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KR100732440B1 - 질소 함유 방향환 유도체 - Google Patents

질소 함유 방향환 유도체 Download PDF

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KR100732440B1
KR100732440B1 KR1020057003337A KR20057003337A KR100732440B1 KR 100732440 B1 KR100732440 B1 KR 100732440B1 KR 1020057003337 A KR1020057003337 A KR 1020057003337A KR 20057003337 A KR20057003337 A KR 20057003337A KR 100732440 B1 KR100732440 B1 KR 100732440B1
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carbonyl
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yloxy
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KR1020057003337A
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아키히코 츠루오카
도모히로 마츠시마
마사유키 마츠쿠라
가즈키 미야자키
게이코 다카하시
준이치 가마타
요시오 후쿠다
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에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물에 관한 것이다:
Figure 112005010275622-pct00094
식 중, X1은 질소 원자 또는 식 -CR10=으로 표시되는 기를 의미하고; X2는 질소 원자 또는 식 -CR11=로 표시되는 기를 의미하며; Y는 산소 원자 등을 의미하고; R1은 C1-6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C6-10 아릴옥시기, 식 -NR12aR12b으로 표시되는 기 등을 의미하며; R2는 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기 등을 의미하고; R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기 등을 의미하며; R9는 식 -NR16aR16b으로 표시되는 기등을 의미하고; R12a, R12b, R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기 등을 의미한다

Description

질소 함유 방향환 유도체{AZAARENE DERIVATIVES}
본 발명은 혈관 신생의 이상증식을 수반하는 각종 질환에 대한 예방 및 치료에 유효한 신규 화합물, 및 이러한 신규 화합물을 함유하여 이루어지는 혈관 신생 저해제, 항종양제 등의 의약 조성물에 관한 것이다.
혈관 신생은 태아기의 혈관수 형성이나 각 장기의 형태적, 기능적 발달시에 불가결한 생물학적 현상이다. 신생혈관은 내피세포의 유주, 증식, 관강 형성 등의 복수의 과정을 지나서 구축되고, 그 과정에는 마스트 세포, 림프구, 간질 세포 등의 관여도 중요한 것이 보고되어 있다(비특허문헌 1).
생체내에서의 혈관 신생 자극 인자는 복수 확인되어 있고, 특히 혈관 내피 세포 증식 인자(Vascular Endothelial Growth Factor, 이하 VEGF라 한다) 및 섬유아 세포 증식 인자(Fibroblast Growth Factor, 이하 FGF라 한다)는 혈관 신생을 항진하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 2 및 3).
성숙 개체에서는 창상 치유시 혹은 여성 성주기에 있어서 생리적으로 혈관이 신생되지만, 성숙 개체에 있어서의 혈관 신생의 병적 증가는 여러 가지 질환의 발증 혹은 진행 과정에 관여하고 있는 것이 알려져 있다. 구체적으로는 암, 류머티스성 관절염, 아테롬성 동맥 경화증, 당뇨병성 망막증, 혈관종, 건선 등이 혈관 신생 의 이상을 수반하는 질환으로서 들 수 있다(비특허문헌 4). 특히 고형암의 증식은 혈관 신생에 의존하는 일이 보고되어 있고, 혈관 신생 저해제가 난치성 고형암에 대한 새로운 치료약이 될 것이라 기대되고 있다(비특허문헌 5).
치환 인돌이 결합한 6원환 질소 함유 방향족 화합물에 관한 선행기술로서 특허문헌 1 및 2가 있다.
특허문헌 1에는 선택적 티로신키나제 저해에 기초하여 VEGF 자극에 의한 혈관 신생을 억제하는 인돌 유도체가 기재되어 있지만, 저해 작용에 관한 약리 시험 결과는 개시되어 있지 않다. 특허문헌 2에는 4위에 산소 원자를 통해 인돌환이 결합한 피리딘 유도체가 기재되어 있지만, 본 발명에 의한 화합물은 물론 FGF 자극에 의한 혈관 신생에 대한 저해 작용은 개시되어 있지 않다.
[특허문헌 1] 국제 공개 제02/16348호 팜플렛
[특허문헌 2] 국제 공개 제02/32872호 팜플렛
[비특허문헌 1] J. Biol. Chem., 267, 10931, 1992
[비특허문헌 2] Endocrinology, 133, 848, 1993
[비특허문헌 3] Biochem. Biophys. Res. Commun., 147, 876, 1987
[비특허문헌 4] N. Engl. J. Med., 333, 1757, 1995
[비특허문헌 5] J. Natl. Cancer Inst., 82, 4, 1990
발명의 개시
본 발명의 목적은, (1) 생체내에서의 주요 혈관 신생 인자인 VEGF 및 FGF에 의해 유도되는 혈관 신생의 쌍방을 강력히 억제함으로써 항종양 활성을 나타내고, (2) 물성, 체내 동태, 안전성에 있어서도 의약으로서의 자질이 우수한 유용성을 나타내고, (3) 혈관 신생의 이상 증식을 수반하는 각종 질환의 개선, 예방 및 치료에 유용한 혈관 신생 저해 화합물을 탐색하여 발견하는 것에 있다.
본 발명자들은 상기 사정에 감안하여 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 화학식(I)으로 나타내는 신규인 피리딘 유도체 및 피리미딘 유도체 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 합성하는 것에 성공하는 동시에, 이들 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물이 우수한 혈관 신생 저해 작용을 나타내는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은
<1> 하기 화학식 I로 표시되는 화합물[단, N1-시클로프로필-5-((2-(((2-클로로에틸아미노)카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드는 제외] 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00001
식 중,
X1은 질소 원자 또는 식 -CR10=으로 표시되는 기를 의미하고;
X2는 질소 원자 또는 식 -CR11=으로 표시되는 기를 의미하며(단, X1 및 X2는 동시에 질소 원자를 나타내지 않음);
Y는 산소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기 또는 식 -NRY-(RY는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기를 의미하고;
R1은 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C6-10 아릴옥시기, 식 -NR12aR12b로 표시되는 기, 하기 식 VIII로 표시되는 기
Figure 112005010275622-pct00002
{식 중,
YA1 및 YA2는 각각 독립적으로 식 -A10-A11-A12[A10은 단일결합 또는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬렌기를 의미하고; A11은 단일결합, 산소 원자, 카르보닐기 또는 술포닐기를 의미하며; A12는 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 식 -NRA10RA11, 식 -ORA12(RA10, RA11 및 RA12는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미함)로 표시되는 기 또는 식
Figure 112005010275622-pct00003
(식 중, e는 1 또는 2를 의미하 고; Z는 산소 원자, 식 -CRX7RX8-또는 식 -NRX9-로 표시되는 기를 의미하는데, 여기서, RX7, RX8 및 RX9는 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기 또는 C1-6 알킬기를 의미함)으로 표시되는 기를 의미함]로 표시되는 기를 의미하고;
YA3은 수소 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함}
또는 식
Figure 112005010275622-pct00004
(식 중, T1은 치환기를 가질 수 있고, 환 내에 X를 가질 수 있는 5∼10원 방향족 헤테로환 또는 치환기를 가질 수 있으며, 환 내에 X를 가질 수 있는 3∼10원 헤테로환을 의미함)로 표시되는 기를 의미하며;
R3, R4, R5, R6, R7, R8, R10 및 R11은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노기, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬기, 식 -CO-R13으로 표시되는 기, 식 -NR14-CO-R13으로 표시되는 기, 식 -SO2-R15로 표시되는 기, 식 -NR14-SO2-R15로 표시되는 기 또는 식 -NR16aR16b로 표시되는 기를 의미하고;
R9는 식 -NR16aR16b로 표시되는 기 또는 식
Figure 112005010275622-pct00005
(T2는 치환기를 가질 수 있는 5∼10원 방향족 헤테로환 또는 치환기를 가질 수 있는 3∼10원 헤테로환을 의 미함)로 표시되는 기를 의미하며;
R12a 및 R12b는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C3-6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C3-6 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 3∼10원 헤테로환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시기를 의미하고;
R13은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C6-10 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 5∼10원 헤테로아릴기, 치환기를 가질 수 있는 3∼10원 헤테로환식기, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시기, 치환기를 가질 수 있는 C6-10 아릴옥시기, 식 -NR12aR12b로 표시되는 기 또는 식
Figure 112005010275622-pct00006
(T2는 치환기를 가질 수 있는 5∼10원 방향족 헤테로환 또는 치환기를 가질 수 있는 3∼10원 헤테로환을 의미함)로 표시되는 기를 의미하며;
R2 및 R14는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬기 또는 식 -CO-R13으로 표시되는 기를 의미하고;
R15는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C2-6 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C6-10 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 5∼10원 헤테로아릴기 또는 치환기를 가질 수 있는 3∼10원 헤테로환식기를 의미하고;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C3-6 알케닐기, 치환기를 가질 수 있는 C3-6 알키닐기, 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C6-10 아릴기, 치환기를 가질 수 있는 5∼10원 헤테로아릴기, 치환기를 가질 수 있는 3∼10원 헤테로환식기 또는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알콕시기를 의미하며;
X는 산소 원자, 황 원자, 카르보닐기, 술포닐기, 식 -CRX1RX2-으로 표시되는 기 또는 식 -NRX3-으로 표시되는 기를 의미하고, 여기서 RX1, RX2 및 RX3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 식 -A1-A2-A3[A1 및 A2는 각각 독립적으로 단일결합, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬렌기 또는 카르보닐기를 의미하고; A3은 수소 원자, C3-8 시클로알킬기, 식 -NRA1RA2, 식 -ORA3(RA1, RA2 및 RA3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)으로 표시되는 기 또는 치환기를 가질 수 있는 식
Figure 112005010275622-pct00007
(식 중, a는 1 또는 2를 의미함)으로 표시되는 기를 의미함]로 표시되는 기를 의미한다.
<2> 하기 화학식 II로 표시되는 화합물[단, N1-시클로프로필-5-((2-(((2-클로로에틸아미노)카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드는 제외] 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00008
식 중, X1, X2, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 상기 <1>에 기재한 X1, X2, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9와 같은 뜻을 의미한다;
<3> Y가 산소 원자, 식 -NH-으로 표시되는 기 또는 식 -N(CH3)-으로 표시되는 기인 <1> 또는 <2>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<4> Y가 산소 원자인 <1> 또는 <2>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<5> X1 및 X2 중 어느 한쪽이 식 -CH=로 표시되는 기이며, 다른쪽이 질소 원자인 <1>∼<4> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<6> X1 및 X2가 모두 식 -CH=로 표시되는 기인 <1>∼<4> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<7> R3, R4, R5, R6 및 R8이 수소 원자이며, R7이 수소 원자, 할로겐 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기인 <1>∼<6> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<8> R9가 식 -NHR17(식 중, R17은 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기, C3-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, 치환기를 가질 수 있는 C6-10 아릴기 또는 치환기를 가질 수 있는 5∼10원 헤테로아릴기를 의미함)로 표시되는 기인 <1>∼<7> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<9> R9가 식 -NR18aR18b(식 중, R18a 및 R18b는 각각 독립적으로 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기인 <1>∼<7> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<10> R9가 하기 화학식 III으로 표시되는 기인 <1>∼<7> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00009
(식 중, b1은 1 또는 2를 의미하고; X는 상기 <1>에 기재한 X와 같은 뜻을 의미함);
<11> R9가 식 -NHR19(식 중, R19는 C1-6 알킬기, C3-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬 기, C6-10 아릴기를 의미함)로 표시되는 기인 <1>∼<7> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<12> R3, R4, R5, R6, R7 및 R8이 전부 수소 원자인 <1>∼<11> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<13> R2가 수소 원자인 <1>∼<12> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<14> R9가 식 -NHR20(식 중, R20은 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 의미함)으로 표시되는 기인 <1>∼<13> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<15> R9가 식 -NH(CH3)으로 표시되는 기인 <1>∼<13> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<16> R1이 치환기를 가질 수 있는 하기 화학식 III'로 표시되는 기인 <1>∼<15> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00010
(식 중, b2는 0, 1 또는 2를 의미하고; X는 상기 <1>에 기재한 X와 같은 뜻을 의미함);
<17> R1이 하기 화학식 IV로 표시되는 기인 <1>∼<16> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00011
(식 중, X는 상기 <1>에 기재한 X와 같은 뜻을 의미함);
<18> 화학식 IV에 있어서, X가 산소 원자인 <17>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<19> 화학식 IV에 있어서, X가 하기 화학식 V로 표시되는 기인 <17>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00012
{식 중, RX4는 수소 원자 또는 식 -A4-A5-A6[A4 및 A5는 각각 독립적으로 단일결합, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬렌기 또는 카르보닐기를 의미하고, A6은 수소 원자, C3-8 시클로알킬기, 식 -NRA4RA5, 식 -ORA6(RA4, RA5 및 RA6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)으로 표시되는 기를 의미함]으로 표시되는 기를 의미한다.
<20> 화학식 IV에 있어서, X가 하기 화학식 VI으로 표시되는 기인 <17>에 기 재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00013
{식 중, RX5 및 RX6은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 식 -A7-A8-A9[A7 및 A8은 각각 독립적으로 단일결합, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬렌기 또는 카르보닐기를 의미하고; A9는 수소 원자, C3-8 시클로알킬기, 식 -NRA7RA8, 식 -ORA9(RA7, RA8 및 RA9는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)로 표시되는 기 또는 식
Figure 112005010275622-pct00014
(식 중, c1은 0, 1 또는 2를 의미함)으로 표시되는 기를 의미함]로 표시되는 기를 의미함}
<21> 화학식 VI에 있어서, RX5 및 RX6 중 어느 한쪽이 수산기이며, 다른쪽이 수소 원자 또는 C1-6 알킬기인 <20>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<22> 화학식 VI에 있어서, RX5 및 RX6 중 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 식
Figure 112005010275622-pct00015
(식 중, c2는 1 또는 2를 의미함)로 표시되는 기인 <20>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<23> R1이 하기 화학식 VII로 표시되는 기인 <1>∼<16> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00016
{식 중, RX51 및 RX61은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 식 -A71-A81-A91[A71 및 A81은 각각 독립적으로 단일결합, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬렌기 또는 카르보닐기를 의미하고; A91은 수소 원자, C3-8 시클로알킬기, 식 -NRA71RA81, 식 -ORA91(RA71, RA81 및 RA91은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함)으로 표시되는 기 또는 식
Figure 112005010275622-pct00017
(식 중, c11은 0, 1 또는 2를 의미함)로 표시되는 기를 의미함]로 표시되는 기를 의미함}
<24> R1이 하기 화학식 VIII로 표시되는 기인 <1>∼<15> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
화학식 III
Figure 112005010275622-pct00018
{식 중,
YA1 및 YA2는 각각 독립적으로 식 -A10-A11-A12[A10은 단일결합 또는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬렌기를 의미하고; A11은 단일결합, 산소 원자, 카르보닐기 또는 술포닐기를 의미하며; A12는 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 식 -NRA10RA11, 식 -ORA12(RA10, RA11 및 RA12는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미함)로 표시되는 기 또는 식
Figure 112005010275622-pct00019
(식 중, e는 1 또는 2를 의미하고; Z는 산소 원자, 식 -CRX7RX8- 또는 식 -NRX9-으로 표시되는 기를 의미하며; RX7, RX8 및 RX9는 각각 독립적으로 수소 원자, 수산기 또는 C1-6 알킬기를 의미함)으로 표시되는 기를 의미함]로 표시되는 기를 의미하고;
YA3은 수소 원자 또는 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기를 의미함}
<25> 화학식 VIII에 있어서,
YA1 및 YA2 중 어느 한쪽이 수소 원자이며, 다른쪽이 식 -(CH2)2-A13-A14[A13은 단일결합, 카르보닐기 또는 술포닐기를 의미하고; A14는 C1-6 알킬기, 식 -NRA13RA14(RA13 및 RA14는 각각 독립적으로 수소 원자, C1-6 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미함)로 표시되는 기 또는 식
Figure 112005010275622-pct00020
(식 중, e 및 Z는 상기 <24>에 기재 한 e 및 Z와 같은 뜻을 의미함)으로 표시되는 기를 의미함]로 표시되는 기이며,
YA3이 수소 원자인 <24>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<26> R1이 하기 치환기군 α로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 하기 식들로 표시되는 기로부터 선택되는 어느 하나의 기인 <1>∼<15> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00021
[치환기군 α]
할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, 카르복실기, 아미노기, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 하기 식들로 표시되는 기(식 중, RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함);
Figure 112005010275622-pct00022
<27> R1이 하기 식들로 표시되는 기로부터 선택되는 어느 하나의 기인 <1>∼<15> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00023
<28> R1이 하기 식들로 표시되는 기로부터 선택되는 어느 하나의 기인 <1>∼<15> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00024
<29> R1이 하기 식들로 표시되는 기로부터 선택되는 어느 하나의 기인 <1>∼<15> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
Figure 112005010275622-pct00025
<30> 하기 화학식 IX로 나타내는 <1>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
Figure 112005010275622-pct00026
[식 중, R1은 하기 치환기군 β로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 하기 식들
Figure 112005010275622-pct00027
로 표시되는 기로부터 선택되는 어느 하나의 기를 의미하고, R9는 식 -NHR20(식 중, R20은 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 의미함)으로 표시되는 기를 의미함]:
[치환기군 β]
수산기, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, 하기 식들로 표시되는 기(식 중, RN1 및 RN2는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미함):
Figure 112005010275622-pct00028
<31> 화합물이
(1) N1-에틸-5-(2-((메톡실아미노)카르보닐)아미노-4-피리미딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(2) 5-(6-(3-(3-디에틸아미노프로필아미노)우레이도)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(3) 5-(6-(((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(4) 5-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐아미노)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(5) 5-(2-(3-((1R)-1-카르바모일-2-페닐에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(6) 5-(2-(3-((1S)-1-카르바모일-2-페닐에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(7) 5-(2-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(8) 5-(2-(3-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레이도)피 리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(9) 5-(2-(3-((1S)-1-카르바모일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(10) 5-(2-(3-((1S)-1-카르바모일-3-메틸부틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(11) 5-(2-(3-카르바모일메틸우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(12) 5-(2-(3-시클로프로필카르바모일메틸우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(13) 5-(2-(3-((1S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(14) 5-(2-(3-((1R)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(15) (2S)-2-(3-(4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)우레이도)-1,5-펜탄디카르복실산 디아미드,
(16) (2S)-2-(3-(4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)우레이도)숙신아미드,
(17) 5-(2-(3-((1S)-1-시클로프로필카르바모일-2-히드록시에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(18) 5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도) 피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(19) 5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(20) 5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(21) 5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(22) 5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(23) 5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(24) 5-(2-(3-(2-시클로프로필카르바모일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(25) 5-(2-(3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(26) 5-(2-(3-(3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(27) N1-에틸-5-(2-(((2-에톡시에틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(28) N1-메틸-5-(2-((4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진-1-일)카르보 닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(29) N1-메틸-5-(2-((3-(디에틸아미노)프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(30) N1-메틸-5-(2-(((3-(4-히드록시피페리디노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(31) N1-메틸-5-(2-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(32) 5-(2-(3-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(33) 5-(2-(3-(3-(시클로프로필카르바모일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(34) 5-(2-(3-(4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(35) 5-(2-(3-(3-(디에틸카르바모일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(36) 5-(2-(3-(3-(메틸카르바모일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(37) N1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(38) N1-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌 카르복사미드,
(39) N1-메틸-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(40) N1-메틸-5-(2-(4-옥소피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(41) 5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(42) N1-메틸-5-(2-((4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(43) 5-(2-(((4-(3-메틸카르바모일프로필)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(44) 5-(2-(((4-(3-카르바모일프로필)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(45) 5-(2-((4-((피롤리딘-1-일)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(46) N1-메틸-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(47) N1-메틸-5-(2-(((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(48) N1-메틸-5-(2-((4-에틸피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시- 1H-1-인돌카르복사미드,
(49) N1-메틸-5-(2-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(50) N1-메틸-5-(2-((3-메틸술포닐프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(51) N1-메틸-5-(2-((4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(52) N1-메틸-5-(2-((4-시클로헥실피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(53) N4-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
(54) N1-메틸-5-(2-((1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(55) 5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드,
(56) 5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드,
(57) 5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드,
(58) 5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도) 피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드,
(59) 5-(2-(3-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드,
(60) N1-에틸-5-(2-((((1-메틸-4-피페리딜)메틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(61) N1-에틸-5-(2-(((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(62) N1-에틸-5-(2-(((2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(63) N1-에틸-5-(2-(((2-(4-히드록시피페리디노)에틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(64) N1-메틸-5-(2-(((2-(4-히드록시피페리디노)에틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(65) N1-에틸-5-(2-((3-(디에틸아미노)프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(66) N1-에틸-5-(2-(((3-(모르폴린-4-일)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(67) N1-에틸-5-(2-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(68) N1-시클로프로필-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아 미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(69) 5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드,
(70) 5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드,
(71) 5-(2-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드,
(72) 5-(2-(3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드,
(73) 5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드,
(74) 5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드,
(75) N1-페닐-5-(2-(((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(76) N1-페닐-5-(2-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(77) N1-에틸-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(78) 5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일 옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드,
(79) N1-에틸-5-(2-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(80) N1-에틸-5-(2-(피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(81) N1-에틸-5-((2-((피롤리딘-1-일카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(82) N4-(4-((1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
(83) N1-에틸-5-(2-((1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(84) N1-에틸-5-(2-((메톡실아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(85) N1-시클로프로필-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(86) N1-시클로프로필-5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(87) N4-(4-(1-(시클로프로필아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
(88) N1-시클로프로필-5-(2-((피롤리딘-1-일카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시 -1H-1-인돌카르복사미드,
(89) N1-시클로프로필-5-(2-(피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(90) N4-(4-(1-(시클로펜틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
(91) 5-(2-(((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로펜틸아미드,
(92) N1-시클로펜틸-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(93) N1-(3-메틸부틸)-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(94) N1-(3-메틸부틸)-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(95) N4-(4-(1-((3-메틸부틸)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
(96) N1-(1-에틸프로필)-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(97) N1-(1-에틸프로필)-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(98) N4-(4-(1-((1-에틸프로필)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜 )-4-모르폴린카르복사미드,
(99) N4-(4-(1-((1-펜틸)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
(100) N1-(1-펜틸)-5-(2-(((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(101) N1-(1-펜틸)-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(102) N1-메틸-3-클로로-5-(2-(((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(103) N1-메틸-3-클로로-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(104) N1-메틸-3-클로로-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(105) N1-메틸-3-클로로-5-(2-(((3-(4-히드록시피페리디노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(106) N1-메틸-3-클로로-5-(2-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(107) N4-(4-(3-클로로-1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
(108) N1-메틸-3-클로로-5-(2-((4-에틸피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피 리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(109) N1-에틸-3-클로로-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(110) N1-에틸-3-클로로-5-(2-(((3-(4-히드록시피페리디노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(111) N1-에틸-3-클로로-5-(2-(((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(112) N1,3-디메틸-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(113) N1,3-디메틸-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(114) N1-시클로프로필-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-3-메틸-1H-1-인돌카르복사미드,
(115) N1-시클로프로필-5-(2-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-3-메틸-1H-1-인돌카르복사미드,
(116) N1-메틸-5-(2-((메틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(117) N1-메틸-5-(2-((디에틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(118) N1-(2-프로피닐)-5-(2-((피롤리딘-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥 시-1H-1-인돌카르복사미드,
(119) N1-메틸-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(120) N1-에틸-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(121) N1-시클로프로필-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(122) N1-메틸-5-(2-(((4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(123) N1-메틸-5-(2-(((4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(124) N1-메틸-5-(2-(((4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(125) N1-메틸-5-(2-(((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드, 및
(126) N1-프로필-5-(2-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 <1>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<32> 화합물이
(1) 5-(2-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H- 인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(2) 5-(2-(3-카르바모일메틸우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(3) 5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(4) N1-메틸-5-(2-((4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(5) 5-(2-(3-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(6) 5-(2-(3-(3-(시클로프로필카르바모일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(7) 5-(2-(3-(4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(8) 5-(2-(3-(3-(메틸카르바모일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(9) N1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(10) N1-메틸-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(11) N1-메틸-5-(2-(4-옥소피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H- 1-인돌카르복사미드,
(12) 5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(13) 5-(2-(((4-(3-메틸카르바모일프로필)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(14) 5-(2-(((4-(3-카르바모일프로필)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(15) N1-메틸-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(16) N1-메틸-5-(2-(((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(17) N1-메틸-5-(2-((3-메틸술포닐프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(18) N4-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
(19) N1-시클로프로필-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(20) 5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드,
(21) N1-에틸-5-(2-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥 시-1H-1-인돌카르복사미드,
(22) N1-에틸-5-((2-((피롤리딘-1-일카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(23) N4-(4-((1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
(24) N1-시클로프로필-5-(2-((피롤리딘-1-일카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(25) N1-메틸-3-클로로-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(26) N1-메틸-5-(2-((메틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(27) N1-메틸-5-(2-((디에틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(28) N1-(2-프로피닐)-5-(2-((피롤리딘-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(29) N1-메틸-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(30) N1-에틸-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(31) N1-시클로프로필-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시- 1H-1-인돌카르복사미드,
(32) N1-메틸-5-(2-(((4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(33) N1-메틸-5-(2-(((4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(34) N1-메틸-5-(2-(((4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(35) N1-메틸-5-(2-(((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드, 및
(36) N1-프로필-5-(2-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 <1>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<33> 화합물이
(1) 5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
(2) N1-메틸-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
(3) N1-메틸-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
(4) N1-메틸-5-(2-(((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리 딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드, 및
(5) N4-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드로부터 선택되는 어느 하나의 화합물인 <1>에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물;
<34> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물과 제제화 보조제로 이루어지는 의약 조성물;
<35> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방제·치료제;
<36> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 혈관 신생 저해제;
<37> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 항종양제;
<38> 종양이 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 혈액암 또는 난소암인 <37>에 기재한 항종양제;
<39> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 혈관종 치료제;
<40> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 암전이 억제제;
<41> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수 화물을 유효 성분으로 하는 망막 혈관 신생증 치료제 또는 당뇨병성 망막증 치료제;
<42> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 염증성 질환 치료제;
<43> 염증성 질환이 변형성 관절염, 류머티스성 관절염, 건선 또는 지연성 과민 반응인 <42>에 기재한 염증성 질환 치료제;
<44> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 아테롬성 동맥 경화 치료제;
<45> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 혈관 신생 저해 작용에 기초하는 항종양제;
<46> <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물의 약리학적 유효량을 환자에게 투여하여, 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환을 예방·치료하는 방법;
<47> 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방제·치료제의 제조를 위한 <1>∼<33> 중 어느 하나에 기재한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
를 제공한다.
이하에, 본 명세서에 있어서 기재하는 용어, 기호 등의 의의를 설명하여, 본 발명을 상세히 설명한다.
또, 본 명세서에 있어서는 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 생기는 전부의 기하 이성체, 비대칭 탄소에 기초하는 광학 이성체, 입체 이성체, 호변 이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함되며, 편의상의 식의 기재에 한정되는 것이 아니라, 어느 한쪽의 이성체라도 혼합물이라도 좋다. 따라서, 분자내에 비대칭 탄소 원자를 가지고 광학 활성체 및 라세미체가 존재하는 것이 있을 수 있지만, 본 발명에 있어서는 특별히 한정되지 않고, 어느쪽의 경우도 포함된다. 또한 결정 다형이 존재하는 경우도 있지만 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형 단일 또는 혼합물이라도 좋고, 또한, 무수물, 수화물, 용매화물 중 어느 하나라도 좋다.
또한, 본 발명 화합물이 생체내에서 산화, 환원, 가수분해, 포합 등의 대사를 받아 또 원하는 활성을 나타내는 화합물을 포함하고, 또한 본 발명은 생체내에서 산화, 환원, 가수분해 등의 대사를 받아 본 발명 화합물을 생성하는 화합물을 포함한다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「C1-6 알킬기」란, 탄소수 1∼6개의 지방족 탄화수소로부터 임의의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기인 탄소수 1∼6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기를 의미하고, 구체적으로는 예컨대 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, i-펜틸기, sec-펜틸기, 네오펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 1,2-디메틸프로필기, n-헥실기, i-헥실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸 기, 3-메틸펜틸기, 1,1-디메틸부틸기, 1,2-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2,3-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,1,2-트리메틸프로필기, 1,2,2-트리메틸프로필기, 1-에틸-1-메틸프로필기, 1-에틸-2-메틸프로필기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, i-부틸기, sec-부틸기, t-부틸기이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「C2-6 알케닐기」란, 이중 결합을 1∼2개 포함하고 있더라도 좋은 탄소수 2∼6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐기를 의미하고, 구체적으로는 예컨대 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헥산디에닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에테닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로페닐기이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「C3-6 알케닐기」란, 이중 결합을 1∼2개 포함하고 있더라도 좋은 탄소수 3∼6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐기를 의미하여, 구체적으로는 예컨대 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 펜테닐기, 헥세닐기, 헥산디에닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-1-프로페닐기이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「C2-6 알키닐기」란, 삼중 결합을 1∼2개 포함하고 있더라도 좋은 탄소수 2∼6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐기를 의미하 여, 구체적으로는 예컨대 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기, 헥산디이닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「C3-6 알키닐기」란, 삼중 결합을 1∼2개 포함하고 있더라도 좋은 탄소수 3∼6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐기를 의미하여, 구체적으로는 예컨대 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기, 헥산디이닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「C3-8 시클로알킬기」란, 탄소수 3∼8개의 환상의 지방족 탄화수소기를 의미하여, 구체적으로는 예컨대, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「C1-6 알킬렌기」란 상기 정의 「C1-6 알킬기」 로부터 더욱 임의의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 2가의 기를 의미하여, 구체적으로는 예컨대, 메틸렌기, 에틸렌기, 메틸에틸렌기, 프로필렌기, 에틸에틸렌기, 1,1-디메틸에틸렌기, 1,2-디메틸에틸렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸렌기, 에틸렌기이다.
본 명세서에 있어서 「C1-6 알콕시기」란 상기 정의의 「C1-6 알킬기」가 결합 한 옥시기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예컨대 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, n-펜틸옥시기, i-펜틸옥시기, sec-펜틸옥시기, 네오펜틸옥시기, 1-메틸부톡시기, 2-메틸부톡시기, 1,1-디메틸프로폭시기, 1,2-디메틸프로폭시기, n-헥실옥시기, i-헥실옥시기, 1-메틸펜틸옥시기, 2-메틸펜틸옥시기, 3-메틸펜틸옥시기, 1,1-디메틸부톡시기, 1,2-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2,3-디메틸부톡시기, 3,3-디메틸부톡시기, 1-에틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,1,2-트리메틸프로폭시기, 1,2,2-트리메틸프로폭시기, 1-에틸-1-메틸프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기등을 들 수 있고, 바람직하게는 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, i-프로폭시기, n-부톡시기, i-부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「C1-6 알킬티오기」란 상기 정의의 「C1-6 알킬기」가 결합한 티오기인 것을 의미하고, 구체적으로는 예컨대 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기, n-펜틸티오기, i-펜틸티오기, sec-펜틸티오기, 네오펜틸티오기, 1-메틸부틸티오기, 2-메틸부틸티오기, 1,1-디메틸프로필티오기, 1,2-디메틸프로필티오기, n-헥실티오기, i-헥실티오기, 1-메틸펜틸티오기, 2-메틸펜틸티오기, 3-메틸펜틸티오기, 1,1-디메틸부틸티오기, 1,2-디메틸부틸티오기, 2,2-디메틸부틸티오기, 1,3-디메틸부틸티오기, 2,3-디메틸부틸티오기, 3,3-디메틸부틸티오기, 1-에틸부틸티오기, 2-에틸부틸티오기, 1,1,2-트리메틸프로필티오기, 1,2,2-트리메틸 프로필티오기, 1-에틸-1-메틸프로필티오기, 1-에틸-2-메틸프로필티오기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸티오기, 에틸티오기, n-프로필티오기, i-프로필티오기, n-부틸티오기, i-부틸티오기, sec-부틸티오기, t-부틸티오기이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「C6-10 아릴기」란, 탄소수 6∼10의 방향족성의 탄화수소환식기를 말하고, 구체적으로는 예컨대, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 인데닐기, 아즈레닐기, 헵타레닐기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「C6-10 아릴옥시기」란, 상기 정의의 「C6-10 아릴기」가 결합한 옥시기인 것을 의미하여, 구체적으로는 예컨대, 페녹시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기, 인데닐옥시기, 아즈레닐옥시기, 헵타레닐옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 페녹시기, 1-나프틸옥시기, 2-나프틸옥시기이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 의미하고, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「헤테로 원자」란, 질소 원자, 황 원자 또는 산소 원자를 의미한다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「5∼10원 방향족 헤테로환」란, 환을 구성하는 원자의 수가 5 내지 10이며, 환을 구성하는 원자중에 1로부터 복수개의 헤테로 원자를 함유하는 방향족성의 환을 의미하고, 구체적으로는 예컨대, 피롤환, 피리딘 환, 피리다진환, 피리미딘환, 피라진환, 피라졸환, 이미다졸환, 트리아졸환, 테트라졸환, 인돌환, 이소인돌환, 인다졸환, 퀴놀린환, 이소퀴놀린환, 신놀린환, 퀴나졸린환, 퀴녹살린환, 나프틸리딘환, 프탈라진환, 카르바졸환, 푸린환, 푸란환, 티오펜환, 벤즈이미다졸환, 이미다조피리딘환, 이미다조트리아진환, 피롤로피리딘환, 피롤로피리미딘환, 피리도피리미딘환, 옥사졸환, 이속사졸환, 티아졸환, 이소티아졸환, 페녹사진환, 페노티아진환, 플로피롤환, 이미다조티아졸환, 벤즈옥사졸환, 벤즈티아졸환, 피라졸로옥사졸환, 피리도옥사진환, 벤조푸란환, 벤조티오펜환 등을 들 수 있고, 바람직하게는 푸란환, 티오펜환, 티아졸환 등이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「5∼10원 헤테로아릴기」란, 상기 정의의 「5∼10원 방향족 헤테로환」으로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「3∼10원 헤테로환」이란,
(1) 환을 구성하는 원자의 수가 3 내지 10이며,
(2) 환을 구성하는 원자중에 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하고,
(3) 환중에 이중 결합을 1∼2개 포함하고 있더라도 좋고
(4) 환중에 카르보닐기 또는 술포닐기를 1∼3개 포함하고 있더라도 좋은
(5) 단환 또는 이환인 비방향족성의 환을 의미한다.
구체적으로는 예컨대, 아지리딘환, 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 4-옥소피페리딘환, 호모피페리딘환, 피페라진환, 호모피페라진환, 모르폴린환, 티오모르폴린환, 1,1-디옥소티오모르폴린환, 피리돈환, 프탈이미드환, 숙신이미드환 등 을 들 수 있고, 바람직하게는 아제티딘환, 피롤리딘환, 피페리딘환, 피페라진환, 모르폴린환이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「3∼10원 헤테로환식기」란, 상기 정의의 「3∼10원 헤테로환」으로부터 임의의 위치의 수소 원자를 1개 제외하고 유도되는 1가의 기를 의미한다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「치환기를 가질 수 있다」란, 「치환 가능한 부위에, 임의로 조합하여 1 또는 복수개의 치환기를 가질 수 있다」와 같은 뜻이다. 해당 치환기란 구체적으로는 예컨대,
(1) 할로겐 원자,
(2) 수산기,
(3) 티올기,
(4) 니트로기,
(5) 시아노기,
(6) 아지드기,
(7) 포르밀기,
(8) 카르복실기,
(9) 아미노기,
(10) 옥소기 또는
(11) 식 -T1-T2-T3(식 중, T1은 단일결합 또는 C1-6 알킬렌기를 의미하고; T2는 단일결합, C1-6 알킬렌기, 산소 원자, 황 원자, 술피닐기, 술포닐기, 카르보닐기, 식 -O-CO-, 식 -CO-O-, 식 -NRT1-, 식 -CO-NRT1-, 식 -NRT1-CO-, 식 -SO2-NRT1- 또는 식 -NRT1-SO2-으로 표시되는 기를 의미하며; T3은 수소 원자, C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 헤테로환식기 또는 식 -N(RT2)(RT3)으로 표시되는 기를 의미하고; RT1, RT2 및 RT3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미하며, 단, T3에 있어서의 C1-6 알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C3-8 시클로알킬기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기 및 3∼10원 헤테로환식기는 각각 독립적으로 하기 치환기군으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1∼3개의 기를 가질 수 있다:
<치환기군>
할로겐 원자, 수산기, 티올기, 니트로기, 시아노기, C1-6 알킬기, C3-8 시클로알킬기, C2-6 알케닐기, C2-6 알키닐기, C6-10 아릴기, 5∼10원 헤테로아릴기, 3∼10원 헤테로환식기, C1-6 알콕시기 및 C1-6 알킬티오기)로 표시되는 기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「이탈기」로서는, 통상, 유기 합성상 이탈기로서 알려져 있는 기이면 어떠한 기라도 좋고 특별히 한정되지 않지만, 구체적으로는 예컨대 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 니트로기; 예컨 대 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등의 알킬티오기; 예컨대 페닐티오기, 톨루일티오기, 2-피리딜티오기 등의 아릴티오기; 예컨대 메탄술포닐옥시기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기, 프로판술포닐옥시기 등의 알킬술포닐옥시기; 예컨대 벤젠술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등의 아릴술포닐옥시기; 예컨대 아세톡시기, 트리플루오로아세톡시기 등의 알카노일옥시기; 예컨대 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등의 알콕시기; 예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 부틸아미노기 등 알킬아미노기; 예컨대 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 메틸에틸아미노기, 에틸프로필아미노기, 메틸프로필아미노기 등의 디알킬아미노기; 디페녹시포스포릴옥시기 등의 치환 포스포릴옥시기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 트리플루오로메탄술포닐옥시기 등이다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「염」으로서는, 예컨대, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 무기염기와의 염, 유기염기와의 염, 산성 또는 염기성 아미노산과의 염등을 들 수 있고, 그 중에서도 약리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 산, 염기는 해당 화합물 1분자에 대하여 0.1∼5 분자의 적절한 비로 염을 형성한다.
무기산과의 염의 바람직한 예로서는, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과의 염을 들 수 있고, 유기산과의 염의 바람직한 예로서는, 예컨대 아세트산, 호박산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 젖산, 스테아린산, 안식향산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 들 수 있다.
무기염기와의 염의 바람직한 예로서는, 예컨대 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼 리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등을 들 수 있다. 유기염기와의 염의 바람직한 예로서는, 예컨대 디에틸아민, 디에탄올아민, 메글루민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다.
산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 예컨대 아스파라긴산, 글루타민산 등과의 염을 들 수 있고, 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 예컨대 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 나타내는 「제제화 보조제」로서는, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제, 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 들 수 있다.
다음에 본 발명 화합물의 제조법에 관해서 진술한다. 화학식(I)이나 (II)로 표시되는 본 발명 화합물의 제조 방법으로서는 여러 가지의 방법이 생각되고, 통상의 유기 합성 수단을 이용하여 합성할 수 있지만, 대표적인 것으로서는, 예컨대 이하에 나타내는 방법에 의해 제조할 수 있다.
[일반 합성 방법]
[제조 방법 1] 식(Ia)으로 표시되는 화합물의 대표적 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00029
식 중, R101, R102는 각각 식R12a, R12b(R12a, R12b는 상기 정의와 같은 뜻을 의미 함)와 같은 뜻을 의미하거나, 혹은 R101과 R102가 환을 형성하고, 식 -NR101R102가 식
Figure 112005010275622-pct00030
(T1은 상기 정의와 같은 뜻을 의미함)와 같은 뜻을 의미할 수 있으며, 기타 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
[제조 방법 1-A] 식(Ia)으로 표시되는 화합물 중, Y가 산소 원자, 황 원자 또는 식 -NRY-(RY는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 기인 화합물(1e)의 대표적 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00031
식 중, Y1은 산소 원자, 황 원자 또는 식 -NRY1-(RY1은 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미)로 표시되는 기를 의미하고 L1은 이탈기를 의미하며 기타 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 1A-1>
4위에 이탈기(L1)를 갖는 피리미딘, 또는 피리딘 유도체(1a)와 인돌 유도체(1b)와의 축합에 의해 화합물(1c)을 얻는 공정이다. 반응 용매로서는 N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 2-에톡시에탄올, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 염기 또는 산을 가하더라도 좋고, 구체적으로는 예컨대 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기염기, 피 리딘염산염, 염산 등의 산을 이용할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류의 온도에서 행할 수 있다. 또, 피리미딘 또는 피리딘환상에, 이탈기로서가 아닌 할로겐 원자가 결합하고 있는 화합물을 원료로서 이용하더라도 좋고, 본 공정후에 접촉 환원 등의 방법에 의해 할로겐 원자를 환원할 수도 있다.
<공정 1A-2>
화합물(1c)의 인돌 1위를 카르복사미드화하여, 화합물(1d)을 얻는 공정이다. 시약으로서는 커버메이트 유도체, 이소시아네이트 유도체, 할로겐화카르바모일 유도체 등을 이용할 수 있다. 반응 용매로서는 클로로포름, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 염기를 가하더라도 좋고, 구체적으로는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기염기를 이용할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 0℃으로부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 1A-3>
화합물(1d)을 우레아 유도체(1e)로 변환하는 공정이다. 시약으로서 예컨대 클로로탄산페닐 등을 이용하여 카르바민산에스테르 유도체로 한 후, 이 중간체를 단리후, 또는 단리하지 않고서 아민과 반응시켜, 우레아 유도체를 얻을 수 있다. 혹은, 시약으로서 커버메이트 유도체나 이소시아네이트 유도체를 반응시켜, 대응하는 우레아 유도체로 변환하는 것도 가능하다. 반응 용매로서는 클로로포름, 톨루 엔, N-메틸피롤리돈, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 클로로벤젠 등을 이용할 수 있다. 염기를 가하더라도 좋고, 구체적으로는 예컨대 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 유기염기, 탄산칼륨, 탄산세슘, 수소화나트륨 등의 무기염기를 이용할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 0℃으로부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
또, 각 공정의 전후로, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 환원적 아미노화 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호기 도입 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 적절하게 이용하여, R2, R101, R102상의 치환기 변환을 할 수도 있다. 구체적으로는 예컨대, 화합물(1a), (1c), (1d)에 있어서 R2가 수소 원자인 경우, 알데히드 또는 케톤과의 환원적 아미노화 반응에 의해 R2를 C1-6 알킬기로 변환하는 방법, 화합물(1c)과 케톤 또는 알데히드를 갖는 아민으로부터 <공정 1A-3>과 같이 대응하는 우레아 유도체를 얻은 후, 더욱 아민과의 환원적 아미노화에 의해 R101, R102상에 아민측쇄를 도입하는 방법 등이 적합하다. 이들의 경우, 환원제로서 시아노수소화붕소나트륨, 트리메톡시수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등, 반응 용매로서 메탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 이용할 수 있다. 또한, Tetrahedron 47,2683(1991)에 보고되어 있는 벤조트리아졸 유도체를 경유하여 이것을 수소화붕소나트륨으로 환원하는 방법 등도 유용하다. 혹은, 화합물(1c)과 에스테르를 갖는 아민으로부터 <공정 1A-3>과 같이 대응하는 우레아를 형성하여, 함수에탄올속에서 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화 칼륨 등의 염기에 의해 에스테르를 가수분해한 후, 축합제를 이용하여 아미드 유도체를 얻을 수도 있다. 이 때 반응 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 이용할 수 있고, 축합제로서는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염, (1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(트리(디메틸아미노))포스포늄 헥사플루오로포스페이트를 사용할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 0℃으로부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
[제조 방법 1-B] 식(Ia)으로 표시되는 화합물 중, Y가 술피닐기 또는 술포닐기인 화합물(1g)의 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00032
식 중, Y2는 술피닐기 또는 술포닐기를 의미하고, 기타 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 1B-1>
화합물(1f)의 화합물(1g)에의 산화의 공정이다. 산화제로서는 과산화수소, 과아세트산, 메타과요오드산염, 3-클로로과벤조산 등을 이용할 수 있고, 용매로서는 메탄올, 물, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 이용할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 0℃으로부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
[제조 방법 2] 화합물(1c) 중, 인돌환상의 3위에 치환기로서 할로겐 원자, 포르밀기, 시아노기를 갖는 경우(화합물(2c))의 별도 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00033
식 중, R201은 할로겐 원자, 포르밀기 또는 시아노기를 의미하고 기타 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 2-1>
피리미딘 또는 피리딘 유도체(1a)와 3위에 치환기를 가지지 않는 인돌 유도체(2a)와의 축합에 의해 화합물(2b)을 얻는 공정이다. <공정 1A-1>과 같은 조건으로 화합물(2b)을 얻을 수 있다.
<공정 2-2>
화합물(2b)의 인돌 3위에 치환기를 도입하여, 인돌 3위 치환체(2c)를 얻는 공정이다. 화합물(2b)에 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드 등의 할로겐화 시약, 혹은, 옥시염화인 또는 염화티오닐과 N,N-디메틸포름아미드와의 혼합 시약을 이용하는 것에 의해, 혹은 Tetrahedron 50,6549(1994)에 보고되어 있는 클로로술포닐이소시아네이트를 반응시켜, N-클로로술포닐카르바모일 유도체로 변환시킨 후, 트리에틸아민을 반응시키는 것 등에 의해, 3위 치환기로서 할로겐 원자, 포르밀기, 시아노기 등으로 치환된 화합물(2c)을 얻을 수 있다. 반응 용매로서 2-프로판올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있고, 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 0℃으로부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
[제조 방법 3] 화합물(3c), (3d), (3g) 또는 (3h)을 경유하는 화합물(1d)의 별도 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00034
식 중, P는 보호기를 의미하고 기타 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 3-1> <공정 3-2> <공정 3-3>
인돌 유도체(3a)로부터 화합물(3b)을 경유하여, 1위에 카르복사미드기를 도입한 인돌 유도체(3c) 또는 인돌린 유도체(3d)를 얻는 공정이다.
<공정 3-1>은 인돌 유도체(3a)의 1위를 카르복사미드화하여, 화합물(3b)을 얻는 공정이다. <공정 1A-2>와 같이 행할 수 있다. 보호기로서는 예컨대 메틸기, 벤질기, 치환벤질기, 벤질옥시카르보닐기 등을 이용할 수 있다.
<공정 3-2>는 인돌 유도체(3b)의 탈보호에 의해 화합물(3c)을 얻는 공정이 다. 구체적으로는 예컨대, Y1이 산소 원자의 경우, 붕소트리브롬화물을 이용한 탈메틸화, 트리플루오로아세트산-티오아니솔을 이용한 탈벤질화, 접촉 환원에 의한 탈벤질화 또는 탈벤질옥시카르보닐화 등, 통상의 탈보호에 이용되는 방법을 이용할 수 있다.
<공정3-3>은 인돌 유도체(3c)의 인돌린 유도체(3d)에의 환원의 공정이다. 상압 또는 가압하의 팔라듐 촉매 존재하에서의 접촉 수소 첨가 반응 등을 적용할 수 있다. 반응 용매로서는 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있고, 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 3-4> <공정 3-5> <공정 3-6>
니트로인돌 유도체(3e)로부터 화합물(3f)을 경유하여, 1위에 카르복사미드기를 갖는 아미노인돌 유도체(3g) 또는 아미노인돌린 유도체(3h)를 얻는 공정이다.
<공정 3-4>는 인돌 유도체(3e)의 1위를 카르복사미드화하여, 화합물(3f)을 얻는 공정이다. <공정 1A-2>와 같이 행할 수 있다.
<공정 3-5>는 니트로인돌 유도체(3f)의 아미노인돌 유도체(3g)에의 환원의 공정이다. 일반적으로 이용되는 니트로기로부터 아미노기에의 환원 반응에 이용되는 조건, 구체적으로는 예컨대, 철-염화암모늄, 또는 철-아세트산 등에 의한 환원, 수산화팔라듐-수소에 의한 접촉 환원 등을 적용할 수 있다. 반응 용매로서 메탄올, 에탄올, 물, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등을 사용할 수 있고, 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 3-6>은 인돌 유도체(3g)의 인돌린 유도체(3h)에의 환원의 공정이다. <공정 3-3>과 같이 행할 수 있다.
<공정 3-7> <공정 3-8>
인돌 유도체(3c 또는 3g) 또는 인돌린 유도체(3d 또는 3h)와 화합물(1a)을 축합시켜, 인돌 유도체(1d) 또는 인돌린 유도체(3i)를 얻는 공정이다. <공정 1A-1>과 같이 행할 수 있다.
<공정 3-9>
인돌린 유도체(3i)의 인돌 유도체(1d)에의 산화의 공정이다. 산화제로서 예컨대 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(DDQ) 등, 용매로서 1,4-디옥산, 톨루엔, 벤젠 등을 이용할 수 있다. 또는, Tetrahedron Lett. 29, 2151(1988) 등으로 보고되어 있다, 산화제로서 아세트산망간(III)을 이용하는 방법 등도 적용할 수 있다.
또, 이들 각 공정에서, 화합물(3g),(3h),(3c) 또는 (3d)에서 Y1이 식 -NRY-, RY가 수소 원자인 경우, 알데히드 또는 케톤과의 환원적 아미노화 반응에 의해, 수소 원자를 C1-6 알킬기로 변환하여, 이들을 각각 다음 반응에 이용하는 것에 의해, Y1이 식 -NRY-, RY가 C1-6 알킬기인 화합물(1d)을 얻을 수도 있다. 또한, 화합물(3i), (1d)에 있어서 Y1이 식 -NRY-, RY가 수소 원자인 경우도 마찬가지로 하여, Y1이 식 -NRY-, RY가 C1-6 알킬기인 화합물(3i), (1d)로 변환할 수 있다. 이 때 환원제로서 시아노수소화붕소나트륨, 트리메톡시수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등, 반응 용매로서 메탄올, 테트라히드로푸란, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등을 이용할 수 있다. 또한, Tetrahedron 47, 2683(1991)에 보고되어 있는 벤조트리아졸 유도체를 경유하여 이것을 수소화붕소나트륨으로 환원하는 방법 등도 적용할 수 있다.
[제조 방법 4] 화합물(1e)의 별도 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00035
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 4-1>
화합물(1c)로부터 화합물(4a)에의 변환 공정이다. <공정 1A-3>과 같이 행할 수 있다.
<공정 4-2>
화합물(4a)의 인돌 1위를 카르복사미드화하여, 화합물(1e)을 얻는 공정이다. <공정 1A-2>와 같이 행할 수 있다.
또, [제조 방법 1-A]에 기재한 바와 같이, 이들 공정의 후, 일반적으로 이용 되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 환원적 아미노화 반응, 에스테르 형성 반응, 아미드 형성 반응, 보호기 도입 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 적절하게 이용하여, R2, R9, R101, R102상의 치환기 변환을 할 수도 있다.
[제조 방법 5] 화합물(1e)의 별도 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00036
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 5-1>
피리미딘 또는 피리딘 유도체(1a)로부터 대응하는 우레아 유도체(5a)에의 변환 공정이다. <공정 1A-3>과 같이 행할 수 있다.
<공정 5-2>
우레아를 갖는 피리미딘 또는 피리딘 유도체(5a)로부터 화합물(1e)을 얻는 공정이다. <공정 1A-1>, <공정 1A-2>와 같은 조작을 순차 행하는 방법, <공정 2-1>, <공정 2-2>, <공정 1A-2>와 같은 조작을 순차 행하는 방법, <공정 3-7>과 같은 방법, <공정 3-8>, <공정 3-9>와 같은 조작을 순차 행하는 방법 등을 적용할 수 있다.
또, [제조 방법 1-A]에 기재한 바와 같이, 이들 공정의 후, 일반적으로 이용되고 있는 산화 반응, 환원 반응, 환원적 아미노화 반응, 에스테르 형성 반응, 아 미드 형성 반응, 보호기 도입 반응, 탈보호 반응, 가수분해 반응 등을 적절하게 이용하여, R2, R9, R101, R102상의 치환기 변환을 할 수도 있다.
[제조 방법 6] 화합물(1c), (1d), (3i)의 별도 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00037
식 중, L2는 이탈기를 의미하고 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 6-1> <공정 6-2> <공정 6-3>
이탈기 L1, L2를 갖는 피리미딘, 피리딘 유도체와 인돌 또는 인돌린 유도체를 축합하는 공정이다. 본 공정에서는, L1은 L2보다 반응성이 높은 치환기가 바람직하며, 구체적으로는 예컨대, L1은 니트로기, L2는 염소 원자의 조합 등이 적합하다. 인돌 유도체(1b), 1위에 카르복사미드기를 갖는 인돌 유도체(3c), (3g), 1위에 카르복사미드기를 갖는 인돌린 유도체(3d), (3h)를 이용하여, <공정 1A-1>과 같은 조 건에 의해 각각 화합물(6b), (6c), (6d)를 얻을 수 있다.
<공정 6-4>
화합물(6b)의 인돌 1위를 카르복사미드화하여, 화합물(6c)을 얻는 공정이다. <공정 1A-2>와 같이 행할 수 있다.
<공정 6-5>
인돌린 유도체(6d)를 인돌 유도체(6c)로 산화하는 공정이다. <공정 3-9>와 같은 방법을 이용할 수 있다.
<공정 6-6> <공정 6-7> <공정 6-8>
피리미딘 또는 피리딘 유도체(6b), (6c), (6d)의 이탈기 L2를 식 -NHR2(R2는 상기 정의와 같은 뜻을 의미함)로 표시되는 기로 변환하여, 각각 화합물(1c), (1d), (3i)를 얻는 공정이다. 예컨대 암모니아-에탄올 용액 혹은 대응하는 일급아민 등을 이용하여, 봉관속에서, 반응 시간은 10분 내지 100시간, 반응 온도는 60℃로부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
[제조 방법 7] 식(Ia)으로 표시되는 화합물 중, Y가 산소 원자이며, 또한, 인돌 2, 3위(R8, R7)가 모두 수소 원자인 화합물(7j)의 별도 제조 방법
[제조 방법 7-A]
Figure 112005010275622-pct00038
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 7A-1>
화합물(6a)에 아미노페녹시기를 도입하여 화합물(7a)을 얻는 공정이다. 화합물(6a)에 있어서, L1은 L2보다 반응성이 높은 치환기가 바람직하며, 구체적으로는 예컨대, L1은 니트로기, L2는 염소 원자의 조합 등이 적합하다. 화합물(6a)과 아미노페놀 유도체를 이용하여, <공정 1A-1>과 같은 방법으로 화합물(7a)을 얻을 수 있다. 또한, 니트로페놀 유도체를 이용하여, <공정 1A-1>과 같이 이들을 축합시킨 후, 팔라듐 촉매 등을 이용한 접촉 수소 첨가 반응, 혹은 철-염화암모늄, 철-아세트산 등을 이용한 금속 환원 반응에 의해 니트로기를 환원하는 방법도 적용할 수 있다. 니트로기의 환원 반응에 있어서는 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 접촉 수소 첨가 반응은 상 압 또는 가압하에서 행할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 7A-2>
화합물(7a)의 아미노기를 보호하여, 화합물(7b)을 얻는 공정이다. 보호기로서 예컨대 벤질옥시카르보닐기 등을 대응하는 클로로탄산에스테르를 이용하여 도입할 수 있다.
<공정 7A-3>
화합물(7b)로부터 화합물(7c)을 얻는 방법이다. 시약으로서 브로모아세트산 t-부틸, 염기로서 수소화나트륨 등, 반응 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭시드 등을 사용할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 7A-4>
화합물(7c)을 탈보호하여, 화합물(7d)을 얻는 공정이다. 예컨대 벤질옥시카르보닐기의 접촉 수소 첨가 반응에 의한 탈보호 반응 등을 들 수 있다.
<공정 7A-5>
화합물(7d)에 카르복사미드기를 도입하여, 화합물(7e)을 얻는 공정이다. 시약으로서 이소시아네이트 유도체, 커버메이트 유도체 등을 이용할 수 있다. 반응 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸설폭시드, 톨루엔 등을 사용할 수 있고, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기를 적절하게 가할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 0℃으로부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 7A-6>
화합물(7e)로부터 환화 반응에 의해 화합물(7f)을 얻는 공정이다. 산성 조건하, 구체적으로는 예컨대 트리플루오로아세트산-트리플루오로아세트산무수물중 등으로 반응을 한다. 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 0℃으로부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 7A-7> <공정 7A-8>
3-옥소인돌린 유도체(7f)로부터 화합물(7g)을 경유하여 인돌 유도체(7h)로 변환하는 공정이다. 시약으로서 수소화붕소나트륨 등, 반응 용매로서 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 등을 이용하여 카르보닐기를 환원하여, 3-히드록시인돌린 유도체(7g)로 한 후, 시약으로서 캄파술폰산 등, 반응 용매로서 톨루엔, 디클로로에탄 등을 이용하여 탈수 반응을 하는 것에 의해 화합물(7h)을 얻을 수 있다.
<공정 7A-9> <공정 7A-10>
이후, 각각 <공정 6-6>, <공정 1A-3>과 같은 조건에 의해 화합물(7j)로 유도할 수 있다.
[제조 방법 7-B]
Figure 112005010275622-pct00039
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 7B-1>
화합물(5a)로부터 화합물(7k)을 얻는 공정이다. <공정 7A-1>과 같이 행할 수 있다.
<공정 7B-2>
화합물(7k)의 아미노기를 보호하여, 화합물(7l)을 얻는 공정이다. <공정 7A-2>와 같이 행할 수 있다.
<공정 7B-3>
화합물(7l)로부터 화합물(7m)을 얻는 방법이다. <공정 7A-3>과 같이 행할 수 있다.
<공정 7B-4>
화합물(7m)을 탈보호하여, 화합물(7n)을 얻는 공정이다. <공정 7A-4>와 같이 행할 수 있다.
<공정 7B-5>
화합물(7n)에 카르복사미드기를 도입하여, 화합물(7o)을 얻는 공정이다. <공정 7A-5>와 같이 행할 수 있다.
<공정 7B-6>
화합물(7o)로부터 환화체(7p)를 얻는 공정이다. <공정 7A-6>과 같이 행할 수 있다.
<공정 7B-7> <공정 7B-8>
3-옥소인돌린 유도체(7p)로부터 화합물(7q)을 경유하여 인돌 유도체(7j)로 변환하는 공정이다. <공정 7A-7> <공정 7A-8>과 같이 행할 수 있다.
[제조 방법 8] 식(Ia)으로 표시되는 화합물 중, 인돌 2, 3위(R8, R7)가 모두 수소 원자인 화합물(8g)의 별도 제조 방법
[제조 방법 8-A]
Figure 112005010275622-pct00040
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 8A-1>
화합물(6a)과 니트로벤젠 유도체의 커플링 반응이다. <공정 1A-1>과 같은 조건으로 화합물(8a)을 얻을 수 있다.
<공정 8A-2>
화합물(8a)로부터 화합물(8b)을 얻는 공정이다. Tetrahedron Lett. 39, 71(1998)에 기재한 조건에 의해 행할 수 있다. 구체적으로는, 니트로톨루엔 유도체와 디메틸포름아미드디메틸아세탈을 N,N-디메틸포름아미드 중 반응 시간 10분 내지 30시간, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류의 온도로 축합시키고, 이것을 산성 조건하 메탄올중 반응 시간 10분 내지 30시간, 반응 온도 실온에서부터 가열 환류의 온도로 반응시킴으로써, 디메틸아세탈체로 유도할 수 있다.
<공정 8A-3>
화합물(8b)의 화합물(8c)에의 환원의 공정이다. 철-염화암모늄, 철-아세트산 등에 의한 환원 등을 이용할 수 있다. 반응 용매로서는 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 8A-4>
화합물(8c)을 우레아 유도체로 변환하여, 화합물(8d)을 얻는 공정이다. <공정 7A-5>와 마찬가지로 행할 수 있다. 혹은, 테트라히드로푸란이나 N,N-디메틸포름아미드 등을 반응 용매로서 예컨대 클로로탄산페닐 등을 이용하여 커버메이트 유도체로 한 후, 반응 용매로서 N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드를 이용하여, 반응 시간은 10분 내지 30시간, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류의 온도로 아민 과 반응시켜 우레아를 도입할 수도 있다.
<공정 8A-5>
화합물(8d)로부터 화합물(8e)에의 환화의 공정이다. Tetrahedron Lett. 39, 71(1998)에 기재한 조건에 의해 행할 수 있다. 구체적으로는, 촉매량의 캄파술폰산과 퀴놀린 존재하, 벤젠 등의 용매속에서 가열 환류하는 방법 등을 들 수 있다.
<공정 8A-6>
화합물(8e)로부터 화합물(8f)을 얻는 공정이다. <공정 6-6>과 같이 행할 수 있다.
<공정 8A-7>
화합물(8f)로부터 화합물(8g)을 얻는 공정이다. <공정 7A-10>과 같이 행할 수 있다.
[제조 방법 8-B]
Figure 112005010275622-pct00041
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 8B-1>
화합물(1a)과 니트로벤젠 유도체의 커플링 반응에 의해, 화합물(8h)을 얻는 공정이다. <공정 1A-1>과 같이 행할 수 있다.
<공정 8B-2>
화합물(8h)에 우레아를 도입하여, 화합물(8i)을 얻는 공정이다. <공정 1A-3>과 같이 행할 수 있다.
<공정 8B-3>
니트로톨루엔 유도체(8i)와 디메틸포름아미드디메틸아세탈의 축합, 계속해서, 디메틸아세탈체(8j)에 유도하는 공정이다. <공정 8A-2>와 같이 행할 수 있다.
<공정 8B-4>
화합물(8j)의 니트로기를 환원하여, 화합물(8k)을 얻는 공정이다. <공정 8A-3>과 같이 행할 수 있다.
<공정 8B-5>
우레아 도입에 의해, 화합물(8k)로부터 화합물(8l)을 얻는 공정이다. <공정 8A-4>와 같이 행할 수 있다.
<공정 8B-6>
화합물(8l)의 화합물(8g)에의 환화의 공정이다. <공정 8A-5>와 같이 행할 수 있다.
[제조 방법 9] 화합물(7j)의 별도 제조 방법
[제조 방법 9-A]
Figure 112005010275622-pct00042
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 9A-1>
화합물(6a)과 페놀 유도체와의 커플링에 의해 화합물(9a)을 얻는 공정이다. 구체적으로 예컨대, J. Org. Chem. 62,6507(1997)에 기재한 방법으로 얻어지는 t-부틸 2-요오드-4-((트리이소프로필실릴)옥시)페닐)카르바메이트로부터 n-부틸암모늄플로리드 등을 작용시켜 얻어지는 4-아미노-3-요오드페놀을 이용하여, <공정 1A-1>과 같은 조건으로 대응하는 축합체를 얻을 수 있다.
<공정 9A-2>
화합물(9a)을 우레아 유도체로 변환하여, 화합물(9b)을 얻는 공정이다. <공정 8A-4>와 같이 행할 수 있다.
<공정 9A-3>
요오드체(9b)로부터 트리메틸실릴아세틸렌을 이용하여 아세틸렌 유도체(9c)를 얻는 공정이다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 혹은 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐, 요드화제1구리 존재하에서 축합시킬 수 있다. 반응 용매는 N,N-디 메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류 온도, 반응 시간은 10분 내지 30시간이다.
<공정 9A-4>
아세틸렌 유도체(9c)를 요드화제1구리 존재하 가열함으로써 환화시켜, 인돌 유도체(7h)를 얻는 공정이다. 반응 용매로서는 N,N-디메틸포름아미드 등을 사용할 수 있고, 반응 온도는 80℃으로부터 가열 환류 온도, 반응 시간은 5분 내지 10시간이다.
이하, <공정 7A-9>, <공정 7A-10>에 기재한 바와 같이 화합물(7h)로부터 화합물(7j)로 변환할 수 있다.
[제조 방법 9-B]
Figure 112005010275622-pct00043
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 9B-1>
화합물(5a)과 페놀 유도체와의 커플링에 의해 화합물(9d)을 얻는 공정이다. <공정 9A-1>과 같이 행할 수 있다.
<공정 9B-2>
화합물(9d)을 우레아 유도체로 변환하여, 화합물(9e)을 얻는 공정이다. <공정 7A-5>와 같이 행할 수 있다.
<공정 9B-3>
요오드체(9e)로부터 트리메틸실릴아세틸렌을 이용하여 아세틸렌 유도체(9f)를 얻는 공정이다. <공정 9A-3>과 같이 행할 수 있다.
<공정 9B-4>
아세틸렌 유도체(9f)를 요드화제1구리 존재하 가열함으로써 환화시켜, 인돌 유도체(7j)를 얻는 공정이다. <공정 9A-4>와 같은 조건을 적용할 수 있다.
[제조 방법 10] 식(Ia)으로 표시되는 화합물 중, Y가 산소 원자, 황 원자, 또는 식 -NRY-(RY는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다)로 표시되는 기, X1이 식 -C(CN)=으로 표시되는 기, X2가 식 -CH=으로 표시되는 기, R2가 수소 원자, R3이 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬기인 화합물(10g)의 대표적 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00044
식 중, X201은 염소 원자 또는 브롬 원자, X202는 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미하고; R301은 수소 원자, 치환기를 가질 수 있는 C1-6 알킬기 또는 치환기를 가질 수 있는 C3-8 시클로알킬기를 의미하며; X201과 X202의 조합으로서는 X201이 염소 원자일 때는 X202는 요오드 원자 또는 브롬 원자가 바람직하고, X201이 브롬 원자일 때는 X202는 요오드 원자가 바람직하며; 기타 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 10-1>
4위에 염소 원자 또는 브롬 원자를 갖는 2-아미노피리딘 유도체(10a)의 5위를 브로모화 또는 요오드화하여, 화합물(10b)을 얻는 공정이다. 예컨대 요오드, N-브로모숙신이미드, 브로민, N-요오드숙신이미드 등의 할로겐화제를 이용할 수 있 다. 반응 용매로서는 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸설폭시드, 염화메틸렌, 아세토니트릴을 이용할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 48시간, 반응 온도는 0℃으로부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 10-2>
화합물(10b)의 X202를 시아노기로 변환하여, 화합물(10c)을 얻는 공정이다. 예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 혹은 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매 존재하, 화합물(10b)에 대하여 0.5당량으로부터 0.6당량의 시안화아연, 혹은 1.0당량으로부터 1.2당량의 시안화칼륨, 트리메틸실릴시아니드를 이용한다. 반응 용매로서는 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 테트라히드로푸란을 이용할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 10시간, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 10-3> <공정 10-4> <공정 10-5>
피리딘 유도체(10c)와 인돌 또는 인돌린 유도체를 축합하는 공정이다. 인돌 유도체(1b), 1위에 카르복사미드기를 갖는 인돌 유도체(3c), (3g), 1위에 카르복사미드기를 갖는 인돌린 유도체(3d), (3h)를 이용하여, <공정 1A-1>과 같은 조건에 의해 각각 화합물(10d), (10e), (10f)를 얻을 수 있다.
<공정 10-6>
화합물(10d)의 인돌 1위를 카르복사미드화하여, 화합물(10e)을 얻는 공정이다. <공정 1A-2>와 같이 행할 수 있다.
<공정 10-7>
인돌린 유도체(10f)를 인돌 유도체(10e)로 산화하는 공정이다. <공정 3-9>와 같은 방법을 이용할 수 있다.
<공정 10-8>
화합물(10e)로부터 화합물(10g)에의 변환 공정이다. <공정 1A-3>과 같이 행할 수 있다.
[제조 방법 11] 화합물(10g)의 별도 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00045
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 11-1> <공정 11-2>
아미노피리딘 유도체(10c), (10a)로부터 각각 대응하는 우레아 유도체(11e), (11c)에의 변환 공정이다. <공정 1A-3>과 같이 행할 수 있다.
<공정 11-3>
4위에 염소 원자 또는 브롬 원자를 갖는 2-우레이도피리딘 유도체(11c)의 5위를 요오드화 또는 브로모화하여, 화합물(11d)을 얻는 공정이다. <공정 10-1>과 같이 행할 수 있다.
<공정 11-4>
화합물(11d)의 X202를 시아노기로 변환하여, 화합물(11e)을 얻는 공정이다. <공정 10-2>와 같이 행할 수 있다.
<공정 11-5>
우레아를 갖는 피리딘 유도체(11e)로부터 화합물(10g)을 얻는 공정이다. <공정 5-2>와 같이 행할 수 있다.
[제조 방법 12] 식 Ia로 표시되는 화합물 중, Y가 술피닐기 또는 술포닐기, X1이 식 -C(CN)=으로 표시되는 기, R2가 수소 원자인 화합물(12b)의 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00046
식 중, 기타 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 12-1>
화합물(12a)의 화합물(12b)에의 산화의 공정이다. <공정 1B-1>과 같이 행할 수 있다.
[제조 방법 13] 식(Ia)으로 표시되는 화합물 중, Y가 산소 원자, 황 원자 또는 식 -NRY-(RY는 수소 원자 또는 C1-6 알킬기를 의미한다), X1이 식 -C(CN)=으로 표시되는 기인 화합물(13l)의 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00047
식 중, X203은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미하고; 기타 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 13-1>
예컨대, Acad. Nauk Ukr. SSSR, 1986, P.36에 보고되어 있는 4,6-디클로로니코틴산과 같은 4,6-디할로겐니코틴산 또는 그 유연 화합물(13a)의 X203을 아미노기로 변환하여 화합물(13b)을 얻는 공정이다. 예컨대 암모니아-에탄올 용액 등을 이 용하여, 반응 시간은 10분 내지 100시간, 반응 온도는 0℃으로부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
<공정 13-2>
화합물(13b)의 카르복실기를 카르바모일기로 변환하여 화합물(13c)을 얻는 공정이다. 예컨대 옥자릴클로리드, 티오닐클로리드를 0℃로부터 가열 환류의 온도로 10분 내지 24시간 작용시킨 후 암모니아를 반응시키는 방법, 혹은 Synthesis [SYNTBF] 1998, 1467-1475에 개시되어 있는 디에틸시아노포스페이트, 염화암모늄, 트리에틸아민을 이용하는 방법 등을 사용할 수 있다.
<공정 13-3> <공정 13-4> <공정 13-5>
피리딘 또는 피리미딘 유도체(13c)와 인돌 또는 인돌린 유도체를 축합하는 공정이다. 인돌 유도체(1b), 1위에 카르복사미드기를 갖는 인돌 유도체(3c), (3g), 1위에 카르복사미드기를 갖는 인돌린 유도체(3d), (3h)를 이용하여, <공정 1A-1>과 같은 조건에 의해 각각 화합물(13d), (13e), (13f)를 얻을 수 있다.
<공정 13-6> <공정 13-11>
화합물(13d), (13g)의 인돌 1위를 카르복사미드화하여, 화합물(13e), (13j)를 얻는 공정이다. <공정 1A-2>와 같이 행할 수 있다.
<공정 13-8> <공정 13-12> <공정 13-15>
화합물(13d), (13h), (13k)의 카르바모일기를 시아노기로 변환하여 화합물(13g), (13l)을 얻는 공정이다. 예컨대 옥시염화인, 티오닐클로리드, 무수트리플루오로아세트산을 0℃로부터 가열 환류의 온도로 10분 내지 24시간 작용시키는 방법 을 이용할 수 있다.
<공정 13-9> <공정 13-10> <공정 13-14>
아미노피리딘 또는 아미노피리미딘 유도체(13e), (13f), (13j)로부터 대응하는 우레아 유도체(13h), (13i), (13l)에의 변환 공정이다. <공정 1A-3>과 같이 행할 수 있다.
<공정 13-7> <공정 13-13>
인돌린 유도체(13f), (13i)를 인돌 유도체(13e), (13k)로 산화하는 공정이다. <공정 3-9>와 같은 방법을 이용할 수 있다.
[제조 방법 14] 화합물(14a), 화합물(14b), 화합물(14c)의 할로겐화에 의한 화합물(14d), 화합물(14e), 화합물(14f)의 대표적 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00048
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 14-1> <공정 14-2> <공정 14-3>
6원 복소환상의 치환기를 수소 원자로부터 할로겐 원자에 치환하는 공정이 다. <공정 10-1>과 같이 하여 화합물(14a)로부터 화합물(14d), 화합물(14b)로부터 화합물(14e), 화합물(14c)로부터 화합물(14f)을 얻을 수 있다.
[제조 방법 15] 화합물(14d), 화합물(14e), 화합물(14f)의 6원 복소환상 할로겐 원자의 시아노기에의 치환에 의한 화합물(15a), 화합물(15b), 화합물(15c)의 대표적 제조 방법
Figure 112005010275622-pct00049
식 중, 각 기호는 상기 정의와 같은 뜻을 의미한다.
<공정 15-1> <공정 15-2> <공정 15-3>
6원 복소환상의 치환기를 할로겐 원자로부터 시아노기로 치환함으로써 화합물(14d)로부터 화합물(15a), 화합물(14e)로부터 화합물(15b), 화합물(14f)로부터 화합물(15c)을 얻는 공정이다. 예컨대, 화합물(14d), 화합물(14e), 화합물(14f)에 대하여 0.5당량으로부터 2.0당량의 시안화아연, 혹은 1.0당량으로부터 3.0당량의 시안화구리(I), 시안화칼륨, 시안화나트륨, 트리메틸실릴시아니드 등을 이용할 수 있다. 반응의 진행을 가속시키기 위해서, 촉매로서 예컨대 테트라키스(트리페닐포 스핀)팔라듐 혹은 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 등의 팔라듐 촉매, 요드화구리(I), 구리(0)등을 이용할 수 있다. 반응 용매로서는 예컨대, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸설폭시드, 디옥산, 테트라히드로푸란 등을 이용할 수 있다. 반응 시간은 10분 내지 2일간, 반응 온도는 실온에서부터 가열 환류의 온도로 행할 수 있다.
이상의 반응 종료후, 소망에 의해 통상의 처리법에 의해서, 예컨대 실리카겔 또는 흡착 수지 등을 이용하는 컬럼크로마토그래피나 적당한 용매로부터 재결정함으로써 정제하는 것이 가능하다.
본 발명에 따른 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물은 관용되어 있는 방법에 의해 정제, 산제, 세립제, 과립제, 피복정제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등으로서 제제화할 수 있다. 제제화에는 통상 이용되는 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제나, 및 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제, pH 조정제, 방부제, 항산화제 등을 사용할 수 있고, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 이용되는 성분을 배합하여 통상법에 의해 제제화된다. 예컨대 경구제제를 제조하기 위해서는 본 발명에 관한 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염과 부형제, 더욱 필요에 따라서 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미교취제 등을 가한 후, 통상법에 의해 산제, 세립제, 과립제, 정제, 피복정제, 캡슐제 등으로 한다. 이들의 성분으로서는 예컨대, 대두유, 우지, 합성글리세라이드 등의 동식물유; 유동파라핀, 스쿠알랜, 고형파라핀 등의 탄화수소; 미리스틴산옥틸도데실, 미리스틴산이소프로필 등의 에스테르유; 세토스테아릴알코올, 베헤닐알코올 등의 고급알콜; 실리콘 수지; 실리콘유; 폴리옥시에틸렌지방산에스테르, 소르비탄지방산에스테르, 글리세린지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌경화피마자유, 폴리옥시에틸렌폴리옥시프로필렌블록코폴리머 등의 계면활성제; 히드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐폴리머, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스 등의 수용성 고분자; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급알콜; 글리세린, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 소르비톨 등의 다가알콜; 글루코오스, 자당 등의 당; 무수규산, 규산알루미늄마그네슘, 규산알루미늄 등의 무기분체, 정제수 등을 들 수 있다. 부형제로서는, 예컨대 젖당, 콘스타치, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비트, 결정셀룰로오스, 이산화규소 등이, 결합제로서는, 예컨대 폴리비닐알콜, 폴리비닐에테르, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라간트, 젤라틴, 셸랙, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리프로필렌글리콜·폴리옥시에틸렌·블록폴리머, 메글루민 등이, 붕괴제로서는, 예컨대 전분, 한천, 젤라틴분말, 결정셀룰로오스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 카르복시메틸셀룰로오스·칼슘 등이, 활택제로서는, 예컨대 스테아린산마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 실리카, 경화식물유 등이, 착색제로서는 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것이, 교미교취제로서는, 코코아분말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피분말 등이 이용된다. 이들의 정제·과립제에는 당의, 기타 필요에 따라 적절하게 코팅하는 것은 물론 지장이 없다. 또한, 시럽제나 주사용 제제 등의 액제를 제조할 때는 본 발명에 관한 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염에 pH 조정제, 용해제, 등장화제 등과, 필요에 따라서 용해보조제, 안정화제 등을 가하여, 통상법에 의해 제제화한다. 외용제를 제조할 때의 방법은 한정되지 않고, 통상법에 의해 제조할 수 있다. 즉 제제화에 있어서 사용하는 기제 원료로서는 의약품, 의약부외품, 화장품 등에 통상 사용되는 각종 원료를 이용하는 것이 가능하다. 사용하는 기제 원료로서 구체적으로는, 예컨대 동식물유, 광물유, 에스테르유, 왁스류, 고급알콜류, 지방산류, 실리콘유, 계면활성제, 인지질류, 알콜류, 다가알콜류, 수용성고분자류, 점토광물류, 정제수 등의 원료를 들 수 있고, 또한 필요에 따라, pH 조정제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있지만, 본 발명에 관한 외용제의 기제 원료는 이들에 한정되지 않는다. 또한 필요에 따라서 분화 유도 작용을 갖는 성분, 혈류촉진제, 살균제, 소염제, 세포부활제, 비타민류, 아미노산, 보습제, 각질용해제 등의 성분을 배합할 수도 있다. 또 상기 기제 원료의 첨가량은 통상 외용제의 제조에 있어서 설정되는 농도가 되는 양이다.
본 발명에 관한 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 투여하는 경우, 그 형태는 특별히 한정되지 않고, 통상 이용되는 방법에 의해 경구 투여라도 비경구 투여라도 좋다. 예컨대 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 안연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 팝제, 로션제 등의 제로서 제제화하여, 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 의약의 투여량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태, 질환의 종류 등에 의해 다르지만, 통상 성인 하루당 100 μg∼10 g이며 1∼수 회로 나눠 투여한다.
본 발명에 따른 의약의 투여 형태는 특별히 한정되지 않고, 통상 이용되는 방법에 의해 경구 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 생화학적 활성 및 의약으로서의 작용 효과(혈관 신생 저해 활성, 항종양 활성 등)는 이하의 방법에 의해 평가할 수 있다.
또, 이하의 약리 시험예로 사용되는 약호의 일람을 나타낸다.
DNA(deoxyribonucleic acid, 디옥시리보핵산)
VEGFR2(vascular endothelial growth factor receptor2, 혈관 내피 증식 인자 수용체2)
Hepes(N-[2-Hydroxyethyl] piperazine-N’-[2-ethanesulfonic acid], 헤페스(완충액))
MgCl2(Magnesium Chloride, 염화마그네슘)
MnCl2(Manganese Chloride, 염화망간)
Na3VO4(Sodium Orthovanadate(V), 오르토바나딘(V)산나트륨)
ATP(Adenosine 5’-Triphosphate, 아데노신5’-삼인산)
EDTA(Ethylenediaminetetraacetic acid, 에틸렌디아민사아세트산)
HTRF(Homogenous Time-Resolved Fluorescence, 시간 분해 형광)
FGFR1(Fibroblast growth factor receptor1, 선유아 세포 증식 인자 수용체1)
PDGFRβ(Platelet derived growth factor receptorβ, 혈소판 유래 증식 인자 수용체β)
HGFR(Hepatocyte growth factor receptor, 간세포 증식 인자 수용체)
EGFR(Epidermal growth factor receptor, 상피 증식 인자 수용체)
Tris(Tris(hydroxymethyl) aminomethane, 트리스(완충액))
NaCl(Sodium Chloride, 염화나트륨)
BSA(Bovine Serum Albumin, 소혈청 알부민)
HRP(Horseradish peroxidase, 호스라디쉬 페록시다제)
EGTA(Ethylene glycol bis(2-aminoethyl ether)-N,N,N’,N’-tetraacetic acid, 에틸렌글리콜비스(2-아미노에틸에테르)-N,N,N’,N’-사아세트산)
SDS(Sodium Dodecylsulfate, 도데실황산나트륨)
NP-40(Nonidet P-40, 노니뎃 P-40)
PCR: polymerase chain reaction, 폴리멜라아제연쇄반응
RT-PCR: reverse transcription-polymerase chain reaction, 역전사폴리멜라아제연쇄반응
RNA: ribonucleic acid, 리보핵산
cDNA: complementary DNA, 상보적 DNA
cRNA: complementary RNA, 상보적 RNA
dNTP: dATP, dCTP, dGTP, dTTP으로 이루어지는 혼합물
UTP: Uridine 5’-triphosphate, 우리딘 5’-삼인산
CTP: Cytidine 5’-triphosphate, 시티딘 5’-삼인산
dATP: 2’-Deoxyadenosine 5’-triphosphate, 2’-데옥시아데노신 5’-삼인산
dCTP: 2’-Deoxycytidine 5’-triphosphate, 2’-데옥시시티딘 5’-삼인산
dGTP: 2’-Deoxyguanosine 5’-triphosphate, 2’-데옥시구아노신 5’-삼인산
dUTP: 2’-Deoxyuridine 5’-triphosphate, 2’-데옥시우리딘 5’-삼인산
GAPDH: glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenease
FBS: Fetal bovine serum, 소태아 혈청
PBS: Phosphate buffered saline, 인산 완충 생리 식염수
MTT: MTT(3-[4,5-Dimethylthiazol2-yl]-2,5-diphenyltetrazolium bromide; Thiazolyl blue)
DMSO: Dimethyl sulfoxide, 디메틸설폭시드
PDGF: Platelet derived growth factor, 혈소판 유래 증식 인자
EGF: Epidermal growth factor, 상피 증식 인자
FGF2: Fibroblast growth factor2, 섬유아 세포 증식 인자2
VEGF: Vascular endothelial growth factor, 혈관 내피 증식 인자
HGF: Hepatocyte growth factor, 간세포 증식 인자
TNF-α: Tumor Necrosis factor alpha, 종양 괴사 인자 알파
FCS: Fetal Calf Serum
EGM-2: Endothelial Cell Growth Medium-2
약리 시험예 1: 혈관 신생 인자 자극에 의한 혈관 내피 세포의 sandwich tube formation(관강 형성)에 대한 저해 작용
인간 제대 정맥 내피 세포(HUVEC)는 보고되어 있는 방법(신생 화학 실험 강좌 “세포 배양 기술”, p.197-202)에 따라서 단리하여, 5% CO2 인큐베이터중(37℃)에 있어서 EGM-2배지(클로네틱스사로부터 구입)를 이용하여 융합성(confluent)이 될 때까지 배양했다.
콜라겐: 5xRPMI1640: 재구성용 완충액(이상, 닛타젤라틴으로부터 구입)의 7:2:1의 빙냉 혼합액을, 24웰 플레이트의 각 웰에 0.4 ml씩 분주했다. 5% CO2 인큐베이터중(37℃)에서 40분간 정치하여 겔화시킨 후, 각 웰에 혈관 신생 인자인 20 ng/ml FGF2(GIBCO BRL사로부터 구입)와 10 ng/ml EGF(GIBCO BRL사로부터 구입), 혹은 25 ng/ml VEGF(와코준야쿠로부터 구입)와 10 ng/ml EGF, 혹은 30 ng/ml HGF(R&D사로부터 구입)와 10 ng/ml EGF를 가한 내피 세포 배양용 무혈청 배지(SFM, 기브코사로부터 구입)에 의한 HUVEC의 세포 현탁액을 0.4 ml(세포수는 사용하는 HUVEC의 로트에 의해서 다소 다르지만, 1∼1.2×105개의 세포를 이용했다.)씩 가하여, 5% CO2 인큐베이터중(37℃)에서 밤새 배양했다. 다음날, 상층의 배지를 흡인 제거후, 콜라겐: 5xRPMI1640: 재구성용 완충액(이상, 닛타젤라틴사로부터 구입)의 7:2:1의 빙냉 혼합액을 0.4 ml씩 중층하고, 5% CO2 인큐베이터중(37℃)에서 4시간 정치하여 겔화시켰다. 상층에 상기한 각 혈관 신생 인자와 희석한 피검 물질을 포함하는 SFM 의 용액 1.5 ml을 가하여 5% CO2 인큐베이터중(37℃)에서 배양했다. 피검 물질 첨가후 4일째에 각 웰의 배양 상청을 흡인 제거후, PBS에 용해한 3.3 mg/ml MTT(시그마사로부터 구입) 용액 0.4 ml을 각 웰에 가하여 5% CO2 인큐베이터중(37℃)에서 약2시간 배양했다. 각 웰의 콜라겐 겔내에 형성된 관강(tube)이 MTT에 의해 염색되어, 그 관강상을 컴퓨터(매킨토시)에 넣어, 관강의 전체 길이를 화상 해석 소프트 「Mac Scope」(미타니 쇼우지로부터 구입)에 의해 구했다. 피검 물질을 첨가하지 않는 웰내에 형성된 관강의 전체 길이에 대한 피검 물질을 첨가한 웰내에 형성된 관강의 전체 길이의 비를 % 표시로 구하여, 이 비의 값으로부터 각 피검 물질이 관강의 형성을 50% 저해하는 데 필요한 농도(IC50)를 구했다. 그 결과를 표 1에 나타낸다.
실시예 번호 VEDF 자극 관강 형성 IC50(nM) FGF2 자극 관강 형성 IC50(nM)
39 41 46 47 53 78 5.1 2.1 7.0 5.8 6.7 3.0 470 250 470 120 440 450
참고예 1 35 >10000
약리 시험예 2: 수용체형 티로신키나제 활성에 대한 저해능의 측정
이 분석은 피검 물질의 티로신키나제 활성을 저해할 능력을 결정한다. VEGFR2의 세포질 도메인을 코드하는 DNA는 전유전자합성(Edwards M, International Biotechnology Lab 5(3), 19-25, 1987) 또는 클로닝에 의해 얻어진다. 계속해서, 이들은 적절한 발현계에서 발현되는 것에 의해, 티로신키나제 활성을 갖는 폴리펩티드를 얻을 수 있다. 예컨대, 곤충세포(insect cell)에 있어서 조직 전환 단백질의 발현에 의해 얻어진 VEGFR2의 세포질 도메인이 고유의 티로신키나제 활성을 나타내는 것이 발견되었다. VEGFR2(Genbank 취득번호 L04947)의 경우, 세포질 도메인을 코드하는 1.7 kb의 DNA 단편이며, 리신 791으로부터 시작, 또한 종지 코든을 포함하고, Terman(Oncogene, 6(9), 1677-1683, 1991)에 기재되어 있는 DNA 단편을 human placental cDNA library(클론텍사로부터 구입)로부터 단리하여, 그리고 바큘로바이러스 발현 벡터(pFastBacHis(GIBCO BRL사보다 구입))에 클로닝했다. 이 조직 전환 구축물을 곤충 세포(Spondoptea frugiperda9(Sf9))에 트랜스펙트하여, 조직 전환 바큘로바이러스를 조제하였다(조직 전환 바큘로바이러스의 조제 및 사용은 표준 텍스트(Bac-To-Bac Baculovirus Expression System(GIBCO BRL사))에 발견될 수 있다). 다른 티로신키나제에 관해서도 분석에 있어서의 사용을 위해 리신 398로부터 시작하는 세포질 단편(FGFR1, Genbank 취득번호 X52833), 리신 558로부터 시작하는 세포질 단편(PDGFRβ, Genbank 취득번호 M21616) 또는 리신 974로부터 시작하는 세포질 단편(HGFR, Genbank 취득번호 J02958)는 같은 방법으로 클로닝 및 발현될 수 있다. EGFR는 시그마사(제품번호 E-2645)로부터 구입했다.
VEGFR2의 티로신키나제 발현을 위해 Sf9세포를 VEGFR2 조직 전환 바이러스에 의해서 감염시키고, 그리고 48시간 후에 수집했다. 수집한 세포를 빙냉한 인산 완충화 생리 식염수(PBS)로 세정하고, 계속해서 빙냉한 Lysis Buffer(50 mM Tris-HCl(pH8.5), 5 mM 2-머캅토에탄올, 100 mM KCl, 1 mM 페닐메틸술포닐플루오라이드), 1%(v/v) NP-40)를 1.5x108개의 세포당에 20 ml 사용하여 재현탁했다. 현탁액을 4℃에서 12000 rpm으로 30분간 원심 분리하여, 상청을 얻었다. 이 상청을 Buffer A(20 mM Tris-HCl(pH8.5), 5 mM 2-머캅토에탄올, 500 mM KCl, 20 mM 이미다졸, 10%(v/v)글리세롤)로 평형화한 Ni-NTA 아가로스컬럼(3 ml, 키아겐사로부터 구입)에 첨가했다. 이 컬럼을 Buffer A에서 30 ml, 계속해서 Buffer B(20 mM Tris-HCl(pH8.5), 5 mM 2-머캅토에탄올, 1 M KCl, 10%(v/v)글리세롤)로 6 ml, 또한 Buffer A 6 ml에서 세정했다. 세정후, Buffer C(20 mM Tris-HCl(pH8.5), 5 mM 2-머캅토에탄올, 100 mM KCl, 100 mM이미다졸, 10%(v/v)글리세롤) 6 ml에서 용출시켰다. 이 용출액을 투석막(Spectrum Laboratories사로부터 구입)에 넣고, 투석 버퍼(20 mM Tris-HCl(pH7.5), 10%(v/v)글리세롤, 1 mM 디티오스레이톨, 0.1 mM Na3VO4, 0.1 mM EGTA)로 투석했다. 투석후, SDS 전기 영동에 제공하여, 쿠마지브릴리안트 블루 염색에 있어서 분자량 약100 kDa에 검출되는 리콤비난트 단백질( His6-VEGFR2, N분말에 히스티딘 6개를 융합시킨 VEGFR2 세포질 도메인)을 BSA(소혈청 알부민, 시그마사로부터 구입)을 표준 물질로서 단백 정량을 행한 후, 사용할 때까지 -80℃로 보존했다. FGFR1의 세포질 도메인, PDGFRβ의 세포질 도메인 또는 HGFR의 세포질 도메인에 관해서도 같은 방법을 이용하여, 각각의 N분말에 히스티딘 6개를 융합시킨 리콤비난트 단백질(His6-FGFR1, His6- PDGFRβ 또는 His6-HGFR)을 얻었다.
티로신키나제 반응은 이하와 같이 행했다. 예컨대 VEGFR2의 경우, 96웰 둥근 바닥 플레이트(NUNC사, 제품번호 163320)의 각 웰에 키나제 반응액(200 mM Hepes(pH7.4), 80 mM MgCl2, 16 mM MnCl2, 2 mM Na3VO4) 10 μl, 비오틴결합폴리(Glu4:Tyr1)(biotin-poly(GT), 시아이에스다이아구노스틱사로부터 구입) 250 ng(증류수로 15배 희석한 것을 6 μl), His6-VEGFR2 15 ng(0.4% BSA 용액으로 240배 희석한 것을 10 μl) 및 디메틸설폭시드에 용해시킨 피검 물질(0.1% BSA 용액으로 100배 희석한 것을 4 μl) 첨가하여 30 μl로 했다. 계속해서, 4 μM ATP(증류수로 희석)을 10 μl 첨가하여 30℃로 10분간 인큐베이션 후, 500 mM EDTA(pH8.0)을 10 μl 첨가했다.
티로신인산화 biotin-poly(GT)는 Homogenous Time-Resolved Fluorescence법(HTRF법)을 이용하여 측정했다(Analytical Biochemistry, 269, 94-104, 1999). 즉, 상기 키나제 반응 용액을 96웰 흑색 하프 플레이트(코스타사, 제품번호 3694)에 옮겨, 유로피움크립테이트를 라벨한 항포스포티로신 항체(Eu(K)-PY20, 시아이에스다이아구노스틱사로부터 구입) 7.5 ng(20 mM Hepes(pH7.0), 0.5 M KF, 0.1% BSA 용액으로 250배 희석한 것을 25 μl) 및 XL665를 라벨한 스트렙트아비딘(XL665-SA, 시아이에스다이아구노스틱사로부터 구입) 250 ng(20 mM Hepes(pH7.0), 0.5 M KF, 0.1% BSA 용액으로 62.5배 희석한 것을 2 5 μl)을 첨가하여, 실온에서 30분간 방치후, 디스커버리 HTRF 마이크로 플레이트 분석기(팩커드사 제조)로 여기 파장 337 nm 조사시의 665 nm 및 620 nm의 형광 강도를 측정했다. Biotin-poly(GT)의 티로신인산화율은 시아이에스다이아구노스틱사의 HTRF 표준 실험법 텍스트에 기재되어 있는 deltaF% 값으로 나타낸다. 피검 물질 비존재하에서의 His6-VEGFR2 첨가에 의한 deltaF% 값을 100%, 피검 물질 및 His6-VEGFR2 비존재하에서의 deltaF% 값을 0%으로 하여, 피검 물질 존재하에서의 deltaF% 값의 비율(%)을 구했다. 이 비율(%)에 의해 VEGFR2 키나제 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 산출했다.
FGFR1, EGFR 또는 HGFR 키나제 활성에 대한 저해능의 측정은 각각 His6-FGFR1을 15 ng, EGFR를 23 ng 또는 His6-HGFR를 30 ng 이용하여, 전술한 티로신키나제 반응 및 HTRF법을 이용했다. PDGFRβ키나제 활성에 대한 저해능의 측정은 His6-PDGFRβ을 50 ng 이용하여, 전술한 티로신키나제 반응을 한 후, 이하의 방법으로 티로신인산화 biotin-poly(GT)를 검출했다. 즉, 키나제 반응액을 96-well streptavidin-coated plate(PIERCE사, 제품번호 15129)에 첨가하여, 실온에서 30분간 인큐베이션했다. 세정액(20 mM Tris-HCl(pH7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 0.1% BSA)150 μl에서 3회 세정하고, Anti-phosphotyrosinePY20)-HRP conjugate(Transduction Laboratories사, 제조번호 P-11625) 70 μl(20 mM Tris-HCl(pH7.6), 137 mM NaCl, 0.05% Tween-20, 1% BSA에서 2000배로 희석)을 첨가하여, 실온에서 1시간 인큐베이션했다. 인큐베이션 후, 세정액 150 μl로 3회 세정하여, TMB Membrane Peroxidase Substrate(프나코시사, 제조번호 50-5077-03)를 100 μl 첨가하여 반응을 시작했다. 실온에서 10분 방치후, 1M 인산을 100 μl 첨가하여 반응을 멈춰, 마이크로 플레이트 리더(BIO KINETICS READER EL304, BIO-TEK INSTRUMENTS사 제조)에 의해 450 nm의 흡광도를 측정했다. 피검 물질을 첨가하지 않고서 His6-PDGFRβ를 첨가한 경우의 흡광도를 100%, 피검 물질 및 His6-PDGFRβ을 첨가하지 않는 경우의 흡광도를 0%으로 하여, 피검 물질 존재하에서의 흡광도율을 구했다. 이 흡광도율에 의해 PDGFRβ키나제 활성을 50% 저해하는 데 필요한 피검 물질의 농도(IC50)를 산출했다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
Figure 112005010275622-pct00050
약리 시험예 3: 마우스 피하 공기낭법을 이용한 in vivo 혈관 신생 유도 활성의 평가
(1) VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor) 발현 벡터의 구축
인간 placenta cDNA library(도요보)를 템플릿으로 하여, VEGF의 배열 번호1(5′ CCGGATCCATGAACTTTCTGCTG3′) 및 배열 번호2(5′ GTGAATTCTGTATCGATCGTT3′)를 프라이머로서 PCR을 행했다. PCR 반응 종료후에 5′ 말단을 인산화하고 1.2% 아가로스겔 전기 영동으로 약600 bp DNA 밴드를 분리했다. 자가 결찰에 의해서 중합(polymerize)한 후, cDNA를 EcoRI, BamHI로 절단하여, pUC19 벡터의 EcoRI, BamHI 부위에 삽입했다. 그 후, 대장균 JM83으로 형질전환하고, 형질 전환한 클론으로부터 플라스미드를 회수했다. 플라스미드보다 VEGFcDNA 단편을 HindIII, EcoRI에서 추출한 후, pIRES2-rsGFP 벡터에 삽입하여, 단백 발현용의 pIRES2-rsGFP/VEGF를 얻었다.
(2) VEGF 고발현주의 제작
인간 췌장암 세포주 KP-1(3×106 세포)를 10% FCS 함유 RPMI1640 배지에서 밤새 배양한 후, pIRES2-rsGFP/VEGF의 3 μg을 Effctene Transfection Reagent Kit(QIAGEN)을 이용하여 KP-1 세포에 도입했다. Geneticin 600 μg/ml을 포함하는 10% FCS 함유 RPMI1640 배지에서 배양하여, 약제 내성 세포를 선택했다. 더욱, cell sorter(Becton Dickinson)에 의해, GFP 고발현 세포군을 채취하여, VEGF 고발현 KP-1 세포(KP-1/VEGF)로 했다.
(3) 배양액 상청 중 VEGF량의 측정
KP-1/VEGF를 5×105 세포/ml로 조정하고, 각 0.5 ml을 24구멍 평판의 웰내에 주입하여 37℃하, 24시간 배양했다. 배양 상청을 회수하여 VEGF 측정 kit(주·면역 생물 연구소)를 이용하여 VEGF를 정량하여, 고발현을 확인했다.
(4) 마우스 피하 공기낭법을 이용한 in vivo 혈관 신생 유도 활성의 평가
밀리포어링(일본 밀리포어사)를 0.45 μm의 듀라포어 필터 멤브레인(일본 밀리포어사)으로 시일하여 챔버를 제작한다. 이 챔버내에 0.17 ml의 콜라겐겔에 현탁한 3×106개의 인간 췌장암 KP-1/VEGF 세포를 주입구로부터 주입하여, 봉입했다. 다음에, 마취하에 생후 6주의 C57 BL/6N 암컷 마우스의 배후 피하에 약10 ml의 공기를 주입하여 공기낭을 제작하여, 거기에 앞의 챔버를 이식했다. 이식이 종료하고 나서 약6시간 후에 0.5% 메틸 셀룰로즈에 현탁한 피검 물질을 경구 투여(0.1 ml/10 g 체중)하여, 이후 하루 한 번 4일간 연속 투여했다.
챔버 이식후 4일 후에, 51Cr(Amersham Pharmacia) 라벨한 마우스 적혈구(2.5×106 cpm/ml)를 챔버를 이식한 마우스 미정맥으로부터 0.2 ml 주사했다. 일정 시간후 챔버에 접한 부분의 피부를 절제, 동결한 후에, 챔버에 접한 부분만을 정확히 분리하여, γ-카운터로 방사 활성을 측정했다. 방사 활성으로부터 혈액량을 계산하여, in vivo 혈관 신생 유도 활성의 지표로 했다. 콜라겐 겔만을 봉입한 챔버를 이식한 경우의 혈액량을 상기한 혈액량으로부터 뺀 값을 혈관 신생량으로 했다. 또한, 실험은 컨트롤(용매 투여군)은 1군 10마리, 화합물 투여군은 1군 5마리로 행했다. 컨트롤의 혈관 신생량에 대한 피검 물질 투여후의 혈관 신생량의 비율(%)을 표 3에 나타낸다.
Figure 112005010275622-pct00051
약리 시험예 4: 피하 이식 모델을 이용한 KP-1/VEGF 세포에 대한 항종양 활성의 평가
1×107/ml의 농도로 PBS에 현탁한 VEGF 고발현 췌장암 세포(KP-1/VEGF)를 생후 6주의 암컷 Balb/c(nu/nu) 마우스의 우측 옆구리 피하부에 0.1 ml의 용량으로 이식했다. 종양 체적이 약 100 mm3이 된 시점에서, 피검 물질은 주 5일의 스케줄로 하루 2회, 2주간에 걸쳐 경구 투여로 했다. 피검 물질은 0.1 ml/10 g 체중의 투여 용량이 되도록, 0.5% 메틸 셀룰로즈에 현탁했다. 종양 사이즈는 경시적으로 일주일에 2회, 노기스를 이용하여 측정했다. 또, 종양 체적은 노기스로 종양의 장직경과 단직경을 측정하여, 1/2×(장직경×단직경×단직경)로 계산했다. 또한, 실험은 컨트롤(용매 투여군)은 1군 10마리, 피검 물질 투여군은 1군 5마리로 행했다. 컨트롤의 종양 체적에 대한 피검 물질 투여후의 종양 체적의 비율(%)을 표 4에 나타낸다.
Figure 112005010275622-pct00052
약리 시험예 5: Matrigel을 이용한 마우스 혈관 신생 모델에 있어서의 혈관 신생 저해 활성의 평가
이미 보고되어 있는 방법(Lab. Invest., 67(4), 519-528, 1992)에 준하여 실험을 했다. 즉, PBS에 녹인 10 μg/ml Recombinant FGF-2(Invitrogen로부터 구입)를 Matrigel Matrix(BD Biosciences로부터 구입)에 첨가하여 1 μg/ml로 조제하여, 이 Matrigel Matrix와 Recombinant FGF-2의 혼합물 300 μl을 생후 6주의 Balb/c nu/nu 마우스 복부의 정중선상의 피하에 주입했다.
그 후 0.5% 메틸 셀룰로즈 등에 현탁한 피검 물질을 경구 투여로 하루 한 번 또는 하루 2회 7일간 연속 투여했다.
7일후, 이식한 Matrigel을 추출, 300 μl의 물을 첨가하여 가위로 잘게 잘랐다. 밤새 냉암소에서 방치하여, Matrigel 중 헤모글로빈을 충분히 추출한 후, 원심에 의해서 얻어진 상청 100 μl과 Drabkin 용액(Sigma로부터 구입) 100 μl 을 어두운 곳, 실온에서 1시간 반응시켰다. 그 후, 측정 파장 550 nm, 대조 파장 660 nm에서의 반응액의 흡광도를 측정하여, 헤모글로빈을 스텐다드로서 구한 검량선으로부터, Matrigel 중 헤모글로빈량(g/ml)을 산출했다.
또한, 실험은 대조군(용매 투여군)은 1군 8마리, 화합물 투여군은 1군 6마리로 행했다.
[실시예]
본 발명에 따른 화합물은 예컨대 이하의 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 이들은 예시적인 것으로, 본 발명에 따른 화합물은 어떠한 경우도 이하의 구체예에 제한되는 것이 아니다.
실시예 1
N1-에틸-5-(2-((메톡실아미노)카르보닐)아미노-4-피리미딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-에틸-5-(2-아미노-4-피리미딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(691 mg, 2.32 mmol)와 클로로탄산페닐로부터 제조예 27-2와 동일한 수법에 의해, 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리미딜)카르바메이트 조 정제물(546 mg, 1.31 mmol, 56.3%)을 담갈색 분말로서 얻었다. 카르바메이트 조 정제물(273 mg, 0.65 mmol)을 테트라히드로푸란(7.0 ml)에 용해시키고, 실온 교반하에서 트리에틸아민(0.91 ml, 6.53 mmol), 메톡실아민 히드로클로라이드(273 mg, 3.27 mmol)를 가했다. 밤새 교반후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 헥산=1:1)에 의해 정제하여, 아세트산에틸-헥산(1:10)부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써, 표기 화합물(52.5 mg, 0.14 mmol, 21.7%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum (DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 3.68 (3H, s), 6.45 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.21 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.31 (1H, d, J=10.0 Hz).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 1-1
4-클로로-6-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리미디나민
질소 분위기하, 수소화나트륨(1.0 g, 25 mmol)을 디메틸설폭시드(40 ml)에 현탁시키고, 실온 교반하에 5-히드록시인돌(3.33 g, 25 mmol)을 서서히 가했다. 20분 후, 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(3.28 g, 20 mmol)을 가하여, 100℃로 가열하여, 3시간 교반했다. 실온까지 방냉한 후, 반응액을 아세트산에틸과 10% 암모니아 수용액으로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, NH 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 헥산 2:1)에 의해 정제하여, 아세트산에틸로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(1.15 g, 4.41 mmol, 22.0%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 5.09 (2H, brs), 6.07 (1H, s), 6.57 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.29 (1H, m), 7.37 (1H, m), 7.41 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, brs).
제조예 1-2
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리미디나민
4-클로로-6-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리미디나민(1.15 g, 4.41 mmol)을 테트라히드로푸란(50 ml)-트리에틸아민(3.07 ml)에 용해시켜, 10% 팔라듐 온 카본(50% wet 500 mg)을 가하여, 상압 수소 분위기하에서 밤새 교반했다.
반응계내를 질소 치환, 메탄올(50 ml)을 가하여 교반한 후, 촉매를 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하여 표기 화합물(826 mg, 3.65 mmol, 82.8%)을 담회색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 4.96 (2H, brs), 6.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.56 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.26-7.28 (1H, m), 7.38-7.42 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.29 (1H, brs).
제조예 1-3
N1-에틸-5-(2-아미노-4-피리미딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
질소 분위기하, 수소화나트륨(157 mg, 3.93 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 현탁시키고, 실온 교반하에 4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리미디나민(826 mg, 3.65 mmol)을 서서히 가했다. 10분후에 빙수욕 냉각하고, 페닐 N-에틸카르바메이트(633 mg, 3.83 mmol)를 가하여, 실온까지 승온하여, 4시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 헥산=3:1∼4:1)에 의해 정제하여, 표기 화합물(691 mg, 2.32 mmol, 63.7%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.54 (2H, m), 4.94 (2H, brs), 5.50 (1H, brs), 6.11 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.62 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 2
5-(6-(3-(3-디에틸아미노프로필아미노)우레이도)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
페닐(6-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-4-일)카르바메이트(161 mg, 0.400 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml)에 용해시키고, 실온 교반하에 3-(디에틸아미노)프로필아민(130 mg, 1.00 mmol)을 가했다. 밤새 교반후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, NH 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 메탄올=50:1)에 의해 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(123 mg, 0.280 mmol, 70 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.52 (2H, m), 2.32-2.46 (6H, m), 2.84 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.12 (2H, m), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.98 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 7.37-7.46 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.18 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.37 (1H, s), 9.49 (1H, brs).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 2-1
페닐 N-메틸카르바메이트
메틸아민염산염(16.9 g, 250 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (250 ml)에 용해하여, 이것에 실온에서 피리딘(44 ml, 275 mmol)을 가하여, 교반했다. 이것을 빙냉하여, 클로로포름산페닐(35 ml, 275 mmol)을 적하하여, 그 후 실온에서 24시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압 증류 제거했다. 얻어진 결정을 디에틸에테르에 현탁, 이것을 헥산으로 희석후 여과 수취하고, 디에틸에테르: 헥산=1:1으로 결정을 세정, 흡인 건조후, 무색 결정으로서 표기 화합물(22.3 g, 147 mmol, 59.1 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm):2.64(3H, d, J=3.6 Hz), 7.07(2H, d, J=8.0 Hz), 7.17(1H, t, J=8.4 Hz), 7.35(2H, dd, J=8.0 Hz, 8.4 Hz), 7.58(1H, d, J=3.6 Hz).
제조예 2-2
6-(1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-4-일아민
질소 분위기하, 수소화나트륨(400 mg, 10.0 mmol)을 디메틸설폭시드(20 ml)에 현탁시키고, 실온 교반하에 5-히드록시인돌(1.33 g, 10.0 mmol)을 서서히 가했다. 20분후, 6-클로로피리미딘-4-일아민(1.04 g, 8.00 mmol)을 가하여, 100℃로 가열하여, 1시간 교반했다. 실온까지 방냉한 후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 헥산=3:1)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.07 g, 4.73 mmol, 59 %)을 다갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.54 (1H, s), 6.43 (1H, m), 6.71 (2H, brs), 6.85 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.40-7.45 (2H, m), 8.06 (1H, s), 11.20 (1H, brs).
제조예 2-3
5-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
질소 분위기하, 수소화나트륨(199 mg, 4.97 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 현탁시켜, 실온 교반하에 제조예 2-2에서 합성된 6-(1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-4-일아민(1.07 g, 4.73 mmol)을 서서히 가했다. 30분후에 빙수욕 냉각하여, 제조예 2-1에서 합성된 페닐 N-메틸카르바메이트(751 mg, 4.97 mmol)를 가하여, 실온까지 승온하여, 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(847 mg, 2.99 mmol, 63 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz), 5.62 (1H, s), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.77 (2H, brs), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.07 (1H, s), 8.15 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz).
제조예 2-4
페닐 (6-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-4-일)카르바메이트
제조예 2-3에서 합성된 5-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드(847 mg, 2.99 mmol)를 질소 분위기하, N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 피리딘(0.290 ml, 11.5 mmol), 클로로탄산페닐(0.394 ml, 3.15 mmol)을 순차 적하하여, 30분 교반후, 트리에틸아민(0.417 ml, 2.99 mmol)을 가하여, 실온까지 교반하에 승온했다. 30분후에 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 헥산=3:1)로 정제하고, 아세트산에틸-헥산으로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하여, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(504 mg, 1.25 mmol, 42 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 3.05 (3H, d, J=4.8 Hz), 5.53 (1H, q, J=4.8 Hz), 6.58 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.13-7.19 (2H, m), 7.23-7.29 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36-7.44 (3H, m), 7.52 (1H, s), 8.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.59 (1H, s), 9.99 (1H, brs).
실시예 3
5-(6-(((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
페닐(6-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-4-일)카르바메이트(161 mg, 0.400 mmol)와 4-히드록시피페리딘으로부터 실시예 2와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(100 mg, 0.231 mmol, 58 %)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.24-1.34 (2H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.02-3.12 (2H, m), 3.64 (1H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 4.69 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.17 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1H, s), 9.72 (1H, brs).
실시예 4
5-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐아미노)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
페닐(6-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-4-일)카르바메이트(161 mg, 0.400 mmol)와 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 실시예 2와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(141 mg, 0.304 mmol, 76 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.23-1.36 (2H, m), 1.63-1.70 (4H, m), 1.74-1.84 (2H, m), 2.08-2.18 (1H, m), 2.42-2.50 (4H, m), 2.82-2.95 (5H, m), 3.90-3.98 (2H, m), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.20 (1H, s), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.17 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.40 (1H, s), 9.71 (1H, brs).
실시예 5
5-(2-(3-((1R)-1-카르바모일-2-페닐에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(104 mg, 0.200 mmol) 및 트리에틸아민(1 ml)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해시키고, (2R)-2-아미노-3-페닐프로피오나미드 염산염(201 mg, 1.00 mmol)을 가하여, 18시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 포화염화암모늄 수용액으로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 메탄올=50:1)에 의해 정제하여, 아세트산에틸-헥산의 혼합 용매로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(77.2 mg, 0.152 mmol, 76 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.81 (1H, dd, J=8.0, 13.2 Hz), 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.01 (1H, dd, J=4.8, 13.2 Hz), 4.38 (1H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.86 (1H, s), 7.01-7.07 (2H, m), 7.15-7.30 (5H, m), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.50 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.18 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.22-8.34 (2H, m), 9.11 (1H, s).
출발 원료의 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트는 이하와 같이 합성했다.
제조예 5-1
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
질소 분위기하, 수소화나트륨(430 mg, 10.75 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(25 ml)에 현탁시키고, 실온 교반하에, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(2.253 g, 10.00 mmol, CAS No.417722-11-3)을 서서히 가했다. 10분후에 빙수욕 냉각하고, 페닐 N-메틸카르바메이트(1.587 g, 10.50 mmol)를 가하여, 실온까지 승온하여, 2시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 아세트산에틸로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(2.163 g, 7.66 mmol, 76.6%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz), 4.36 (2H, m), 5.49 (1H, m), 5.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.30 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.17 (1H, d, J=8.8 Hz).
제조예 5-2
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(2.0 g, 7.1 mmol)를 테트라히드로푸란(140 ml), N,N-디메틸포름아미드(1.4 ml)에 실온에서 현탁시키고, 교반하 트리에틸아민(2.2 ml, 16 mmol)을 가했다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(1.8 ml, 15 mmol)을 가하여, 실온에서 1.5시간 교반했다. 클로로포름산페닐(0.5 ml)을 추가하여, 더욱 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 용액에 포화식염수를 가하여, 이것을 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하 농축했다. 잔류물에 디에틸에테르를 가하여, 석출한 결정을 여과 수취, 결정을 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조하여, 담갈색 결정으로서 표기 화합물(3.3 g, 6.3 mmol, 89 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm) : 3.30 (3H, d, J=4.4 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.15-7.18 (4H, m), 7.27-7.31 (2H, m), 7.40-7.45 (5H, m), 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.17 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J=6.0 Hz).
제조예 5-1에 나타내는 화합물(N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드)은 이하와 같이 하더라도 합성할 수 있다.
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드(40 mg, 0.14 mmol)를 아세트산(0.9 ml)에 용해하고, 여기에 망간(III)아세테이트(29 mg, 0.17 mmol)를 가하여, 70℃에서 3.5시간 교반했다. 망간(III)아세테이트(29 mg, 0.17 mmol)를 추가하여, 더욱 70℃에서 0.5시간 교반했다. 실온까지 방냉후, 반응 용액을 아세트산에틸-포화중조수에 분배, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 농축했다. 얻어진 결정을 디에틸에테르: 아세톤=3:1에 현탁시키고, 여과 수취, 결정을 디에틸에테르로 세정후 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(24 mg, 0.085 mmol, 61 %)을 얻었다.
출발 원료의 5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드는 이하와 같이 합성했다.
제조예 5-3
5-벤질옥시-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
수소화나트륨(2.212 g, 55,30 mmol, 오일중 60 %)을 N,N-디메틸포름아미드(100 ml)에 현탁시키고, 여기에 실온, 교반하 5-벤질옥시인돌(10.29 g, 46.09 mmol)을 가하여, 실온에서 40분간 교반했다. 이것을 빙냉욕 냉각하고, 페닐 N-메틸카르바메이트(8.360 g, 55.30 mmol)를 가하여, 30분간 그대로 교반한 후, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여, 실온에서 1시간 교반한 후, 얻어진 결정을 여과 수취하여, 해당 결정을 물, 디에틸에테르로 순차 세정하고, 통풍 건조함으로써 담황색 결정으로서 표기 화합물(12.07 g, 43,06 mmol, 93.41 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.10 (2H, s), 6.56 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.16 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.30 (1H, t, J=7.2 Hz) ,7.37 (2H, t, J=7.2 Hz), 7.45 (2H, d, J=7.2 Hz), 7.74 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.00 (1H, m), 8.11 (1H, d, J=9.0 Hz).
제조예 5-4
5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
5-벤질옥시-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드(10.00 g, 35.67 mmol)를 메탄올(200 ml), 테트라히드로푸란(150 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(0.9 g)를 가하여, 수소 분위기하 실온에서 9시간 교반했다. 촉매를 여과 제거한 후 용매를 감압하 증류 제거하여, 잔류물을 에탄올(400 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐탄소(0.9 g)를 가하여, 수소 분위기하 실온에서 26시간 교반했다. 촉매를 여과 제거한 후 용매를 감압하 증류 제거하여, 얻어진 결정에 디에틸에테르에 현탁, 여과 수취하고, 결정을 디에틸에테르로 세정후 통풍 건조함으로써 회백색 결정으로서 표기 화합물(6.522 g, 33.93 mmol, 95.12 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.61 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.99 (2H, t, J=8.6 Hz), 3.76 (2H, t, J=8.6 Hz), 6.33 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.43 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.54 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.82 (1H, s).
제조예 5-5
5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
수소화나트륨(202 mg, 3.89 mmol, 60 % in oil)을 디메틸설폭시드(5.0 ml)에 현탁시키고, 실온, 질소 분위기 5-히드록시-2,3-디히드로-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드(971 mg, 5.06 mmol), 2-아미노-4-클로로피리딘(500 mg, 3.89 mmol)을 가하여, 질소 분위기하 160℃에서 12시간 가열 교반했다. 실온까지 방냉후, 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=85:15)로 정제하여, 목적물을 포함하는 프랙션을 농축후 더욱 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 용출액; 아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=90:10)로 정제했다. 얻어진 결정을 디에틸에테르: 아세톤=3:1에 현탁시키고, 여과 수취, 결정을 디에틸에테르로 세정후 통풍 건조함으로써 담록색 결정으로서 표기 화합물(51 mg, 0.18 mmol, 4.6 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.65 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.09 (2H, t, J=8.6 Hz), 3.86 (2H, t, J=8.6 Hz), 5.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.85 (2H, brs), 6.07 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.56 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.4 Hz).
실시예 6
5-(2-(3-((1S)-1-카르바모일-2-페닐에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-1에서 합성된 N1-메틸-5-((2-아미노-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드(100 mg, 0.354 mmol) 및 트리에틸아민(0.3 ml)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해시키고, 클로로탄산페닐(0.0888 ml, 0.708 mmol)을 실온에서 적하하여, 30분간 교반했다. (2S)-2-아미노-3-페닐프로피오나미드(290 mg, 1.77 mmol)를 가하여, 3일간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸-테트라히드로푸란의 혼합 용매와 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 메탄올=20:1)에 의해 정제하여, 아세트산에틸-헥산의 혼합 용매로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(69.4 mg, 0.147 mmol, 41 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 7
5-(2-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
tert-부톡시카르보닐아미노아세트산(876 mg, 5.00 mmol) 및 N-메틸모르폴린(506 mg, 5.00 mmol)을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해시키고, -15℃ 이하에서 클로로포름산이소부틸(683 mg, 5.00 mmol)을 적하하여 30분간 교반한 후, -15℃ 이하에서 피롤리딘(782 mg, 11.0 mmol)을 가하여, 0℃에서 더욱 30분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 1N-수산화나트륨 수용액으로 분배하여, 유기층을 1N-염산, 포화중조수, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸(10 ml)-테트라히드로푸란(5 ml)의 혼합 용액에 용해시켜, 4N-염산아세트산에틸용액(5 ml)을 가하여, 실온에서 18시간 교반했다. 용매 증류 제거후, 조 정제물에 아세트산에틸을 가하여 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 2-아미노-1-(피롤리딘-1-일)에타논 염산염(573 mg, 4.16 mmol, 84 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(104 mg, 0.200 mmol) 및, 앞에서 얻어진 2-아미노-1-(피롤리딘-1-일)에타논 염산염(165 mg, 1.00 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(74.7 mg, 0.171 mmol, 86 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.71-1.81 (2H, m), 1.83-1.93 (2H, m), 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.26-3.40 (4H, m), 3.90 (2H, d, J=4.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.12-8.26 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.28 (1H, s).
실시예 8
5-(2-(3-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-히드록시-4-메틸피페리딘일염산염(113 mg, 0.745 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 현탁시켜, 트리에틸아민(1 ml)을 가하고, 여기에 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(201 mg, 0.454 mmol), ((4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐아미노)아세트산(145 mg, 0.378 mmol)를 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸-테트라히드로푸란으로 추출하고, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH 실리카겔, 아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=20:1∼10:1)로 정제했다. 감압 농축후 디에틸에테르로 고화시키고 이것을 현탁후, 고형물을 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 비정질로서 표기 화합물(137 mg, 0.285 mmol, 75.4 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.10 (3H, s), 1.38-1.44 (4H, m), 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.02 (2H, m), 3.90 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=4.0 Hz), 4.37 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.91 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.03 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.27 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 8-1
((4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐아미노)아세트산
메틸 아미노아세테이트 염산염(300 mg, 2.3 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml)에 용해하여, 트리에틸아민(1 ml)을 가하여, 여기에 제조예 5-2에서 합성한 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(250 mg, 0.48 mmol)를 가하여, 실온에서 22시간 교반했다. 반응액에 물을 가하여, 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼액으로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 아세트산에틸)로 정제했다. 얻어진 담황색 유상물을 테트라히드로푸란(2 ml), 메탄올(1 ml)의 혼액에 용해하고, 4N 수산화리튬 수용액(0.48 ml)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 1N 염산(2 ml)을 가하여, 이것을 아세트산에틸-테트라히드로푸란 혼액으로 추출하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 이것을 감압하 농축하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(145 mg, 0.38 mmol, 79 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.81 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.57 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J=2.0, 9.2 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16-8.30 (3H, m), 9.33 (1H, brs).
제조예 8-2
벤질 (4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르복실레이트
벤질 (4-옥소피페리딘-1-일)카르복실레이트 (4.7 g, 20 mmol)를 테트라히드로푸란(200 ml)에 용해하여, 질소 분위기하 -78℃에서 교반하면서 메틸리튬디에틸에테르용액(9.0 ml(1.02 M)+11.6 ml(1.14 M), 계22 mmol)을 적하(내부 온도 -60℃ 이하)하고, 그대로 1.5시간 교반했다. 또한, 별도의 용기로 벤질 피페리딘-4-온-1-카르복실레이트(1.1 g, 5.0 mmol)를 이용하여 같은 반응을 했다. 각각의 반응 용액에 포화염화암모늄 수용액을 가한 후 두개의 반응 용액을 합쳐, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 이것을 감압하 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(4.5 g, 18 mmol, 73 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.10 (3H, s), 1.32-1.44 (4H, m), 3.17 (2H, m), 3.61 (2H, dt, J=3.6, 9.2 Hz), 4.34 (1H, s), 5.04 (2H, s), 7.27-7.37 (5H, m).
제조예 8-3
4-히드록시-4-메틸피페리딘일염산염
벤질 (4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르복실레이트(4.5 g, 18 mmol)를 메탄올(90 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐-카본 분말(0.60 g)을 가하여, 수소 분위기하 실온에서 밤새 교반했다. 촉매를 여과 제거하고, 감압하 농축함으로써 담황색 유상물로서 4-히드록시-4-메틸피페리딘 조 정제물(2.1 g)을 얻었다. 이것을 에탄올에 용해하고, 1N 염산(17.5 ml)을 가하여, 용매를 감압하 증류 제거했다. 얻어진 결정을 아세톤에 현탁시키고, 여과 수취, 결정을 아세톤으로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(2.1 g, 14 mmol, 77 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.14 (3H, s), 1.55-1.69 (4H, m), 3.00 (4H, m), 4.68 (1H, brs), 8.77 (1H, brs), 8.89 (1H, brs).
실시예 9
5-(2-(3-((1S)-1-카르바모일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-1에서 합성된 N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(100 mg, 0.354 mmol) 및 트리에틸아민(1 ml)을 테트라히드로푸란(3 ml)에 용해시키고, 클로로탄산페닐(0.0888 ml, 0.708 mmol)을 실온에서 적하하여, 2시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해시키고, (2S)-2-아미노프로피오나미드 염산염(220 mg, 1.77 mmol) 및 트리에틸아민(1 ml)을 가하여, 18시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 포화염화암모늄 수용액으로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 메탄올=20:1)에 의해 정제하여, 아세트산에틸-헥산의 혼합 용매로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(38.5 mg, 0.0971 mmol, 27 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.21 (3H, d, J=6.8 Hz), 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz), 4.17 (1H, m), 6.55 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.93 (1H, s), 7.02 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.46 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.20 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.21 (1H, brs).
실시예 10
5-(2-(3-((1S)-1-카르바모일-3-메틸부틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-1에서 합성된 N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(100 mg, 0.354 mmol) 및 (2S)-2-아미노-4-메틸펜탄산 아미드 염산염(295 mg, 1.77 mmol)으로부터 실시예 9와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(59.5 mg, 0.135 mmol, 38 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.83-0.91 (6H, m), 1.35-1.50 (2H, m), 1.58 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.17 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.92-7.01 (2H, m), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.48 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.98-8.12 (2H, m), 8.19 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.09 (1H, s).
실시예 11
5-(2-(3-카르바모일메틸우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(104 mg, 0.200 mmol) 및 글리시나미드 염산염(111 mg, 1.00 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(52.8 mg, 0.138 mmol, 69 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.70 (2H, d, J=5.2 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.34-7.42 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.14-8.26 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.21 (1H, s).
실시예 12
5-(2-(3-시클로프로필카르바모일메틸우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(104 mg, 0.200 mmol) 및 실시예 7과 동일한 방법으로 tert-부톡시카르보닐아미노아세트산과 시클로프로필아민으로부터 얻어지는 2-아미노-N-시클로프로필아세타미드 염산염(151 mg, 1.00 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(50.7 mg, 0.120 mmol, 60 %)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.36-0.42 (2H, m), 0.57-0.63 (2H, m), 2.60 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.68 (2H, d, J=5.2 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.91 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.06 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.14-8.26 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.21 (1H, s).
실시예 13
5-(2-(3-((1S)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-1에서 합성된 N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(100 mg, 0.354 mmol) 및 (2S)-2-아미노-3-히드록시프로피오나미드 염산염(249 mg, 1.77 mmol)으로부터 실시예 9와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(52.1 mg, 0.126 mmol, 36 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.52 (1H, dd, J=4.8, 6.4 Hz), 3.62 (1H, dd, J=4.8, 6.4 Hz), 4.13 (1H, m), 4.94 (1H, brs), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.99 (1H, s), 7.02-7.10 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.10-8.26 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.22 (1H, s).
실시예 14
5-(2-(3-((1R)-1-카르바모일-2-히드록시에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(104 mg, 0.200 mmol) 및 실시예 7과 동일한 방법으로 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로피온산과 암모니아수로부터 얻어지는 (2R)-2-아미노-3-히드록시프로피오나미드 염산염(167 mg, 1.00 mmol)으로부터 실시예 9와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(56.0 mg, 0.136 mmol, 68 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 15
(2S)-2-(3-(4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)우레이도)-1,5-펜탄디카르복실산 디아미드
제조예 5-1에서 합성된 N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(100 mg, 0.354 mmol) 및 (2S)-2-아미노-1,5-펜탄디카르복실산 디아미드 염산염(321 mg, 1.77 mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(82.5 mg, 0.189 mmol, 51 %)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.66-2.28 (4H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.17 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.72 (1H, s), 6.97 (1H, s), 7.01-7.10 (2H, m), 7.30 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.49 (1H, s), 7.76 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.18 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.13 (1H, s).
실시예 16
(2S)-2-(3-(4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)우레이도)숙신아미드
제조예 5-1에서 합성된 N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(100 mg, 0.354 mmol) 및 (2S)-2-아미노숙신아미드 염산염(297 mg, 1.77 mmol)으로부터 실시예 6과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(65.7 mg, 0.150 mmol, 42 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.45 (2H, d, J=6.8 Hz), 2.85 (3H, d, J=3.6 Hz), 4.40 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.88 (1H, s), 6.95 (1H, s), 7.00 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.28 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.18 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.26 (1H, brs), 8.30 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.19 (1H, s).
실시예 17
5-(2-(3-((1S)-1-시클로프로필카르바모일-2-히드록시에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(104 mg, 0.200 mmol) 및 실시예 7과 동일한 방법으로 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로피온산과 시클로프로필아민으로부터 얻어지는 (2S)-2-아미노-N-시클로프로필-3-히드록시프로피오나미드 염산염(181 mg, 1.00 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(72.0 mg, 0.159 mmol, 80 %)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.35-0.44 (2H, m), 0.54-0.63 (2H, m), 2.62 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.45-3.58 (2H, m), 4.09 (1H, m), 4.91 (1H, t, J=5.2 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.09-8.24 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.18 (1H, s).
실시예 18
5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(104 mg, 0.200 mmol) 및 실시예 7과 동일한 방법으로 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로피온산과 피롤리딘으로부터 얻어지는 (2S)-2-아미노-3-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(165 mg, 0.848 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(67.6 mg, 0.145 mmol, 73 %)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.72-1.81 (2H, m), 1.81-1.90 (2H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.22-3.36 (2H, m), 3.46-3.60 (4H, m), 4.54 (1H, m), 4.98 (1H, brs), 6.54 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.13-8.23 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.18 (1H, s).
실시예 19
5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(366 mg, 0.700 mmol) 및 실시예 7과 동일한 방법으로 (2R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로피온산과 피롤리딘으로부터 얻어지는 (2R)-2-아미노-3-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 염산염으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(305 mg, 0.654 mmol, 93 %)을 백색 분말로서 얻었다.
실시예 20
5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(157 mg, 0.300 mmol) 및 실시예 7과 동일한 방법으로 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로피온산과 피페리딘으로부터 얻어지는 (2S)-2-아미노-3-히드록시-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(312 mg, 1.50 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(124 mg, 0.258 mmol, 86 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.36-1.61 (6H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.40-3.53 (6H, m), 4.76 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.10-8.26 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.21 (1H, s).
실시예 21
5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
(2R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시프로피온산(1.91 g, 8.00 mmol) 및 N-메틸모르폴린(809 mg, 8.00 mmol)을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해시키고, -15℃ 이하에서 클로로포름산이소부틸(1.09 g, 8.00 mmol)을 적하하여 30분간 교반한 후, -15℃ 이하에서 피롤리딘(1.13 g, 16.0 mmol)을 가하여, 0℃에서 더욱 30분간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 1N-염산, 1N-수산화나트륨 수용액, 포화중조수, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조후, 용매 증류 제거하여, 얻어진 잔류물을 메탄올(15 ml)-테트라히드로푸란(15 ml)의 혼합 용액에 용해시켜, 10% 팔라듐-카본(함수품)(300 mg)을 가하여, 수소기류하, 실온에서 90분간 교반했다. 촉매를 여과 제거후, 여과액의 용매를 감압 증류 제거하고, (2R)-2-아미노-3-히드록시-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온(684 mg, 3.97 mmol, 50 %)을 무색 유상물로서 얻었다. 제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(157 mg, 0.300 mmol) 및 앞에서 얻어진 (2R)-2-아미노-3-히드록시-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온(228 mg, 1.32 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(107 mg, 0.223 mmol, 74 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 22
5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(179 mg, 0.343 mmol) 및 실시예 7과 동일한 방법으로 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로피온산과 4-히드록시피페리딘으로부터 얻어지는 (2S)-2-아미노-3-히드록시-1-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(385 mg, 1.71 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(118 mg, 0.238 mmol, 69 %)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.16-1.40 (2H, m), 1.61-1.80 (2H, m), 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz), 2.98-3.50 (5H, m), 3.63-3.95 (3H, m), 4.76 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.55 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.08-8.26 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.26 (1H, s).
실시예 23
5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-(모르폴린-4-일)-2-옥소에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(157 mg, 0.300 mmol) 및 실시예 7과 동일한 방법으로 (2S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로피온산과 모르폴린으로부터 얻어지는 (2S)-2-아미노-3-히드록시-1-(모르폴린-4-일)프로판-1-온 염산염(316 mg, 1.50 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(121 mg, 0.251 mmol, 84 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.36-3.62 (10 H, m), 4.74 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.14-8.28 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.25 (1H, s).
실시예 24
5-(2-(3-(2-시클로프로필카르바모일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(157 mg, 0.300 mmol) 및 실시예 7과 동일한 방법으로 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피온산과 시클로프로필아민으로부터 얻어지는 3-아미노-N-시클로프로필프로피오나미드 염산염(247 mg, 1.50 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(117 mg, 0.268 mmol, 89 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.32-0.38 (2H, m), 0.54-0.60 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.60 (1H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.25-3.33 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.93 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.96-8.06 (2H, m), 8.18 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.08 (1H, s).
실시예 25
5-(2-(3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(157 mg, 0.300 mmol) 및 실시예 7과 동일한 방법으로 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피온산과 피롤리딘으로부터 얻어지는 3-아미노-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(268 mg, 1.50 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(122 mg, 0.270 mmol, 90 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.70-1.78 (2H, m), 1.80-1.88 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.24-3.38 (6H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.92 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.98-8.10 (2H, m), 8.18 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.10 (1H, s).
실시예 26
5-(2-(3-(3-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-3-옥소프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
3-(3-(4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)우레이도)프로피온산(200 mg, 0.503 mmol), 4-히드록시-4-메틸피페리딘일염산염(114 mg, 0.755 mmol, 제조예 8-3)을 이용하여 실시예 8과 같은 반응을 하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(177 mg, 0.358 mmol, 71.1 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.07(3H, s), 1.23-1.41 (4H, m), 2.44 (2H, d, J=4.8 Hz), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.98 (1H, m), 3.23-3.30 (3H, m), 3.46 (1H, m), 3.93 (1H, m), 4.32 (1H, s), 6.49 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.90 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.00 (2H, m), 8.15 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.06 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 26-1
3-(3-(4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)우레이도)프로피온산
에틸 4-아미노프로피오네이트 염산염(588 mg, 3.8 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ml)에 현탁시키고, 5N 수산화나트륨 수용액(0.77 ml, 3.8 mmol)을 가하여, 실온에서 교반했다. 여기에 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(400 mg, 0.77 mmol, 제조예 5-2)를 가하고, 실온에서 0.75시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸-테트라히드로푸란으로 추출하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 아세트산에틸)로 정제하여, 담갈색 유상물을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(4.0 ml), 메탄올(2.0 ml)에 용해하고, 실온에서 4N 수산화리튬(0.77 ml)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 여기에 실온에서 교반하, 1N 염산(3.1 ml)을 가하여, 아세트산에틸-테트라히드로푸란으로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 이것을 감압하 농축했다. 얻어진 비정질에 소량의 아세톤을 가하여, 이것을 디에틸에테르로 희석했다. 결정 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(200 mg, 0.50 mmol, 66 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.39 (2H, t, J=6.2 Hz), 2.84 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.30 (2H, m), 6.51 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.87 (1H, s), 7.05 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.88 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.16 (1H, m), 8.17 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.10 (1H, s), 12.24 (1H, s).
실시예 27
N1-에틸-5-(2-(((2-에톡시에틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(100 mg, 0.24 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml)에 용해시키고, 실온 교반하에 2-에톡시에틸아민(0.063 ml, 0.6 mmol)을 가했다. 1시간후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 아세트산에틸-헥산(1:5)으로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(100 mg, 0.24 mmol, 정량적)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.09 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.21-3.45 (8H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, brs), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.91 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.12 (1H, m), 8.22 (1H, t, J=4.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.08 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 27-1
N1-에틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
질소 분위기하, 수소화나트륨(573 mg, 14.32 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에 현탁시키고, 실온 교반하에, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(3.00 g, 13.32 mmol, CAS No.417722-11-3)을 서서히 가했다. 10분후에 빙수욕 냉각하고, 페닐 N-에틸카르바메이트(2.31 g, 13.98 mmol)를 가하여, 실온까지 승온하여, 2시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 아세트산에틸로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(3.168 g, 10.69 mmol, 80.3%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.40-2.50 (2H, m), 5.74 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.83 (2H, brs), 6.12 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.19 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz).
제조예 27-2
페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트
제조예 27-1에서 합성된 N1-에틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(3.168 g, 10.69 mmol)를 질소 분위기하, N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 피리딘(1.25 ml, 15.40 mmol), 클로로탄산페닐(1.61 ml, 12.83 mmol)을 순차 적하하여, 실온까지 교반하에 승온했다. 1시간 후에 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 아세트산에틸로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(1.530 g, 3.67 mmol, 34.4%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.32 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.53 (2H, m), 5.48 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.62 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.15 (2H, m), 7.20-7.27 (1H, m), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.37 (2H, m), 7.45 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.10-8.15 (3H, m).
실시예 28
N1-메틸-5-(2-((4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-1에서 합성된 N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(150 mg, 0.53 mmol)를 테트라히드로푸란(3 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.37 ml, 2.66 mmol), 클로로탄산페닐(0.15 ml, 1.2 mmol)을 실온에서 적하하여, 30분간 교반했다. 1-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진(412 mg, 2.39 mmol) N,N-디메틸포름아미드(3 ml)용액을 가하여, 3일간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 메탄올=95:5)에 의해 정제하여, 디에틸에테르-헥산(1:2)으로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(189.4 mg, 0.39 mmol, 74.2%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.28 (6H, s), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.10-3.50 (8H, m), 5.43 (1H, s), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.21 (1H, s).
1-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진은 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 28-1
벤질 4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진-1-카르복실레이트
벤질 피페라진-1-카르바메이트(2.203 g, 10.0 mmol)를 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해시키고, 2-히드록시-2-메틸프로피온산(1.25 g, 12.0 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(2.30 g, 12.0 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 1수화물(1.84 g, 12.0 mmol), 트리에틸아민(3.35 ml, 24.0 mmol)을 가하여 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 1N 염산으로 분배하여, 유기층을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(2.823 g, 9.21 mmol, 92.1%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.50 (6H, s), 3.52-3.55 (4H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 3.93 (1H, s), 5.16 (2H, s), 7.34-7.38 (5H, m).
제조예 28-2
1-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진
제조예 28-1에서 합성된 벤질 4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진-1-카르바메이트(2.82 g, 9.20 mmol)를 질소 분위기하, 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐 온 카본(50% 웨트, 1.96 g)을 가하여, 계내를 상압 수소 치환하여 밤새 교반했다. 계내를 질소 치환후, 촉매를 여과, 메탄올로 세정하여, 여과액, 세액 합하여 용매 증류 제거하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(1.58 g, 9.20 mmol, 정량적)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.49 (6H, s), 2.84-2.94 (4H, m), 3.49 (1H, s), 3.62-3.70 (4H, m).
실시예 29
N1-메틸-5-(2-((3-(디에틸아미노)프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(121 mg, 0.30 mmol)와 3-(디에틸아미노)프로필아민으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(96.4 mg, 0.22 mmol, 73.3%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.91 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.50 (2H, m), 2.30-2.44 (6H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.23 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.82 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.10-8.17 (2H, m), 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.04 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 29-1
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트
제조예 5-1에서 합성된 N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드(2.163 g, 7.66 mmol)를 질소 분위기하, N,N-디메틸포름아미드(50 ml)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 피리딘(0.93 ml, 11.5 mmol), 트리에틸아민(2.4 ml, 17.24 mmol), 클로로탄산페닐(1.44 ml, 11.5 mmol)을 순차 적하하여, 실온까지 교반하에 승온했다. 1시간 후에 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)로 정제하여, 아세트산에틸-헥산(1:10)으로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(2.731 g, 6.79 mmol, 88.6%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz), 5.52 (1H, m), 6.62 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.89 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.01 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.14-7.40 (7H, m), 7.47 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J=5.6 Hz).
실시예 30
N1-메틸-5-(2-(((3-(4-히드록시피페리디노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(150 mg, 0.37 mmol, 제조예 29-1)와 1-(3-아미노프로필)-4-히드록시피페리딘으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(51.3 mg, 0.11 mmol, 29.5%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.29-1.38 (2H, m), 1.50-1.55 (2H, m), 1.64-1.68 (2H, m), 1.88-1.92 (2H, m), 2.20-2.24 (2H, m), 2.62-2.66 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.06-3.12 (2H, m), 3.39 (1H, m), 4.49 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.05 (1H, m), 8.16 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.02 (1H, s).
실시예 31
N1-메틸-5-(2-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐)-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(150 mg, 0.37 mmol, 제조예 29-1)와 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(133.2 mg, 0.29 mmol, 76.8%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.53 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.11-2.40 (10 H, m), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.09 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.05 (1H, m), 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.01 (1H, s).
실시예 32
5-(2-(3-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-((4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐아미노)부티르산(130 mg, 0.31 mmol), 피롤리딘(0.053 ml, 0.63 mmol)을 이용하여 실시예 8과 같은 반응을 하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(113 mg, 0.24 mmol, 77 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.64 (2H, m), 1.71 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.20 (2H, t. J=6.8 Hz), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.09 (2H, q, J=6.8 Hz), 3.22 (2H, t, J=6.8 Hz), 3.33 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.00 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.00 (1H, s)
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 32-1
4-((4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐아미노)부티르산
에틸 4-아미노부틸레이트 염산염(1.0 g, 6.0 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (6.7 ml)에 현탁시키고, 5N 수산화나트륨 수용액(1.2 ml, 6.0 mmol)을 가하여, 실온에서 교반했다. 여기에, 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(700 mg, 1.3 mmol, 제조예 5-2)를 가하고, 실온에서 1.2시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하 농축, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 아세트산에틸)로 정제하여, 담황색 유상물을 얻었다. 이것을 테트라히드로푸란(6.0 ml), 메탄올(3.0 ml)에 용해하고, 실온에서 4N 수산화리튬(1.1 ml)을 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 여기에 실온에서 교반하 1N 염산(4.4 ml), 물(2 ml)을 가하여, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조하여, 이것을 감압하 농축했다. 석출한 결정을 디에틸에테르: 헥산=1:1에 현탁시킨 후, 결정 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(411 mg, 1.0 mmol, 75 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.63 (2H, m), 2.20 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.10 (2H, m), 6.52 (1H, d, J=5.4 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.03 (2H, m), 8.17 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.29 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.03 (1H, s), 12.05 (1H, s).
실시예 33
5-(2-(3-(3-(시클로프로필카르바모일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-((4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐아미노)부티르산(200 mg, 0.49 mmol, 제조예 32-1), 시클로프로필아민(0.028 ml, 0.58 mmol)을 이용하여 실시예 8과 같은 반응을 하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(166 mg, 0.37 mmol, 76 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.33-0.37 (2H, m), 0.54-0.59 (2H, m), 1.62 (2H, m), 2.02 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.58 (1H, m), 2.85 (3H, m), 3.08 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.04 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.19(1H, d, J=4.2 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.04 (1H, s).
실시예 34
5-(2-(3-(4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-((4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐아미노)부티르산(200 mg, 0.486 mmol, 제조예 32-1), 4-히드록시-4-메틸피페리딘일염산염(110 mg, 0.729 mmol)을 이용하여 실시예 8과 같은 반응을 하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(195 mg, 0.383 mmol, 78.9 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.08 (3H, s), 1.22-1.44 (4H, m), 1.62 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 2.97 (1H, m), 3.08 (2H, m), 3.29 (1H, m), 3.47 (1H, m), 3.89 (1H, m), 4.33 (1H, s), 6.50 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.04 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.00 (1H, m).
실시예 35
5-(2-(3-(3-(디에틸카르바모일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-((4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐아미노)부티르산(130 mg, 0.31 mmol, 제조예 32-1), 디에틸아민(0.066 ml, 0.63 mmol)을 이용하여 실시예 8과 같은 반응을 하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(94 mg, 0.20 mmol, 64 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.63 (2H, m), 2.25 (2H, t, J=7.2 Hz), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.09 (2H, m), 3.22 (4H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.02 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.00 (1H, s).
실시예 36
5-(2-(3-(3-(메틸카르바모일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-((4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐아미노)부티르산(150 mg, 0.36 mmol, 제조예 32-1), 메틸아민염산염(49 mg, 0.73 mmol)을 이용하여 실시예 8과 같은 반응을 하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(107 mg, 0.25 mmol, 69 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.61 (2H, m), 2.03 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.51 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.06 (2H, q, J=6.4 Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.71 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.03 (2H, m), 8.16 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.01 (1H, s).
실시예 37
N1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(532 mg, 1.02 mmol)와 피롤리딘(0.42 ml, 5.0 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해, 표기 화합물(265 mg, 0.70 mmol, 69%)을 백색 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 380 (M+1), 759 (2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.78-1.84 (4H, m), 2.83 (3H, d, J=4.5 Hz), 3.22-3.36 (4H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.3, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.7 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.41 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, t, J=8.7 Hz), 8.59 (1H, s).
실시예 38
N1-메틸-5-(2-(피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(463 mg, 0.885 mmol)와 피페리딘(0.44 ml, 4.4 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해, 표기 화합물(265 mg, 0.674 mmol, 76%)을 백색 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 394 (M+1), 787 (2M+1)
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.37-1.57 (6H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.26-3.45 (4H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, t, J=8.8 Hz), 9.05 (1H, s).
실시예 39
N1-메틸-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 29-1에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(402 mg, 1.0 mmol)와 4-히드록시피페리딘으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(86.7 mg, 0.21 mmol, 21.2%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.60-1.70 (2H, m), 1.75 (1H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.95-3.01 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.71-3.76 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.10 (1H, s).
실시예 40
N1-메틸-5-(2-(4-옥소피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(440 mg, 0.841 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(0.543 ml, 3.90 mmol) 4-피페리돈염산염일수화물(0.530 g, 3.93 mmol)을 가하여 2시간 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여 유기층을 농축하여, 표기 화합물(0.202 g, 0.496 mmol, 59%)을 무색 비정질로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.32 (4H, t, J=4.9 Hz), 2.82 (3H, d, J=4.3 Hz), 3.68 (4H, t, J=4.9 Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.3, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.37 (2H, s), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, m), 8.28 (1H, t, J=8.6 Hz), 9.37 (1H, s).
실시예 41
5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-히드록시-4-메틸피페리딘일염산염(508 mg, 3.83 mmol, 제조예 8-3)을 N,N-디메틸포름아미드(8 ml)에 용해하여, 트리에틸아민(2 ml)을 가하여, 실온에서 교반했다. 여기에 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(500 mg, 0.957 mmol, 제조예 5-2)를 가하여, 실온에서 8시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=20:1∼10:1)로 정제했다. 얻어진 비정질에 디에틸에테르: 아세톤=2:1을 가하여 결정화시키고, 이것을 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(385 mg, 0.909 mmol, 95.0 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.08 (3H, s), 1.33-1.40 (4H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.14 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.27 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.04 (1H, s).
실시예 42
N1-메틸-5-(2-((4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-1에서 합성된 N1-메틸-5-((2-아미노-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드(150 mg, 0.53 mmol)와 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘(342 mg, 2.39 mmol)으로부터 실시예 28과 동일한 수법에 의해, 표기 화합물(71.1 mg, 0.16 mmol, 29.7%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.99 (6H, s), 1.03-1.09 (2H, m), 1.30 (1H, m), 1.60-1.64 (2H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.08 (1H, s), 4.10-4.15 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.04 (1H, s).
4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘은 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 42-1
벤질 4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실레이트
4-에톡시카르보닐피페리딘(1.572 g, 10.0 mmol)을 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 트리에틸아민(2.79 ml, 20.0 mmol), 클로로탄산벤질(1.71 ml, 12.0 mmol)을 적하하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액으로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 헥산=1:3)에 의해 정제하여, 표기 화합물(2.315 g, 7.95 mmol, 79.5%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.26 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.46 (1H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.15 (2H, q, J=7.2 Hz), 5.13 (2H, s), 7.29-7.38 (5H, m).
제조예 42-2
벤질 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
제조예 42-1에서 합성된 벤질 4-에톡시카르보닐피페리딘-1-카르복실레이트(2.315 g, 7.95 mmol)를 질소 분위기하, 테트라히드로푸란(25 ml)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 메틸마그네슘브롬화물(0.93 M) 테트라히드로푸란 용액(32.5 ml, 30.2 mmol)을 적하하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 포화염화암모늄 수용액으로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 헥산=1:1)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.786 g, 6.44 mmol, 81.0%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.18 (6H, s), 1.18-1.27 (2H, m), 1.40-1.48 (1H, m), 1.74-1.78 (2H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 4.20-4.40 (2H, m), 5.13 (2H, s), 7.27-7.37 (5H, m).
제조예 42-3
4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘
제조예 42-2에서 합성된 벤질 4-(1-히드록시-1-메틸에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(1.786 g, 6.44 mmol)를 질소 분위기하, 메탄올(100 ml)에 용해시키고, 10% 팔라듐 온 카본(50% 웨트, 1.37 g)을 가하여, 계내를 상압 수소 치환하여 밤새 교반했다. 계내를 질소 치환후, 촉매를 여과, 메탄올로 세정하여, 여과액, 세액 합쳐 용매 증류 제거하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(922 mg, 6.44 mmol, 정량적)을 담회색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.18 (6H, s), 1.26-1.42 (3H, m), 1.74-1.80 (2H, m), 2.57-2.64 (2H, m), 3.14-3.22 (2H, m), 3.48 (1H, s).
실시예 43
5-(2-(((4-(3-메틸카르바모일프로필)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-(1-((4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐)피페리딘-4-일)부티르산(170 mg, 0.35 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(7.0 ml)에 용해하고, 여기에 메틸아민염산염(48 mg, 0.71 mmol), 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(314 mg, 0.71 mmol), 트리에틸아민(0.35 ml)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸-물로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH 실리카겔, 헥산-아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 얻어진 비정질에 소량의 아세톤, 아세트산에틸을 가한 후 디에틸에테르로 희석, 고형물을 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 비정질로서 표기 화합물(30 mg, 0.061 mmol, 17 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.87-1.00 (2H, m), 1.13 (2H, m), 1.33 (1H, m), 1.46 (2H, m), 1.57 (2H, m), 1.99 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.52 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.65 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 4.03 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.16 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.27 (1 H. d. J=9.0 Hz), 9.05 (1H, s).
출발 원료는 이하와 같이 합성했다.
제조예 43-1
tert-부틸 4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 tert-부틸 4-(2-(톨루엔-4-술포닐옥시)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트(7.55 g, 19.7 mmol, CAS No.89151-45-1)를 에탄올에 용해하고, 말론산디에틸(3.3 ml, 21.3 mmol), 나트륨에톡시도(1.45 g, 21.3 mmol)를 가하고, 질소 분위기하 2.5시간 가열 환류했다. 실온까지 방냉후 포화염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 이것을 디메틸설폭시드(20 ml)에 용해하고, 리튬클로라이드(1.7 g, 40 mmol), 물(0.36 ml, 20 mmol)를 가하여, 185℃에서 1.5시간, 더욱 195℃에서 2시간 가열 교반했다. 실온까지 방냉후, 반응액을 아세트산에틸-포화식염수에 분배, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산-아세트산에틸계)로 정제하여, 담황색 유상물로서 표기 화합물(2.60 g, 8.7 mmol, 43 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.02-1.13 (2H, m), 1.23-1.29 (5H, m), 1.39 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.62-1.69 (4H, m), 2.29 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.67 (2H, m), 4.07 (2H, m), 4.13 (2H, q, J=7.2 Hz).
제조예 43-2
에틸 4-(피페리딘-4-일)부틸레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(1.2 g, 4.0 mmol, 제조예 43-1)를 트리플루오로아세트산 (3.0 ml)에 용해하여, 실온에서 20분간 교반했다. 이것을 감압하 농축, 더욱 톨루엔 공비하여, 얻어진 잔류물을 아세트산에틸-포화중조수에 분배, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조했다. 또한 수층을 감압하 농축, 건조시켜, 얻어진 고형물을 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 불용물을 여과 제거하여, 앞의 유기층과 합하였다. 이것을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 헥산-아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 황색 유상물로서 표기 화합물(1.15 g, 정량적)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.26 (3H, m), 1.28-1.37 (2H, m), 1.40-1.52 (3H, m), 1.64 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.29 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.82 (2H, m), 3.35 (2H, m), 4.13 (2H, m).
제조예 43-3
5-(2-(((4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
에틸 4-(피페리딘-4-일)부틸레이트(650 mg, 2.0 mmol, 제조예 43-2)를 N,N-디메틸포름아미드(3.35 ml)에 현탁시키고, 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(350 mg, 0.67 mmol, 제조예 5-2)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산-아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 담황색 유상물로서 표기 화합물(271 mg, 0.54 mmol, 80 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.05-1.16 (2H, m), 1.22-1.28 (5H, m), 1.43 (1H, m), 1.62 (2H, m), 1.71 (2H, m), 2.27 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.80 (2H, m), 2.95 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.99 (2H, m), 4.12 (2H, q, J=7.2 Hz), 6.09 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.46 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.58 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.28 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.32 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.54 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.03 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz).
제조예 43-4
4-(1-((4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐)피페리딘-4-일)부티르산
5-(2-((4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리딘-1-일카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드(271 mg, 0.54 mmol, 제조예 43-3)를 테트라히드로푸란(3.0 ml), 메탄올(1.5 ml)에 용해하고, 실온에서 4N 수산화리튬(0.54 ml)을 가하여, 실온에서 3.5시간 교반했다. 여기에 실온에서 교반하 1N 염산(2.2 ml)을 가하여, 석출한 결정을 여과 수취, 물, 디에틸에테르로 순차 세정후, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(170 mg, 0.35 mmol, 66 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.93 (2H, m), 1.16 (2H, m), 1.36 (1H, m), 1.47 (2H, m), 1.58 (2H, m), 2.15 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.66 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.2 Hz), 4.02 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.03 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.15 (1H, d, J=4.2 Hz), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.02 (1H, s).
실시예 44
5-(2-(((4-(3-카르바모일프로필)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-(피페리딘-4-일)부탄아미드(547 mg, 1.41 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 용해하고, 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(210 mg, 0.402 mmol, 제조예 5-2)를 가하여, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제했다. 얻어진 비정질에 디에틸에테르를 가하여 결정화시켜, 소량의 에탄올에 현탁시킨 후 헥산으로 희석했다. 결정을 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(157 mg, 0.328 mmol, 81.7 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.87-1.00 (2H, m), 1.10-1.16 (2H, m), 1.35 (1H, m), 1.42-1.50 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.98 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.65 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 4.03 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.67 (2H, m), 7.03 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.20 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.05 (1H, s).
출발 원료는 이하와 같이 합성했다.
제조예 44-1
tert-부틸 4-(3-카르바모일프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-(3-에톡시카르보닐프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(0.60 g, 2.0 mmol, 제조예 43-1)와 포름아미드(0.27 ml, 6.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml)에 용해시키고, 100℃에서 가열 교반하 나트륨에톡시드(0.095 g, 1.4 mmol)를 가하여, 질소 분위기하 100℃에서 2시간 가열 교반했다. 실온까지 방냉후, 반응 용액을 물-아세트산에틸에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 감압하 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(용출액; 헥산-아세트산에틸=95:5∼85:15)로 정제하여, 무색 유상물로서 표기 화합물(0.38 g, 1.4 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.03-1.14 (2H, m), 1.26-1.31 (2H, m), 1.35-1.45 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.63-1.71 (4H, m), 2.22 (2H, t, J=7.6 Hz), 2.67 (2H, m), 4.07 (2H, brs), 5.30 (1H, brs), 5.39 (1H, brs).
제조예 44-2
4-(피페리딘-4-일)부탄아미드
tert-부틸 4-(3-카르바모일프로필)피페리딘-1-카르복실레이트(0.38 g, 1.4 mmol, 제조예 44-1)를 트리플루오로아세트산(2 ml)에 용해하여, 실온에서 20분간 교반했다. 이것을 감압하 농축, 더욱 톨루엔 공비하여, 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란-포화중조수에 분배, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하여, 이것을 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여, 담황색 유상물로서 표기 화합물(0.55 g, 정량적)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.90-1.01 (2H, m), 1.09-1.15 (2H, m), 1.26 (1H, m), 1.45 (2H, m), 1.55 (2H, m), 1.98 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (2H, m), 2.91 (2H, m), 6.65 (1H, s), 7.20 (1H, s).
실시예 45
5-(2-((4-((피롤리딘-1-일)카르보닐)피페리딘-1-일)카르보닐아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(157 mg, 0.300 mmol) 및 실시예 21과 동일한 방법으로 N-벤질옥시카르보닐이소니페코틴산과 피롤리딘으로부터 얻어지는 (피페리딘-4-일)-(피롤리딘-1-일)메타논(328 mg, 1.50 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(134 mg, 0.273 mmol, 91 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.35-1.48 (2H, m), 1.56-1.65 (2H, m), 1.71-1.80 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.61 (1H, m), 2.73-2.84 (2H, m), 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.22-3.28 (2H, m), 3.44-3.50 (2H, m), 4.04-4.12 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.34 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.18 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.30 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.16 (1H, s).
실시예 46
N1-메틸-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(121 mg, 0.30 mmol, 제조예 29-1)와 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(88.5 mg, 0.19 mmol, 63.8%)을 백색 결정으로서 얻었다.
N1-메틸-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드는 이하의 방법에서도 합성할 수 있다.
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(12.1 g, 23.2 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(150 ml)에 용해하고, 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(14.4 g, 93.3 mmol)을 가하여 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 잔류물 약100 ml까지 농축하여 5℃에서 밤새 방치하여 석출한 결정을 여과 수취하여, 아세트산에틸로 세정하여, 표기 화합물(7.8 g, 16.9 mmol, 73%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.33 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.77-2.84 (5H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.11 (1H, s).
실시예 47
N1-메틸-5-(2-(((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(121 mg, 0.30 mmol, 제조예 29-1)와 4-피페리디노피페리딘으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(94.6 mg, 0.20 mmol, 66.2%)을 백색 결정으로서 얻었다.
N1-메틸-5-(2-(((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드는 이하의 방법에서도 합성할 수 있다.
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(15.5 g, 29.7 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(180 ml)에 용해하고, 4-피페리디노피페리딘(20.0 g, 119 mmol)을 가하여 실온에서 9시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정한 후, 잔류물 약 100 ml까지 농축하여 5℃에서 밤새 방치하여 석출한 결정을 여과 수취하여, 아세트산에틸로 세정하여, 표기 화합물(4.0 g, 8.4 mmol, 28%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.65 (10 H, m), 2.31-2.40 (5H, m), 2.66 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.08 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.09 (1H, s).
실시예 48
N1-메틸-5-(2-((4-에틸피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(121 mg, 0.30 mmol, 제조예 29-1)와 1-에틸피페라진으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(73.2 mg, 0.17 mmol, 57.8%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.97 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.25-2.32 (6H, m), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.20-3.40 (4H, m), 6.55 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.13 (1H, s).
실시예 49
N1-메틸-5-(2-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(150 mg, 0.37 mmol, 제조예 29-1)와 1-(2-히드록시에틸)피페라진으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(97.6 mg, 0.22 mmol, 59.7%)을 담도색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.30-2.40 (6H, m), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.20-3.40 (4H, m), 3.46 (2H, m), 4.39 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.55 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.12 (1H, s).
실시예 50
N1-메틸-5-(2-((3-메틸술포닐프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(150 mg, 0.53 mmol, 제조예 5-1)와 3-메틸술포닐프로필아민 히드로클로라이드(410 mg, 2.36 mmol)로부터 실시예 28과 동일한 수법에 의해, 표기 화합물(166.8 mg, 0.37 mmol, 70.5%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.70-1.90 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.94 (3H, s), 3.04-3.09 (2H, m), 3.17-3.24 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.86 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.03 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.10-8.17 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.07 (1H, s).
실시예 51
N1-메틸-5-(2-((4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(150 mg, 0.53 mmol, 제조예 5-1)와 1-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진(500 mg, 2.92 mmol)으로부터 실시예 28과 동일한 수법에 의해, 표기 화합물(189.8 mg, 0.40 mmol, 74.5%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.14 (6H, s), 3.04 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.29 (2H, s), 3.20-3.49 (8H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.24 (1H, s).
1-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진은 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 51-1
벤질 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-카르복실레이트
벤질 피페라진-1-카르바메이트(2.203 g, 10.0 mmol)를 테트라히드로푸란(50 ml)에 용해시키고, 2-디메틸아미노아세트산(1.24 g, 12.0 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(2.30 g, 12.0 mmol), 1-히드록시-1H-벤조트리아졸일수화물(1.84 g, 12.0 mmol), 트리에틸아민(3.35 ml, 24.0 mmol)을 가하여 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 포화탄산수소나트륨 수용액으로 분배하여, 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, NH 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 헥산=3:1)에 의해 정제하여, 표기 화합물(954 mg, 3.12 mmol, 31.2%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 2.26 (6H, s), 3.11 (2H, s), 3.45-3.65 (8H, m), 5.15 (2H, s), 7.32-7.38 (5H, m).
제조예 51-2
1-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진
제조예 51-1에서 합성된 벤질 4-(2-디메틸아미노아세틸)피페라진-1-카르바메이트(954 mg, 3.12 mmol)를 질소 분위기하, 메탄올(50 ml)에 용해시킨 후, 10% 팔라듐 온 카본(50%웨트, 665 mg)을 가하여, 계내를 상압 수소 치환하여 밤새 교반했다. 계내를 질소 치환후, 촉매를 여과, 메탄올로 세정하여, 여과액, 세액 합쳐 용매 증류 제거하고, 감압하에 건조함으로써 표기 화합물(508 mg, 2.97 mmol, 95.0%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 2.28 (6H, s), 2.80-2.88 (4H, m), 3.11 (2H, s), 3.52-3.62 (4H, m).
실시예 52
N1-메틸-5-(2-((4-시클로헥실피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(150 mg, 0.37 mmol, 제조예 29-1)와 1-시클로헥실피페라진으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(121.3 mg, 0.25 mmol, 68.2%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.00-1.20 (6H, m), 1.53 (2H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 2.19 (2H, m), 2.30-2.45 (5H, m), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.09 (1H, s).
실시예 53
N4-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드
페닐 N-(4-((1-((메틸아미노)카르보닐)-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)카르바메이트(121 mg, 0.30 mmol, 제조예 29-1)와 모르폴린으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(58.6 mg, 0.15 mmol, 49.4%)을 백색 분말로서 얻었다.
N4-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드는 이하와 같이 하더라도 합성할 수 있다.
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(20 g, 38 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(190 ml)에 용해하고, 모르폴린(13.3 mg, 153 mmol)을 가하여 실온에서 9시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸과 소량의 테트라히드로푸란에 용해하여, 실리카겔 여과하여, 아세트산에틸, 이어서 아세트산에틸: 메탄올=20:1,10:1,5:1을 순차 흘려, 여과액을 감압하 농축했다. 이것을 디에틸에테르(40 ml)에 용해하여, 여기에 헥산(200 ml)을 가하여, 생긴 사탕형의 불용물을 제거하고, 나머지의 용액을 재차 감압하 농축했다. 잔류물을 아세트산에틸(300 ml)에 용해시켜, 실온에서 방치했다. 결정이 석출한 후 이것을 여과 수취, 아세트산에틸로 세정후 건조하여, 표기 화합물의 조결정(10.3 g)을 얻었다. 이 중 9 g을 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드(각 3 ml)에 현탁시켜, 이것을 에탄올(60 ml)로 희석하여, 결정을 여과 수취, 에탄올로 세정후 건조하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(7.70 g, 19 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.34-3.38 (4H, m), 3.50-3.53 (4H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.19 (1H, s).
실시예 54
N1-메틸-5-(2-((1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(150 mg, 0.287 mmol, 제조예 5-2)를 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ml)에 용해하고, 5N 수산화나트륨 수용액(0.29 ml), 1,1-디옥소티오모르폴린염산염(246 mg, 1.44 mmol)을 가하여, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 아세트산에틸)로 정제했다. 이것에 디에틸에테르를 가하여 결정화시키고, 이것을 현탁, 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(100 mg, 0.226 mmol, 78.5 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.10 (4H, m), 3.81 (4H, m), 6.57 (1H, dd, J=1.2, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.0, 9.2 Hz), 7.32 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.09 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.28 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.54 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 54-1
tert-부틸 티오모르폴린-4-카르복실레이트
티오모르폴린(5.0 ml, 53 mmol)을 테트라히드로푸란(200 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(8.1 ml, 58 mmol)을 가하여, 실온에서 교반했다. 여기에, tert-부톡시카르보닐 디카르보네이트(13.3 ml, 58 mmol)을 가하여, 실온에서 10시간 교반했다. 이것을 감압하 농축하여, 실리카겔컬럼(용출액; 헥산: 아세트산에틸=80:20∼75:25∼70:30)으로 정제하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(10.4 g, 51 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.46 (9H, s), 2.57 (4H, m), 3.69 (4H, m).
제조예 54-2
tert-부틸 1,1-디옥소티오모르폴린-4-카르복실레이트
tert-부틸 티오모르폴린-4-카르복실레이트(1.91 g, 9.42 mmol)를 디클로로메탄(50 ml)에 용해하고, 빙냉욕 냉각, 교반, 질소 분위기하 m-클로로과벤조산(5.0 g, 19 mmol)을 서서히 가하여, 그 후, 실온에서 12시간 교반했다. 포화티오황산나트륨 수용액을 가하여 잠시 교반한 후, 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 이것을 감압하 농축했다. 얻어진 결정트리에틸아민(8.1 ml, 58 mmol)을 가하여, 실온에서 교반했다. 여기에 tert-부톡시카르보닐 디카르보네이트(13.3 ml, 58 mmol)를 가하여, 실온에서 10시간 교반했다. 이것을 감압하 농축하여, 얻어진 결정을 디에틸에테르: 에탄올=10:1에 현탁시킨 후 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(2.03 g, 8.63 mmol, 91.6 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.40 (9H, s), 3.09 (4H, t, J=5.2 Hz), 3.72 (4H, t, J=5.2 Hz).
제조예 54-3
티오모르폴린 1,1-디옥사이드 일염산염
tert-부틸 1,1-디옥소티오모르폴린-4-카르복실레이트(2.03 g, 8.63 mmol)를 염산메탄올10(20 ml, 도쿄 카세이 고교 가부시키가이샤로부터 구입), 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해하고, 실온에서 교반하, 염산(4.0 ml)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 이것을 감압 농축하여, 얻어진 결정에 메탄올(20 ml), 테트라히드로푸란(20 ml), 염산(4.0 ml)을 가했다. 또한 여기에 물(10 ml)을 가하여 완전히 용해시켜, 그대로 실온에서 1시간 교반했다. 용매를 감압하 농축하여, 얻어진 결정을 메탄올에 현탁, 여과 수취하고, 결정을 메탄올로 세정후 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(1.49 g, 8.65 mmol, 정량적)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 3.54 (8H, m), 9.83 (2H, brs).
실시예 55
5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드
페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(161 mg, 0.300 mmol) 및 실시예 21과 동일한 방법으로 (2R)-2-벤질옥시카르보닐아미노-3-히드록시프로피온산과 피롤리딘으로부터 얻어지는 (2R)-2-아미노-3-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온(265 mg, 1.67 mmol)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(118 mg, 0.246 mmol, 82 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.70-1.90 (4H, m), 3.20-3.60 (8H, m), 4.54 (1H, m), 4.98 (1H, brs), 6.55 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.97 (1H, s), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.08-8.28 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.21 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 55-1
페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트
N1-에틸-5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-1H-인돌카르복사미드(2.9 g, 9.9 mmol, 제조예 27-1), 테트라히드로푸란, 트리에틸아민, 클로로포름산페닐을 이용하여 제조예 5-2와 같은 반응을 하여, 추출, 세정후의 잔류물에 디에틸에테르: 헥산=1:1을 가하여 결정화시키고, 여과 수취, 디에틸에테르 세정, 통풍 건조함으로써 담도색 결정으로서 표기 화합물(3.7 g, 6.9 mmol, 70 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.29 (2H, m), 6.66 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 5.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.17 (4H, d, J=8.0 Hz), 7.29 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.41-7.44 (5H, m), 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.22 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=5.8 Hz).
실시예 56
5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드
제조예 55-1에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(161 mg, 0.300 mmol) 및 (2S)-2-아미노-3-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(실시예 18의 중간체로서 합성)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(132 mg, 0.275 mmol, 92 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 57
5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드
제조예 55-1에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(161 mg, 0.300 mmol) 및 (2R)-2-아미노-3-히드록시-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온(228 mg, 1.32 mmol, 실시예 21의 중간체로서 합성)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(127 mg, 0.257 mmol, 86 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38-1.61 (6H, m), 3.25-3.53 (8H, m), 4.75 (1H, m), 4.92 (1H, brs), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.08-8.27 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.21 (1H, s).
실시예 58
5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드
제조예 55-1에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(80.1 mg, 0.150 mmol) 및 (2S)-2-아미노-3-히드록시-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(156 mg, 0.748 mmol, 실시예 20의 중간체로서 합성)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(54.4 mg, 0.110 mmol, 73 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 59
5-(2-(3-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드
((4-(1-에틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐아미노)아세트산(149 mg, 0.37 mmol), 4-히드록시-4-메틸피페리딘일염산염(68 mg, 0.45 mmol, 제조예 8-3)을 이용하여 실시예 5와 같은 반응을 하여, 실리카겔 컬럼(후지실리시아 BW-300, 아세트산에틸: 메탄올=9:1, 계속해서 후지실리시아 NH, 아세트산에틸: 메탄올=10:1, 또한 재차 후지실리시아 BW-300, 아세트산에틸-메탄올계)으로 정제하여, 얻어진 결정을 디에틸에테르에 현탁시키고, 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(40 mg, 0.081 mmol, 22 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.10 (3H, s), 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.43 (4H, m), 3.01 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.89 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.37 (1H, s), 6.52 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.91 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.37 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.03 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, m), 8.22 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.27 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 59-1
((4-(1-에틸카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)아미노카르보닐아미노)아세트산
메틸 아미노아세테이트 염산염(292 mg, 2.33 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(4 ml), 트리에틸아민(1 ml)에 현탁시키고, 실온에서 교반 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(250 mg, 0.466 mmol, 제조예 55-1)를 가하여, 실온에서 2일간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란(2 ml), 메탄올(1 ml)에 용해하여, 실온에서 교반하 4N 수산화리튬 수용액을 가하여, 실온에서 1.5시간 교반했다. 1N 염산을 가한 후, 아세트산에틸-테트라히드로푸란으로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 이것을 감압하 농축하여, 얻어진 결정을 디에틸에테르에 현탁, 결정 여과 수취, 결정을 디에틸에테르로 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(149 mg, 0.375 mmol, 80.5 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.36 (2H, d, J=7.0 Hz), 3.81(2H, d, J=5.2 Hz), 6.54 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.85 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.20-8.30 (3H, m), 9.27 (1H, s), 12.55 (1H, s).
실시예 60
N1-에틸-5-(2-((((1-메틸-4-피페리딜)메틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐)-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(150 mg, 0.36 mmol, 제조예 27-2)와 tert-부틸 4-아미노메틸-1-피페리딘카르복실레이트로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 tert-부틸 4-(((((4-((1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)아미노)카르보닐)아미노)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 조 정제물을 얻었다. 이것에 트리플루오로아세트산을 실온에서 가하여 30분간 교반하여, 트리플루오로아세트산을 감압 증류 제거후, 잔류물에 트리에틸아민-메탄올을 첨가하여 중화하여, 재차 감압하에 용매 증류 제거했다. 잔류물을 테트라히드로푸란(4.0 ml)-메탄올(4.0 ml)에 용해후, 아세트산(0.1 ml), 37% 포름알데히드 수용액(0.5 ml), 시아노수소화붕소나트륨(90.5 mg, 1.44 mmol)을 실온하에 가하여 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, NH 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 메탄올=98:2)에 의해 정제하여, 디에틸에테르로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(197.0 mg, 0.44 mmol, 60.7%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.08-1.19 (5H, m), 1.30 (1H, m), 1.54 (2H, m), 1.75 (2H, m), 2.09 (3H, m), 2.70 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.85 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.08 (1H, m), 8.22 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.00 (1H, s).
실시예 61
N1-에틸-5-(2-(((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-((에틸아미노)카르보닐)-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(150 mg, 0.36 mmol, 제조예 27-2)와 2-(디에틸아미노)에틸아민으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(140.9 mg, 0.32 mmol, 89.2%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.93 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.40-2.49 (6H, m), 3.13 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.82 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.20-8.25 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.11 (1H, s).
실시예 62
N1-에틸-5-(2-(((2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(150 mg, 0.36 mmol, 제조예 27-2)와 4-(2-아미노에틸)모르폴린으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(155.0 mg, 0.34 mmol, 95.1%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.67 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.30-2.40 (6H, m), 3.20 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.54-3.57 (4H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.10-8.25 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.11 (1H, s).
실시예 63
N1-에틸-5-(2-(((2-(4-히드록시피페리디노)에틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-((1-((에틸아미노)카르보닐)-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)카르바메이트(125 mg, 0.30 mmol, 제조예 27-2)와 1-(2-아미노에틸)-4-히드록시피페리딘 디히드로클로라이드로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(49.1 mg, 0.11 mmol, 35.1%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.36 (2H, m), 1.66-1.70 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.32 (2H, m), 2.65-2.69 (2H, m), 3.16 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.40 (1H, m), 4.53 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.83 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.10-8.23 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.11 (1H, s).
실시예 64
N1-메틸-5-(2-(((2-(4-히드록시피페리디노)에틸)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(402 mg, 1.0 mmol, 제조예 29-1)와 1-(2-아미노에틸)-4-히드록시피페리딘 디히드로클로라이드로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(114.3 mg, 0.25 mmol, 25.3%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.32-1.38 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.96-2.03 (2H, m), 2.31-2.34 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.15-3.18 (2H, m), 3.42 (1H, m), 4.53 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.51 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.14-8.16 (2H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.11 (1H, s).
실시예 65
N1-에틸-5-(2-((3-(디에틸아미노)프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-((1-((에틸아미노)카르보닐)-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)카르바메이트(150 mg, 0.36 mmol, 제조예 27-2)와 3-(디에틸아미노)프로필아민으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(159.9 mg, 0.35 mmol, 98.1%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.91 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.50 (2H, m), 2.32-2.41 (6H, m), 3.10 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.81 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.00 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.12 (1H, m), 8.22 (1H, t, J=5.2 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.03 (1H, s).
실시예 66
N1-에틸-5-(2-(((3-(모르폴린-4-일)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-((1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)카르바메이트(125 mg, 0.30 mmol, 제조예 27-2)와 4-(3-아미노프로필)모르폴린으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(135.0 mg, 0.29 mmol, 96.4%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.55 (2H, m), 2.20-2.40 (6H, m), 3.11 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.51-3.55 (4H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.04 (1H, m), 8.21 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.02 (1H, s).
실시예 67
N1-에틸-5-(2-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-((1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)카르바메이트(125 mg, 0.30 mmol, 제조예 27-2)와 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(141.9 mg, 0.30 mmol, 98.6%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.54 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.11-2.40 (10 H, m), 3.08 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.04 (1H, m), 8.22 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.01 (1H, s).
실시예 68
N1-시클로프로필-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 N1-시클로프로필-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(2.85 g, 9.25 mmol, CAS No.417722-12-4)에 테트라히드로푸란(30 ml), 트리에틸아민(3.87 ml, 27.8 mmol)을 가하고, 0℃ 교반하 클로로포름산페닐(2.57 ml, 20.4 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 농축하여, 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물이 3.30 g 얻어졌다. 이 혼합물의 0.524 g를 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(0.736 g, 4.80 mmol)을 가하여 5시간 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여 표기 화합물(280 mg, 0.57 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 489 (M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.57-0.75(4H, m), 1.18-1.30(2H, m), 1.58-1.80(6H, m), 2.03-2.12(1H, m), 2.38-2.48(4H, m), 2.72-2.87(3H, m), 3.88-3.96(2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.7, 6.1 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.7, 8.9 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.86 (1H, d, J=3.4 Hz),8.06 (1H, d, J=6.1 Hz), 8.24-8.29 (2H, m),9.08 (1H, s).
실시예 69
5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드
실시예 68 중간체의 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(165 mg) 및 (2R)-2-아미노-3-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온(265 mg, 1.67 mmol, 실시예 55의 중간체로서 합성)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(113 mg, 0.229 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.58-0.66 (2H, m), 0.70-0.78 (2H, m), 1.72-1.90 (4H, m), 2.78 (1H, m), 3.20-3.60 (6H, m), 4.54 (1H, m), 4.98 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.16 (1H, brs), 8.25-8.34 (2H, m), 9.18 (1H, s).
실시예 70
5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드
실시예 68 중간체의 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(165 mg) 및 (2S)-2-아미노-3-히드록시-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(실시예 18의 중간체로서 합성)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(117 mg, 0.237 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 71
5-(2-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드
실시예 68 중간체의 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(165 mg) 및 2-아미노-1-(피롤리딘-1-일)에타논 염산염(247 mg, 1.50 mmol, 실시예 7의 중간체로서 합성)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(90.9 mg, 0.197 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.58-0.66 (2H, m), 0.71-0.79 (2H, m), 1.72-1.80 (2H, m), 1.83-1.91 (2H, m), 2.78 (1H, m), 3.28-3.40 (4H, m), 3.89 (2H, d, J=4.4 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.17 (1H, brs), 8.26-8.35 (2H, m), 9.28 (1H, s).
실시예 72
5-(2-(3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드
실시예 68 중간체의 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(165 mg) 및 3-아미노-1-(피롤리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(268 mg, 1.50 mmol, 실시예 25의 중간체로서 합성)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(113 mg, 0.237 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.58-0.66 (2H, m), 0.71-0.79 (2H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.40 (2H, t, J=6.4 Hz), 2.78 (1H, m), 3.24-3.38 (6H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.93 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.98-8.10 (2H, m), 8.26-8.34 (2H, m), 9.09 (1H, s).
실시예 73
5-(2-(3-((1R)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드
실시예 68 중간체의 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(165 mg) 및 (2R)-2-아미노-3-히드록시-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온(228 mg, 1.32 mmol, 실시예 57의 중간체로서 합성)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(106 mg, 0.209 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.58-0.66 (2H, m), 0.70-0.78 (2H, m), 1.38-1.62 (6H, m), 2.79 (1H, m), 3.38-3.53 (6H, m), 4.75 (1H, m), 4.93 (1H, t, J=5.8 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.10-8.34 (3H, m), 9.20 (1H, s).
실시예 74
5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피페리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로프로필아미드
실시예 68 중간체의 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(82.3 mg) 및 (2S)-2-아미노-3-히드록시-1-(피페리딘-1-일)프로판-1-온 염산염(156 mg, 0.748 mmol, 실시예 20의 중간체로서 합성)으로부터 실시예 5와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(66.8 mg, 0.132 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
실시예 75
N1-페닐-5-(2-(((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 N1-페닐-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(CAS No.417721-87-0)와 3-디에틸아미노프로필아민을 이용하여 실시예 28과 동일하게 하여 목적물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm) : 0.91 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.47-1.53 (2H, m), 2.30-2.44 (6H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=6.0, 2.0 Hz), 6.76 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 7.13 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.38 (2H, dd, J=7.6, 7.6 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.10-8.14 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.05 (1H, brs), 10.10 (1H, brs).
실시예 76
N1-페닐-5-(2-(((3-(4-메틸피페라진-1-일)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 N1-페닐-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(CAS No.417721-87-0)와 1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진을 이용하여 실시예 28과 동일하게 하여 목적물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm) : 1.52-1.59 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.15-2.45 (10 H, m), 3.08-3.15 (2H, m), 6.54 (1H, dd, J=6.0, 2.0 Hz), 6.79 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.89 (1H, brs), 7.10 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.15 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.40 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.66 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.03-8.07 (2H, m), 8.14 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.29 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.05 (1H, brs), 10.10 (1H, brs).
실시예 77
N1-에틸-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
N1-에틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(1.91 g, 6.45 mmol, 제조예 27-1)에 테트라히드로푸란(20 ml), 트리에틸아민(2.70 ml, 19.4 mmol)을 가하고, 0℃ 교반하 클로로포름산페닐(1.79 ml, 14.2 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 농축하여, 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물(2.95 g)을 얻을 수 있었다. 이 혼합물의 0.454 g를 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(0.522 g, 3.39 mmol)을 가하여 5시간 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여 얻어진 고체를 헥산: 디에틸에테르=1:1로 세정하여, 표기 화합물(205 mg, 0.43 mmol)을 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 477 (M+1), 953 (2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.12-1.22(5H, m), 1.57-1.81(6H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.38-2.50(4H, m), 2.77-2.78(2H, m), 3.28-3.37(2H, m), 3.87-3.97(2H, m), 6.53(1H, dd, J=2.5, 5.4 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.20 (1H, m), 8.27 (1H, t, J=8.9 Hz), 9.08 (1H, s).
실시예 78
5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드
4-히드록시-4-메틸피페리딘일염산염(216 mg, 1.42 mmol, 제조예 8-3), 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(170 mg, 0.317 mmol, 제조예 55-1)를 이용하여 실시예 41과 같은 반응을 하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(124 mg, 0.283 mmol, 89.4 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.08 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.38-1.44 (4H, m), 3.13 (2H, m), 3.30 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.27 (1H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.21 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.04 (1H, s).
실시예 79
N1-에틸-5-(2-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-((1-((에틸아미노)카르보닐)-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)카르바메이트(125 mg, 0.30 mmol, 제조예 27-2)와 4-히드록시피페리딘으로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(18.7 mg, 0.044 mmol, 14.7%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.13-1.27 (5H, m), 1.63-1.67 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.60 (1H, m), 3.74 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.21 (1H, t, J=5.2 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.09 (1H, s).
실시예 80
N1-에틸-5-(2-(피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 77에서 얻어진 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물(0.336 g)에 N,N-디메틸포름아미드(4 ml), 피페리딘(0.31 ml, 3.13 mmol)을 가하여 밤새 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 표기 화합물(182 mg, 0.45 mmol)을 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 408 (M+1), 815 (2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.18 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.35-1.57 (6H, m), 3.23-3.33 (6H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.21 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.7 Hz), 9.05 (1H, s).
실시예 81
N1-에틸-5-((2-((피롤리딘-1-일카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 77에서 얻어진 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물(0.461 g), N,N-디메틸포름아미드 5 ml, 피롤리딘(0.36 ml, 4.3 mmol)을 가하여 밤새 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 표기 화합물(245 mg, 0.623 mmol)을 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 394 (M+1), 787 (2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.16 (3H, t, J=7.6 Hz), 1.70-1.82 (4H, m), 3.22-3.40 (6H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.5 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.21 (1H, t, J=5.5 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.7 Hz), 8.59 (1H, s).
실시예 82
N4-(4-((1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드
실시예 77에서 얻어진 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물(0.401 g), N,N-디메틸포름아미드(5 ml), 모르폴린(0.326 ml, 3.73 mmol)을 가하여 밤새 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 고체를 헥산: 디에틸에테르=1:1로 세정하여, 표기 화합물(255 mg, 0.62 mmol)을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 410 (M+1), 819 (2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (3H, t, J=7.7 Hz), 3.25-3.42 (6H, m), 3.48-3.53 (4H, m), 6.55 (1H, dd, J=2.6, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.20 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.28(1H, t, J=5.6 Hz), 9.19(1H, s).
실시예 83
N1-에틸-5-(2-((1,1-디옥소티오모르폴린-4-일카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
1,1-디옥소티오모르폴린염산염(248 mg, 1.42 mmol, 제조예 54-3), 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(170 mg, 0.317 mmol, 제조예 55-1)를 이용하여 실시예 54와 같은 반응을 하는 것에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(116 mg, 0.253 mmol, 80.0 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.10 (4H, m), 3.29 (2H, m), 3.80 (4H, m), 6.58 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.10 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.22 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.54 (1H, s).
실시예 84
N1-에틸-5-(2-((메톡실아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-((1-((에틸아미노)카르보닐)-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)카르바메이트(150 mg, 0.36 mmol, 제조예 27-2)와 메톡실아민 히드로클로라이드로부터 실시예 27과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(94.3 mg, 0.26 mmol, 70.9%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 3.59 (3H, s), 6.57 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.16 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.21 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.95 (1H, s), 10.15 (1H, s).
실시예 85
N1-시클로프로필-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 68에서 얻어진 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(470 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(5 ml), 4-히드록시피페리딘(433 mg, 4.29 mmol)을 가하여 밤새 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 표기 화합물(220 mg, 0.51 mmol, 39%)을 백색 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 436(M+1), 871(2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.58-0.63 (2H, m), 0.69-0.76 (2H, m), 1.18-1.30 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 2.70-2.80 (1H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.69-3.77 (2H, m), 4.63 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.5 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.24-8.29 (2H, m), 9.08 (1H, s).
실시예 86
N1-시클로프로필-5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
4-히드록시-4-메틸피페리딘일염산염(221 mg, 1.46 mmol, 제조예 8-3), 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(200 mg, 실시예 68 중간체)을 이용하여 실시예 41과 같은 반응을 하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(109 mg, 0.242 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.61 (2H, m), 0.73(2H, m), 1.08 (3H, s), 1.30-1.41 (4H, m), 2.76(1H, m), 3.14 (2H, m), 3.63 (2H, m), 4.27 (1H, s), 6.53(1H, d, J=5.4 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.27 (2H, m), 9.04 (1H, s).
실시예 87
N4-(4-(1-(시클로프로필아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드
실시예 68에서 얻어진 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(470 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(5 ml), 모르폴린(0.373 ml, 4.28 mmol)을 가하여 밤새 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 고체를 헥산: 디에틸에테르=1:1로 세정하여, 표기 화합물(255 mg, 0.58 mmol, 95 %)을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 422 (M+1), 843 (2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.58-0.75 (4H, m), 2.72-2.81 (1H, m), 3.26-3.40 (4H, m), 3.50 (4H, t, J=4.8 Hz), 6.56 (1H, dd, J=2.5, 5.6 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.86 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.5 Hz), 8.24-8.30 (2H, m), 9.18 (1H, s).
실시예 88
N1-시클로프로필-5-(2-((피롤리딘-1-일카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 68에서 얻어진 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(470 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(5 ml), 피롤리딘(0.35 ml, 4.2 mmol)을 가하여 밤새 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 표기 화합물(200 mg, 0.49 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 406 (M+1), 811 (2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.58-0.78 (4H, m),1.70-1.83 (4H, m),2.73-2.81 (1H, m), 3.23-3.45 (4H, m), 6.55 (1H, dd, J=2.2, 5.7 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.7 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.86 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.16-8.30 (2H, m), 8.59 (1H, s).
실시예 89
N1-시클로프로필-5-(2-(피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 68에서 얻어진 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(467 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(5 ml), 피페리딘(0.42 ml, 4.2 mmol)을 가하여 밤새 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 고체를 헥산: 디에틸에테르=1:1로 세정하여, 표기 화합물의 결정(241 mg, 0.57 mmol)을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 420 (M+1), 839 (2M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.58-0.77 (4H, m),1.34-1.55 (6H, m),2.72-2.81 (1H, m), 3.27-3.40 (4H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.6, 5.6 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.6, 8.7 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.23-8.30 (2H, m), 9.03 (1H, s).
실시예 90
N4-(4-(1-(시클로펜틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드
페닐 N-(4-(1-시클로펜틸아미노카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(200 mg, 0.35 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (1.5 ml)에 용해하고, 모르폴린(0.15 ml, 1.73 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=10:1)로 정제하여, 얻어진 무색유상물에 디에틸에테르를 가하여 결정화시키고, 여과 수취, 디에틸에테르로 결정을 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(140 mg, 0.31 mmol, 90 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.48-1.64 (4H, m), 1.66-1.76 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 3.35 (4H, m), 3.51 (4H, m), 4.14 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.30 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.18 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 90-1
페닐 N-시클로펜틸카르바메이트
시클로펜틸아민(9.9 ml, 100 mmol)을 테트라히드로푸란(400 ml)에 용해하고, 여기에 피리딘(8.9 ml, 110 mmol)을 가하여 교반했다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(13.8 ml, 110 mmol)을 교반하 5분간으로 적하하고, 그 후 실온에서 24.5시간 교반했다. 반응 용액을 물-아세트산에틸로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 결정을 헥산: 아세트산에틸=5:1에 현탁시킨 후, 여과 수취, 결정을 헥산으로 세정후, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(16.6 g, 81 mmol, 81 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.47 (4H, m), 1.63 (2H, m), 1.81 (2H, m), 3.81 (1H, m), 7.07 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.17 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=6.8 Hz).
제조예 90-2
N1-시클로펜틸-5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(2.50 g, 11.1 mmol, CAS No.417722-11-3)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ml)에 용해하고, 실온에서 수소화나트륨(0.530 g, 13.3 mmol)을 가하여, 30분간 교반했다. 여기에 실온에서 교반하 페닐 N-시클로펜틸카르바메이트(2.50 g, 12.2 mmol)를 가하여, 30분간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여, 석출한 결정을 여과 수취하여, 물로 세정했다. 이것을 메탄올에 용해하여, 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 헥산: 아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=98:2)로 정제했다. 얻어진 결정을 헥산: 에탄올=10:1에 현탁시킨 후 여과 수취, 헥산으로 결정을 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(2.08 g, 6.18 mmol, 55.7 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.56 (4H, m), 1.71 (2H, m), 1.92 (2H, m), 4.14 (1H, m), 5.74 (1H, d. J=2.0 Hz), 5.83 (2H, s), 6.12 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.94 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.97 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz).
제조예 90-3
페닐 N-(4-(1-시클로펜틸아미노카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트
N1-시클로펜틸-5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드(1.55 g, 4.58 mmol)를 테트라히드로푸란(90 ml)에 용해하고, 여기에 트리에틸아민(1.43 ml, 10.31 mmol), 피리딘(0.56 ml, 6.88 mmol)을 가하여 교반했다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(1.44 ml, 11.45 mmol)을 적하하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응 용액을 물-아세트산에틸로 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산: 아세트산에틸=1:1∼1:3)로 정제하여, 무색 비정질로서 표기 화합물(2.516 g, 4.36 mmol, 95.2 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.50-1.63 (4H, m), 1.66-1.74 (2H, m), 1.88-1.98 (2H, m), 4.15 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.16 (4H, d, J=7.6 Hz), 7.29 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.42 (4H, d, J=7.6 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.98 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.01 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J=5.6 Hz).
실시예 91
5-(2-(((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 시클로펜틸아미드
페닐 N-(4-(1-시클로펜틸아미노카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(200 mg, 0.346 mmol, 제조예 90-3), 4-히드록시피페리딘(175 mg, 1.73 mmol)을 이용하여 실시예 90과 같은 반응을 하는 것에 의해, 무색 결정으로서 표기 화합물(129 mg, 0.278 mmol, 80.2 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.23 (2H, m), 1.48-1.77 (8H, m), 1.92 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.73 (2H, m), 4.15 (1H, m), 4.64 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.24 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.09 (1H, s).
실시예 92
N1-시클로펜틸-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-시클로펜틸아미노카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(200 mg, 0.346 mmol, 제조예 90-3), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(268 mg, 1.73 mmol)을 이용하여 실시예 90과 같은 반응을 하는 것에 의해, 무색 결정으로서 표기 화합물(83 mg, 0.161 mmol, 46.3 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.18-1.30 (2H, m), 1.50-1.80 (12H, m), 1.87-1.98 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.43 (4H, m), 2.81 (2H, m), 3.91 (2H, m), 4.15 (1H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.96 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.99 (1H, d, J=6.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.25 (1H, d, J=9.0 Hz), 9.08 (1H, s).
실시예 93
N1-(3-메틸부틸)-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(3-메틸부틸)-5-((2-아미노-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드(1.45 g, 4.29 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(30 ml), 피리딘(0.52 ml, 6.4 mmol)과 트리에틸아민(1.35 ml, 9.69 mmol)을 가하고, 0℃ 교반하 클로로포름산페닐(0.81 ml, 6.4 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해, 페닐 N-(4-(1-((3-메틸부틸)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-(((3-메틸부틸)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물(2.0 g)을 얻을 수 있었다. 이 혼합물의 0.4 g를 N,N-디메틸포름아미드(4 ml)에 용해하고, 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(0.43 g, 2.8 mmol)을 가하여 2시간 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시아 NH, 아세트산에틸: 메탄올=10:1)로 정제하여, 표기 화합물(275 mg, 0.53 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 519(M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.91 (6H, d, J=7.6 Hz), 1.18-1.30 (3H, m), 1.47 (2H, q, J=7.6 Hz), 1.57-1.80 (6H, m), 2.03-2.22 (1H, m), 2.37-2.48 (4H, m), 2.76-2.85 (2H, m), 3.25-3.36 (2H, m), 3.88-3.97 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.7 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.16 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.7 Hz), 9.08 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 93-1
N1-(3-메틸부틸)-5-((2-아미노-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(2.0 g, 8.9 mmol, CAS No.417722-11-3)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ml) 용액에 실온 교반하, 수소화나트륨(426 mg, 10.7 mmol)을 가했다. 30분후에 빙수욕 냉각하고, 페닐 N-(3-메틸부틸)카르바메이트(2.02 g, 9.75 mmol)를 가하여, 실온까지 승온하여 3시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하여 농축, NH-실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산: 아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 표기 화합물(1.45 g, 4.3 mmol, 48%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.89-0.93 (6H, m), 1.40-1.70 (3H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 5.72-5.75 (1H, m), 5.83 (2H, s), 6.10-6.40 (1H, m), 6.64-6.68 (1H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.30-7.34 (1H, m), 7.75 (1H, dd, J=1.5, 6.0 Hz), 7.86-7.90 (1H, m), 8.14 (1H, t, J=4.5 Hz), 8.25 (1H, d, J=9.0 Hz).
제조예 93-2
페닐 N-(3-메틸부틸)카르바메이트
클로로포름산페닐(14.8 ml, 0.117 mol)의 테트라히드로푸란(200 ml) 용액에, 실온 교반하에 트리에틸아민(18.0 ml, 0.129 mol)이소아밀아민(15.0 ml, 0.129 mol)을 가하여, 밤새 교반하여 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축, 감압 건조하여, 표기 화합물(14 g, 0.068 mol, 58%)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ (ppm): 0.89 (6H, d, J=7.9 Hz), 1.36(2H, q, J=7.9 Hz), 1.55-1.69 (1H, m), 3.05 (2H, q, J=7.9 Hz), 7.03-7.09 (2H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m), 7.68 (1H, t, J=4.8 Hz).
실시예 94
N1-(3-메틸부틸)-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 93에서 합성된 페닐 N-(4-(1-((3-메틸부틸)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-((3-메틸부틸)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물(243 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)와 4-히드록시피페리딘(213 mg, 2.11 mmol)을 가하여, 2시간 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, NH-실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸: 메탄올=10:1)로 정제하여, 표기 화합물(150 mg, 0.322 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.91 (6H, d, J=7.2 Hz), 1.18-1.30 (2H, m), 1.46 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.60-1.70 (3H, m), 2.97 (2H, m), 3.25-3.35 (2H, m), 3.55-3.64 (1H, m), 3.69-3.80 (2H, m), 4.63 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.3, 5.8 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.3, 8.6 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.16 (1H, t, J=5.8 Hz), 8.26 (1H, t, J=8.6 Hz), 9.08 (1H, s).
실시예 95
N4-(4-(1-((3-메틸부틸)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드
실시예 93에서 합성된 페닐 N-(4-(1-((3-메틸부틸)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-((3-메틸부틸)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물(0.6 g)에 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)와 모르폴린(0.163 ml, 1.87 mmol)을 가하여, 2시간 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시아 NH, 아세트산에틸: 메탄올=10:1)로 정제하여 표기 화합물(0.202 g, 0.447 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.92 (6H, dd, J=1.7, 7.3 Hz), 1.47 (2H, q, J=7.3 Hz), 1.58-1.70 (1H, m), 3.25-3.60 (10 H, m), 6.55-6.59 (1H, m), 6.65-6.70 (1H, m), 7.00-7.07 (1H, m), 7.32 (1H, s), 7.37 (1H, m), 7.90 (1H, m), 8.07 (1H, m), 8.17 (1H, t, J=5.2 Hz), 8.27 (1H, d, J=8.3 Hz), 9.18 (1H, s).
실시예 96
N1-(1-에틸프로필)-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(1-에틸프로필)-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(1.45 g, 4.29 mmol)에 테트라히드로푸란(20 ml), 트리에틸아민(1.73 ml, 12.4 mmol)을 가하고, 0℃ 교반하 클로로포름산페닐(1.15 ml, 9.1 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해, 페닐 N-(4-(1-((1-에틸프로필)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-((1-에틸프로필)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물(1.8 g)을 얻을 수 있었다. 이 혼합물의 0.6 g를 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하고, 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(0.7 g, 4.7 mmol)을 가하여 2시간 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하고, 유기층을 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시아 NH, 아세트산에틸: 메탄올=10:1)로 정제하여, 표기 화합물(0.202 g, 0.391 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 519(M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.90 (6H, t, J=7.5 Hz), 1.20-1.30 (3H, m), 1.47-1.80 (9H, m), 2.03-2.12 (1H, m), 2.40-2.47 (4H, m), 2.77-2.86 (2H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 3.88-3.95 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.9 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.78(1H, d, J=8.8 Hz), 7.99 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.9 Hz), 8.25 (1H, t, J=8.8 Hz), 9.08 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 96-1
N1-(1-에틸프로필)-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(1.85 g, 8.2 mmol, CAS No.417722-11-3)의 N,N-디메틸포름아미드(20 ml) 용액에 실온 교반하 수소화나트륨(394 mg, 9.84 mmol)을 가했다. 30분후에 빙수욕 냉각하고, 페닐 N-(1-에틸프로필)카르바메이트(1.87 g, 9.03 mmol)를 가하여, 실온까지 승온하여 3시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 세정하여 농축, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시아 NH, 헥산: 아세트산에틸=3:1)로 정제하여, 표기 화합물(1.95 g, 5.8 mmol, 71 %)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.89 (6H, t, J=7.5 Hz), 1.44-1.63 (4H, m), 3.60-3.72 (1H, m), 5.73 (1H, d, J=2.6 Hz), 5.80 (2H, s), 6.12 (1H, dd, J=2.6, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=4.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.6, 8.6 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.75 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.98 (1H, d, J=4.3 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.30 (1H, s).
제조예 96-2
페닐 N-(1-에틸프로필)카르바메이트
1-에틸프로필아민(11.6 ml, 100 mmol)을 테트라히드로푸란(400 ml)에 용해하고, 이것에 실온에서 피리딘(8.9 ml, 110 mmol)을 가하여, 교반했다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(13.8 ml, 110 mmol)을 적하하여, 그 후 실온에서 24시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여, 아세트산에틸·물에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압증류 제거했다. 얻어진 결정을 디에틸에테르: 헥산=1:5로 결정을 세정, 결정으로서 표기 화합물(22.3 g, 147 mmol, 59.1%)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.87 (6H, t, J=7.5 Hz), 1.30-1.56 (4H, m), 3.20-3.34 (1H, m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=8.7 Hz).
실시예 97
N1-(1-에틸프로필)-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 96에서 합성된 페닐 N-(4-(1-((1-에틸프로필)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-((1-에틸프로필)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물(456 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(4 ml)와 4-히드록시피페리딘(360 mg, 3.56 mmol)을 가하여, 2시간 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시아 NH, 아세트산에틸: 메탄올=10:1)로 정제하여, 표기 화합물(137 mg, 0.294 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.90 (6H, t, J=7.5 Hz), 1.18-1.30 (3H, m), 1.45-1.70 (6H, m), 2.92-3.02 (2H, m), 3.55-3.80 (3H, m), 4.63 (1H, d, J=5.1 Hz), 6.53 (1H, m), 6.66 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.5, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.7 Hz), 8.24 (1H, t, J=8.8 Hz), 9.08 (1H, s).
실시예 98
N4-(4-(1-((1-에틸프로필)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드
실시예 96에서 합성된 페닐 N-(4-(1-((1-에틸프로필)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-((1-에틸프로필)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트의 혼합물(0.324 g)에 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)와 모르폴린(0.22 ml, 2.5 mmol)을 가하여, 2시간 교반하여, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시 아NH, 아세트산에틸: 메탄올=10:1)로 정제하여, 표기 화합물(95 mg, 0.21 mmol)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.91 (6H, t, J=7.5 Hz), 1.45-1.65 (4H, m), 3.37-3.40 (4H, m), 3.48-3.58 (4H, m), 3.62-3.72 (1H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.6, 5.8 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.6, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=9.1 Hz), 8.00 (1H, d, J=3.5 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.18 (1H, s).
실시예 99
N4-(4-(1-((1-펜틸)아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(1-펜틸아미노)카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(200 mg, 0.35 mmol), 모르폴린(0.15 ml, 1.7 mmol)을 이용하여 실시예 90과 같은 반응을 하는 것에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(131 mg, 0.29 mmol, 84 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.88 (3H, t, J=6.0 Hz), 1.31 (4H, m), 1.56 (2H, m),3.26 (2H, m), 3.35 (4H, m), 3.51 (4H, m), 6.56 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.0 Hz), 7.03 (1 H. d, J=8.0 Hz), 7.31 (1H, s), 7.36 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.20 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.0 Hz), 9.18 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 99-1
페닐 N-(1-펜틸)카르바메이트
1-펜틸아민(11.6 ml, 100 mmol), 피리딘(8.9 ml, 110 mmol), 클로로포름산페닐(13.8 ml, 110 mmol)을 이용하여 제조예 90-1과 같은 반응을 하는 것에 의해 담황색 결정으로서 표기 화합물(20.5 g, 99 mmol, 99 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 0.92 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.36 (4H, m), 1.58 (2H, m), 3.26 (2H, q, J=6.8 Hz), 5.00 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz).
제조예 99-2
N1-(1-펜틸)-5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(5.0 g, 22 mmol, CAS No.417722-11-3)을 N,N-디메틸포름아미드(60 ml)에 용해시키고, 실온에서 수소화나트륨(1.06 g, 27 mmol)을 가하여, 30분간 교반했다. 여기에 실온에서 교반하 페닐 N-노르말펜틸카르바메이트(5.06 g, 24 mmol)를 가하여, 30분간 교반했다. 반응 용액에 물, 아세트산에틸(소량의 메탄올로 불용물을 완전히 녹인다)을 가하여 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 헥산: 아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=95:5)로 정제했다. 얻어진 결정을 헥산: 에탄올=10:1에 현탁시킨 후 여과 수취, 헥산으로 결정을 세정, 통풍 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(1.55 g, 4.58 mmol, 21 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.87 (3H, t, J=6.6 Hz), 1.31 (4H, m), 1.56 (2H, m), 3.25 (2H, m), 5.74 (1H, d, J=2.8 Hz), 5.83 (2H, s), 6.12 (1H, dd, J=2.8, 5.8 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.17 (1H, t, J=5.4 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz).
제조예 99-3
페닐 N-(4-((1-펜틸)아미노카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트
N1-(1-펜틸)-5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드(1.55 g, 4.58 mmol), 트리에틸아민(1.43 ml, 10.31 mmol), 피리딘(0.56 ml, 6.88 mmol), 클로로포름산페닐(1.44 ml, 11.45 mmol)을 이용하여 제조예 90-3과 같은 반응을 하는 것에 의해 무색 비정질로서 표기 화합물(2.39 g, 4.13 mmol, 90.1 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.87 (3H, t, J=6.4 Hz), 1.31 (4H, m), 1.56 (2H, m), 3.27 (2H, m), 6.56 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.4, 5.4 Hz), 7.09 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.16 (4H, d, J=7.6 Hz), 7.29 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.43 (5H, m), 7.51 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.21 (1H, t, J=5.6 Hz), 8.31 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.42 (1H, d, J=5.4 Hz).
실시예 100
N1-(1-펜틸)-5-(2-(((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(1-펜틸)아미노카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(200 mg, 0.346 mmol, 제조예 99-3), 4-히드록시피페리딘(174 mg, 1.73 mmol)을 이용하여 실시예 90과 같은 반응을 하는 것에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(149 mg, 0.320 mmol, 92.6 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.87 (3H, m), 1.15-1.40 (6H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.98 (2H, m), 3.36 (2H, m), 3.59 (1H, m), 3.74 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.53 (1H, d, J=5.2 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.31 (1H, s), 7.35 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.2 Hz), 8.19 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=8.6 Hz), 9.09 (1H, s).
실시예 101
N1-(1-펜틸)-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(1-(1-펜틸)아미노카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(200 mg, 0.346 mmol, 제조예 99-3), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(267 mg, 1.73 mmol)을 이용하여 실시예 90과 같은 반응을 하는 것에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(124 mg, 0.239 mmol, 69.2 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.87 (3H, t, J=6.8 Hz), 1.20-1.35 (6H, m), 1.52-1.67 (6H, m), 1.74 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.43 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.23-3.29 (4H, m), 3.92 (2H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.91 (1H, t, J=3.8 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=5.4 Hz), 8.26 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.09 (1H, s).
실시예 102
N1-메틸-3-클로로-5-(2-(((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-(4-(3-클로로-1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(160 mg), 3-(디에틸아미노)프로필아민(120 mg), N,N-디메틸포름아미드(5 ml)를 실온에서 10분 교반했다. 중조수를 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 후지실리시아 NH 실리카겔을 이용하여 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸 이어서 아세트산에틸: 메탄올=10:1)를 행하여, 백색 고체로서 표기 화합물(86 mg)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 0.90 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.56 (2H, m), 2.32-2.46 (6H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.08-3.15 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.09 (2H, s), 8.21 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.04 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 102-1
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-클로로-1H-인돌카르복사미드
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 5-((2-아미노-4-피리딜)옥시)-3-클로로-1H-1-인돌(4.0 g, 15 mmol, CAS No.417721-98-3)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해하고, 수소화나트륨(0.68 g, 오일중 60%), 페닐 N-메틸카르바메이트(2.6 g, 제조예 2-1)를 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 헥산: 아세트산에틸=1:2)로 정제하여, 무색 비정질로서 표기 화합물(1.5 g)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ (ppm): 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 5.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.88 (2H, brs), 6.14 (1H, dd, J=2.0, 5.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.19 (1H, m), 8.32 (1H, d, J=9.0 Hz).
제조예 102-2
페닐 N-(4-(3-클로로-1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-클로로-1H-1-인돌카르복사미드(850 mg, 제조예 102-1), 트리에틸아민(0.37 ml), 피리딘(320 mg), N,N-디메틸포름아미드(10 ml)를 얼음-식염으로 냉각하, 페닐 클로로포르메이트(630 mg)를 적하했다. 20분 교반한 후 중조수를 가하여, 아세트산에틸로 추출하여, 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸)로 정제했다. 잔류물에 아세트산에틸을 가하여 석출하는 결정을 여과 수취하여, 백색 결정(160 mg)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz), 6.70 (1H, dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 7.10-7.25 (4H, m), 7.26-7.40 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.18 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 10.77 (1H, s).
실시예 103
N1-메틸-3-클로로-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-클로로-1H-1-인돌카르복사미드(278 mg, 제조예 102-1), 트리에틸아민(0.37 ml), 테트라히드로푸란(5 ml)을 빙냉 교반하고, 클로로포름산페닐(0.33 ml)을 적하하여 더욱 10분 교반했다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 373 mg의 잔류물을 얻었다. 이 중 245 mg을 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)에 용해하여, 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(345 mg)을 가하여 실온에서 30분간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정한 후 황산나트륨으로 건조하여, 감압하 농축했다. 잔류물을 후지실리시아 NH 실리카겔을 이용한 컬럼크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(154 mg)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 1.19-1.30 (2H, m), 1.58-1.68 (4H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.36-2.46 (4H, m), 2.77-2.87 (5H, m), 3.88-3.97 (2H, m), 6.55 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.32 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.19-8.22 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.13 (1H, brs).
실시예 104
N1-메틸-3-클로로-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-클로로-1H-1-인돌카르복사미드(480 mg, 제조예 102-1), 트리에틸아민(0.63 ml), 테트라히드로푸란(15 ml)을 빙냉 교반하여, 클로로포름산페닐(710 mg)을 적하하여 더욱 10분 교반했다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여 컬럼크로마토그래피(헥산: 아세트산에틸=1:1)로 정제했다. 얻어진 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(5 ml)에 용해하여, 4-히드록시피페리딘(450 mg)을 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 후지실리시아 NH 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸: 메탄올=40:1)를 행하여 정제하여, 표기 화합물의 무색 분말(78 mg)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 1.20-1.30 (2H, m), 1.61-1.79 (2H, m), 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.94-3.03 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.55 (1 H. dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.09 (1H, s), 8.21 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.13 (1H, s).
실시예 105
N1-메틸-3-클로로-5-(2-(((3-(4-히드록시피페리디노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
1-(3-아미노프로필)-4-히드록시피페리딘을 이용하여 실시예 103과 동일하게 하여 목적물을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 1.25-1.38 (2H, m), 1.48-1.58 (2H, m), 1.62-1.70 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.02-3.13 (2H, m), 3.34-3.42 (1H, m), 4.49 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.84-6.86 (1H, m), 7.17 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.01-8.05 (2H, m), 8.10 (1H, s), 8.19-8.24 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.04 (1H, brs).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 105-1
2-(3-(4-히드록시피페리디노)프로필)이소인돌린-1,3-디온
N-(3-브로모프로필)프탈이미드(26.8 g),4-히드록시피페리딘(15.0 g), 탄산칼륨(27.6 g)을 N,N-디메틸포름아미드에 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정한 후 황산나트륨으로 건조하여, 감압하 농축하여 표기 화합물(13.9 g)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3) δ(ppm): 1.40-2.05 (6H, m), 2.10-2.60 (4H, m), 2.70-2.90 (2H, m), 3.60-3.85 (3H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.82-7.87 (2H, m).
제조예 105-2
벤질 N-(3-(4-히드록시피페리디노)프로필)카르바메이트
2-(3-(4-히드록시피페리디노)프로필)이소인돌린-1,3-디온(4.5 g)에탄올(100 ml)과 포수 히드라진(1.5 g)을 가하여 2.5시간 가열 환류하여, 생성한 결정을 여과 수취했다. 이 여과액에 N-메틸모르폴린(2.5 ml), N-(벤질옥시카르보닐옥시)숙신이미드(5.2 g)를 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액에 중조수를 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 유기층을 물 및 포화식염수로 세정한 후 황산나트륨으로 건조하여, 감압하 농축했다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(2.96 g)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3) δ(ppm): 1.52-2.10 (6H, m), 2.10-2.60 (4H, m), 2.78-2.90 (2H, m), 3.24-3.33 (2H, m), 3.53-3.86 (1H, m), 5.09 (2H, s), 5.88-5.96 (1H, m), 7.28-7.38 (5H, m).
제조예 105-3
1-(3-아미노프로필)-4-히드록시피페리딘
벤질 N-(3-(4-히드록시피페리디노)프로필)카르바메이트(2.96 g)에탄올(200 ml)과 팔라듐탄소(2.5 g)를 가하여, 수소 분위기하에서 밤새 심히 교반했다. 팔라듐탄소를 여과 수취, 이 여과액을 농축하여 표기 화합물(1.5 g)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 1.25-1.38 (2H, m), 1.41-1.49 (2H, m), 1.61-1.69 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.49-2.57 (2H, m), 2.58-2.69 (2H, m), 3.30-3.42 (1H, m).
실시예 106
N1-메틸-3-클로로-5-(2-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
4-(2-히드록시에틸)피페라진을 이용하여 실시예 104와 같이 하여 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 2.30-2.48 (6H, m), 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.30-3.40 (4H, m), 3.46 (2H, q, J=5.6 Hz), 4.38 (1H, t, J=5.6 Hz), 6.57 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.07-8.13 (2H, m), 8.21 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.15 (1H, s).
실시예 107
N4-(4-(3-클로로-1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드
모르폴린을 이용하여 실시예 104와 동일하게 하여 목적물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.33-3.40 (4H, m), 3.49-3.56 (4H, m), 6.58 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.06-8.13 (2H, m), 8.21 (1H, q, J=4.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.22 (1H, s).
실시예 108
N1-메틸-3-클로로-5-(2-((4-에틸피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N-에틸피페라진을 이용하여 실시예 103과 같이 하여 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 0.96 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.24-2.32 (6H, m), 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.34-3.39 (4H, m), 6.57 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz), 7.17 (1H, dd, J=9.2, 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.07-8.10 (2H, m), 8.18-8.25 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.17 (1H, brs).
실시예 109
N1-에틸-3-클로로-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-에틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-클로로-1H-1-인돌카르복사미드를 이용하여 실시예 104와 같이 하여 무색 비정질로서 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 1.15 (2H, m), 1.61 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 3.26-3.36 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=4.4 Hz), 6.55 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.22-8.27 (1H, m), 8.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.12 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 109-1
N1-에틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-클로로-1H-1-인돌카르복사미드
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-클로로-1H-1-인돌(1.35 g, CAS No.417721-98-3), 수소화나트륨(210 mg), N,N-디메틸포름아미드(30 ml)의 용액에 실온하에 페닐 N-에틸카르바메이트를 가하여, 1시간 교반했다. 반응 용액에 염화암모늄물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 후지실리시아 NH 실리카겔로 컬럼크로마토그래피(헥산: 아세트산에틸=1:2)를 행하여 정제하여, 무색유상물로서 표기 화합물(1.07 g)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 1.15 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.25-3.35 (2H, m), 5.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.87 (2H, s), 6.14 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.13 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.23 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.11 (1H, s), 8.20-8.25 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 110
N1-에틸-3-클로로-5-(2-(((3-(4-히드록시피페리디노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-에틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-클로로-1H-1-인돌카르복사미드와 1-(3-아미노프로필)-4-히드록시피페리딘을 이용하여 실시예 103과 동일하게 하여 목적물을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.26-1.38 (2H, m), 1.48-1.57 (2H, m), 1.63-1.70 (2H, m), 1.86-1.97 (2H, m), 2.18-2.25 (2H, m), 2.60-2.68 (2H, m), 3.05-3.13 (2H, m), 3.26-3.34 (2H, m), 3.34-3.42 (1H, m), 4.49 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J=6.0, 2.4 Hz), 6.84-6.86 (1H, m), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.98-8.05 (2H, m), 8.14 (1H, s), 8.22-8.28 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.03 (1H, brs).
실시예 111
N1-에틸-3-클로로-5-(2-(((3-(디에틸아미노)프로필)아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-에틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-클로로-1H-1-인돌카르복사미드와 3-(디에틸아미노)프로필아민을 이용하여 실시예 104와 같이 하여 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 0.90 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.16 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.46-1.54 (2H, m), 2.33-2.44 (6H, m), 3.07-3.14 (2H, m), 3.26-3.34 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 6.83 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.28 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.04-8.13 (1H, brs), 8.14 (1H, s), 8.23-8.27 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.04 (1H, s).
실시예 112
N1,3-디메틸-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1,3-디메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드를 이용하여 실시예 104와 같이 하여 무색 비정질로서 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 1.17-1.30 (2H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.80 (3H, d, J=4.0 Hz), 2.94-3.03 (2H, m), 3.56-3.64 (1H, m), 3.70-3.78 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.29-7.33 (2H, m), 7.66 (1H, s), 8.00 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.08 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 112-1
4-(3-메틸-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딘아민
5-히드록시-3-메틸인돌(4.7 g), 2-아미노-4-클로로피리딘(4.1 g)수소화나트륨(1.3 g), 디메틸설폭시드(40 ml)를 160℃에서 15시간 교반했다. 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, 실리카겔크로마토그래피(아세트산에틸 계속해서 아세트산에틸: 메탄올=20:1)로 정제했다. 용매를 감압 증류 제거하여 갈색 고체로서 표기 화합물(1.6 g)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 2.29 (3H, s), 5.70 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.77 (2H, s), 6.10 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 6.80 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.15 (1H, s), 7.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, d, J=5.6 Hz), 10.83 (1H, s).
제조예 112-2
N1,3-디메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
4-(3-메틸-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딘아민(500 mg), 수소화나트륨(93 mg), N,N-디메틸포름아미드(5 ml)의 용액에 실온하에 페닐 N-메틸카르바메이트(제조예 2-1) 350 mg를 가하여, 2시간 45분 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여 아세트산에틸로 추출하여, NH 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시아, 헥산: 아세트산에틸=1:2 계속해서 아세트산에틸)를 행하여 정제하여, 표기 화합물의 담황색 비정질(365 mg)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 2.19 (3H, s), 2.80 (3H, d, J=4.0 Hz), 5.73 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.83 (2H, s), 6.12 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.27 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.98 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 113
N1,3-디메틸-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1,3-디메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드와 4-(1-피롤리디닐)피페리딘을 이용하여 실시예 104와 같이 하여 무색 비정질로서 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 1.17-1.79 (2H, m), 1.60-1.67 (4H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 2.03-2.13 (1H, m), 2.19 (3H, s), 2.40-2.57 (4H, m), 2.77-2.86 (5H, m), 3.88-3.96 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.85 (2H, m), 7.66 (1H, s), 8.00 (1H, q, J=4.0 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.08 (1H, s).
실시예 114
N1-시클로프로필-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-3-메틸-1H-1-인돌카르복사미드
N1-시클로프로필-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-메틸-1H-1-인돌카르복사미드를 이용하여 실시예 104와 같이 하여 무색 비정질로서 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 0.56-0.60 (2H, m), 2.67-2.73 (2H, m), 1.19-1.29 (2H, m), 1.61-1.70 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.72-2.78 (1H, m), 2.94-3.03 (2H, m), 3.56-3.63 (1H, m), 3.70-3.77 (2H, m), 4.64 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.51 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.08 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 114-1
N1-시클로프로필-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-메틸-1H-1-인돌카르복사미드
페닐 N-시클로프로필카르바메이트를 이용하여 제조예 112-2와 같이 하여 무색 비정질로서 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 0.55-0.60 (2H, m), 0.68-0.73 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.70-2.79 (1H, m), 5.73 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.83 (2H, s), 6.12 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.26 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.75 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.09 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 115
N1-시클로프로필-5-(2-((4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-3-메틸-1H-1-인돌카르복사미드
N1-시클로프로필-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-3-메틸-1H-1-인돌카르복사미드와 1-(2-히드록시에틸)피페라진을 이용하여 실시예 104와 같이 하여 무색 비정질로서 표기 화합물을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 0.57-0.60 (2H, m), 0.67-0.74 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.30-2.37 (6H, m), 2.70-2.78 (1H, m), 3.30-3.38 (4H, m), 3.46 (2H, q, J=6.4 Hz), 4.38 (1H, t, J=6.4 Hz), 6.53 (1H, dd, J=5.6, 2.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.32 (2H, m), 7.65 (1H, s), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.11 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.10 (1H, s).
실시예 116
N1-메틸-5-(2-((메틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 40% 메틸아민-메탄올 용액으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(19.5 mg, 0.058 mmol, 58%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.64 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.82 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.95 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.07 (1H, s).
실시예 117
N1-메틸-5-(2-((에틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 2.0M 에틸아민-테트라히드로푸란 용액으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(15.0 mg, 0.042 mmol, 42%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.10 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.96 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.99 (1H, s).
실시예 118
N1-메틸-5-(2-((시클로프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 시클로프로필아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(22.0 mg, 0.060 mmol, 60%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 0.58-0.62 (2H, m), 0.71-0.79 (2H, m), 2.70 (1H, m), 3.07 (3H, d, J=4.8 Hz), 5.64 (1H, m), 6.26 (1H, m), 6.41 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.20-7.30 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 119
N1-메틸-5-(2-((디에틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 디에틸아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(24.7 mg, 0.065 mmol, 65%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.01 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.20-3.50 (4H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.59 (1H, s).
실시예 120
N1-메틸-5-(2-((1-프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 1-프로필아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(28.0 mg, 0.076 mmol, 76%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.83 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.40 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.04 (2H, m), 6.49 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.86 (1H, s), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01-8.03 (2H, m), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.00 (1H, s).
실시예 121
N1-메틸-5-(2-((2-프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 2-프로필아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(20.7 mg, 0.056 mmol, 56%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.06 (6H, d, J=6.8 Hz), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.74 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.81 (1H, m), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.90 (1H, s).
실시예 122
N1-메틸-5-(2-((시클로펜틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 시클로펜틸아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(30.7 mg, 0.078 mmol, 78%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.10-1.90 (8H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.89 (1H, m), 6.50 (1H, d, J=2.4, 5.6 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, m), 7.93 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.89 (1H, s).
실시예 123
N1-메틸-5-(2-((시클로헥실아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 시클로헥실아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(32.5 mg, 0.080 mmol, 80%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.00-2.00 (8H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.40-3.60 (2H, m), 3.75 (1H, m), 6.11 (1H, s), 6.43 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.95 (1H, m), 7.04 (1H, m), 7.20-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.95 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.20 (1H, m).
실시예 124
N1-메틸-5-(2-((2-프로페닐아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 알릴아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(18.5 mg, 0.051 mmol, 51%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (3H, d, J=4.8 Hz), 3.75 (2H, m), 5.06 (1H, dd, J=1.6, 10.4 Hz), 5.14 (1H, dd, J=1.6, 17.2 Hz), 5.87 (1H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.16-8.19 (2H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.13 (1H, s).
실시예 125
N1-메틸-5-(2-((2-프로피닐아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 프로파길아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(16.8 mg, 0.046 mmol, 46%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.12 (1H, m), 3.92 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.18 (1H, m), 8.29-8.31 (2H, m), 9.21 (1H, s).
실시예 126
N1-메틸-5-(2-((벤질아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 벤질아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(26.1 mg, 0.063 mmol, 63%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.34 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.20-7.35 (5H, m), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.17 (1H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.51 (1H, m), 9.17 (1H, s).
실시예 127
N1-메틸-5-(2-((푸르푸릴아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 푸르푸릴아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(9.1 mg, 0.022 mmol, 22%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.32 (2H, d, J=5.2 Hz), 6.24 (1H, s), 6.38 (1H, s), 6.54 (1H, m), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.90 (1H, s), 7.06 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.57 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.05 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.18 (1H, m), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.38 (1H, m), 9.15 (1H, s).
실시예 128
N1-메틸-5-(2-((티오펜-2-일메틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(52 mg, 0.1 mmol)와 2-티오펜메틸아민으로부터 실시예 5와 같은 수법에 의해 표기 화합물(22.6 mg, 0.054 mmol, 54%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.50 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.88-6.98 (3H, m), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.35-7.39 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.18 (1H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.55 (1H, m), 9.18 (1H, s).
실시예 129
N1-에틸-5-(2-((에틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 27-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(42 mg, 0.1 mmol)와 2.0M 에틸아민-테트라히드로푸란 용액으로부터 실시예 27과 같은 수법에 의해 표기 화합물(23.1 mg, 0.063 mmol, 63%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.12 (2H, m), 3.31 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.97 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.23 (1H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.01 (1H, s).
실시예 130
N1-에틸-5-(2-((디에틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 27-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트(42 mg, 0.1 mmol)와 디에틸아민으로부터 실시예 27과 같은 수법에 의해 표기 화합물(25.8 mg, 0.065 mmol, 65%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.03 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.19 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.20-3.40 (6H, m), 6.55 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, s), 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.23 (1H, m), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (1H, s).
실시예 131
N1-디메틸-5-(2-((메틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-디메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(42 mg, 0.14 mmol)와 40% 메틸아민-메탄올 용액으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(17.5 mg, 0.05 mmol, 35%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.67 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.05 (6H, s), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 9.10 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 131-1
페닐 N,N-디메틸카르바메이트
2.0M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액(50 ml, 0.1 mol)과 클로로포름산페닐(13.8 ml, 0.11 mol), 피리딘(8.9 ml, 0.11 mol)으로부터 제조예 2-1과 같은 수법에 의해 표기 화합물(6.27 g, 0.038 mol, 38%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 3.02 (3H, s), 3.11 (3H, s), 7.09-7.39 (5H, m).
제조예 131-2
N1-디메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(225 mg, 1.0 mmol)과 페닐 N,N-디메틸카르바메이트로부터 제조예 1-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(128 mg, 0.43 mmol, 43%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 3.13 (6H, s), 4.36 (2H, brs), 5.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.31 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.59 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J=5.6 Hz).
실시예 132
N1-디메틸-5-(2-((에틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-디메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(42 mg, 0.14 mmol)와 2.0M 에틸아민-테트라히드로푸란 용액으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(21.4 mg, 0.058 mmol, 41%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.05 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.05 (6H, s), 3.13 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.68-7.71 (2H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 9.02 (1H, s).
실시예 133
N1-디메틸-5-(2-((디메틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-디메틸-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(42 mg, 0.14 mmol)와 2.0M 디메틸아민-테트라히드로푸란 용액으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(15.1 mg, 0.041 mmol, 29%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (6H, s), 3.03 (6H, s), 6.54 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.30-7.50 (2H, m), 7.60-7.69 (2H, m), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.81 (1H, s).
실시예 134
N1-벤질-5-(2-((메틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-벤질-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(45 mg, 0.13 mmol)와 40% 메틸아민-메탄올 용액으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(12.5 mg, 0.030 mmol, 24%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.66 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.51 (2H, d, J=5.6 Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.72 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.06 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.20-7.44 (6H, m), 7.96 (1H, m), 8.00-8.05 (2H, m), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.83 (1H, t, J=5.6 Hz), 9.09 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 134-1
1-벤질-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(225 mg, 1.0 mmol)과 페닐 N-벤질카르바메이트로부터 제조예 1-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(45 mg, 0.13 mmol, 13%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 4.38 (2H, brs), 4.68 (2H, d, J=4.0 Hz), 5.82 (1H, m), 5.92 (1H, m), 6.30 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.26-7.47 (7H, m), 7.91 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 135
5-(2-((메틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌-1-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드
5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌-1-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드(67 mg, 0.21 mmol)와 40% 메틸아민-메탄올 용액으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(21.1 mg, 0.056 mmol, 27%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.80-2.00 (4H, m), 2.67 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.40-3.60 (4H, m), 6.53 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.83 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.10 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 135-1
페닐 피롤리딘-1-일카르복실레이트
피롤리딘(8.3 ml, 0.1 mol)과 클로로포름산페닐(13.8 ml, 0.11 mol), 피리딘(8.9 ml, 0.11 mol)으로부터 제조예 2-1과 같은 수법에 의해 표기 화합물(2.68 g, 0.014 mol, 14%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.90-1.99 (4H, m), 3.46-3.59 (4H, m), 7.20-7.37 (5H, m).
제조예 135-2
5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌-1-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(170 mg, 0.76 mmol)과 페닐 피롤리딘-1-일카르복실레이트로부터 제조예 1-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(146 mg, 0.45 mmol, 60%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.96-2.02 (4H, m), 3.60-3.67 (4H, m), 4.35 (2H, brs), 5.91 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.31 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.57 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.29 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.91 (1H, d, J=5.6 Hz).
실시예 136
5-(2-((피롤리딘-1-일아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌-1-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드
5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌-1-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드(52 mg, 0.16 mmol)와 피롤리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(6.2 mg, 0.015 mmol, 9.2%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.70-1.90 (8H, m), 3.20-3.40 (4H, m), 3.50-3.70 (4H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.61 (1H, s).
실시예 137
N1-(2-프로피닐)-5-(2-((에틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(2-프로피닐)-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(54 mg, 0.18 mmol)와 2.0M 에틸아민-테트라히드로푸란 용액으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(16.5 mg, 0.044 mmol, 25%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.12 (2H, m), 3.23 (1H, m), 4.10 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.53 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.00 (1H, m), 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.73 (1H, m), 9.02 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 137-1
페닐 N-(2-프로피닐)카르바메이트2-프로피닐아민(3.43 ml, 0.05 mol)과 클로로포름산페닐(6.9 ml, 0.055 mol), 피리딘(4.45 ml, 0.055 mol)으로부터 제조예 2-1과 같은 수법에 의해 표기 화합물(7.64 g, 0.044 mol, 87%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 2.30 (1H, t, J=2.8 Hz), 4.05-4.15 (2H, m), 5.22 (1H, brs), 7.10-7.40 (5H, m).
제조예 137-2
N1-(2-프로피닐)-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(450 mg, 2.0 mmol)과 페닐 N-(2-프로피닐)카르바메이트로부터 제조예 1-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(169 mg, 0.55 mmol, 28%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 2.35 (1H, m), 4.20-4.40 (4H, m), 5.72 (1H, brs), 5.92 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.30 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 138
N1-(2-프로피닐)-5-(2-((디에틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(2-프로피닐)-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(54 mg, 0.18 mmol)와 N,N-디에틸아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(27.9 mg, 0.069 mmol, 39%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.03 (6H, t, J=7.2 Hz), 3.23 (1H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 4.01 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.72 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.43 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.63 (1H, s), 8.73 (1H, m).
실시예 139
N1-(2-프로피닐)-5-(2-((피롤리딘-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(2-프로피닐)-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(54 mg, 0.18 mmol)와 피롤리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(25.1 mg, 0.062 mmol, 35%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.70-1.90 (4H, m), 3.22 (1H, m), 3.25-3.40 (4H, m), 4.10 (2H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.92 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.30 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.62 (1H, s), 8.72 (1H, m).
실시예 140
N1-메틸-5-(6-((모르폴린-4-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(73 mg, 0.26 mmol)와 모르폴린으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(12.5 mg, 0.032 mmol, 12%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.43-3.45 (4H, m), 3.55-3.58 (4H, m), 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.26 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.29 (1H, s), 9.21 (1H, s), 9.34 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 140-1
6-클로로-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘
4,6-디클로로피리미딘(5.89 g, 40 mmol), 5-아미노인돌(6.27 g, 47 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(20.6 ml, 0.12 mol)을 N-메틸피롤리돈( 80 ml)에 용해시키고, 50℃에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 수층을 아세트산에틸로 재추출한 후, 합친 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 잔류물에 소량의 아세트산에틸을 가하여 결정화시켜, 결정을 여과 수취한 후, 디에틸에테르로 세정하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(3.70 g, 15 mmol, 38%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 6.42 (1H, m), 6.62 (1H, brs), 7.11 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.72 (1H, brs), 8.38 (1H, s), 9.68 (1H, s), 11.11 (1H, s).
제조예 140-2
6-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘
6-클로로-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘(2.455 g, 10 mmol)에 7N 암모니아-메탄올 용액(60 ml)을 가하여, 봉관하에 130℃에서 90시간 가열했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 테트라히드로푸란=1:1)에 의해 정제하여, 디에틸에테르를 가하여 결정화시켜, 결정을 여과 수취한 후, 디에틸에테르로 세정하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(1.563 g, 6.9 mmol, 69%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 4.50 (2H, brs), 5.66 (1H, m), 6.55 (1H, m), 6.68 (1H, brs), 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.25-7.28 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.19 (1H, s), 8.29 (1H, brs).
제조예 140-3
N1-메틸-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘(450.5 mg, 2.0 mmol)과 페닐 N-메틸카르바메이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(295 mg, 1.05 mmol, 52%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 3.09 (3H, d, J=4.0 Hz), 4.56 (2H, brs), 5.52 (1H, m), 5.73 (1H, m), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.66 (1H, brs), 7.19 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.43 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.21 (1H, s).
실시예 141
N1-메틸-5-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(73 mg, 0.26 mmol)와 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(20.6 mg, 0.045 mmol, 17%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.36 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.85-2.95 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.24 (1H, s), 7.31 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.77 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.90 (1H, s), 8.05 (1H, m), 8.14 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.31 (1H, s).
실시예 142
N1-에틸-5-(6-((에틸아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
수소화나트륨(69 mg, 1.73 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)에 현탁시키고, 질소 기류하, 실온에서 6-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘(311 mg, 1.38 mmol)을 가하여 30분간 교반한 후, 페닐 N-에틸카르바메이트(286 mg, 1.73 mmol)를 가하여 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1) 용액과 포화탄산수소나트륨 수용액으로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 테트라히드로푸란=1:1)에 의해 정제하여, 용출획분을 농축후, 아세트산에틸로부터 결정화시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(14.3 mg, 0.039 mmol, 2.8%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.11-3.40 (4H, m), 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.29 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.62 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.86 (1H, s), 8.09-8.17 (2H, m), 8.27 (1H, s), 9.06 (1H, s), 9.35 (1H, s).
더욱, 상기 크로마토그래피로 얻어진 용출획분을 농축하여, 재차 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 메탄올=95:5)에 의해 정제하여, 용출획분을 농축후, 아세트산에틸로부터 결정화시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 N1-에틸-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(210 mg, 0.71 mmol, 51%)를 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.20-3.40 (2H, m), 5.72 (1H, m), 6.24 (2H, brs), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.76 (1H, s), 7.79 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.07-8.14 (2H, m), 8.74 (1H, s).
실시예 143
N1-에틸-5-(6-((디에틸아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-에틸-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(70 mg, 0.24 mmol)와 디에틸아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(24.5 mg, 0.062 mmol, 26%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.07 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.20-3.50 (6H, m), 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.31-7.33 (2H, m), 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.91 (1H, s), 8.09-8.15 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.66 (1H, s), 9.33 (1H, s).
실시예 144
N1-에틸-5-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-에틸-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(70 mg, 0.24 mmol)와 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(43.3 mg, 0.091 mmol, 39%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.20-1.36 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.20-3.50 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 6.63 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.24 (1H, s), 7.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.90 (1H, s), 8.10-8.15 (2H, m), 8.28 (1H, s), 9.14 (1H, s), 9.31 (1H, s).
실시예 145
N1-에틸-5-(6-((2-(N,N-디에틸아미노)에틸아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-에틸-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(70 mg, 0.24 mmol)와 2-(N,N-디에틸아미노)에틸아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(43.0 mg, 0.098 mmol, 42%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.96 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.18 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.30-2.60 (6H, m), 3.10-3.40 (4H, m), 6.64 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.71 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.88 (1H, s), 8.09-8.20 (2H, m), 8.25 (1H, s), 9.21 (1H, s), 9.34 (1H, s).
실시예 146
N1-페닐-5-(6-((디에틸아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-페닐-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(80 mg, 0.23 mmol)와 디에틸아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(27.5 mg, 0.062 mmol, 27%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.08 (6H, t, J=7.2 Hz), 3.20-3.40 (4H, m), 6.74 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.33-7.42 (4H, m), 7.64-7.67 (2H, m), 7.98-8.03 (2H, m), 8.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1H, s), 8.69 (1H, s), 9.39 (1H, s), 10.00 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 146-1
N1-페닐-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘(300 mg, 1.33 mmol)과 페닐 이소시아네이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(160 mg, 0.46 mmol, 35%)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 4.61 (2H, brs), 5.76 (1H, m), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.77 (1H, s), 7.22-7.25 (2H, m), 7.35-7.45 (3H, m), 7.50-7.60 (4H, m), 8.16 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.22 (1H, s).
실시예 147
N1-페닐-5-(6-((3-(N,N-디에틸아미노)프로필아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-페닐-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(80 mg, 0.23 mmol)와 3-(N,N-디에틸아미노)프로필아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(56.2 mg, 0.11 mmol, 48%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.80-1.00 (6H, m), 1.40-1.65 (2H, m), 2.20-2.60 (6H, m), 3.00-3.40 (2H, m), 6.70-6.88 (2H, m), 7.10-7.17 (1H, m), 7.30-7.49 (3H, m), 7.60-7.80 (3H, m), 7.90-8.40 (4H, m), 9.10-9.40 (2H, m), 10.00-10.14 (1H, m).
실시예 148
N1-시클로프로필-5-(6-((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘(300 mg, 1.33 mmol)과 페닐 N-시클로프로필카르바메이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 N1-시클로프로필-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드 조 정제물(132 mg)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.60-0.63 (2H, m), 0.70-0.74 (2H, m), 2.76 (1H, m), 5.73 (1H, s), 6.24 (2H, brs), 6.59 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.74-7.76 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.15 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.75 (1H, s).
상기 조 정제물로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(20.6 mg, 0.041 mmol, 2공정 3.1%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.59-0.63 (2H, m), 0.70-0.76 (2H, m), 1.20-1.60 (8H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 2.30-2.80 (8H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 6.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.24 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.90 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.17 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.28 (1H, s), 9.15 (1H, s), 9.32 (1H, s).
실시예 149
N1-디메틸-5-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-디메틸-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(56 mg, 0.19 mmol)와 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(19.2 mg, 0.040 mmol, 21%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.36 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.00 (6H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 6.60 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.22 (1H, d, J=1.2 Hz), 7.30 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.88 (1H, brs), 8.26 (1H, d, J=1.2 Hz), 9.13 (1H, s), 9.29 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 149-1
N1-디메틸-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘(225.3 mg, 1.0 mmol)과 페닐 N,N-디메틸카르바메이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(101 mg, 0.34 mmol, 34%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 3.02 (6H, s), 5.71 (1H, s), 6.23 (2H, brs), 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.73 (1H, s).
실시예 150
N1-디메틸-5-(6-((3-디에틸아미노프로필)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-디메틸-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(55 mg, 0.19 mmol)와 3-디에틸아미노프로필아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(55.3 mg, 0.12 mmol, 66%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.92 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.50-1.55 (2H, m), 2.30-2.45 (6H, m), 3.00 (6H, s), 3.10-3.15 (2H, m), 6.60 (1H, dd, J=0.8, 3.6 Hz), 6.82 (1H, brs), 7.28 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.50-7.55 (2H, m), 7.71 (1H, m), 7.84 (1H, brs), 8.23 (1H, d, J=0.8 Hz), 9.08 (1H, s), 9.32 (1H, s).
실시예 151
5-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노-4-피리미딜)아미노-1H-1-인돌-1-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드
5-(6-아미노-4-피리미딜)아미노-1H-1-인돌-1-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드(61 mg, 0.19 mmol)와 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(13.1 mg, 0.026 mmol, 14%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.36 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.90 (6H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.40-3.60 (4H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.22 (1H, brs), 7.28 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 7.87 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=1.2 Hz), 9.12 (1H, s), 9.28 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 151-1
5-(6-아미노-4-피리미딜)아미노-1H-1-인돌-1-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드
6-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘(225.3 mg, 1.0 mmol)과 페닐 피롤리딘-1-일카르복실레이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(122 mg, 0.38 mmol, 38%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.80-1.95 (4H, m), 3.50-3.60 (4H, m), 5.71 (1H, s), 6.23 (2H, brs), 6.59 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.64-7.69 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.73 (1H, s).
실시예 152
5-(6-((모르폴린-4-일)카르보닐)아미노-4-피리미딜)아미노-1H-1-인돌-1-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드
5-(6-아미노-4-피리미딜)아미노-1H-1-인돌-1-카르복실산 피롤리딘-1-일아미드(61 mg, 0.19 mmol)와 모르폴린으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(30.3 mg, 0.070 mmol, 37%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.80-1.90 (4H, m), 3.40-3.50 (4H, m), 3.50-3.60 (8H, m), 6.59 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.28 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.63-7.69 (2H, m), 7.88 (1H, brs), 8.27 (1H, d, J=2.8 Hz), 9.19 (1H, s), 9.31 (1H, s).
실시예 153
N1-(2-프로필)-5-(6-((2-프로필아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
수소화나트륨(48 mg, 1.2 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)에 현탁시키고, 질소 기류하, 실온에서 6-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘(225.3 mg, 1.0 mmol)을 가하여 30분간 교반한 후, 페닐 N-(2-프로필)카르바메이트(215 mg, 1.2 mmol)를 가하여 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸-테트라히드로푸란(1:1) 용액과 포화탄산수소나트륨 수용액으로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거후, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하여, 용출획분을 농축후, 아세트산에틸로부터 결정화시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(31.3 mg, 0.079 mmol, 7.9%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.09 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.20 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.75 (1H, m), 4.00 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.89 (1H, s), 7.27 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.45 (1H, m), 7.80-7.90 (3H, m), 8.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.24 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.31 (1H, s).
더욱 상기 크로마토그래피를 아세트산에틸: 메탄올=95:5에 의해 용출시켜, 용출획분을 농축후, 아세트산에틸-헥산(1:5)으로부터 결정화시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 N1-(2-프로필)-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(77.8 mg, 0.25 mmol, 25%)를 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.29 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.98 (1H, m), 5.70 (1H, s), 6.21 (2H, brs), 6.57 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.72 (1H, s), 7.79-7.82 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.72 (1H, s).
실시예 154
N1-(2-프로필)-5-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(2-프로필)-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(38 mg, 0.12 mmol)와 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(36.3 mg, 0.074 mmol, 60%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.20-1.36 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.90-4.10 (3H, m), 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.22 (1H, s), 7.29 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.80-8.00 (3H, m), 8.10 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.26 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.29 (1H, s).
실시예 155
N1-(2-프로필)-5-(6-((3-디에틸아미노프로필)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(2-프로필)-5-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(38 mg, 0.12 mmol)와 3-디에틸아미노프로필아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(27.3 mg, 0.059 mmol, 48%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.91 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.20 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.20-2.50 (6H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 4.00 (1H, m), 6.60 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.82 (1H, s), 7.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.70 (1H, m), 7.80-7.85 (3H, m), 8.11 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.24 (1H, s), 9.08 (1H, s), 9.32 (1H, s).
실시예 156
N1-메틸-4-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-4-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(41 mg, 0.15 mmol)와 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(21.0 mg, 0.045 mmol, 31%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.40 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.81 (3H, d, J=4.4 Hz), 2.85-2.95 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 6.85 (1H, m), 7.18 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.08 (1H, m), 8.26 (1H, s), 9.19 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 156-1
6-클로로-4-(1H-4-인돌릴아미노)피리미딘
4,6-디클로로피리미딘(1.01 g, 6.6 mmol), 4-아미노인돌(900 mg, 6.6 mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.14 ml, 18 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ml)에 용해시켜, 80℃에서 6시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 수층을 아세트산에틸로 재추출한 후, 합친 유기층을 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하에 증류 제거하여, 잔류물에 소량의 메탄올을 가하여 결정화시켜, 결정을 여과 수취한 후, 메탄올, 아세트산에틸로 세정하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(599 mg, 2.5 mmol, 37%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 6.49 (1H, brs), 6.75 (1H, brs), 7.10 (1H, m), 7.25 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.33-7.40 (2H, m), 8.42 (1H, s), 9.71 (1H, brs), 11.24 (1H, brs).
제조예 156-2
6-아미노-4-(1H-4-인돌릴아미노)피리미딘
6-클로로-4-(1H-4-인돌릴아미노)피리미딘(599 mg, 2.5 mmol)에 7N 암모니아-메탄올 용액(50 ml), 테트라히드로푸란(20 ml)을 가하여, 봉관하에 130℃에서 137시간 가열했다. 용매를 감압증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 테트라히드로푸란=1:1)에 의해 정제하여, 디에틸에테르를 가하여 결정화시켜, 결정을 여과 수취한 후, 디에틸에테르로 세정하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(454 mg, 2.0 mmol, 82%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.74 (1H, s), 6.20 (2H, brs), 6.50 (1H, m), 7.00 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.15-7.30 (2H, m), 7.98 (1H, s), 8.55 (1H, s), 11.06 (1H, brs).
제조예 156-3
N1-메틸-4-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘(225.3 mg, 1.0 mmol)과 페닐 N-메틸카르바메이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(124.7 mg, 0.44 mmol, 44%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum((DMSO-d6)δ(ppm): 2.81 (3H, d, J=4.0 Hz), 5.75 (1H, s), 6.27 (2H, brs), 6.76 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.17 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.43 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.70 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.06 (1H, m), 8.70 (1H, s).
실시예 157
N1-메틸-4-(6-((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-4-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(41 mg, 0.15 mmol)와 4-(피페리딘-1-일)피페리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(7.7 mg, 0.016 mmol, 11%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.60 (8H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 2.30-2.80 (7H, m), 2.81 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.05-4.20 (2H, m), 6.85 (1H, m), 7.18 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.35 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.65-7.70 (2H, m), 7.92 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.06 (1H, m), 8.26 (1H, s), 9.18 (1H, s).
실시예 158
N1-메틸-4-(6-((3-디에틸아미노프로필아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-4-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(41 mg, 0.15 mmol)와 3-디에틸아미노프로필아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(23.3 mg, 0.053 mmol, 37%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.92 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.20-2.50 (6H, m), 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.10-3.20 (2H, m), 6.80 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=6.8 Hz), 7.19 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 7.95 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.08 (1H, m), 8.23 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.26 (1H, s).
실시예 159
N1-(4-플루오로페닐)-4-(6-((3-디에틸아미노프로필아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(4-플루오로페닐)-4-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(50 mg, 0.14 mmol)와 3-디에틸아미노프로필아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(28.6 mg, 0.055 mmol, 40%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.93 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.30-2.50 (6H, m), 3.10-3.15 (2H, m), 6.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.97 (1H, m), 7.18-7.26 (3H, m), 7.60-7.70 (4H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.25 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.32 (1H, s), 10.09 (1H, brs).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 159-1
N1-(4-플루오로페닐)-4-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-4-인돌릴아미노)피리미딘(225.3 mg, 1.0 mmol)과 페닐 N-(4-플루오로페닐)카르바메이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(109 mg, 0.30 mmol, 30%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.78 (1H, s), 6.29 (2H, brs), 6.86 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.15-7.30 (3H, m), 7.51 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 7.89 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.76 (1H, s), 10.07 (1H, s).
실시예 160
N1-(4-플루오로페닐)-4-(6-((2-디에틸아미노에틸아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(4-플루오로페닐)-4-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(50 mg, 0.14 mmol)와 2-디에틸아미노에틸아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(36.1 mg, 0.072 mmol, 52%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.95 (6H, t, J=6.8 Hz), 2.30-2.50 (6H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 6.91 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.99 (1H, m), 7.18-7.26 (3H, m), 7.60-7.75 (4H, m), 7.90-8.00 (2H, m), 8.25 (1H, s), 9.24 (1H, s), 9.31 (1H, s), 10.09 (1H, brs).
실시예 161
N1-메틸-6-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(51 mg, 0.18 mmol)와 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(35.6 mg, 0.077 mmol, 43%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.40 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.81 (3H, d, J=4.0 Hz), 2.85-2.95 (2H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 6.57 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.23 (1H, s), 7.39-7.50 (2H, m), 7.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.02 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.51 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.40 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 161-1
6-클로로-4-(1H-6-인돌릴아미노)피리미딘
4,6-디클로로피리미딘(1.69 g, 11 mmol), 6-아미노인돌, N,N-디이소프로필에틸아민으로부터 6-클로로-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(1.229 g, 5.0 mmol, 46%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 6.39 (1H, s), 6.74 (1H, s), 7.02 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 7.30 (1H, t, J=2.8 Hz), 7.50 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.83 (1H, m), 8.43 (1H, s), 9.78 (1H, s), 11.07 (1H, brs).
제조예 161-2
6-아미노-4-(1H-6-인돌릴아미노)피리미딘
6-클로로-4-(1H-6-인돌릴아미노)피리미딘(1.229 g, 5.0 mmol)에 7N 암모니아-메탄올 용액(75 ml)을 가하여, 봉관하에 130℃에서 6일간 가열했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 테트라히드로푸란=1:1)에 의해 정제하여, 디에틸에테르를 가하여 결정화시켜, 결정을 여과 수취한 후, 디에틸에테르로 세정하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(883 mg, 3.9 mmol, 78%)을 담황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.71 (1H, s), 6.19 (2H, brs), 6.32 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J=1.2, 8.0 Hz), 7.20 (1H, m), 7.40 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.65 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.65 (1H, s), 10.91 (1H, s).
제조예 161-3
N1-메틸-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-6-인돌릴아미노)피리미딘(175 mg, 0.78 mmol)과 페닐 N-메틸카르바메이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(105 mg, 0.37 mmol, 48%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.73 (1H, s), 6.24 (2H, brs), 6.56 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J=2.8 Hz), 7.90-8.10 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.84 (1H, s).
실시예 162
N1-메틸-6-(6-((3-디에틸아미노프로필아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(51 mg, 0.18 mmol)와 3-디에틸아미노프로필아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(37.3 mg, 0.085 mmol, 47%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.92 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.20-2.40 (6H, m), 2.81 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.05-3.20 (2H, m), 6.58 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.83 (1H, s), 7.38 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.60-7.80 (2H, m), 8.03 (1H, m), 8.23 (1H, s), 8.46 (1H, s), 9.10 (1H, s), 9.43 (1H, s).
실시예 163
N1-(2-프로필)-6-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(2-프로필)-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(47 mg, 0.15 mmol)와 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(40.4 mg, 0.082 mmol, 54%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.20-1.36 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.90-4.10 (3H, m), 6.56 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.24 (1H, s), 7.30-7.50 (2H, m), 7.74 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.39 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 163-1
N1-(2-프로필)-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-6-인돌릴아미노)피리미딘(175 mg, 0.78 mmol)과 페닐 N-(2-프로필)카르바메이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(95.3 mg, 0.31 mmol, 40%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20 (6H, d, J=6.4 Hz), 4.00 (1H, m), 5.73 (1H, s), 6.24 (2H, brs), 6.55 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.33 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.80 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.84 (1H, s).
실시예 164
N1-(2-프로필)-6-(6-((3-디에틸아미노프로필아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(2-프로필)-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(47 mg, 0.15 mmol)와 3-디에틸아미노프로필아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(40.1 mg, 0.086 mmol, 57%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.92 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.20 (6H, d, J=6.4 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.20-2.50 (6H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 4.00 (1H, m), 6.57 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.12 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.82 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.44 (1H, s), 9.10 (1H, s), 9.43 (1H, s).
실시예 165
N1-(4-플루오로페닐)-6-(6-((3-디에틸아미노프로필아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(4-플루오로페닐)-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(67 mg, 0.19 mmol)와 3-디에틸아미노프로필아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(22.9 mg, 0.044 mmol, 24%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.92 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.40-1.60 (2H, m), 2.20-2.40 (6H, m), 3.05-3.20 (2H, m), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.87 (1H, s), 7.24 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.43 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.60-7.80 (4H, m), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.23 (1H, s), 8.48 (1H, s), 9.11 (1H, s), 9.45 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 165-1
N1-(4-플루오로페닐)-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-6-인돌릴아미노)피리미딘(175 mg, 0.78 mmol)과 페닐 N-(4-플루오로페닐)카르바메이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(137 mg, 0.38 mmol, 49%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.75 (1H, s), 6.26 (2H, brs), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.22 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.60-7.70 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.99 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.91 (1H, s), 10.01 (1H, s).
실시예 166
N1-(4-플루오로페닐)-6-(6-((2-디에틸아미노에틸아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-(4-플루오로페닐)-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(67 mg, 0.19 mmol)와 2-디에틸아미노에틸아민으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(11.1 mg, 0.022 mmol, 12%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.80-1.00 (6H, m), 2.20-2.50 (6H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 6.74 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (2H, t, J=8.8 Hz), 7.50-7.70 (3H, m), 7.70 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.37 (1H, s), 9.23 (1H, s), 9.41 (1H, s), 10.12 (1H, s).
실시예 167
N1-디메틸-6-(6-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-디메틸-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(58 mg, 0.20 mmol)와 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(16.1 mg, 0.034 mmol, 17%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.20-1.36 (2H, m), 1.60-1.70 (4H, m), 1.70-1.85 (2H, m), 2.40-2.60 (5H, m), 2.80-3.00 (2H, m), 3.02 (6H, s), 3.90-4.10 (2H, m), 6.55 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.30 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.29 (1H, s), 9.16 (1H, s), 9.41 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 167-1
N1-디메틸-6-(6-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-6-인돌릴아미노)피리미딘(175 mg, 0.78 mmol)과 페닐 N,N-디메틸카르바메이트로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(58.3 mg, 0.20 mmol, 25%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 3.01 (6H, s), 5.72 (1H, s), 6.26 (2H, brs), 6.54 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.24 (1H, dd, J=2.0, 8.0 Hz), 7.40-7.50 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.01 (1H, s), 8.86 (1H, s).
실시예 168
N1-디에틸-5-(2-((피롤리딘-1-일아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-디에틸-5-(2-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(186 mg, 0.57 mmol)와 피롤리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(91.0 mg, 0.22 mmol, 38%)을 담황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.15 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.60-1.90 (4H, m), 3.20-3.50 (8H, m), 6.28 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.52 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.40-7.50 (3H, m), 7.96 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.24 (1H, brs), 8.67 (1H, s), 9.35 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 168-1
2-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘
질소 분위기하, 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘(1.64 g, 10 mmol), 5-아미노인돌(1.32 g, 10 mmol), 디이소프로필에틸아민(5.23 ml, 30 mmol), N,N-디메틸포름아미드(30 ml)의 혼합 용액을 60℃에 가열하여, 밤새 교반했다. 실온까지 방냉한 후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거후, 얻어진 잔류물을 테트라히드로푸란(100 ml)에 용해시키고, 질소 분위기하에 10% 팔라듐 온 카본(50% wet 1.0 g)을 가하여, 상압 수소 분위기하에서 4일간 교반했다. 반응계내를 질소 치환한 후, 촉매를 여과 분별하고, 여과액을 감압 농축하여, 잔류물을 NH 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 메탄올=95:5)에 의해 정제하여, 디에틸에테르로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(852 mg, 3.8 mmol, 38%)을 담갈색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.89 (1H, d, J=5.6 Hz), 5.99 (2H, brs), 6.34 (1H, s), 7.12 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.20-7.40 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.79 (1H, s), 8.73 (1H, s), 10.95 (1H, s).
제조예 168-2
N1-디에틸-5-(2-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
2-아미노-4-(1H-5-인돌릴아미노)피리미딘(852 mg, 3.8 mmol)과 디에틸카르바밀염화물로부터 제조예 2-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(1.22 g, 3.8 mmol, 정량적)을 담갈색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.26 (6H, t, J=7.2 Hz), 3.49 (4H, q, J=7.2 Hz), 4.78 (2H, brs), 6.03 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.57 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.66 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.53 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J=5.6 Hz).
실시예 169
N1-디에틸-5-(5-요오드-2-((피롤리딘-1-일아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-디에틸-5-(2-아미노-5-요오드피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(117 mg, 0.26 mmol)와 피롤리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(37.3 mg, 0.068 mmol, 26%)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.15 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 3.30-3.50 (8H, m), 6.54 (1H, s), 7.30-7.60 (3H, m), 8.09 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.82 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 169-1
N1-디에틸-5-(2-아미노-5-요오드피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
질소 분위기하, N1-디에틸-5-(2-아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(1.06 g, 3.27 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시키고, 빙수욕 냉각하에 N-요오드숙신이미드(920 mg, 4.08 mmol)를 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(1.00 g, 2.23 mmol, 68%)을 황색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.26 (6H, t, J=7.2 Hz), 3.49 (4H, q, J=7.2 Hz), 4.84 (2H, brs), 6.58 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.95 (1H, s), 7.27-7.40 (2H, m), 7.63 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.82 (1H, s), 8.16 (1H, s).
실시예 170
N1-디에틸-5-(5-시아노-2-((피롤리딘-1-일아미노)카르보닐)아미노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-디에틸-5-(2-아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(100 mg, 0.29 mmol)와 피롤리딘으로부터 실시예 28과 같은 수법에 의해 표기 화합물(35.3 mg, 0.079 mmol, 28%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.15 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 3.20-3.50 (8H, m), 6.56 (1H, s), 7.40-7.60 (3H, m), 8.03 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.43 (1H, s), 9.50 (1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 170-1
N1-디에틸-5-(2-아미노-5-시아노피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
질소 분위기하, N1-디에틸-5-(2-아미노-5-요오드피리미딘-4-일)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(882 mg, 1.96 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 ml)에 용해시키고, 시안화아연(253 mg, 2.15 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(226 mg, 0.2 mmol)을 가하여, 100℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸)에 의해 정제하여, 표기 화합물(493 mg, 1.41 mmol, 72%)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.26 (6H, t, J=7.2 Hz), 3.49 (4H, q, J=7.2 Hz), 5.26 (2H, brs), 6.59 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.05 (1H, s), 7.27-7.35 (2H, m), 7.66 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.78 (1H, m), 8.27 (1H, s).
실시예 171
5-(2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 (2-디에틸아미노에틸)아미드
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(225 mg, 1.00 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛), 수소화나트륨(80 mg, 2.00 mmol, 오일중 60%), 페닐 N-(2-디에틸아미노에틸)카르바메이트(314 mg, 1.50 mmol)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 반응을 하여, 담황색 유상물로서 5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산(2-디에틸아미노에틸)아미드의 조생성물(81 mg)을 얻었다. 이것과 클로로포름산페닐(0.041 ml, 0.33 mmol), 트리에틸아민(0.049 ml, 0.35 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 반응을 하여, 담황색 유상물로서 페닐 (4-(1-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 (4-(1-(2-디에틸아미노에틸)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트의 혼합물(32 mg)을 얻었다. 더욱 이것과 에틸아민염산염(30 mg, 0.26 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 담황색 결정으로서 표기 화합물(11 mg, 0.025 mmol, 12 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.97 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.02 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.44-2.60 (8H, m), 3.10 (2H, m), 6.50 (1H, dd, J=1.6, 6.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.89 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.97 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.17 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.00 (1H, s).
ESI-MS:439.30 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 171-1
페닐 N-(2-디에틸아미노에틸)카르바메이트
2-디에틸아미노에틸아민(7.3 ml, 50 mmol), 클로로포름산페닐(6.9 ml, 55 mmol)을 이용하여 제조예 2-1과 같은 반응을 하여 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아NH, 아세트산에틸), 재차 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 헥산: 아세트산에틸=3:1∼1:1∼아세트산에틸)로 정제함으로써 무색 유상물로서 표기 화합물(1.3 g, 6.4 mmol, 13 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.04 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.52-2.62 (6H, m), 3.31 (2H, q, J=5.6 Hz), 5.62 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz).
실시예 172
5-(2-(3,3-디에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 (2-에톡시에틸)아미드
5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산(2-에톡시에틸)아미드(1.86 g, 5.46 mmol), 클로로포름산페닐(1.51 ml, 12.0 mmol), 트리에틸아민(1.90 ml, 13.7 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 반응을 하여 담황색 유상물로서 페닐 (4-(1-(2-에톡시에틸)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 (4-(1-(2-에톡시에틸)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트의 혼합물(3.42 g)을 얻었다. 이 중간체(174 mg)와 디에틸아민(0.16 ml, 1.5 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 담도색 결정으로서 표기 화합물(84 mg, 0.19 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.01 (6H, t, J=7.2 Hz), 1.11 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.26-3.31 (4H, m), 3.42-3.50 (4H, m), 3.53 (2H, m), 6.54 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.41 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.31 (1H, m), 8.60 (1H, s).
ESI-MS:440.47 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 172-1
페닐 N-(2-에톡시에틸)카르바메이트
2-에톡시에틸아민(5.2 ml, 50 mmol), 클로로포름산페닐(6.9 ml, 55 mmol), 피리딘(4.5 ml, 55 mmol)을 이용하여 제조예 2-1과 같은 반응을 하여, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산: 아세트산에틸=85:15∼50:50)로 정제함으로써 담황색 유상물로서 표기 화합물(8.38 g, 40.4 mmol, 80.9 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 1.23 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.44-3.48 (2H, m), 3.52-3.58 (4H, m), 5.41 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.19 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz).
제조예 172-2
5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 (2-에톡시에틸)아미드
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(2.00 g, 8.88 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛), 수소화나트륨(462 mg, 11.5 mmol, 오일중 60%), 페닐 N-(2-에톡시에틸)카르바메이트(2.23 g, 10.7 mmol)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 수법에 의해 담갈색 유상물로서 표기 화합물(1.86 g, 5.46 mmol, 61.5 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.11 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.42 (2H, m), 3.47 (2H, q, J=7.2 Hz), 3.53 (2H, t, J=6.0 Hz), 5.74 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.84 (2H, m), 6.12 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.75 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.91 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.28 (1H, m).
실시예 173
5-(2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 (2-에톡시에틸)아미드
실시예 172의 중간체로서 얻어진 페닐 (4-(1-(2-에톡시에틸)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 (4-(1-(2-에톡시에틸)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트의 혼합물(174 mg), 에틸아민염산염(122 mg, 1.50 mmol) 및 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(84 mg, 0.204 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.02 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.12 (3H, t, J=7.0 Hz), 3.10 (2H, m), 3.40-3.49 (4H, m), 3.53 (2H, t, J=5.8 Hz), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.93 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.96 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.31 (1H, m), 9.00 (1H, s).
ESI-MS:412.18 (M+H).
실시예 174
5-(2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 (3-에톡시프로필)아미드
5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 (3-에톡시프로필)아미드(900 mg, 2.54 mmol), 클로로포름산페닐(0.669 ml, 5.33 mmol), 트리에틸아민(0.885 ml, 6.35 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 반응을 하여 담갈색 유상물로서 페닐 (4-(1-(3-에톡시프로필)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 (4-(1-(3-에톡시프로필)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트의 혼합물(720 mg)을 얻었다. 이 중간체(100 mg)와 에틸아민염산염(69 mg, 0.841 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 담도색 결정으로서 표기 화합물(41 mg, 0.096 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.10 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.79 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.42 (4H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.95 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.20 (1H, m), 8.28 (1H, m), 8.99 (1H, s).
ESI-MS:426.39 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 174-1
5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 (3-에톡시프로필)아미드
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(1.00 g, 4.44 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛), 수소화나트륨(213 mg, 5.33 mmol, 오일중 60%), 페닐 N-(3-에톡시프로필)카르바메이트(1.19 g, 5.33 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 수법에 의해 담갈색 유상물로서 표기 화합물(900 mg, 2.54 mmol, 57.2 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.07-1.13 (3H, m), 1.81 (2H, m), 3.33-3.47 (6H, m), 5.76 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.85 (2H, s), 6.14 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.20 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 175
5-(2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 (3-메틸술파닐프로필)아미드
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(125 mg, 0.555 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛), 수소화나트륨(28 mg, 0.694 mmol, 오일중 60%), 페닐 N-(3-메틸술파닐프로필)카르바메이트(156 mg, 0.694 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 수법에 의해 담황색 유상물로서 5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 (3-메틸술파닐프로필)아미드의 조생성물(105 mg)을 얻었다. 이것과 클로로포름산페닐(0.10 ml, 0.76 mmol), 트리에틸아민(0.12 ml, 0.83 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 반응을 하여 담황색 유상물로서 페닐 (4-(1-(3-메틸술파닐프로필)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 (4-(1-(3-메틸술파닐프로필)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트의 혼합물을 얻었다. 이것과 에틸아민염산염(141 mg, 1.73 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(17 mg, 0.040 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.83 (2H, m), 2.05 (3H, s), 2.52 (2H, t, J=7.6 Hz), 3.10 (2H, m), 3.35 (2H, m), 6.50 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.86 (1H, s), 7.03 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.91 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.94 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.24 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.99 (1H, s).
실시예 176
5-(2-(3,3-디에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 티아졸-2-일아미드
5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 티아졸-2-일아미드(145 mg, 0.413 mmol), 클로로포름산페닐(0.110 ml, 0.909 mmol), 트리에틸아민(0.140 ml, 1.03 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 반응을 하여 담황색 유상물로서 페닐 (4-(1-(티아졸-2-일)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 (4-(1-(티아졸-2-일)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트의 혼합물(267 mg)을 얻었다. 이 중간체(131 mg)와 디에틸아민(0.120 ml, 1.11 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 담도색 결정으로서 표기 화합물(74 mg, 0.16 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.01 (6H, t, J=6.8 Hz), 3.28 (4H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.66 (1H, m), 7.06 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.43 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.05 (1H, m), 8.07 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.60 (2H, m).
ESI-MS:451.15 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 176-1
5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 티아졸-2-일아미드
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(225 mg, 1.00 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛), 수소화나트륨(120 mg, 3.00 mmol, 오일중 60%), 페닐 N-(티아졸-2-일)카르바메이트(286 mg, 1.30 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 수법에 의해 담갈색 유상물로서 표기 화합물(145 mg, 0.413 mmol, 57.2 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.77 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.87 (2H, brs), 6.15 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.07 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J=4.6 Hz), 7.77 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.58 (1H, d, J=9.0 Hz).
실시예 177
5-(2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 티아졸-2-일아미드
실시예 176에서 얻어진 페닐 (4-(1-(티아졸-2-일)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 (4-(1-(티아졸-2-일)카르바모일-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트의 혼합물(135 mg)과 에틸아민염산염(91 mg, 1.1 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(71 mg, 0.168 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.07 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.07-3.14 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.61 (1H, s), 7.01 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.41 (1H, m), 8.01-8.06 (3H, m), 8.05 (1H, m), 8.62 (1H, d, J=9.2 Hz), 9.00 (1H, s).
ESI-MS:423.23 (M+H).
실시예 178
1-에틸-3-(4-(1-((4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)우레아
(5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-일)-(4-메틸피페라진-1-일)메타논(0.66 g, 1.9 mmol), 클로로포름산페닐(0.52 ml, 4.2 mmol), 트리에틸아민(0.66 ml, 4.8 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 수법에 의해 무색 비정질로서 페닐 (4-(1-((4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-(N-페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 (4-(1-((4-메틸피페라진-1-일)카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-카르바메이트의 혼합물(1.09 g)을 얻었다. 이 중간체(177 mg)와 에틸아민염산염(0.122 g, 1.50 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(41 mg, 0.097 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.03 (3H, t, J=6.0 Hz), 2.21 (3H, s), 2.39 (4H, m), 3.12 (2H, m), 3.51 (4H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.02 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.00 (1H, s).
ESI-MS:423.27 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 178-1
페닐 (4-메틸피페라진-1-일)카르복실레이트
1-메틸피페라진(5.5 ml, 50 mmol), 클로로포름산페닐(6.9 ml, 55 mmol), 피리딘(4.5 ml, 55 mmol)을 이용하여 제조예 2-1과 같은 반응을 하여, 얻어진 결정을 디에틸에테르: 헥산=2:1에 현탁시키고, 이것을 여과 수취, 결정을 헥산으로 세정, 건조함으로써 담등색 유상물로서 표기 화합물(9.7 g, 44 mmol, 88 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.20 (3H, s), 2.34 (4H, m), 3.40 (2H, m), 3.56 (2H, m), 7.09 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.20 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.36 (2H, t, J=7.6 Hz).
제조예 178-2
(5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-일)-(4-메틸피페라진-1-일)메타논
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(2.00 g, 8.88 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛), 수소화나트륨(462 mg, 11.5 mmol, 오일중 60%), 페닐 (4-메틸피페라진-1-일)카르복실레이트(2.35 g, 10.7 mmol)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 반응을 하여, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 헥산: 아세트산에틸=3:7∼아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=9:1)에 의해 정제하여, 무색 비정질로서 표기 화합물(0.66 g, 1.9 mmol, 21 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.20 (3H, s), 2.39 (4H, m), 3.51 (4H, m), 5.75 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.84 (2H, m), 6.13 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.59 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.76 (1H, d, J=6.0 Hz).
실시예 179
1-에틸-3-(4-(1-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)우레아
5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-일)-(모르폴린-4-일)메타논(0.60 g, 1.8 mmol), 클로로포름산페닐(0.49 ml, 3.9 mmol), 트리에틸아민(0.62 ml, 4.4 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 반응을 하여, 얻어진 조생성물을 실리카겔 여과(후지실리시아 BW-300, 아세트산에틸)후 감압하 농축함으로써 담황색 유상물로서 페닐 (4-(1-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 (4-(1-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트의 혼합물(1.11 g)을 얻었다. 이 중간체(173 mg)와 에틸아민염산염(122 mg, 1.50 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(73 mg, 0.178 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-D6)δ(ppm): 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.07-3.14 (2H, m), 3.52 (4H, m), 3.68 (4H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.87 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.00 (1H, m), 8.03 (1H, d, J=6.0 Hz), 9.01 (1H, s).
ESI-MS:410.57 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 179-1
페닐 (모르폴린-4-일)카르복실레이트
모르폴린(4.4 ml, 50 mmol), 클로로포름산페닐(6.9 ml, 55 mmol), 피리딘(4.5 ml, 55 mmol)을 이용하여 제조예 2-1과 같은 반응을 하여, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산: 아세트산에틸=85:15∼60:40)로부터 무색 결정으로서 표기 화합물(8.9 g, 43 mmol, 86 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 3.57 (2H, brs), 3.68 (2H, brs), 3.75 (4H, m), 7.11 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.21 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.37 (2H, t, J=7.6 Hz).
제조예 179-2
(5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-일)-(모르폴린-4-일)메타논
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(2.00 g, 8.88 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛), 수소화나트륨(462 mg, 11.5 mmol, 오일중 60%), 페닐 (모르폴린-4-일)카르복실레이트(2.21 g, 10.7 mmol)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 반응을 하여, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 헥산: 아세트산에틸=2:3∼아세트산에틸) 더욱 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산: 아세트산에틸=2:3∼아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=9:1)에 의해 정제하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(0.60 g, 1.8 mmol, 20 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 3.52 (4H, m), 3.68 (4H, m), 5.77 (1H, d, J=2.4 Hz), 5.83 (2H, brs), 6.13 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.71 (1H, d, J=8.8 Hz). 7.76 (1H, d, J=5.6 Hz).
실시예 180
1,1-디에틸-3-(4-(1-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)우레아
실시예 179 중간체로서 합성된 페닐 (4-(1-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 (4-(1-(모르폴린-4-일카르보닐)-1H-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트의 혼합물(173 mg)과 디에틸아민(0.16 ml, 1.50 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(85 mg, 0.194 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.01 (6H, t, J=6.8 Hz), 3.30 (4H, m), 3.53 (4H, m), 3.68 (4H, m), 6.54 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.43 (1H, s), 7.64 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.73 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.62 (1H, s).
ESI-MS:438.25 (M+H).
실시예 181
5-(2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 피페리딘-4-일아미드
4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(144 mg, 0.639 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛), 수소화나트륨(29 mg, 0.735 mmol, 오일중 60%), t-부틸 (4-페녹시카르보닐아미노피페리딘-1-일)카르복실레이트(215 mg, 0.671 mmol)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 반응을 하여, 얻어진 t-부틸 4-((5-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르보닐)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 조생성물을 얻었다. 이 전량과 클로로포름산페닐(0.20 ml, 1.6 mmol), 트리에틸아민(0.22 ml)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 반응을 하여, 반응 종료후 용매를 감압하 증류 제거했다. 이 전량과 에틸아민염산염(260 mg, 3.92 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 반응을 하여 아세트산에틸-물로 분배한 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 증류 제거했다. 이것을 트리플루오로아세트산(3.0 ml)에 용해하여, 실온에서 15분간 교반한 후 농축하여, 잔류물을 아세트산에틸-물로 분배했다. 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 용매를 감압하 증류 제거, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸: 메탄올=98:2∼75:25)로 정제했다. 얻어진 결정을 디에틸에테르에 현탁후 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(43 mg, 0.10 mmol, 16 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.37-1.49 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.71 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.90-8.01 (3H, m), 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.99 (1H, s).
ESI-MS:423.26 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 181-1
t-부틸 (4-페녹시카르보닐아미노피페리딘-1-일)카르복실레이트
t-부틸 4-아미노피페리딘-1-일카르복실레이트(328 mg, 1.64 mmol), 클로로포름산페닐(0.226 ml, 1.80 mmol), 피리딘(0.146 ml, 1.80 mmol)을 이용하여 제조예 2-1과 같은 반응을 하여, 얻어진 결정을 헥산: 아세트산에틸=4:1에 현탁, 여과 수취하여, 모액을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산: 아세트산에틸=4:1∼1:1)로 정제했다. 정제후 얻어진 결정을 헥산: 아세트산에틸=4:1에 현탁, 여과 수취했다. 전번의 결정과 합하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(215 mg, 0.671 mmol, 40.9 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm):1.22-1.34 (2H, m), 1.38 (9H, s), 1.77 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.51 (1H, m), 3.84 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.18 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.35 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.78 (1H, d, J=8.0 Hz).
ESI-MS:343.15 (M+Na).
실시예 182
5-(2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 (1-메틸피페리딘-4-일)아미드
5-(2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 피페리딘-4-일아미드(36 mg, 0.085 mmol, 실시예 181)를 테트라히드로푸란(2.0 ml), 메탄올(1.0 ml)에 용해하고, 37% 포르말린 수용액(0.036 ml, 0.43 mmol), 아세트산(0.0098 ml, 0.17 mmol)을 가했다. 이것에 실온 교반하 트리아세톡시수소화붕소나트륨(27 mg, 0.13 mmol)을 가하여, 30분간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-포화중조수에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매를 감압하 증류 제거하여 얻어진 결정을 디에틸에테르에 현탁후, 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(25 mg, 0.057 mmol, 67 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.02 (3H, t, J=7.2 Hz), 1.54-1.68 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.96 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.78 (2H, m), 3.10 (2H, m), 3.64 (1H, m), 6.50 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.86 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.95 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.97 (2H, m), 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.99 (1H, m).
ESI-MS:437.37 (M+H).
실시예 183
5-(2-(N-메틸-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드(70 mg, 0.24 mmol)를 테트라히드로푸란(7.0 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.039 ml), 4-니트로페닐클로로포르메이트(57 mg, 0.28 mmol)를 순차 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(2.0 ml)에 용해하고, 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(43 mg, 0.28 mmol)을 가하여, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 헥산-아세트산에틸-메탄올계)로 정제했다. 얻어진 유상물을 헥산으로 고화시켜, 얻어진 고형물을 헥산에 현탁시키고, 여과 수취, 결정을 헥산으로 세정, 건조함으로써 담황색 결정으로서 표기 화합물(51 mg, 0.11 mmol, 45 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.13-1.30 (2H, m), 1.65 (6H, m), 2.02 (1H, m), 2.42 (4H, m), 2.72 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.08 (3H, s), 3.53 (2H, m), 6.23 (1H, s), 6.51 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.66 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.04 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.11 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.15 (1H, m), 8.29 (1H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS:477.38 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 183-1
5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
N1-메틸-5-(2-아미노피리딘-4-일)옥시-1H-인돌카르복사미드(5.00 g, 17.7 mmol, 제조예 5-1)를 에탄올(170 ml), N,N-디메틸포름아미드(40 ml)에 용해하고, 1H-벤조트리아졸-1-메탄올(2.64 g, 17.7 mmol)을 가하여, 2시간 가열 환류했다. 실온까지 방냉후, 수소화붕소나트륨(1.49 g, 35.4 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산-아세트산에틸-메탄올계)로 정제했다. 얻어진 결정을 아세톤: 디에틸에테르=1:3에 현탁시키고, 여과 수취, 결정을 헥산으로 세정, 건조함으로써 담황색 결정으로서 표기 화합물(1.05 g, 3.55 mmol, 20.1 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.66 (3H, d, J=4.8 Hz), 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz), 5.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.10 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.36 (1H, m), 6.65 (1H, d, J=4.0 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.83 (2H, m), 8.13 (1H, m), 8.26 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 184
5-(2-(1-메틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-니트로페닐 N-메틸-(4-(1-메틸카르바모일-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트(105 mg, 0,228 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)에 용해하고, 암모니아수(0.5 ml, 28.0 %)를 가하여, 실온에서 10.5시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 얻어진 결정을 에탄올: 디에틸에테르=1:1(6 ml)에 현탁시키고, 여과 수취, 결정을 디에틸에테르로 세정, 건조함으로써 담황색 결정으로서 표기 화합물(37 mg, 0.11 mmol, 48 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.19 (3H, s), 6.51 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.39 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.14 (2H, m), 8.29 (1H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS:340.07 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 184-1
4-니트로페닐 N-메틸-(4-(1-메틸카르바모일-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트
제조예 183-1에서 합성한 5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드(200 mg, 0.675 mmol)를 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.100 ml, 0.742 mmol), 4-니트로페닐클로로포르메이트(150 mg, 0.742 mmol)를 순차 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산-아세트산에틸계)로 정제함으로써 황색 유상물로서 표기 화합물(210 mg, 0.455 mmol, 67.4 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.46 (3H, s), 6.62 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.83 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.41 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.14 (1H, m), 8.22 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.23 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.32 (1H, d, J=5.6 Hz).
실시예 185
5-(2-(3,3-디에틸-1-메틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-니트로페닐 N-메틸-(4-(1-메틸카르바모일-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트(105 mg, 0,228 mmol, 실시예 184-1), 디에틸아민(0.028 ml, 0.27 mmol)을 이용하여 실시예 184와 같은 반응을 하여 무색 비정질로서 표기 화합물(14 mg, 0.035 mmol, 16 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.80 (6H, t, J=6.4 Hz), 2.83 (3H, d, J=3.2 Hz), 3.03 (3H, s), 3.07 (4H, m), 6.11 (1H, s), 6.49 (1H, m), 6.66 (1H, s), 7.02 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.35 (1H, s), 7.86 (1H, s), 8.09 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, m), 8.28 (1H, d, J=9.0 Hz).
ESI-MS:396.18 (M+H).
실시예 186
5-(2-(3-에틸-1-메틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
5-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드(500 mg, 1.69 mmol), 클로로포름산페닐(0.23 ml, 1.9 mmol), 트리에틸아민(0.26 ml, 1.9 mmol)을 이용하여 제조예 27-2와 같은 수법에 의해 무색 비정질로서 페닐 N-메틸-(4-(1-메틸카르바모일-인돌-5-일옥시)피리딘-2-일)카르바메이트(324 mg, 0.778 mmol)를 얻었다. 본 중간체(125 mg, 0,300 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ml)-트리에틸아민(0.5 ml)에 용해하고, 에틸아민염산염(122 mg, 1.50 mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반후 80℃에서 1.5시간 교반했다. 에틸아민염산염(122 mg, 1.50 mmol)을 가하여 80℃에서 2시간 교반하고, 또한 에틸아민염산염(122 mg, 1.50 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 가하여, 80℃에서 0.5시간 교반한 후, 실온에서 2일간 교반했다. 반응 용액을 아세트산에틸(100 ml)-물(50 ml)에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 이것을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산: 아세트산에틸=3:2∼아세트산에틸)로 정제하여, 얻어진 결정을 디에틸에테르(10 ml)-헥산(50 ml)에 현탁시키고, 여과 수취, 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(41 mg, 0.11 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.04 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.83 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.15 (2H, m), 3.19 (3H, s), 6.51 (1H, dd, J=2.4, 6.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=4.0 Hz), 6.77 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.39 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.15 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.16 (1H, m), 8.29 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.27 (1H, m).
ESI-MS:368.13 (M+H).
실시예 187
6-(2-(3-에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
페닐 (4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-6-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(100 mg, 0.19 mmol), 에틸아민염산염(78 mg, 0.96 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(54 mg, 0.15 mmol, 80 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.03 (3H, t, J=7.2 Hz), 2.79 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.07-3.14 (2H, m), 6.52 (1H, dd, J=2.4, 5.8 Hz), 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.88 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.96 (2H, m), 8.04 (1H, d, J=5.8 Hz), 8.16 (1H, m), 9.02 (1H, s).
ESI-MS : 354.15 (M+H), 376.16 (M+Na).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 187-1
4-(1H-인돌-6-일옥시)피리딘-2-일아민
수소화나트륨(1.04 g, 26.0 mmol, 오일중 60%)을 디메틸설폭시드(2.5 ml)에 현탁시키고, 실온, 질소 기류하, 6-히드록시인돌(3.46 g, 26.0 mmol), 2-아미노-4-클로로피리딘(2.57 g, 20.0 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛)을 순차 가하여, 160℃로 승온하여, 8.5시간 가열 교반했다. 실온까지 방냉후, 반응 용액을 아세트산에틸(150 ml)-암모니아수: 물=1:1(50 ml)에 분배, 유기층을 암모니아수: 물=1:1, 포화식염수로 순차 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=93:7)로 정제하여, 얻어진 결정을 디에틸에테르에 현탁, 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 건조함으로써 담황색 결정으로서 표기 화합물(477 mg, 2.12 mmol, 10.6 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.76 (1H, s), 5.82 (2H, brs), 6.13 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.44 (1H, s), 6.75 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.10 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.75 (1H, d, J=6.0 Hz), 11.12 (1H, brs).
제조예 187-2
6-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-(1H-인돌-6-일옥시)피리딘-2-일아민(285 mg, 1.27 mmol), 수소화나트륨(63 mg, 1.58 mmol, 오일중 60%), 페닐 N-메틸카르바메이트(239 mg, 1.58 mmol)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(315 mg, 1.12 mmol, 87.9 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz),5.77 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.85 (2H, m), 6.14 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.81 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.13 (1H, d, J=4.4 Hz).
제조예 187-3
페닐 (4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-6-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트
6-(2-아미노피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드(315 mg, 1.12 mmol), 트리에틸아민(0.51 ml, 3.7 mmol), 클로로포름산페닐(0.42 ml, 3.4 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 수법에 의해 담도색 결정으로서 표기 화합물(404 mg, 0.77 mmol, 69 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.78 (3H, d, J=4.4 Hz), 6.74 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 7.05 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 7.16 (4H, d, J=7.8 Hz), 7.29 (2H, t, J=7.8 Hz), 7.42 (4H, t, J=7.8 Hz), 7.52 (1H, m), 7.69 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.15 (1H, m), 8.44 (1H, d, J=5.6 Hz).
실시예 188
6-(2-(3,3-디에틸우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
페닐 (4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-6-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(100 mg, 0.19 mmol), 디에틸아민(0.10 ml, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(55 mg, 0.14 mmol, 76 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.01 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.79 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.26-3.32 (4H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, m), 8.63 (1H, s).
ESI-MS : 382.21 (M+H).
실시예 189
6-(2-(3-(2-디에틸아미노에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
페닐 (4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-6-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(100 mg, 0.19 mmol), 2-디에틸아미노에틸아민(0.14 ml, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 담황색 결정으로서 표기 화합물(51 mg, 0.12 mmol, 63 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.93 (6H, t, J=7.6 Hz), 2.41-2.49 (6H, m), 2.79 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.14 (2H, m), 6.51 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.71 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.84 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.4, 8.2 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.84 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.02 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.16 (2H, m), 9.13 (1H, s).
ESI-MS : 425.29 (M+H).
실시예 190
6-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
페닐 (4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-6-일옥시)피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(100 mg, 0.19 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(148 mg, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(72 mg, 0.16 mmol, 82 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.19-1.31 (2H, m), 1.63 (4H, m), 1.76 (2H, m), 2.09 (1H, m), 2.44 (4H, m), 2.79 (3H, d, J=4.0 Hz), 2.82 (2H, m), 3.92 (2H, m), 6.55 (1H, dd, J=2.4, 5.6 Hz), 6.71 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.65 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.84 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.96 (1H, d, J=2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.15 (1H, m), 9.12 (1H, s).
ESI-MS : 436.32 (M+H).
실시예 191
6-(6-(3-에틸우레이도)피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
6-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드(245 mg, 0.865 mmol), 트리에틸아민(0.40 ml, 2.9 mmol), 클로로포름산페닐(0.33 ml, 2.6 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 수법에 의해 담황색 결정으로서 중간체(페닐 (4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-6-일옥시)피리미딘-6-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트, 597 mg)를 얻었다. 이 중간체(143 mg), 에틸아민염산염(88 mg, 1.1 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(43 mg, 0.12 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.03 (3H, t, J=6.8 Hz), 2.80 (3H, s), 3.10 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.01 (1H, s), 7.04 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.84 (1H, s), 7.98 (1H, s), 8.16 (1H, m), 8.36 (1H, s), 9.45 (1H, s).
ESI-MS : 355.27 (M+H), 377.26 (M+Na).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 191-1
6-(1H-인돌-6-일옥시)피리미딘-4-일아민
수소화나트륨(200 mg, 5.00 mmol)을 디메틸설폭시드(8 ml)에 현탁시키고, 실온 교반하, 6-히드록시인돌(666 mg, 5.00 mmol), 6-아미노-4-클로로피리미딘(518 mg, 4.00 mmol)을 순차 가하고, 60℃에서 2시간, 80℃에서 1시간, 100℃에서 1.5시간 교반했다. 실온까지 방냉후, 반응 용액을 아세트산에틸-물에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조하여, 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산: 아세트산에틸=1:1∼아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=98:2)로 정제하여, 얻어진 결정을 아세트산에틸(50 ml)에 현탁시켜, 실온에서 밤새 교반한 후, 결정을 여과 수취, 디에틸에테르로 세정, 건조함으로써 담황색 결정으로서 표기 화합물(322 mg, 1.42 mmol, 35.6 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.56 (1H, s), 6.44 (1H, s), 6.72 (2H, s), 6.76 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.12 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.05 (1H, s), 11.13 (1H, brs).
제조예 191-2
6-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
6-(1H-인돌-6-일옥시)피리미딘-4-일아민(320 mg, 1.41 mmol), 수소화나트륨(68 mg, 1.7 mmol, 오일중 60%), 페닐 N-메틸카르바메이트(257 mg, 1.70 mmol)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(245 mg, 0.865 mmol, 61.3 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.64 (1H, s), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.77 (2H, s), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.61 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.81 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.94 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.12 (1H, m).
실시예 192
6-(6-(3,3-디에틸우레이도)피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
실시예 191에서 얻어진 중간체(149 mg), 디에틸아민(0.11 ml, 1.1 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 유백색 결정으로서 표기 화합물(63 mg, 0.16 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.03 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.80 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.33 (4H, q, J=7.2 Hz), 6.71 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.31 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.98 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.31 (1H, s).
ESI-MS : 383.23 (M+H), 405.26 (M+Na).
실시예 193
6-(6-(3-(2-디에틸아미노에틸)우레이도)피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
실시예 191에서 얻어진 중간체(164 mg), 2-디에틸아미노에틸아민(0.15 ml, 1.1 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 회백색 결정으로서 표기 화합물(63 mg, 0.15 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.44 (6H, m), 2.80 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.13 (2H, m), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.90 (2H, m), 7.43 (1H, brs), 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.98 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.15 (1H, m), 8.34 (1H, s), 9.63 (1H, s).
ESI-MS : 426.31 (M+H).
실시예 194
6-(6-(((4-피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일카르보닐)아미노)피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
실시예 191에서 얻어진 중간체(141 mg), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(167 mg, 1.08 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(59 mg, 0.13 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.22-1.34 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.78 (2H, m), 2.12 (1H, m), 2.44 (4H, m), 2.80 (3H, d, J=4.0 Hz), 2.88 (2H, m), 3.93 (2H, m), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.20 (1H, s), 7.62 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.97 (1H, d, J=2.0 Hz), 8.15 (1H, m), 8.38 (1H, s), 9.73 (1H, s).
ESI-MS : 464.36 (M+H).
실시예 195
4-(6-(3-에틸우레이도)피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
4-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드(245 mg, 0.865 mmol), 트리에틸아민(0.40 ml, 2.9 mmol), 클로로포름산페닐(0.33 ml, 2.6 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 수법에 의해 담황색 결정으로서 중간체[페닐 (4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-4-일옥시)피리미딘-6-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트 및 페닐 (4-(1-메틸카르바모일-1H-인돌-4-일옥시)피리미딘-6-일)카르바메이트의 혼합물, 379 mg]를 얻었다. 이 중간체(94 mg), 에틸아민염산염(78 mg, 0.96 mmol), 트리에틸아민(0.5 ml)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(41 mg, 0.12 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.03 (3H, t, J=7.4 Hz), 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.12 (2H, m), 6.40 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.05 (1H, s), 7.28 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.31 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.17 (1H, m), 8.33 (1H, m), 9.48 (1H, s).
ESI-MS : 355.20 (M+H), 377.25 (M+Na).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 195-1
6-(1H-인돌-4-일옥시)피리미딘-4-일아민
6-아미노-4-클로로피리미딘(777 mg, 6.00 mmol), 4-히드록시인돌(999 mg, 7.50 mmol), 수소화나트륨(300 mg, 7.50 mmol)을 이용하여, 100℃, 6시간에서 제조예 191-1과 같은 반응을 하는 것에 의해 회백색 결정으로서 표기 화합물(568 mg, 2.51 mmol, 41.8 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.56 (1H, s), 6.13 (1H, m), 6.70 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.09 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.29 (2H, m), 8.05 (1H, s), 11.28 (1H, s).
제조예 195-2
4-(6-아미노피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
6-(1H-인돌-4-일옥시)피리미딘-4-일아민(300 mg, 1.33 mmol), 수소화나트륨(83 mg, 2.1 mmol, 오일중 60%), 페닐 N-메틸카르바메이트(314 mg, 2.07 mmol)를 이용하여 제조예 5-1과 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(279 mg, 0.985 mmol, 74.0 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.82 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.64 (1H, s), 6.39 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.77 (2H, brs), 6.94 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.27 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.75 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.15 (1H, m).
실시예 196
4-(6-(3,3-디에틸우레이도)피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
실시예 195에서 얻어진 중간체(94 mg), 디에틸아민(0.10 ml, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(54 mg, 0.14 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.04 (6H, t, J=6.8 Hz), 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.34 (4H, q, J=6.8 Hz), 6.41 (1H, d, J=3.8 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.28 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.17 (1H, m), 8.35 (1H, s), 9.34 (1H, s).
ESI-MS : 383.31 (M+H), 405.22 (M+Na).
실시예 197
4-(6-(3-(2-디에틸아미노에틸)우레이도)피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
실시예 195에서 얻어진 중간체(94 mg), 2-디에틸아미노에틸아민(0.14 ml, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(49 mg, 0.12 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.45 (6H, m), 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.14 (2H, m), 6.40 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.04 (1H, s), 7.28 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.45 (1H, m), 7.76 (1H, d, J=3.4 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.17 (1H, m), 8.32 (1H, s), 8.65 (1H, brs).
ESI-MS : 426.27 (M+H).
실시예 198
4-(6-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리미딘-4-일옥시)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
실시예 195에서 얻어진 중간체(94 mg), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(148 mg, 0.96 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(57 mg, 0.12 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.22-1.35 (2H, m), 1.64 (4H, m), 1.78 (2H, m), 2.13 (1H, m), 2.45 (4H, m), 2.82 (3H, d, J=3.2 Hz), 2.89 (2H, m), 3.94 (2H, m), 6.40 (1H, m), 6.98 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.26 (1H, s), 7.28 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, m), 8.13 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.16 (1H, m), 8.35 (1H, s), 9.35 (1H, s).
ESI-MS : 464.35 (M+H).
실시예 199
5-(2-(3-(3-디에틸아미노프로필)우레이도)피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
1-(4-클로로피리딘-2-일)-3-(3-디에틸아미노프로필)우레아(30 mg, 0.11 mmol)를 에톡시에탄올(1.1 ml)에 용해하고, 피리딘염산염(24 mg, 0.22 mmol), 5-아미노인돌-1-카르복실산 메틸아미드(22 mg, 0.12 mmol, 제조예 218-2)를 가하여, 130℃에서 2시간 교반했다. 실온까지 방냉후, 반응 용액을 포화중조수-아세트산에틸에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시아 NH, 헥산: 아세트산에틸=1:3∼아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=93:7)로 정제하여, 담황색 분말로서 표기 화합물(8 mg, 0.018 mmol, 17 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.94 (6H, t, J=6.8 Hz), 1.54 (2H, m), 2.37-2.46 (6H, m), 2.83 (3H, d, J=3.6 Hz), 3.16 (2H, m), 6.42 (1H, d, J=5.8 Hz), 6.63 (1H, d, J=3.2 Hz), 6.73 (1H, s), 7.07 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=5.8 Hz), 7.80 (1H, m), 8.08 (1H, m), 8.19 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.66 (1H, s), 8.81 (1H, m), 8.86 (1H, s).
ESI-MS : 438.36 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 199-1
페닐 (4-클로로피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트
2-아미노-4-클로로피리딘(5.00 g, 38.9 mmol, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛)을 테트라히드로푸란(200 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(17.9 ml, 128 mmol)을 가했다. 이것을 수욕에서 교반하, 클로로포름산페닐(14.6 ml, 117 mmol)을 적하하여, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응 용액을 물-아세트산에틸에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔여과에 의해, 농축후 얻어진 결정을 디에틸에테르에 현탁시킨 후, 여과 수취, 결정을 디에틸에테르로 세정후 건조함으로써 담황색 결정으로서 표기 화합물(3.77 g, 10.2 mmol, 26.3 %)을 얻었다. 모액을 감압하 농축후, 같은 조작을 반복하는 것에 의해 담황색 결정(이차결정)으로서 표기 화합물(3,89 g, 10.5 mmol, 27.1 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 7.20 (4H, d, J=7.6 Hz), 7.30 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.44 (4H, t, J=7.6 Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.6, 5.2 Hz), 8.21 (1H, d, J=1.6 Hz), 8.60 (1H, d, J=5.2 Hz).
제조예 199-2
1-(4-클로로피리딘-2-일)-3-(3-디에틸아미노프로필)우레아
페닐 (4-클로로피리딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(738 mg, 2.00 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(8.0 ml)에 용해하고, N,N-디에틸-1,3-디아미노프로판(1.57 ml, 10.0 mmol)을 가하여, 실온에서 1시간 교반했다. 반응 용액을 물-아세트산에틸에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시아 NH, 헥산-아세트산에틸-메탄올계)에 의해, 담갈색 유상물로서 표기 화합물(309 mg, 1.09 mmol, 54.3 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.92 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.54 (2H, m), 2.35-2.44 (6H, m), 3.16 (2H, m), 7.02 (1H, d, J=5.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.73 (1H, brs), 8.13 (1H, d, J=5.6 Hz), 9.31 (1H, m).
실시예 200
5-(N-(2-(3-(3-디에틸아미노프로필)우레이도)피리딘-4-일)-N-메틸아미노)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
5-(N-메틸아미노)인돌-1-카르복실산 메틸아미드(22 mg, 0.11 mmol), 1-(4-클로로피리딘-2-일)-3-(3-디에틸아미노프로필)우레아(30 mg, 0.11 mmol, 제조예 199-2), 피리딘염산염(25 mg, 0.22 mmol)을 이용하여 실시예 199와 같은 수법에 의해, 담황색 분말로서 표기 화합물(6 mg, 0.013 mmol, 12 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.91 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (2H, m), 2.34-2.43 (6H, m), 2.83 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.13 (2H, m), 3.23 (3H, s), 6.11 (1H, d, J=6.0 Hz), 6.40 (1H, s), 6.70 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.10 (1H, d, J=8.6 Hz), 7.44 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.84 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.14 (1H, m), 8.27 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.76 (1H, s), 8.78 (1H, brs).
ESI-MS : 452.38 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 200-1
5-(N-메틸아미노)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
5-아미노인돌-1-카르복실산 메틸아미드(22 mg, 0.11 mmol, 제조예 218-2)를 메탄올(5.5 ml)에 용해하고, 벤조트리아졸-1-일메탄올(434 mg, 2.91 mmol)을 가했다. 직후에 결정이 석출했기 때문에, 메탄올(5.5 ml)을 추가하여 용해시키고, 실온에서 1.25시간 교반했다. 그 후 60℃에서 1시간 가열 교반했다. 방냉후, 석출한 결정을 여과 수취, 메탄올로 세정, 건조하여, 무색 결정(421 mg)을 얻었다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(4.2 ml)-메탄올(21 ml) 혼합 용매에 용해하고, 실온 교반하, 수소화붕소나트륨(99 mg, 2.63 mmol)을 가하여, 1.5시간 교반했다. 여기에 수소화붕소나트륨(99 mg, 2.63 mmol)을 추가하여, 실온에서 더욱 12시간 교반했다. 먼저 얻은 결정의 모액을 감압하 농축하여 얻은 잔류물과, 수소화붕소나트륨(342 mg, 9.02 mmol)을 이용하여 같은 반응을 했다. 양반응 용액을 포화중조수-아세트산에틸에 분배하여, 두개의 유기층 합쳐 포화중조수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조후, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 BW-300, 헥산-아세트산에틸-메탄올계)로 정제했다. 얻어진 결정을 아세트산에틸에 현탁시키고, 여과 수취, 결정을 아세트산에틸로 세정, 건조함으로써 담도색 결정으로서 표기 화합물(255 mg, 1.25 mmol, 43.1 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.66 (3H, s), 2.78 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.32 (1H, brs), 6.42 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.56 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.57 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=4.4 Hz), 7.93 (1H, d, J=9.0 Hz).
실시예 201
5-(2-(3,3-디에틸우레이도)피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 페닐아미드
5-(2-아미노피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 페닐아미드(69 mg, 0.20 mmol)를 테트라히드로푸란(14 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.055 ml, 0.40 mmol)을 가한 후, 빙냉 교반하 클로로포름산페닐(0.038 ml, 0.30 mmol)을 가했다. 이 반응 용액중 7.0 ml을 별도 용기에 옮겨, 이것을 감압하 농축했다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml)에 용해하고, 디에틸아민(0.031 ml, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 27과 같은 반응을 행하여, 얻어진 조생성물을 TLC플레이트(후지실리시아 NH, 전개용매: 아세트산에틸)로 정제하여, 담황색 결정으로서 표기 화합물(2.0 mg, 0.005 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.07 (6H, t, J=7.0 Hz), 3.33 (4H, m), 6.52 (1H, m), 6.72 (1H, m), 7.14 (2H, m), 7.40 (3H, m), 7.52 (1H, s), 7.66 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.83 (1H, d, J=6.4 Hz), 8.04 (1H, d, J=2.8 Hz), 8.18 (2H, m), 8.65 (1H, s), 10.03 (1H, s).
ESI-MS : 443.29 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 201-1
5-니트로인돌-1-카르복실산 페닐아미드
수소화나트륨(802 mg, 20.0 mmol, 오일중 60%)을 N,N-디메틸포름아미드(40 ml)에 현탁시키고, 5-니트로인돌(2.50 g, 15.4 mmol)을 가하여, 실온에서 30분간 교반했다. 여기에, 이소시안산페닐(2.01 ml, 1.23 mmol)을 가하여, 더욱 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액에 물(80 ml)을 가하여, 실온에서 30분간 교반한 후, 석출한 결정을 여과 수취, 물, 디에틸에테르로 순차 세정, 흡인 건조함으로써 담황색 결정으로서 표기 화합물(3.53 g, 12.3 mmol, 79.8 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 7.00 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.16 (1H, t, J=8.0 Hz), 7.40 (2H, t, J=8.0 Hz), 7.65 (2H, d, J=8.0 Hz), 8.17 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 8.25 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.36 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.62 (1H, d, J=2.4 Hz), 10.30 (1H, s).
제조예 201-2
5-아미노인돌-1-카르복실산 페닐아미드
5-니트로인돌-1-카르복실산 페닐아미드(3.53 g, 12.3 mmol)를 에탄올(250 ml)에 용해하고, 물(50 ml), 전해철가루(2.75 g, 49.2 mmol), 염화암모늄(5.26 g, 98.4 mmol)을 가하여, 80℃에서 2시간 가열 교반했다. 실온까지 방냉후, 여과, 불용물을 아세트산에틸로 세정하여, 여과액을 감압하 농축했다. 이것을 물-(아세트산에틸+테트라히드로푸란)에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 고화하여, 결정을 디에틸에테르에 현탁시킨 후, 여과 수취, 결정을 디에틸에테르로 세정후 건조함으로써 담홍색 분말로서 표기 화합물(681 mg, 2.71 mmol, 22.0 %)을 얻었다. 모액을 감압하 농축후, 같은 조작을 반복하는 것에 의해 담홍색 분말(이차 결정)로서 표기 화합물(590 mg, 2.35 mmol, 19.1 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 4.80 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=3.4 Hz), 6.59 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.71 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.09 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.34 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.61 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.84 (1H, d, J=3.4 Hz), 7.88 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.79 (1H, s).
제조예 201-3
5-(2-아미노피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 페닐아미드
2-아미노-4-클로로피리딘(500 mg, 0.446 mmol)을 N-메틸피롤리돈(5.0 ml)에 용해하고, 피리딘염산염(750 mg), 5-아미노인돌-1-카르복실산 페닐아미드(408 mg, 1.62 mmol)를 가하여, 100℃에서 6.5시간 교반했다. 실온까지 방냉후, 반응 용액을 포화중조수-아세트산에틸에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시아 NH, 헥산-아세트산에틸-메탄올계)로 정제했다. 얻어진 담황색 유상물을 디에틸에테르로 고화, 결정을 디에틸에테르에 현탁, 여과 수취, 결정을 디에틸에테르로 세정, 건조함으로써 담황색 결정으로서 표기 화합물(188 mg, 0.464 mmol, 35.7 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.45 (2H, m), 5.99 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.10 (1H, dd, J=2.0, 6.0 Hz), 6.69 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.07 (1H, dd, J=2.0, 8.6 Hz), 7.12 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.37 (3H, m), 7.56 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.63 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.14 (1H, d, J=8.6 Hz), 8.26 (1H, s), 9.98 (1H, s).
실시예 202
5-(2-(3-(3-디에틸아미노프로필)우레이도)피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 페닐아미드
5-(2-아미노피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 페닐아미드(69 mg, 0.20 mmol, 제조예 201-3)를 테트라히드로푸란(14 ml)에 용해하고, 트리에틸아민(0.055 ml, 0.40 mmol)을 가한 후, 빙냉 교반하 클로로포름산페닐(0.038 ml, 0.30 mmol)을 가했다. 이 반응 용액중 7.0 ml을 별도 용기에 옮긴 나머지를 감압하 농축했다. 이것을 N,N-디메틸포름아미드(1.0 ml)에 용해하고, N,N-디에틸-1,3-디아미노프로판(0.047 ml, 0.30 mmol)을 이용하여 실시예 201과 같은 반응을 하여, 얻어진 조생성물을 TLC플레이트(후지실리시아 NH, 전개용매: 아세트산에틸/에탄올=10/1)로 정제하여, 얻어진 결정을 아세트산에틸에 현탁, 여과 수취, 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(3 mg, 0.006 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.93 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.53 (2H, m), 2.42 (6H, m), 3.18 (2H, m), 6.43 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.70 (1H, s), 6.75 (1H, s), 7.12 (2H, m), 7.38 (3H, m), 7.64 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=9.2 Hz), 8.70 (1H, s), 8.78 (1H, m), 8.86 (1H, s), 10.01 (1H, s).
ESI-MS : 500.54 (M+H).
실시예 203
5-(5-시아노-2-(3-(2-디에틸아미노에틸)우레이도)피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 페닐아미드
5-(2-아미노-5-시아노피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 페닐아미드(60 mg, 0.16 mmol), 트리에틸아민(0.056 ml, 0.41 mmol), 클로로포름산페닐(0.082 ml, 0.66 mmol)을 이용하여 제조예 5-2와 같은 반응을 한 후, 용매를 감압하 농축했다. 이것과 2-디에틸아미노에틸아민(0.115 ml, 0.81 mmol)을 이용하여 실시예 5와 같은 수법에 의해 담황색 결정으로서 표기 화합물(63 mg, 0.12 mmol, 76 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.92 (6H, t, J=7.0 Hz), 2.38-2.46 (6H, m), 3.09 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=3.8 Hz), 7.03 (1H, brs), 7.13 (1H, dd, J=6.8, 7.6 Hz), 7.18 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.48 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.65 (3H, m), 8.07 (1H, d, J=3.8 Hz), 8.21 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.21 (1H, brs), 10.06 (1H, s).
ESI-MS : 511.53 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 203-1
5-(2-아미노-5-시아노피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 페닐아미드
2-아미노-4-클로로-5-시아노피리딘(200 mg, 1.30 mmol, 제조예 215-2)을 에톡시에탄올(13.0 ml)에 용해하고, 5-아미노인돌-1-카르복실산 페닐아미드(408 mg, 1.62 mmol, 제조예 201-2), 피리딘염산염(315 mg, 2.73 mmol)을 가하여, 130℃에서 4시간 가열 교반했다. 실온까지 방냉후, 반응 용액을 포화중조수-아세트산에틸에 분배하여, 유기층을 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(후지실리시아 NH, 헥산: 아세트산에틸=2:3∼아세트산에틸∼아세트산에틸: 메탄올=95:5)로 정제했다. 얻어진 담황색 유상물을 디에틸에테르로 고화, 결정을 디에틸에테르에 현탁, 여과 수취, 결정을 디에틸에테르로 세정, 건조함으로써 무색 결정으로서 표기 화합물(171 mg, 0.464 mmol, 35.7 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.77 (1H, s), 6.40 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.13 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.35 (1H, s), 10.04 (1H, s).
실시예 204
5-(5-시아노-2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 페닐아미드
5-(2-아미노-5-시아노피리딘-4-일아미노)인돌-1-카르복실산 페닐아미드(60 mg, 0.16 mmol, 제조예 203-1), 트리에틸아민(0.056 ml, 0.41 mmol), 클로로포름산페닐(0.082 ml, 0.66 mmol), 4-(피롤리딘-1-일)피페리딘(126 mg, 0.81 mmol)을 이용하여 실시예 203과 같은 반응을 하여, 무색 결정으로서 표기 화합물(73 mg, 0.13 mmol, 82 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.17-1.28 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.73 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.42 (4H, m), 2.80 (2H, m), 3.87 (2H, m), 6.75 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.13 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.18 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.38 (3H, m), 7.48 (1H, s), 7.64 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.07 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.20 (1H, brs), 10.06 (1H, s).
ESI-MS : 549.48 (M+H).
실시예 205
5-(N-(2-(3-(3-디에틸아미노프로필)우레이도)-5-시아노피리딘-4-일)-N-메틸아미노)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
5-(N-(2-아미노-5-시아노피리딘-4-일)-N-메틸아미노)인돌-1-카르복실산 메틸아미드(13 mg, 0.041 mmol), 클로로포름산페닐(0.011 ml, 0.089 mmol), 트리에틸아민(0.014 ml, 0.10 mmol), N,N-디에틸-1,3-디아미노프로판(0.032 ml, 0.21 mmol)을 이용하여 실시예 203과 같은 반응을 하는 것에 의해, 무색 결정으로서 표기 화합물(13 mg, 0.027 mmol, 67 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.92 (6H, t, J=7.0 Hz), 1.53 (2H, m), 2.41 (6H, m), 2.82 (3H, d, J=4.0 Hz), 3.14 (2H, m), 3.29 (3H, s), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.09 (1H, s), 7.13 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.74 (1H, brs), 7.84 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15 (1H, m), 8.23 (1H, d, J=8.8 Hz), 9.27 (1H, s).
ESI-MS : 477.40 (M+H).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 205-1
5-(N-(2-아미노-5-시아노피리딘-4-일)-N-메틸아미노)인돌-1-카르복실산 메틸아미드
2-아미노-4-클로로-5-시아노피리딘(27 mg, 0.18 mmol, 제조예 215-2), 5-(N-메틸아미노)인돌-1-카르복실산 메틸아미드(30 mg, 0.15 mmol), 피리딘염산염(38 mg, 0.38 mmol)을 이용하여 제조예 203-1과 같은 수법에 의해 무색 결정으로서 표기 화합물(13 mg, 0.041 mmol, 35.7 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.77 (1H, s), 6.40 (2H, brs), 6.74 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.13 (1H, t, J=7.6 Hz), 7.17 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.38 (2H, t, J=7.6 Hz), 7.46 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.64 (2H, d, J=7.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.05 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.35 (1H, s), 10.04 (1H, s).
실시예 206
N1-메틸-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 5-2에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(116 mg, 0.222 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(1 ml) 용액에 아제티딘염산염(104 mg, 1.11 mmol)과 트리에틸아민(0.155 ml, 1.11 mmol)을 가하여, 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여 잔류물을 에테르-헥산=1:1 혼합 용매로 세정, 고체를 여과 수취하여 표기 화합물(50 mg)을 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.03-2.13 (2H, m), 2.83 (3H, d, J=6.2 Hz), 3.99 (4H, t, J=7.9 Hz), 6.54 (1H, dd, J=2.2, 6.7 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.2, 8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.9 Hz), 8.04 (1H, d, J=6.7 Hz), 8.03-8.20 (1H, m), 8.28 (1H, t, J=8.3 Hz), 8.88 (1H, s).
실시예 207
N1-에틸-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 55-1에서 합성된 페닐 N-(4-(1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(120 mg, 0.224 mmol)와, N,N-디메틸포름아미드(1 ml), 아제티딘염산염(105 mg, 1.12 mmol), 트리에틸아민(0.156 ml, 1.12 mmol)으로부터 실시예 206과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(50 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.19 (3H, t, J=7.9 Hz), 2.04-2.13 (2H, m), 3.27-3.36 (2H, m), 3.90 (4H, t, J=7.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J=1.9, 6.5 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J=1.9, 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.42 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.9 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.5 Hz), 8.21 (1H, t, J=6.5 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.88 (1H, s).
실시예 208
N1-시클로프로필-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 68과 같은 방법으로 얻어진 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트와 페닐 N-(4-(1-시클로프로필아미노카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)카르바메이트의 혼합물(228 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(2 ml), 아제티딘염산염(194 mg, 2.07 mmol), 트리에틸아민(0.29 ml, 2.08 mmol)으로부터 실시예 206과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(80 mg)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.59-0.65 (2H, m), 0.70-0.78 (2H, m), 2.03-2.13 (2H, m), 2.73-2.82 (1H, m), 3.89 (4H, t, J=7.1 Hz), 6.52 (1H, dd, J=2.0, 6.6 Hz), 6.64 (1H, d, J=3.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.41 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.87 (1H, d, J=3.9 Hz), 8.05 (1H, d, J=6.6 Hz), 8.23-8.30 (2H, m), 8.87 (1H, s).
실시예 209
N1-메틸-5-(2-(((4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 40에서 합성된 N1-메틸-5-(2-(4-옥소피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(476 mg)의 디클로로메탄(3.5 ml) 용액에 모르폴린(228 mg, 1.64 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(372 mg, 1.76 mmol), 아세트산(0.134 ml, 2.34 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아NH, 아세트산에틸-메탄올계)로써 정제했다. 얻어진 고체를 에테르-헥산=1:1 혼합 용매로 세정, 여과 수취하여 표기 화합물(110 mg)을 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 479 (M+1), 958 (2M+1).
실시예 210
N1-메틸-5-(2-(((4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 40에서 합성된 N1-메틸-5-(2-(4-옥소피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(555 mg, 1.36 mmol)의 디클로로메탄(3.7 ml) 용액에 아제티딘염산염(179 mg, 2.00 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(434 mg, 2.05 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제했다. 얻어진 고체를 에테르-헥산=1:1 혼합 용매로 세정, 여과 수취하여 표기 화합물의 결정(5 mg) 및 표기 화합물을 포함하는 혼합물410 mg을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 449 (M+1), 897 (2M+1).
실시예 211
N1-메틸-5-(2-(((4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 40에서 합성된 N1-메틸-5-(2-(4-옥소피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(558 mg)의 디클로로메탄(4 ml) 용액에 디에틸아민(0.199 ml, 1.92 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(436 mg, 2.06 mmol), 아세트산(0.157 ml, 2.74 mmol)으로부터 실시예 209와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(20 mg)을 결정으로서 얻었다. 또한 표기 화합물을 포함하는 혼합물 180 mg을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 465 (M+1).
실시예 212
N1-메틸-5-(2-(((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 40에서 합성된 N1-메틸-5-(2-(4-옥소피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(500 mg)의 디클로로메탄(3.5 ml) 용액에 4-히드록시피페리딘(174 mg, 1.72 mmol), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(389 mg, 1.84 mmol), 아세트산(0.141 ml, 2.46 mmol)으로부터 실시예 209와 동일한 수법에 의해 표기 화합물(100 mg)을 결정으로서 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 493 (M+1), 985 (2M+1).
실시예 213
N1-프로필-5-(2-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-프로필-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(477 mg, 1.54 mmol)와 테트라히드로푸란(5 ml)에 실온에서 현탁시키고, 교반하 트리에틸아민(0.536 ml, 3.08 mmol) 클로로포름산페닐(0.389 ml, 3.85 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여, 이것을 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(3 ml)와 피롤리딘(0.27 ml, 3.23 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제했다. 얻어진 고체를 에테르-헥산=1:1 혼합 용매로 세정, 여과 수취하여 표기 화합물의 결정(40 mg)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.93 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52-1.65 (2H, m), 1.74-1.82 (4H, m), 3.20-3.40 (6H, m), 6.56(1H, dd, J=2.7, 6.3 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.7, 7.6 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.94 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=6.3 Hz), 8.23 (1H, t, J=7.1 Hz), 8.28 (1H, d, J=7.6 Hz), 8.61(1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 213-1
N1-프로필-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
질소 분위기하, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(487 mg, 2.16 mmol, CAS No.417722-11-3)의 N,N-디메틸포름아미드(7 ml) 용액에 수소화나트륨; 60% 오일(104 mg, 2.6 mmol)을 실온 교반하 서서히 가했다. 2시간 교반후 페닐 N-프로필카르바메이트(465 mg, 2.6 mmol)를 가하여 4시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 여과하여 표기 화합물을 포함하는 혼합물 500 mg을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 311 (M+1).
실시예 214
N1-이소프로필-5-(2-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-이소프로필-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(90 mg, 0.29 mmol)와 테트라히드로푸란(2 ml)에 실온에서 현탁시키고, 교반하 트리에틸아민(0.121 ml, 0.868 mmol) 클로로포름산페닐(0.08 ml, 0.633 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여, 이것을 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(1 ml)와 피롤리딘(0.2 ml, 2.39 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제했다. 얻어진 고체를 에테르-헥산=1:1 혼합 용매로 세정, 여과 수취하여 표기 화합물의 결정(65 mg)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.23 (6H, d, J=6.8 Hz), 1.75-1.82 (4H, m), 3.28-3.46 (4H, m), 3.98-4.09 1 H, m), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 6.0 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.4 Hz) 7.42 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.84-8.00 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=6.0 Hz), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.61(1H, s).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 214-1
N1-이소프로필-5-(2-아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
질소 분위기하, 국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리딘아민(482 mg, 2.16 mmol, CAS No.417722-11-3)과 N,N-디메틸포름아미드(7 ml), 수소화나트륨; 60% 오일(94 mg, 2.57 mmol), 페닐 N-이소프로필카르바메이트(460 mg, 2.57 mmol)를 이용하여 제조예 213-1과 동일한 방법으로 표기 화합물의 결정 220 mg을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.22 (6H, d, J=6.8 Hz), 3.97-4.08 (1H, m), 5.76 (1H, d, J=2.0 Hz), 5.85(2H, s), 6.14 (1H, dd, J=2.0, 5.6 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.77 (1H, d, J=6.0 Hz), 7.94-7.96 (2H, m), 8.27 (1H, d, J=8.8 Hz).
실시예 215
N1-메틸-5-(2-(메틸아미노카르보닐)아미노-5-시아노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 215-1 N1-메틸-5-(2-아미노-5-시아노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
6-아미노-4-(1H-5-인돌릴옥시)니코티노니트릴(63 mg, 0.252 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1 ml)에 용해시키고, 수소화나트륨; 60% 오일(11.6 mg, 0.29 mmol)을 실온 교반하 서서히 가했다. 30분 교반후 페닐 N-프로필카르바메이트(49.5 mg, 0.277 mmol)를 가하여 3시간 교반했다. 포화염화암모늄 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하여 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(12 mg) 및 N1-메틸-5-(2-아미노-5-시아노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(17 mg)를 얻었다.
N1-메틸-5-(2-(메틸아미노카르보닐)아미노-5-시아노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드;
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.58 (3H, d, J=4.6 Hz), 2.86 (3H, d, J=4.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J=2.0, 8.3 Hz), 7.20-7.28 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.93 (1H, d, J=3.0 Hz), 8.22 (1H, q, J=4.6 Hz), 8.34 (3H, d, J=8.3 Hz), 8.59 (1H, s), 9.51 (1H, s).
N1-메틸-5-(2-아미노-5-시아노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드;
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.85 (3H, d, J=4.9 Hz), 5.59 (1H, s), 6.72 (1H, d, J=2.6 Hz), 6.87 (2H, brs), 7.13 (1H, dd, J=1.6, 8.5 Hz), 7.49 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.92 (1H, d, J=2.6 Hz), 8.21 (1H, q, J=4.9 Hz), 8.28 (1H, s), 8.34(1H, d, J=8.5 Hz).
제조예 215-2
2-아미노-4-클로로-5-요오드피리딘
2-아미노-4-클로로피리딘(4.72 g, 36.7 mmol)에 N,N-디메틸포름아미드(47 ml), N-요오드숙신이미드(10.7 g, 47.6 mmol)를 가하여 밤새 교반했다. 티오황산나트륨 수용액, 아세트산에틸을 가하여, 유기상을 분리하여 농축후, 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 에테르-헥산=1:1 혼합 용매를 가하여 고체를 여과 수취하여 표기 화합물(7.0 g, 27.5 mmol)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 4.56 (2H, brs), 6.68 (1H, s), 8.32 (1H, s).
제조예 215-3
2-아미노-4-클로로-5-시아노피리딘
제조예 215-2에서 합성한 2-아미노-4-클로로-5-요오드피리딘(1.93 g, 7.58 mmol)에 1-메틸-2-피롤리돈(20 ml), 시안화아연(0.49 g, 4.17 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(1.3 g, 1.12 mmol)을 가하여 130-135℃에서 5시간 교반했다. 반응계에 약0.28%의 암모니아수 100 ml, 아세트산에틸을 가하여 유기층을 분리하여 포화식염수로 세정후, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸)로 여과하여 감압 농축하여, 잔류물 에테르-헥산=1:1 혼합 용매를 가하여 교반하고, 고체를 여과 수취하여 표기 화합물의 결정(680 mg)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 5.03 (2H, brs), 6.58 (1H, s), 8.32 (1H, s).
MS Spectrum (EI): 153(M).
제조예 215-4
6-아미노-4-(1H-5-인돌릴옥시)니코티노니트릴
5-히드록시인돌(313 mg, 2.35 mmol)을 디메틸설폭시드(3 ml)에 용해시키고, 실온 교반하 수소화나트륨(90 mg, 2.25 mmol)을 서서히 가했다. 1시간 교반후 제조예 215-3에서 합성한 2-아미노-4-클로로-5-시아노피리딘(300 mg, 1.96 mmol)을 가하여, 120℃로 가열하여, 4시간 교반했다. 실온까지 방냉한 후, 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸)에 의해 목적물을 포함하는 프랙션을 감압 농축하여 에테르를 가하여, 고체를 여과 수취하여, 감압 건조하여 표기 화합물(95 mg, 0.38 mmol, 59 %)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 5.59 (1H, s), 6.48 (1H, s), 6.82 (2H, s), 6.92 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.46 (1H, t, J=2.0 Hz), 7.50 (1H, d, J=9.0 Hz), 8.26 (1H, s), 11.30 (1H, s).
실시예 216
N1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노-5-시아노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 215에서 합성한 N1-메틸-5-(2-아미노-5-시아노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(20 mg)와 테트라히드로푸란(0.5 ml)에 실온에서 현탁시키고, 교반하 트리에틸아민(0.121 ml, 0.868 mmol) 클로로포름산페닐(0.08 ml, 0.633 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여, 이것을 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 잔류물의 일부(14 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml), 피롤리딘(0.013 ml)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다.
반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제했다. 얻어진 고체를 에테르-헥산=1:1 혼합 용매로 세정, 여과 수취하여 표기 화합물의 결정(6 mg)을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.74 (4H, brs), 2.85(3H, d, J=4.4 Hz), 3.15-3.40 (4H, m), 6.72 (1H, d, J=4.7 Hz), 7.15 (1H, dd, J=1.9, 8.4 Hz), 7.37 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.93 (1H, d, J=4.7 Hz), 8.20-8.26 (1H, m), 8.33 (1H, d, J=8.4 Hz), 8.63 (1H, s), 9.28 (1H, brs).
실시예 217
N1-메틸-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노-5-시아노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
실시예 215에서 합성한 N1-메틸-5-(2-아미노-5-시아노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(15 mg, 0.049 mmol)와 테트라히드로푸란(0.5 ml)에 실온에서 현탁시키고, 교반하 트리에틸아민(17 μl, 0.122 mmol) 클로로포름산페닐(14 μl, 0.072 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여, 이것을 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 잔류물의 일부(14 mg)에 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(28 mg, 0.18 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제했다. 얻어진 고체를 에테르-헥산=1:1 혼합 용매로 세정, 여과 수취하여 표기 화합물의 결정(6 mg)을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 488 (M+1), 975 (2M+1).
실시예 218
N1-메틸-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노-5-시아노-4-피리딜)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-5-(2-아미노-5-시아노-4-피리딜)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(50 mg, 0.16 mmol)를 테트라히드로푸란(1 ml)에 실온에서 현탁시키고, 교반하 트리에틸아민(0.057 ml, 0.41 mmol) 클로로포름산페닐(0.041 ml, 0.325 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여 이것을 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(100 mg, 0.648 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여 표기 화합물(65 mg, 0.134 mmol)을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 487 (M+1).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 218-1
N1-메틸-5-니트로-1H-1-인돌카르복사미드
5-니트로인돌(0.841 g, 5.19 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml) 용액에 수소화나트륨; 60% 오일(228 mg, 5.7 mmol)을 실온 교반하 서서히 가하고, 페닐 N-메틸카르바메이트(1.02 g, 6.74 mmol)를 가하여 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(헥산-아세트산에틸계→아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 600 mg을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.88 (3H, d, J=4.4 Hz), 6.94 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.03 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.15 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 8.36-8.43 (2H, m), 8.59 (1H, d, J=2.4 Hz).
제조예 218-2
N1-메틸-5-아미노-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 218-1에서 합성한 N1-메틸-5-니트로-1H-1-인돌카르복사미드(0.32 g, 1.46 mmol)에 메탄올 6 ml, 물 2 ml, 철 0.32 g, 염화암모늄 0.64 g을 가하여, 2시간 가열 환류했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 세라이트 여과, 감압하 농축하여 표기 화합물 210 mg을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.79 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.73 (2H, brs), 6.48 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.56 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.68 (1H, d, J=1.6 Hz), 7.60 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.80-7.88 (1H, m), 7.89 (1H, d, J=8.8 Hz).
제조예 218-3
N1-메틸-5-(2-아미노-5-시아노-4-피리딜)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 218-2에서 합성한 N1-메틸-5-아미노-1H-1-인돌카르복사미드(198 mg, 1.05 mmol)에 제조예 215-3에서 합성한 2-아미노-4-클로로-5-시아노피리딘(123 mg, 0.80 mmol), 에톡시에탄올(3 ml), 피리딘염산염(186 mg, 1.60 mmol)을 가하여 130℃에서 3시간 교반했다. 실온까지 방냉한 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 가하여 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(헥산-아세트산에틸계→아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(110 mg, 0.359 mmol)을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 307 (M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm):2.84 (3H, d, J=4.4 Hz), 5.75 (1H, s), 6.39 (2H, s), 6.66 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.13 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J=3.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.08-8.14(1H, m), 8.23(1H, d, J=8.8 Hz), 8.30 (1H, s).
실시예 219
N1-메틸-5-(2-(3-(2-디에틸아미노에틸)우레이도)아미노-5-시아노-4-피리딜)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 218-3에서 합성한 N1-메틸-5-(2-아미노-5-시아노-4-피리딜)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(36 mg, 0.12 mmol)를 테트라히드로푸란(2 ml)에 실온에서 현탁시키고, 교반하 트리에틸아민(0.1 ml, 0.72 mmol) 클로로포름산페닐(0.037 ml, 0.29 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여 이것을 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 잔류물에 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml), N,N-디에틸아미노에틸아민(0.1 ml)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여 표기 화합물(25 mg, 0.056 mmol)을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 449 (M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 0.93 (6H, t, J=6.8 Hz), 2.37-2.50 (6H, m), 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz), 3.10 (2H, q, J=6.8 Hz), 6.68 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.05 (1H, s), 7.15 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J=3.2 Hz), 7.70 (1H, brs), 7.84 (1H, d, J=4.0 Hz), 8.14 (1H, d, J=4.4 Hz), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.84(1H, s), 9.21 (1H, s).
실시예 220
N1-디에틸-2-메틸-5-(2-((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노-5-시아노-4-피리딜)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
N1-디에틸-2-메틸-5-(2-아미노-5-시아노-4-피리딜)아미노-1H-1-인돌카르복사미드(84 mg, 0.249 mmol)를 테트라히드로푸란(1 ml)에 실온에서 현탁시키고, 교반하 트리에틸아민(0.2 ml, 1.43 mmol) 클로로포름산페닐(0.079 ml, 0.626 mmol)을 가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 용액에 물을 가하여 이것을 아세트산에틸로 추출, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조, 감압하 농축했다. 얻어진 잔류물 128 mg 중 80 mg에 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(173 mg, 0.111 mmol)을 가하여 실온에서 밤새 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 아세트산에틸-메탄올계)로 정제하여 표기 화합물(45 mg, 0.083 mmol)을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 543.5(M+1).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 220-1
N1-디에틸-2-메틸-5-니트로-1H-1-인돌카르복사미드
2-메틸-5-니트로인돌(0.841 g, 5.19 mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ml) 용액에 수소화나트륨; 60% 오일(94 mg)을 실온 교반하 서서히 가하고 디에틸카르바모일염화물(0.341 ml)을 가하여 70℃로 가열하여 4시간 교반했다. 반응액을 실온으로 복귀하여, 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 감압하 농축하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(후지실리시아 NH, 헥산-아세트산에틸계→아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물 420 mg을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 330 (M+55).
제조예 220-2
N1-디에틸-2-메틸-5-아미노-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 220-1의 N1-메틸-5-니트로-1H-1-인돌카르복사미드(415 mg, 1.46 mmol)에 메탄올 8 ml, 물 2 ml, 철분 0.42 g, 염화암모늄 0.84 g을 가하여, 2시간 가열 환류했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 세라이트 여과, 감압하 농축하여 표기 화합물 322 mg을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 246 (M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.10 (6H, t, J=7.2 Hz), 2.28 (3H, s), 3.25-3.40 (4H, m), 4.92 (2H, brs), 6.10 (1H, t, J=0.8 Hz), 6.51 (1H, dd, J=2.4, 8.4 Hz), 6.64 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.89 (1H, d, J=8.4 Hz).
제조예 220-3
N1-디에틸-2-메틸-5-(2-아미노-5-시아노-4-피리딜)아미노-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 220-2의 N1-디에틸-2-메틸-5-아미노-1H-1-인돌카르복사미드(320 mg, 1.31 mmol)에 제조예 215-3의 2-아미노-4-클로로-5-시아노피리딘(140 mg, 0.92 mmol), 에톡시에탄올(2.5 ml), 피리딘염산염(223 mg, 1.92 mmol)을 가하여 130℃에서 3시간 교반했다. 실온까지 방냉한 후, 반응액에 포화탄산수소나트륨 수용액, 아세트산에틸을 가하여 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정, 무수황산나트륨으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토(헥산-아세트산에틸계→아세트산에틸)로 정제하여 표기 화합물(110 mg, 0.359 mmol)을 얻었다.
MS Spectrum (ESI): 363 (M+1).
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 1.05-1.20 (6H, m), 2.36 (3H, s), 3.25-3.40 (4H, m), 5.68 (1H, s),6.35-6.37 (3H, m), 7.02 (1H, dd, J=2.0, 8.4 Hz), 7.19 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J=2.0 Hz) 8.01 (1H, s), 8.22(1H, s).
실시예 221
5-(5-요오드-2-(3-메틸우레이도)피리미딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드
페닐 N-(5-요오드-4-(1-메틸아미노카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트(597 mg, 0.919 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ml)에 용해시키고, 0℃ 교반하에 40% 메틸아민-메탄올 용액(1.0 mL)을 가하여, 그 온도를 유지하면서, 더욱 30분간 교반했다. 반응 종료액에 물(10 mL)을 가하여, 석출한 결정을 여과 수취하고, 물, 메탄올, 디에틸에테르로 세정후, 온풍 건조함으로써 표기 화합물(367 mg, 0.787 mmol, 86 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.04 (3H, d, J=4.8 Hz), 2.85 (3H, d, J=4.0 Hz), 6.73 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.61 (1H, m), 7.92 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.20 (1H, m), 8.35 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.69 (1H, s), 9.78 (1H, brs).
출발 원료는 이하의 방법으로 합성했다.
제조예 221-1
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리미딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
제조예 1-2에서 합성된 4-(1H-5-인돌릴옥시)-2-피리미디나민(413 mg, 1.83 mmol)과 제조예 2-1에서 합성된 페닐 N-메틸카르바메이트(332 mg, 2.20 mmol)로부터 제조예 1-3과 동일한 수법에 의해 표기 화합물(302 mg, 1.07 mmol, 58 %)을 백색 분말로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.84 (3H, d, J=4.0 Hz), 6.06 (1H, d, J=5.6 Hz), 6.57 (2H, brs), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.08 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.14 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8.8 Hz).
제조예 221-2
N1-메틸-5-(2-아미노-5-요오드-4-피리미딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드
N1-메틸-5-(2-아미노-4-피리미딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(302 mg, 1.07 mmol)와 N-요오드숙신이미드(301 mg, 1.34 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3.0 ml)에 용해시켜, 실온 교반하에 1시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 물로 분배하여, 유기층을 물, 포화식염수로 세정, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매 증류 제거하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸: 헥산=2:1)에 의해 정제하여, 표기 화합물(224 mg, 0.547 mmol, 51 %)을 황색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6)δ(ppm): 2.84 (3H, d, J=4.4 Hz), 6.67 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.72 (2H, brs), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.85 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.15 (1H, m), 8.24 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.33 (1H, s).
제조예 221-3
페닐 N-(5-요오드-4-(1-메틸아미노카르보닐-1H-인돌-5-일옥시)피리미딘-2-일)-N-(페녹시카르보닐)카르바메이트
N1-메틸-5-(2-아미노-5-요오드-4-피리미딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드(205 mg, 0.500 mmol)를 테트라히드로푸란(5.0 mL)에 현탁시키고, 교반하 트리에틸아민(0.209 mL, 1.50 mmol)을 가했다. 이것을 빙냉하고, 클로로포름산페닐(0.188 mL, 1.50 mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸과 포화중조수로 분배하고, 유기층을 포화중조수, 포화식염수로 세정하여, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 용매 증류 제거후, 얻어진 조생성물을 아세트산에틸-헥산으로부터 결정을 석출시켜 여과 수취하고, 통풍 건조함으로써 표기 화합물(207 mg, 0.319 mmol, 64 %)을 백색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR Spectrum(CDCl3)δ(ppm): 3.09 (3H, d, J=4.8 Hz), 5.56 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.98-7.14 (4H, m), 7.17-7.34 (6H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.68 (1H, s), 8.12 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.74 (1H, s).
참고예 1
N1-시클로프로필-5-((2-(((2-클로로에틸아미노)카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
국제 공개 제02/32872호 팜플렛에 기재한 N1-시클로프로필-5-((2-아미노-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드(400 mg, CAS No.417722-12-4), 2-클로로에틸이소시아네이트 150 mg, 테트라히드로푸란 5 ml을 80℃에서 1.5시간 교반했다. 실온으로 복귀하여 실리카겔을 가하여 용매를 감압 증류 제거했다. 이 실리카겔을 실리카겔을 충전한 드라이 컬럼에 채우고, 컬럼크로마토그래피(헥산: 아세트산에틸=1:1 계속해서 아세트산에틸)로 정제했다. 280 mg의 무색 분말을 얻었다.
1H-NMR Spectrum(DMSO-d6) δ(ppm): 0.57-0.63 (2H, m), 0.70-0.75 (2H, m), 2.73-2.80 (1H, m), 3.42 (2H, q, J=6.0 Hz), 3.61 (2H, t, J=6.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J=5.6 Hz, 2.4 Hz), 6.65 (1H, d, J=3.6 Hz), 6.85 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J=8.8 Hz, 2.4 Hz), 7.35 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.86 (1H, d, J=3.6 Hz), 8.04 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.28 (1H, d, J=8.8 Hz), 8.34 (1H, brs), 9.19 (1H, s).
이상의 제조예, 실시예 및 참고예에 있어서 얻어진 화합물의 구조식을 이하의 표 5∼표 17에 나타낸다.
Figure 112005010275622-pct00053
Figure 112005010275622-pct00054
Figure 112005010275622-pct00055
Figure 112005010275622-pct00056
Figure 112005010275622-pct00057
Figure 112005010275622-pct00058
Figure 112005010275622-pct00059
Figure 112005010275622-pct00060
Figure 112005010275622-pct00061
Figure 112005010275622-pct00062
Figure 112005010275622-pct00063
Figure 112005010275622-pct00064
Figure 112005010275622-pct00065
본 발명에 의해, (1) VEGF 및 FGF에 의해서 유도되는 혈관 내피 세포의 관강 형성의 강력한 억제 작용, (2) VEGF 및 FGF 에 대한 수용체 키나제의 강한 억제 작용 등의 작용을 가지고, 또한 의약으로서도 유용성이 높은 신규인 화합물을 공급하는 것이 가능해진다.
또, 내피 세포의 관강 형성은 혈관 신생에 있어서의 중요한 프로세스이며, 그 저해 작용을 갖는 화합물은 혈관 신생 억제 작용을 갖는다. 또한, 생체에 있어서의 혈관 신생은 VEGF 및 FGF를 대표로 하는 복수의 혈관 신생 인자의 상가·상승적인 작용에 의해 진행하는 것이 알려져 있다(Koolwi jk P, van Erck MGM, de Vree WJA, Vermeer MA, Weich HA, Hane maaijer R, van Hinsbergh VWM. Cooperative effect of TNF-alpha, bFGF and VEGF on the formation of tubular structures of human microvascular endothelial cells in a fibrin matrix. Role of urokinase activity. J. Cell Biol. 1996, 132, P1177-1188.).
따라서, 암 세포 등에 의해 생산되는 VEGF 및 FGF에 의해 유도되는 관강 형성을 억제하는 본 발명 화합물은 생체에 있어서 강력한 혈관 신생 저해 작용을 나타내는 것이 기대되고, 혈관 신생 저해제로서 매우 유용하다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 혈관 신생 저해제로서 매우 유용하며, 혈관 신생 저해 작용이 유효한 질환에 대한 예방제·치료제, 혈관 신생 저해제, 항종양제, 혈관종 치료제, 암전이 억제제, 망막 혈관 신생증 치료제 또는 당뇨병성 망막증 치료제, 염증성 질환 치료제, 변형성 관절염, 류머티스성 관절염, 건선, 또는 지연성 과민 반응으로 이루어지는 염증성 질환 치료제, 아테롬성 동맥 경화증 치료제, 혈관 신생 저해 작용에 기초하는 항종양제로서 유용하다.
또, 본 발명에 따른 화합물을 항종양제로서 이용하는 경우, 종양으로서, 예컨대 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 혈액암 또는 난소암을 들 수 있고, 특히 위암, 대장암, 전립선암 또는 신장암이 바람직하다.
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Claims (46)

  1. 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
    화학식 II
    Figure 112006055007513-pct00095
    식 중,
    X1은 식 -CR10=으로 표시되는 기를 의미하고;
    X2는 식 -CR11=로 표시되는 기를 의미하며;
    Y는 산소 원자를 의미하고;
    R1은
    Figure 112006055007513-pct00096
    로 표시되는 기로부터 선택된 어느 하나의 기, 또는
    Figure 112006055007513-pct00097
    로 표시되는 기로부터 선택된 어느 하나의 기를 의미하며;
    R3, R4, R5, R6 및 R8은 수소 원자를 의미하고;
    R7은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 의미하며;
    R10 및 R11은 수소 원자를 의미하고;
    R2은 수소 원자를 의미하며;
    R9은 식 -NHR19으로 표시되는 기를 의미하고;
    R19은 C1-6 알킬기 또는 C3-8 시클로알킬기를 의미한다(단, R1이
    Figure 112006055007513-pct00098
    로 표시되는 기로부터 선택된 어느 하나의 기인 경우에는, R19은 C3-8 시클로알킬기가 아님).
  2. 제1항에 있어서, R7이 수소 원자인 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물.
  3. 제1항에 있어서, R9가 식 -NHR20(식 중, R20은 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 의미함)으로 표시되는 기인 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물.
  4. 제1항에 있어서, R9가 식 -NH(CH3)로 표시되는 기인 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물.
  5. 제1항에 있어서, R1이
    Figure 112006055007513-pct00099
    로 표시되는 기로부터 선택된 어느 하나의 기인 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물:
    화학식 IX
    Figure 112006055007513-pct00091
    식 중,
    R1은 식
    Figure 112006055007513-pct00100
    로 표시되는 기로부터 선택된 어느 하나의 기를 의미하고,
    R9는 식 -NHR20(식 중, R20은 메틸기, 에틸기 또는 시클로프로필기를 의미함)으로 표시되는 기를 의미한다.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이
    (1) 5-(2-(3-(2-옥소-2-(피롤리딘-1-일)에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (2) 5-(2-(3-카르바모일메틸우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (3) 5-(2-(3-((1S)-1-히드록시메틸-2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (4) N1-메틸-5-(2-((4-(2-히드록시-2-메틸프로피오닐)피페라진-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (5) 5-(2-(3-(4-옥소-4-(피롤리딘-1-일)부틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (6) 5-(2-(3-(3-(시클로프로필카르바모일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (7) 5-(2-(3-(4-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)-4-옥소부틸)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (8) 5-(2-(3-(3-(메틸카르바모일)프로필)우레이도)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (9) N1-메틸-5-(2-(피롤리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (10) N1-메틸-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (11) N1-메틸-5-(2-(4-옥소피페리딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (12) 5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (13) 5-(2-(((4-(3-메틸카르바모일프로필)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (14) 5-(2-(((4-(3-카르바모일프로필)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (15) N1-메틸-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
    (16) N1-메틸-5-(2-(((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
    (17) N1-메틸-5-(2-((3-메틸술포닐프로필아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (18) N4-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
    (19) N1-시클로프로필-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
    (20) 5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 에틸아미드,
    (21) N1-에틸-5-(2-((4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (22) N1-에틸-5-((2-((피롤리딘-1-일카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
    (23) N4-(4-((1-(에틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시)-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드,
    (24) N1-시클로프로필-5-(2-((피롤리딘-1-일카르보닐)아미노)-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (25) N1-메틸-3-클로로-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (26) N1-메틸-5-(2-((메틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (27) N1-메틸-5-(2-((디에틸아미노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (28) N1-메틸-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (29) N1-에틸-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (30) N1-시클로프로필-5-(2-(아제티딘-1-일카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (31) N1-메틸-5-(2-(((4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
    (32) N1-메틸-5-(2-(((4-(아제티딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
    (33) N1-메틸-5-(2-(((4-(디에틸아미노)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드, 및
    (34) N1-메틸-5-(2-(((4-(4-히드록시피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드
    로부터 선택된 어느 하나의 화합물인 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이
    (1) 5-(2-(((4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-인돌-1-카르복실산 메틸아미드,
    (2) N1-메틸-5-(2-((4-히드록시피페리디노)카르보닐)아미노-4-피리딜)옥시-1H-1-인돌카르복사미드,
    (3) N1-메틸-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드,
    (4) N1-메틸-5-(2-(((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드, 및
    (5) N4-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드
    로부터 선택된 어느 하나의 화합물인 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 N1-메틸-5-(2-(((4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드인 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 N1-메틸-5-(2-(((4-(피페리딘-1-일)피페리딘-1-일)카르보닐)아미노)피리딘-4-일옥시)-1H-1-인돌카르복사미드인 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 N4-(4-(1-(메틸아미노)카르보닐-1H-5-인돌릴)옥시-2-피리딜)-4-모르폴린카르복사미드인 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물.
  12. 제1항의 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 항종양제.
  13. 제12항에 있어서, 종양이 췌장암, 위암, 대장암, 유방암, 전립선암, 폐암, 신장암, 뇌종양, 혈액암 또는 난소암인 항종양제.
  14. 제1항의 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 혈관종 치료제.
  15. 제1항의 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 암전이 억제제.
  16. 제1항의 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 망막 혈관 신생증 치료제 또는 당뇨병성 망막증 치료제.
  17. 제1항의 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 염증성 질환 치료제.
  18. 제17항에 있어서, 염증성 질환이 변형성 관절염, 류머티스성 관절염, 건선 또는 지연성 과민 반응인 염증성 질환 치료제.
  19. 제1항의 화합물 혹은 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 아테롬성 동맥 경화 치료제.
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