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CN102453024B - 一种尼罗替尼盐酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents

一种尼罗替尼盐酸盐晶型及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种式(I)所示的尼罗替尼盐酸盐的新晶形，所述尼罗替尼盐酸盐晶形使用Cu-Kα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ和相对强度表达的X射线衍射图谱如表1所示。与现有技术相比，本发明提供尼罗替尼盐酸盐新晶形具有更好的溶解度。

Description

一种尼罗替尼盐酸盐晶型及其制备方法
技术领域
本发明涉及尼罗替尼，具体涉及一种尼罗替尼盐酸盐晶形及其制备方法。 
背景技术
尼罗替尼，英文名为Nilotinib，化学名为4-甲基-3-3((4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基)氨基)-N-(5-4(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺，其结构式如式(II)所示： 
尼罗替尼是由瑞士诺华制药公司研发的高选择性口服酪氨酸激酶抑制剂，其单盐酸盐一水合物于2007年10月在美国FDA批准上市，商品名为Tasigna(达希纳)，临床用于治疗对甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate)无效的血癌慢性粒细胞白血病(CML)。尼罗替尼是由伊马替尼的分子结构改进而来的，对BCR-ABL激酶活性有更强的选择性，对酪氨酸激酶的抑制作用较伊马替尼强30倍。因此，尼罗替尼可抑制对伊马替尼耐药的BCR-ABL突变型的激酶活性。此外。尼罗替尼还能替代KIT(干细胞因子受体)和PDGFR(人血小板衍生生长因子受体)激酶活性。世界专利WO2007015871和WO2007015870对尼罗替尼制备成盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐及各种晶形作了报道。 
固体药物多晶型状态是研究药物存在状态的重要内容，对于多数化学药物，一般都存在多晶型现象，由于这些不同的晶型物质影响着药物的理化性质和生物活性，所以在研究药物的原料、制剂配方等方 面，均应考虑药物晶型的存在状态。对于尼罗替尼，在专利WO2007015871中，已经公开了一部分尼罗替尼盐酸盐的晶形，例如尼罗替尼晶形单盐酸盐单水晶形B。晶形B的X-射线粉末衍射图在下列2θ角上有最大值：7.2°、9.2°、11.4°、12.0°、12.3°、14.6°、14.8°、15.7°、17.6°、19.2°、19.5°、20.5°、22.0°、23.4°、23.9°、25.0°、25.5°、25.9°、27.0°。由于晶形B的溶解度较低，因此使用受到较大的限制。 
发明内容
本发明要解决的问题在于提供一种尼罗替尼盐酸盐晶形，与现有技术相比，本发明制备的盐酸尼罗替尼盐酸盐晶形具有更好的溶解度。 
为了解决以上技术问题，本发明提供一种尼罗替尼盐酸盐晶形，所述尼罗替尼盐酸盐晶形具有式(I)所示的结构， 
将所述尼罗替尼盐酸盐晶形使用Cu-Kα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ和相对强度表达，具有如表1所示的X射线衍射图表： 
表1尼罗替尼盐酸盐晶形X射线衍射图表 
本发明还提供一种表1所述的尼罗替尼盐酸盐晶形的制备方法，包括： 
a)取尼罗替尼游离碱溶解在有机溶剂中得到第一溶液； 
b)将所述第一溶液滴加到醚的盐酸溶液中进行反应； 
c)将所述反应得到的产物过滤后烘干得到尼罗替尼盐酸盐晶形。 
优选的，所述有机溶剂选自醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂中的一种或醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂。 
优选的，所述醚的盐酸溶液中醚为乙醚、苯丙醚、异丙醚、甲基叔丁醚。 
优选的，所述尼罗替尼游离碱与所述醚的盐酸溶液中的盐酸的物质的量比值为1∶0.95～1∶1.2。 
优选的，所述步骤b)包括： 
b1)将第一溶液滴加到醚的盐酸溶液中； 
b2)保温。 
优选的，所述步骤b)之前还包括将所述醚的盐酸溶液冷却到5℃～-50℃的步骤。 
优选的，所述步骤b1)中的滴加时间不超过10小时。 
优选的，所述步骤b2)中保温的时间不超过12小时。 
优选的，所述步骤c)包括： 
c1)将所述反应得到的产物过滤； 
c2)将过滤后的产物在真空条件下干燥； 
c3)将干燥后的产物在40℃～60℃烘干。 
本发明提供一种尼罗替尼盐酸盐晶形及其制备方法，所述尼罗替尼盐酸盐晶形的具有如表1所示的X射线衍射图谱，与现有技术相比，本发明制备的尼罗替尼盐酸盐具有更高的溶解度。 
附图说明
图1为本发明实施例1制备的尼罗替尼盐酸盐晶形的X射线衍射 图谱； 
图2为本发明实施例2制备的尼罗替尼盐酸盐晶形的X射线衍射图谱。 
具体实施方式
为了进一步了解本发明，下面结合实施例对本发明优选实施方案进行描述，但是应当理解，这些描述只是为进一步说明本发明的特征和优点，而不是对本发明权利要求的限制。 
本发明提供一种式(I)所示的尼罗替尼盐酸盐晶形， 
将式(I)所示的尼罗替尼盐酸盐晶形使用Cu-Kα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ和相对强度表达的X射线衍射图谱如表1所示。 
本发明还提供一种表1所示的盐酸尼罗替尼盐酸盐晶形的制备方法，包括： 
a)取尼罗替尼游离碱溶解在有机溶剂中得到第一溶液； 
b)将所述第一溶液滴加到醚的盐酸溶液中进行反应； 
c)将所述反应得到的产物过滤后烘干得到尼罗替尼盐酸盐晶形。 
按照本发明，制备所述尼罗替尼盐酸盐晶形时，以尼罗替尼游离碱为原料，将尼罗替尼游离碱溶解在有机溶剂中得到第一溶液。所述有机溶剂选自醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂中的一种或醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂。所述醇类有机溶剂的具体例子可以为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇，但不限于此。所述卤代烃类有机溶剂的具体例子可以为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烯，但不限于此。所述醚类有机溶剂的具体例子可以为四氢呋喃、乙醚、异丙醚、苯甲醚、甲基叔丁基醚，但不限于此。所述酮类有机溶剂的具体例子可以为丙酮、 甲基异丁基酮、丁酮、甲基丁基酮，但不限于此。所述酯类有机溶剂的具体例子可以为乙酸乙酯、乙酸异丁酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯，但不限于此，所述有机溶剂优选为甲醇和二氯甲烷的混合溶液，所述混合溶液中甲醇和二氯甲烷的体积比优选为1∶99～99∶1，更优选为1∶9～1∶1。 
按照本发明，所述醚的盐酸溶液的具体例子可以为乙醚盐酸溶液、苯甲醚盐酸溶液、异丙醚盐酸溶液、甲基叔丁基醚盐酸溶液，但不限于此。所述尼罗替尼游离碱与所述醚的盐酸溶液中的盐酸的物质了的量比值优选为1∶0.95～1∶1.2，更优选为1∶0.95～1∶1.05，更优选为1∶0.98～1∶1.02。 
按照本发明，所述步骤b)之前还包括将所述醚的盐酸溶液冷却到10℃～-50℃的步骤，优选的，将所述醚的盐酸溶液冷却到5℃～-50℃，更优选为冷却到0℃～-50℃。 
按照本发明，所述步骤b)优选包括： 
b1)将第一溶液滴加到醚的盐酸溶液中； 
b2)保温。 
按照本发明，所述步骤b1)中，将所述第一溶液滴加到醚的盐酸溶液时的滴加时间优选控制在不超过10小时，更优选控制在1小时～5小时。所述步骤b2)中的保温时间优选为不超过12小时，更优选为不超过5小时，更优选不超过1小时。 
按照本发明，所述步骤c)包括： 
c 1)将所述反应得到的产物过滤； 
c2)将过滤后的产物在真空条件下干燥； 
c3)将干燥后的产物在40℃～60℃烘干。 
对于过滤方法，可以按照本领域技术人员熟知的方法进行过滤，本发明并无特别限制。干燥可以使用本领域技术人员熟知的真空干燥器进行干燥，干燥温度优选在常温下进行，干燥时间优选为至少20min，更优选为至少30min，更优选为1小时～3小时，更优选为1小时。对于烘干温度，优选为40℃～60℃，更优选为42℃～58℃，更 优选为45℃～55℃。 
以下以具体实施例说明本发明的效果，但本发明的保护范围不受以下实施例的限制。 
以下实施例中： 
使用日本理学D/MAX-2200型衍射仪进行X射线衍射实验： 
靶：Cu-Kα 2θ＝2°～70°； 
阶跃角：0.04°； 
管压：40KV； 
管流：40mA； 
扫描速度：10°/min 
步长：0.033°。 
实施例1 
在洁净干燥的500mL四口烧瓶中，投入尼罗替尼游离碱单体10g、甲醇50mL、二氯甲烷400mL，启动搅拌，加热至回流溶解透明，过滤得到第一溶液，将第一溶液移入滴加漏斗。 
准备盐酸浓度为3.0mol.L-1的甲基叔丁基醚盐酸溶液6.3mL和甲基叔丁基醚400ml的混合溶液。 
将所述混合溶液用冰盐水冷却至2℃，通氮气保护下滴加溶解好的尼罗替尼游离碱，于1.5小时滴完，滴加时温度保持在4℃，滴加毕，再保温1.2小时，保温毕，过滤。 
用20ml甲基叔丁基醚淋洗湿品，抽干后，放入真空烘箱中，先不升温真空干燥1小时，再升温至50℃烘干，得干品：11g，收率：100％； 
测量本例制备的尼罗替尼盐酸盐晶形的X射线衍射图镨如图1所示。 
实施例2 
在洁净干燥的500mL四口烧瓶中，投入尼罗替尼游离碱单体10g、甲醇100mL、二氯甲烷150mL，启动搅拌，加热至回流溶解透明，过滤得到第一溶液，将第一溶液移入滴加漏斗中； 
准备盐酸浓度为3.0mol.L-1的甲基叔丁基醚盐酸溶液6.3mL和120ml甲基叔丁基醚混合溶液。 
将所述混合溶液用冰盐水冷却至4℃，通氮气保护下滴加溶解好的尼罗替尼游离碱，于1.5小时滴完，滴加时温度保持在4℃，滴加毕，再保温1.2小时，保温毕，过滤。 
用20ml甲基叔丁基醚淋洗湿品，抽干后，放入真空烘箱中，先不升温真空干燥1小时，在升温至55℃烘干，得干品：9g，收率：81.6％； 
测量本例制备的尼罗替尼盐酸盐晶形的X射线衍射图谱如图2所示。 
溶解度实验： 
在25℃±5的水浴中，将依据实施例1的产物尼罗替尼盐酸盐新晶形以及依据国际专利WO2007015870所述方法制备的晶形B用1mL甲醇和乙酸乙酯分别进行溶剂平衡实验至少20小时，然后将溶液过滤，在空气中干燥10分钟，在真空中蒸发溶剂之后，通过重量分析法测定在所述溶剂中的近似溶解，结果列于下表2。 
表2 在25℃用溶剂平衡实验结果 
从表2中可以看出，本发明制备的晶形与晶形B相比在甲醇中溶解度提高了25％。 
以上对本发明所提供的尼罗替尼盐酸盐新晶形及制备方法进行了详细介绍。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。 

Claims (9)

1.一种式（Ⅰ）所示的尼罗替尼盐酸盐晶型，
其特征在于，将所述尼罗替尼盐酸盐晶型使用Cu-Kα辐射，用晶面间距d、布拉格角2θ和相对强度表达的X射线衍射图谱如下表所示：
2.权利要求1所述的尼罗替尼盐酸盐晶型的制备方法，其特征在于，包括：
a）取尼罗替尼游离碱溶解在有机溶剂中得到第一溶液；
b）将所述第一溶液滴加到醚的盐酸溶液中进行反应；
c）将所述反应得到的产物过滤后烘干得到尼罗替尼盐酸盐晶型；
其中，所述步骤a)中有机溶剂选自醇类有机溶剂、卤代烃类有机溶剂、醚类有机溶剂、酮类有机溶剂、酯类有机溶剂中的一种或醇类溶剂和卤代烃类溶剂的混合溶剂。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述醚的盐酸溶液中的醚为乙醚、苯丙醚、异丙醚、甲基叔丁醚。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述尼罗替尼游离碱与所述醚的盐酸溶液中的盐酸的物质的量比值为1：0.95～1：1.2。
5.根据权利要求2至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b）包括：
b1）将第一溶液滴加到醚的盐酸溶液中；
b2）保温。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b）之前还包括将所述醚的盐酸溶液冷却到5℃～-50℃的步骤。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b1）中的滴加时间不超过10小时。
8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b2）中保温的时间不超过12小时。
9.根据权利要求2至4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述步骤c）包括：
c1）将所述反应得到的产物过滤；
c2）将过滤后的产物在真空条件下干燥；
c3）将干燥后的产物在40℃～60℃烘干。
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