{2-氯-4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉)氧基]苯基}-N’-（5-甲基-3-异恶唑基）脲硫酸盐晶型Ⅱ，该晶型X-射线粉末衍射在反射角2θ为6.19±0.2°，8.1±0.2°，12.35±0.2°，13.1±0.2°，16.65±0.2°，18.38±0.2°，18.52±0.2°，21.14±0.2°，22.07±0.2°，22.15±0.2°，23.03±0.2°，23.92±0.2°，24.13±0.2°，24.78±0.2°，5.68±0.2°，26.53±0.2°，27.02±0.2°，28.14±0.2°处有特征峰。
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