JP2025505208A

JP2025505208A - ナファモスタット、カモスタット及びそれらの誘導体の生成のためのプロセス

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Publication number: JP2025505208A
Application number: JP2024547007A
Authority: JP
Inventors: ア－メド、リヤツ; クマール、グルシャン; マハジャン、シーナ; ベルマ、プラビーン・クマール; チャム、パンカジュ・シン; クマール、アミット; ア－メド、クァジ・ナビード; レディー、ドゥンバラ・スリニヴァサ; シャンカール、ラヴィ; シン、パルヴィンダー・パル
Original assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Current assignee: Council of Scientific and Industrial Research CSIR
Priority date: 2022-02-07
Filing date: 2023-02-07
Publication date: 2025-02-21
Also published as: WO2023148783A1; EP4475835A1; US20250188022A1; EP4475835A4

Abstract

この発明は、トリハロトリアジンをカップリング剤として使用し、酸及びアルコール官能性からエステルを合成するための、新規で経済的かつ実用的なルートを提供する。具体的には、この発明は、ナファモスタット及びカモスタットの生成のための新規で経済的かつ実用的なルートを提供する。また、カップリング試薬としてトリハロトリアジンを使用することにより、チオ尿素及びｐ－アミノ安息香酸からｐ－グアニジノ安息香酸（Ａ１）の合成も達成された。

Description

本発明は、一般式（Ｆ）の化合物、又はその塩もしくは異性体に関するプロセスを提供する。より詳細には、本発明は、高度に官能化されたエステルベースの薬、即ちナファモスタット、カモスタット及びそれらの誘導体の製造のための効果的かつ経済的な方法を提供する。

ＦＵＴ－１７５又は６’－アミジノ－２－ナフチル－４－グアニジノベンゾエート二塩酸塩としても知られるメシル酸ナファモスタットは、Ｆｕｊｉｉら（ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ，１９８１，６６１，３４２）によって合成され、膵炎（Ｓｕｒｇｅｒｙ，２００１，１３０，１７５）、播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）、及び全身性炎症反応症候群などの炎症関連疾患の治療のために、１９８６年に日本たばこ産業株式会社によって市販された広域セリンプロテアーゼ阻害剤である。

別のグアニジン類似体であるカモスタットは、もともとはＦＯＹ－３０５として知られており、１９７７年に小野薬品工業株式会社によって初めて報告され、そのメシル酸塩は逆流性食道炎及び慢性膵炎の治療薬として１９８５年に日本で承認された（ＯｒｇＰｒｏｃｅｓｓＲｅｓＤｅｖ，２０２０，２４，９４０；Ｄｉｇｅｓｔｉｏｎ，２００４，３０，１７１；

ナファモスタット及びカモスタットの合成については、いくつかの方法が公開されている。ナファモスタット及びカモスタットの主な合成戦略は、ｐ－グアニジノ安息香酸としてのフラグメントＡ１や、６－ヒドロキシ－２－ナフトイミダミド（６－ｈｙｄｒｏｘｙ－２－ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄａｍｉｄｅ）としてのフラグメントＢ１や、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテートとしてのフラグメントＣ１など、複数のフラグメントの生成、そしてナファモスタットの生成のための２つのフラグメント（Ａ１及びＢ１）のカップリング、及びカモスタットの合成のための２つの主要フラグメント（Ａ１及びＣ１）のカップリングに基づいている。

前述のプロセスのほとんどは、フラグメントＡ１及びＢ１の生成のための類似した基本的な経路に従うものであった。フラグメントＡ１及びＢ１からのナファモスタットの生成には、特定のカップリング剤が必要である。

中国特許出願公開第１０３０１２２１４Ａ号には、アミジノ－β－ナフトールメタンスルホン酸塩とグアニジンラジカル塩化ベンゾイル塩酸塩（ｇｕａｎｉｄｉｎｅｒａｄｉｃａｌｓｂｅｎｚｏｙｌｃｈｌｏｒｉｄｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅｓａｌｔ)から、ピリジン中０～５℃でメシル酸ナファモスタット塩酸塩（Ｎａｆａｍｏｓｔａｔｍｅｓｙｌａｔｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）を生成し、最終工程でメシル酸ナファモスタットに変換する方法が記載されている。

２０１３年の中国特許第１０３６４１７４９Ｂ号及び中国特許第１０３６４１７４９Ｂ号には、メチレンジクロリド混合中で、４，５－ジシアノイミダゾール（ＤＣＩ）をカップリング剤として使用して、メシル酸ナファモスタットを、ｐ－グアニジノ安息香酸塩酸塩、６－アミジノ－β－ナフトールから生成する方法が記載されており、０～５℃は１時間撹拌され、その後温度を１８～２２℃に高め、断熱反応８～１２時間後、最終的にメシル酸塩として得られる。

大韓民国登録特許第１０１５９５７４７Ｂ１号は、ｐ－グアニジノ安息香酸塩酸塩と６－アミジノ－２－ナフトールメタンスルホン酸塩から、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）と４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存在下、カップリング剤としてのピリジン中で、メシル酸ナファモスタットを生成する方法を特許請求の範囲としている。

欧州特許第０４６５９１３Ｂ１号には、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などの縮合剤を用いて、ジアミノトリフルオロメチルピリミジン誘導体を生成するための方法が記載されている。

中国特許出願公開第１１３９９９１４５Ａ号には、ｐ－クロロ安息香酸と６－アミジノ－２－ナフトール塩酸塩から、カルボジイミドベースのＤＣＣをカップリング試薬として利用して、ナファモスタットを生成する方法が記載されている。

欧州特許第００４８４３３Ｂ１号にも、ＤＣＣを４－グアニジノ安息香酸塩酸塩と反応させ、次いで６－アミジノ－２－ナフトールメタンスルホン酸塩とカップリングさせる、メシル酸ナファモスタットを生成する方法が記載されている。

同様に、別のグアニジン類似体であるカモスタットも、ＤＩＣ、ＥＤＣ、ＤＣＣなどの有害な化学物質又はカップリング試薬を用いて合成した。

Ｆｕｊｉらは１９７７年に米国特許第４，０２１，４７２号において、Ｎ，Ｎ－ジメチルカルバモイルメチル－ｐ－ヒドロキシベンゾエートとｐ－グアニジノ安息香酸の酸塩化物誘導体を、ピリジン中で室温にて２時間反応させることによる、メシル酸カモスタットの合成を報告している。重炭酸ナトリウム溶液を添加し、濾過し、次いでメタノールに溶解し、メタンスルホン酸で酸性にすることによって結晶が生成された。ジエチルエーテルを加えると、メシル酸カモスタットが沈殿する。

上述した分子の合成に関する先行技術の方法のほとんどは、カルボジイミドベースのカップリング試薬を用いたフラグメントＡ１とフラグメントＢ１（又はフラグメントＣ１）のカップリングを要し、これはプロセスを非常に高額にし、またワークアップが面倒になる。

これらの薬の重要性を考慮すると、安価で作業が容易な、効果的なカップリング条件が強く求められる。この方向で、本発明は、安価で効果的なカップリング試薬としてトリハロトリアジンを利用してナファモスタット及びカモスタットを合成するための代替的かつ効果的な方法を提供し、さらに、ワークアップに関する作業の容易さに対してさらなる利点も提供するものである。

発明の目的
本発明の目的は、一般式（Ｆ）の化合物に関するプロセスを提供することである。

本発明の別の目的は、ナファモスタット及びカモスタット薬並びにそれらの誘導体を生成するための、新規で実用的かつ経済的なルートを提供することである。

本発明のさらに別の目的は、エステルを生成するための新規かつ極めて経済的なカップリング剤としてトリハロトリアジン、より好ましくはトリクロロトリアジン（ＴＣＴ）を研究し、そしてナファモスタット、カモスタット薬及びその誘導体の合成における利用を調査することである。

従って本発明は、一般式Ｆの化合物を生成するためのプロセスを提供するものであって、

式中、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨであり、
環Ｘ及びＹは、アリール、ヘテロアリール、拡張された、ナフタレン、フェナントレン、キノリン、イソキノリンからなる群から選択される環であり、
Ｒ_１は、グアニジニル（ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌ）、アミジニル（ａｍｉｄｉｎｙｌ）、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチルアセチル、ハロゲン、アルキル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メトキシ基、Ｏ－ベンジルエステル、Ｎ－ベンジルエステル、ヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基であり、
Ｒ_２は、グアニジニル、アミジニル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチルアセチル、ハロゲン、アルキル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メトキシ基、Ｏ－ベンジルエステル、Ｎ－ベンジルエステル、ヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換ベンゼンであり、
前記プロセスは以下の各工程、即ち、
ｉ．２，４，６－トリハロ－１，３，５－トリアジンと塩基を、２５～４０^０Ｃで５分間反応させ、活性複合体を得る工程と、
ｉｉ．工程ｉで得られた活性複合体とフラグメントＡを、４０～６０℃で４時間反応させ、中間複合体を得る工程と、
ｉｉｉ．工程ｉｉで得られた中間複合体を、０～１の範囲の比率でフラグメントＢと、０～１の範囲の比率でフラグメントＣと、反応させ、化合物Ｄを得る工程と、
ｉｖ．工程ｉｉｉで得られた化合物Ｄを重炭酸ナトリウム水溶液で処理する工程と、
ｖ．工程ｉｖで得られた化合物Ｄの得られた重炭酸塩を、任意に精製する工程と、
ｖｉ．工程ｉｖ及び工程ｖで得られた化合物Ｄを、メタノール存在下にて、メタンスルホン酸で処理して、式Ｆを得る工程と、を含む。

本発明の一実施形態において、代表的な化合物は、メシル酸ナファモスタット及びメシル酸カモスタットから選択される。

本発明の別の実施形態では、フラグメントＡは、エタノール中、塩基の存在下でｐ－アミノ安息香酸（１）をチオ尿素（４）と反応させることによって生成される。

本発明の別の実施形態では、塩基は、ピリジン（ｐｙ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）からなる群から選択され、より好ましくはＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）である。

本発明の別の実施形態では、トリハロトリアジンが、トリクロロトリアジン、トリブロモトリアジン、トリフルオロトリアジンからなる群から選択される。

本発明の別の実施形態では、塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸アンモニウム、より好ましくは炭酸カリウムから選択される。

本発明の別の実施形態において、メシル酸ナファモスタットの収率は５４～７０％であり、メシル酸カモスタットの収率は１７～２８％である。

本発明の一実施形態において、代表的な化合物は以下から選択される。

本発明の別の実施形態では、トリハロトリアジンは、トリクロロトリアジン、トリブロモトリアジン、トリフルオロトリアジンからなる群から選択される。

使用した略語のリスト

図１は、ナファモスタット、カモスタット及びそれらの誘導体の生成のための、プロセスのスキームを示す。図２は、メシル酸ナファモスタットの^１Ｈ－ＮＭＲを示す。図３は、メシル酸ナファモスタットの^１３Ｃ－ＮＭＲを示す。図４は、メシル酸ナファモスタットのＤＥＰＴを示す。図５は、メシル酸カモスタットの^１Ｈ－ＮＭＲを示す。図６は、メシル酸カモスタットの^１３Ｃ－ＮＭＲを示す。図７は、メシル酸カモスタットのＤＥＰＴを示す。

本発明の主な態様は、一般式（Ｆ）の化合物のためのプロセスを提供することであって、

式中、ＺはＯ、Ｓ、ＮＨであり、
環Ｘ及びＹは、アリール、ヘテロアリール、拡張された、ナフタレン、フェナントレン、キノリン、イソキノリンからなる群から選択される環であり、
Ｒ_１は、グアニジニル、アミジニル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチルアセチル、ハロゲン、アルキル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メトキシ基、Ｏ－ベンジルエステル、Ｎ－ベンジルエステル、ヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基であり、
Ｒ_２は、グアニジニル、アミジニル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチルアセチル、ハロゲン、アルキル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メトキシ基、Ｏ－ベンジルエステル、Ｎ－ベンジルエステル、ヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、置換ベンゼンであって、
ｉ．２，４，６－トリハロ－１，３，５－トリアジンと塩基を、２５～４０℃で５分間反応させて活性複合体を得る工程と、
ｉｉ．工程ｉで得られた活性複合体を、フラグメントＡと４０～６０℃で４時間反応させて中間複合体を得る工程と、
ｉｉｉ．工程ｉｉで得られた中間化合物を、０～１の範囲の比率でフラグメントＢと、０～１の範囲の比率でフラグメントＣと反応させて、化合物Ｄを得る工程と、
ｉｖ．工程ｉｉｉで得られた化合物Ｄを重炭酸ナトリウム水溶液で処理する工程と、
ｖ．工程ｉｖで得られた化合物Ｄの、得られた重炭酸塩を任意に精製する工程と、
ｖｉ．工程ｉｖ及び工程ｖで得られた化合物Ｄを、メタノール存在下にて、メタンスルホン酸で処理して、式Ｆを得る工程と、を含む。

この実施形態の文脈において、カップリング剤トリハロトリアジンは、トリクロロトリアジン、トリブロモトリアジン、トリフルオロトリアジンから選択され、より好ましくは安価なトリクロロトリアジンであり、そして塩基は、ピリジン（ｐｙ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）から選択され、より好ましくはＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）である。

本発明の一実施形態では、フラグメントＡは、エタノール中、塩基の存在下でｐ－アミノ安息香酸（１）をチオ尿素（４）と反応させることによって生成される。

この実施形態の文脈において、塩基は、ピリジン（ｐｙ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）のリストより選択され、より好ましくはＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）である。

別の実施形態によると、本発明は、ピリジン（ｐｙ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、より好ましくはＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基の存在下で、カップリング試薬としてトリクロロトリアジン、トリブロモトリアジン、トリフルオロトリアジン、より好ましくは安価なトリクロロトリアジン（ＴＣＴ）を使用する、フラグメントＡ１、即ちｐ－グアニジノ安息香酸と、フラグメントＢ１、即ち６－ヒドロキシ－２－ナフトイミダミドとのカップリングによるナファモスタットの生成プロセスを提供する。ナファモスタット（Ｄ１）を重炭酸塩で処理した後に、炭酸塩として沈殿させ、続いてメタンスルホン酸（ＭＳＡ）で酸性化してメシル酸ナファモスタット（Ｆ）を得る。

別の実施形態によれば、本発明は、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸アンモニウム、より好ましくは炭酸カリウムから選択される塩基存在下での、ｐ－アミノ安息香酸１と三酸化チオ尿素（ｔｈｉｏｕｒｅａｔｒｉｏｘｉｄｅ）２との反応によるフラグメントＡ１の生成プロセスを提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、過酸化水素／過酢酸系を用いた酸化による、チオ尿素４からの三酸化チオ尿素２の合成プロセスを提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、シアノのアミジンへの酸触媒による変換を介した、化合物５からのフラグメントＢ１の合成プロセスを提供する。

別の実施形態によると、本発明は、ブロモ基からシアノ基への変換を介した、化合物６からの化合物５の合成プロセスを提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、２段階反応を介した、β－ナフトール７からの化合物６の合成プロセスを提供する。

別の実施形態によると、本発明は、ピリジン（ｐｙ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、より好ましくはＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）などの塩基存在下で、カップリング試薬としてトリクロロトリアジン、トリブロモトリアジン、トリフルオロトリアジン、より好ましくは安価なトリクロロトリアジンを用いる、フラグメントＡ１、即ちｐ－グアニジノ安息香酸と、フラグメントＣ１、即ち２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテートとのカップリングによるカモスタットの生成プロセスを提供する。カモスタット（Ｄ２）を重炭酸塩で処理した後に炭酸塩として沈殿させ、続いてメタンスルホン酸（ＭＳＡ）で酸性化してメシル酸カモスタット（Ｆ）を得る

別の実施形態によれば、本発明は、４－ヒドロキシフェニル酢酸８とＮ，Ｎ－ジメチルブロモアセトアミド９とのカップリングによる、フラグメントＣ１の合成プロセスを提供する。

別の実施形態によると、本発明は、ブロモアセチルブロミド１０とＮ，Ｎ－ジメチルアミン塩酸塩とのカップリングからの、化合物９の合成プロセスを提供する。

別の実施形態によれば、本発明は、カップリング試薬としてトリクロロトリアジン、トリブロモトリアジン、トリフルオロトリアジン、より好ましくは安価なトリクロロトリアジンを用いた、ｐ－アミノ安息香酸１とチオ尿素４とのカップリングからの、フラグメントＡの合成プロセスを提供する。

すべての生成物混合物を薄層クロマトグラフィーによって分析した。ＵＶ不活性化合物を染色溶液中で可視化し、ＵＶ活性化合物をＵＶランプ（λ＝２５４ｎｍ）で検出した。すべての反応は、必要に応じて不活性雰囲気下で行われた。

ＮＭＲスペクトル（^１ＨＮＭＲ、^１３Ｃ、ＤＥＰＴ）を、ＣＤＣｌ_３及びＣＤ_３ＯＤ溶媒を用いて、４００ＭＨｚ分光計で記録した。

ＥＳ１－ＭＳ及びＨＲＭＳスペクトルは、ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ及びＨＲＭＳ－６５４０－ＵＨＤ装置で記録した。旋光度をパーキン・エルマーの偏光計で測定した。

カラムクロマトグラフィーはシリカゲル（６０～１２０、２３０～４００メッシュ）を用いて実施した。

トリクロロトリアジン（ＴＣＴ）は、安価で安定したカップリング試薬であり、これを用いることで、ナファモスタット、カモスタット及びそれらの誘導体の、費用対効果の高い合成ルートが得られる。

カップリング試薬としてＴＣＴを消費することで、ナファモスタットやカモスタットの生成が容易になり、収率が高く、不純物が少なく、工業生産に適したものになる。

フラグメントＡ１、Ｂ１、Ｃ１、並びにメシル酸ナファモスタット及びメシル酸カモスタットの合成スキームが、実施例に示されている。表１及び表２は、使用した反応物質及び反応条件を、得られた生成物とそれらの収率と共に示す。

例
以下の実施例は例示の目的で示すものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

例１：フラグメントＡ１（ｐ－グアニジノ安息香酸塩酸塩）の合成

工程１：二酸化チオ尿素（３）と三酸化チオ尿素（２）の合成：

チオ尿素（４）５０ｇ（０．６５７ｍｏｌ、１当量）を４０℃の温水２００ｍＬに加え、十分に撹拌してチオ尿素を完全に溶解させた。このようにして作成したチオ尿素水溶液を冷却し、次いで、３７１．４２ｍＬの過酸化水素（濃度：３０％）（４．６ｍｏｌ、７当量）を、溶液温度が１０℃未満に保たれるほどの速度で、ゆっくり添加した。その後、溶液を０℃まで冷却し、約３０分間撹拌して結晶を成長させた。結晶成長後、０℃の固液混合物を速やかに濾過し、分画した結晶を５０℃で乾燥させた。さらに、反応混合物をエタノールで処理して、未反応のチオ尿素を除去した。このようにして得られた結晶の収率は６４％であり、４５ｇの二酸化チオ尿素（３）がそれぞれ得られた。過酢酸（４８．５４ｍＬ、０．６６４ｍｏｌ）を０℃で０．５時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）中の二酸化チオ尿素（３）（１８ｇ、０．６６４ｍｏｌ）を添加し、これを室温にゆっくりと温め、終夜撹拌した。沈殿物（２）（三酸化チオ尿素）を濾過によって取り除き、さらに得られた溶液をロタバポア（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）で蒸発させ、さらにエタノールで洗浄することで、三酸化チオ尿素（２）（１７ｇ、収率：６７％）をそれぞれ得た。ｍ．ｐ．＝１３２～１３４^０Ｃ、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚｃａｌｃｄ．ｆｏｒＣＨ_５Ｎ_２Ｏ_３Ｓ，１２５．０１（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ１２５．１２。

工程２：４－グアニジノ安息香酸（Ａ１）の合成

炭酸カリウム（６．０１ｇ、０．０４３５ｍｏｌ）を、水（４０ｍｌ）中の４－アミノ安息香酸（１）（６ｇ、０．０４３５ｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌し、次いで、三酸化チオ尿素（２）（８．１４ｇ、０．０６５３ｍｏｌ）をゆっくりと添加した。白色固体が沈殿し、混合物を室温でさらに１時間撹拌した。濾過後、白色固体を１Ｎ塩化水素のメタノール溶液（５０ｍＬ）に溶解し、０．５時間撹拌した。溶媒をロタバポアで除去し、生成物がその塩酸塩（６．５ｇ、収率：８３％）として得られた。ｍ．ｐ．＝２８０～２８５^０Ｃ。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）δ １１．１６（ｓ，１Ｈ），１０．１９（ｓ，１Ｈ），７．９７－７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．７０（ｓ，３Ｈ），７．３３－７．３５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_８Ｈ_１０Ｎ_３Ｏ_２，１８０．０７（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ１８０．１８。

例２：フラグメントＢ１（６－ヒドロキシ－２－ナフトイミダミドメタンスルホン酸塩）の合成

工程１：６－ブロモナフタレン－２－オール（６）の合成：

β－ナフトール（７）４０ｇ（１モル）及び氷酢酸１００ｍｌを、滴下漏斗及び還流冷却器を取り付けた丸底フラスコに入れた。酢酸３０ｍｌ中の臭素８８ｇ（２モル）の溶液を、滴下漏斗を通して１５～３０分間かけて添加した。添加中にフラスコを穏やかに振盪し、β－ナフトールがこの時間中に溶解し、熱が発生した。混合物を、臭化水素の過剰なロスを避けるために、添加の終わりに向けていくらか冷却し、次いで、３０ｍｌの水を添加し、混合物を沸騰するまで加熱した。続いて、反応混合物を１００℃に冷却し、５ｇの花状スズ（ｍｏｓｓｙｔｉｎ）を添加し、金属が溶解するまで沸騰させた。次いで、２回目の分の５ｇのスズを添加し、煮沸させることで溶解させ、最後に３回目の分の３２ｇ（合計４２ｇ）のスズを投入した。混合物を３時間沸騰させ、５０℃に冷却し、吸引濾過した。このようにして取り除かれた結晶質のスズ塩を、漏斗上で、冷酢酸１００ｍｌで洗浄し、洗液は濾液の主要部分に添加された。この濾液を冷水中で撹拌した。沈殿した６－ブロモ－２－ナフトール（６）を吸引濾過し、漏斗から取り出し、冷水１００ｍｌと攪拌することで洗浄した。再度濾過し、１００℃で乾燥させた後、６－ブロモ－２－ナフトール（６）６０ｇ（収率９１％）を得た。この粗生成物は１２３～１２７℃で融解し、若干のスズを含んでいるが、ほとんどの目的には十分な純度である。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．０８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６２－７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１１（ｍ，２Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１０Ｈ_８ＢｒＯ，２２２．９７（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ２２４．０８。

工程２：６－ヒドロキシ－２－ナフトニトリル（５）の合成：

ＤＭＦ中の、３０ｇの６－ブロモ－２－ナフトール（６）及び１５ｇのＣｕＣＮの混合物を、１５０℃で５～６時間、勢いよく撹拌した。室温まで冷却した後、混合物に１０％ＮａＯＨを添加し、５分間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を水で洗浄した。次いで、３ＮＨＣｌを用いてｐＨを２～３に調整した。沈殿物を濾過によって回収し、６－ヒドロキシ－２－ナフトニトリル（５）を褐色固体（２０ｇ、８７％）として得た。ｍ．ｐ．＝１６５～１７０^０Ｃ。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ １０．０５（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０７－８．０５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９５（ｍ，１Ｈ）７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．０４－７．０２（ｍ、１Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１１Ｈ_８ＮＯ，１７０．０６（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ１７０．１９。

工程３：６－ヒドロキシ－２－ナフトイミダミドメタンスルホン酸塩（Ｂ１）の合成：

６－ヒドロキシ－２－ナフトニトリル（５）１０ｇ（５０ｍｍｏｌ）を冷却した飽和ＭｅＯＨ－ＨＣｌ溶液（５０ｍｌ）に加え、混合物を室温で終夜撹拌し、濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に溶解し、気体のＮＨ_３を５０℃で３時間、溶液に導入した。混合物を真空中で濃縮し、残渣に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を、撹拌しながら添加した。沈殿物を回収し、水、次いでアセトンで洗浄し、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の沈殿物の懸濁液を、ＭＳＡ（５．８ｇ、６０ｍｍｏｌ）で処理した。Ｅｔ_２Ｏを溶液に添加し、沈殿物を回収して、６－ヒドロキシ－２－ナフトイミダミドメタンスルホン酸塩（Ｂ１）（９．２ｇ、６５％）を得た。ＥｔＯＨからの再結晶により、淡黄色粉末として分析試料が得られた。ｍｐ２２７～２２８℃。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ９．２０（ｓ，２Ｈ），８．９５（ｓ，２Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．９２－７．９０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ１Ｈ），７．８５－７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２－７．７０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１１Ｈ_１１Ｎ_２Ｏ，１８７．０８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ１８７．２２。

例３：フラグメントＣ１（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート）の合成

工程１：２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９）の合成。

ブロモアセチルブロミド（１０）（１．５２ｍＬ、１７．２８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）に溶解し、ジメチルアンモニウム塩化物（１ｇ、１２．３４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を、ＤＣＭ及び水で後処理した。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空中で濃縮した。粗生成物（９）は黄色オイル（０．４５０ｇ、５４％）として得られ、精製することなくさらに使用することができる。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）δ ４．３４（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ）、ｍ／ｚ＝１６４．９７，ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_４Ｈ_９ＢｒＮＯ，１６５．９８（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ１６７．０２。

工程２：２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテート（Ｃ１）の合成：

２－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（９）（０．５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）及びｐ－ヒドロキシフェニル酢酸（８）（０．４５０ｇ、３．０１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン（０．４２５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。得られた混合物を７時間還流した。反応が完了し次第（ＴＬＣで確認）、溶媒を蒸発させ、フラグメントＣ１をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，２：８）Ｒ_ｆ＝０．４；収量（０．６０ｇ、８１％）；白色固体；ｍ．ｐ．：１０３～１０７℃。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）δ ９．３９（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０８（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），６．７４－６．７２（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ）、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１２Ｈ_１６ＮＯ_４２３８．１０（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ２３８．２６。

例４：６－カルバミミドイルナフタレン－２－イル４－グアニジノベンゾエートジメシラート（メシル酸ナファモスタット）の合成：

２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（７０ｍｌ）を丸底フラスコに取り、室温で５分間撹拌した。反応混合物に、４－グアニジノ安息香酸、即ちフラグメントＡ１（９．６２ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４時間撹拌した。次いで、６－ヒドロキシ－２－ナフトイミダミド、即ちフラグメントＢ１（１０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応、即ち生成物Ｄ１の生成が完了し次第（ＴＬＣで観察）、重炭酸塩溶液を反応混合物に添加し、生成物の沈殿のために１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、続いて水、アセトン及びメタノールで洗浄した。次いで、沈殿物をメタノールに溶解し、メタンスルホン酸で処理した。ジエチルエーテルの添加で、メシル酸ナファモスタット（Ｆ）が沈殿する（１３ｇ、収率７０％）。ｍ．ｐ．＝２５７～２６２^０Ｃ。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）δ １０．３３（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｓ，２Ｈ），９．２９（ｓ，２Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．１７（ｍ，４Ｈ），８．０２－７．８８（ｍ，６Ｈ），７．６６－７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７－７．４５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｓ，６Ｈ）。^１３ＣＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）δ １６６．０，１６４．４，１５５．８，１５０．９，１４２．１，１３６．１，１３２．０，１３１．４，１３０．２，１２９．９，１２８．９，１２５．９，１２５．３，１２４．９，１２３．８，１２３．０，１１９．４、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_１９Ｈ_１８Ｎ_５Ｏ_２３４８．１４（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ３４８．３８。

例５：６－カルバミミドイルナフタレン－２－イル４－グアニジノベンゾエートジメシラート（メシル酸ナファモスタット）の合成：

２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（７０ｍｌ）を丸底フラスコに取り、室温で５分間撹拌した。反応混合物に、４－グアニジノ安息香酸、即ちフラグメントＡ１（９．６２ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４時間撹拌した。次いで、６－ヒドロキシ－２－ナフトイミダミド、即ちフラグメントＢ１（１０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応、即ち生成物Ｄ１の生成が完了し次第（ＴＬＣで観察）、重炭酸塩溶液を反応混合物に添加し、生成物の沈殿のために１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、続いて水、アセトン及びメタノールで洗浄した。次いで、沈殿物をメタノールに溶解し、メタンスルホン酸で処理した。ジエチルエーテルの添加で、メシル酸ナファモスタット（Ｆ）が沈殿する（１１．７ｇ、収率６３％）。

例６：６－カルバミミドイルナフタレン－２－イル４－グアニジノベンゾエートジメシラート（メシル酸ナファモスタット）の合成：

２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（７０ｍｌ）を丸底フラスコに取り、室温で５分間撹拌した。反応混合物に、４－グアニジノ安息香酸、即ちフラグメントＡ１（９．６２ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４時間撹拌した。次いで、６－ヒドロキシ－２－ナフトイミダミド、即ちフラグメントＢ１（１０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応、即ち生成物Ｄ１の生成が完了し次第（ＴＬＣで観察）、重炭酸塩溶液を反応混合物に添加し、生成物の沈殿のために１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、続いて水、アセトン及びメタノールで洗浄した。次いで、沈殿物をメタノールに溶解し、メタンスルホン酸で処理した。ジエチルエーテルの添加で、メシル酸ナファモスタット（Ｆ）が沈殿する（１１ｇ、収率６０％）。

例７：６－カルバミミドイルナフタレン－２－イル４－グアニジノベンゾエートジメシラート（メシル酸ナファモスタット）の合成：

２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（５ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（７０ｍｌ）を丸底フラスコに取り、室温で５分間撹拌した。反応混合物に、４－グアニジノ安息香酸、即ちフラグメントＡ１（９．６２ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４時間撹拌した。次いで、６－ヒドロキシ－２－ナフトイミダミド、即ちフラグメントＢ１（１０ｇ、５３．７６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応、即ち生成物Ｄ１の生成が完了し次第（ＴＬＣで観察）、重炭酸塩溶液を反応混合物に添加し、生成物の沈殿のために１０分間撹拌した。沈殿物を濾過によって回収し、続いて水、アセトン及びメタノールで洗浄した。次いで、沈殿物をメタノールに溶解し、メタンスルホン酸で処理した。ジエチルエーテルの添加で、メシル酸ナファモスタット（Ｆ）が沈殿する（１０ｇ、収率５４％）。

例８：４－（２－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソエチル）フェニル４－グアニジノベンゾエートメタンスルホナート（メシル酸カモスタット）の合成：

２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）（０．２５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（２０ｍｌ）を丸底フラスコに加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に、４－グアニジノ安息香酸Ａ１（０．５００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４時間撹拌した。次に、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテートＣ１（０．６６２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応、即ち生成物Ｄ２の生成が完了し次第（ＴＬＣによって確認）、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、生成物Ｄ２をメタノールに溶解し、メタンスルホン酸で処理し、ジエチルエーテルの添加でメシル酸カモスタット（Ｆ）を沈殿させた。ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ，７：３）Ｒ_ｆ＝０．６；（０．７５ｇ、収率２８％）；白色固体；ｍ．ｐ．：１５３～１５８℃。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）δ ８．２８－８．２６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８－７．４３（ｍ，４Ｈ），７．２１－７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，２Ｈ），３．８５（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，３Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｓ，３Ｈ）。^１３Ｃ｛^１Ｈ｝ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １７１．４，１６７．６，１６４．２，１５６．２，１４９．９，１４０．４，１３１．９，１３１．４，１３０．４，１２７．２，１２３．４，１２１．３，６１．３，３９．２，３８．０，３４．７，３４．４、ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｍ／ｚｃａｌｃｄｆｏｒＣ_２０Ｈ_２３Ｎ_４Ｏ_５３９９．１６（Ｍ＋Ｈ）；ｆｏｕｎｄ３９９．４２。

例９：４－（２－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソエチル）フェニル４－グアニジノベンゾエートメタンスルホナート（メシル酸カモスタット）の合成：

２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）（０．２５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（２０ｍｌ）を丸底フラスコに加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に、４－グアニジノ安息香酸Ａ１（０．５００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４時間撹拌した。次に、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテートＣ１（０．６６２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応、即ち生成物Ｄ２の生成が完了し次第（ＴＬＣによって確認）、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、生成物Ｄ２をメタノールに溶解し、メタンスルホン酸で処理し、ジエチルエーテルの添加でメシル酸カモスタット（Ｆ）を沈殿させた（０．２０ｇ、収率２３％）。

例１０：４－（２－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソエチル）フェニル４－グアニジノベンゾエートメタンスルホナート（メシル酸カモスタット）の合成：

２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）（０．２５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（２０ｍｌ）を丸底フラスコに加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に、４－グアニジノ安息香酸Ａ１（０．５００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４時間撹拌した。次に、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテートＣ１（０．６６２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応、即ち生成物Ｄ２の生成が完了し次第（ＴＬＣによって確認）、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、生成物Ｄ２をメタノールに溶解し、メタンスルホン酸で処理し、ジエチルエーテルの添加でメシル酸カモスタット（Ｆ）を沈殿させた（０．１７ｇ、収率２０％）。

例１１：４－（２－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）－２－オキソエチル）フェニル４－グアニジノベンゾエートメタンスルホナート（メシル酸カモスタット）の合成：

２，４，６－トリクロロ－１，３，５－トリアジン（ＴＣＴ）（０．２５０ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及び４－メチルモルホリン（２０ｍｌ）を丸底フラスコに加え、室温で５分間撹拌した。反応混合物に、４－グアニジノ安息香酸Ａ１（０．５００ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で４時間撹拌した。次に、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル２－（４－ヒドロキシフェニル）アセテートＣ１（０．６６２ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で終夜撹拌した。反応、即ち生成物Ｄ２の生成が完了し次第（ＴＬＣによって確認）、溶媒を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーによって精製した。次いで、生成物Ｄ２をメタノールに溶解し、メタンスルホン酸で処理し、ジエチルエーテルの添加でメシル酸カモスタット（Ｆ）を沈殿させた（０．１５ｇ、収率１７％）。

例１２：ｐ－グアニジノ安息香酸（Ａ）の合成：

エタノール中のＴＣＴ（１当量）とチオ尿素（４）（１２ｇ、１当量）を丸底フラスコに取り、２時間撹拌して、両方の反応物質を消費させた。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、白色固体を得た。得られた固体１．５ｇをｐ－アミノ安息香酸（１）０．６９９ｇと共に１０ｍＬ丸底フラスコに取り、１５分間撹拌した。反応混合物の中にＮ－メチルモルホリン３．５６ｍＬを添加した。１時間後、両反応物質は消費され（ＴＬＣ分析）、４－グアニジノ安息香酸Ａが他のスポットと共に形成された。Ｎ－メチルモルホリンを真空下で除去し、生成物を、カラムクロマトグラフィーを用いて単離した（０．１５ｇ、収率１５％）。

本発明の利点
１．安価で安定なカップリング試薬としてのトリクロロトリアジン（ＴＣＴ）の使用が、先行技術で用いられているもの以上の利点を提供する。
２．本発明はまた、先行技術とは対照的にワークアップ中の操作の容易さを提供し、繰り返しの溶媒処理と洗浄を回避する。
３．トリクロロトリアジン（ＴＣＴ）の使用も、ナファモスタット、カモスタット及びそれらの誘導体の合成のための費用対効果の高いルートを提供する。
４．カップリング試薬としてＴＣＴを消費することで、ナファモスタットやカモスタットの生成が容易になり、収率が高く、不純物が少なく、工業生産に適したものになる。

Claims

式Ｆの化合物の生成プロセスであって、

式中、ＺはＯ、Ｓ、又はＮＨであり、
環Ｘ及びＹは、アリール、ヘテロアリール、又は拡張された、ナフタレン、フェナントレン、キノリン及びイソキノリンからなる群から選択される環であり、
Ｒ_１は、グアニジニル（ｇｕａｎｉｄｉｎｙｌ）、アミジニル（ａｍｉｄｉｎｙｌ）、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチルアセチル、ハロゲン、アルキル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メトキシ基、Ｏ－ベンジルエステル、Ｎ－ベンジルエステル、ヒドロキシル基、アリール基又はヘテロアリール基であり、
Ｒ_２は、グアニジニル、アミジニル、２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチルアセチル、ハロゲン、アルキル基、アミド基、シアノ基、ニトロ基、アミノ基、メトキシ基、Ｏ－ベンジルエステル、Ｎ－ベンジルエステル、ヒドロキシル基、アリール基、ヘテロアリール基又は置換ベンゼンであり、
前記プロセスは以下の工程、
ｉ．２，４，６－トリハロ－１，３，５－トリアジンと塩基を、２５～４０℃で５分間反応させ、活性複合体を得る工程と、
ｉｉ．工程ｉで得られた前記活性複合体とフラグメントＡを、４０～６０℃で４時間反応させ、中間化合物を得る工程と、

ｉｉｉ．工程ｉｉで得られた前記中間化合物を、０～１の範囲の比率でフラグメントＢと、０～１の範囲の比率でフラグメントＣと反応させ、化合物Ｄを得る工程と、

ｉｖ．工程ｉｉｉで得られた前記化合物Ｄを重炭酸ナトリウム水溶液で処理し、前記化合物Ｄの重炭酸塩を生成する工程と、
ｖ．工程ｉｖで得られた化合物Ｄの前記重炭酸塩を、任意に精製する工程と、
ｖｉ．工程ｉｖ及び工程ｖで得られた前記化合物Ｄを、メタノール存在下にて、メタンスルホン酸で処理し、式Ｆの前記化合物を得る工程と、を含むプロセス。
前記化合物Ｄがメシル酸ナファモスタット及びメシル酸カモスタットから選択される、請求項１に記載のプロセス。
フラグメントＡは、エタノール中、塩基の存在下でｐ－アミノ安息香酸（１）をチオ尿素（４）と反応させることによって生成される、請求項１に記載のプロセス。
前記塩基が、ピリジン（ｐｙ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）トリエチルアミン（Ｅｔ_３Ｎ）ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）からなる群から選択され、より好ましくはＮ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）である、請求項１に記載のプロセス。
前記トリハロトリアジンが、トリクロロトリアジン、トリブロモトリアジン、トリフルオロトリアジンからなる群から選択される、請求項１に記載のプロセス。
前記塩基が、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸アンモニウム、及び、より好ましくは炭酸カリウムから選択される、請求項１に記載のプロセス。
メシル酸ナファモスタットの収率が５４～７０％であり、メシル酸カモスタットの収率が１７～２８％である、請求項１に記載のプロセス。