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DE69826695T2 - Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen - Google Patents

Arylharnstoffderivate zur behandlung von inflammatorischen oder immunomodulatorischen erkrankungen Download PDF

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DE69826695T2
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David Gunn
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Description

  • Diese Erfindung betrifft die Verwendung einer Gruppe von Arylharnstoffen zur Verwendung als Medikamente zur Behandlung von zytokinvermittelten und durch proteolytische Enzyme vermittelten entzündlichen und immunmodulatorischen Krankheiten.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Zwei Klassen von Effektormolekülen, die kritisch für die Progression von rheumatoider Arthritis sind, sind proinflammatorische Zytokine und gewebeabbauende Proteasen. Kürzlich wurde eine Familie von Kinasen beschrieben, die wesentlich zur Kontrolle der Transkription und Translation der Strukturgene beiträgt, die für diese Effektormoleküle kodieren.
  • Die MAP-Kinasefamilie besteht aus einer Reihe von strukturverwandten prolingerichteten Serin/Threoninkinasen, die entweder durch Wachstumsfaktoren (wie zum Beispiel EGF) und Phorbolestern (ERK) oder durch IL-1, TNFα oder Stress (p38, JNK) aktiviert werden. Die MAP-Kinasen sind für die Aktivierung einer großen Vielfalt von Transkriptionsfaktoren und Proteinen verantwortlich, die in die transkriptionelle Kontrolle der Zytokinproduktion involviert sind. Ein Paar neuer Proteinkinasen, die in die Regulation der Zytokinsynthese involviert sind, wurde kürzlich durch eine Gruppe von SmithKline Beecham beschrieben (Lee et al. Nature 1994, 372, 739). Diese Enzyme wurden basierend auf ihrer Affinität isoliert, an eine Klasse von Verbindungen zu binden, die von SKB CSAID (cytokine suppressive antiinflammatory drugs, zytokinsuppressive antientzündliche Medikamente) genannt wurden. Es wurde gezeigt, dass die CSAID, Pyridinylimidazole, eine zytokininhibitorische Aktivität sowohl in vitro als auch in vivo haben. Die isolierten Enzyme CSBP-1 und -2 (CSAID-Bindeproteine 1 und 2) wurden kloniert und exprimiert. Über ein murines Homolog von CSBP-2, p38, wurde ebenso berichtet (Han et al. Science 1994, 265, 808).
  • Frühe Studien legten nahe, dass CSAID durch Stören von translationellen m-RNA-Ereignissen während der Zytokinbiosynthese funktionieren. Es wurde gezeigt, dass eine Inhibition von p38 sowohl die Zytokinproduktion (z. B. TNFα, IL-1, IL-6, IL-8; Lee et al. N. Y. Acad. Sci. 1993, 696, 149) als auch die Produktion proteolytischer Enzyme (z. B. MMP-1, MMP-3; Ridley et al. J. Immunol. 1997, 158, 3165) in vitro und/oder in vivo inhibiert.
  • Klinische Studien haben die TNFα-Produktion und/oder das Signalling mit einer Anzahl von Krankheiten verknüpft, einschließend rheumatoide Arthritis (Maini. J. Royal Coll. Physicians London 1996, 30, 344). Desweiteren wurden übermäßige Spiegel von TNFα mit einer großen Vielfalt von entzündlichen und/oder immunmodulatorischen Krankheiten in Verbindung gebracht, einschließend akutes rheumatisches Fieber (Yegin et al. Lancet 1997, 349, 170), Knochenresorption (Pacifici et al. J. Clin. Endocrinol. Metabol. 1997, 82, 29), postmenopausale Osteoporose (Pacifici et al. J. Bone Mineral Res. 1996, 11, 1043), Sepsis (Blackwell et al. Br. J. Anaesth. 1996, 77, 110), gramnegative Sepsis (Debets et al. Prog. Clin. Biol. Res. 1989, 308, 463), septischer Schock (Tracey et al. Nature 1987, 330, 662; Girardin et al. New England J. Med. 1988, 319, 397), endotoxischer Schock (Beutler et al. Science 1985, 229, 869; Ashkenasi et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1991, 88, 10535), toxisches Schocksyndrom (Saha et al. J. Immunol. 1996, 157, 3869; Lina et al. FEMS Immunol. Med. Microbiol. 1996, 13, 81), systemisches entzündliches Antwortsyndrom (Anon. Crit. Care Med. 1992, 20, 864), entzündliche Darmerkrankungen (Stokkers et al. J. Inflamm. 1995–6, 47, 97) einschließend die Crohnsche Krankheit (van Deventer et al. Aliment. Pharmacol. Therapeu. 1996, 10 (Suppl. 2), 107; van Dullemen et al. Gastroenterology 1995, 109, 129) und ulcerative Kolitis (Masuda et al. J. Clin. Lab. Immunol. 1995, 46, 111), Jarisch-Herxheimer-Reaktionen (Fekade et al. New England J. Med. 1996, 335, 311), Asthma (Amrani et al. Rev. Malad. Respir. 1996, 13, 539), Schocklunge (Roten et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1991, 143, 590; Suter et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1992, 145, 1016), akute fibrotische Lungenerkrankungen (Pan et al. Pathol. Int. 1996, 46, 91), Lungensarkoidose (Ishioka et al. Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis. 1996, 13, 139), allergische Atemwegserkrankungen (Casale et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 15, 35), Silikose (Gossart et al. J. Immunol. 1996, 156, 1540; Vanhee et al. Eur. Respir. J. 1995, 8, 834), Pneumokoniose von Kohlenarbeitern (Borm et al. Am. Rev. Respir. Dis. 1988, 138, 1589), Alveolarverletzungen (Horinouchi et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1996, 14, 1044), Leberversagen (Gantner et al. J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997, 280, 53), Lebererkrankungen während akuter Entzündung (Kim et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 1402), schwere alkoholische Hepatitis (Bird et al. Ann. Intern. Med. 1990, 112, 917), Malaria (Grau et al. Immunol. Rev. 1989, 112, 49; Taverne et al. Parasitol. Today 1996, 12, 290) einschließend Plasmodium-falciparum-Malaria (Perlmann et al. Infect. Immunit. 1997, 65, 116) und cerebrale Malaria (Rudin et al. Am. J. Pathol. 1997, 150, 257), nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM; Stephens et al. J. Biol. Chem. 1997, 272, 971; Ofei et al. Diabetes 1996, 45, 881), kongestive Herzinsuffizienz (Doyama et al. Int. J. Cardiol. 1996, 54, 217; McMurray et al. Br. Heart J. 1991, 66, 356), Schaden nach Herzerkrankungen (Malkiel et al. Mol. Med. Today 1996, 2, 336), Atherosklerose (Parums et al. J. Pathol. 1996, 179, A46), Alzheimersche Krankheit (Fagarasan et al. Brain Res. 1996, 723, 231, Aisen et al. Gerontology 1997, 43, 143), akute Enzephalitis (Ichiyama et al. J. Neurol. 1996, 243, 457), Gehirnverletzungen (Cannon et al. Crit. Care Med. 1992, 20, 1414; Hansbrough et al. Surg. Clin. N. Am. 1987, 67, 69; Marano et al. Surg. Gynecol. Obstetr. 1990, 170, 32), multiple Sklerose (M. S., Coyle. Adv. Neuroimmunol. 1996, 6, 143; Matusevicius et al. J. Neuroimmunol 1996, 66, 115) einschließend Demyelination und Oligodendrozytenverlust bei multipler Sklerose (Brosnan et al. Brain Pathol. 1996, 6, 243), fortgeschrittener Krebs (MucWierzgon et al. J. Biol. Regulators Homeostatic Agents 1996, 10, 25), lymphoide Malignitäten (Levy et al. Crit. Rev. Immunol. 1996, 16, 31), Pankreatitis (Exley et al. Gut 1992, 33, 1126) einschließend systemische Komplikationen bei akuter Pankreatitis (McKay et al. Br. J. Surg. 1996, 83, 919), verminderte Wundheilung bei Infektionsentzündung und Krebs (Buck et al. Am. J. Pathol. 1996, 149, 195), Myelodysplastische Syndrome (Raza et al. Int. J. Hematol. 1996, 63, 265), systemischer Lupus erythematosus (Maury et al. Arthritis Rheum. 1989, 32, 146), Gallenzirrhose (Miller et al. Am. J. Gasteroenterolog. 1992, 87, 465), Darmnekrose (Sun et al. J. Clin. Invest. 1988, 81, 1328), Psoriasis (Christophers. Austr. J. Dermatol. 1996, 37, S4), Strahlungsverletzungen (Redlich et al. J. Immunol. 1996, 157, 1705) und Toxizität nach Verabreichung von monoklonalen Antikörpern wie zum Beispiel OKT3 (Brod et al. Neurology 1996, 46, 1633). THFα-Spiegel wurden ebenso zu Empfänger-gegen-Transplantat-Reaktionen (Piguet et al. Immunol. Ser. 1992, 56, 409) in Beziehung gesetzt, einschließend Repertusionsverletzungen (Colletti et al. J. Clin. Invest. 1989, 85, 1333) und Homotransplantatabstoßungen einschließend derjenigen der Niere (Maun et al. J. Exp. Med. 1987, 166, 1132), Leber (Imagawa et al. Transplantation 1990, 50, 219), Herz (Bolling et al. Transplantation 1992, 53, 283) und Haut (Stevens et al. Transplant. Proc. 1990, 22, 1924), Homotransplantatabstoßung der Lunge (Grossman et al. Immunol. Allergy Clin. N. Am. 1989, 9, 153) einschließend chronische Homotransplantatabstoßung der Lunge (obliterative Bronchitis; LoCicero et al. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 1990, 99, 1059), als auch Komplikationen aufgrund eines vollständigen Hüftersatzes (Cirino et al. Life Sci. 1996, 59, 86). THFα wurde ebenso mit Infektionskrankheiten in Verbindung gebracht (Zusammenfassung: Beutler et al. Crit. Care Med. 1993, 21, 5423; Degre, Biotherapy 1996, 8, 219) einschließend Tuberkulose (Rook et al. Med. Malad. Infect. 1996, 26, 904), Helicobacter-pylori-Infektion während einer Ulcus-pepticum-Erkrankung (Beales et al. Gastroenterology 1997, 112, 136), Chagas-Krankheit, die von einer Trypanosoma-cruzi-Infektion herrührt (Chandrasekar et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996, 223, 365), Wirkungen von Shiga-ähnlichem Toxin, die von einer E.-coli-Infektion herrühren (Harel et al. J. Clin. Invest. 1992, 56, 40), Wirkungen von Enterotoxin A, die von einer Staphylococcus-Infektion herrühren (Fischer et al. J. Immunol. 1990, 144, 4663), Meningokokkeninfektion (Waage et al. Lancet 1987, 355; Ossege et al. J. Neurolog. Sci. 1996, 144, 1), und Infektionen mit Borrelia burgdorferi (Brandt et al. Infect. Immunol. 1990, 58, 983), Treponema pallidum (Chamberlin et al. Infect. Immunol. 1989, 57, 2872), Cytomegalievirus (CMV; Geist et al. Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 1997, 16, 31), Influenzavirus (Beutler et al. Clin. Res. 1986, 34, 491a), Sendaivirus (Goldfield et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1989, 87, 1490), Theilers Encephalomyelitisvirus (Sierra et al. Immunology 1993, 78, 399), und das Humanimmundefizienzvirus (HIV, Poli. Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 1990, 87, 782; Vyakaram et al. AIDS 1990, 4, 21; Badley et al. J. Exp. Med. 1997, 185, 55).
  • Weil eine Inhibition von p38 zu einer Inhibition der TNFα-Produktion führt, sind p38-Inhibitoren zur Behandlung der oben aufgeführten Krankheiten verwendbar.
  • Eine Anzahl von Krankheiten ist durch einen Überschuß oder eine unerwünschte matrixzerstörende Metalloprotease-(MMP)-Aktivität oder durch ein Ungleichgewicht im Verhältnis der MMP zu den Gewebeinhibitoren der Metalloproteinasen (TIMPs) vermittelt. Diese schließen Osteoarthritis (Woessner et al. J. Biol Chem. 1984, 259, 3633), rheumatoide Arthritis (Mullins et al. Biochim. Biophys. Acta 1983, 695, 117; Woolley et al. Arthritis Rheum. 1977, 20, 1231; Gravallese et al. Arthritis Rheum. 1991, 34, 1076), septische Arthritis (Williams et al. Arthritis Rheum. 1990, 33, 533), Tumormetastasen (Reich et al. Cancer Res. 1988, 48, 3307; Matrisian et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1986, 83, 9413), Paradontosen (Overall et al. J. Periodontal Res. 1987, 22, 81), Hornhautulzeration (Burns et al. Invest. Opthalmol. Vis. Sci. 1989, 30, 1569), Proteinurie (Baricos et al. Biochem. J. 1988, 254, 609), Koronarthrombose durch Zerreißen von atherosklerotischen Plaques (Henney et al. Proc. Nat'l. Acad. Sci., USA 1991, 88, 8154), aneurysmale Aortenkrankheit (Vine et al. Clin. Sci. 1991, 81, 233), dystrophobische Epidermolysis bullosa (Kronberger et al. J. Invest. Dermatol. 1982, 79, 208), degenerativer Knorpelverlust nach traumatischer Gelenkverletzung, durch MMP-Aktivität vermittelte Osteopenie, temperomandibulare Gelenkerkrankung und Demyelinationskrankheiten des Nervensystems (Chantry et al. J. Neurochem. 1988, 50, 688) ein.
  • Weil eine Inhibition von p38 zu einer Inhibition der MMP-Produktion führt, sind p38-Inhibitoren zur Behandlung der oben aufgeführten Krankheiten verwendbar.
  • Inhibitoren von p38 sind in Tiermodellen der TNFα-Produktion aktiv, die ein murines Lipopolysaccharid-(LPS)-Modell der TNFα-Produktion einschließen. Inhibitoren von p38 sind in einer Anzahl von Standardtiermodellen entzündlicher Erkrankungen aktiv, die carrageeninduziertes Ödem in der Rattenpfote, arachidonsäureinduziertes Ödem in der Rattenpfote, arachidonsäureinduzierte Peritonitis in der Maus, Resorption der langen Knochen im Rattenfötus, murine Typ-11-kollageninduzierte Arthritis und durch Freunds Adjuvans induzierte Arthritis in der Ratte einschließen. Daher sind Inhibitoren von p38 zur Behandlung von Krankheiten verwendbar, die durch eines oder mehrere der oben erwähnten Zytokine und/oder proteolytischen Enzyme vermittelt werden.
  • Der Bedarf neuer Therapien ist im Falle von arthritischen Erkrankungen besonders wichtig. Die primäre behindernde Wirkung von Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und septischer Arthritis ist der progressive Verlust der Gelenkknorpel und dadurch der Verlust der normalen Gelenkfunktion. Kein pharmazeutisches Mittel auf dem Markt ist in der Lage, diesen langsamen Knorpelverlust zu verhindern, obwohl nichtsteroide antientzündliche Medikamente (nonsteroidal antiinflammatory drugs, NSAIDs) gegeben wurden, um Schmerz und Schwellung zu bekämpfen. Das Endergebniss dieser Erkrankung ist der vollständige Verlust der Gelenkfunktion, der nur durch Gelenkersatzchirurgie behandelbar ist. P38-Inhibitoren halten die Progression des Knorpelverlustes an oder kehren die Progression des Knorpelverlustes um und erübrigen oder verzögern die chirurgische Intervention.
  • Mehrere Patente sind erschienen, die Polyarylimidazole und/oder Verbindungen beanspruchen, die Polyarylimidazole als Inhibitoren von p38 enthalten (zum Beispiel Lee et al. WO 95/07922; Adams et al. WO 95/02591, Adams et al. WO 95/13067; Adams et al. WO 95/31451). Es wurde berichtet, dass Arylimidazole an die Eisen(III)form von Cytochrom P450cam (Harris et al. Mol. Eng. 1995, 5, 143 und darin enthaltene Referenzen) komplexieren, was Bedenken verursachte, dass diese Verbindungen eine strukturbezogene Toxizität aufweisen können (Howard-Martin et al. Toxicol. Pathol. 1987, 15, 369). Daher verbleibt ein Bedarf für verbesserte p38-Inhibitoren.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung stellt Verbindungen bereit, die allgemein als Arylharnstoffe beschrieben werden, die sowohl Aryl- als auch Heteroarylanaloga einschließen, die p38-vermittelte Ereignisse inhibieren und dadurch die Produktion von Zytokinen (wie zum Beispiel TNFα, IL-1 und IL-8) und proteolytischen Enzymen (wie zum Beispiel MMP-1 und MMP-3) hemmen. Die Erfindung stellt ebenso die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer entzündlichen oder immunmodulatorischen Krankheit bereit, die durch p38 reguliert wird, wobei die Krankheit vorzugsweise durch ein Zytokin oder eine Protease vermittelt wird. Beispiele derartiger Zytokine schließen TNFα, IL-1 und IL-8 ein. Beispiele derartiger Proteasen schließen Kollagenase (MMP-1) und Stromelysin (MMP-3) ein.
  • Dementsprechend sind diese Verbindungen als therapeutische Mittel für derartige akute und chronische entzündliche und/oder immunmodulatorische Krankheiten verwendbar wie rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, septische Arthritis, rheumatisches Fieber, Knochenresorption, postmenopausale Osteoporose, Sepsis, gramnegative Sepsis, septischer Schock, endotoxischer Schock, toxisches Schocksyndrom, systemisches entzündliches Antwortsyndrom, entzündliche Darmerkrankungen einschließend die Crohnsche Krankheit und ulcerative Kolitis, Jarisch-Herxheimer-Reaktionen, Asthma, Schocklunge, akute fibrotische Lungenerkrankungen, Lungensarkoidose, allergische Atemwegserkrankungen, Silikose, Pneumokoniose von Kohlenarbeitern, Alveolarverletzungen, Leberversagen, Lebererkrankungen während akuter Entzündung, schwere alkoholische Hepatitis, Malaria einschließend Plasmodium-falciparum-Malaria und cerebrale Malaria, nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (non-insulin-dependent diabetes mellitus NIDDM), kongestive Herzinsuffizienz, Schaden nach Herzerkrankungen, Atherosklerose, Alzheimersche Krankheit, akute Enzephalitis, Gehirnverletzungen, multiple Sklerose (MS) einschließend Demyelination und Oligodendrozytenverlust bei multipler Sklerose, fortgeschrittener Krebs, lymphoide Malignitäten, Tumormetastasen, Pankreatitis einschließend systemische Komplikationen bei akuter Pankreatitis, verminderte Wundheilung bei Infektionen, Entzündungen und Krebs, Paradontose, Hornhautulzeration, Proteinurie, Myelodysplastische Syndrome, systemischer Lupus erythematosus, Gallenzirrhose, Darmnekrose, Psoriasis, Strahlungsverletzungen, Toxizität nach Verabreichung von monoklonalen Antikörpern wie zum Beispiel OKT3, Empfänger-gegen-Transplantat-Reaktionen einschließend Reperfusionsverletzungen und Homotransplantatabstoßungen einschließend Nieren-, Leber-, Herz- und Hauthomotransplantatabstoßungen, Homotransplantatabstoßung der Lunge einschließend chronische Homotransplantatabstoßung der Lunge (obliterative Bronchitis) als auch Komplikationen aufgrund eines vollständigen Hüftersatzes, und Infektionskrankheiten einschließend Tuberkulose, Helicobacter-pylori-Infektion während einer Ulcus-pepticum-Erkrankung, Chagas-Krankheit, die von einer Trypanosoma-cruzi-Infektion herrührt, Wirkungen von Shiga-ähnlichem Toxin, die von einer E.-coli-Infektion herrühren, Wirkungen von Enterotoxin A, die von einer Staphylococcus-Infektion herrühren, Meningokokkeninfektion und Infektionen mit Borrelia burgdorferi, Treponema pallidum, Cytomegalievirus, Influenzavirus, Theilers Encephalomyelitisvirus und dem Humanimmundefizienzvirus (HIV).
  • Dementsprechend ist die vorliegende Erfindung auf eine Verbindung der Formel I gerichtet,
    Figure 00080001
    worin
    A ein jeweils gegebenenfalls durch z. B. C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, -OH, -OR1, -NR1 2 substituiertes C6-12-Aryl oder C5-12-Heteroaryl ist,
    Figure 00080002
    R1 H oder C1-4-Alkyl ist;
    R2 und R3 jeweils unabhängig Halogen, -COOR1, -CN, -CONR7R8 oder -CH2NHR9 sind;
    R5 C3-5-Alkyl ist;
    R6 C1-6-Alkyl ist;
    R7 Wasserstoff ist;
    R8 Methyl ist;
    R9 Wasserstoff, Methyl oder -CO-R10 ist; und
    R10 Wasserstoff oder Methyl, gegebenenfalls substituiert mit NR6 2 oder COOR6 ist, zur Verwendung als Medikament.
  • Weiterhin kann die Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer entzündlichen oder immunmodulatorischen Erkrankung verwendet werden. Die Erkrankung kann durch p38 vermittelt werden, z. B. vermittelt durch ein oder mehrere Zytokine oder proteolytische Enzyme, die durch einen p38-vermittelten Prozess gebildet und/oder aktiviert werden.
  • Geeignete Heteroarylgruppen A schließen in Formel I aromatische Ringe mit 5–10 Kohlenstoffatomen oder Ringsysteme ein, die 1–2 Ringe enthalten, von denen wenigstens einer aromatisch ist, in dem ein oder mehrere, z. B. 1–4 Kohlenstoffatome in einem oder mehreren der Ringe durch Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatomen ersetzt sein können, sind aber nicht darauf beschränkt. Jeder Ring hat typischerweise 5–6 Atome. Zum Beispiel kann A 2- oder 3-Thienyl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 7-Indolyl oder 8-Chinolinyl oder zusätzlich gegebenenfalls substituiertes Phenyl, 2- oder 3-Thienyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, etc. sein. Zum Beispiel kann A 4-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 5-Methyl-2-thienyl, 4-Methyl-2-thienyl oder 5-Cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl sein.
  • Geeignete Alkylgruppen und Alkylanteile von Gruppen, z. B. Alkoxy etc. schließen durchweg Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, etc. ein, die alle geradkettigen und verzweigtkettigen Isomere wie zum Beispiel Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, etc. einschließen.
  • Geeignete Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl etc. ein.
  • Geeignete Arylgruppen schließen zum Beispiel Phenyl und 1- und 2-Naphthyl ein.
  • Geeignete Halogengruppen schließen F, Cl, Br, und/oder I ein, wobei eine Substitution von einer bis zur Per-Substitution (d. h. alle H-Atome auf einer Gruppe werden durch ein Halogenatom ersetzt) möglich ist und wobei ebenso eine gemischte Substitution von Halogenatomtypen auf einem gegebenen Rest möglich ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der Formel I schließen solche Verbindungen ein, worin R2 oder R3 -COOR1 oder -CONR7R8 ist, R1 C1-4-alkyl ist, R7 H ist und R8 Methyl ist, und solche Verbindungen, worin R5 Isopropyl oder tert-Butyl ist.
  • Die Erfindung betrifft ebenso Verbindungen der Formel II per se,
    Figure 00100001
    worin
    A ein jeweils gegebenenfalls durch z. B. C3-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, -OH, -OR1, -NR1 2 substituiertes C6-12-Aryl oder C5-12-Heteroaryl ist,
    Figure 00100002
    R1 H oder C1-4-Alkyl ist;
    R2 -COOR1, -CONR7R8 oder -CH2NHR9 ist;
    R5 C3-5-Alkyl ist;
    R6 C1-6-Alkyl ist;
    R7 H ist;
    R8 Methyl ist;
    R9 Wasserstoff, Methyl oder -CO-R10 ist; und
    R10 Wasserstoff oder Methyl, gegebenenfalls substituiert mit NR6 2 oder COOR6 ist,
    mit den Maßgaben, dass A nicht unsubstituiertes Naphthyl ist, und wenn A ein unsubstituiertes Phenyl ist, ist R2 -COOR1 oder -COONR7R8, R1 ist C2-4-Alkyl und R5 ist Isopropyl oder tert-Butyl.
  • Der Erfindung betrifft ebenso Verbindungen der Formel III,
    Figure 00110001
    worin
    A ein jeweils gegebenenfalls durch z. B. C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, -OH, -OR1, -NR1 2 substituiertes C6-12-Aryl oder C5-12-Heteroaryl ist,
    Figure 00110002
    R1 H oder C1-4-Alkyl ist;
    R3 -COOR1, -CONR7R8 oder -CH2NHR9 ist;
    R5 C3-5-Alkyl ist;
    R6 C1-6-Alkyl ist;
    R7 H ist;
    R8 Methyl ist;
    R9 Wasserstoff, Methyl oder -CO-R10 ist; und
    R10 Wasserstoff oder Methyl, gegebenenfalls substituiert mit NR6 2 oder COOR6 ist,
    mit den Maßgaben, dass:
    • (a) A nicht unsubstituiertes Naphthyl ist,
    • (b) wenn A ein unsubstituiertes Phenyl ist, ist R3 -COOR1 oder -CONR7R8 und R5 ist Isopropyl oder tert-Butyl, und
    • (c) wenn R5 Isopropyl ist, dann ist A nicht durch Halogen oder -OR1 substituiertes Phenyl.
  • Der Erfindung betrifft ebenso Verbindungen der Formel IV
    Figure 00120001
    worin
    A ein jeweils gegebenenfalls durch z. B. C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, -OH, -OR1, -NR1 2 substituiertes C6-12-Aryl oder C5-12-Heteroaryl ist,
    Figure 00120002
    R1 H oder C1-4-Alkyl ist;
    R2 -COOR1, -CONR7R8 oder -CH2NHR9 ist;
    R5 C3-5-Alkyl ist;
    R6 C1-6-Alkyl ist;
    R7 H ist;
    R8 Methyl ist;
    R9 Wasserstoff, Methyl oder -CO-R10 ist; und
    R10 Wasserstoff oder Methyl, gegebenenfalls substituiert mit NR6 2 oder COOR6 ist,
    mit der Maßgabe, dass wenn A ein unsubstituiertes Phenyl ist, ist R2 -COOR1 oder -CONR7R8, R1 ist C2-4-Alkyl und R5 ist Isopropyl oder tert-Butyl.
  • Die Erfindung schließt ebenso Verbindungen der Formel V ein,
    Figure 00120003
    worin
    A ein jeweils gegebenenfalls durch z. B. C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, -OH, -OR1, -NR1 2 substituiertes C6-12-Aryl oder C5-12-Heteroaryl ist,
    Figure 00130001
    R1 H oder C1-4-Alkyl ist;
    R2 -COOR1, -CONR7R8 oder -CH2NHR9 ist;
    R5 C3-5-Alkyl ist;
    R6 C1-6-Alkyl ist;
    R7 H ist;
    R8 Methyl ist;
    R9 Wasserstoff, Methyl oder -CO-R10 ist; und
    R10 Wasserstoff oder Methyl, gegebenenfalls substituiert mit NR6 2 oder COOR6 ist.
  • Die vorliegende Erfindung ist ebenso auf pharmazeutisch akzeptable Salze der Formel I gerichtet. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze sind dem Fachmann wohl bekannt und schließen basische Salze von anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Sulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure, Oxasäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzosäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure und Mandelsäure ein. Des Weiteren können pharmazeutisch akzeptable Salze der Formel I mit einem pharmazeutisch akzeptablen Kation gebildet werden, z. B. in dem Fall, wenn eine Substituentengruppe einen Carboxyrest umfasst. Geeignete pharmazeutisch geeignete Kationen sind dem Fachmann wohl bekannt und schließen Alkalikationen (wie z. B. Li+, Na+ oder K+), Erdalkalikationen (wie z. B. Mg+2, Ca+2 oder Ba+2), das Ammoniumkation und organische Kationen ein, die aliphatisch und aromatisch substituiertes Ammonium und quartäre Ammoniumkationen einschließen, wie z. B. solche, die aus Triethylamin, N,N-Diethylamin, N,N-Dicyclohexylamin, Pyridin, N,N-Dimethylaminopyridin, 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]oktan (DABCO), 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN) und 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undek-7-en (DBU) hervorgehen.
  • Die Verbindungen der Formeln I–V sind entweder im Stand der Technik bekannt oder können durch Verwendung von bekannten chemischen Reaktionen und Verfahren hergestellt werden. Ungeachtet dessen werden die folgenden allgemeinen präparativen Verfahren dargestellt, um dem Fachmann bei der Synthese der erfindungsgemäßen Inhibitoren zu helfen, wobei besondere detailliertere Beispiele im experimentellen Abschnitt dargestellt werden.
  • Allgemeine präparative Verfahren
  • Methyl-5-alkyl-3-aminothiophen-2-carboxylate können durch die Reaktion von Methylthioglycolat mit 2-Alkyl-2-chloracrylnitril in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise NaOMe (Ishizaki et al. JP 6025221 ; Verfahren A) erzeugt werden. Die Bildung von Harnstoff kann entweder eine Behandlung des auf diese Weise gebildeten Amins mit einem Isocyanat oder einem Isocyanat-Äquivalent (Verfahren A) oder die Umwandlung des Amins in ein Isocyanat oder ein Isocyanat-Äquivalent durch Behandlung mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent gefolgt von einer Reaktion mit einem zweiten Amin (Verfahren B) involvieren.
  • Verfahren A
    Figure 00140001
  • Verfahren B
    Figure 00150001
  • Wenn eine oder mehrere der Arylgruppen mit NO2 oder seinem Äquivalent substituiert ist, kann dieser Rest reduziert werden, indem entweder eine katalytische Hydrierung verwendet wird, z. B. mit H2 und Palladium-auf-Kohlenstoff, oder indem ein Hydridreagenz verwendet wird, z. B. KBH4 mit CuCl, um das korrespondierende Amin zu ergeben (Verfahren C).
  • Verfahren C
    Figure 00150002
  • Eine Umesterung des Harnstoffs kann in einem alkoholischen Lösungsmittel unternommen werden, wobei ein Lewissäuren-Katalysator verwendet wird, z. B. Titanalkoxid (Verfahren D).
  • Verfahren D
    Figure 00150003
  • Alternativ bringt Schützen des Amins, z. B. als das tert-Butylcarbamat, gefolgt von einer Verseifung des Esters, die korrespondierende aminogeschützte Carbonsäure hervor (Verfahren E). Eine Esterbildung kann eine große Vielfalt von Standardprotokollen verwenden, z. B. carbodiimidvermitteltes Koppeln, was von der Aminschutzgruppe abhängt. Schließlich erzeugt Entschützen Esteranaloga, z. B unter Verwendung einer Säurequelle wie z. B. HCl oder Trifluoressigsäure für das tert-Butylcarbamat, gefolgt von Harnstoffbildung, wie entweder in Verfahren A oder Verfahren B illustriert.
  • Verfahren E
    Figure 00160001
  • Amidanaloga können auf eine Weise erzeugt werden, die zu der in Verfahren E offenbarten ähnlich ist. Schutz des Amins, z. B. als das Benzylcarbamat, gefolgt von Aminbildung, z. B. unter Verwendung eines Amins in Anwesenheit von katalytischem Cyanid, ergibt das geschützte Amid (Verfahren F). Entschützen erzeugt Amidanaloga, z. B. mit HBr/Essigsäure oder katalytischer Hydrierung für das Benzylcarbamat, gefolgt von Harnstoffbildung, wie in Verfahren A illustriert.
  • Verfahren F
    Figure 00170001
  • Eine Verseifung von 3-Aminothiophen-2-carboxylatestern (z. B. mit KOH) bringt die Carbonsäure hervor, welche bei Behandlung mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent das 2H-Thieno[3,2,-d]oxazin-2,4(1H)-dion ergibt (Verfahren R). Die Reaktion des Thienooxazins mit einem Arylamin bringt dann den substituierten 2-Carboxythienylharnstoff hervor. Eine Aktivierung, z. B. mit SOCl2, gefolgt von einer Behandlung mit einem Alkohol, bringt den korrespondierenden Ester hervor. Alternativ bringt die Behandlung des aktivierten Zwischenproduktes mit einem primären oder sekundären Amin das korrespondierende Amid hervor.
  • Verfahren R
    Figure 00180001
  • Amidanaloga können ebenso durch direkte Behandlung des Methylesters mit einem Aluminiumamid (Verfahren G), gefolgt von der Harnstoffbildung wie in Verfahren A illustriert, erzeugt werden.
  • Verfahren T
    Figure 00180002
  • Die Erzeugung von Carbonsäureanaloga kann durch Hydrolyse der korrespondierenden Ester erzielt werden. Zum Beispiel stellt die katalytische Hydrierung des C-2-Benzylesters, z. B. unter Verwendung von H2 und Palladium-auf-Kohlenstoff, die Thiophen-2-Carbonsäure bereit (Verfahren H).
  • Verfahren H
    Figure 00190001
  • Harnstoffe, die primäre Amide enthalten, können zu den Aminomethylanaloga reduziert werden, indem z. B. eine BH3·THF-Lösung verwendet wird (Verfahren I). Die auf diese Weise erzeugten Amine können dann wie gewünscht funktionalisiert werden. Eine Amidbildung kann unter Verwendung von Säurechloriden oder von ihren Äquivalenten oder durch Standardkopplungsprotokolle erzielt werden. Zum Beispiel kann das Amin mit einem aminogeschützten Glycin, z. B. N-BOC-Glycin in Anwesenheit eines Carbodiimid-Katalysators, z. B. DCC, gekoppelt werden, gefolgt von einer Standardentfernung der Schutzgruppe, z. B. unter Verwendung einer Säurequelle wie z. B. HCl oder Trifluoressigsäure für das tert-Butylcarbamat (Verfahren I).
  • Verfahren I
    Figure 00190002
  • Geeignete Amine (A-NH2 mit A wie in den Formeln I–V) sind kommerziell verfügbar oder können durch eine beliebige Aminbildungsreaktion erzeugt werden, wie z. B. durch die Verwendung einer beliebigen Variation der Schmidt-Umlagerung. Daher kann zum Beispiel eine Carbonsäure mit einem Phosgenäquivalent, wie z. B. Ethylchlorformiat, und einer Säurequelle behandelt werden, um das Isocyanat zu erzeugen (Verfahren J). Das Isocyanat kann mit Wasser behandelt werden, um das korrespondierende Amin hervorzubringen, oder kann direkt mit einem zweiten Amin zur Reaktion gebracht werden, um einen Harnstoff hervorzubringen (Verfahren J).
  • Verfahren J
    Figure 00200001
  • Eine Lithiierung von 2-Alkylfuranen unter Verwendung von zum Beispiel n-BuLi, gefolgt von Abschrecken des 2-Furyllithium mit CO2, bringt die Furan-2-carbonsäure hervor (Verfahren K). Eine Dianionbildung unter Verwendung von zum Beispiel n-BuLi, gefolgt von einer Reaktion mit Tosylazid, dann Behandlung mit einem Diazomethanäquivalent, ergibt den Azidoester. Schließlich können Furananaloga von Methyl-5-alkyl-3-aminothiophen-2-caboxylaten durch Reduktion des Azids erzeugt werden, zum Beispiel mit H2 und Palladium-auf-Kohlenstoff (Verfahren K). Die Aminofurananaloga können auf eine Weise in Harnstoffe umgewandelt werden, die zu derjenigen ähnlich ist, die entweder in Verfahren A oder Verfahren B illustriert ist.
  • Verfahren K
    Figure 00210001
  • 5-Alkyl-3-aminofuran-2-carboxylatester können durch die Reaktion von Methylglycolat mit 2-Alkyl-2-chloracrylnitril in Anwesenheit einer Base (Verfahren L-1) erzeugt werden. Alternativ können 5-Alkyl-3-aminofuran-2-carboxylatester aus α-Cyanoketonen erzeugt werden (Verfahren L-2). Zum Beispiel bringt die Behandlung eines α-Cyanoketons mit einem Alkylglycolat unter Mitsunobu-Bedingungen (z. B. Triphenylphosphin und ein Dialkylazodicarboxylat) den β-Cyanoenolether hervor. Eine Behandlung des Enolethers mit einer geeigneten Base, wie z. B. KOBu-t, NaH oder 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undek-7-en (DBU), erzeugt dann das gewünschte Aminofuran. Aminofurananaloga können auf eine Weise in Harnstoffe umgewandelt werden, die zu derjenigen ähnlich ist, die entweder in Verfahren A oder Verfahren B illustriert ist.
  • Verfahren L-1
    Figure 00210002
  • Verfahren L-2
    Figure 00220001
  • Amidanaloga von Aminofurancarbonsäuren können auch durch direkte Behandlung des Methylesters (von L-1 oder L-2) mit einem Aluminiumamid (Verfahren M) erzeugt werden, gefolgt von einer Harnstoffbildung, wie in Verfahren A illustriert.
  • Verfahren M
    Figure 00220002
  • Eine Veresterung von Pyrrol-2-carbonsäure, gefolgt von einer Friedel-Crafts-Alkylierung bringt das 5-Alkyl-Analogon hervor (Verfahren N-1). Eine elektrophile Nitrierung des Pyrrols mit Salpetersäure in Schwefelsäure bringt eine trennbare Mischung der 3-Nitroverbindung wie unten gezeigt und des 3,4-Dinitroanalogons hervor (Verfahren N-1). Eine Reduktion der Nitrogruppe, zum Beispiel unter Verwendung von Wasserstoff und Palladium-auf-Kohlenstoff, bringt das Amin hervor, welches auf eine Weise in den Harnstoff umgewandelt werden kann, die ähnlich zu derjenigen ist, die in Verfahren B (Verfahren N-1) illustriert ist, oder durch Behandlung mit einem Isocyanat (Verfahren N-2).
  • Verfahren N-1
    Figure 00230001
  • Verfahren N-2
    Figure 00230002
  • Wie in Verfahren N-3 gezeigt ist, können Amidanaloga von Pyrrolen durch Umwandlung der 5-Alkyl-3-nitropyrrol-2-carbonsäure in das korrespondierende Amid erzeugt werden, wobei Standardkopplungsbedingungen verwendet werden (z. B. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, EDCl), gefolgt von einer Reduktion der Nitrogruppe und einer Harnstoffbildung, wie in den Verfahren N-1 und N-2 illustriert wird.
  • Verfahren N-3
    Figure 00240001
  • Das 3-Nitropyrrol, das in Verfahren N-1 erzeugt wird, kann ebenso mit Alkylierungsmitteln behandelt werden, um das N-alkyl-3-nitropyrrol zu bilden (Verfahren O). Eine Reduktion des Nitrorestes und eine Harnstoffbildung finden auf eine Weise statt, die ähnlich zu derjenigen ist, die in Verfahren N-1 illustriert ist.
  • Verfahren O
    Figure 00240002
  • Methyl-5-tert-butyl-2-aminothiophen-3-carboxylate können durch die Reaktion von Methylcyanoacetat mit 3,3-Dimethylbutyraldehyd in der Anwesenheit von elementarem Schwefel erzeugt werden (Gewald et al. Chem. Ber. 1966, 99, 94; Verfahren P). Eine Harnstoffbildung kann entweder die Behandlung des auf diese Weise gebildeten Amins mit einem Isocyanat oder einem Isocyanat-Äquivalent (Verfahren P) oder die Umwandlung des Amins in ein Isocyanat oder ein Isocyanat-Äquivalent durch Behandlung mit Phosgen (Verfahren Q) oder einem Phosgenäquivalent (Verfahren S und T) involvieren, gefolgt von der Reaktion mit einem zweiten Amin.
  • Verfahren P
    Figure 00250001
  • Verfahren Q
    Figure 00250002
  • Verfahren S und T
    Figure 00250003
  • Auf ähnliche Weise bringt die Bildung des 3-Carbamoyl-2-thienylamins gefolgt von einer Behandlung mit einem Isocyanat den korrespondierenden Harnstoff hervor (Verfahren U).
  • Verfahren U
    Figure 00260001
  • Die Erfindung schließt ebenso pharmazeutische Zusammensetzungen ein, die eine Verbindung der Formeln I–V und einen physiologisch akzeptablen Träger einschließen.
  • Die Verbindungen können oral, topisch, parenteral, durch Inhalation oder Spray oder rektal in Formulierungen mit Dosierungseinheiten verabreicht werden. Der Begriff „Verabreichung durch Injektion" schließt intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen als auch die Verwendung von Infusionstechniken ein. Eine oder mehrere Verbindungen können in Verbindung mit einem oder mehreren nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Trägern und, wenn gewünscht, anderen aktiven Bestandteilen vorhanden sein.
  • Zusammensetzungen, die zur oralen Verwendung vorgesehen sind, können gemäß jedem geeigneten Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen hergestellt werden, welches im Stand der Technik bekannt ist. Derartige Zusammensetzungen können ein oder mehrere Mittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Verdünnern, Süßmitteln, Geschmacksmitteln, Färbemitteln und Konservierungsmitteln enthalten, um schmackhafte Präparationen bereitzustellen. Tabletten enthalten den aktiven Bestandteil mit Beimischungen von nichttoxischen pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, die zur Herstellung von Tabletten geeignet sind. Diese Hilfsstoffe können zum Beispiel inerte Verdünner, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat, Granulierungs- und Disintegrationsmittel, z. B. Maisstärke oder Alginsäure, und Bindemittel sein, z. B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talkum. Die Tabletten können unüberzogen sein oder sie können durch bekannte Techniken überzogen sein, um die Disintegration und die Adsorption im Gastrointestinaltrakt zu verzögern und dabei eine verstärkte Wirkung über eine längere Zeitdauer bereitzustellen. Zum Beispiel kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie z. B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, verwendet werden. Diese Verbindungen können ebenso in fester, schnell freigesetzter Form hergestellt werden.
  • Formulierungen zur oralen Verwendung können als Hartgelatinekapseln präsentiert werden, wobei der aktive Bestandteil mit einem inerten festen Verdünner, z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, gemischt wird, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der aktive Bestandteil mit Wasser oder einem Ölmedium, z. B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl, gemischt wird.
  • Wässrige Suspensionen, die die aktiven Materialien mit Beimischungen von geeigneten Hilfsstoffen zur Herstellung von wässrigen Suspensionen enthalten, können ebenfalls verwendet werden. Derartige Hilfsstoffe sind Suspendiermittel, z. B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Tragacanthgummi und Akaziengummi; Dispergier- und Netzmittel können ein natürliches Phosphatid, zum Beispiel Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, zum Beispiel Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, zum Beispiel Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit teilweisen Estern, die von Fettsäuren und Hexitol abgeleitet sind, wie zum Beispiel Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit teilweisen Estern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Polyethylensorbitanmonooleat, sein. Die wässrigen Suspensionen können ebenso ein oder mehrere Konservierungsmittel, zum Beispiel Ethyl- oder n-Propyl-, p-Hydroxybenzoat, ein oder mehrere Färbemittel, ein oder mehrere Geschmacksmittel und ein oder mehrere Süßmittel, wie zum Beispiel Saccharose oder Saccharin, enthalten.
  • Dispergierbare Pulver und Körner, die zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Hinzufügen von Wasser verwendbar sind, stellen den aktiven Bestandteil mit einer Beimischung eines Dispergier- oder Netzmittels, eines Suspendiermittels oder eines oder mehrerer Konservierungsmittel bereit. Geeignete Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel sind durch die oben schon erwähnten Mittel beispielhaft angegeben. Zusätzliche Hilfsstoffe, zum Beispiel Süß-, Geschmacks- und Färbemittel, können ebenso vorhanden sein.
  • Die Verbindungen können ebenso in Form von nichtwässrigen flüssigen Formulierungen vorliegen, z. B. ölhaltigen Suspensionen, die formuliert werden können, indem die aktiven Bestandteile in einem Pflanzenöl, zum Beispiel Arachisöl, Olivenöl, Sesamöl oder Erdnussöl, oder in einem Mineralöl, wie zum Beispiel flüssigem Paraffin, suspendiert werden. Die ölhaltigen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, zum Beispiel Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten. Süßmittel, wie die oben dargestellten, und Geschmacksmittel können hinzugefügt werden, um schmackhafte orale Präparationen bereitzustellen. Diese Zusammensetzungen können konserviert werden, indem ein Antioxidans, wie zum Beispiel Ascorbinsäure, hinzugefügt wird.
  • Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen können ebenso in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl, zum Beispiel Olivenöl oder Arachisöl, oder ein Mineralöl, zum Beispiel flüssiges Paraffin, oder deren Mischungen sein. Geeignete Emulgatoren können natürliche Gummen, zum Beispiel Akaziengummi oder Tragacanthgummi, natürliche Phosphatide, zum Beispiel von Sojabohnen, Lecithin und Ester oder teilweise Ester, die von Fettsäuren und Hexolanhydriden abgeleitet sind, zum Beispiel Sorbitanmonooleat, und Kondensationsprodukte dieser teilweisen Ester mit Ethylenoxid, zum Beispiel Polyoxyethylensorbitanmonooleat, sein. Die Emulsionen können ebenso Süß- und Geschmacksmittel enthalten.
  • Sirups und Elixiere können mit Süßmittel, zum Beispiel Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol oder Glucose formuliert werden. Derartige Formulierungen können ebenso ein Demulcens, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Färbemittel enthalten.
  • Die Zusammensetzungen können ebenso in Form von Suppositorien zur rektalen Verabreichung des Medikaments vorliegen. Diese Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem das Medikament mit einem geeigneten nichtreizenden Hilfsstoff gemischt wird, welcher bei normalen Temperaturen fest ist, aber bei rektaler Temperatur flüssig ist und der daher im Rektum schmilzt, um das Medikament freizusetzen. Derartige Materialien schließen Kakaobutter und Polyethylenglycole ein.
  • Für alle hier offenbarten Vorgaben für Verbindungen der Formeln I–V beträgt die tägliche orale Dosierungsvorgabe vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts. Die tägliche Dosierung zur Verabreichung durch Injektion, einschließend intravenöse, intramuskuläre, subkutane und parenterale Injektionen und die Verwendung von Infusionstechniken beträgt vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts. Die tägliche rektale Dosierungsvorgabe beträgt vorzugsweise von 0,01 bis 200 mg/kg des gesamten Körpergewichts. Die tägliche topische Dosierungsvorgabe beträgt vorzugsweise von 0,1 bis 200 mg, die zwischen ein und viermal täglich verabreicht wird. Die tägliche Dosierungsvorgabe zur Inhalation beträgt vorzugsweise von 0,01 bis 10 mg/kg des gesamten Körpergewichts.
  • Fachleute erkennen, dass das besondere Verabreichungsverfahren von einer Vielfalt von Faktoren abhängt, die alle routinemäßig bei der Verabreichung von Therapeutika berücksichtigt werden. Fachleute erkennen ebenso, dass die spezifischen Dosierungsgrade für einen gegebenen Patienten von einer Vielfalt von Faktoren abhängig sind, die die spezifische Aktivität der verabreichten Verbindung, Alter, Körpergewicht, Gesundheit, Geschlecht, Diät, Zeitpunkt und Route der Verabreichung, Ausscheidungsrate etc. einschließen. Fachleute erkennen weiterhin, dass der optimale Behandlungsverlauf, d. h. die Verabreichungsweise und die tägliche Anzahl von Dosen einer Verbindung der Formeln I–V oder von Dosen von dessen pharmazeutisch akzeptablem Salz, die für eine definierte Anzahl von Tagen gegeben werden, durch Fachleute unter Verwendung konventioneller Behandlungsverlaufstests bestimmt werden kann.
  • Die folgenden Beispiele dienen lediglich illustrativen Zwecken.
  • BEISPIELE
  • Alle Reaktionen wurden in feuergetrockneten oder ofengetrockneten Glasgeräten unter einem positiven Druck von trockenem Argon oder trockenem Stickstoff ausgeführt und wurden magnetisch gerührt, wenn nicht anders angegeben. Empfindliche Flüssigkeiten und Lösungen wurden über eine Spritze oder Kanüle übertragen und in die Reaktionsgefäße über Gummisepten eingeführt. Wenn nicht anders angegeben, bezieht sich der Begriff „Konzentrierung unter vermindertem Druck" auf die Verwendung eines Buchi-Rotationsverdampfers bei annähernd 15 mmHg. „Kolben-zu-Kolben-Konzentrierungen" wurden unter Verwendung eines Aldrich-Kugelrohrgerätes durchgeführt, und in diesen Fällen beziehen sich die Temperaturen auf Ofentemperaturen.
  • Alle Temperaturen werden unkorrigiert in Grad Celsius (°C) angegeben. Wenn nicht anderweitig angezeigt, sind alle Anteile und Prozentwerte auf das Volumen bezogen.
  • Reagenzien und Lösungsmittel mit Handelsqualität wurden ohne weitere Reinigung verwendet, außer dass Tetrahydrofuran (THF) und 1,2-Dimethoxyethan (DME) zweifach über Kalium destilliert wurden, dass Diethylether über Natriumbenzophenonketyl destilliert wurde und dass CH2Cl2 über CaH2 destilliert wurde.
  • Dünnschichtchromatographie (thin-layer chromatography, TLC) wurde auf vorbeschichteten glasgebackenen Whatman® 60A F-254 Silicagelplatten mit 250 μm durchgeführt. Visualisieren von Platten wurde durch eine oder mehrere der folgenden Techniken bewirkt: (a) Ultraviolettbeleuchtung, (b) Aussetzen gegenüber Joddampf, (c) Eintauchen der Platte in eine 10%ige Lösung von Phosphormolybdänsäure in Ethanol gefolgt von Erwärmen, (d) Eintauchen der Platte in einer Cersulfatlösung gefolgt von Erwärmen und/oder (e) Eintauchen der Platte in eine saure Ethanollösung von 2,4-Dinitrophenylhydrazin gefolgt von Erwärmen. Säulenchromatographie (Flash-Chromatographie) wurde ausgeführt, indem ein EM-Science®-Silicagel mit 230–400 Mesh verwendet wurde. Rotationschromatographie wurde durchgeführt, indem vorgegossene SiO2-Platten (Alltech®) auf einem Harrison-Research-Chromatotron verwendet wurden.
  • Schmelzpunkte (SP) wurden bestimmt, indem ein Thomas-Hoover-Schmelzpunktgerät oder ein automatisiertes Schmelzpunktgerät Mettler FP66 verwendet wurde, und die Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Fouriertransformierte Infrarotspektren wurden erhalten, indem ein Spektrophotometer der Serie Mattson 4020 Galaxy verwendet wurde. Magnetische Kernresonanz-(NMR)-Spektren von Protonen (1H) wurden mit einem Spektrometer General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) entweder mit Me4Si (d 0,00) oder einem restprotonierten Lösungsmittel (CHCl3, δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) als Standard gemessen. NMR-Spektren von Kohlenstoff (13C) wurden mit einem Spektrometer General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) mit einem Lösungsmittel (CDCl3, δ 77,0 MeOD-d3; δ 49,0; DMSO-d6 δ 39,5) als Standard gemessen. Massenspektren (MS) mit niedriger Auflösung und Massenspektren mit hoher Auflösung (HRMS) wurden entweder als Elektronenstoß-(electron impact, EI)-Massenspektren oder Massenspektren mit schnellem Atombeschuss (fast atom bombardment FAB) erhalten. Elektronenstoß-Massenspektren (EI-MS) wurden mit einem Massenspektrometer Hewlett Packard 5989A erhalten, welches mit einer chemischen Desorptions-Ionisations-Sonde von Vacumetrics zum Probeneinführen ausgerüstet war. Die Ionenquelle wurde bei 250°C gehalten. Elektronenstoßionisation wurde mit einer Elektronenenergie von 70 eV und einem Trapstrom von 300 μA ausgeführt. Sekundärionenmassenspektren mit flüssigem Cäsium (FAB-MS), einer nachgerüsteten Version des schnellen Atombeschusses, wurden unter Verwendung eines Spektrometers Kratos Concept 1-H erhalten. Chemische Ionisationsmassenspektren (CI-MS) wurden unter Verwendung einer Hewlett-Packard-MS-Maschine (5989A) mit Methan oder Ammoniak als Reaktionsgas (1 × 10–1 Torr bis 2,5 × 10–4 Torr) erhalten. Die chemische Desorptions-Ionisations-(desorption chemical ionization, DCI)-Sonde zum direkten Einbringen (Vaccumetrics Inc.) wurde mit einer Rampe von 0–1,5 Ampere in 10 s betrieben und bei 10 Ampere gehalten, bis alle Spuren der Probe verschwunden waren (~1–2 min). Die Spekten wurden von 50–800 amu mit 2 sec pro Scan gescannt. HPLC-Elektrospray-Massenspektren (HPLC ES-MS) wurden erhalten, indem ein Hewlett-Packard 1100 HPLC verwendet wurde, der mit einer Vierfachpumpe, einem variablen Wellenlängendetektor, einer C-18-Säule und einem Finnigan-LCQ Ionenfallenmassenspektrometer mit Elektrosprayionisation ausgerüstet war. Spektren wurden von 120–800 amu gescannt, wobei eine variable Ionenzeit gemäß der Anzahl der Ionen in der Quelle verwendet wurde. Gaschromatographie-ionenselektive Massenspektren (GC-MS) wurden mit einem Gaschromatographen Hewlett Packard 5890 erhalten, der mit einer HP-1-Methylsiliciumsäule (Überzug 0,33 mM; 25 m × 0,2 mm) und einem massenselektiven Detektor Hewlett Packard 5971 (Ionisationsenergie 70 eV) ausgerüstet war. Elementaranalysen wurden von Robertson Microlit Labs, Madison NJ, ausgeführt.
  • Alle Verbindungen zeigten NMR-Spektren, LRMS und andere Elementaranalysen oder HRMS, die mit den zugewiesenen Strukturen in Übereinstimmung standen. Liste von Abkürzungen und Acronymen
    AcOH Essigsäure
    CI Chemische Ionisation
    DMAP 4-(N,N-Dimethylamino)pyridin
    DMF N,N-Dimethylformamid
    DME 1,2-Dimethoxyethan
    DMSO Dimethylsulfoxid
    EDCl 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid
    El Elektronenstoß (electron impact)
    Et3N Trimethylamin
    Et2O Diethylether
    EtOAc Ethylacetat
    EtOH Ethanol
    FAB Schneller Atombeschuss (fast atom bombardment)
    GC-MS Gaschromatographie-Massenspektrum
    Hex n-Hexan
    FTIR fouriertransformiertes Infrarot
    HPLC ES-MS Hochdruckflüssigkeitschromatographie-(high pressure liquid chromatography)-Elektrospray-Massenspektrum
    HRMS Massenspektrum mit hoher Auflösung (high resolution mass spectrum)
    KOAc Kaliumacetat
    LRMS Massenspektrum mit niedriger Auflösung (low resolution mass spectrum)
    MeOH Methanol
    NaOMe Natriummethoxid
    Pet.-ether Petrolether (Siedebereich 30–60°C)
    THF Tetrahydrofuran
    Ti(OEt)4 Tetraethoxytitan(IV)
    TMSCl Trimethylsilylchlorid
    TLC Dünnschichtchromatographie (thin layer chromatography)
    TMSCHN2 (Trimethylsilyl)diazomethan
  • Allgemeine Verfahren für die Synthese von Urido-Heterocyclen Verfahren A Synthese von N-(2-Carbomethoxy-5-isopropyl-3-thienyl)-N'-(phenyl)harnstoff (Beispiel 1)
    Figure 00330001
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung von NaOMe (14 g) in MeOH (1 l) wurde Methylthioglycolat (22,3 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 5 min gerührt, dann wurde eine Lösung von 3-chlor-4-methyl-2-pentennitril (32,4 g) in MeOH (200 ml) hinzugefügt und die Lösung wurde bei der Refluxtemp. für 90 min gewärmt. Nach Abkühlen auf 20°C wurde die Mischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst, mit einer 1 N HCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, um Methyl-3-amino-5-isopropylthiophen-2-carboxylat (8,0 g, 16%) zu ergeben.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-amino-5-isopropylthiophen-2-carboxylat (0,050 g, 0,25 mmol) in Toluol (1 ml) wurde Phenylisocyanat (0,024 ml, 0,25 mmol, 1,0 Äquivalent) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde bei Refluxtemp. für 6 h gewärmt, dann auf 20°C abgekühlt, wobei während der Abkühlung N-(2-Carbomethoxy-5-isopropyl-3-thienyl)-N'-(phenyl)harnstoff aus der Lösung kristallisierte (0,014 g, 18%): SP 108–10°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1,3 (d, 6H), 3,1 (m, 1H), 3,8 (s, 3H), 6,7 (br s, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,3 (m, 3H), 7,83 (s, 1H); EI-LRMS m/z 318 (M+).
  • Ausgewählte Verbindung, die unter Verwendung von Verfahren A synthetisiert wurde:
    N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(methylphenyl)harnstoff (Beispiel 5): SP 124–6°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,48 (br s, 1H), 7,87 (s, 1H); 9,67 (s, 1H), 13C NMR (CDCl3) δ 20,8, 31,7 (3C), 35,2, 51,6, 104,9, 117,2, 121,4 (2C), 129,7 (2C), 134,0, 135,1, 145,9, 152,2, 164,4, 165,0.
  • Verfahren B Synthese von N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(fluorphenyl)harnstoff Beispiel 54)
    Figure 00340001
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung von Phosgen (1,93 M in Toluol, 7,9 ml, 15,2 mmol, 3,0 Äquivalent) in CH2Cl2 (100 ml) wurde bei 0°C eine Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat (1,08 g, 5,07 mmol) und Pyridin (1,6 ml, 20,3 mmol, 4,0 Äquivalent) in CH2Cl2 (30 ml) hinzugefügt. Man ließ die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemp. erwärmen, und die Reaktionsmischung wurde bei dieser Temp. für 30 min gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um eine Mischung von 2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienylisocyanat und Pyridin-Hydrochlorid als einen gelben Feststoff zu ergeben. 2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienylisocyanat: 1H NMR (CDCl3) δ 1,36 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 6,55 (s, 1H). Die Mischung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2
  • Das 2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienylisocyanat, welches in Verfahren B, Schritt 1 hergestellt wurde, wurde in wasserfreiem THF (100 ml) gelöst. 4-Fluoranilin (1,13 g, 10,1 mmol, 2,0 Äquivalent) wurde hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde beim Raumtemp. für 14 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde mit CHCl3 (200 ml) verdünnt und dann mit einer 1 N-HCl-Lösung (2 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen. Die vereinigten wässrigen Schichten wurden mit CHCl3 (100 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen gelbbraunen Feststoff (1,61 g) zu ergeben, der umkristallisiert wurde (CH2Cl2), um N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff als einen weißen Feststoff (1,34 g, 75% über 2 Schritte) zu ergeben: SP 160–2°C; TLC (20% EtOAc/Hexan)m Rf 0,45; 1H NMR (CDCl3) δ 1,33 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 7,01 (dd, J = 8,8, 8,5 Hz, 2H), 7,34–7,39 (m, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,82 (s, 1H); 9,68 (s, 1H), 13C NMR (CDCl3) δ 31,7 (3C), 35,2, 51,6, 105,1, 115,9 (d, JC-F = 22,0 Hz, 2C), 117,1, 123,2 (d, JC-F = 7,3 Hz, 2C), 133,7 (d, JC-F = 2,4 Hz, 1C), 145,8, 148,6, 152,2, 159,6 (d, JC-F = 244,1 Hz, 1C) 164,7, 165,1; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 351 (M + H, 33%).
  • Ausgewählte Verbindungen, die unter Verwendung von Verfahren B synthetisiert wurden:
    N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 9): SP 70–2°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1,4 (s, 9H), 2,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,75 (br s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,2–7,3 (m, 3H), 7,8 (s, 1H), 9,7 (s, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 347 (M + H, 56%).
    N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(5-cyclopropyl)-2-thiadiazolyl)harnstoff (Beispiel 16): 1H NMR (CDCl3) δ 1,20–1,40 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 2,25–2,35 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 7,75 (s, 1H), 10,00 (s, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 381 (M + H, 18%).
  • Verfahren C Synthese von N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2-aminophenyl)harnstoff Beispiel 11)
    Figure 00360001
  • N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2-nitrophenyl)harnstoff wurde analog zu der in Verfahren B beschriebenen Weise synthetisiert.
  • Eine Aufschlämmung von N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2-nitrophenyl)harnstoff (0,078 g, 0,21 mmol) und 10% Pd/C (0,010 g) in MeOH (15 ml) wurde unter H2 (1 atm.) für 18 h bei 20°C gerührt. Celite® wurde hinzugefügt, und die Aufschlämmung wurde filtriert. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (Gradient von 20% EtOAc/Hexan bis 50% AtOAc/Hexan) um N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2-aminophenyl)harnstoff als einen Schaum (0,060 g, 83%) hervorzubringen: 1H NMR (CDCl3, teilweises Spektrum) δ 1,4 (s, 9H), 3,6 (s, 3H), 6,8–7,3 (m, 4H), 7,8 (s, 1H), 9,6 (s, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 348 (M + H, 34%).
  • Verfahren D Synthese von N-(2-Carboethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 6)
    Figure 00370001
  • Eine Lösung von Ti(OEt)4 (0,10 ml, 0,476 mmol, 11,8 Äquivalent), N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,014 g, 0,040 mmol) und EtOH (10 ml) wurde bei der Refluxtemp. für 36 h gewärmt. Die resultierende Mischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Das zurückbleibende Öl wurde in EtOAc gelöst und durch Flash-Chromatographie gereinigt (Gradient von 10% EtOAc/Hexan bis 20% EtOAc/Hexan) um N-(2-Carboethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,0086 g, 59%) hervorzubringen: 1H NMR (CDCl3) δ 1,30 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 4,24 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,30 (br s, 1H); 7,86 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 14,3, 20,8, 31,8 (3C), 35,2, 60,6, 105,1, 117,2, 121,0 (2C), 129,7 (2C), 133,8, 135,2, 145,9, 152,1, 164,2, 164,8.
  • Verfahren E Synthese von N-(2-(Carbo-1-prop-2-enyloxy)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 8)
    Figure 00380001
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat (10,0 g, 47 mmol) und DMAP (6,57 g, 47 mmol, 1,0 Äquivalent) in Pyridin (188 ml) bei 0°C wurde di-tert-Butyldicarbonat (11,3 g, 51,7 mmol, 1,1 Äquivalent) hinzugefügt. Man ließ die Pyridinlösung auf Raumtemp. anwärmen, und die Pyridinlösung wurde für 6 d gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um einen orangen Feststoff zu ergeben, der zwischen CH2Cl2 (250 ml) und einer 1 M-H3PO4-Lösung (100 ml) getrennt wurde. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NHCO3-Lösung (100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der resultierende hellorange Feststoff wurde umkristallisiert (EtOH/H2O), um Methyl-3-(N-carbo-tert-butoxyamino)-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat als einen cremefarbenen Feststoff (12,00 g, 82%) zu ergeben: TLC (10%, EtOAc) Rf 0,65; 1H NMR (CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28,6 (3C), 32,0 (3C), 35,4, 51,8, 81,1, 105,2, 116,6, 145,7, 152,4, 164,5, 165,0.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-(N-carbo-tert-butoxyamino)-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat (10,7 g, 34,1 mmol) in einer 2 : 1 : 1 Mischung von THF, MeOH und H2O (340 ml) wurde NaOH (4,09 g, 102,3 mmol, 3,0 Äquivalent) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei 60°C für 18 h gewärmt, auf Raumtemp. gekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde zwischen H2O (500 ml) und EtOAc (250 ml) getrennt. Die wässrige Phase wurde auf pH 2 mit einer 10%igen HCl-Lösung eingestellt, dann mit EtOAc (2 × 400 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung (250 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um 3-(N-Carbo-tert- butoxyamino)-5-tert-butylthiophen-2-carbonsäure als einen orangen Feststoff (6,6 g, 65%) hervorzubringen. Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet. Eine analytische Probe der Carbonsäure wurde weiterhin gereinigt: SP 187–8°C; TLC (10% MeOH/CH2Cl2) Rf 0,17; 1H NMR (CDCl3) δ 1,40 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28,2 (3C), 31,8 (3C), 35,4, 81,3, 104,6, 116,7, 146,7, 151,9, 166,6, 169,3; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 300 (M + H, 30%).
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von 3-(N-Carbo-tert-butoxyamino)-5-tert-butylthiophen-2-carbonsäure (0,20 g, 0,67 mmol), Allylalkohol (0,042 g, 0,73 mmol, 1,1 Äquivalent) und DMAP (0,008 g, 0,07 mmol, 10 mol%) in CH2Cl2 (2 ml) wurde EDClHCl (0,14 g, 0,73 mmol, 1,1 Äquivalent) hinzugefügt. Die CH2Cl2-Mischung wurde bei Raumtemp. für 3 d gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt, mit einer 1 N HCl-Lösung (5 ml) und einer gesättigten NaHCO3-Lösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um Allyl-3-(N-carbo-tert-butoxyamino)-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat (0,15 g, 65%) als farbloses Öl hervorzubringen: TLC (50% CH2Cl2/Hexan) Rf 0,63; 1H NMR (CDCl3) δ 1,37 (s 9H), 1,50 (s, 9H), 4,74 (ddd, J = 5,5, 1,5, 1,5 Hz, 2H), 5,26 (dd, J = 10,3 1,5 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 17,3, 1,5 Hz, 1H), 5,87–5,98 (m, 1H); 7,68, 9,35; 13C NMR (CDCl3) δ 28,2 (3C), 31,8 (3C), 35,2, 64,9, 80,8, 104,9, 116,4, 118,1, 132,0, 145,6, 152,1, 164,0, 164,4.
  • Schritt 4
  • Allyl-3-(N-carbo-tert-butoxyamino)-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat (0,14 g, 0,41 mmol) wurde in einer Lösung von HCl in Dioxan (4 N, 11,0 ml, 4,1 mmol, 10 Äquivalent) gelöst. Die resultierende Lösung wurde bei Raumtemp. für 5 d gerührt, mit CHCl3 verdünnt (5 ml), mit einer 1 N HCl-Lösung (5 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (5 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch ein Kissen aus SiO2 mit Hilfe einer 10%igen EtOAc/CH2Cl2-Lösung filtriert, um Allyl-3-amino-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat als ein gelbes Öl (0,088 g, 95%) zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 1,32 (s 9H), 4,72 (ddd, J = 4,1, 1,5, 1,5 Hz, 2H), 5,21 (ddd, J = 10,3, 2,9, 1,5 Hz, 1H), 5,36 (ddd, J = 17,3, 3,1, 1,5 Hz, 1H), 5,42 (br s, 2H) 5,92–6,03 (m, 1H); 6,34 (s, 1H). Dieses Material wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 5
  • Zu einer Lösung von Allyl-3-amino-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat (0,088 g, 0,39 mmol) und Pyridin (0,12 g, 1,56 mmol, 4,0 Äquivalent) in CH2Cl2 (4 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von Phosgen in Toluol (1,93 M, 0,6 ml, 1,17 mmol, 3,0 Äquivalent) hinzugefügt. Man ließ die Reaktion langsam auf Raumtemp. erwärmen, und die Reaktion wurde für 2 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in wasserfreiem THF (4 ml) gelöst, 4-Methylanilin (0,0838, 0,78 mmol, 2,0 Äquivalent) wurde hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemp. für 14 h gerührt. Die THF-Mischung wurde mit CHCl3 (10 ml) verdünnt, und die resultierende Lösung wurde mit einer 1 N HCl-Lösung (10 ml) gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Gradient von Hexan bis 10%igem EtOAc/Hexan) gereinigt, um N-(2-(Carbo-1-prop-2-enyloxy)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff als einen weißen Feststoff zu ergeben (0,087 g, 60%): SP 52–62°C, TLC (10% EtOAc/Hexan) Rf 0,34; 1H NMR (CDCl3) δ 1,36 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 4,69 (app dt, J = 5,5, 1,5 Hz, 2H), 5,25 (dd, J = 10,3, 1,5 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 16,9, 1,5 Hz, 1H), 5,87–5,98 (m, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 2H) 7,88 (s, 1H), 9,68 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 20,8, 31,7 (3C), 35,2, 65,0, 104,9, 117,2, 118,2, 121,3 (2C), 129,7 (2C), 131,9, 134,0, 135,0, 146,1, 151,2, 164,3, 165,6; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 373 (M + H, 13%).
  • Ausgewählte Verbindungen, die unter Verwendung des Verfahrens E synthetisiert wurden:
    N-(2-(Carbo-2-propyloxy)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 7): SP 72–86°C, TLC (10% EtOAc/Hexan) Rf 0,34; 1H NMR (CDCl3) δ 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 5,11 (sept, J = 6,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H) 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,85 (s, 1H), 9,76 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 20,8, 21,9 (2C), 31,8 (3C), 35,2, 68,2, 105,6, 117,2, 121,2 (2C), 129,7 (2C), 133,8, 135,1, 145,7, 152,1, 163,9, 164,4; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 375 (M + H, 70%).
    N-(2-(Carbo-1-propyloxy)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 53): SP 59–66°C, TLC (10% EtOAc/Hexan) Rf 0,38; 1H NMR (CDCl3) δ 0,96 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H), 1,69 (app. Hex, J = 7,4 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H) 4,14 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 9,71 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 10,3, 20,8, 22,0, 31,7 (3C), 35,2, 66,1, 105,3, 117,2, 121,2 (2C), 129,7 (2C), 133,9, 135,0, 145,7, 152,1, 164,2, 164,8; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 375 (M + H, 36%).
  • Verfahren F Synthese von N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 22)
    Figure 00410001
  • Schritt 1
  • Eine Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat (20,0 g, 93,9 mmol), Benzylchlorformiat (80,4 ml, 563 mmol), Na2CO3 (1,10 g, 9,93 mmol), Toluol (400 ml) und Wasser (50 ml) wurde bei der Refluxtemp. für 18 h gewärmt. Flüchtige Substanzen wurden unter vermindertem Druck entfernt. Das resultierende Öl wurde in EtOAC gelöst, mit Wasser und einer konzentrierten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um Methyl-3-(N-carbobenzyloxyamino)-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat als ein rohes Öl in quantitativer Ausbeute hervorzubringen.
  • Schritt 2
  • Zu einer gesättigten Lösung von Methylamin in MeOH (200 ml) in einem Schraubgewindegefäß wurde Methyl-3-(N-carbobenzyloxyamino)-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat (13,6 g, 39,2 mmol) und NaCN (0,98 g, 20 mmol) hinzugefügt. Das Gefäß wurde versiegelt, und die Reaktionsmischung wurde für 8 h auf 50°C gewärmt. Die resultierende Lösung wurde in Wasser gegossen (500 ml) und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und einer konzentrierten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das rohe Material wurde durch Flash-Chromatographie (EtOAc/Hexan) gereinigt, um N-Methyl-3-(N-carbobenzyloxyamino)-5-tert-butylthiophen-2-carboxamid (2,76 g, 20%) hervorzubringen.
  • Schritt 3
  • N-Methyl-3-(N-carbobenzyloxyamino)-5-tert-butylthiophen-2-carboxamid (2,76 g, 8 mmol) wurde in einer 1 : 1 v/v-Lösung von 48% HBr und AcOH (100 ml) gelöst und für 24 h bei 30°C gewärmt. Die saure Lösung wurde gekühlt und mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung auf pH 4 eingestellt. Methylamin (4 ml, 2 M in THF) wurde hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde mit CH2Cl2 extrahiert. Die organische Phase wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um N-Methyl-3-amino-5-tert-butylthienyl-2-carboxamid (0,092 g, 54%) hervorzubringen.
  • Schritt 4
  • Eine Lösung des N-Methyl-3-amino-5-tert-butylthiophen-2-carboxamids (0,60 g, 2,83 mmol) und 4-Methylphenylisocyanat (0,36 ml, 2,83 mmol) in Toluol (2 ml) wurde bei der Refluxtemp. für 18 h gewärmt. Die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, und der resultierende Feststoff wurde durch Flash-Chromatographie (EtOAc/CH2Cl2) gereinigt, um N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,42 g, 44%) hervorzubringen: SP 202–4°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 2,91 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 5,59 (bs, 1H); 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,90 (s, 1H), 10,53 (s, 1H).
  • Verfahren G Synthese von N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (Beispiel 25)
    Figure 00430001
  • Schritt 1
  • Eine Aufschlämmung von Methylamin-Hydrochlorid (9,51 g, 141 mmol, 3,1 Äquivalent) in wasserfreiem Toluol (600 ml) bei 0°C wurde mit AlMe3 (2 M in Toluol, 70 ml, 141 mmol, 3,1 Äquivalent) für 10 min behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 1 h gerührt, und man ließ sie auf Raumtemp. anwärmen, und die Lösung wurde für 40 min gerührt. Methyl-3-amino-5-tert-butylthiophen-2-carboxylat (9,87 g, 46 mmol) wurde zu der Aluminiumamid-Lösung hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei der Refluxtemp. für 3 d gewärmt, auf 0°C abgekühlt, und eine 6 N HCl-Lösung wurde tropfenweise hinzugefügt. Die abgeschreckte Mischung wurde mit einer 20%igen KOH-Lösung (95 ml) basisch gemacht. Die resultierende Aufschlämmung wurde zwischen H2O (300 ml) und EtAOc (300 ml) partitioniert, und die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (3 × 300 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um N-Methyl-3-amino-5-tert-butylthiophen-2-carboxamid als einen grüngelben Feststoff hervorzubringen (9,47 g, 97%): SP 230–1°C, TLC (20% EtOAc/CH2Cl2) Rf 0,23; 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,28 (s, 9H), 2,63 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,29 (br s, 2H) 6,37 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,22 (q, J = 4,0 Hz, 1H).
  • Schritt 2
  • Eine Aufschlämmung von N-Methyl-3-amino-5-tert-butylthiophen-2-carboxamid (7,63 g, 36 mmol) und 4-Fluorphenylisocyanat (4,93 g, 36 mmol, 1,0 Äquivalent) in wasserfreiem Toluol (100 ml) wurde bei der Refluxtemp. für 3 h gewärmt, während der die Mischung sich aufklarte und dann ein neues Präzipitat bildete, welches filtriert wurde, solange es heiss war. Die resultierenden Feststoffe wurden mit Hexan gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet, um N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butylthienyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (10,2 g, 81%) hervorzubringen: SP 203–4°C, TLC (5% MeOH/CH2Cl2) Rf 0,61; 1H NMR (CDCl3) δ 1,34 (s, 9H), 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 7,07–7,13 (m, 2H) 7,49–7,54 (m, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,96 (q, J = 4,4 Hz, 1H); 9,88 (s, 1H), 10,46 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 25,8, 31,6 (3C), 34,5, 107,4, 115,2 (d, JC-F = 22,0 Hz, 2C), 117,3, 120,1 (d, JC-F = 7,3 Hz, 2C), 136,1 (d, JC-F = 2,4 Hz, 2C), 143,1, 151,6, 157,4 (d, JC-F = 238,1 Hz, 1C), 158,0, 164,3; EI-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 349 (M+, 13%).
  • Ausgewählte Verbindungen, die unter Verwendung des Verfahrens G synthetisiert wurden:
    N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-ethylphenyl)harnstoff (Beispiel 23):
    SP 101–4°C, TLC (20% EtOAc/Hexan) Rf 0,18; 1H NMR (CDCl3) δ 1,20 (t, J = 7,7 Hz, 3H), 1,20 (s, 9H) 2,59 (q, J = 7,7 Hz, 2H), 2,88 (d, J = 4,8 Hz, 3H); 5,64 (br d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,42 (br m, 1H), 7,90 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 15,6, 26,3, 28,2, 31,8 (3C), 35,0, 106,8, 118,1, 120,2 (2C), 128,3 (2C), 135,9, 139,5, 144,5, 152,1, 159,5, 165,6; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 360 (M + H, 50%).
    N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-isopropylphenyl)harnstoff (Beispiel 24): SP 113–20°C, TLC (20% EtOAc/Hexan) Rf 0,20; 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,35 (s, 9H) 2,73 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,82 (sept, J = 7,0 Hz, 1H); 7,13 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,41 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,80 (s, 1H), 7,93 (br q, J = 4,8 Hz, 1H), 9,75 (s, 1H), 10,40 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 15,8 (2C), 25,9, 27,5, 31,6 (3C), 34,5, 107,3, 118,5 (2C), 127,8 (2C), 137,2, 137,5, 143,2, 151,6, 157,9, 164,3; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 374 (M + H, 50%).
    N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2,4-dimethylphenyl)harnstoff (Beispiel 27):
    SP 195–6°C, 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,32 (s, 9H), 2,17 (s, 3H) 2,23 (s, 3H), 2,71 (d, J = 4,4 Hz, 3H); 6,93 (br d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (br s, 1H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (q, J = 4,0 Hz, 1H), 8,96 (s, 1H), 10,31 (s, 1H); EI-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 359 (M+, 7%).
    N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3-chlor-4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 28):
    SP 178–9°C, 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,31 (s, 9H), 2,24 (s, 3H) 2,72 (d, J = 4,4 Hz, 3H); 7,19–7,24 (m, 2H), 7,73 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,97 (br q, J = 4,3 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H), 10,49 (s, 1H); EI-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 379 (M+, 30%), 381 (M+ + 2,14%).
    N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3-fluor-4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 29):
    SP 182–3°C, 1H NMR (d9-DMSO) δ 1,32 (s, 9H), 2,13 (d, JF-H = 1,5 Hz, 3H) 2,70 (d, J = 4,4 Hz, 3H); 7,08–7,12 (m, 2H), 7,42 (dd, J = 1,8, 12,5 Hz, 2H), 7,76 (s, 1H), 7,95 (q, J = 4,8 Hz, 1H), 9,94 (s, 1H), 10,45 (s, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 364 (M + H, 10%).
    N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3-chlor-4-fluorphenyl)harnstoff (Beispiel 30):
    SP 203–4°C, 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,34 (s, 9H), 2,72 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 7,31–7,35 (m, 2H), 7,77 (s, 1H), 7,84 (dm, J = 5,9 Hz, 1H), 7,99 (br q, J = 4,4 Hz, 1H), 10,06 (s, 1H), 10,54 (s, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 359 (M + H, 52%), 386 (M + 2 + H, 22%).
  • Verfahren H Synthese von N-(2-Carboxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 4)
    Figure 00460001
  • N-(2-Carbobenzyloxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff wurde wie in Verfahren E beschrieben synthetisiert.
  • Zu einer Lösung von N-(2-Carbobenzyloxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,19 g, 0,40 mmol) in EtOH (19 ml) wurde 10%iges Pd/C (0,010 g) hinzugefügt. Die resultierende Suspension wurde mit H2 (52 psi) in einem Parr®-Schüttler für 18 h behandelt. Die Aufschlämmung wurde durch ein Kissen aus Celite® filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert, um N-(2-Carboxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,12 g, 90%) hervorzubringen: 1H NMR (d6-DMSO) δ 13 (s, 9H), 2,2 (s, 3H), 7,1 (d, 2H), 7,4 (d, 2H), 7,8 (s, 1H); FAB-LRMS m/z 333 (M + H).
  • Verfahren I Synthese von N-(2-(N-glycylaminomethyl)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 51) Schritt 1
    Figure 00460002
  • N-(2-Carbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff wurde analog zu der in Verfahren F beschriebenen Weise synthetisiert.
  • Zu einer Lösung von BH3 THF (1,8 ml, 1 M in THF) wurde eine Lösung von N-(2-Carbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff in THF (3 ml) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde unter Reflux für 48 h gewärmt. Nach Abkühlen auf Raumtemp. wurde eine konzentrierte Salzsäurelösung hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Na2CO3-Lösung und einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, 0,1% NH4OH/10 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um N-(2-Aminomethyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,18 g, 85%) hervorzubringen: 1H NMR (CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 6,72 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,87 (s, 1H); FAB-LRMS m/z 318 (M + H).
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von N-(2-Aminomethyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,20 g, 0,63 mmol) und N-Carbo-tert-butoxyglycin (0,11 g, 0,63 mmol, 1,0 Äquivalent) in THF (2 ml) wurden bei Raumtemperatur Dicyclohexylcarbodiimid (0,13 g, 0,63 mmol, 1,0 Äquivalent) und 1-Hydroxybenzotriazo-Monohydrat (0,008 g, 0,06 mmol, 10 mol%) hinzugefügt. Man rührte die resultierende Mischung für 18 h, verdünnte mit EtOAc (5 ml) und wusch mit einer gesättigten NaCl-Lösung. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (Gradient von 30% EtOAc/Hexan bis 50% EtOAc/Hexan) gereinigt, um N-(2-(N-(N-Carbo-tert-butoxyglycyl)aminomethyl)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,12 g, 40%, Beispiel 52) hervorzubringen: SP 174–176°C; 1H NMR (CDCl3) δ 1,38 (s, 9H), 2,27 (m, 3H), 4,38 (m, 2H), 6,67 (bs, 1H), 6,89 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,33 (m, 2H), 8,58 (bs, 1H); FAB-LRMS m/z 475 (M + H).
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von N-(2-(N-(N-Carbo-tert-butoxyglycyl)aminomethyl)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,050 g, 0,105 mmol) in CH2Cl2 (3 ml) wurde bei Raumtemp. Trifluoressigsäure (0,50 ml, 6,49 mmol, 62 Äquivalent) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 3 h gerührt, mit einer gesättigten NaHCO3- Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (für CH2Cl2 bis 20 MeOH/CH2Cl2) gereinigt, um N-(2-(N-Glycylaminomethyl)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,019 g, 48%) zu ergeben: SP 93–6°C, 1H NMR (CDCl3) δ 1,14 (s, 9H), 2,08 (s, 3H), 3,89 (s, 2H), 4,34 (br s, 7H), 6,67 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,3 (m, 2H).
  • Ausgewählte Verbindung, die unter Verwendung des Verfahrens I synthetisiert wurde:
    N-(2-(N-Acetylaminomethyl)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 50): SP 203–5°C, 1H NMR (CDCl3/d6-DMSO) δ 1,3 (s, 9H), 1,9 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 4,3 (d, 2H), 7,0 (d, 2H), 7,2 (s, 1H), 7,3 (m, 2H), 8,6 (br s, 1H); FAB-LRMS m/z 360 (M + H).
  • Verfahren J Synthese von N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methyl-2-thienyl)harnstoff (Beispiel 15)
    Figure 00480001
  • Schritt 1
  • Eine Lösung von 3-Methylthiophen (5 ml, 51,75 mmol), Natriumpersulfat (18,48 g, 77,6 mmol) und Palladiumacetat (5,81 g, 25,88 mmol) in Essigsäure (500 ml) wurde auf die Refluxtemp, erwärmt. Ein langsamer Strom von Kohlenmonoxid wurde für 3 h durch die Lösung geblasen. Die Reaktion wurde auf 20°C abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in CH2Cl2 gelöst. Celite® wurde hinzugefügt und die Lösung wurde filtriert, dann durch ein Kissen aus Silicagel geleitet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in EtOAc gelöst und mit einer 2 N KOH-Lösung extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc gewaschen, der pH wurde mit konzentrierter HCl-Lösung auf 0 eingestellt, und die resultierende Mischung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen und unter vermindertem Druck konzentriert, um eine Mischung von 3-Methylthiophen-2-carbonsäure und 4-Methylthiophen-2-carbonsäure (1,86 g, 25%) zu ergeben.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung einer Mischung von 3-Methylthiophen-2-carbonsäure und 4-Methylthiophen-2-carbonsäure (1,11 g, 7,81 mmol) und Triethylamin (1,3 ml, 9,38 mmol) in Aceton (75 ml) bei –15°C wurde langsam Ethylchlorformiat (1,12 ml, 11,72 mmol) hinzugefügt. Die Acetonlösung wurde für 15 min gerührt, und eine Lösung von NaN3 (0,86 g, 13,3 mmol) in Wasser (15 ml) wurde hinzugefügt. Die Reaktion wurde für 30 min gerührt, dann mit CH2Cl2 verdünnt und mit einer 1 : 1 v/v-Mischung einer gesättigten NaCl-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (EtOAc/Hexan), um eine Mischung von Azidoestern (0,91 g, 70%) zu ergeben, die im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Schritt 3
  • Die Azidoester-Mischung (0,120 g, 0,72 mmol) wurde in Toluol (3 ml) gelöst und für 5 h auf 100°C gewärmt, dann auf 20°C abgekühlt. Methyl-3-amino-5-tert-butylthiophene-2-carboxylat (0,11 g, 0,50 mmol) wurde hinzugefügt, und die Reaktion wurde auf 95°C für 18 h gewärmt. Die Reaktion wurde auf 20°C abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (EtOAc/Hexan), gefolgt von einer Normalphasen-HPLC (CH2Cl2), um N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methyl-2-thienyl)harnstoff (0,082 g, 46%) und N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3-methyl-2-thienyl)harnstoff (0,018 g, 10%) hervorzubringen. N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3-methyl-2-thienyl)harnstoff: 1H NMR (CDCl3) δ 1,35 (s, 9H), 2,15 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,45 (bs, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,70 (s, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 353 (M + H, 88%). N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methyl-2-thienyl)harnstoff: 1H NMR (CDCl3) δ 1,35 (s, 9H), 2,20 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,55 (bs, 2H), 7,80 (br s, 1H), 7,85 (s, 1H), 9,80 (s, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 353 (M + H, 30%)
  • Ausgewählte Verbindung, die unter Verwendung des Verfahrens J synthetisiert wurde:
    N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(5-methyl-2-thienyl)harnstoff (Beispiel 14): SP 118–20°C 1H NMR (CDCl3) δ 1,35 (s, 9H), 2,40 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 6,55 (bs, 2H), 7,90 (s, 1H), 8,10 (bs, 1H), 9,75 (s, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 353 (M + H, 56%).
  • Verfahren K Synthese von N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 32)
    Figure 00500001
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung von 2-tert-Butylfuran (4,5 g, 36 mmol) in wasserfreiem THF (60 ml) wurde bei –78°C unter N2 n-Butyllithium (1,6 M in Hexan, 25 ml, 40 mmol, 1,1 Äquivalent) tropfenweise hinzugefügt. Nach 30 min wurde das Kühlbad durch ein Eisbad ersetzt, und die Mischung wurde bei 0°C für 1 h gerührt. Trockenes CO2, welches aus Trockeneis erzeugt wurde und über einem Turm mit wasserfreiem Na2SO4 getrocknet wurde, wurde für 20 min bei –78°C und dann bei 0°C in die Reaktionsmischung geblasen. Die Reaktionsmischung wurde mit einer 1 M HCl-Lösung auf pH 1 angesäuert, dann mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer konzentrierten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (NaSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um 5-tert-Butylfuran-2-carbonsäure als einen blassgelben Feststoff (4,2 g, 69%) zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 1,29 (s, 9H), 6,11 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 7,19 (d, 1H, J = 3,3 Hz), 11,0 (br s, 1H).
  • Schritt 2
  • Eine Lösung von 5-tert-Butylfuran-2-carbonsäure (2,0 g, 11,9 mmol) in wasserfreiem THF (30 ml) wurde unter N2 auf –78°C gekühlt, dann wurde n-Butyllithium (1,6 M in Hexan-Lösung, 15,6 ml, 25 mmol, 2,1 Äquivalent) tropfenweise hinzugefügt. Nach 30 min wurde TsN3 (2,3 g, 11,9 mmol, 1,1 Äquivalent) in wasserfreiem THF (3 ml) über eine Kanüle tropfenweise hinzugefügt, gefolgt von einer Waschportion von wasserfreiem THF (3 ml). Man ließ die gelbe Lösung über 2 h auf 0°C anwärmen, dann wurden 6 g KOAc (6 g, 60 mmol, 5 Äquivalent) hinzugefügt, und die Suspension wurde bei Raumtemp. für 14 h schnell gerührt. Die Mischung wurde mit Et2O verdünnt und mit Wasser extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit einer 1 M-HCl-Lösung auf pH 1 angesäuert, dann gründlich mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit einer konzentrierten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (NaSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das resultierende rote Öl wurde mit Et2O (150 ml) und MeOH (20 ml) verdünnt und dann mit TMSCHN2 (2,0 M in Hexan, 45 ml, 90 mmol) behandelt. Nach 30 min wurde die Mischung konzentriert, und das Öl wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (10% EtOAc/Hexan), um ein farbloses Öl (1,72 g) zu ergeben. Eine Analyse des Produktes durch 1H NMR zeigte eine annähernde 2 : 3-Mischung von Methyl-3-azido-5-tert-butylfuran-2-carboxylat und Methyl-5-tert-butylfuran-2-carboxylat an, die coeluierten. Methyl-3-azido-5-tert-butylfuran-2-carboxylat: 1H NMR (CDCl3) δ 1,25 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 5,99 (s, 1H); FTIR (rein) 2965 (s), 2118 (s), 1723 (s) cm–1. Die Mischung wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 3
  • Eine Mischung von Methyl-3-azido-5-tert-butylfuran-2-carboxylat und Methyl-5-tert-butylfuran-2-carboxylat (1,72 g) und 10% Pd/C (0,50 g) in Cellosolve (30 ml) wurde sukzessive evakuiert und drei Mal mit H2 gespült. Die Reaktionsmischung wurde dann unter H2 (40 psi) für 1 h geschüttelt, mit EtOAc verdünnt und durch ein Kissen von Cellite® filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, dann durch Flash-Chromatographie gereinigt (20% EtOAc/Hexan), um Methyl-5-tert-butylfuran-2-carboxylat (0,73 g, 34%) gefolgt von Methyl-3-amino-5-tert-butylfuran-2-carboxylat (0,59 g, 25% Ausbeute der 5-tert-Butylfuran-2-carbonsäure) zu ergeben. Methyl-3-amino-5-tert-butylfuran-2-carboxylat: 1H NMR (CDCl3) δ 1,29 (s, 9H), 4,24 (br s, 2H), 5,76 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28,3, 32,8, 50,5, 98,3, 124,1, 144,9 (br), 160,5, 168,1, 178,7; FTIR (rein) 3330–2950 (br, s), 2850 (m), 1680 (s), 1637 (s), 1537 (s), 1346 (s), 1131 (s) cm–1.
  • Schritt 4
  • Phosgen (1,93 M in Toluol, 1,3 ml, 2,5 mmol, 10 Äquivalent) wurde schnell zu einer Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butylfuran-2-carboxylat (0,050 g, 0,25 mmol) und wasserfreiem Pyridin (1,0 ml) in wasserfreiem Toluol (5 ml) beim Raumtemp. hinzugefügt. Nach 30 min wurde die orange Suspension unter vermindertem Druck konzentriert, dann sukzessive mit trockenem Toluol (1 ml) beladen und konzentriert (2 ×). Schließlich wurde wasserfreies Toluol (3 ml) hinzugefügt, gefolgt von p-Toluidin (0,100 g, 0,93 mmol, 3,7 Äquivalent). Die orange Mischung wurde über Nacht gerührt, mit EtOAc verdünnt, mit einer 1 M HCl-Lösung und einer konzentrierten NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash Chromatographie gereinigt, um N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,080 g, 96%) als ein blassgelbes Öl zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 1,28 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 7,02 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,87 (br s, 1H), 8,68 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 20,6, 28,3 (3C), 33,0, 51,0, 100,1, 121,4 (2C), 126,0, 129,5 (2C), 134,0, 134,8, 137,7, 152,5, 160,5, 168,2; FTIR (rein) 3400–3200 (br, m), 2966 (s), 1676 (s), 1622 (s), 1536 (s), 1306 (s), 1097 (m) cm–1.
  • Verfahren L-1 Synthese von N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 32)
    Figure 00530001
  • Schritt 1
  • 3-Chlor-4,4-dimethyl-2-pentennitril wurde gemäß einem Literaturverfahren hergestellt (Hatcher et al. J. Heterocycl. Chem. 1989, 26, 1575). POCl3 (22,4 ml), 0,24 mol, 2,4 Äquivalent) wurde zu einer 0°C-Lösung von DMF (20,2 ml, 0,26 mol, 2,6 Äquivalent) langsam hinzugefügt, wobei die Temp. unter 20°C gehalten wurde. Der resultierende rosa Feststoff wurde auf 40°C erwärmt, Pinacolon (12,5 ml, 0,10 mol) wurde zu der resultierenden roten Lösung hinzugefügt, und diese Mischung wurde für 2 h auf 55°C und für 2 h auf 75°C gewärmt. NH2OH·HCl (16,7 g, 0,24 mol, 2,4 Äquivalent) wurde zu der 75°C-Mischung langsam (Portionen < 100 mg: VORSICHT Gasentwicklung und Schäumen) hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde für 2 h auf 85°C erwärmt, dann ließ man sie auf Raumtemp. über Nacht abkühlen. Das resultierende gelbe Gel wurde zwischen H2O (500 ml) und EtOAc (300 ml) getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um 3-Chlor-4,4-dimethyl-2-pentennitril als ein braunes Öl (13,2 g, 93%) zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (s, 9H), 5,56 (s, 1H); GC-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 143 (28%), 145 (11%). Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2
  • Zu einer Aufschlämmung von NaH (5,98 g, 0,24 mol, 2,6 Äquivalent) in wasserfreiem DME (800 ml) wurde bei 0°C Methylglycolat (23,0 g, 0,26 mol, 2,8 Äquivalent) über 20 min hinzugefügt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemp. gerührt, und eine Lösung von 3-Chlor-4,4-dimethyl-2-pentennitril (13,1 g, 0,091 mol) in DME (100 ml) wurde hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde für 42 h auf 85°C erwärmt, auf Raumtemp. abgekühlt und mit H2O (100 ml) behandelt. Die resultierende Mischung wurde zwischen H2O (200 ml) und EtOAc (300 ml) getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit EtOAc (2 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Das verbleibende Öl wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (300 g SiO2, Gradient von 50% CH2Cl2/Hexan bis 20 EtOAc/CH2Cl2), um Methyl-3-amino-5-tert-butylfuran-2-carboxylat als einen gelben Feststoff (2,98 g, 17%) zu ergeben: SP 91–2°C, TLC (20% EtOAc/Hexan) Rf 0,36; 1H NMR (CDCl3) δ 1,26 (s, 9H) 3,84 (s, 3H), 4,54 (br s, 2H); 5,75 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 28,5 (3C), 33,0, 50,7, 98,5, 128,8, 131,0, 160,7, 168,3.
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von Phosgen (1,93 M in Toluol, 9,7 ml, 18,6 mmol, 3,0 Äquivalent) in CH2Cl2 (80 ml) bei 0°C wurde eine Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butylfuran-2-carboxylat (1,23 g, 6,2 mmol) und Pyridin (1,97 g, 24,9 mmol, 4,0 Äquivalent) in CH2Cl2 (20 ml) hinzugefügt. Man ließ die Reaktionsmischung langsam auf Raumtemp. erwärmen und ließ sie schnell ein Präzipitat bilden. Die resultierende Aufschlämmung wurde bei Raumtemp. für 1 h gerührt, dann unter vermindertem Druck konzentriert, um 2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl-isocyanat und Pyridin-Hydrochlorid zu ergeben 2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl-isocyanat: 1H NMR (CDCl3) δ 1,25 (s, 9H) 4,85 (s, 3H), 5,90 (s, 1H). Die Mischung wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 4
  • Das in Schritt 3 hergestellte 2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl-isocyanat wurde in wasserfreiem Toluol (40 ml) gelöst, p-Toluidin (2,05 g, 6,02 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde hinzugefügt, und die resultierende Lösung wurde bei Raumtemp. für 1 h gerührt. Die Toluolmischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, dann mit CHCl3 verdünnt (150 ml). Die organische Lösung wurde mit einer 1 N HCl-Lösung (2 × 100 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (100 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (100 g SiO2, Gradient von Hexan zu 10 EtOAc/Hexan), um N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff als einen gelben Feststoff (0,71 g, 35) zu ergeben: SP 78–9°C, TLC (20% EtOAc/Hexan) Rf 0,46; 1H NMR δ 1,28 (s, 9H) 2,33 (s, 3H), 3,80 (s, 3H); 7,03 (s, 1H), 7,10 (br s, 1H), 7,15 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,60 (brs, 1H); 13C NMR δ 20,8, 28,5 (3C), 33,2, 51,3, 100,3, 121,7, (br s, 2C), 126,2, 129,8 (br s, 2C), 134,3, (br s), 135,0, 137,5 (br s), 152,6, 160,8, 168,5; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 331 (M + H, 64%).
  • Verfahren L-2 Synthese von Ethyl-3-amino-5-tert-butylfuran-2-carboxylat
    Figure 00550001
  • Schritt 1
  • Eine 0°C-Lösung von Triphenylphosphin (2,72 g, 10,4 mmol, 1,3 Äquivalent) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde mit Diethylazodicarboxylat (1,81 g, 10,4 mmol, 1,3 Äquivalent), Ethylglycolat (1,08 g, 10,4 mmol, 1,3 Äquivalent) und 4,4-Dimethyl-3-oxopentannitril (1,00 g, 8,00 mmol) behandelt. Man ließ die resultierende Lösung auf Raumtemperatur erwärmen, rührte für 15 h und konzentrierte unter vermindertem Druck. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (11 cm × 22 cm SiO2, Gradient von 5% EtOAc/Hex bis 8% EtOAc/Hex) gereinigt, um (Z)-4,4-Dimethyl-3-(ethoxycarbonylmethoxy)pentennitril (1,36 g, 80%) als ein farbloses Öl hervorzubringen: TLC (5% EtOAc/Hexane) Rf 0,26; 1H NMR (CDCl3) δ 1,12 (s, 9H) 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 4,24 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,55 (s, 1H), 5,00 (s, 2H); 13C NMR (CDCl3) δ 13,9, 27,8, 38,2, 61,5, 67,1, 67,3, 117,0, 167,1, 180,7; CI-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 212 (M + H, 100%). Anal. berechnet für C11H17NO3: C, 62,54, H, 8,11; N, 6,63. Gefunden: C, 62,57, H, 7,90; N, 6,47.
  • Schritt 2
  • Zu einer Aufschlämmung von Natriumhydrid (62 mg, 2,6 mmol, 1,1 Äquivalent) in wasserfreiem THF (50 ml) wurde (Z)-4,4-dimethyl-3-(ethoxycarbonylmethoxy)pentennitril (0,50 g, 2,4 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 3 h gerührt, mit einer gesättigten wässrigen NH4Cl-Lösung (2 ml) behandelt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt (50 g SiO2, 10% EtOAc/Hex), um Ethyl-3-amino-5-tert-butylfuran-2-carboxylat (0,44 g, 88%) als einen weißen Feststoff hervorzubringen: SP 44–45°C, TLC (10% EtOAc/Hex) Rf 0,19; 1H NMR (CDCl3) δ 1,26 (s, 9H) 1,36 (t J = 7,0 Hz, 3H), 4,32 (q, J = 7,0 Hz, 2H); 4,51 (br s, 2H) 5,75 (s, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 212 (M + H, 100%). Anal. berechnet für C11H17NO3: C, 62,54, H, 8,11; N, 6,63. Gefunden: C, 62,48, H, 8,06; N, 6,61.
  • Ausgewählte Verbindung, die unter Verwendung von Verfahren L-1 oder L-2 synthetisiert wurde:
    N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (Beispiel 33): SP 81–2°C; TLC (20% EtOAc/Hexan) Rf 0,37; 1H NMR δ 1,28 (s, 9H) 3,82 (s, 3H), 6,99 (s, 1H); 7,04 (app td J = 8,6, 2,2 Hz, 2H) 7,30–7,39 (m, 2H), 8,63 (brs, 1H); 13C NMR δ 28,5 (3C), 33,3, 51,4, 100,2, 116,0 (d, JC-F = 22,0 Hz, 2C), 123,0 (br d, JC-F = 4,9 Hz, 2C), 126,3, 133,5 (d, JC-F = 3,7 Hz, 1C), 152,3, 159,8 (d, JC-F = 242,9 Hz, 1C), 168,6; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 335 (M + H, 60%).
    N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (Beispiel 34): SP 195–7°C; TLC (20% EtOAc/Hexan) Rf 0,58; 1H NMR δ 1,31 (s, 9H) 3,89 (s, 3H), 6,99 (s, 1H); 7,20–7,22 (m, 2H), 7,29 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 6,4, 3,5 Hz, 1H), 8,76 (brs, 1H); 13C NMR δ 28,5 (3C), 33,3, 51,5, 100,1, 113,3, 119,7, 125,0, 126,5, 127,6, 132,9, 136,4, 137,5, 150,9, 161,1, 168,5; EI-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 385 (M+, 100%), 387 (M+ + 2, 71%), 389 (M+, + 4,13%).
  • Verfahren M Synthese von N-(2-methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (Beispiel 36)
    Figure 00570001
  • Schritt 1
  • Eine Aufschlämmung von Methylamin-Hydrochlorid (1,03 g, 15,2 mmol, 3,0 Äquivalent) in wasserfreiem Toluol (60 ml) bei 0°C wurde mit AlMe3 (2 M in Toluol, 7,6 ml, 15,4 mmol, 3,0 Äquivalent) behandelt. Die resultierende Lösung wurde bei 0°C für 30 min gerührt, und man ließ sie für 40 min auf Raumtemp. erwärmen. Zu der Aluminiumamid-Lösung wurde dann Methyl-3-amino-5-tert-butyl-2-furancarboxylat (1,00 g, 5,1 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 20 h auf die Refluxtemp. erwärmt, auf Raumtemp. abgekühlt, und eine 6 N HCl-Lösung wurde tropfenweise hinzugefügt. Die abgeschreckte Mischung wurde mit einer 1 N NaOH-Lösung (annähernd 100 ml) basisch gemacht und mit EtOAc (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um N-Methyl-3-amino-5-tert-butyl-2-furancarboxamid als einen gelben Feststoff (0,90 g, 91%) hervorzubringen: TLC (20% EtOAc/CH2Cl2) Rf 0,26; 1H NMR (CDCl3) δ 1,23 (s, 9H) 2,93 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 4,51 (br s, 1H); 5,73 (s, 1H).
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von N-Methyl-3-amino-5-tert-butylfuran-2-carboxamid (0,15 g, 0,76 mmol) in wasserfreiem Toluol (2 ml) wurde bei der Refluxtemp. 4-Fluorphenylisocyanat (0,10 g, 0,76 mmol, 1,0 Äquivalent) langsam hinzugefügt. Die resultierende Lösung wurde bei der Refluxtemp. für 14 h gerührt, auf Raumtemp. abgekühlt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (15 g SiO2, Gradient von 50% CH2Cl2/Hexan bis 100 CH2Cl2, dann bis 20% EtOAc/CH2Cl2) gereinigt, um N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butylfuryl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff (0,16 g, 61%) hervorzubringen: SP 109–11°C, TLC (30% EtOAc/CH2Cl2) Rf 0,21; 1H NMR (CDCl3) δ 1,29 (s, 9H) 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 6,02 (br q, J = 4,8 Hz, 1H); 6,98 (app td, J = 16,6, 4,1 Hz, 2H), 7,01 (s, 1H), 7,34–7,39 (m, 2H), 8,05 (br s, 1H), 9,14 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 25,5, 28,7 (3C), 33,1, 100,7, 115,6 (d, JC-F = 23,2 Hz, 2C), 121,5 (d, JC-F = 7,3 Hz, 2C), 128,3, 134,5 (br s), 152,4, 158,9 (d, JC-F = 242,9 Hz, 1C), 161,6, 165,8; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 334 (M + H, 100%).
  • Ausgewählte Verbindung, die unter Verwendung von Verfahren M synthetisiert wurde:
    N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butylfuryl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 35): SP 190–3°C, TLC (30% EtOAc/CH2Cl2) Rf 0,25; 1H NMR (CDCl3) δ 1,29 (s, 9H) 2,30 (s, 3H), 2,92 (d, J = 4,8 Hz, 3H); 5,99 (br q, J = 4,8 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,56 (br s, 1H), 9,12 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3) δ 20,8, 25,4, 28,7 (3C), 33,8, 100,7, 120,1 (2C), 128,4, 129,7 (2C), 133,1, 134,5, 135,7, 152,3, 161,6, 165,6; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 330 (M + H, 100%).
  • Verfahren N-1 Synthese von N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 38)
    Figure 00580001
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung von Pyrrol-2-carbonsäure (6,28 g, 56,5 mmol) in wasserfreiem MeOH (100 ml) unter N2 wurde bei Raumtemp. TMSCI (17,9 ml, 141 mmol, 2,5 Äquivalent) in einer Portion hinzugefügt. Nach Rühren über Nacht wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, in CH2Cl2 wieder aufgelöst, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert, um Methylpyrrol-2-carboxylat als einen bräunlichen semi-kristallinen Feststoff (4,62 g, 65%) zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 3,86 (s, 3H) 6,29 (br q, 1H), 6,92 (br m, 1H), 6,96 (br m, 1H), 9,30 (br s, 1H). Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von Methyl-pyrrol-2-carboxylat (0,30 g, 2,42 mmol) in wasserfreiem 1,2-Dichlorethan (12 ml) unter N2 wurde bei Raumtemp. AlCl3 (0,710 g, 5,33 mmol, 2,2 Äquivalent) in einer Portion hinzugefügt. 2-Chlor-2-methylpropan (0,26 ml, 2,42 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde in einer Portion über eine Spritze hinzugefügt. Nach 2 h wurde die Reaktion abgeschreckt, indem sie langsam in eine gesättigte NaHCO3-Lösung gegossen wurde. Die resultierende weiße Suspension wurde mit Et2O (2 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um einen cremefarbenen Feststoff (0,40 g) zu ergeben, der durch Flash-Chromatographie (60% CH2Cl2/Hexan) gereinigt wurde, um Methyl-5-tert-butylpyrrol-2-carboxylat als einen weißen amorphen Feststoff (0,36 g, 81%) zu ergeben: 1H NMR (CDCl3) δ 1,31 (s, 9H) 3,83 (s, 3H), 6,00 (t, J = 3,3 Hz, 1H); 6,81 (t, J = 3,3 Hz, 1H) 8,82 (br s, 1H).
  • Schritt 3
  • Zu einer heterogenen Mischung von Methyl-5-tert-butylpyrrol-2-carboxylat (1,65 g, 9,10 mmol) in konzentrierter H2SO4 (19 ml) unter N2 wurde bei Raumtemp. rauchende Salpetersäure (0,57 ml, 13,6 mmol, 1,5 Äquivalent) in einer Portion über eine Spritze hinzugefügt. Nach 1 h wurde die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen, und die resultierende Mischung wurde sorgfältig mit festem Na2CO3 auf pH 7 eingestellt. Die resultierende Mischung wurde mit Et2O (2 ×) extrahiert, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Flash-Chromatographie (70% CH2Cl2/Hexan) gereinigt, um Methyl-5-tert-butyl-3,4-dinitropyrrol-2-carboxylat (0,27 g) gefolgt von Methyl-5-tert-butyl-3-nitropyrrol-2-carboxylat (0,44 g) zu ergeben. Gemischte Fraktionen wurden nochmals den Bedingungen der Flash-Chromatographie unterzogen und stellten weiteres Methyl-5-tert-butyl-3-nitropyrrol-2-carboxylat (0,22 g, 0,66 g insgesamt, 32% Gesamtausbeute) bereit. Methyl-5-tert-butyl-3-nitropyrrol-2-carboxylat: 1H NMR (CDCl3) δ 1,33 (s, 9H) 3,93 (s, 3H), 6,56 (d, J = 3,3 Hz, 1H); 9,22 (br s, 1H). Methyl-5-tert-butyl-3,4-dinitropyrrol-2-carboxylat: 1H NMR (CDCl3) δ 1,52 (s, 9H) 3,91 (s, 3H), 9,17 (br s, 1H).
  • Schritt 4
  • Eine Mischung von Methyl-5-tert-butyl-3-nitropyrrol-2-carboxylat (0,014 g, 0,062 mmol) und 10% Pd/C (3 mg) in trockenem MeOH (1 ml) wurden sukzessive evakuiert und mit H2 drei Mal gereinigt, dann unter einer Atmosphäre von H2 (35 psi) für 1h geschüttelt, mit CH2Cl2 verdünnt und durch ein Kissen aus Celite® filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um Methyl-3-amino-5-tert-butylpyrrol-2-carboxylat als ein hellgelbes Öl (0,012 g, 100%) zu ergeben. 1H NMR (CDCl3) δ 1,26 (s, 9H) 3,82 (s, 3H), 5,52 (d, J = 2,8 Hz, 1H); 7,89 (br s, 2H). Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 5
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butylpyrrol-2-carboxylat (12 mg, 0,062 mmol) und wasserfreiem Pyridin (0,25 ml, 3,06 mmol, 49,4 Äquivalent) in wasserfreiem Toluol (1 ml) wurde Phosgen (1,93 M in Toluol, 0,32 ml, 0,62 mmol, 10 Äquivalent) schnell hinzugefügt. Nach 30 min wurde die orange Suspension unter vermindertem Druck konzentriert, dann sukzessive mit wasserfreiem Toluol (1 ml) beladen und konzentriert (2 ×). Schließlich wurde Toluol (2 ml) hinzugefügt, gefolgt von p-Toluidin (10 mg, 0,094 mmol). Die Mischung wurde für 3h bei 90°C gewärmt und dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (2 Platten, 20 × 20 cm × 0,25 mm, 2% MeOH/CH2Cl2) gereinigt. Die UV-aktive Hauptbande wurde isoliert, und das Produkt aus dem Silica unter Verwendung von 5% MeOH/CH2Cl2 extrahiert, um N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff als einen blassgelben amorphen Feststoff (0,016 g, 80%) zu ergeben: 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,23 (s, 9H) 2,20 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 6,54 (d, J = 3,0 Hz, 1H); 7,04 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,61 (s, 1H), 9,51 (s, 1H), 10,85 (br d, J = 2,2 Hz, 1H); 13C NMR (MeOD, CDCl3, Teilspektrum) δ 19,7, 29,0 (3C), 31,5, 50,0, 97,4, 105,9, 119,6 (2C), 128,9 (2C), 132,2, 136,2, 147,6, 153,5, 161,9; FTIR (KBr) 3341 (s), 2947 (m), 1676 (s), 1583 (s), 1548 (s), 1456 (s), 1279 (s), 1208 (s), 1094 (s); cm–1; FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 330 (M + H, 47%).
  • Ausgewählte Verbindungen, die unter Verwendung von Verfahren N-1 synthetisiert wurden:
    N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(phenyl)harnstoff (Beispiel 37): 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,23 (s, 9H) 3,78 (s, 3H), 6,54 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 7,26 (dd, J = 2,6, 8,8 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 9,97 (s, 1H), 10,95 (br d, J = 1,8 Hz, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 384 (M + H, 93%).
    N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (Beispiel 39): 1H NMR (d6-DMSO) δ 1,23 (s, 9H) 3,78 (s, 3H), 6,55 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,4, 8,5 Hz, 2H), 7,44 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 8,66 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 10,88 (br d, J = 1,5 Hz, 1H); FAB-LRMS m/z (Rel. Abundanz) 316 (M + H, 95%).
  • Verfahren N-2 Synthese von N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff (Beispiel 73)
    Figure 00610001
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butylpyrrol-2-carboxylat (0,99 g, 5,00 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (50 ml) wurde bei Raumtemp. eine Lösung von 2,3-Dichlorphenylisocyanat (0,948 g, 5,00 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt. Das resultierende über Nacht gebildete weiße Präzipitat wurde getrennt und mit CH2Cl2 gewaschen, um den gewünschten Harnstoff (1,39 g, 67%) als ein weißes Pulver zu ergeben: SP 200–201°C; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,23 (s, 9H) 3,78 (s, 3H), 6,50 (d, J = 2,95 Hz, 1H); 7,26– 7,30 (m, 2H), 7,88–7,91 (m, 1H), 9,12 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 10,91 (br s, 1H); FAB-LRMS m/z 384 (M + H). Anal. kalkuliert für C17H19N3O3Cl2: C, 53,14; H, 4,98; N, 10,94. Gefunden: C, 53,03; H, 4,79; N, 10,86.
  • Verfahren N-3 Synthese von N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 113)
    Figure 00620001
  • Schritt 1
  • Methyl-5-tert-butyl-3-nitropyrrol-2-carboxylat wurde, wie in Schritt 3 von Verfahren N-1 beschrieben, hergestellt. Zu einer Lösung von Methyl-5-tert-butyl-3-nitropyrrol-2-carboxylat (10,38 g, 45,9 mmol) in einer THF-MeOH-H2O-Mischung (1,0 : 1,0 : 0,5, 250 ml) wurde bei Raumtemp. eine 1 N NaOH-Lösung (92 ml, 92 mmol) über Pipette hinzugefügt. Die Farbe der Reaktionsmischung veränderte sich von grün zu rot. Die Mischung wurde auf die Refluxtemperatur erwärmt, für 3 h gehalten, auf Raumtemp. abgekühlt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde unter Verwendung einer 10%igen Zitronensäurelösung angesäuert und wurde mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde mit Hexanen zerrieben, um 5-tert-Butyl-3-nitropyrrol-2-carbonsäure (9,70 g, 99%) als ein grünes Pulver zu ergeben: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H) 6,41 (d, J = 2,9 Hz, 1H); 12,19 (br s, 1H), 13,50 (br s, 1H).
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von 5-tert-Butyl-3-nitropyrrol-2-carbonsäure (2,01 g, 9,5 mmol) in einer Lösung von wasserfreiem THF und wasserfreiem DMF (3 : 1, 100 ml) wurde bei 0°C N-Methylmorpholin (2,1 ml, 19 mmol, 2,0 Äquivalent) hinzugefügt, gefolgt von Methylamin (2 M in THF, 5,93 ml, 11,1 mmol, 1,25 Äquivalent) und EDCl·HCl (2,85 g, 14,9 mmol, 1,57 Äquivalent). Man ließ die resultierende Mischung auf Raumtemp. anwärmen und rührte bei dieser Temp. über Nacht. Die Reaktionsmischung wurde mit H2O (100 ml) verdünnt, dann mit einer 10%igen Zitronensäurelösung angesäuert und mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und vakuumkonzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (15 CH2Cl2/Hex) gereinigt, um 2-(N-Methylcarbamoyl)-5-tert-butyl-3-nitropyrrol (1,40 g, 66%) als einen gelben Feststoff zu ergeben: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H) 2,76 (d, J = 4,4 Hz, 3H); 6,36 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,59–8,60 (m, 1H), 12,19 (br s, 1H).
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von 2-(N-Methylcarbamoyl)-5-tert-butyl-3-nitropyrrol (1,0 g, 0,4 mmol) in EtOAc (50 ml) wurde unter einer Ar-Atmosphäre 10%iges Pd/C (50 mg) hinzugefügt. Die Mischung wurde evakuiert und dann für 24 h unter eine statische H2-Atmosphäre (1 atm) gebracht. Die resultierende Aufschlämmung wurde durch ein Kissen aus Celite® mit Hilfe von EtOAc filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 2-(N-Methylcarbamoyl)-3-amino-5-tert-butylpyrrol (0,61 g, 70%) hervorzubringen: 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,16 (s, 9H) 2,66 (d, J = 4,41 Hz, 3H); 4,89 (br s, 2H), 5,27 (d, J = 2,58 Hz, 1H), 7,14–7,16 (m, 1H), 9,52 (br s, 1H).
  • Schritt 4
  • Zu einer Lösung von 2-(N-Methylcarbamoyl)-3-amino-5-tert-butylpyrrol (0,14 g, 0,70 mmol) in CH2Cl2 (5 ml) wurde bei Raumtemp. p-Tolylisocyanat (0,088 ml, 0,70 mmol, 1,0 Äquivalent) hinzugefügt, und die resultierende Mischung wurde über Nacht bei Raumtemp. gerührt. Das resultierende Präzipitat wurde getrennt und mit CH2Cl2 gewaschen, um N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,17 g, 74%) zu ergeben: SP 164–166°C; 1H-NMR (DSMO-d6) δ 1,23 (s, 9H) 2,19 (s, 3H), 2,75 (d, J = 4,41 Hz, 3H); 6,49 (d, J = 2,57 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 8,46 Hz, 2H), 7,60–7,63 (m, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 10,17 (br s, 1H); FAB-LRMS m/z 329 (M + H).
  • Verfahren O Synthese von N-(N-Methyl-2-carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 40)
    Figure 00640001
  • Schritt 1
  • Zu einer kalten (0–10°C) Lösung von Methyl-5-tert-butyl-3-nitropyrrol-2-carboxylat (0,100 g, 0,44 mmol), Benzyltributylammoniumbromid (0,16 mg, 0,44 mmol, 1 Äquivalent) und Dimethylsulfat (46 μl, 0,49 mmol, 1,1 Äquivalent) in CH2Cl2 (1 ml) wurde eine 50%ige NaOH-Lösung (0,21 g, 2,65 mmol, 6 Äquivalent) hinzugefügt. Nach 5 min wurde das Kühlbad entfernt, und die Mischung wurde für 4 h bei Raumtemp. gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit CH2Cl2 verdünnt, mit Wasser und einer 10%igen NH4OAc-Lösung (2 ×) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert, um ein hellgelbes Öl zu ergeben. Das Öl wurde durch Flash-Chromatographie (70% CH2Cl2/Hexan) gereinigt, um Methyl-5-tert-butyl-1-methyl-3-nitropyrrol-2-carboxylat als ein blassgelbes Öl zu ergeben, welches sich beim Stehen verfestigt (0,061 g, 62%): 1H NMR (CDCl3), δ 1,38 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 3H), 6,47 (s, 1H).
  • Schritt 2
  • Methyl-5-tert-butyl-1-methyl-3-nitropyrrol-2-carboxylat wurde auf eine Weise reduziert, die ähnlich zu derjenigen ist, die in Verfahren N, Schritt 4 beschrieben ist, um Methyl-3-amino-5-tert-butyl-1-methylpyrrol-2-carboxylat als ein Öl (0,059 g, 100%, Rohausbeute) zu ergeben: 1H NMR (CDCl3), δ 1,33 (s, 9H), 3,80 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,34 (br s, 2H), 5,48 (s, 1H); 13C NMR (CDCl3), δ 29,7, 31,9, 34,7, 50,6, 95,7, 107,4, 142,3, 149,0, 162,2.
  • Schritt 3
  • Zu einer Lösung von Methyl-3-amino-5-tert-butyl-1-methylpyrrol-2-carboxylat (0,059 g, 0,280 mmol) und trockenem Pyridin (1 ml) in wasserfreiem Toluol (2 ml) wurde Phosgen (1,93 M in Toluol, 1,45 ml, 2,80 mmol, 10 Äquivalent) schnell hinzugefügt. Zusätzliches wasserfreies Toluol (3 ml) wurde hinzugefügt, um das Rühren der heterogenen Mischung zu erleichtern. Nach 30 min wurde die orange Suspension unter vermindertem Druck konzentriert, dann sukzessive mit wasserfreiem Toluol (1 ml) beladen und evaporiert (2 ×). Schließlich wurde Toluol (3 ml) hinzugefügt, gefolgt von p-Toluidin (0,11 mg, 1,04 mmol, 3,7 Äquivalent). Die resultierende homogene Mischung wurde über Nacht gerührt, mit CH2Cl2 verdünnt und mit einer 1 M HCl-Lösung gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 ×) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (10% bis 25% EtOAc/Hexan) gereinigt, um N-(N-Methyl-2-carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(4-methyl-2-thienyl)harnstoff als einen blassgelben Feststoff (0,066 g, 69%) zu ergeben: 1H NMR (CDCl3), δ 1,35 (s, 9H), 2,31 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,80 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,26 (app d, J = 8,4 Hz, 3H), 8,81 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3), δ 29,8 (3C), 31,4, 32,1, 35,0, 50,4, 98,8, 108,8, 122,0 (2C), 129,5 (2C), 133,8, 134,0, 135,3, 148,6, 153,0, 162,0; FTIR (KBr) 2364 (s), 2335 (s), 1659 (m), 1579 (m), 1542 (m), 1354 (w), 1232 (w) cm–1.
  • Verfahren P Synthese von N-(3-carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 44)
    Figure 00660001
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung von Methylcyanoacetat (4,00 g, 40,4 mmol), Schwefel (1,29 g, 40,4 mmol) und DMF (20 ml) wurde bei Raumtemp. Et3N (3,04 ml, 21,8 mmol) hinzugefügt. 3,3-Dimethylbutraldehyd (5,08 g, 40,4 mmol) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde für 1 h gerührt, bevor sie in Wasser (200 ml) geschüttet wurde. Feststoffe wurden durch Filtrieren entfernt, und das Filtrat wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wurde durch ein Kissen aus Silicagel filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie gereinigt, um Methyl-2-amino-5-tert-butylthiophen-3-carboxylat (4,19 g, 49%) hervorzubringen.
  • Schritt 2
  • Methyl-2-amino-5-tert-butylthiophen-3-carboxylat wurde mit 4-Methylphenylisocyanat auf eine ähnliche Weise wie diejenige, die in Verfahren A, Schritt 2 beschrieben ist, kondensiert, um N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,029 g, 18%) herzustellen: SP 109–111°C; 1H NMR (CDCl3), δ 1,38 (s, 9H), 2,34 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,75 (bs, 1H), 6,82 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,37 (s, 1H).
  • Ausgewählte Verbindung, die unter Verwendung von Verfahren P synthetisiert wurde:
    N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(phenyl)harnstoff (Beispiel 43): SP 80–2°C; 1H NMR (CDCl3), δ 1,36 (s, 9H), 3,83 (s, 3H), 6,73 (br s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (app t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 2H), 10,43 (br s, 1H); 13C NMR (CDCl3), δ 32,2 (3C), 34,2, 51,7, 109,9, 117,0, 121,3 (2C), 124,8, 129,4 (2C), 137,7, 146,0, 149,6, 151,8, 166,4; EI-LRMS m/z 333 (M+).
  • Verfahren Q Synthese von N-(3-Carbomethoxy-5-isopropyl-2-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 42)
    Figure 00670001
  • Methyl-2-amino-5-isopropylthiophen-3-carboxylat wurde analog zu der in Verfahren P, Schritt 1 beschriebenen Weise synthetisiert.
  • Zu einer Lösung von Methyl-2-amino-5-isopropylthiophen-3-carboxylat (0,20 g, 1,00 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (10 ml) wurde Phosgen (1,93 M in Toluol, 2,1 ml, 4,01 mmol, 4,0 Äquivalent) und wasserfreies Pyridin (0,32 ml, 4,01 mmol, 4,0 Äquivalent) hinzugefügt. Man ließ die CHCl3-Mischung auf Raumtemp. erwärmen, und die Mischung wurde für 3 h gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Toluol (10 ml) suspendiert, und p-Toluidin (0,11 mg, 1,00 mmol, 1,0 Äquivalent) wurde hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde über Nacht gerührt, dann zwischen EtOAc (50 ml) und H2O (50 ml) getrennt. Die organische Phase wurde mit einer 1 M HCl-Lösung (2 × 25 ml), einer gesättigten NaHCO3-Lösung (2 × 20 ml) und einer gesättigten NaCl-Lösung (2 × 25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Rotationschromatographie (CH2Cl2) gereinigt, gefolgt von präparativer HPLC (SiO2, 10% EtOAc/Hexan, um N-(3-Carbomethoxy-5-isopropyl-2-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,15 g, 45%) zu ergeben: SP 49–51°C; 1H NMR (CDCl3), δ 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 2,34 (s, 3H), 3,02 (sept d, J = 6,4, 1,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,96 (br s, 1H), 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 10,4 (s, 1H); FAB-LRMS m/z 333 (M + H).
  • Ausgewählte Verbindung, die unter Verwendung von Verfahren Q synthetisiert wurde:
    N-(3-Carbomethoxy-5-isopropyl-2-thienyl)-N'-(phenyl)harnstoff (Beispiel 41): SP 64–5°C; 1H NMR (CDCl3), δ 1,29 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 3,02 (sept d, J = 6,8, 1,1 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 6,82 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,07 (br s, 1H), 7,16 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,37 (app t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,46 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2H), 10,4 (s, 1H); FAB-LRMS m/z 319 (M + H).
  • Verfahren R Synthese von N-(2-Carboxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff (Beispiel 66)
    Figure 00680001
  • Schritt 1
  • Eine Mischung von Methyl-5-tert-butyl-3-aminothiophen-2-carboxylat (6,39 g, 30,0 mmol) und KOH (5,04 g, 90,0 mmol) in wässrigem MeOH (1 : 1, 40 ml) wurde bei 80–90°C für 6 h gerührt, und die resultierende klare Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert. Der gummiartige gelbe Rückstand wurde in H2O (500 ml) gelöst, mit einer Phosgen-Lösung (20% in Toluol, 60 ml) tropfenweise über 2 h behandelt und bei Raumtemp. über Nacht gerührt. Die resultierenden gelben Feststoffe wurden durch Filtration entfernt, mit Aceton zerrieben (30 ml) und unter vermindertem Druck getrocknet, um 7-tert-Butyl-2H-thieno[3,2-d]oxazin-2,4(1H)-dion (4,25 g, 63%) hervorzubringen: 1H NMR (CDCl3), δ 1,38 (s, 9H), 2,48 (s, 1H), 6,75 (s, 1H); FAB-MS m/z (Rel. Abundanz) 226 ((M + H)+, 100%).
  • Schritt 2
  • Zu einer Lösung von 7-tert-Butyl-2H-thieno[3,2-d]oxazin-2,4(1H)-dion (0,18 g, 0,80 mmol) in THF (6 ml) wurde 3,4-Dichloranilin (0,14 g, 0,86 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde bei 70°C für 4 h gerührt, mit Dowex 50WX2-Harz (0,060 g) und Poly(4-(4-Hydroxymethylphenoxy)methylstyrol)harz (0,4 g) behandelt und bei 70°C für weitere 30 min gerührt. Die resultierende Aufschlämmung wurde filtriert, das Filtrat wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um N-(2-Carboxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff (0,061 g, 20%) zu ergeben: HPLC ES-MS m/z (Rel. Abundanz) 386 ((M + H)+).
  • Verfahren S Synthese von N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 122)
    Figure 00690001
  • Schritt 1
  • Zu einer Lösung von Trichlormethylchlorformiat (Diphosgen, 7,0 g, 35,5 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) wurde Methyl-2-amino-5-tert-butylthiophen-3-carboxylat (5,0 g, 23,5 mmol) und Pyridin (2,8 g, 35,3 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 10 h auf die Refluxtemp. erwärmt, durch ein Kissen aus Silica filtriert und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst, und die resultierende Lösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert, um 3-Methoxycarbonyl-5-tert-butylthiophen-2-isocyanat zu ergeben, welches mit einem Nebenprodukt kontaminiert war. 3-Methoxycarbonyl-5-tert-butylthiophen-2-isocyanat: 1H-NMR (CDCl3), δ 1,34 (s, 9H), 3,88 (s, 3H), 6,95 (s, 1H). Nebenprodukt: 1H-NMR (CDCl3), d 1,37 (s, 9H), 3,89 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 10,92 (br s, 1H). Dieses Material wurde im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Schritt 2
  • Eine Lösung von 3-Methoxycarbonyl-5-tert-butylthiophen-2-isocyanat in Toluol (0,16 M, 2,5 ml, 0,4 mmol) wurde zu 3-Methylanilin (0,053 g, 0,5 mmol) hinzugefügt. Die resultierende Mischung wurde für 4 h bei 60°C gerührt, auf Raumtemp. abgekühlt, dann mit einer 2 M H2SO4-Lösung (0,7 ml) behandelt. EtOAc (4 ml) wurde hinzugefügt, und die Mischung wurde kräftig gerührt. Die Mischung wurde durch eine Filterpatrone (0,8 g Extrelute® und 3 g Silicagel) mit Hilfe von EtOAc (8 ml) geschickt, dann unter vermindertem Druck konzentriert (Speedvac: 2 h bei 43°C, 1 h bei 60°C), um N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff (0,11 g, 80%) hervorzubringen: 1H NMR (CDCl3), δ 1,35 (s, 9H), 2,36 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 6,82 (s, 1H), 6,93–7,01 (m, 2H), 7,13–7,29 (m, 2H), 7,35 (br s, 1H), 10,44 (s, 1H).
  • Verfahren T Synthese von N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(4-dimethylaminophenyl)harnstoff (Beispiel 142)
    Figure 00700001
  • Eine Lösung von 3-Methoxycarbonyl-5-tert-butylthiophen-2-isocyanat in Toluol (0,16 M, 2,5 ml, 0,4 mmol) wurde zu 4-(N,N-Dimethylamino)anilin (0,054 g, 0,4 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 4 h bei 60°C gerührt, dann unter vermindertem Druck konzentriert (Speedvac: 2 h bei 43°C, 1 h bei 60°C). Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie (SiO2, EtOAc/Pet.-ether) gereinigt, um N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(4-dimethylaminophenyl)harnstoff (0,099 g, 66%) hervorzubringen: 1H-NMR (CDCl3), δ 1,35 (s, 9H), 3,0 (br s, 6H), 3,75 (s, 3H), 6,6–7,0 (m, 3H), 7,1–7,5 (m, 3H), 10,25 (br s, 1H).
  • Verfahren U Synthese von N-(3-Carbamoyl-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (Beispiel 119)
    Figure 00710001
  • Schritt 1
  • Eine Mischung von α-Cyanoacetamid (1,68 g, 20 mmol), Schwefel (0,64 g, 20 mmol) und 3,3-Dimethylbutanal (2,0 g, 20 mmol) in MeOH (20 ml) wurde auf die Refluxtemp. erwärmt, und Morpholin (1,74 g, 20 mmol) wurde über 10 min hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde für 8,5 h bei der Refluxtemp. gerührt, dann unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Flash-Chromatographie (50% EtOAc/50% Pet.-ether) gereinigt, um 2-Amino-5-tert-butylthiophen-3-carboxamid (2,94 g, 74%) zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3), δ 1,3 (s, 9H), 5,48 (br s, 4H), 6,37 (s, 1H).
  • Schritt 2
  • Eine Lösung von 2-Amino-5-tert-butylthiophen-3-carboxamid (0,14 g, 0,7 mmol) und p-Tolylisocyanat (0,093 g, 0,7 mmol) in Toluol (5 ml) wurde bei 60°C über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zwischen Wasser (10 ml) und EtOAc (10 ml) getrennt. Die wässrige Phase wurde mit EtOAc (3 × 10 ml) rückextrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer gesättigten NaCl-Lösung (25 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (SiO2, Gradient von 20% EtOAc/80 Pet.-ether bis 30% EtOAc/70% Pet.-ether) gereinigt, um N-(3-Carbamoyl-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff (0,092 g, 40%) zu ergeben: 1H-NMR (CDCl3), δ 1,38 (s, 9H), 2,32 (s, 3H), 5,58 (br s, 2H), 6,53 (s, 1H), 7,13 (app d, 2H), 7,35 (app d, 2H), 7,45 (br, 1H), 11,23 (br s, 1H).
  • Die folgenden Verbindungen wurden gemäß den oben aufgelisteten allgemeinen Verfahren synthetisiert:
  • Tabelle 1 3-Uridothiophene
    Figure 00730001
  • Tabelle 1 3-Uridothiophene – Fortsetzung
    Figure 00740001
  • Tabelle 1 3-Uridothiophene – Fortsetzung
    Figure 00750001
  • Tabelle 1 3-Uridothiophene – Fortsetzung
    Figure 00760001
  • Tabelle 2 3-Uridofurane
    Figure 00770001
  • Tabelle 3 3-Uridopyrrole
    Figure 00780001
  • Tabelle 3 3-Uridopyrrole – Fortsetzung
    Figure 00790001
  • Tabelle 3 3-Uridopyrrole – Fortsetzung
    Figure 00800001
  • Tabelle 3 3-Uridopyrrole – Fortsetzung
    Figure 00810001
  • Tabelle 4 2-Uridothiophene
    Figure 00810002
  • Tabelle 4 2-Uridothiophene – Fortsetzung
    Figure 00820001
  • Tabelle 4 2-Uridothiophene – Fortsetzung
    Figure 00830001
  • Tabelle 5 2-Aminomethyl-3-uridothiophene
    Figure 00840001
  • BIOLOGISCHE BEISPIELE
  • P38-Kinaseassay
  • Die in vitro-inhibitorischen Eigenschaften von Verbindungen wurden bestimmt, indem ein p38-Kinase-Inhibitionstest verwendet wurde. P38-Aktivität wurde detektiert, indem ein in vitro-Kinasetest in 96-Loch-Mikrotiterplatten ausgeführt wurde. Rekombinantes humanes p38 (0,5 μg/ml) wurde mit Substrat (basisches Myelinprotein, 5 μg/ml) in Kinasepuffer (25 mM Hepes, 20 mM MgCl2 und 150 mM NaCl) und der Verbindung gemischt. Ein μCi/Loch von 33P-markiertem ATP (10 μM) wurde zu einem Endvolumen vom 100 μl hinzugefügt. Die Reaktion wurde bei 32°C für 30 min ausgeführt und mit einer 1 M HCl-Lösung gestoppt. Die in das Substrat eingebaute Menge Radioaktivität wurde durch Fangen des markierten Substrats auf negativ geladenem Glasfiberfilterpapier unter Verwendung einer 1%igen Phosphorsäurelösung und Lesen mit einem Scintillationszähler bestimmt. Negative Kontrollen schlossen Substrat plus ATP allein ein.
  • Alle veranschaulichten Verbindungen zeigten einen p38-IC50 von zwischen 1 nM und 10 μM.
  • LPS-induzierte TNFα-Produktion in Mäusen
  • Die in vivo inibitorischen Eigenschaften ausgewählter Verbindungen wurden unter Verwendung eines murinen in vivo-Modells der LPS induzierten TNFα-Produktion bestimmt. BALB/c-Mäuse (Charles River Breeding Laboratories; Kingston, NY) wurden in Gruppen zu 10 mit entweder Vehikel oder Verbindung über die angegebene Route behandelt. Nach einer Stunde wurde Endotoxin (E. coli Lipopolysaccharid (LPS) 100 μg) intraperitoneal (i. p.) verabreicht. Nach 90 min wurden die Tiere durch Kohlendioxidersticken euthanisiert, und von einzelnen Tieren wurde Plasma durch Herzpunktion in heparinisierte Röhrchen erhalten. Die Proben wurden durch Zentrifugation bei 12.500 × g für 5 min bei 4°C geklärt. Die Überstände wurden in neue Röhrchen dekantiert, welche wie gewünscht bei –20°C gelagert wurden. TNFα-Spiegel in den Seren wurden unter Verwendung eines kommerziellen murinen TNF-ELISA-Kits (Genzyme) gemessen.
  • Die vorstehenden Beispiele können mit ähnlichem Erfolg wiederholt werden, indem die allgemein oder spezifisch beschriebenen Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen dieser Erfindung die in den vorstehenden Beispielen verwendeten Reaktanten und/oder Arbeitsbedingungen ersetzen.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00870001
    worin A ein gegebenenfalls substituiertes C6-12-Aryl oder C5-12-Heteroaryl ist;
    Figure 00870002
    R1 H oder C1-4-Alkyl ist; R2 und R3 jeweils unabhängig Halogen, -COOR1, -CN, -CONR7R8 oder CH2NHR9 sind; R5 C3-5-Alkyl ist; R6 C1-6-Alkyl ist; R7 Wasserstoff ist; R8 Methyl ist; R9 Wasserstoff, Methyl oder -CO-R10 ist; und R10 Wasserstoff oder Methyl, gegebenenfalls substituiert mit NR6 2 oder COOR6 ist, zur Verwendung als Medikament.
  2. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer entzündlichen oder immunmodulatorischen Erkrankung.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Erkrankung durch ein Zytokin oder eine Protease, reguliert durch p38, vermittelt wird.
  4. Verwendung nach Anspruch 2, worin A C6-12-Aryl oder C5-12-Heteroaryl, gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, -OH, -OR1 oder NR1 2 ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 2, worin R5 Isopropyl oder tert-Butyl ist.
  6. Verwendung nach Anspruch 2, worin A Phenyl, 1,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 7-Indolyl oder 8-Chinolinyl ist, jeweils gegebenenfalls substituiert mit C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Halogen, -OH, -OR1 oder -NR1 2.
  7. Verwendung nach Anspruch 2, worin A 4-Methylphenyl, 4-Fluorphenyl, 5-Methyl-2-thienyl, 4-Methyl-2-thienyl oder 5-Cyclopropyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 2, worin R2 oder R3 -COOR1 oder CH2NHR9 ist und R1 C1-4-Alkyl ist, R7 H ist und R8 C1-10-Alkyl ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel I in einer Menge vorhanden ist, die effektiv ist, um p38 zu inhibieren.
  10. Verwendung nach Anspruch 3, worin die Erkrankung durch TNFα, MMP-1, MMP-3, IL-1, IL-6 oder IL-8 vermittelt wird.
  11. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Erkrankung rheumatoide Arthritis, Osteoporose, Asthma, septischer Schock, entzündliche Darmerkrankung oder das Ergebnis von Empfänger-gegen-Transplantat-Reaktionen ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Verbindung N-(2-Carbomethoxy-5-isopropyl-3-thienyl)-N'-(phenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(5-cyclopropyl-2-thiadiazolyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2-aminophenyl)harnstoff; N-(2-Carboethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; (N-(2-(Carbo-1-prop-2-enyloxy)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-(Carbo-2-propyloxy)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-(Carbo-1-propyloxy)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-ethylphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-isopropylphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(2,4-dimethylphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3-chlor-4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3-fluor-4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(3-chlor-4-fluorphenyl)harnstoff; N-(2-Carboxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-(N-Glycylaminomethyl)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-(N-(N-Carbo-tert-butoxyglycyl)aminomethyl)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-(N-Acetylaminomethyl)-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(4-methyl-2-thienyl)harnstoff; oder N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-thienyl)-N'-(5-methyl-2-thienyl)harnstoff ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Verbindung N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl))-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(4-fluorphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-furyl)-N-(4-fluorphenyl)harnstoff; oder N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butylfuryl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Verbindung N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(4-Methylphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(phenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; oder N-(N-Methyl-2-carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(5-methyl-2-thienyl)harnstoff ist.
  15. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Verbindung N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(phenyl)harnstoff; N-(3-Carbomethoxy-5-isopropyl-2-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; oder N-(3-Carbomethoxy-5-isopropyl-2-thienyl)-N'-(phenyl)harnstoff ist.
  16. Verwendung nach Anspruch 2, worin die Verbindung N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-furyl)-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(3,4-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(1-naphthyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(2-naphthyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(3-chlor-4-fluorphenyl)harnstoff; N-(2-Carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(3-chlor-4-methylphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(2-Methylcarbamoyl-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(1-naphthyl)harnstoff; N-(N-Methyl-2-carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(1-naphthyl)harnstoff; N-(N-Methyl-2-carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(N-Methyl-2-carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff; N-(N-Methyl-2-carbomethoxy-5-tert-butyl-3-pyrrolyl)-N'-(phenyl)harnstoff; N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(3-methylphenyl)harnstoff; N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(2,3-dichlorphenyl)harnstoff; N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(2,3-dichlor-4-hydroxyphenyl)harnstoff; N-(3-Carbomethoxy-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(3-methoxyphenyl)harnstoff oder N-(3-Carbamoyl-5-tert-butyl-2-thienyl)-N'-(4-methylphenyl)harnstoff ist.
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