CN101684107A - 非布索坦的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了2－(3－氰基－4－异丁氧基)苯基－4－甲基－5－噻唑甲酸(简称“非布索坦”，式I的新晶型X、Y和Z及其制备方法，并通过熔点和粉末X衍射图确证。利用本发明方法制备得到的非布索坦对温度、光照和湿度极其稳定，利于长期存放，所使用溶剂安全并易于去除，操作简单宜于工业化生产，并且适用直接用于制剂生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学，具体涉及2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸(简称“非布索坦”)的晶型X、晶型Y、晶型Z及其制备方法
背景技术
2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基-5-噻唑甲酸的通用名为非布索坦或非布司他，主要用于高尿酸血症的治疗。
EP513379报道了非布索坦的合成方法，文中提到了用乙醇重结晶得到最终产品，但是没有讲述晶型的问题。在中国专利CN1275126中记载了非布索坦具有五种晶型A、B、C、D、G和一种非晶形态，其中A晶是其中相对的稳定晶型，D晶为甲醇化物，G晶为水合物。此篇专利都采用甲醇/水或者异丙醇/水的混合溶剂体系进行结晶，并且可以根据不同的干燥方法进行晶型转换。
发明内容
本发明的目的在于提供新的非布索坦的晶型，即晶型X、晶型Y和晶型Z。本发明的另一种目的在于提供简单的适合工业化的制备非布索坦上述新晶型的方法。
其中，非布索坦晶型X的特征：
其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为：4.08，4.77，5.73，6.80，7.17，7.91，8.27，9.62，9.99，11.66，12.70，13.70，14.30，15.42，15.90，16.80，17.51，18.06，18.42，20.48，20.95，23.27，23.72，24.78，25.18，25.82，26.10，26.64，26.96，27.90，28.85，29.70，31.08，34.18，其X-射线粉末衍射图见图1。
非布索坦晶型Y的特征：
其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为：6.60，7.18，11.68，12.8，13.26，14.4，16.1，16.46，17.46，18.98，19.58，20.96，21.92，22.68，23.76，24.69，25.16，25.83，26.65，27.88，36.70，其X-射线粉末衍射图见图2。
非布索坦晶型Z的特征：
其X-射线粉末衍射图在反射角2θ约为：4.81，5.84，6.68，8.08，9.20，9.66，11.66，13.32，13.82，14.64，16.22，17.38，18.12，21.36，23.18，24.84，25.24，25.80，26.62，27.92，其X-射线粉末衍射图见图3。
晶型X是将非布索坦与丁酮加热溶解后，冷却重结晶得到。丁酮用量为非布索坦的1-20倍量w/v，优选2-8倍量的溶剂w/v；加热所需的温度为0-100℃，优选为50-80℃。
晶型Y是将非布索坦溶于丙酮中、然后搅拌下滴加乙腈，冷却析晶，过滤，烘干得到。上述过程中丙酮的用量为非布索坦重量的1-10倍，优选2-5倍，乙腈的用量为非布索坦重量的1-20倍，优选2-5倍；加热温度为40-100℃，优选40-60℃；其中乙腈∶丙酮的比例优选1-10倍，更优选2-5倍v/v。
晶型Z是将非布索坦与异丙醇加热溶解后，冷却重结晶得到。异丙醇用量为非布索坦的1-20倍量w/v，优选3-8倍量的溶剂w/v；
中国专利CN1275126结晶所用的溶剂为甲醇和水，操作烦琐，难以重现。而本发明中普遍采用单一溶剂如丁酮或异丙醇，或固定比例的混合溶剂如丙酮和乙腈作为溶剂，所用溶剂容易除去，而且操作简单，易于工业化，而且所得晶型稳定可长期储存。
另外，经过吸湿性实验的比较表明，非布索坦晶型X、Y和Z在高湿条件下稳定，光照实验表明其稳定性好，具体数据见下表1。
| 晶型 | 92.5％湿度吸湿增重 | 光照10天有关物质变化 | 高温10天有关物质变化 |
| X | 3.42％ | 无明显变化 | 无明显变化 |
| Y | 4.68 | 无明显变化 | 无明显变化 |
| Z | 5.36 | 无明显变化 | 无明显变化 |
表1：晶体X、Y和Z的稳定性实验研究结果
实验表明，非布索坦晶型X、Y和Z在高湿、高温和光照条件下，有关物质无明显变化。适于长期保存和用于制剂加工。
附图说明
本申请中包括的附图是构成说明书的一部分，附图与说明书和权利要求项一起用于说明本发明的实质内容，用于更好地理解本发明。
图1为非布索坦晶型X的X-ray粉末衍射图谱；
图2为非布索坦晶型Y的X-ray粉末衍射图谱；
图3为非布索坦晶型Z的X-ray粉末衍射图谱；
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步阐述，但这些实施例不对本发明构成任何限制。
实施例1
非布索坦晶型X的制备方法：
将非布索坦1g，加入丁酮6ml中，加热回流溶解，然后搅拌下冷至室温，搅拌2小时后，过滤。60℃烘干。得到晶型X样品0.7克，熔点为201-204℃。
实施例2
非布索坦晶型X的制备方法：
将非布索坦5g，加入丁酮20ml中，加热回流溶解，然后搅拌下冷至室温，搅拌2小时后，过滤。60℃烘干。得到晶型X样品4.1克，熔点为201-204℃。
晶型X粉末X-ray衍射20为：4.08，4.77，5.73，6.80，7.17，7.91，8.27，9.62，9.99，11.66，12.70，13.70，14.30，15.42，15.90，16.80，17.51，18.06，18.42，20.48，20.95，23.27，23.72，24.78，25.18，25.82，26.10，26.64，26.96，27.90，28.85，29.70，31.08，34.18
实施例3
非布索坦晶型Y的制备方法：
将非布索坦2g加入丙酮5毫升回流溶解，然后搅拌回流下滴加乙腈10ml，加毕冷却至室温，搅拌1小时后，过滤。60℃烘干。得到非布索坦晶型Y样品1.4克，熔点202-204℃
实施例4
非布索坦晶型Y的制备方法：
将非布索坦6g加入丙酮18毫升回流溶解，然后搅拌回流下滴加乙腈60ml，加毕冷却至室温，搅拌1小时后，过滤。60℃烘干。得到非布索坦晶型Y样品4.8克，熔点202-204℃
晶型Y粉末X-ray衍射20为：6.60，7.18，11.68，12.8，13.26，14.4，16.1，16.46，17.46，18.98，19.58，20.96，21.92，22.68，23.76，24.69，25.16，25.83，26.65，27.88，36.70，
实施例5
非布索坦晶型Z的制备方法：
将非布索坦1g，加入异丙醇3ml中，加热回流溶解，然后搅拌下冷至室温，搅拌1小时后，过滤。60℃烘干。得到晶型X样品0.76克，熔点为198～201℃。
实施例6
非布索坦晶型Z的制备方法：
将非布索坦5g，加入异丙醇40ml中，加热回流溶解，然后搅拌下冷至室温，搅拌2小时后，过滤。60℃烘干。得到晶型X样品4.3克，熔点为198～201℃。
晶型Z粉末X-ray衍射20为：4.81，5.84，6.68，8.08，9.20，9.66，11.66，13.32，13.82，14.64，16.22，17.38，18.12，21.36，23.18，24.84，25.24，25.80，26.62，27.92，
实施例7
在以下条件进行晶体X、Y和Z的稳定性实验：
| 晶型 | 92.5％湿度吸湿增重 | 光照10天有关物质变化 | 高温10天有关物质变化 |
| X | 3.42％ | 无明显变化 | 无明显变化 |
| Y | 4.68％ | 无明显变化 | 无明显变化 |
| Z | 5.36％ | 无明显变化 | 无明显变化 |
实验表明，非布索坦晶型X、Y和Z在高湿、高温和光照条件下，有关物质无明显变化。适于长期保存和用于制剂加工。
Claims (13)
1、一种式(1)的非布索坦的多晶型X及其制备方法，该晶型的X-射线粉末衍射图在2θ为：4.08，4.77，5.73，6.80，7.17，7.91，8.27，9.62，9.99，11.66，12.70，13.70，14.30，15.42，15.90，16.80，17.51，18.06，18.42，20.48，20.95，23.27，23.72，24.78，25.18，25.82，26.10，26.64，26.96，27.90，28.85，29.70，31.08，34.18
2、一种如权利要求1所述的非布索坦的多晶型X，其特征在于，所述晶型的熔点为201～204℃。
3、一种式(1)的非布索坦的多晶型Y及其制备方法，该晶型的X-射线粉末衍射图在2θ为：6.60，7.18，11.68，12.8，13.26，14.4，16.1，16.46，17.46，18.98，19.58，20.96，21.92，22.68，23.76，24.69，25.16，25.83，26.65，27.88，36.70。
4、一种如权利要求3所述的非布索坦的多晶型Y，其特征在于，所述晶型的熔点为202～204℃。
5、一种式(1)的非布索坦的多晶型Z及其制备方法，该晶型的X-射线粉末衍射图在2θ为：4.81，5.84，6.68，8.08，9.20，9.66，11.66，13.32，13.82，14.64，16.22，17.38，18.12，21.36，23.18，24.84，25.24，25.80，26.62，27.92。
6、一种如权利要求5所述的非布索坦的多晶型Z，其特征在于，所述晶型的熔点为198～201℃。
7、一种如权利要求1所述的多晶型X制备方法，通过将所述化合物加热溶解并重结晶的方法得到产品，其特征在于使用丁酮作结晶溶剂。
8、一种如权利要求1和7所述的非布索坦的多晶型X的制备方法，其特征在于将非布索坦溶解丁酮中，加热溶解，然后逐步冷却结晶，过滤收集所形成的晶体。丁酮用量为非布索坦的1-20倍量w/v，优选2-8倍量的溶剂w/v；加热所需的温度为0-100℃，优选为50-80℃。
9、一种如权利要求3所述的非布索坦的多晶型Y的制备方法，其特征在于将非布索坦溶解丙酮中，加热溶解，然后搅拌下加入乙腈，然后冷却结晶，过滤收集所形成的晶体。
10.根据权利要求3和9所述的非布索坦的多晶型Y的制备方法，其特征在于加热溶解于丙酮和乙腈中结晶，丙酮用量为非布索坦的1-10倍量w/v，优选2-5倍量的溶剂w/v；乙腈用量为非布索坦的3-20倍量w/v，优选3-5倍量的溶剂w/v。
11.根据权利要求3，9和10所述的非布索坦的多晶型Y的制备方法，结晶溶剂用丙酮和乙腈混合溶剂，其中乙腈∶丙酮的比例优选1-10倍，更优选2-5倍v/v。
12、一种如权利要求1所述的非布索坦的多晶型Z的制备方法，其特征在于将非布索坦溶解异丙醇中，加热溶解，然后冷却结晶，过滤收集所形成的晶体。
13.根据权利要求4和12所述的非布索坦的多晶型Z的制备方法，其特征在于加热溶解于异丙醇中结晶，异丙醇用量为非布索坦的1-20倍量w/v，优选3-8倍量的溶剂w/v。
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| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20100331 |