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JP7520870B2 - がんの治療における使用のための、アゼチドベンゾジアゼピン二量体及びこれを含む複合体 - Google Patents

がんの治療における使用のための、アゼチドベンゾジアゼピン二量体及びこれを含む複合体 Download PDF

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Description

本発明は、アゼチドベンゾジアゼピン（ＡＢＤ）二量体、当該二量体を含む複合体、及びこのような複合体を作製するのに使用される前駆体薬物リンカーに関する。
ピロロベンゾジアゼピン（ＰＢＤ）二量体は、細胞毒性化合物であることが示されている。
例えば、ＳＧ２０００（ＳＪＧ－１３６）：
（Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９９９，７９７－７９８．ｄｏｉ：１０．１０３９／Ａ８０９７９１Ｇ；
Ｇｒｅｇｓｏｎ，Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４４，７３７－７４８（２００１）；Ａｌｌｅｙ，Ｍ．Ｃ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６７００－６７０６（２００４）；及びＨａｒｔｌｅｙ，Ｊ．Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６４，６６９３－６６９９（２００４））は、スタンドアロン薬剤、例えば、ＮＣＴ０２０３４２２７として臨床検査に関与しており、急性骨髄性白血病及び慢性リンパ性白血病を治療する際のその使用を調査している（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２０３４２２７を参照）。
エンド不飽和の側にＣ２アリール置換基を有する二量体ＰＢＤ化合物、例えば、ＳＧ２２０２（ＺＣ－２０７）は、ＷＯ２００５／０８５２５１：
及びＷＯ２００６／１１１７５９に開示されており、このようなＰＢＤ化合物の亜硫酸水素塩は、例えば、ＳＧ２２８５（ＺＣ－４２３）：
である。
これらの化合物は、非常に有用な細胞毒性剤として示されている（Ｈｏｗａｒｄ，Ｐ．Ｗ．，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００９），ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２００９．０９．０１２）。
抗体などの細胞結合剤への接続のためのリンカー基を有する二量体ＰＢＤ化合物は、ＷＯ２０１１／１３０５９８に記載されている。これらの化合物におけるリンカーは、利用可能なＮ１０位のうちの１つに結合されており、リンカー基における酵素の作用によって概して開裂される。ＷＯ２０１４／０５７０７４及びＷＯ２０１５／０５２３２２には、１つの単量体においてＮ１０位を介して結合されている特定のＰＢＤ二量体複合体が記載されている。
対象となる分子としてのＰＢＤの開発における比較的早い段階で、以下の化合物：
Figure 0007520870000004
が合成され、可能性のあるＤＮＡ結合リガンド及び細胞毒性剤として評価されたことが１９９７年に報告されている（Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８（３３），５８３９－５８４２，１９９７；ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００４０－４０３９（９７）０１２９７－５）。この化合物に関するさらなる公開はなされておらず、そのため、これらの化合物は、試験において安定でなかったか、又は活性でなかったかのいずれかであると思われる。
本発明の第１の態様は、式ＩＶの化合物：
ならびにその塩及び溶媒和物を提供し、
式中：
Ｒ2及びＲ2’は、Ｈであり；
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
ここでＲ及びＲ’は、任意選択的に置換されているＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択され；
（ａ）Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ7’は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択されるか；又は
（ｂ）Ｒ7及びＲ7’は、一緒になって：（ｉ）ｎが７～１６である－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｏ－；若しくは（ｉｉ）ｍが２～５である－Ｏ－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）m－を形成するか；
のいずれかであり；
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、かかる鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ここで、ＲN2は、Ｈ若しくはＣ1-4アルキルである）、及び／又は芳香族環、例えば、ベンゼン若しくはピリジンによって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ6’及びＲ9’は、それぞれ、Ｒ6及びＲ9と同じ基から選択され；
（ｉ－ａ）Ｒ10及びＲ11は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成するか；又は
（ｉ－ｂ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11は、ＯＨ及びＯＲAから選択され、ここで、ＲAは、Ｃ1-4アルキルであるか；又は
（ｉ－ｃ）Ｒ10及びＲ11は、両方がＨである；
のいずれかであり；
（ｉｉ－ａ）Ｒ20及びＲ21は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成するか；又は
（ｉｉ－ｂ）Ｒ20は、Ｈであり、Ｒ21は、ＯＨ及びＯＲBから選択され、ここで、ＲBはＣ1-4アルキルであるか；又は
（ｉｉ－ｃ）Ｒ20及びＲ21は、両方がＨである；
のいずれかである。
本発明の第２の態様は、式Ｉによる化合物：
ならびにその塩及び溶媒和物を含み、
式中：
Ｙ、Ｙ’、Ｒ”、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ9及びＲ9’は、本発明の第１の態様に定義されている通りであり；
Ｒ11bは、ＯＨ、ＯＲAから選択され、ここでＲAは、Ｃ1-4アルキルであり；
ＲLは：
（ｉｉｉａ）：
（Ｑは：
であり、ＱXは、Ｑが、アミノ酸残基、ジペプチド残基又はトリペプチド残基であるようになっており；
Ｘは：
であり、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０～５であり；
ＧLは、リガンド単位に接続するためのリンカーである）；ならびに
（ｉｉｉｂ）：
（ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択され、又は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン若しくはシクロブチレン基を形成し；
ｅが０又は１である）；
から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり；
（ａ）Ｒ30及びＲ31は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成するか；又は
（ｂ）Ｒ30は、Ｈであり、Ｒ31は、ＯＨ及びＯＲBから選択され、ここでＲBはＣ1-4アルキルであるか；
（ｃ）Ｒ30及びＲ31は、両方がＨであるか；又は
（ｄ）Ｒ31は、ＯＨ若しくはＯＲBであり、ここでＲBは、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ30は：
（ｉ）
；
（ｉｉ）
；
（ｉｉｉ）
、
（ＲZは：
（ｚ－ｉ）
；
（ｚ－ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3；
（ｚ－ｉｉｉ）ＮＯ2；
（ｚ－ｉｖ）ＯＭｅ；
（ｚ－ｖ）グルクロニド；
（ｚ－ｖｉ）ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲZC、ここで、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨ－及びＣ（＝Ｏ）－Ｘ2－ＮＨ－は、天然アミノ酸残基を表し、ＲZCは、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2Ｍｅから選択される）
から選択される；
のいずれかである。
本発明の第３の態様は、式ＩＩの複合体：
Ｌ－（ＤL）p （ＩＩ）
を提供し、
式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、ＤLは、式Ｉ’の薬物リンカー単位であり：
式中、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ9、Ｒ11b、Ｙ、Ｒ”、Ｙ’、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、Ｒ30及びＲ31は、本発明の第２の態様に定義されている通りであり；
ＲLLは：
（ｉｉｉａ）：
（Ｑ及びＸは、第１の態様に定義されている通りであり、ＧLLは、リガンド単位に接続されているリンカーである）；ならびに
（ｉｉｉｂ）：
（ＲL1及びＲL2は、第１の態様に定義されている通りである）；
から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり；
ｐは、１～２０の整数である。
リガンド単位は、以下に、より完全に記載されており、標的部分に結合する標的薬剤である。リガンド単位は、例えば、細胞成分に（細胞結合剤）、又は対象となる他の標的分子に特異的に結合し得る。リガンド単位は、例えば、タンパク質、ポリペプチド若しくはペプチド、例えば、抗体、抗体の抗原結合断片、又は他の結合剤、例えば、Ｆｃ融合タンパク質であり得る。
本発明の第４の態様は、増殖性疾患を治療するための医薬の製造における、本発明の第３の態様の複合体の使用を提供する。第４の態様はまた、増殖性疾患の治療に用いるための、本発明の第３の態様の複合体も提供する。第４の態様はまた、増殖性疾患を治療する方法であって、これを必要とする患者に、治療上有効量の、本発明の第２の態様の複合体を投与することを含む、上記方法も提供する。
当業者なら、候補の複合体が任意の特定細胞型について増殖性症状を治療するかどうかを、容易に決定することができる。例えば、特定化合物により提供される活性を査定するのに都合良く用いることができるアッセイを、以下の実施例で記載する。
本発明の第５の態様は、本発明の第３の態様の複合体の合成であって、本発明の第２の態様の化合物（薬物リンカー）を、リガンド単位によって複合化することを含む、上記合成を提供する。
式ＩＶの化合物は、第３の態様の複合体によって放出される弾頭である。
定義
置換基
「任意選択的に置換されている」という句は、本明細書中で使用される場合、非置換であっても置換されていてもよい親基に関する。
他に特定されていない限り、「置換されている」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の置換基を持つ親基に関する。「置換基」という用語は、本明細書において従来の意味で使用されており、親基に、共有結合的に結合している、場合により縮合している化学的部分を指す。多種多様の置換基が周知されており、また、種々の親基の形成及びこれらへの導入方法も周知されている。
置換基の例を、より詳細に以下に記載する。
Ｃ1-12アルキル：「Ｃ1-12アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和であっても不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってもよい、１～１２個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。「Ｃ1-4アルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和であっても不飽和（例えば、部分不飽和、完全不飽和）であってもよい、１～４個の炭素原子を有する炭化水素化合物の１つの炭素原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分に関する。ゆえに、「アルキル」という用語は、以下に考察されている、サブクラスのアルケニル、アルキニル、シクロアルキルなどを含む。
飽和アルキル基の例として、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、プロピル（Ｃ3）、ブチル（Ｃ4）、ペンチル（Ｃ5）、ヘキシル（Ｃ6）及びヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和直鎖アルキル基の例として、メチル（Ｃ1）、エチル（Ｃ2）、ｎ－プロピル（Ｃ3）、ｎ－ブチル（Ｃ4）、ｎ－ペンチル（アミル）（Ｃ5）、ｎ－ヘキシル（Ｃ6）及びｎ－ヘプチル（Ｃ7）が挙げられるが、これらに限定されない。
飽和分岐鎖アルキル基の例として、イソ－プロピル（Ｃ3）、イソ－ブチル（Ｃ4）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ4）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ4）、イソ－ペンチル（Ｃ5）、及びネオ－ペンチル（Ｃ5）が挙げられる。
Ｃ2-12アルケニル：「Ｃ2-12アルケニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の炭素－炭素二重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルケニル基の例として、エテニル（ビニル、－ＣＨ＝ＣＨ2）、１－プロペニル（－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ3）、２－プロペニル（アリル、－ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（１－メチルビニル、－Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）、ブテニル（Ｃ4）、ペンテニル（Ｃ5）、及びヘキセニル（Ｃ6）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ2-12アルキニル：「Ｃ2-12アルキニル」という用語は、本明細書中で使用される場合、１つ以上の炭素－炭素三重結合を有するアルキル基に関する。
不飽和アルキニル基の例として、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）及び２－プロピニル（プロパルギル、－ＣＨ2－Ｃ≡ＣＨ）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ3-12シクロアルキル：「Ｃ3-12シクロアルキル」という用語は、本明細書中で使用される場合、環式炭化水素（炭素環式）化合物の１つの脂環式環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３～７個の環原子を含めた３～７個の炭素原子を有する、上記部分であり、シクリル基でもあるアルキル基に関する。
シクロアルキル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロパン（Ｃ3）、シクロブタン（Ｃ4）、シクロペンタン（Ｃ5）、シクロヘキサン（Ｃ6）、シクロヘプタン（Ｃ7）、メチルシクロプロパン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロパン（Ｃ5）、メチルシクロブタン（Ｃ5）、ジメチルシクロブタン（Ｃ6）、メチルシクロペンタン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンタン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキサン（Ｃ7）、
不飽和単環式炭化水素化合物：
シクロプロペン（Ｃ3）、シクロブテン（Ｃ4）、シクロペンテン（Ｃ5）、シクロヘキセン（Ｃ6）、メチルシクロプロペン（Ｃ4）、ジメチルシクロプロペン（Ｃ5）、メチルシクロブテン（Ｃ5）、ジメチルシクロブテン（Ｃ6）、メチルシクロペンテン（Ｃ6）、ジメチルシクロペンテン（Ｃ7）及びメチルシクロヘキセン（Ｃ7）、ならびに
飽和多環式炭化水素化合物：
ノルカラン（Ｃ7）、ノルピナン（Ｃ7）、ノルボルナン（Ｃ7）。
Ｃ3-20ヘテロシクリル：「Ｃ3-20ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、複素環式化合物の１つの環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３～２０個の環原子を有し、このうち１～１０個が環ヘテロ原子である、上記部分に関する。好ましくは、各環が、３～７個の環原子を有し、このうち１～４個が環ヘテロ原子である。
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ3-20、Ｃ3-7、Ｃ5-6など）は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子数又は環原子数の範囲を示す。例えば、「Ｃ5-6ヘテロシクリル」という用語は、本明細書中で使用される場合、５又は６個の環原子を有するヘテロシクリル基に関する。
単環式ヘテロシクリル基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：アジリジン（Ｃ3）、アゼチジン（Ｃ4）、ピロリジン（テトラヒドロピロール）（Ｃ5）、ピロリン（例えば、３－ピロリン、２，５－ジヒドロピロール）（Ｃ5）、２Ｈ－ピロール又は３Ｈ－ピロール（イソピロール、イソアゾール）（Ｃ5）、ピペリジン（Ｃ6）、ジヒドロピリジン（Ｃ6）、テトラヒドロピリジン（Ｃ6）、アゼピン（Ｃ7）、
Ｏ1：オキシラン（Ｃ3）、オキセタン（Ｃ4）、オキソラン（テトラヒドロフラン）（Ｃ5）、オキソール（ジヒドロフラン）（Ｃ5）、オキサン（テトラヒドロピラン）（Ｃ6）、ジヒドロピラン（Ｃ6）、ピラン（Ｃ6）、オキセピン（Ｃ7）、
Ｓ1：チイラン（Ｃ3）、チエタン（Ｃ4）、チオラン（テトラヒドロチオフェン）（Ｃ5）、チアン（テトラヒドロチオピラン）（Ｃ6）、チエパン（Ｃ7）、
Ｏ2：ジオキソラン（Ｃ5）、ジオキサン（Ｃ6）、及びジオキセパン（Ｃ7）、
Ｏ3：トリオキサン（Ｃ6）、
Ｎ2：イミダゾリジン（Ｃ5）、ピラゾリジン（ジアゾリジン）（Ｃ5）、イミダゾリン（Ｃ5）、ピラゾリン（ジヒドロピラゾール）（Ｃ5）、ピペラジン（Ｃ6）、
Ｎ1Ｏ1：テトラヒドロオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロオキサゾール（Ｃ5）、テトラヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、ジヒドロイソオキサゾール（Ｃ5）、モルホリン（Ｃ6）、テトラヒドロオキサジン（Ｃ6）、ジヒドロオキサジン（Ｃ6）、オキサジン（Ｃ6）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾリン（Ｃ5）、チアゾリジン（Ｃ5）、チオモルホリン（Ｃ6）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアジン（Ｃ6）、
Ｏ1Ｓ1：オキサチオール（Ｃ5）及びオキサチアン（チオキサン）（Ｃ6）、ならびに、
Ｎ1Ｏ1Ｓ1：オキサチアジン（Ｃ6）。
置換されている単環式ヘテロシクリル基の例として、環式形態の単糖類、例えば、フラノース（Ｃ5）、例えば、アラビノフラノース、リキソフラノース、リボフラノース、及びキシロフラノース、ならびにピラノース（Ｃ6）、例えば、アロピラノース、アルトロピラノース、グルコピラノース、マンノピラノース、グロピラノース、イドピラノース、ガラクトピラノース及びタロピラノースに由来するものが挙げられる。
Ｃ5-20アリール：「Ｃ5-20アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、３～２０個の環原子を有する上記部分に関する。「Ｃ5-7アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、５～７個の環原子を有する当該部分に関し、「Ｃ5-10アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、芳香族化合物の１つの芳香族環原子から１つの水素原子を除去することによって得られる一価部分であって、５～１０個の環原子を有する上記部分に関する。好ましくは、各環は、５～７個の環原子を有する。
この文脈において、接頭語（例えば、Ｃ3-20、Ｃ5-7、Ｃ5-6、Ｃ5-10など）は、炭素原子又はヘテロ原子にかかわらず、環原子数又は環原子数の範囲を示す。例えば、「Ｃ5-6アリール」という用語は、本明細書中で使用される場合、５又は６個の環原子を有するアリール基に関する。
上記環原子は、「カルボアリール基」におけるように全て炭素原子であってよい。
カルボアリール基の例として、ベンゼン（すなわちフェニル）（Ｃ6）、ナフタレン（Ｃ10）、アズレン（Ｃ10）、アントラセン（Ｃ14）、フェナントレン（Ｃ14）、ナフタセン（Ｃ18）、及びピレン（Ｃ16）に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。
縮合環を含み、その少なくとも１つが芳香族環であるアリール基の例として、インダン（例えば、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン）（Ｃ9）、インデン（Ｃ9）、イソインデン（Ｃ9）、テトラリン（１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン）（Ｃ10）、アセナフテン（Ｃ12）、フルオレン（Ｃ13）、フェナレン（Ｃ13）、アセフェナントレン（Ｃ15）、及びアセアントレン（Ｃ16）に由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。
代替的には、上記環原子は、「ヘテロアリール基」におけるように１つ以上のヘテロ原子を含んでいてよい。単環式ヘテロアリール基の例として、以下に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない：
Ｎ1：ピロール（アゾール）（Ｃ5）、ピリジン（アジン）（Ｃ6）、
Ｏ1：フラン（オキソール）（Ｃ5）、
Ｓ1：チオフェン（チオール）（Ｃ5）、
Ｎ1Ｏ1：オキサゾール（Ｃ5）、イソオキサゾール（Ｃ5）、イソキサジン（Ｃ6）、
Ｎ2Ｏ1：オキサジアゾール（フラザン）（Ｃ5）、
Ｎ3Ｏ1：オキサトリアゾール（Ｃ5）、
Ｎ1Ｓ1：チアゾール（Ｃ5）、イソチアゾール（Ｃ5）、
Ｎ2：イミダゾール（１，３－ジアゾール）（Ｃ5）、ピラゾール（１，２－ジアゾール）（Ｃ5）、ピリダジン（１，２－ジアジン）（Ｃ6）、ピリミジン（１，３－ジアジン）（Ｃ6）（例えば、シトシン、チミン、ウラシル）、ピラジン（１，４－ジアジン）（Ｃ6）、
Ｎ3：トリアゾール（Ｃ5）、トリアジン（Ｃ6）、及び、
Ｎ4：テトラゾール（Ｃ5）。
縮合環を含むヘテロアリールの例として：
ベンゾフラン（Ｏ1）、イソベンゾフラン（Ｏ1）、インドール（Ｎ1）、イソインドール（Ｎ1）、インドリジン（Ｎ1）、インドリン（Ｎ1）、イソインドリン（Ｎ1）、プリン（Ｎ4）（例えば、アデニン、グアニン）、ベンズイミダゾール（Ｎ2）、インダゾール（Ｎ2）、ベンズオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンズイソオキサゾール（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジオキソール（Ｏ2）、ベンゾフラザン（Ｎ2Ｏ1）、ベンゾトリアゾール（Ｎ3）、ベンゾチオフラン（Ｓ1）、ベンゾチアゾール（Ｎ1Ｓ1）、ベンゾチアジアゾール（Ｎ2Ｓ）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ9、
クロメン（Ｏ1）、イソクロメン（Ｏ1）、クロマン（Ｏ1）、イソクロマン（Ｏ1）、ベンゾジオキサン（Ｏ2）、キノリン（Ｎ1）、イソキノリン（Ｎ1）、キノリジン（Ｎ1）、ベンゾキサジン（Ｎ1Ｏ1）、ベンゾジアジン（Ｎ2）、ピリドピリジン（Ｎ2）、キノキサリン（Ｎ2）、キナゾリン（Ｎ2）、シンノリン（Ｎ2）、フタラジン（Ｎ2）、ナフチリジン（Ｎ2）、プテリジン（Ｎ4）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ10、
ベンゾジアゼピン（Ｎ2）に由来する（２つの縮合環を含む）Ｃ11、
カルバゾール（Ｎ1）、ジベンゾフラン（Ｏ1）、ジベンゾチオフェン（Ｓ1）、カルボリン（Ｎ2）、ペリミジン（Ｎ2）、ピリドインドール（Ｎ2）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ13、ならびに、
アクリジン（Ｎ1）、キサンテン（Ｏ1）、チオキサンテン（Ｓ1）、オキサントレン（Ｏ2）、フェノキサチイン（Ｏ1Ｓ1）、フェナジン（Ｎ2）、フェノキサジン（Ｎ1Ｏ1）、フェノチアジン（Ｎ1Ｓ1）、チアントレン（Ｓ2）、フェナントリジン（Ｎ1）、フェナントロリン（Ｎ2）、フェナジン（Ｎ2）に由来する（３つの縮合環を含む）Ｃ14
が挙げられるが、これらに限定されない。
単独であるか、又は、別の置換基の一部であるかにかかわらず、上記基は、それ自体が、それ自体及び以下に列挙するさらなる置換基から選択される１つ以上の基によって任意選択的に置換されていてよい。
ハロ：－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、及びＩ。
ヒドロキシ：－ＯＨ。
エーテル：－ＯＲ、ここで、Ｒは、エーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルコキシ基とも称される、以下に考察されている）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルオキシ基とも称される）、又はＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールオキシ基とも称される）、好ましくはＣ1-7アルキル基である。
アルコキシ：－ＯＲ、ここで、Ｒは、アルキル基、例えば、Ｃ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルコキシ基の例として、－ＯＭｅ（メトキシ）、－ＯＥｔ（エトキシ）、－Ｏ（ｎＰｒ）（ｎ－プロポキシ）、－Ｏ（ｉＰｒ）（イソプロポキシ）、－Ｏ（ｎＢｕ）（ｎ－ブトキシ）、－Ｏ（ｓＢｕ）（ｓｅｃ－ブトキシ）、－Ｏ（ｉＢｕ）（イソブトキシ）、及びＯ（ｔＢｕ）（ｔｅｒｔ－ブトキシ）が挙げられるが、これらに限定されない。
アセタール：－ＣＨ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、若しくはＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基であり、又は、「環式」アセタール基の場合、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している２つの酸素原子、及びこれらが結合している炭素原子と一緒になって、４～８個の環原子を有する複素環式環を形成している。アセタール基の例として、－ＣＨ（ＯＭｅ）2、－ＣＨ（ＯＥｔ）2、及びＣＨ（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘミアセタール：－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＲ1）、ここで、Ｒ1は、ヘミアセタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例として、－ＣＨ（ＯＨ）（ＯＭｅ）及びＣＨ（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ケタール：－ＣＲ（ＯＲ1）（ＯＲ2）、ここで、Ｒ1及びＲ2は、アセタールについて定義されている通りであり、Ｒは、水素以外のケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ケタール基の例として、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）2、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＥｔ）2、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）2、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＥｔ）2、及びＣ（Ｅｔ）（ＯＭｅ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
ヘミケタール：－ＣＲ（ＯＨ）（ＯＲ1）、ここで、Ｒ1は、ヘミアセタールについて定義されている通りであり、Ｒは、水素以外のヘミケタール置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。ヘミアセタール基の例として、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、－Ｃ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＭｅ）、－Ｃ（Ｍｅ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）、及びＣ（Ｅｔ）（ＯＨ）（ＯＥｔ）が挙げられるが、これらに限定されない。
オキソ（ケト、－オン）：＝Ｏ。
チオン（チオケトン）：＝Ｓ。
イミノ（イミン）：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは水素又はＣ1-7アルキル基である。エステル基の例として、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、＝ＮＥｔ、及び＝ＮＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
ホルミル（カルボアルデヒド、カルボキシアルデヒド）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ。
アシル（ケト）：－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアシル若しくはＣ1-7アルカノイルとも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基（Ｃ3-20ヘテロシクリルアシルとも称される）、又はＣ5-20アリール基（Ｃ5-20アリールアシルとも称される）、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシル基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセチル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3（プロピオニル）、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3（ｔ－ブチリル）、及びＣ（＝Ｏ）Ｐｈ（ベンゾイル、フェノン）が挙げられるが、これらに限定されない。
カルボキシ（カルボン酸）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ。
チオカルボキシ（チオカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｓ）ＳＨ。
チオロカルボキシ（チオロカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｏ）ＳＨ。
チオノカルボキシ（チオノカルボン酸）：－Ｃ（＝Ｓ）ＯＨ。
イミド酸：－Ｃ（＝ＮＨ）ＯＨ。
ヒドロキサム酸：－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＯＨ。
エステル（カルボキシラート、カルボン酸エステル、オキシカルボニル）：－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及びＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
アシルオキシ（逆エステル）：－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。アシルオキシ基の例として、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3（アセトキシ）、－ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ3）3、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈ、及びＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ2Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。
オキシカルボイルオキシ：－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ、ここで、Ｒは、エステル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。エステル基の例として、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ3、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3、－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ3）3、及びＯＣ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
アミノ：－ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルアミノ若しくはジ－Ｃ1-7アルキルアミノとも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1-7アルキル基であり、あるいは、「環式」アミノ基の場合、Ｒ1及びＲ2は、これらが結合している窒素原子と一緒になって、４～８個の環原子を有する複素環式環を形成している。アミノ基は、第一級（－ＮＨ2）、第二級（－ＮＨＲ1）、又は第三級（－ＮＨＲ1Ｒ2）であってよく、カチオン形態では、第四級（－+ＮＲ1Ｒ2Ｒ3）であってよい。アミノ基の例として、－ＮＨ2、－ＮＨＣＨ3、－ＮＨＣ（ＣＨ3）2、－Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。環式アミノ基の例として、アジリジノ、アゼチジノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、及びチオモルホリノが挙げられるが、これらに限定されない。
アミド（カルバモイル、カルバミル、アミノカルボニル、カルボキサミド）：－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミド基の例として、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ3、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3、及びＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、ならびに、Ｒ1及びＲ2が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、例えば、ピペリジノカルボニル、モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、及びピペラジノカルボニルにおけるように複素環式構造を形成しているアミド基が挙げられるが、これらに限定されない。
チオアミド（チオカルバミル）：－Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミド基の例として、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ2、－Ｃ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ3、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＣＨ3）2、及びＣ（＝Ｓ）ＮＨＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
アシルアミド（アシルアミノ）：－ＮＲ1Ｃ（＝Ｏ）Ｒ2、ここで、Ｒ1は、アミド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは水素又はＣ1-7アルキル基であり、Ｒ2は、アシル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは水素又はＣ1-7アルキル基である。アシルアミド基の例として、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ3、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3、及びＮＨＣ（＝Ｏ）Ｐｈが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ1及びＲ2は、例えば、スクシンイミジル、マレイミジル、及びフタルイミジル：
スクシンイミジル マレイミジル フタルイミジル
におけるように、一緒になって環式構造を形成していてよい。
アミノカルボニルオキシ：－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。アミノカルボニルオキシ基の例として、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ2、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ2、及びＯＣ（＝Ｏ）ＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
ウレイド：－Ｎ（Ｒ1）ＣＯＮＲ2Ｒ3、ここで、Ｒ2及びＲ3は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒ1は、ウレイド置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは水素又はＣ1-7アルキル基である。ウレイド基の例として、－ＮＨＣＯＮＨ2、－ＮＨＣＯＮＨＭｅ、－ＮＨＣＯＮＨＥｔ、－ＮＨＣＯＮＭｅ2、－ＮＨＣＯＮＥｔ2、－ＮＭｅＣＯＮＨ2、－ＮＭｅＣＯＮＨＭｅ、－ＮＭｅＣＯＮＨＥｔ、－ＮＭｅＣＯＮＭｅ2、及びＮＭｅＣＯＮＥｔ2が挙げられるが、これらに限定されない。
グアニジノ：－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2。
テトラゾリル：４個の窒素原子及び１個の炭素原子を有する５員の芳香族環：
イミノ：＝ＮＲ、ここで、Ｒは、イミノ置換基、例えば、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1-7アルキル基である。イミノ基の例として、＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、及び＝ＮＥｔが挙げられるが、これらに限定されない。
アミジン（アミジノ）：－Ｃ（＝ＮＲ）ＮＲ2、ここで、各Ｒは、アミジン置換基、例えば、水素、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＨ又はＣ1-7アルキル基である。アミジン基の例として、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ2、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＭｅ2、及びＣ（＝ＮＭｅ）ＮＭｅ2が挙げられるが、これらに限定されない。
ニトロ：－ＮＯ2。
ニトロソ：－ＮＯ。
アジド：－Ｎ3。
シアノ（ニトリル、カルボニトリル）：－ＣＮ。
イソシアノ：－ＮＣ。
シアナト：－ＯＣＮ。
イソシアナト：－ＮＣＯ。
チオシアノ（チオシアナト）：－ＳＣＮ。
イソチオシアノ（イソチオシアナト）：－ＮＣＳ。
スルフヒドリル（チオール、メルカプト）：－ＳＨ。
チオエーテル（スルフィド）：－ＳＲ、ここで、Ｒは、チオエーテル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基（Ｃ1-7アルキルチオ基とも称される）、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。Ｃ1-7アルキルチオ基の例として、－ＳＣＨ3及びＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
ジスルフィド：－ＳＳ－Ｒ、ここで、Ｒは、ジスルフィド置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基（本明細書においてＣ1-7アルキルジスルフィドとも称される）である。Ｃ1-7アルキルジスルフィド基の例として、－ＳＳＣＨ3及びＳＳＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィン（スルフィニル、スルホキシド）：－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィン基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ3及びＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホン（スルホニル）：－Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホン置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは、例えば、フッ素化若しくは過フッ素化Ｃ1-7アルキル基を含めたＣ1-7アルキル基である。スルホン基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メタンスルホニル、メシル）、－Ｓ（＝Ｏ）2ＣＦ3（トリフリル）、－Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシル）、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ4Ｆ9（ノナフリル）、－Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＦ3（トレシル）、－Ｓ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ2（タウリル）、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｐｈ（フェニルスルホニル、ベシル）、４－メチルフェニルスルホニル（トシル）、４－クロロフェニルスルホニル（クロシル）、４－ブロモフェニルスルホニル（ブロシル）、４－ニトロフェニル（ノシル）、２－ナフタレンスルホナート（ナプシル）、及び５－ジメチルアミノ－ナフタレン－１－イルスルホナート（ダンシル）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィン酸（スルフィノ）：－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ2Ｈ。
スルホン酸（スルホ）：－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、－ＳＯ3Ｈ。
スルフィナート（スルフィン酸エステル）：－Ｓ（＝Ｏ）ＯＲ；ここで、Ｒは、スルフィナート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィナート基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＣＨ3（メトキシスルフィニル；メチルスルフィナート）及びＳ（＝Ｏ）ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルフィニル；エチルスルフィナート）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホナート（スルホン酸エステル）：－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＲ、ここで、Ｒは、スルホナート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホナート基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3（メトキシスルホニル；メチルスルホナート）及びＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3（エトキシスルホニル；エチルスルホナート）が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィニルオキシ：－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒは、スルフィニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィニルオキシ基の例として、－ＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及びＯＳ（＝Ｏ）ＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルホニルオキシ：－ＯＳ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒは、スルホニルオキシ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。
スルホニルオキシ基の例として、－ＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3（メシラート）及びＯＳ（＝Ｏ）2ＣＨ2ＣＨ3（エシラート）が挙げられるが、これらに限定されない。
サルフェート：－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＲ、ここで、Ｒは、サルフェート置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。サルフェート基の例として、－ＯＳ（＝Ｏ）2ＯＣＨ3及びＳＯ（＝Ｏ）2ＯＣＨ2ＣＨ3が挙げられるが、これらに限定されない。
スルファミル（スルファモイル、スルフィン酸アミド、スルフィンアミド）：－Ｓ（＝Ｏ）ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルファミル基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ2、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ3）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｓ（＝Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、－Ｓ（＝Ｏ）Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＳ（＝Ｏ）ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミド（スルフィナモイル、スルホン酸アミド、スルホンアミド）：－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ1Ｒ2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、独立して、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルホンアミド基の例として、－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ2、－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ3）、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ3）2、－Ｓ（＝Ｏ）2ＮＨ（ＣＨ2ＣＨ3）、－Ｓ（＝Ｏ）2Ｎ（ＣＨ2ＣＨ3）2、及びＳ（＝Ｏ）2ＮＨＰｈが挙げられるが、これらに限定されない。
スルファミノ：－ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義されているアミノ置換基である。スルファミノ基の例として、－ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＯＨ及びＮ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2ＯＨが挙げられるが、これらに限定されない。
スルホンアミノ：－ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒは、スルホンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルホンアミノ基の例として、－ＮＨＳ（＝Ｏ）2ＣＨ3及びＮ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）2Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
スルフィンアミノ：－ＮＲ1Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、ここで、Ｒ1は、アミノ基について定義されているアミノ置換基であり、Ｒは、スルフィンアミノ置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基である。スルフィンアミノ基の例として、－ＮＨＳ（＝Ｏ）ＣＨ3及びＮ（ＣＨ3）Ｓ（＝Ｏ）Ｃ6Ｈ5が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスフィノ（ホスフィン）：－ＰＲ2、ここで、Ｒは、ホスフィノ置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスフィノ基の例として、－ＰＨ2、－Ｐ（ＣＨ3）2、－Ｐ（ＣＨ2ＣＨ3）2、－Ｐ（ｔ－Ｂｕ）2、及びＰ（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホ：－Ｐ（＝Ｏ）2。
ホスフィニル（ホスフィンオキシド）：－Ｐ（＝Ｏ）Ｒ2、ここで、Ｒは、ホスフィニル置換基、例えば、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくはＣ1-7アルキル基又はＣ5-20アリール基である。ホスフィニル基の例として、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ3）2、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ2ＣＨ3）2、－Ｐ（＝Ｏ）（ｔ－Ｂｕ）2、及びＰ（＝Ｏ）（Ｐｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホン酸（ホスホノ）：－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
ホスホナート（ホスホノエステル）：－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、ここで、Ｒは、ホスホナート置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスホナート基の例として、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）2、及びＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
リン酸（ホスホノオキシ）：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＨ）2。
ホスフェート（ホスホノオキシエステル）：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ）2、ここで、Ｒは、ホスフェート置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスフェート基の例として、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ3）2、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）2、及びＯＰ（＝Ｏ）（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
亜リン酸：－ＯＰ（ＯＨ）2。
ホスファイト：－ＯＰ（ＯＲ）2、ここで、Ｒは、ホスファイト置換基、例えば、－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスファイト基の例として、－ＯＰ（ＯＣＨ3）2、－ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）2、－ＯＰ（Ｏ－ｔ－Ｂｕ）2、及びＯＰ（ＯＰｈ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホロアミダイト：－ＯＰ（ＯＲ1）－ＮＲ2 2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、ホスホロアミダイト置換基、例えば、－Ｈ、（任意選択的に置換されている）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスホロアミダイト基の例として、－ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）－Ｎ（ＣＨ3）2、－ＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ3）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）2、及びＯＰ（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
ホスホロアミダート：－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ1）－ＮＲ2 2、ここで、Ｒ1及びＲ2は、ホスホロアミダート置換基、例えば、－Ｈ、（任意選択的に置換されている）Ｃ1-7アルキル基、Ｃ3-20ヘテロシクリル基、又はＣ5-20アリール基、好ましくは－Ｈ、Ｃ1-7アルキル基、又はＣ5-20アリール基である。ホスホロアミダート基の例として、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）－Ｎ（ＣＨ3）2、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ3）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）2、及びＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣＨ2ＣＨ2ＣＮ）－Ｎ（ｉ－Ｐｒ）2が挙げられるが、これらに限定されない。
アルキレン
Ｃ3-12アルキレン：「Ｃ3-12アルキレン」という用語は、本明細書中で使用される場合、脂肪族であっても脂環式であってもよく、また、飽和、部分不飽和、又は完全不飽和であってよい、３～１２個の炭素原子（他に特定されない限り）を有する炭化水素化合物の２つの水素原子であって、両方が同じ炭素原子からであるか、２つの異なる炭素原子のそれぞれからのものであるかのいずれかである当該２つの水素原子を除去することによって得られる二座部分に関する。ゆえに、「アルキレン」という用語には、以下に考察されている、サブクラスのアルケニレン、アルキニレン、シクロアルキレンなどが含まれる。
直鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例として、ｎが３～１２の整数である－（ＣＨ2）n－、例えば、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－（プロピレン）、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－（ブチレン）、－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－（ペンチレン）及びＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ－2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－（ヘプチレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
分岐鎖飽和Ｃ3-12アルキレン基の例として、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2－、－ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）－、－ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2－、及びＣＨ2ＣＨ（ＣＨ2ＣＨ3）ＣＨ2－が挙げられるが、これらに限定されない。
直鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン、及びアルキニレン基）として、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－、－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ2－ＣＨ2－ＣＨ＝ＣＨ－、及びＣＨ2－Ｃ≡Ｃ－ＣＨ2－が挙げられるが、これらに限定されない。
分岐鎖部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12アルケニレン及びアルキニレン基）の例として、－Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ－、－Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ－ＣＨ2－、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ（ＣＨ3）－及びＣ≡Ｃ－ＣＨ（ＣＨ3）－が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例として、シクロペンチレン（例えば、シクロペンタ－１，３－イレン）、及びシクロヘキシレン（例えば、シクロヘキサ－１，４－イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
脂環式部分不飽和Ｃ3-12アルキレン基（Ｃ3-12シクロアルキレン）の例として、シクロペンテニレン（例えば、４－シクロペンテン－１，３－イレン）、シクロヘキセニレン（例えば、２－シクロヘキセン－１，４－イレン、３－シクロヘキセン－１，２－イレン、２，５－シクロヘキサジエン－１，４－イレン）が挙げられるが、これらに限定されない。
Ｃ3-12アルキレン基がヘテロ原子によって中断されている場合、下付き文字は、当該ヘテロ原子を含む鎖における原子の数を指す。例えば、鎖－Ｃ2Ｈ4－Ｏ－Ｃ2Ｈ4－は、Ｃ5基である。
Ｃ3-12アルキレン基が芳香族環によって中断されている場合、下付き文字は、当該芳香族環を含む鎖に直接存在する原子の数を指す。例えば、鎖
は、Ｃ5基である。
接続標識：式において
上付きの標識C(=O)及びNHは、原子が結合している基を示す。例えば、ＮＨ基は、カルボニル（示されている部分の一部ではない）に結合しているとして示され、当該カルボニルは、ＮＨ基（示されている部分の一部ではない）に結合しているとして示されている。
リガンド単位
リガンド単位は、任意の種類であってよく、標的分子に特異的に結合するタンパク質、ポリペプチド、ペプチド及び非ペプチド性剤を挙げることができる。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、リガンド単位は、環式ポリペプチドであってよい。これらのリガンド単位は、抗体、若しくは少なくとも１つの標的分子－結合部位を含有する抗体の断片、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、又は標的に特異的に結合し得る任意の他の細胞結合分子若しくは物質を含むことができる。
「特異的に結合する」及び「特異的結合」という用語は、所定の分子（例えば、抗原）への抗体又は他のタンパク質、ポリペプチド若しくはペプチドの結合を示す。典型的には、抗体又は他の分子が、少なくとも約１×１０7Ｍ-1の親和性で結合し、所定の分子又は密接に関連する分子以外の非特異的分子（例えば、ＢＳＡ、カゼイン）への結合の親和性の少なくとも２倍超である親和性で所定の分子に結合する。
リガンド単位の例として、ＷＯ２００７／０８５９３０において使用について記載されている剤が挙げられ、ＷＯ２００７／０８５９３０は、本明細書に援用される。
いくつかの実施形態において、リガンド単位は、細胞における細胞外標的に結合する細胞結合剤である。このような細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド、ペプチド又は非ペプチド性剤であり得る。いくつかの実施形態において、細胞結合剤は、タンパク質、ポリペプチド又はペプチドであってよい。いくつかの実施形態において、細胞結合剤は、環式ポリペプチドであってよい。細胞結合剤はまた、抗体又は抗体の抗原結合断片であってもよい。ゆえに、１つの実施形態において、本発明は、抗体－薬物複合体（ＡＤＣ）を提供する。
細胞結合剤
細胞結合剤は、任意の種類のものが可能であり、ペプチド及び非ペプチドを挙げることができる。細胞結合剤として、少なくとも１つの結合部位を有する抗体又は抗体断片、リンホカイン、ホルモン、ホルモン模倣物、ビタミン、増殖因子、栄養輸送分子、又は任意の他の細胞結合分子若しくは物質を挙げることができる。
ペプチド
１つの実施形態において、細胞結合剤は、４～３０、好ましくは６～２０の、連続アミノ酸残基を含む直鎖又は環状ペプチドである。この実施形態において、１つの細胞結合剤が１つの単量体又は二量体アゼチドベンゾジアゼピン化合物と連結されていることが好ましい。
１つの実施形態において、細胞結合剤は、インテグリンανβ6と結合するペプチドを含む。このペプチドは、ＸＹＳよりもανβ6に対して選択性を有することができる。
１つの実施形態において、細胞結合剤は、Ａ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓポリペプチドを含む。Ａ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓは、配列：ＮＡＶＰＮＬＲＧＤＬＱＶＬＡＱＫＶＡＲＴＣを有する。あるいは、１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、又は１０のアミノ酸残基が別のアミノ酸残基に置換されているＡ２０ＦＭＤＶ－Ｃｙｓ配列の変異型を使用することができる。そのうえさらに、ポリペプチドは、配列ＮＡＶＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＸＲＴＣを有するものでもよい。
抗体
「抗体」という用語は、本明細書中、最も広義の意味で用いられ、具体的には、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、二量体、多量体、多特異性抗体（例えば、二特異性抗体）、多価抗体及び抗体断片を包含するが、ただし、それらが所望の生物活性を示す限りにおいてである（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ（２００３）Ｊｏｕｒ．ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ １７０：４８５４－４８６１）。抗体は、マウス抗体、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、又は他の種由来抗体が可能である。抗体とは、免疫系により産生される、特定の抗原を認識してそれに結合することができるタンパク質である。（Ｊａｎｅｗａｙ，Ｃ．，Ｔｒａｖｅｒｓ，Ｐ．，Ｗａｌｐｏｒｔ，Ｍ．，Ｓｈｌｏｍｃｈｉｋ（２００１）Ｉｍｍｕｎｏ Ｂｉｏｌｏｇｙ，５ｔｈ Ｅｄ．，Ｇａｒｌａｎｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）。標的抗原は、一般に、複数の抗体のＣＤＲで認識される多数の結合部位（エピトープとも呼ばれる）を有する。異なるエピトープに特異的に結合する抗体は、それぞれ異なる構造を有する。したがって、１つの抗原は、１つより多い対応する抗体を有する可能性がある。抗体として、全長免疫グロブリン分子又は全長免疫グロブリン分子の免疫学的活性部分、すなわち、注目している標的の抗原に免疫学的に結合する抗原結合部位又はその一部分を有する分子が挙げられ、そのような標的として、癌細胞又は自己免疫疾患に関連した自己免疫抗体を産生する細胞が挙げられるが、これらに限定されない。免疫グロブリンは、任意の型（例えばＩｇＧ、ＩｇＥ、ＩｇＭ、ＩｇＤ、及びＩｇＡ）、クラス（例えばＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及びＩｇＡ２）又はサブクラスの免疫グロブリン分子が可能である。免疫グロブリンは、任意の種由来のものが可能であり、ヒト、マウス、又はウサギ起原が挙げられる。
「抗体断片」は、全長抗体の一部分、一般には全長抗体の抗原結合領域又は可変領域を含む。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）2、及びｓｃＦｖ断片；二重特異性抗体；線状抗体；Ｆａｂ発現ライブラリーにより産生される断片、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、ＣＤＲ（相補性決定領域）、及び上記のもののいずれかの、癌細胞抗原、ウイルス抗原、又は微生物抗原に免疫学的に結合するエピトープ結合断片、単鎖抗体分子；ならびに、抗体断片から形成される多特異性抗体が挙げられる。
「モノクローナル抗体」という用語は、本明細書中使用される場合、実質的に同種の抗体の集団、すなわち集団を構成する個々の抗体が、天然に生じる可能性のある変異を除いて同一であり、そのような変異が存在したとしても少数である集団から得られる抗体を示す。モノクローナル抗体は、特異性が高く、単独の抗原部位に向けられている。そのうえさらに、ポリクローナル抗体製剤が、異なる決定基（エピトープ）に向けられた異なる抗体を含むのとは対照的に、各モノクローナル抗体は、抗原の単独の決定基に向けられている。モノクローナル抗体は、その特異性に加えて、他の抗体が混入することなく合成できるという利点を有する。「モノクローナル」という修飾語は、抗体が、実質的に同種の抗体集団から得られたものであるという特徴を示すものであって、抗体の産生が何か特定の方法による必要があることを意図しない。例えば、本発明に従って使用されるモノクローナル抗体は、Ｋｏｈｌｅｒらが最初に記載したハイブリドーマ方法（１９７５）（Ｎａｔｕｒｅ ２５６：４９５）により作られたものであってもよいし、組換えＤＮＡ法（ＵＳ４８１６５６７を参照）により作られたものであってもよい。モノクローナル抗体は、また、Ｃｌａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｎａｔｕｒｅ，３５２：６２４－６２８，Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ（１９９１）Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２２：５８１－５９７に記載された技法を用いてファージ抗体ライブラリーから単離されてもよいし、完全ヒト免疫グロブリン系を保有する遺伝子導入マウスから単離されてもよい（Ｌｏｎｂｅｒｇ（２００８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ ２０（４）：４５０－４５９）。
モノクローナル抗体には、本明細書では、具体的には、キメラ抗体、ヒト化抗体及びヒト抗体が含まれる。
細胞結合剤の例として、ＷＯ２００７／０８５９３０に使用が記載されている作用剤が挙げられる。ＷＯ２００７／０８５９３０は、本明細書に援用される。
本発明の実施形態で使用される腫瘍関連抗原及び同族の抗体を、以下に列挙し、これらは、ＷＯ２０１７／１８６８９４の１４～８６頁により詳細に記載されており、ＷＯ２０１７／１８６８９４は、本明細書に援用される。
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ（骨形成タンパク質タンパク質受容体ＩＢ型）
（２）Ｅ１６（ＬＡＴ１、ＳＬＣ７Ａ５）
（３）ＳＴＥＡＰ１（前立腺の６回膜貫通型上皮抗原）
（４）０７７２Ｐ（ＣＡ１２５、ＭＵＣ１６）
（５）ＭＰＦ（ＭＰＦ、ＭＳＬＮ、ＳＭＲ、巨核球増強因子、メソテリン）
（６）Ｎａｐｉ３ｂ（ＮＡＰＩ－３Ｂ、ＮＰＴＩＩｂ、ＳＬＣ３４Ａ２、溶質輸送体ファミリー３４（リン酸ナトリウム）、
メンバー２、ＩＩ型ナトリウム依存性リン酸輸送体３ｂ）
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ（ＦＬＪ１０３７２、ＫＩＡＡ１４４５、Ｍｍ．４２０１５、ＳＥＭＡ５Ｂ、ＳＥＭＡＧ、セマフォリン５ｂ Ｈｌｏｇ、２５ｓｅｍａドメイン、７回トロンボスポンジン反復配列（ｓｅｖｅｎ ｔｈｒｏｍｂｏｓｐｏｎｄｉｎ ｒｅｐｅａｔｓ）（１型及び１型様）、膜貫通ドメイン（ＴＭ）、及び短細胞質ドメイン、（セマフォリン）５Ｂ）
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ（２７０００５０Ｃ１２Ｒｉｋ、Ｃ５３０００８Ｏ１６Ｒｉｋ、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ ２７０００５０Ｃ１２、ＲＩＫＥＮ ｃＤＮＡ
２７０００５０Ｃ１２遺伝子）
（９）ＥＴＢＲ（エンドセリンＢ型受容体）
（１０）ＭＳＧ７８３（ＲＮＦ１２４、仮想タンパク質ＦＬＪ２０３１５）
（１１）ＳＴＥＡＰ２（ＨＧＮＣ＿８６３９、ＩＰＣＡ－１、ＰＣＡＮＡＰ１、ＳＴＡＭＰ１、ＳＴＥＡＰ２、ＳＴＭＰ、前立腺癌関連遺伝子１、前立腺癌関連タンパク質１、前立腺の６回膜貫通型上皮抗原２、６回膜貫通型前立腺タンパク質）
（１２）ＴｒｐＭ４（ＢＲ２２４５０、ＦＬＪ２００４１、ＴＲＰＭ４、ＴＲＰＭ４Ｂ、一過性受容器電位カチオン５チャンネル、サブファミリーＭ、メンバー４）
（１３）ＣＲＩＰＴＯ（ＣＲ、ＣＲ１、ＣＲＧＦ、ＣＲＩＰＴＯ、ＴＤＧＦ１、奇形腫由来増殖因子）
（１４）ＣＤ２１（ＣＲ２（補体受容体２）又はＣ３ＤＲ（Ｃ３ｄ／エプスタイン・バーウイルス受容体）又はＨｓ．７３７９２）
（１５）ＣＤ７９ｂ（ＣＤ７９Ｂ、ＣＤ７９β、ＩＧｂ（免疫グロブリン関連β）、Ｂ２９）
（１６）ＦｃＲＨ２（ＩＦＧＰ４、ＩＲＴＡ４、ＳＰＡＰ１Ａ（ＳＨ２ドメイン含有ホスファターゼアンカータンパク質 １ａ）、ＳＰＡＰ１Ｂ、ＳＰＡＰ１Ｃ）
（１７）ＨＥＲ２（ＥｒｂＢ２）
（１８）ＮＣＡ（ＣＥＡＣＡＭ６）
（１９）ＭＤＰ（ＤＰＥＰ１）
（２０）ＩＬ２０Ｒ－α（ＩＬ２０Ｒａ、ＺＣＹＴＯＲ７）
（２１）ブレビカン（ＢＣＡＮ、ＢＥＨＡＢ）
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ（ＤＲＴ、ＥＲＫ、Ｈｅｋ５、ＥＰＨＴ３、Ｔｙｒｏ５）
（２３）ＡＳＬＧ６５９（Ｂ７ｈ）
（２４）ＰＳＣＡ（前立腺幹細胞抗原前駆体）
（２５）ＧＥＤＡ
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ（Ｂ細胞活性化因子受容体、ＢＬｙＳ受容体３、ＢＲ３）
（２７）ＣＤ２２（Ｂ細胞受容体ＣＤ２２－Ｂアイソフォーム、ＢＬ－ＣＡＭ、Ｌｙｂ－８、Ｌｙｂ８、ＳＩＧＬＥＣ－２、ＦＬＪ２２８１４）
（２７ａ）ＣＤ２２（ＣＤ２２分子）
（２８）ＣＤ７９ａ（ＣＤ７９Ａ、ＣＤ７９α）、免疫グロブリン関連α、Ｂ細胞特異的タンパク質（Ｉｇβ（ＣＤ７９Ｂ）と共有結合で相互作用し、表面でＩｇＭ分子と複合体を形成し、Ｂ細胞分化に関与するシグナルを伝達する）、ｐＩ：４．８４、ＭＷ：２５０２８、ＴＭ：２［Ｐ］、遺伝子染色体：１９ｑ１３．２）
（２９）ＣＸＣＲ５（バーキットリンパ腫受容体１、ＣＸＣＬ１３ケモカインにより活性化されるＧタンパク質共役受容体、このＧタンパク質共役受容体は、リンパ球遊走及び体液性防御において機能し、ＨＩＶ－２感染、ならびに恐らくはＡＩＤＳ、リンパ腫、骨髄腫、及び白血病の発症において役割を果たす）。３７２ａａ、ｐｌ：８．５４、ＭＷ：４１９５９、ＴＭ：７［Ｐ］、遺伝子染色体：１１ｑ２３．３、
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ（ペプチドに結合して、そのペプチドをＣＤ４＋Ｔリンパ球に提供するＭＨＣクラスＩＩ分子のβサブユニット（Ｉａ抗原））、２７３ａａ、ｐＩ：６．５６、ＭＷ：３０８２０、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：６ｐ２１．３）
（３１）Ｐ２Ｘ５（プリン作動性受容体Ｐ２Ｘリガンド開口型イオンチャンネル５、細胞外ＡＴＰにより開口するイオンチャンネルであり、このチャンネルは、シナプス伝達及び神経新生に関与している可能性があり、この不全が突発性排尿筋不安定という病態生理の一因である可能性がある）、４２２ａａ）、ｐＩ：７．６３、ＭＷ：４７２０６、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１７ｐ１３．３）。
（３２）ＣＤ７２（Ｂ細胞分化抗原ＣＤ７２、Ｌｙｂ－２）；３５９ａａ、ｐＩ：８．６６、ＭＷ：４０２２５、ＴＭ：１５［Ｐ］、遺伝子染色体：９ｐ１３．３）。
（３３）ＬＹ６４（リンパ球抗原６４（ＲＰ１０５）、ロイシンに富む反復配列（ＬＲＲ）ファミリーのＩ型膜タンパク質であり、Ｂ細胞活性化及びアポトーシスを制御し、この機能喪失は、全身性エリトマトーデスの患者で疾患活性の上昇を伴う）。６６１ａａ、ｐＩ：６．２０、ＭＷ：７４１４７、ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：５ｑ１２）。
（３４）ＦｃＲＨ１（Ｆｃ受容体様タンパク質１、免疫グロブリンＦｃドメインの推定受容体であり、Ｃ２型Ｉｇ様ドメイン及びＩＴＡＭドメインを含有し、Ｂリンパ球分化において役割を果たす可能性がある）；４２９ａａ、ｐＩ：５．２８、ＭＷ：４６９２５ ＴＭ：１［Ｐ］、遺伝子染色体：１ｑ２１－１ｑ２２）
（３５）ＩＲＴＡ２（免疫グロブリンスーパーファミリー受容体転座関連２、Ｂ細胞発達及びリンパ腫形成で役割を担っている可能性がある推定免疫受容体である。転位置による遺伝子の調節解除が、ある種のＢ細胞悪性腫瘍で生じる）。９７７ａａ、ｐＩ：６．８８、ＭＷ：１０６４６８、ＴＭ：１［Ｐ］遺伝子染色体：１ｑ２１）
（３６）ＴＥＮＢ２（ＴＭＥＦＦ２、トモレギュリン（ｔｏｍｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ＴＰＥＦ、ＨＰＰ１、ＴＲ、推定膜貫通プロテオグリカン、増殖因子及びフォリスタチンのＥＧＦ／ヘレグリンファミリーと関連）。３７４ａａ）
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１（葉酸ヒドロラーゼ（前立腺特異的膜抗原）１）
（３８）ＳＳＴ（ソマトスタチン受容体；注、５つのサブタイプが存在する）
（３８．１）ＳＳＴＲ２（ソマトスタチン受容体２）
（３８．２）ＳＳＴＲ５（ソマトスタチン受容体５）
（３８．３）ＳＳＴＲ１
（３８．４）ＳＳＴＲ３
（３８．５）ＳＳＴＲ４
ＡｖＢ６－両方のサブユニット（３９＋４０）
（３９）ＩＴＧＡＶ（インテグリン、αＶ）
（４０）ＩＴＧＢ６（インテグリン、β６）
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５（癌胎児抗原関連細胞接着分子５）
（４２）ＭＥＴ（ｍｅｔ癌原遺伝子；肝細胞増殖因子受容体）
（４３）ＭＵＣ１（ムチン１、細胞表面関連）
（４４）ＣＡ９（炭酸脱水酵素ＩＸ）
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ（上皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、転写物変異型３、
（４６）ＣＤ３３（ＣＤ３３分子）
（４７）ＣＤ１９（ＣＤ１９分子）
（４８）ＩＬ２ＲＡ（インターロイキン２受容体、α）；ＮＣＢＩ参照配列：ＮＭ＿０００４１７．２）；
（４９）ＡＸＬ（ＡＸＬ受容体チロシンキナーゼ）
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー８）
（５１）ＢＣＭＡ（Ｂ細胞成熟抗原）－ＴＮＦＲＳＦ１７（腫瘍壊死因子受容体スーパーファミリー、メンバー１７）
（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ（癌精巣抗原）
（５３）ＣＤ１７４（ルイス式Ｙ）－ＦＵＴ３（フコシルトランスフェラーゼ３（ガラクトシド３（４）－Ｌ－フコシルトランスフェラーゼ、ルイス式血液型群）
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ（Ｃ型レクチンドメインファミリー１４、メンバーＡ；Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ１７５０６０）
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５（熱ショック７０ｋＤａタンパク質５（グルコース制御タンパク質、７８ｋＤａ）
（５６）ＣＤ７０（ＣＤ７０分子）Ｌ０８０９６
（５７）幹細胞特異的抗原。例えば：
・５Ｔ４（以下のエントリー（６３）を参照）
・ＣＤ２５（上記エントリー（４８）を参照）
・ＣＤ３２
・ＬＧＲ５／ＧＰＲ４９
・プロミニン（Ｐｒｏｍｉｎｉｎ）／ＣＤ１３３
（５８）ＡＳＧ－５
（５９）ＥＮＰＰ３（エクトヌクレオチドピロホスファターゼ／ホスホジエステラーゼ３）
（６０）ＰＲＲ４（プロリンリッチ４（涙腺））
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ（グアニル酸シクラーゼ２Ｃ（熱安定性エンテロトキシン受容体）
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６（溶質担体ファミリー３９（亜鉛輸送体）、メンバー６）
（６３）５Ｔ４、トロホブラスト糖タンパク質、ＴＰＢＧ－ＴＰＢＧ（トロホブラスト糖タンパク質）
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１（神経細胞接着分子１）
（６５）ＣａｎＡｇ（腫瘍関連抗原ＣＡ２４２）
（６６）ＦＯＬＲ１（葉酸受容体１）
（６７）ＧＰＮＭＢ（糖タンパク質（膜貫通型）ｎｍｂ）
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１（Ａ型肝炎ウイルス細胞受容体１）
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１（Ｖ－ｓｅｔドメイン含有Ｔ細胞活性化インヒビター１
（７１）ＰＴＫ７（ＰＴＫ７タンパク質チロシンキナーゼ７）
（７２）ＣＤ３７（ＣＤ３７分子）
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１（シンデカン１）
（７４）ＣＤ７４（ＣＤ７４分子、主要組織適合遺伝子複合体、クラスＩＩインバリアント鎖）
（７５）クローディン－ＣＬ（クローディン）
（７６）ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）
（７７）Ｈｅｒ３（ＥｒｂＢ３）－ＥＲＢＢ３（ｖ－ｅｒｂ－ｂ２赤芽球性白血病ウイルス性癌遺伝子ホモログ３（トリ））
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ（マクロファージ刺激１受容体（ｃ－ｍｅｔ関連チロシンキナーゼ））
（７９）ＥＰＨＡ２（ＥＰＨ受容体Ａ２）
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１（膜貫通の４つのドメイン（ｍｅｍｂｒａｎｅ－ｓｐａｎｎｉｎｇ ４－ｄｏｍａｉｎｓ）、サブファミリーＡ、メンバー１）
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ（テネイシンＣ）
（８２）ＦＡＰ（線維芽細胞活性化タンパク質、α）
（８３）ＤＫＫ－１（Ｄｉｃｋｋｏｐｆ１ホモログ（アフリカツメガエル））
（８４）ＣＤ５２（ＣＤ５２分子）
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７（ＳＬＡＭファミリーメンバー７）
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ（エンドグリン）
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１（アネキシンＡ１）
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１（血管細胞接着分子１）
対象となる、さらなる腫瘍関連抗原及び同族の抗体は：
（８９）ＡＳＣＴ２（ＳＬＣ１Ａ５としても知られているＡＳＣ輸送体２）である。
ＡＳＣＴ２抗体は、ＷＯ２０１８／０８９３９３に記載されており、ＷＯ２０１８／０８９３９３は、本明細書に援用される。
細胞結合剤は、例えば、細胞結合剤の検出又は精製を助けるために、複合体として組み込まれる前に、又は複合体の一部分としてのいずれかで標識化することができる。標識として、ビオチン標識が可能である。別の実施形態において、細胞結合剤は、放射性同位体で標識することができる。
治療方法
本発明の化合物は、治療方法で使用することができる。治療方法も提供され、本方法は、治療を必要としている治療対象に、治療上有効量の式ＩＩの複合体を投与することを含む。「治療上有効量」という用語は、患者で有益性を示すのに十分な量である。そのような有益性とは、少なくとも１種の症状の少なくとも改善であってもよい。実際に投与される量ならびに投与の速度及び時間経過は、治療されようとしているものの性質及び重篤度に依存するだろう。治療の処方（例えば、投薬量の決定）は、一般医及び他の医師の責任能力の範囲内である。
複合体は、治療しようとする症状に応じて、単独で投与することも、又は他の治療と、同時又は順次で併用投与することもできる。治療及び療法の例として、化学療法（例えば薬物をはじめとする活性作用剤の投与）、手術、及び放射線療法）が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明による、及び本発明に従って使用するための、医薬組成物（薬学的組成物）は、活性成分、すなわち式ＩＩの複合体の他に、当業者に周知である薬学的に許容可能な賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤、又は他の材料を含むことができる。そのような材料は、無毒でなければならず、かつ活性成分の効力に干渉してはならない。担体又は他の材料の詳細な性質は、投与経路に依存するだろう。投与経路は、経口であってもよいし、注射、例えば皮膚注射、皮下注射、又は静脈内注射によるものでもよい。
経口投与用の医薬組成物（薬学的組成物）は、錠剤、カプセル剤、粉剤、又は液状の形状が可能である。錠剤は、固形担体又はアジュバントを含むことができる。液状医薬組成物（液状薬学的組成物）は、一般に、液状担体、例えば、水、石油、動物油若しくは植物油、鉱物油、又は合成油を含む。生理食塩水、ブドウ糖若しくは他の糖溶液、又はグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールも含めることができる。カプセル剤は、固形担体、例えばゼラチンを含むことができる。
静脈内注射、皮膚注射、又は皮下注射、あるいは患部への注射用として、活性成分は、非経口で許容可能な水溶液の形をとることができ、この水溶液は、発熱物質を含まず、かつ適切なｐＨ、等張力、及び安定性を有する。当業者なら、例えば、等張性ビヒクル（塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸リンゲル注射液など）を用いて適切な溶液を調製することが容易にできる。保存剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤、及び／又は他の添加剤も、必要に応じて、含ませることができる。
複合体は、増殖性疾患及び自己免疫疾患を治療するのに使用され得る。「増殖性疾患」という用語は、過剰細胞又は異常細胞の望ましくない又は制御不能の細胞増殖に関係し、そのような増殖は、ｉｎ ｖｉｔｒｏかｉｎ ｖｉｖｏにおける、望ましくない、例えば腫瘍形成又は過形成性の増殖である。
増殖性症状の例として、良性、前悪性、及び悪性の細胞増殖が挙げられるが、これらに限定されず、そのような細胞増殖として、新生物及び腫瘍（例えば、組織球腫、神経膠腫、星状細胞腫、骨腫）、がん（例えば、肺癌、小細胞肺癌、胃腸癌、腸癌、大腸癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肝臓癌、腎臓癌、膀胱癌、膵臓癌、脳癌、肉腫、骨肉腫、カポジ肉腫、黒色腫）、白血病、乾癬、骨疾患、線維増殖性障害（例えば、結合組織のもの）、及び粥状動脈硬化が挙げられるが、これらに限定されない。対象となる他のがんとして、血液系、悪性腫瘍、例えば、白血病及びリンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫、ならびにサブタイプ、例えば、ＤＬＢＣＬ、辺縁帯、マントル層及び小胞、ホジキンリンパ腫、ＡＭＬ、ならびにＢ又はＴ細胞由来の他のがんが挙げられるが、これらに限定されない。
自己免疫疾患の例として以下が挙げられる：関節リウマチ、自己免疫脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、アレルギー性脳脊髄炎）、乾癬性関節炎、内分泌性眼障害、ぶどう膜網膜炎、全身性紅斑性狼瘡、重症筋無力症、グレーブス病、糸球体腎炎、自己免疫肝臓障害、炎症性腸疾患（例えば、クローン病）、アナフィラキシー、アレルギー反応、シェーグレン症候群、Ｉ型糖尿病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、線維筋痛、多発性筋炎、皮膚筋炎、多発性内分泌腺不全、シュミット症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、アジソン病、副腎炎、甲状腺炎、橋本甲状腺炎、自己免疫性甲状腺疾患、悪性貧血、胃の萎縮症、慢性肝炎、ルポイド肝炎、粥状動脈硬化、亜急性皮膚エリテマトーデス、副甲状腺機能低下症、ドレスラー症候群、自己免疫性血小板減少症、突発性血小板減少性紫斑病、溶血性貧血、尋常性天疱瘡、天疱瘡、疱疹状皮膚炎、円形脱毛症、類天疱瘡、強皮症、進行性全身性硬化症、ＣＲＥＳＴ症候群（石灰沈着症、レイノー現象、食道運動障害、手指硬化症、及び毛細血管拡張症）、男性及び女性の自己免疫性不妊症、強直性脊椎炎、潰瘍性大腸炎、混合性結合組織病、結節性多発動脈炎、全身性壊死性血管炎、アトピー性皮膚炎、アトピー性鼻炎、グッドパスチャー症候群、シャーガス病、サルコイドーシス、リウマチ熱、喘息、再発性流産、抗リン脂質症候群、農夫肺、多形性紅斑、心術後症候群、クッシング症候群、自己免疫性慢性活動性肝炎、愛鳥家肺、中毒性表皮壊死症、アルポート症候群、肺胞炎、アレルギー性肺胞炎、線維化性肺胞炎、間質性肺疾患、結節性紅斑、壊疽性膿皮症、輸血反応、高安動脈炎、リウマチ性多発性筋痛、側頭動脈炎、住血吸虫症、巨細胞性動脈炎、回虫症、アスペルギルス症、サムター症候群、湿疹、リンパ腫様肉芽腫症、ベーチェット病、キャプラン症候群、川崎病、デング熱、脳脊髄炎、心内膜炎、心内膜心筋線維症、眼内炎、持久性隆起性紅斑、乾癬、胎児赤芽球症、好酸球性筋膜炎、シュルマン症候群、フェルティ症候群、フィラリア症、毛様体炎、慢性毛様体炎、異慢性毛様体炎、フックス毛様体炎、ＩｇＡ腎症、ヘノッホ－シェーンライン紫斑病、移植片対宿主病、移植拒絶反応、心筋症、イートン－ランバート症候群、再発性多発性軟骨炎、クリオグロブリン血症、ワルデンストレームマクログロブリン血症、エバンス症候群、及び自己免疫性腺機能不全。
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、Ｂリンパ球の障害（例えば、全身性紅斑性狼瘡、グッドパスチャー症候群、関節リウマチ、及びＩ型糖尿病）、Ｔｈ１リンパ球の障害（例えば、関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、シェーグレン症候群、橋本甲状腺炎、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、ウェゲナー肉芽腫症、結核、若しくは移植片対宿主病）、又はＴｈ２リンパ球の障害（例えば、アトピー性皮膚炎、全身性紅斑性狼瘡、アトピー性喘息、鼻結膜炎、アレルギー性鼻炎、オーメン症候群、全身性硬化症、若しくは慢性移植片対宿主病）である。一般に、樹状細胞が関与する障害は、Ｔｈ１リンパ球又はＴｈ２リンパ球の障害を含む。いくつかの実施形態において、自己免疫性疾患は、Ｔ細胞媒介免疫障害である。
いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０１～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０５～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１～約５ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１～約４ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．０５～約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１～約３ｍｇ／ｋｇの範囲である。いくつかの実施形態において、投与される複合体の量は、用量あたり約０．１～約２ｍｇ／ｋｇの範囲である。
薬物積載量
薬物積載量（ｐ）は、細胞結合剤（例えば抗体）あたりのＡＢＤ薬物の平均数である。本発明の化合物がシステインと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１～８つの薬物（Ｄ）の範囲が可能である、すなわち１、２、３、４、５、６、７、及び８つの薬物部分が細胞結合剤と共有結合している。複合体の組成として、１～８つの範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。本発明の化合物がリシンと結合している場合、薬物積載量は、細胞結合剤あたり１～８０つの薬物（Ｄ）の範囲が可能であるが、上限を４０、２０、１０、又は８とするのが好適であり得る。複合体の組成として、１～８０、１～４０、１～２０、１～１０、又は１～８の範囲の薬物と複合している細胞結合剤（例えば抗体）を集めたものが含まれる。
複合化反応からＡＤＣを調製する場合の抗体当たりの薬物の平均数は、ＵＶ、逆相ＨＰＬＣ、ＨＩＣ、質量分析法、ＥＬＩＳＡアッセイ、及び電気泳動などの従来法で特性決定することができる。ｐに関するＡＤＣの定量的分布も測定することができる。ＥＬＩＳＡにより、ＡＤＣの特定の調製物におけるｐの平均値を測定することができる（Ｈａｍｂｌｅｔｔ ｅｔ ａｌ（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０：７０６３－７０７０、Ｓａｎｄｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１１：８４３－８５２）。しかしながら、ｐ（薬物）値の分布を、抗体抗原結合及びＥＬＩＳＡの検出限界により識別することはできない。同じく、抗体薬物複合体を検出するためのＥＬＩＳＡアッセイは、薬物部分が抗体のどこに結合しているのか、例えば重鎖又は軽鎖断片なのか、あるいは特定のアミノ酸残基なのかを明らかにはしない。場合によっては、ｐがある特定の値である均一なＡＤＣを、薬物積載量が異なるＡＤＣから分離、精製、及び特性決定することは、逆相ＨＰＬＣ又は電気泳動などの手段により達成できる。そのような技法は、他の型の複合体にも応用可能である。
抗体薬物複合体によっては、ｐは、抗体にある結合部位の個数により制限される可能性がある。例えば、抗体は、システインチオール基を１つだけ有しても、複数有してもよく、又は、リンカーが結合できる十分に反応性のあるチオール基を１つだけ有しても、複数有してもよい。薬物積載量が大きくなる（例えばｐ＞５）ほど、特定の抗体薬物複合体に、凝集、不溶性、毒性を引き起こす、又は細胞透過性の喪失を引き起こす可能性ができる。
典型的には、複合化反応の間に、最大理論値より少ない個数の薬物部分を抗体と複合させる。抗体は、例えば、薬物リンカーともリンカー試薬とも反応しないリシン残基を多数含有し得る。最も反応性の高いリシン基のみが、アミン反応性リンカー試薬と反応することができる。同じく、最も反応性の高いシステインチオール基のみが、チオール反応性リンカー試薬と反応することができる。一般に、抗体は、薬物部分と連結することができる遊離反応性システインチオール基を、含んでいたとしても、多くは含まない。化合物の抗体にあるほとんどのシステインチオール残基は、ジスルフィド架橋として存在し、部分又は全還元条件下で、還元剤（ジチオトレイトール（ＤＴＴ）又はＴＣＥＰなど）を用いて還元しなければならない。ＡＤＣの積載量（薬物／抗体比）は、複数の異なる様式で制御することができ、そのような様式として以下が挙げられる：（ｉ）抗体に対して薬物リンカーのモル過剰量を制限する、（ｉｉ）複合化反応時間又は温度を制限する、及び（ｉｉｉ）システインチオール修飾の部分的又は制限的還元条件。
ある特定の抗体は、還元できる鎖間ジスルフィド、すなわちシステイン架橋を有する。抗体は、ＤＴＴ（ジチオトレイトール）などの還元剤で処理することにより、リンカー試薬との複合化に反応するようになることができる。こうして、各システイン架橋は、理論的には、２つの反応性チオール求核剤になる。リシンと２－イミノチオラン（トラウト試薬）の反応によりアミンをチオールに変換することで、抗体にさらなる求核基を導入することができる。１つ、２つ、３つ、４つ、又はそれより多いシステイン残基を操作する（例えば、１つ以上の非天然システインアミノ酸残基を含む変異抗体を調製する）ことにより、抗体（又はその断片）に反応性チオール基を導入することができる。ＵＳ７５２１５４１は、反応性システインアミノ酸の導入による抗体操作を教示する。
抗体の反応性部位にあり、鎖間又は分子間ジスルフィド架橋を形成しないシステインアミノ酸は、操作することができる（Ｊｕｎｕｔｕｌａ，ｅｔ ａｌ．，２００８ｂ Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ．，２６（８）：９２５－９３２、Ｄｏｒｎａｎ ｅｔ ａｌ（２００９）Ｂｌｏｏｄ １１４（１３）：２７２１－２７２９、ＵＳ７５２１５４１、ＵＳ７７２３４８５、ＷＯ２００９／０５２２４９）。操作されたシステインチオールは、チオール反応性求電子基（マレイミド又はα－ハロアミドなど）を有する本発明のリンカー試薬又は薬物リンカー試薬と反応して、システイン操作された抗体部分及びＡＢＤ薬物部分を持つＡＤＣを形成することができる。したがって、薬物部分の配置は、設計し、制御し、知ることができる。薬物積載量は、制御することができる。なぜなら、操作されたシステインチオール基は、典型的には、高収率で、チオール反応性のリンカー試薬又は薬物リンカー試薬と反応するからである。ＩｇＧ抗体を操作して、重鎖又は軽鎖の１カ所で置換によりシステインアミノ酸を導入することにより、対称抗体に２つの新たなシステインを与える。２に近い薬物積載量が、複合化生成物ＡＤＣの近均一性とともに達成できる。
抗体の１つより多い求核又は求電子基が薬物リンカー中間体、又はリンカー試薬と反応し、続いて薬物部分試薬と反応すると、得られる生成物は、抗体に結合した薬物部分に分布がある（例えば１、２、３など）ＡＤＣ化合物混合物になる。重合体逆相（ＰＬＲＰ）及び疎水的相互作用（ＨＩＣ）などの液体クロマトグラフィー法は、薬物積載量の値で混合物から化合物を分離することができる。単一の薬物積載量値（ｐ）を持つＡＤＣの調製物を単離することができるものの、そうした単一の薬物積載量値のＡＤＣであっても、依然として不均一混合物である可能性がある。なぜなら、複数の薬物部分は、リンカーを介して、抗体の異なる部位に結合する可能性があるからである。
したがって、本発明の抗体薬物複合体組成物は、抗体薬物複合化合物の混合物を含み、この混合物において、抗体は１つ以上のＡＢＤ薬物部分を有し、薬物部分は、抗体に、様々なアミノ酸残基で結合している可能性がある。
１つの実施形態において、細胞結合剤あたりの二量体アゼチドベンゾジアゼピン基の平均数は、１～２０の範囲である。いくつかの実施形態において、この範囲は、１～８、２～８、２～６、２～４、及び４～８から選択される。
いくつかの実施形態において、細胞結合剤あたり１つの二量体アゼチドベンゾジアゼピン基が存在する。
一般的な合成経路
多数の好適なＮ－ＰｒｏｔN、Ｏ－ＰｒｏｔO及びＹ－ＰｒｏｔY保護基が、本明細書に援用される、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｔ．Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ，Ｇ．Ｍ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３rd Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ．，１９９９に記載されている。
式ＩＶの化合物の合成
本発明の第１の態様の化合物、特に、式ＩＶの化合物の合成における可能性のあるステップをスキーム１に示す。これは、Ｎ１０保護ＡＢＤ二量体（ｄ１Ａ）から開始する。
スキーム１
二量体ｄ１Ａは、標準的な方法によってＮ１０位で脱保護されて、式ＩＶの化合物を与える。ＰｒｏｔNがＡｌｌｏｃである場合、脱保護は、パラジウムを使用して実施される。生成される化合物は、イミンとの平衡において、使用される溶媒に応じて、そのカルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテル形態であってよい。
ＡＢＤの場合において、４員のアゼチジン環の環ひずみは、平衡においてカルビノールアミン形態が優位であることを意味する。
式ＩＶの化合物の合成における代替のステップは、スキーム２に示されている。これは、Ｎ１０窒素保護ＡＢＤ単量体（ｍ２Ａ）から開始する。
スキーム２
Ｎ１０及びＹ８位が保護されたＡＢＤ単量体ｍ２Ａは、Ｃ１１位のアルコールで保護されて、ｍ２Ｂを与える。好ましくは、ＰｒｏｔOは、ＴＢＳであり、保護は、過剰なＴＢＳ－Ｃｌの添加によって達成される。ＰｒｏｔY－Ｙ保護基のその後の脱保護は、二量体化可能な種（ｍ２Ｃ）を付与する。ＰｒｏｔYがＴＩＰＳであるとき、脱保護は、ＤＭＦ及び水中においてＬｉＯＡｃによって達成され得る。
ｍ２Ｃは、二量体リンカーＲ”（Ｘ）2と反応して、二量体ｄ２Ｄを与える。典型的には、Ｙは、Ｏであり、Ｘは、ハロゲン（好ましくはＢｒ）である。この場合において、ダブルウィリアムソンエーテル合成により、ＴＢＡＩ添加剤を使用して二量体を形成する。
Ｎ１０保護基が二量体生成物から除去されてｄ２Ｅを与える。例えば、ＰｒｏｔNがＡｌｌｏｃであり、ＰｒｏｔOが合成のための酸素保護基であるとき、パラジウムを使用して脱保護が行われてＮ１０保護基を除去し、続いて、合成のための酸素保護基を脱離する。ＰｒｏｔNがＴｒｏｃであり、ＰｒｏｔOが、合成のための酸素保護基であるとき、脱保護は、Ｃｄ／Ｐｂカップリングを使用して行われる。ＰｒｏｔNがＳＥＭ又は類似の基でり、ＰｒｏｔOがオキソ基であるとき、オキソ基は、還元によって除去され得、これにより、保護されたカルビノールアミン中間体を生じ、処理されてＳＥＭ保護基を除去し得、続いて、水を脱離する。Ｃ１１位のアルコール保護基の除去により、式ＩＶの化合物が得られる。ＰｒｏｔOがＴＢＳであるとき、このアルコール脱保護は、ＤＣＭ中でのパラジウム及びピロリジンを使用した上記のＡｌｌｏｃ Ｎ－脱保護に付随して起こり得る。
スキーム１及び２にそれぞれ必要とされる二量体ｄ１Ａ及び単量体ｍ２Ａは、いくつかの経路によって合成され得る。酸化閉環を介した１つの可能性のある経路をスキーム３に示す。
スキーム３
化合物３Ａ、３Ｂ、３Ｃ、３Ｄ及び３Ｅは、二量体（ここで、基ＲYは、同様のＡＢＤ前駆体に接続されたＲ”を表す）又は単量体（ここで、基ＲYは、好適な保護基を表す）であってよい。
単量体３Ａは、ニトロ安息香酸誘導体である。多くのこのような誘導体は市販されており、他は、従来の方法によって合成され得る（例えば、Ａｌｔｈｕｉｓ，Ｔ．Ｈ．ａｎｄ Ｈｅｓｓ，Ｈ．Ｊ．，Ｊ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍ．，２０（１），１４６－２６６（１９７７））。多くの場合、ニトロ安息香酸は、（例えば、ＬｉＯＨによる）穏やかな条件下でのエステル加水分解によってエステルから誘導される。二量体３Ａは、先行技術（例えば、ＷＯ００／１２５０８のスキーム３）に開示されている種々のストラテジーによって作製され得る。例えば、適切な安息香酸エステルは、光延エーテル化、続いてのニトロ化及び加水分解によって、好適なジオールに関して二量体化され得る。代替的には、安息香酸エステルは、ウィリアムソンエーテル合成によって好適なジハライドについて二量体化され得る。単量体及び二量体３Ａを得るために必要とされるさらなる変換は、文献において利用可能である。
アゼチジン出発物質は、先行技術（例えば、ＷＯ００／１２５０８のスキーム４）に開示されている匹敵するプロリン合成の変形例を介して合成され得る。アゼチジンに特に関連するストラテジーもまた、文献（例えば、Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８（３３），５８３９－５８４２，１９９７；ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００４０－４０３９（９７）０１２９７－５）で知られている。例えば、市販のアゼチジン－２－カルボン酸は、酸性エステル化の前に、アゼチジン窒素において、好適な保護基、例えば、Ｃｂｚによって保護されて、メチルエステルを得ることができる。エステルは、ＴＨＦ中でＬｉＢＨ4によって還元されて、Ｃｂｚ保護された２－（ヒドロキシメチル）アゼチジンを得ることができる。いくつかのアプローチにおいて、適切な保護基（ＰｒｏｔO）、例えばＴＢＳが、ＴＢＳ－Ｃｌとの反応によってアルコールに付加され得る。他のアプローチにおいて、アルコールは、未保護のままである。スキーム３において、ＰｒｏｔOは、好適な保護基又はＨのいずれかを表し得－好適なＰｒｏｔO基は、ＮＯ2還元条件に耐えることができなければならない。次いで、窒素保護基が、典型的にはＨ2ガス下での還元によって除去され、スキーム３において必要とされるアゼチジン出発物質を生じる。
化合物３Ａは、アゼチジン出発物質と縮合されて３Ｂを与える。多くの場合、当該縮合は、ＤＣＣカップリングを介して、又は、酸塩化物（塩化オキサリル若しくはＳＯＣｌ2を用いてカルボン酸から形成される）を介して、又は、低温においてＤＣＭ中ＨＯＢｔによって達成される。
３Ｂのニトロ基は、標準手順、例えば、ＭｅＯＨ中のＳｎＣｌ2、又は、ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ギ酸（９０：５：５）中の亜鉛、又は、亜ジチオン酸ナトリウム、又は、ラネーニッケル及びヒドラジン、又は、パラジウム担持チャコール上での接触水素化を使用して、アミン（３Ｃ）に還元される。選択される方法は、ヒドロキシル保護基の要件に依る。
得られたアミンは、好適な保護基によって単独で保護されて３Ｄを与える。Ｎ－ＰｒｏｔN基は、好ましくはカルバマート、例えば、Ｎ－Ａｌｌｏｃである。アミンの求核性は、Ａｌｌｏｃによる保護の際に低減するため、単一の保護が好ましい。典型的には、これは、ピリジン及び１当量のクロロギ酸アリルとの反応によって達成される。ＰｒｏｔOがＨであるとき、３Ｄは、３Ｅに等しい。ＰｒｏｔOが保護基であるとき、標準条件下で除去されてアルコール３Ｅを与える。ＰｒｏｔOがアセタート保護基であるとき、穏やかな塩基条件（例えば、Ｋ2ＣＯ3）下で除去され得、又は、ＰｒｏｔOがシリルエーテル保護基、例えば、ＴＢＳであるとき、ＴＢＡＦ若しくは穏やかな酸を使用することによって除去され得る。
アルデヒド、又は機能的等価物を介しての酸化閉環は、二量体３Ｅからは（スキーム１のようにさらなる反応のための）ｄ１Ａを与え、単量体３Ｅからは（スキーム２のようにさらなる反応のための）ｍ２Ａを与える。選択的なアルコール－アルデヒド酸化は、分子篩上でのＮ－メチルモルホリン Ｎ－オキシド（ＮＭＯ）中の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）への曝露によって、又は、Ｓｗｅｒｎ酸化（ＤＭＳＯ及び塩化オキサリルによる）、又は、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化（ＤＭＰによる）によって、又は、好ましくは、Ｃｕ（Ｉ）／ＴＥＭＰＯラジカル酸化（テトラキスアセトニトリル銅（Ｉ）トリフラート、１－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジン（ＴＥＭＰＯ）、１－メチルイミダゾール及び２－（２－ピリジル）ピリジンによる）によって達成され得る。後者は、厳密な無水条件を必要とせず、ＡＢＤジラクタム種への過酸化の証拠もないため、好ましい。アルデヒド種は、単独で保護されたＮ１０位による攻撃を含む自発的なＢ環閉鎖を経る。
二量体ｄ１Ａ及び単量体ｍ２Ａへの代替の経路をスキーム４に示す。この経路は、閉環を介在するアルデヒド脱マスキングを使用する。
スキーム４
化合物３Ａ、４Ｂ、４Ｃ及び４Ｄは、二量体（ここで、基ＲYは、同様のＡＢＤ前駆体に接続されたＲ”を表す）又は単量体（ここで、基ＲYは、好適な保護基を表す）であってよい。
３Ａ単量体及び二量体変異体は、スキーム３に関連する、上記で考察されているストラテジーによって生成され得る。アゼチジン出発物質は、（他のマスキングされたアルデヒド等価物が使用されてもよいが）２位でのチオアセタールを特徴とする。ジエチルチオアセタールアゼチジンは、同様のプロリン合成ストラテジーの変形例によって調製されてよい（例えば、Ｌａｎｇｌｅｙ，Ｄ．Ｒ．＆ Ｔｈｕｒｓｔｏｎ，Ｄ．Ｅ．，Ｊ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５２，９１－９７（１９８７））。アゼチジンに特異的に関連する経路もまた、文献（例えば、Ｂｏｓｅ，Ｄ．Ｓ．，ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８（３３），５８３９－５８４２，１９９７；ｄｏｉ：１０．１０１６／Ｓ００４０－４０３９（９７）０１２９７－５）で知られている。例えば、Ｃｂｚ保護された２－（ヒドロキシメチル）アゼチジンは、（スキーム３に関して）上記に記載されているように調製されてよい。アルコールは、次いで、典型的には、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ酸化（ＤＭＰによる）、又はＤＭＳＯ中のＩＢＸによって、アルデヒドに再酸化される。得られるアルデヒドは、プロトン性溶媒中、穏やかな酸触媒、例えば、ＴＭＳＣｌにより、チオール、例えば、ＥｔＳＨによって好ましくは縮合されて、チオアセタールを得る。チオアセタールは、Ｈ2ガス還元と適合しないため、Ｎ－保護基（例えば、Ｃｂｚ）は、多くの場合、ＤＣＭ中のＴＭＳ－Ｉによって除去される。これにより、ジエチルチオアセタールアゼチジン出発物質を結果として生じさせる。
３Ａとチオアセタールアゼチジン出発物質との直接の縮合により、４Ｂを与える。４Ｂのニトロ基は、スキーム３に関連して上記で考察されている方法を介して、好ましくは、塩化スズ（ＩＩ）方法（ＭｅＯＨ中のＳｎＣｌ2）又はＭｅＯＨ中亜鉛／Ｈ2Ｏ／ギ酸（９０：５：５）によって、アミン（４Ｃ）に還元され得る。還元は、チオアセタール基の非適合性に起因して直接の水素化を介さないことが好ましい。アミンは、対応するクロロホルマート又は酸塩化物との反応によって、好適なアミン保護基、例えば、Ａｌｌｏｃによって単独で保護される。４ＤのＮ－ＰｒｏｔN基は、好ましくは、単一の保護を好む種であるため、カルバマート、例えば、Ｎ－Ａｌｌｏｃである。
アルデヒドへのチオアセタールの選択的な脱マスキングは、単独で保護されたＮ１０位による攻撃によるＢ環の自発的な環化を結果として生じさせる。典型的には、脱マスキングは、アセトニトリル：水中のＣａＣＯ3を用いて、水銀（ＩＩ）、例えば、ＨｇＣｌ2によって介在される。二量体４Ｄでは、これにより、（スキーム１のようにさらなる反応のための）ｄ１Ａが付与され、単量体４Ｄでは、これにより、（スキーム２のようにさらなる反応のための）ｍ２Ａが付与される。
二量体又は単量体チオアセタール４Ｂ（スキーム４のように）は、スキーム５に示される代替の経路を介して合成されてよい。この経路は、ｉｎ ｓｉｔｕでチオアセタールを生成する。
スキーム５
単量体及び二量体３Ａを得るための合成ストラテジーは、スキーム３に関連して上記に考察されている。３Ａは、市販のアゼチジン－２－カルボン酸と縮合して、５Ｂを与える。５Ｂから４Ｂへの経路は、アゼチジン－２－カルボン酸からのチオアセタールアゼチジン出発物質の合成と同様のアプローチに従う（スキーム４に関連して上記に考察されている通りである）。
５Ｃは、水素化物還元剤、典型的にはＬｉＢＨ4によって、第２級アルコール５Ｄに還元される。５Ｄは、次いで、多くの場合、超原子価ヨウ素種（例えば、ＩＢＸ又はＤＭＰ）によってアルデヒド（５Ｅ）に再酸化される。チオアセタールは、好ましくは、酸性条件下でＥｔＳＨを使用してｉｎ ｓｉｔｕで生成されて、化合物４Ｂを付与する。これは、スキーム４のようにさらに反応して、所望のＡＢＤ種に達することができる。
式Ｉの化合物の合成
本発明の第２の態様の化合物、特に、式Ｉの化合物の合成における可能性のあるステップをスキーム６に示す。これは、２つの環化されたＡＢＤ単量体：ＰｒｏｔN保護されたＮ１０位を有するｍ２Ａ及びＲL付加されたＮ１０－窒素を有するｍ６Ａ；によって開始される。
式Ｉの化合物は、（式ＩＶについてのスキーム１に示されている平衡と類似して）使用される溶媒に応じてイミンとカルビノールアミン又はカルビノールアミンエーテル形態との間の平衡において存在し得る。
いくつかの実施形態において、ＰｒｏｔNは、（本発明の第２の態様の選択肢（ｄ）ｉ、ｉｉ及びｉｉｉによって記載されている）式ＩのＲ30置換基と等価であってよい。
スキーム６
ｍ２Ａ出発物質は、スキーム３、４、及び５のように調製されてよい。ＰｒｏｔNがＲ30カルバマートリンカー基と等価である化合物では、ｍ２Ａがイソシアナートを介して調製される（すなわち、ｍ６Ａと同じ経路－以下に考察されている）。
ｍ２Ａ及びｍ６Ａは、スキーム２に関連して記載されている同様のストラテジーを使用して、二量体リンカーＲ”によって、Ｙ８位について二量体化され得る。Ｃ１１位のアルコールは、ＰｒｏｔOによって保護され、ここで、ＰｒｏｔOは、好ましくは、ＴＢＳであり、ＴＢＳ－Ｃｌとの反応によって導入される。ＰｒｏｔY基のその後の除去は、ＰｒｏｔYがＴＩＰＳである場合、ＤＭＦ及び水中のＬｉＯＡｃによって行われて、それぞれｍ２Ｃ及びｍ６Ｂを与え得る。
ｍ２Ｃ及びｍ６Ｂは、Ｒ”（Ｘ）2とさらに反応して、二量体ｄ６Ｃを与える。典型的には、Ｙは、Ｏであり、Ｘは、ハロゲン（好ましくはＢｒ）である。この場合において、ＴＢＡＩ添加剤によりダブルウィリアムソンエーテル合成を駆動して二量体を形成し得る。例えば、光延エーテル化を介した、二量体化の代替のストラテジーも当該分野において知られている。
いくつかの実施形態において、Ｎ１０保護基は、非リンカーＡＢＤから除去されて、非対称二量体ｄ６Ｄを与える。種々の脱保護ストラテジーは、スキーム１及び２に関連して考察されている。ＰｒｏｔNがＡｌｌｏｃである場合、脱保護は、パラジウムを用いて実施され得る。
他の実施形態において、Ｎ１０保護基は除去されない。ｄ６Ｃは、ＰｒｏｔOの除去により式Ｉの化合物に直接変換される。
Ｃ１１位のアルコール保護基の除去により、式Ｉの非対称化合物が得られる。ＰｒｏｔOがＴＢＳであるとき、このアルコール脱保護は、ＤＣＭ中でのパラジウム及びピロリジンを使用したＡｌｌｏｃ Ｎ１０位脱保護に付随して起こり得る。
単量体ｍ６Ａ（スキーム６に必要とされる）の可能性のある合成、及び、式Ｉの化合物への代替の経路を、スキーム７に示す。
スキーム７
化合物７Ａ、７Ｂ、７Ｃ及び７Ｄは、二量体（ここで、基ＲYYは、Ｎ１０位において単独で保護されているＡＢＤ前駆体に接続されているＲ”を表す）又は単量体（ここで、基ＲYYは、好適な保護基を表す）であってよい。単量体７Ａは、単量体３Ｃと等価であり、（スキーム３に示されているように）同様の経路を介して合成され得る。
７Ａのアミンは、イソシアナート７Ｂに転換される。イソシアナート形成のためのストラテジーは、先行技術（例えば、ＷＯ２００５／０２３８１４）に詳述されている。典型的には、ホスゲン、好ましくは、トリホスゲンが塩基性条件下で使用され；固体トリホスゲン結晶は、毒性ホスゲンガスよりも安全かつ取り扱いが容易である。反応は、好ましくは非極性である無水及び非ヒドロキシルの有機溶媒において実施されなければならない。好適な溶媒として、無水ＤＣＭ及び無水トルエンが挙げられる。反応は、室温で実施されてよく、約２２６５ｃｍ-1における赤外線分光法によって好都合にモニタリングされる。
カルバマート７Ｃは、ＲL－ＯＨによる攻撃を介してイソシアナートから形成される。カルバマート形成は、多くの場合、ワンポット法を介して達成され、ここで、イソシアナートは、ＤＣＭ中のＴＥＡを用いてトリホスゲンによって形成され、ＲL－ＯＨは、反応混合物に直接付加される。このアプローチは、カルバマート形成前のイソシアナートの滞留時間を低減し、副反応の機会を少なくする。
ＰｒｏｔO保護基が好適な方法によって除去されて、典型的には酸性条件（例えば、ＴＨＦ：水溶媒中の酢酸）下で第２級アルコール７Ｄを付与する。
アルデヒド、又は機能的等価物を介しての７Ｄの酸化閉環は、分子篩上でのＮ－メチルモルホリン Ｎ－オキシド（ＮＭＯ）中の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ＴＰＡＰ）への曝露によって、又は、Ｓｗｅｒｎ酸化（ＤＭＳＯ及び塩化オキサリル）によって、又は、好ましくは、Ｃｕ（Ｉ）／ＴＥＭＰＯラジカル酸化（テトラキスアセトニトリル銅（Ｉ）トリフラート、１－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジン（ＴＥＭＰＯ）、１－メチルイミダゾール及び２－（２－ピリジル）ピリジン）によって達成され得る。これは、単量体７Ｄ変異体（すなわち、ここで、ＲYY＝ＰｒｏｔY）のために（スキーム６におけるさらなる反応のための）ｍ６Ａを与え、又は、二量体７Ｄ変異体（すなわち、ここで、ＲYY＝Ｎ１０保護されたＡＢＤに接続されているＲ”）のためにｄ７Ｅを与える。
窒素保護基（ＰｒｏｔN）、典型的には、パラジウムによって除去されるＡｌｌｏｃの除去は、式Ｉの非対称化合物を付与する。
単量体ｍ６Ａ（スキーム６）及び二量体ｄ７Ｅ（スキーム７）への代替の経路をスキーム８に示す。
スキーム８
化合物８Ａ、８Ｂ及び８Ｃは、二量体（ここで、基ＲYYは、Ｎ１０位において単独で保護されているＡＢＤ前駆体に接続されているＲ”を表す）又は単量体（ここで、基ＲYYは、好適な保護基、ＰｒｏｔYを表す）であってよい。８Ａは、イソシアナート８Ｂに変換され、次いでＲL－ＯＨと反応して、カルバマートによりＲLを付加する。好ましいストラテジーは、スキーム７に関連して考察されているものと同様である。
アルデヒドへのチオアセタール８Ｃの選択的な脱マスキングは、単独で保護されたＮ１０位による攻撃によるＢ環の自発的な環化を結果として生じさせる。典型的には、脱マスキングは、アセトニトリル：水中のＣａＣＯ3を用いて、水銀（ＩＩ）、例えば、ＨｇＣｌ2によって介在される。環化により、（単量体８Ｃから）単量体ｍ６Ａ及び（二量体８Ｃから）二量体ｄ７Ｅが付与される。ｍ６Ａは、スキーム６のように反応して、ｄ７Ｅは、スキーム７のように反応して、式Ｉの化合物を生成する。
スキーム７の出発物質は、単量体７Ａ（すなわち、ここで、ＲYYはＰｒｏｔYである）についてはスキーム３（単量体３Ａから３Ｃ）と同様の経路を介して実現され得る。同様に、スキーム８の出発物質は、単量体８Ａ（すなわち、ここで、ＲYYはＰｒｏｔYである）についてはスキーム４（単量体３Ａから４Ｃ）と同様の経路を介して実現され得る。
二量体７Ａ及び８Ａ（すなわち、ここで、ＲYYは、Ｎ１０位において単独で保護されているＡＢＤ前駆体に接続されているＲ”である）への経路をスキーム９に示す。
スキーム９
３Ｃ及び４Ｃの二量体変異体は、スキーム３、４及び５において考察されているストラテジーを介して生成する。３Ｃ及び４Ｃは、ただ１つのＮ１０位において保護されて、それぞれ非対称ＡＢＤ二量体７Ａ及び８Ａを生じさせる。これは、１当量の保護試薬、典型的には、ＰｒｏｔNがＡｌｌｏｃであるときにはクロロギ酸アリルの添加、及びその後の精製によって達成され、保護されていない又は二重保護された生成物を除去する。
式ＩＩの複合体の合成
本発明の第３の態様の複合体、特に、式ＩＩの構成薬物リンカー単位（ＤL）の合成における可能性のあるステップは、リガンド単位へのリンカーの接続により、（式Ｉの化合物のように）基ＲLを（式Ｉ’の化合物のように）基ＲLLに変換することを含む。
複合体は、先に記載されているように調製され得る。抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，２１，７７８－７８４）に記載されているように薬物リンカー化合物に複合体化され得る。簡潔には、ｐＨ７．４で５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳにおける抗体（４～５ｍｇ／ｍＬ）は、３７℃でトリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）によって還元される。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）との反応によってモニタリングされ、所望のチオール／ｍＡｂレベルが達成されるまで続行される。還元された抗体は、次いで、０℃まで冷却され、抗体チオールあたり１．５当量のマレイミド薬物－リンカーによってアルキル化される。１時間後、反応は、５当量のＮ－アセチルシステインの添加によってクエンチされる。クエンチされた薬物リンカーは、ＰＤ－１０カラム上でのゲル濾過によって除去される。ＡＤＣは、次いで、０．２２μｍシリンジフィルタを通して滅菌される。タンパク質濃度は、それぞれ２８０ｎｍ及び３２９ｎｍでのスペクトル分析により、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して決定され得る。サイズ排除クロマトグラフィーは、抗体凝集の程度を決定するのに使用され得、ＲＰ－ＨＰＬＣは、残存するＮＡＣクエンチされた薬物リンカーのレベルを決定するのに使用され得る。
大環状の実施形態の合成
本発明の第１、第２及び第３の態様のいくつかの実施形態において、Ｒ7及びＲ7’置換基は、一緒になって、基：（ｉ）－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｏ－、ここで、ｎは、７～１６である；又は（ｉｉ）－Ｏ－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）m－、ここで、ｍは、２～５である；を形成して、大環状ＡＢＤ二量体を与えることができる。
種々のストラテジーは、以下のスキーム１０に示されているように、Ｒ7－Ｒ7’リンカーを導入するのに用いられ得る。ｄ２Ｄで開始し、ここで、Ｒ7及びＲ7’は、両方が－ＯＲを表し、Ｒ基は、ＤＣＭ中のＢＢｒ3の添加によって除去されて、アルコールを呈することができる。塩基中の、ジブロモアルカン、例えば、１，７－ジブロモヘプタンのＫ2ＣＯ3による置換反応は、両方のＣ７位のアルコールによる攻撃によって、大環状生成物を与える。
ｄ２Ｄで開始する代替の経路は、Ｃ７位のアルコールをｎ－ブロモアルカ－１－エンによって置換することを含む。これにより、２つの末端不飽和アルケニル鎖が付与され、これが、閉環メタセシス（ＲＣＭ）を容易に経ることができる。例えば、置換は、Ｇｒｕｂｓ－ＩＩ触媒を用いて５－ブロモペンタ－１－エン及びＲＣＭによって達成され得る。ＲＣＭを介した大環状化は、一般に高収率である。
大員環への好ましい経路は、二量体３Ａ又はエステル前駆体で開始し、ここで、Ｒ7及びＲ7’は、両方が、－ＯＲを表す。Ｒ基の除去及びジブロモアルカンによる置換（上記と同様の条件を使用する）は、大環状化合物を付与する。ＡＢＤは、次いで、スキーム３又は４のように到達されてよい。
スキーム１０
得られた生成物は、スキーム２又はスキーム６を介して反応して、それぞれ式ＩＶ及びＩの化合物を得ることができる。
このような大環状生成物を与えるのに必要とされるさらなる変換の詳細は、文献（Ｄｏｎｎｅｌｌ，Ａ．Ｆ．，Ｚｈａｎｇ，Ｙ．，Ｓｔａｎｇ，Ｅ．Ｍ．，Ｗｅｉ，Ｄ．Ｄ．，Ｔｅｂｂｅｎ，Ａ．Ｊ．，Ｐｅｒｅｚ，Ｈ．Ｌ．，Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ，Ｇ．Ｍ．，Ｐａｎ，Ｃ．，Ｒａｏ，Ｃ．，Ｂｏｒｚｉｌｌｅｒｉ，Ｒ．Ｍ．，Ｖｉｔｅ，Ｇ．Ｄ．，Ｇａｎｇｗａｒ，Ｓ．，Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃ ｐｙｒｒｏｌｏｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ ｄｉｍｅｒｓ ａｓ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｐａｙｌｏａｄｓ，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ （２０１７），ｄｏｉ：ｈｔｔｐｓ：／／ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０１６／ｊ．ｂｍｃｌ．２０１７．１０．０２８及びＷＯ２０１６／２０９９５１）において利用可能である。
第２級アミンの実施形態の合成
Ｎ１０－Ｃ１１基が－ＮＨ－ＣＨ2－（すなわち第２級アミン）である化合物は、上記の手順の変形例によって合成され得る。特に、化合物３Ｂ*の還元アミノ化は、さらなるステップにおける使用のためのｍ２Ａ又はｄ１Ａの変性されたバージョンを生じ得る：
化合物３Ｂ*は、酸化によって前駆体アルコールから合成され得、かかる前駆体アルコールは、３Ｂを合成するのに使用されるものと類似のステップによって到達可能である。
薬物複合体の合成
複合体は、先に記載されているように調製され得る。抗体は、Ｄｏｒｏｎｉｎａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２００３，２１，７７８－７８４）に記載されているように薬物リンカー化合物に複合体化され得る。簡潔には、ｐＨ７．４で５０ｍＭのホウ酸ナトリウムを含有するＰＢＳにおける抗体（４～５ｍｇ／ｍＬ）は、３７℃でトリス（カルボキシエチル）ホスフィン塩酸塩（ＴＣＥＰ）によって還元される。鎖間ジスルフィドを還元する反応の進行は、５，５’－ジチオビス（２－ニトロ安息香酸）との反応によってモニタリングされ、所望のチオール／ｍＡｂレベルが達成されるまで続行される。還元された抗体は、次いで、０℃まで冷却され、抗体チオールあたり１．５当量のマレイミド薬物－リンカーによってアルキル化される。１時間後、反応は、５当量のＮ－アセチルシステインの添加によってクエンチされる。クエンチされた薬物－リンカーは、ＰＤ－１０カラム上でのゲル濾過によって除去される。ＡＤＣは、次いで、０．２２μｍシリンジフィルタを通して滅菌される。タンパク質濃度は、それぞれ２８０ｎｍ及び３２９ｎｍでのスペクトル分析により、２８０ｎｍでの薬物吸光度の寄与を補正して決定され得る。サイズ排除クロマトグラフィーは、抗体凝集の程度を決定するのに使用され得、ＲＰ－ＨＰＬＣは、残存するＮＡＣクエンチ薬物－リンカーのレベルを決定するのに使用され得る。
図１は、対照又は本発明の複合体によって処理されたときの腫瘍細胞株の成長に対する影響を示す。
さらなる優先事項
以下の優先事項は、上述の本発明の全ての態様に適用されてよく、又は、単一の態様に関していてよい。優先事項は、任意の組み合わせで一つに組み合わされてよい。
Ｒ6’及びＲ9’は、それぞれ、Ｒ6及びＲ9と同じ基から選択される。いくつかの実施形態において、Ｒ6’、Ｒ7’、Ｒ9’、及びＹ’は、それぞれＲ6、Ｒ7、Ｒ9、及びＹと同じである。
二量体連結
いくつかの実施形態において、Ｙ及びＹ’は、両方がＯである。
いくつかの実施形態において、Ｒ”は、置換基を有さないＣ3-7アルキレン基である。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ”は、Ｃ3、Ｃ5又はＣ7アルキレンである。特に、Ｒ”は、Ｃ3又はＣ5アルキレンであってよい。
他の実施形態において、Ｒ”は、以下の式の基であり：
式中、ｒは、１又は２である。
フェニレン基は、ピリジレン基によって置き換えられていてよい。
Ｒ6～Ｒ9
いくつかの実施形態において、Ｒ9は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ6は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＮＨ2、ニトロ及びハロから選択され、Ｈ又はハロから選択され得る。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ6は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ7は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、及びハロから選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ7は、Ｈ、ＯＨ及びＯＲから選択され、ここで、Ｒは、任意選択的に置換されているＣ1-7アルキル、Ｃ3-10ヘテロシクリル及びＣ5-10アリール基から選択される。Ｒは、より好ましくはＣ1-4アルキル基であってよく、置換されていても置換されていなくてもよい。対象となる置換基は、Ｃ5-6アリール基（例えば、フェニル）である。７位における特に好ましい置換基は、ＯＭｅ及びＯＣＨ2Ｐｈである。特定の対象となる他の置換基は、ジメチルアミノ（すなわち－ＮＭｅ2）、－（ＯＣ2Ｈ4）qＯＭｅ（ｑは、０～２である）、モルホリノ、ピペリジニル及びＮ－メチル－ピペラジニルを含めた窒素含有Ｃ6ヘテロシクリルである。
これらの実施形態及び優先事項は、それぞれＲ9’、Ｒ6’及びＲ7’に適用される。
他の実施形態において、Ｒ7及びＲ7’は、－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｏ－である基を形成し、ここで、ｎは、７～１６である。ｎは、少なくとも７、８、９、１０又は１１であってよい。ｎは、最大で１６、１５、１４又は１３であってよい。
他の実施形態において、Ｒ7及びＲ7’は、一緒になって、－Ｏ－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）m－である基を形成し、ここで、ｍは、２～５である。ｍは、少なくとも２、３又は４であってよい。ｍは、最大で５、４又は３であってよい。
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20、Ｒ21（式ＩＶ）
いくつかの実施形態において、Ｒ10及びＲ11は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成する。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ20及びＲ21は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成する。これらの実施形態の他のものにおいて、Ｒ20及びＲ21は、両方がＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ10はＨであり、Ｒ11は、ＯＨ及びＯＲAから選択され、ここで、ＲAは、Ｃ1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ20は、Ｈであり、Ｒ21は、ＯＨ及びＯＲBから選択され、ここで、ＲBはＣ1-4アルキルである。これらの実施形態の他のものにおいて、Ｒ20及びＲ21は、両方がＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ10及びＲ11は、両方がＨである。これらの実施形態のいくつかにおいて、Ｒ20及びＲ21は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成する。これらの実施形態の他のものにおいて、Ｒ20は、Ｈであり、Ｒ21は、ＯＨ及びＯＲBから選択され、ここで、ＲBはＣ1-4アルキルである。
いくつかの実施形態において、ＲAは、メチルである。いくつかの実施形態において、ＲBは、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ10及びＲ11の対ならびにＲ20及びＲ21の対のうちの一方のみが、いずれもＨである。他の実施形態において、Ｒ10及びＲ11の対ならびにＲ20及びＲ21の対のうちどれもが、いずれもＨではない。
いくつかの実施形態において、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20及びＲ21は、全てＨである。
Ｎ１０’－Ｃ１１’（式Ｉ及びＩ*）
いくつかの実施形態において、Ｒ30及びＲ31は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成する。
いくつかの実施形態において、Ｒ30は、Ｈであり、Ｒ31は、ＯＨ及びＯＲBから選択され、ここでＲBはＣ1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＲBは、メチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ30は、Ｈであり、Ｒ31は、Ｈである。
いくつかの実施形態において、Ｒ31は、ＯＨ又はＯＲBであり、ここで、ＲBは、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ30は、以下から選択される：

－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－は、ジペプチドを表す。ジペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸のいずれの組み合わせであってもよい。ジペプチドは、カテプシン介在開裂のための作用の部位であってよい。
１つの実施形態において、ジペプチド、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－は、以下から選択される：
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－，
－Ｖａｌ－Ａｌａ－，
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－，
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－，
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－，
－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－，
－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－，
－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－，
－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－、
－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－
ここで、Ｃｉｔはシトルリンである。
好ましくは、ジペプチド、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－は、以下から選択される：
－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－，
－Ｖａｌ－Ａｌａ－，
－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－，
－Ａｌａ－Ｌｙｓ－，
－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－。
最も好ましくは、ジペプチド、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－は、－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－又はＶａｌ－Ａｌａ－である。
本明細書に援用される、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５－８６９に記載されているものを含めた、他のジペプチドの組み合わせが使用されてもよい。
１つの実施形態において、アミノ酸側鎖は、適切な場合には、誘導体化されている。例えば、アミノ酸側鎖のいアミノ基又はカルボキシ基が誘導体化されていてよい。
１つの実施形態において、側鎖アミノ酸、例えば、リシンのアミノ基ＮＨ2は、ＮＨＲ及びＮＲＲ’からなる群から選択される誘導体化された形態である。
１つの実施形態において、側鎖アミノ酸、例えば、アスパラギン酸のカルボキシ基ＣＯＯＨは、ＣＯＯＲ、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＲ及びＣＯＮＲＲ’からなる群から選択される誘導体化された形態である。
１つの実施形態において、アミノ酸側鎖は、適切な場合には、化学的に保護されている。側鎖保護基は、上記で考察されている基であってよい。本発明者らは、保護されたアミノ酸配列が酵素によって開裂可能であることを確証した。例えば、Ｂｏｃ側鎖保護されたＬｙｓ残基を含むジペプチド配列がカテプシンによって開裂可能であることを確証した。
アミノ酸の側鎖のための保護基は、当該分野において周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇに記載されている。さらなる保護基ストラテジーは、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｗｕｔｓに提示されている。
反応性の側鎖官能基を有するこれらのアミノ酸に関して、可能性のある側鎖保護基を、以下に示す：
Ａｒｇ：Ｚ、Ｍｔｒ、Ｔｏｓ；
Ａｓｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ａｓｐ：Ｂｚｌ、ｔ－Ｂｕ；
Ｃｙｓ：Ａｃｍ、Ｂｚｌ、Ｂｚｌ－ＯＭｅ、Ｂｚｌ－Ｍｅ、Ｔｒｔ；
Ｇｌｕ：Ｂｚｌ、ｔ－Ｂｕ；
Ｇｌｎ：Ｔｒｔ、Ｘａｎ；
Ｈｉｓ：Ｂｏｃ、Ｄｎｐ、Ｔｏｓ、Ｔｒｔ；
Ｌｙｓ：Ｂｏｃ、Ｚ－Ｃｌ、Ｆｍｏｃ、Ｚ、Ａｌｌｏｃ；
Ｓｅｒ：Ｂｚｌ、ＴＢＤＭＳ、ＴＢＤＰＳ；
Ｔｈｒ：Ｂｚ；
Ｔｒｐ：Ｂｏｃ；
Ｔｙｒ：Ｂｚｌ、Ｚ、Ｚ－Ｂｒ。
１つの実施形態において、側鎖保護は、存在する場合、キャッピング基として又は当該基の一部として付与される基と直交するように選択される。そのため、側鎖保護基の除去は、キャッピング基、又はキャッピング基の一部であるいずれの保護基官能基も除去しない。
本発明の他の実施形態において、選択されるアミノ酸は、反応性の側鎖官能基を有さないものである。例えば、アミノ酸は：Ａｌａ、Ｇｌｙ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、及びＶａｌ；から選択されてよい。
Ｑがジペプチドを含むとき、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－は同じジペプチドであることが本発明において特に好ましい。好ましい基の例は以下である：
。
他の好ましいＲ30基には以下が含まれる：
及び
。
Ｒ11b（式Ｉ及びＩ*）
いくつかの実施形態において、Ｒ11bは、ＯＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ11bは、ＯＲAであり、ここで、ＲAは、Ｃ1-4アルキルである。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＲAは、メチルである。
さらなる式
本発明の第１の態様のいくつかの実施形態において、式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃのものである：


式中、Ｒ1aは、メチル及びベンジルから選択され；
Ｒ10、Ｒ11、Ｒ20及びＲ21は、上記に定義されている通りである。
本発明の第２の態様のいくつかの実施形態において、式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのものである：


式中、Ｒ1aは、メチル及びベンジルから選択され；
Ｒ30、Ｒ31、ＲL及びＲ11bは、上記に定義されている通りである。
これらの実施形態及び優先事項は、本発明の第３の態様にも適用される。
リンカー（ＲL）
いくつかの実施形態において、ＲLは、式ＩＩＩａのものである。
いくつかの実施形態において、ＲLLは、式ＩＩＩａ’のものである。
ＧL
ＧLは、以下から選択され得、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを表す。
いくつかの実施形態において、ＧLは、ＧL1-1及びＧL1-2から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＧLは、ＧL1-1である。
ＧLL
ＧLLは、以下から選択され得、式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基、例えば、フェニレンを表す。
いくつかの実施形態において、ＧLLは、ＧLL1-1及びＧLL1-2から選択される。これらの実施形態のいくつかにおいて、ＧLLは、ＧLL1-1である。
Ｘ
Ｘは：
であり、
式中、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０～５である。
ａは、０、１、２、３、４又は５であってよい。いくつかの実施形態において、ａは、０～３である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ａは、０又は１である。さらなる実施形態において、ａは、０である。
ｂは、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５又は１６であってよい。いくつかの実施形態において、ｂは、０～１２である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｂは、０～８であり、０、２、４又は８であってよい。
Ｃは、０又は１であってよい。
ｄは、０、１、２、３、４又は５であってよい。いくつかの実施形態において、ｄは、０～３である。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｄは、１又は２である。さらなる実施形態において、ｄは、２である。
Ｘのいくつかの実施形態において、ａは、０であり、ｃは、１であり、ｄは、２であり、ｂは、０～８であってよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、ｂは、０、４又は８である。
Ｑ
１つの実施形態において、Ｑは、アミノ酸残基である。アミノ酸は、天然アミノ酸又は非天然アミノ酸であってよい。
１つの実施形態において、Ｑは：Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択され、Ｃｉｔは、シトルリンである。
１つの実施形態において、Ｑは、ジペプチド残基を含む。ジペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。いくつかの実施形態において、ジペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーであるとき、ジペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。ジペプチドは、次いでカテプシンの認識部位となる。
１つの実施形態において、Ｑは：
CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH，
CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH，
CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH，
CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH，
CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH，
CO－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－NH，
CO－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－NH，
CO－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－NH，
CO－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－NH、及び
CO－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－NH；
から選択され、
Ｃｉｔはシトルリンである。
好ましくは、Ｑは：
CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH，
CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH，
CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH，
CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH，
CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH
から選択される。
最も好ましくは、Ｑは、CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH及びCO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NHから選択される。
対象となる他のジペプチド組み合わせとして：
CO－Ｇｌｙ－Ｇｌｙ－NH，
CO－Ｐｒｏ－Ｐｒｏ－NH、及び
CO－Ｖａｌ－Ｇｌｕ－NH
が挙げられる。
参照により本明細書に援用される、Ｄｕｂｏｗｃｈｉｋ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００２，１３，８５５－８６９に記載されているものを含めた他のジペプチド組み合わせが使用され得る。
いくつかの実施形態において、ＱXは、トリペプチド残基である。トリペプチドにおけるアミノ酸は、天然アミノ酸及び非天然アミノ酸の任意の組み合わせであってよい。いくつかの実施形態において、トリペプチドは、天然アミノ酸を含む。リンカーがカテプシン不安定リンカーであるとき、トリペプチドは、カテプシン媒介開裂の作用部位である。トリペプチドは、次いでカテプシンの認識部位となる。特定の対象となるトリペプチドリンカーは：
CO－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH
CO－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH
CO－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH
CO－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH
である。
１つの実施形態において、アミノ酸側鎖は、適切な場合には、化学的に保護されている。側鎖保護基は、以下で考察されている基であってよい。保護されたアミノ酸配列は酵素によって開裂可能である。例えば、Ｂｏｃ側鎖保護されたＬｙｓ残基を含むジペプチド配列は、カテプシンによって開裂可能である。
アミノ酸の側鎖のための保護基は、上記に記載されているように、当該分野において周知であり、Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ Ｃａｔａｌｏｇに記載されている。
いくつかの実施形態において、ＲLは、式ＩＩＩｂのものである。
いくつかの実施形態において、ＲLLは、式ＩＩＩｂ’のものである。
ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択され、又は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン若しくはシクロブチレン基を形成している。
いくつかの実施形態において、ＲL1及びＲL2は、両方が、Ｈである。
いくつかの実施形態において、ＲL1は、Ｈであり、ＲL2は、メチルである。
いくつかの実施形態において、ＲL1及びＲL2は、両方が、メチルである。
いくつかの実施形態において、ＲL1及びＲL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成している。
いくつかの実施形態において、ＲL1及びＲL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成している。
基ＩＩＩｂでは、いくつかの実施形態において、ｅは、０である。他の実施形態において、ｅは、１であり、ニトロ基は、環の任意の利用可能な位置にあってよい。これらの実施形態のいくつかにおいて、オルト位にある。これらの実施形態の他のものにおいて、パラ位にある
１つの特定の実施形態において、本発明の第２の態様は、式Ｉｄの化合物を含み：
式中、Ｑは、以下：
（ａ）－ＣＨ2－；
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－；及び
（ｃ）
から選択される。
１つの特定の実施形態において、本発明の第３の態様は、式（Ｉｄ’）の薬物リンカー（ＤL）であり：
式中、Ｑは、以下：
（ａ）－ＣＨ2－；
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－；及び
（ｃ）
Figure 0007520870000051
から選択される。
本発明のいくつかの実施形態において、Ｃ１１置換基は、隣接する基に対して以下の立体化学的配置にあってよい：
他の実施形態において、Ｃ１１置換基は、隣接する基に対して以下の立体化学的配置にあってよい：
一般情報
手動フラッシュクロマトグラフィーを、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲルを使用して実施した。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒は、Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｕ．Ｋから購入し、さらに精製することなく使用した。全ての化学薬品をＡｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ又はＢＤＨから購入した。
自動フラッシュクロマトグラフィーを、８８％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ又は９９．９％ＤＣＭ／ＭｅＯＨのいずれかから開始して、カラムから全てのＵＶ活性成分（２１４及び２５４ｎｍで検出）が溶出されるまで、勾配をつけた溶出を使用してＢｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａ１(商標)を使用して実施した。勾配は、ＵＶ活性材料の実質的な溶出が観察されたときはすぐに手動で維持した。画分は、純度について、Ｍｅｒｃｋ Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ ６０ Ｆ２５４シリカゲル（アルミニウムプレート上に蛍光指示薬が付いている）を用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により確認した。他に特に記載がないかぎり、ＴＬＣの視覚化は、ＵＶ光又はヨウ素蒸気で行った。抽出及びクロマトグラフィーの溶媒は、ＶＷＲ，Ｕ．Ｋ．から購入し、精製することなく使用した。他に特に記載がないかぎり、全ての純度の高い化合物は、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ又はＴＣＩ Ｅｕｒｏｐｅから購入した。ＰＥＧ化試薬は、Ｓｔｒａｔｅｃｈ ＵＫを通してＱｕａｎｔａ ｂｉｏｄｅｓｉｇｎ ＵＳから得た。
ＬＣ／ＭＳ条件は以下の通りであった：
ポジティブモードエレクトロスプレー質量分析は、Ｗａｔｅｒｓ Ａｑｕｉｔｙ Ｈ－ｃｌａｓｓを使用して実施した。使用した移動相は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含む水）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むアセトニトリル）であった。
ＬＣＭＳ ３分：初期組成を０．２５分かけて５％Ｂに保持し、次いで、５％Ｂから１００％Ｂに２分の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで０．５０分間保持し、次いで５％Ｂへと０．０５分で戻し、そこで０．０５分間保持した。合計勾配実行時間は、３分に等しい。流速０．８ｍＬ／分。検出は２５４ｎｍであった。カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＶａｎＧｕａｒｄ Ｐｒｅ－カラム、１３０Ａ、１．７μｍ、２．１ｍｍ×５ｍｍによってフィッティングした、５０℃におけるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（登録商標）ＢＥＨ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ １．７μｍ ２．１×５０ｍｍ。
ＬＣＭＳ １５分：初期組成を１分かけて５％Ｂに保持し、次いで、５％Ｂから１００％Ｂに９分の期間をかけて増加させた。組成を１００％Ｂで２分間保持し、次いで５％Ｂへと０．１０分で戻し、そこで３分間保持した。合計勾配実行時間は、１５分に等しい。流速０．６ｍＬ／分。波長検出範囲：１９０～８００ｎｍ。オーブン温度：５０℃。カラム：ＡＣＥ Ｅｘｃｅｌ ２ Ｃ１８－ＡＲ、２μ、３．０×１００ｍｍ。
分取ＨＰＬＣ：
逆相超高速液体クロマトグラフィー（ＵＦＬＣ）を、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ ５μＣ１８カラム（５０℃）寸法：１５０×２１．２ｍｍを使用したＳｈｉｍａｚｄｚｕ Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ（登録商標）機において行った。使用した溶出液は、溶媒Ａ（０．１％ギ酸を含むＨ2Ｏ）及び溶媒Ｂ（０．１％ギ酸を含むＣＨ3ＣＮ）であった。全てのＵＦＬＣ実験を以下の勾配条件で実施した：初期組成の１３％Ｂを１５分の期間をかけて６０％Ｂに増加させ、次いで２分間かけて１００％Ｂに増加させた。組成を１００％Ｂで１分間保持し、次いで０．１分で１３％Ｂに戻し、そこで１．９分間保持した。勾配実行の合計継続時間は２０．０分であった。流速は２０．０ｍＬ／分であり、検出は２５４及び２８０ｎｍであった。
実施例１
ａ）１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸（２）
（２Ｓ）－アゼチジン－２－カルボン酸１（３ｇ、２９．６７４ｍｍｏｌ）及び重炭酸ナトリウム（６．３ｇ、７５ｍｍｏｌ）をＨ2Ｏ（２５ｍＬ、１３８７．７５ｍｍｏｌ）に可溶化し、ＴＨＦ（２５ｍＬ、３０７ｍｍｏｌ、１００質量％）中のＮ－（ベンジルオキシカルボニル）スクシンイミド（８．５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を滴加した。室温で１２時間撹拌後、２つの相を分離させた。水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、氷浴において冷却し、次いで、濃ＨＣｌによってｐＨ＝２まで酸性化した。水相を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、過剰な溶媒を真空蒸発させて、粗生成物を透明な油として得た。粗製材料を精製することなく次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．３４分、ｍ／ｚ２５８．２［Ｍ＋Ｎａ］+。
ｂ）（１－ベンジル ２－メチル （Ｓ）－アゼチジン－１，２－ジカルボキシラート（３）
乾燥丸底フラスコにおいて、（２Ｓ）－１－ベンジルオキシカルボニルアゼチジン－２－カルボン酸２（６．９８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（６５ｍＬ）に可溶化し、硫酸（３ｍＬ）を添加した。混合物を加熱還流し、一晩中撹拌したままにした。混合物を室温まで冷却したままにして、Ｎｅｔ3（ｐＨ＝７まで）によってクエンチした後、１時間撹拌した。メタノールを真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中で採取し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過した。有機物を真空中で除去して、粗生成物３（８．００４ｇ、３２．１１ｍｍｏｌ）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．５３分、ｍ／ｚイオン化なし
ｃ）ベンジル （Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（４）
Ｏ１－ベンジル Ｏ２－メチル （２Ｓ）－アゼチジン－１，２－ジカルボキシラート３（７．６ｇ、３０ｍＭｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ、９２２ｍｍｏｌ）に可溶化し、０℃に冷却し、ＬｉＢＨ4（１ｇ、４５ｍＭｏｌ，）を添加した。混合物を室温まで加温させ、さらなる時間撹拌し、この時点で、反応が完了した。反応混合物を０℃に冷却した後、Ｈ2Ｏ及び１Ｍ ＨＣｌでクエンチした。揮発性物質を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ中で採取し、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で回転蒸発によって除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００％から１：２）、生成物４を透明な油として得た（４．０７６ｇ、３ステップで６０％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．３６分、ｍ／ｚ２２２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ）ベンジル （Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボキシラート（５）
ベンジル （２Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシラート４（４．０７６６ｇ、１８．４２５ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ、３１２．０ｍｍｏｌ）に可溶化し、混合物を０℃に冷却した後、イミダゾール（２．５０８ｇ、３６．８４ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ－Ｃｌ（４．１６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温させ、撹拌したままにした。ＬＣＭＳは、反応が５分以内に完了したことを示す。有機物を飽和ＮＨ4Ｃｌ、水、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を真空中で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００％から９：１）、生成物５を得た（６．９０ｇ、完全に乾燥していない、定量）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．１５分、ｍ／ｚ３３６．９［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ）（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン（６）
パラジウム担持炭素（１０％）（１００ｍｇ、０．９３ｍＭｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で滴下して処理し、得られたスラリーを、Ｐａｒｒ水素化ボトルにおいて、５（６．９０２７ｇ、２０．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍＬ）に懸濁させた懸濁液に室温で添加した。反応混合物を２０ｐｓｉでＨ2ガスに供し、次いで、ボトルを（３回繰り返して）真空引きした。次いでボトルの蓋をして３８ｐｓｉのＨ2とし、１時間振とうした。この時間の間、圧力を約３０ｐｓｉに降下させ、ボトルの蓋をして４０ｐｓｉまで戻し、さらなる時間振とうした。さらなる圧力減少が観察されず、反応が完了したようであった。このことをＬＣ－ＭＳによって確認した。混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を真空蒸発させ、粗生成物６を褐色油として得た（３．７６１ｇ、９０％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．７０分、ｍ／ｚイオン化なし。
ｆ）（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）（４－（６－（４－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）シクロブタン－１－カルボニル）－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ）ヘキシル）－５－メトキシ－２－ニトロフェニル）メタノン（８）
ＤＣＣ（３．８ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、７（３．９ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２．３ｇ、１７ｍＭｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解させた溶液に０℃で添加した。冷浴を除去し、反応を室温で３０分間進行させ、このとき、６（３．６５ｇ、１８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．２ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解させた溶液を、アルゴン下、－１０℃で迅速に添加した。反応混合物を室温で撹拌させ、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。２分後、反応が完了した。固体をセライト上での濾過によって除去し、有機相を、低温の水性０．１Ｍ ＨＣｌによって、ｐＨが２と測定されるまで洗浄した。有機相を次いで水、続いて、飽和水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、急速減圧した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2、１００％から１：２：１）、生成物８を得た（５．９ｇ、８７％の収率）。生成物は、いくらかのモノカップリング生成物（不純物はクロマトグラフィーにて分離していない）によって汚染されている。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．３５分、ｍ／ｚ８６２．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ｇ）（（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（２－アミノ－５－メトキシ－４，１－フェニレン））ビス（（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）メタノン）（９）
亜鉛（４．６５ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を、８（２．４５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ギ酸の９０：５：５（６６ｍＬ）の混合物に溶解させた溶液にゆっくり添加した。生じた発熱を、氷浴を使用して制御し、反応混合物の温度を４０℃未満に維持した。完了の際、固体をセライト上での濾過によって除去し、有機相を水及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製材料９（２．２８ｇ、定量）をそのまま次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．３２分、ｍ／ｚ８０２．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ｈ）ジアリル （（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（６－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボニル）－４－メトキシ－３，１－フェニレン））ジカルバマート（１０）
化合物９（２．２３ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下ＣＨ2Ｃｌ2(５０ｍＬ）に可溶化した。混合物を－７８℃に冷却した後、ピリジン（０．９９ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル（０．７３８ｍＬ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応を－７８℃において１０分間撹拌したままにした後、室温まで加温させた。１５分後、反応が完了した。有機物を飽和ＣｕＳＯ4、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物１０（１．４７ｇ、１．５２ｍＭｏｌ、定量）をそのまま次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．５３分、ｍ／ｚ９７０．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ｉ）ジアリル （（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（６－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－４－メトキシ－３，１－フェニレン））ジカルバマート（１１）
化合物１０（１．４７ｇ、１．５２ｍＭｏｌ）をＨ2Ｏ／ＴＨＦ／酢酸の３：１：１混合物（１６ｍＬ）に可溶化し、反応を週末にかけて撹拌したままにした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００％から１：１）、生成物１１（８５９ｍｇ、７６．５％の収率）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．７５分、ｍ／ｚ７４２．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ｊ）ジアリル ７，７’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））（１０ａＳ，１０ａ’Ｓ）－ビス（１０－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－オキソ－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－９（４Ｈ）－カルボキシラート）（１２）
化合物１１（８５０ｍｇ、１．１４ｍＭｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（６０ｍＬ）に可溶化した。１－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジン；１－メチルイミダゾール；２－（２－ピリジル）ピリジン（０．７ｍＬ、１１４０ｍｍｏｌ、０．２ｍＭｌ／Ｌ）及びテトラキスアセトニトリル銅（Ｉ）トリフラート（５５ｍｇ、０．１４５ｍＭｏｌ）を順次添加し、混合物を、空気を圧入した２バルーンで３５℃にて撹拌した。反応を一晩中撹拌したままにした後、ロータリーエバポレーターによって真空乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、１００％から９５：５）、生成物１２を得た（３４６ｇ、０．４７ｍＭｏｌ、４１％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．４８分、ｍ／ｚ７３７．９［Ｍ＋Ｈ］+。
ｋ）（１０ａＳ，１０ａ’Ｓ）－７，７’－（ペンタン－１，５－ジイルビス（オキシ））ビス（６－メトキシ－１，１０ａ－ジヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（２Ｈ）－オン）（Ｅｘ１）
化合物１２（３３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、フラスコにおいて、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に可溶化した。ピロリジン（６５０μＬ、７．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（５０ｍｇ、０．００４ｍＭｏｌ）を続いて添加し、完了するまで混合物を室温で撹拌したままにした。有機物を飽和ＮＨ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。Ｉｓｏｌｅｒａクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2＋１０％ＭｅＯＨ）９２：７から１０：９０。生成物を含有する２つのフラクションを単離したが、不十分な純度であった。フラクションを合わせ、手動クロマトグラフィーによって再精製し、純粋な生成物Ｅｘ１を単離した（１４６ｍｇ、０．２７ｍＭｏｌ、２４％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．３２分、ｍ／ｚ５３３．８［Ｍ＋Ｈ］+。ＬＣＭＳ １５分：ＥＳ+＝４．８３分、ｍ／ｚ５３３．９［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例２
ａ）（（Ｓ）－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）（５－メトキシ－２－ニトロ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）メタノン（１３）
ＤＣＣ（４．０２１ｇ、１９．４９ｍｍｏｌ）を、５－メトキシ－２－ニトロ－４－トリイソプロピルシリルオキシ－安息香酸１３（６ｇ、１６．２４ｍｍｏｌ）及びＨＯＰＯ（１．９８４ｇ、１７．８６ｍＭｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解させた溶液に０℃で添加した。冷浴を除去し、反応を室温で３０分間進行させ、このとき、［（２Ｓ）－アゼチジン－２－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン６（３．７６１ｇ、１８．６８ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．３９ｍＬ、３３．５ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に溶解させた溶液を、アルゴン下、－１０℃で迅速に添加した。反応混合物を室温で撹拌させ、ＬＣ／ＭＳによってモニタリングした。２分後、反応が完了した。固体をセライト上での濾過によって除去し、有機相を、低温の水性０．１Ｍ ＨＣｌによって、ｐＨが２と測定されるまで洗浄した。有機相を次いで水、続いて飽和水性重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、急速減圧した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００％から１：１）、生成物１４を得た（８．６７３７ｇ、９６．６３％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．４４分、ｍ／ｚ５５４．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ）（Ｓ）－（２－アミノ－５－メトキシ－４－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－イル）メタノン（１５）
亜鉛（１０ｇ、１５２．９ｍＭｏｌ）を、１４（８．６７３７ｇ、１５．６９ｍＭｏｌ）をＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ／ギ酸の９０：５：５の混合物（２００ｍＬ）に溶解させた溶液にゆっくり添加した。生じた発熱を、氷浴を使用して制御し、反応混合物の温度を４０℃未満に維持した。完了の際、固体をセライト上での濾過によって除去し、有機相を水及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製材料１５（７．６３４３ｇ、１４．６ｍＭｏｌ、９３．０５％の収率）をそのまま次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．４２分、ｍ／ｚ５２４．４［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ）アリル （Ｓ）－（２－（２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボニル）－４－メトキシ－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバマート（１６）
化合物１５（７．６３４３ｇ、１４．６０ｍＭｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）に可溶化した。混合物を－７８℃に冷却した後、ピリジン（２．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル（１．７ｍＬ、１６ｍＭｏｌ）を添加した。反応を－７８℃において１０分間撹拌したままにした後、室温まで加温させた。１５分後、反応が完了した。有機物を飽和ＣｕＳＯ4、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物１６（８．９１２９ｇ、１４．６９ｍＭｏｌ、定量）をそのまま次のステップにおいて使用した。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．５３分、ｍ／ｚ６０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ）アリル （Ｓ）－（２－（２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－４－メトキシ－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）カルバマート（１７）
化合物１６（８．９１２９ｇ、１４．６９ｍＭｏｌ）をＨ2Ｏ／ＴＨＦ／酢酸の３：１：１混合物（８０ｍＬ）に可溶化し、反応を週末にかけて撹拌したままにした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ、１００％から１：１）、生成物１７を得た（５．５５７２ｇ、７６．８０％の収率）を透明な油として得た。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．９７分、ｍ／ｚ４９４．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ）アリル （１０ａＳ）－１０－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－オキソ－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－９（４Ｈ）－カルボキシラート（１８）。
化合物１７（５．５５７２ｇ、１１．２８ｍＭｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）に可溶化した。１－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジン；１－メチルイミダゾール；２－（２－ピリジル）ピリジン（６ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びテトラキスアセトニトリル銅（Ｉ）トリフラート（４２５ｍｇ、１．１２７９ｍＭｏｌ）を順次添加し、混合物を、空気を圧入した２バルーンで３５℃にて撹拌した。反応を一晩中撹拌したままにした後、ロータリーエバポレーターによって真空乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、１００％から９７：３）、生成物１８（５．３８３５ｇ、１０．９７ｍＭｏｌ、９７．２７％の収率）を淡橙色発泡体として得た。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．００分、ｍ／ｚ４９１．８［Ｍ＋Ｈ］+。
ｆ）アリル （１０ａＳ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－メトキシ－４－オキソ－７－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－９（４Ｈ）－カルボキシラート（１９）
化合物１８（５．３８３５ｇ、１０．９７ｍＭｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に可溶化し、－７８℃に冷却した。２，６－ルチジン（２．５５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）及びＴＢＳ－ＯＴｆ（３．７８ｍＬ、１６．４ｍＭｏｌ）を順次添加した。混合物を１０分間放置した後、冷却浴を除去し、室温まで加温させ、有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、１００％から９５：５）、生成物１９を得た（６．８５３２ｇ、定量）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．４７分、ｍ／ｚ６０６．０［Ｍ＋Ｈ］+。
ｇ）アリル （１０ａＳ）－１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－７－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－オキソ－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－９（４Ｈ）－カルボキシラート（２０）
化合物１９（６．８ｇ、１４ｍＭｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に可溶化した。ＬｉＯＡｃ．２Ｈ2Ｏ（１．４ｇ、１４ｍｍＭｌ）及びＨ2Ｏ（３ｍＬ又は可能な限り）を添加した。溶液が再び透明になったら、数滴の水を添加した。プロセスを、反応が完了するまで繰り返し続けた。有機物をＣＨＣｌ3で希釈し、クエン酸溶液（ｐＨ＝３）、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、１００％から９５：５）、生成物２０を得た（５．２８８５ｇ、１１．７９ｍＭｏｌ、８５％の収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．８６分、ｍ／ｚ４４９．８［Ｍ＋Ｈ］+。
ｈ）ジアリル ７，７’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））（１０ａＳ，１０ａ’Ｓ）－ビス（１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－メトキシ－４－オキソ－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－９（４Ｈ）－カルボキシラート）（２１）
１，３－ジブロモプロパン（２０４．９ｍｇ、１．０１５ｍＭｏｌ）及び化合物２０（１ｇ、２．０３０ｍＭｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）に可溶化した。Ｋ2ＣＯ3（２８０ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（１４９ｍｇ、０．２ｍＭｏｌ）を順次添加し、完了するまで混合物を４０℃で撹拌させた。混合物を一晩中撹拌したままにしたが、反応は完了まで行かず、代わりに、不純物が形成された。有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、１００％から９７：３）、生成物２１を得（４８２ｍｇ、０．４７１ｍＭｏｌ、４６．５０％の収率）、これは、分離不能な不純物（ＬＣＭＳ １５分において室温で９．９５分）によって汚染されていた。ＬＣＭＳ １５分：ＥＳ+＝９．８６分、ｍ／ｚ９３８．３［Ｍ＋Ｈ］+。
ｉ）（１０ａＳ，１０ａ’Ｓ）－７，７’－（プロパン－１，３－ジイルビス（オキシ））ビス（６－メトキシ－１，１０ａ－ジヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（２Ｈ）－オン）（Ｅｘ２Ａ）
化合物２１（４８２ｍｇ、０．５１４３ｍＭｏｌ）を、アルゴン下、フラスコにおいて、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に可溶化した。ピロリジン（７８６μＬ、９．４４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（５４ｍｇ、０．０４６ｍＭｏｌ）を続いて添加し、完了するまで混合物を室温で撹拌したままにした。有機物を飽和ＮＨ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。Ｉｓｏｌｅｒａクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2＋１０％ＭｅＯＨ）９８：２から３０：７０。生成物を含有する２つのフラクションを単離したが、不十分な純度であった。フラクションを合わせ、Ｉｓｏｌｅｒａクロマトグラフィーによって再精製し（同じ溶媒系）、純粋な生成物Ｅｘ２Ａを単離した（３５．１ｍｇ、０．１３５ｍＭｏｌ、１３．５％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．２３分、ｍ／ｚ５０５．８［Ｍ＋Ｈ］+。
ｊ）ジアリル ７，７’－（（１，３－フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））（１０ａＳ，１０ａ’Ｓ）－ビス（１０－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－６－メトキシ－４－オキソ－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－９（４Ｈ）－カルボキシラート）（２２）
１，３－ビス（ブロモメチル）ベンゼン（２６７．９ｍｇ、１．０１１ｍＭｏｌ）及び化合物２０（１ｇ、２．０３０ｍＭｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＤＭＦ（５ｍＬ）に可溶化した。Ｋ2ＣＯ3（２８０ｍｇ、２．０２６ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＩ（７４９ｍｇ、２．０２７ｍＭｏｌ）を順次添加し、完了するまで混合物を４０℃で撹拌させた。混合物を一晩中撹拌したままにしたが、反応は完了まで行かず、不純物が形成された。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、１００％から９７：３）、生成物２２（４６７ｍｇ、０．４３ｍＭｏｌ、４２．４７％の収率）＋３９８ｍｇの混合フラクションを得た。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．３０分、ｍ／ｚ１０００．５［Ｍ＋Ｈ］+。
ｋ）（１０ａＳ，１０ａ’Ｓ）－７，７’－（（１，３－フェニレンビス（メチレン））ビス（オキシ））ビス（６－メトキシ－１，１０ａ－ジヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－４（２Ｈ）－オン）（Ｅｘ２Ｂ）
化合物２２（４５５ｍｇ、０．４１９ｍＭｏｌ）を、アルゴン下、フラスコにおいて、ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に可溶化した。ピロリジン（６００μＬ、７．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（４８ｍｇ、０．０４１ｍＭｏｌ）を続いて添加し、完了するまで混合物を室温で撹拌したままにした。有機物を飽和ＮＨ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。Ｉｓｏｌｅｒａクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2＋１０％ＭｅＯＨ）９８：２から３０：７０。生成物を含有する２つのフラクションを単離したが、不十分な純度であった。フラクションを合わせ、Ｉｓｏｌｅｒａクロマトグラフィーによって再精製し（同じ溶媒系）、純粋な生成物Ｅｘ２Ｂを白色固体として単離した（２１４．５ｍｇ、０．３７８ｍＭｏｌ、９０．５％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．３８分、ｍ／ｚ５６７．８［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例３
ａ）アリル （５－（（５－（５－アミノ－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（２３）
化合物９（１．１９２ｇ、１．４８８ｍＭｏｌ）をアルゴン雰囲気下でＣＨ2Ｃｌ2（２５０ｍＬ）に可溶化した。混合物を－７８℃に冷却した後、ピリジン（０．２４１ｍＬ、２．９８ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸アリル（０．１５８ｍＬ、１．４８４ｍＭｏｌ）を添加した。反応を－７８℃において１０分間撹拌したままにした後、室温まで加温させた。１５分後、反応が完了した。有機物を飽和ＣｕＳＯ4、Ｈ2Ｏ、ブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）、モノ及びビス－ａｌｌｏｃの混合物を得、これを第２のカラム（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ）によってさらに精製して、純粋な生成物２３を得た（４９９．２ｇ、５０％の生じ得るもののうち３７．９％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．４１分、ｍ／ｚ８８６．６［Ｍ＋Ｈ］+。
ｂ）アリル （５－（（５－（５－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）アゼチジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（２４）
トリホスゲン（６８．８ｍｇ、０．２３２ｍＭｏｌ）を、０℃において、ＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ）中の２３（６２０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２０３μＬ、１．４６ｍＭｏｌ）の混合物に少しずつ添加した。氷浴を除去し、１５分後、Ａｌｌｏｃ－Ｖａｌ－Ａｌａ－ＰＡＢ－ＯＨ（２７５ｍｇ、０．７２８ｍＭｏｌ）を微粉末として少しずつ添加し、続いて、さらなるＴＥＡ（７３μＬ、０．５２４ｍＭｏｌ）及びジラウリン酸ジブチルスズ（３９．６μＬ、０．０７ｍＭｏｌ）を添加した。反応混合物を３７℃で４時間撹拌させ、続いて、室温で一晩中撹拌した。有機物をＨ2Ｏ、飽和ＮＨ4Ｃｌ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ）、純粋な生成物２４を得た（４１４ｇ、４５．９％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝２．４３分、ｍ／ｚ１２８９．５［Ｍ＋Ｈ］+。
ｃ）アリル （５－（（５－（５－（（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）アミノ）－４－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－２－メトキシフェノキシ）ペンチル）オキシ）－２－（（Ｓ）－２－（ヒドロキシメチル）アゼチジン－１－カルボニル）－４－メトキシフェニル）カルバマート（２５）
化合物２４（４１４ｍｇ、０．３２ｍＭｏｌ）をＨ2Ｏ／ＴＨＦ／酢酸の３：１：１混合物（１０ｍＬ）に可溶化し、反応を週末にかけて撹拌したままにした。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、１００％から９４：６）、生成物２５を得た（３２６ｍｇ、９５．７％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．８０分、ｍ／ｚ１０６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｄ）アリル （１０ａＳ）－７－（（５－（（（１０Ｓ，１０ａＳ）－９－（（（４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（アリルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル）オキシ）カルボニル）－１０－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－オキソ－１，２，４，９，１０，１０ａ－ヘキサヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－７－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－１０－ヒドロキシ－６－メトキシ－４－オキソ－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－９（４Ｈ）－カルボキシラート（２６）
化合物２５（２０２．４ｍｇ、０．３ｍＭｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に可溶化した。１－ヒドロキシ－２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジン；１－メチルイミダゾール；２－（２－ピリジル）ピリジン（０．４ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）及びテトラキスアセトニトリル銅（Ｉ）トリフラート（１１ｍｇ、０．０３ｍＭｏｌ）を順次添加し、混合物を、空気を圧入した２バルーンで３５℃にて撹拌した。反応を一晩中撹拌したままにした後、ロータリーエバポレーターによって真空乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により（ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ、１００％から９７：３）、生成物２６を得た（３１３ｍｇ、０．１９ｍＭｏｌ、６４．５％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．５９分、ｍ／ｚ１０５７．１［Ｍ＋Ｈ］+。
ｅ）４－（（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタンアミド）プロパンアミド）ベンジル （１０Ｓ，１０ａＳ）－１０－ヒドロキシ－６－メトキシ－７－（（５－（（（Ｓ）－６－メトキシ－４－オキソ－１，２，４，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－７－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－４－オキソ－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－９（４Ｈ）－カルボキシラート）（２７）
化合物２６（１９５ｍｇ、０．１８４ｍＭｏｌ）を、アルゴン下、フラスコにおいて、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に可溶化した。ピロリジン（２６２μＬ、３．１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（２１ｍｇ、０．０１８ｍＭｏｌ）を続いて添加し、完了するまで混合物を室温で撹拌したままにした。有機物を飽和ＮＨ4Ｃｌ、Ｈ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。Ｉｓｏｌｅｒａクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2＋１０％ＭｅＯＨ）９８：２から３０：７０により、生成物２７を得た（１４１ｍｇ、０．１６ｍＭｏｌ、８７．７％の収率）。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．２３分、ｍ／ｚ８７０．９［Ｍ＋Ｈ］+。
ｆ）４－（（２Ｓ，５Ｓ）－３７－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－５－イソプロピル－２－メチル－４，７，３５－トリオキソ－１０，１３，１６，１９，２２，２５，２８，３１－オクタオキサ－３，６，３４－トリアザペンタトリアコンタンアミド）ベンジル （１０Ｓ，１０ａＳ）－１０－ヒドロキシ－６－メトキシ－７－（（５－（（（Ｓ）－６－メトキシ－４－オキソ－１，２，４，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－７－イル）オキシ）ペンチル）オキシ）－４－オキソ－１，２，１０，１０ａ－テトラヒドロアゼト［１，２－ａ］ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン－９（４Ｈ）－カルボキシラート（Ｅｘ３）
反応をグローブボックスにおいて行った。化合物２７（７０ｍｇ、０．０８０ｍＭｏｌ）を、フラスコにおいて室温でアルゴン下、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ）に可溶化した。Ｍａｌ－ｄＰＥＧ8－ＯＨ（５０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１５．４ｍｇ、０．０８０ｍＭｏｌ）を添加し、完了まで混合物を撹拌した。有機物をＨ2Ｏ及びブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濾過し、揮発性物質を減圧下で除去した。Ｉｓｏｌｅｒａクロマトグラフィーによる精製（ＣＨ2Ｃｌ2／（ＣＨ2Ｃｌ2＋１０％ＭｅＯＨ）９８：２から３０：７０により、純粋でない生成物を得た。逆相Ｉｓｏｌｅｒａによるさらなる精製により、純粋なＥｘ３（４ｍｇ、０．０２７ｍＭｏｌ、３．４％の収率）及びいくらかの不透明なフラクション（２２ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ ３分：ＥＳ+＝１．５１分、ｍ／ｚ１４４５．６［Ｍ＋Ｈ］+。
実施例４
ＣｏｎｊＡ（Ｈｅｒ２－Ｅｘ３）
リン酸緩衝食塩水（ｐＨ７．４）（ＰＢＳ）にトリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン（ＴＣＥＰ）を溶解させた１０ｍＭ溶液を（５０モル当量／抗体、７．６マイクロモル、７６２．７μＬ）、トラスツズマブ（２２．９ｍｇ、１５３ナノモル）を、３０ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ、３０ｍＭアルギニン（ｐＨ６．８）及び１ｍＭのエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含有する還元緩衝液に溶解した、抗体濃度が１．１ｍｇ／ｍＬの、２０．８ｍＬの溶液に添加した。還元混合物を、オービタルシェーカーにおいて、穏やかに（６０ｒｐｍ）振とうしながら、３７℃で２時間（又は完全な還元がＵＨＰＬＣによって観察されるまで）反応させた。還元された抗体溶液を、スピンフィルター遠心分離を介して、３０ｍＭヒスチジン／ヒスチジンＨＣｌ、３０ｍＭアルギニン及び１ｍＭ ＥＤＴＡを含有する、最終抗体濃度が１．１ｍｇ／ｍＬの複合化緩衝液に緩衝液交換した（過剰な還元剤を全て除去するため）。Ｅｘ３をＤＭＳＯ溶液（１２．５モル当量／抗体、２．１ｍＬ ＤＭＳＯ中１．９マイクロモル）として１８．６ｍＬのこの還元された抗体溶液（２０．５ｍｇ、１３６ナノモル）に添加して、１０％（ｖ／ｖ）の最終ＤＭＳＯ濃度とした。溶液を室温で１７時間混合し、次いで、複合化を、Ｎ－アセチルシステイン（８．５マイクロモル、１００ｍＭで６８μＬ）の添加によってクエンチし、次いで、１５ｍＬ Ａｍｉｃｏｎ Ｕｌｔｒａｃｅｌｌ ３０ＫＤａ ＭＷＣＯスピンフィルターを使用したスピンフィルター遠心分離を介して精製し、滅菌濾過し、分析した。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＭＡｂＰａｃ ５０ｍｍ×２．１ｍｍカラムを用い、水及びアセトニトリルの勾配を付けて溶出させ、２１４ｎｍ及び３３０ｎｍ（ＳＧ３９３１特異的）で、ＣｏｎｊＡの還元試料をＵＨＰＬＣ分析すると、ＳＧ３９３１の単一分子に結合している非複合化軽鎖ならびにＳＧ３９３１の３つの分子に結合している非複合化重鎖及び重鎖の混合物を示し、抗体あたりのＳＧ３９３１の分子数が７．３２個という抗体あたり薬物比（ＤＡＲ）に相当する。
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＰｒｏｍｉｎｅｎｃｅシステムにＴｏｓｏｈ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ ＴＳＫｇｅｌ ＳｕｐｅｒＳＷ ｍＡｂ ＨＴＰ ４μｍ ４．６×１５０ｍｍカラム（４μｍ ３．０×２０ｍｍガードカラムを有する）を用い、０．３ｍＬ／分の、２００ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ６．９５）、２５０ｍＭ塩化カリウム及び１０％イソプロパノール（ｖ／ｖ）を含有する滅菌濾過ＳＥＣ緩衝液で溶出させ、２８０ｎｍでＣｏｎｊＡの試料をＵＨＰＬＣ分析すると、単量体の純度は９４．２％であることがわかる。ＵＨＰＬＣ ＳＥＣ分析により、５．８ｍＬ中１．２９ｍｇ／ｍＬの濃度の最終ＣｏｎｊＡを得、得られたＣｏｎｊＡの質量は７．５ｍｇである（３７％の収率）。
実施例５－細胞毒性アッセイ
分子の効能を、がん細胞株ＮＣＩ－Ｎ８７におけるｉｎ ｖｉｔｒｏ細胞毒性アッセイを介して測定した。
固体材料をＤＭＳＯに溶解して２ｍＭ原液とし、これから、ＤＭＳＯ中１：１０の比で８の段階希釈をし、使用まで－２０℃において保存した。
接着ＮＣＩ－Ｎ８７細胞をＤ－ＰＢＳで洗浄し、トリプシン－ＥＤＴＡで引き離し、次いで細胞密度及び生存度を、自動セルカウンター（ＬＵＮＡ－ＩＩ(商標)）を使用したトリパンブルー色素排除アッセイによって二つ組で求めた。細胞懸濁液を成長培地（Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ(商標)ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０）において１×１０5細胞／ｍｌに希釈してボルテックスした後、ウェルあたり２ｍＬを滅菌３ｍＬポリプロピレンプレート内に分配した。弾頭の希釈物を次いで適切なウェルに１０μｌ／ウェルで分配し、ピペット操作を繰り返すことによって混合した。対照ウェルでは、１０μｌのＤＭＳＯを２ｍＬ細胞懸濁液に分配し、激しく混合した。１００μｌの各試料を次いで滅菌の平らな９６－ウェルマイクロプレートの２つの複製ウェルにアリコートし、３７℃のＣＯ2ガスが供給された（５％）インキュベーターにおいてインキュベートした。インキュベーション期間（７日）の最後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６ Ａｑｕｅｏｕｓ Ｏｎｅ（ＭＴＳ）アッセイで細胞生存度を測定し、２０μｌ／ウェルで分配し、３７℃、５％ＣＯ2で４時間インキュベートした。プレートを、次いで、４９０ｎｍにおける吸光度を使用してＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－ｌａｂｅｌ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）において読み取った。
生存細胞のパーセンテージを、ＤＭＳＯのみで処理した２つの対照ウェルにおける平均吸光度（１００％）と比較して、各試料について２つの複製ウェルの平均吸光度から計算した。ＩＣ50は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）における非線形曲線適合アルゴリズムを使用して、可変スロープを有するＳ字状の用量－反応曲線に各データセットを適合させることによって求めた。
この報告における全ての実験を、３つの独立した実験において実施及び試験した。データを、３つの独立した複製の平均として報告する。
Figure 0007520870000057

実施例６－ＡＤＣ細胞毒性アッセイ
サブ密集（８０－９０％の密集度）Ｔ７５フラスコからの細胞の濃度及び生存度を、トリパンブルー染色によって測定し、ＬＵＮＡ－ＩＩ(商標)Ａｕｔｏｍａｔｅｄ Ｃｅｌｌ Ｃｏｕｎｔｅｒを使用してカウントする。細胞を２×１０5／ｍｌに希釈し、９６－ウェル平底プレートに分配した（ウェルあたり５０μｌ）。
抗体薬物複合体（ＡＤＣ）（２０μｇ／ｍｌ）の原液（１ｍｌ）を、フィルター滅菌ＡＤＣを細胞培養液中に希釈することによって作製した。ＡＤＣ原液の１０倍希釈液の８個のセットを、９００μｌの細胞培養液に１００μｌをシリアル転送することによって２４ウェルプレートにおいて作製した。ＡＤＣ希釈液を、先に播種した５０μｌの細胞懸濁液を含有する、９６ウェルプレートの４つの複製ウェル内に分配した（５０μｌ／ウェル）。対照ウェルに５０μｌの細胞培養液を与えた。細胞及びＡＤＣを含有する９６ウェルプレートを、ＣＯ2ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で暴露時間インキュベートした。
インキュベーション期間の最後に、ＭＴＳアッセイで細胞生存度を測定した。ＭＴＳ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を各ウェルに分配し（１ウェルあたり２０μｌ）、ＣＯ2ガスが供給されたインキュベーターにおいて３７℃で４時間インキュベートした。ウェル吸光度を４９０ｎｍで測定した。生存細胞のパーセンテージを、４つの対照の未処理のウェルにおける平均吸光度（１００％）と比較して、４つのＡＤＣ処理したウェルにおける平均吸光度から計算した。ＩＣ50は、非線形曲線適合アルゴリズム（可変スロープを有するＳ字状の用量－反応曲線）を使用したＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用して、用量－反応データから決定した。
ＡＤＣインキュベーション時間は、ＭＤＡ－ＭＢ－４６８により４日間、ＮＣＩ－Ｎ８７では７日間であった。ＭＤＡ－ＭＢ－４６８及びＮＣＩ－Ｎ８７を、Ｇｌｕｔａｍａｘ＋１０％（ｖ／ｖ）ＨｙＣｌｏｎｅ(商標)ウシ胎仔血清を含むＲＰＭＩ１６４０において培養した。
ＥＣ50値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン６．０５（ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を使用して、可変スロープを有するＳ字状の用量－反応曲線にデータを適合させることによって求めた。

Figure 0007520870000058
実施例７－異種移植片試験
ＮＣＩ－Ｎ８７異種移植マウス
雌性重症複合免疫不全マウス（Ｆｏｘ Ｃｈａｓｅ ＳＣＩＤ（登録商標）、ＣＢ１７／Ｉｃｒ－Ｐｒｋｄｃｓｃｉｄ／ＩｃｒＩｃｏＣｒｌ、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ）は、研究の１日目で、体重（ＢＷ）範囲が１６．５～２１．６グラムで８週齢であった。動物に自由飲水（逆浸透、１ｐｐｍ Ｃｌ）させ、１８．０％の粗タンパク質、５．０％の粗脂肪及び５．０％の粗繊維からなるＮＩＨ ３１Ｍｏｄｉｆｉｅｄ ａｎｄ Ｉｒｒａｄｉａｔｅｄ Ｌａｂ Ｄｉｅｔ（登録商標）を自由摂食させた。マウスを、静圧マイクロアイソレーターにおける照射Ｅｎｒｉｃｈｏ’ｃｏｂｓ(商標)Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｂｅｄｄｉｎｇにおいて、１２時間の明サイクルにて２０～２２℃（６８～７２°Ｆ）及び４０～６０％の湿度で飼育した。ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓは、具体的には、拘束、畜産、外科手術、試料及び流体規制、ならびに獣医医療に関するＧｕｉｄｅ ｆｏｒ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌｓの勧告を遵守している。ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓの動物管理及び使用プログラムは、実験動物の管理及び使用に対する承認規格の遵守を保証する、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（ＡＡＡＬＡＣ）によって公認されている。
腫瘍細胞培養
ヒトＮＣＩ－Ｎ８７胃癌リンパ腫細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭグルタミン、１００単位／ｍＬペニシリンＧナトリウム、１００μｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシン及び２５μｇ／ｍＬゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ－１６４０培地において培養した。細胞を、５％ＣＯ2及び９５％空気の雰囲気において３７℃で加湿インキュベーターにおいて組織培養フラスコ中で増殖させた。
Ｉｎ Ｖｉｖｏ移植及び腫瘍成長
移植に使用したＮＣＩ－Ｎ８７細胞を対数期増殖の間に摘出し、５０％Ｍａｔｒｉｇｅｌ(商標)（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含有するリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）に再懸濁した。腫瘍移植の日に、各試験マウスに、１×１０7細胞（０．１ｍＬ細胞懸濁液）を右側腹に皮下注射し、腫瘍成長を、１００～１５０ｍｍ3の標的範囲に近づいた平均サイズとしてモニタリングした。研究の１日目に指定した１４日後に、マウスを、それぞれ、１０８～１４４ｍｍ3の範囲の個々の腫瘍体積、及び１１５ｍｍ3の群平均腫瘍体積を有する１０匹の動物からなる群に、計算した腫瘍サイズに従って分類した
腫瘍を、キャリパを使用して２次元で測定し、体積を以下の式を使用して計算した。
式中、腫瘍のｍｍでのｗ＝幅、及びｌ＝長さである。腫瘍重量を、１ｍｇが腫瘍体積の１ｍｍ3と同等であると仮定して、推定してよい。
処置
処置を、確立された皮下ＮＣＩ－Ｎ８７腫瘍（１０８～１４４ｍｍ3）を有する１０匹のマウス（ｎ＝１０）において１日目に開始した。ＣｏｎｊＡ（４ｍｇ／ｋｇ）を１日目（ｑｄ×１）に１回静脈投与した。ビヒクル処置群を効力分析の対照群とした。研究が７９日目に終了するまで腫瘍を１週間に２回測定した。各マウスを、腫瘍がエンドポイント体積の８００ｍｍ3に達したとき、又は最終日のいずれか早く到達したときに安楽死させた。エンドポイントまでの時間（ＴＴＥ）を各マウスについて計算した。
結果を、正規化された腫瘍成長変化を示す図１に示す（■－対照；◆－ＣｏｎｊＡ）。
エンドポイント及び腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）解析
腫瘍を、カリパーを使用して１週間に２回測定し、各動物を、その腫瘍がエンドポイント体積の８００ｍｍ3に達したとき、又は最終日（７９日目）のいずれか早く到達したときに安楽死させた。腫瘍体積エンドポイントに関する研究から外す動物を、腫瘍進行（ＴＰ）のために安楽死させたことを、安楽死の日付と共に記録した。解析についてのエンドポイント（ＴＴＥ）までの時間を、各マウスについて、以下の式によって計算した：
ＴＴＥ＝（ｌｏｇ10（エンドポイント体積）－ｂ）／ｍ
式中、ＴＴＥは、日数で表され、エンドポイント体積は、ｍｍ3で表され、ｂは、切片であり、ｍは、対数変換された腫瘍成長データセットの線形回帰により得られる直線の傾きである。データセットは、解析において使用されるエンドポイント体積を超えた最初の観察と、このエンドポイント体積への到達の直前の３回連続の観察とからなった。計算されたＴＴＥは、腫瘍サイズのために動物を安楽死させた日であるＴＰの日よりも通常は少ない。エンドポイント体積に到達しなかった腫瘍を有する動物には、研究の最終日（７９日目）と等しいＴＴＥ値を割り当てた。対数変換された計算されたＴＴＥが、エンドポイントに到達する前の日より先であるか、又は腫瘍体積エンドポイントに到達する日を超える場合には、線形補間を実施してＴＴＥを概算した。事故に起因するＮＴＲ（処置と関連しない）原因（ＮＴＲａ）又は未知の病因に起因するＮＴＲ原因（ＮＴＲｕ）により死亡したと分類されるいずれの動物も、ＴＴＥの計算（及び全てのさらなる解析）から除外した。ＴＲ（処置関連）死亡又はＮＴＲｍ（転移に起因する、処置と関連しない死亡）と分類される動物には、死亡の日と等しいＴＴＥ値を割り当てた。処置効果は、対照群と比較した、処置群におけるエンドポイント（ＴＴＥ）までの時間中央値の増加として定義される、腫瘍成長遅延（ＴＧＤ）：
ＴＧＤ＝Ｔ－Ｃ（日数で表される）
又は、対照群のＴＴＥ中央値のパーセンテージとしての：
式中：
Ｔ＝処置群についてのＴＴＥ中央値、及び
Ｃ＝指定の対照群についてのＴＴＥ中央値
から評価した。
腫瘍成長阻害
腫瘍成長阻害（ＴＧＩ）解析では、処置及び対照マウスの腫瘍体積中央値（ＭＴＶ）の差を評価する。この研究では、ＴＧＩを求めるエンドポイントは、全ての評価可能な対照マウスが研究に残っていた最終日である１９日目であった。ＴＧＩ解析の日における、動物の数ｎでの腫瘍体積の中央値、ＭＴＶ（ｎ）を各群について求めた。パーセント腫瘍成長阻害（％ＴＧＩ）を、指定の対照群のＭＴＶと、薬物処置群のＭＴＶとの間の差として定義し、対照群のＭＴＶのうちのパーセンテージとして表記した：
％ＴＧＩ＝（（ＭＴＶ対照－ＭＴＶ薬物処置）／ＭＴＶ対照）×１００＝［１－（ＭＴＶ薬物処置／ＭＴＶ対照）］×１００
ＴＧＩ解析のデータセットは、ＴＧＩ解析の日の前に処置関連（ＴＲ）又は処置と関連しない（ＮＴＲ）原因に起因して死亡したものを除く、群における全ての動物を含んだ。
ＭＴＶ、及び縮小反応に関する基準
処置効力は、最終日に研究に残っている動物の腫瘍体積から求めることができる。ＭＴＶ（ｎ）は、腫瘍がエンドポイント体積に到達せずに残っている動物の数（ｎ）における、研究の最終日での腫瘍体積の中央値として定義した。処置効力はまた、研究の際に観察される縮小反応の発生及び大きさからも求めることができる。処置により、動物における腫瘍の部分縮小（ＰＲ）又は完全縮小（ＣＲ）を引き起こし得る。ＰＲ反応において、腫瘍体積は、研究の過程で、３回連続の測定値について、その１日目の体積の５０％以下であり、かつ、これらの３回の測定値のうちの１以上について１３．５ｍｍ3以上であった。ＣＲ反応において、腫瘍体積は、研究の過程で、３回連続の測定値について、１３．５ｍｍ3未満であった。動物について、ＰＲ又はＣＲ事象については研究の際に１回のみ、また、ＰＲ及びＣＲの両方の基準が満たされたときにはＣＲとしてのみスコアリングした。研究の終了時にＣＲ反応を伴う動物は、加えて、無腫瘍生存動物（ＴＦＳ）として分類した。動物を縮小反応についてモニタリングした。
細胞毒性
動物について、１～５日目には毎日、次いで、研究の完了までは１週間に２回体重測定した。マウスを、任意の有害な処置関連（ＴＲ）副作用の明白な徴候について頻繁に観察し、臨床徴候は、観察されたときに記録した。個々の体重をプロトコールによってモニタリングし、１回の測定で３０％を超える、又は、３回連続の測定で２５％を超える体重減少を伴った動物をＴＲ死亡として安楽死させた。群平均体重減少も、ＣＲ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｓｅｒｖｉｃｅｓプロトコールに従ってモニタリングした。許容可能な毒性を、研究の際の群平均体重（ＢＷ）減少が２０％未満であること及びＴＲ死が１０％以下であることとして定義した。投与は、平均体重減少が許容可能な限界を超えたいずれの群においても中断した。群平均体重が許容レベルに回復したときには、投与を、より低いレベル及び／又は低減した頻度に変更して再開した。死亡は、臨床徴候及び／又は剖検により証拠立てられるように処置副作用に帰せられるときには、ＴＲと分類した。ＴＲ分類には、投与期間の間又は最後の投与の１４日以内の未知の原因による死亡もまた割り当てられた。死亡は、死亡が処置副作用と関連するという証拠がないときには、処置と関連しない（ＮＴＲ）と分類した。ＮＴＲ死亡は、以下のようにさらにカテゴライズされる：ＮＴＲａは、事故又はヒューマンエラーに起因する死亡を記載している；ＮＴＲｍは、剖検結果に基づいて浸潤及び／又は転移による腫瘍の播種から生じたとされる死亡に割り当てられる；ＮＴＲｕは、転移、腫瘍進行、事故又はヒューマンエラーに関連する死亡についての利用可能な証拠を欠いている未知の原因の死亡を記載している。処置副作用は、ＮＴＲｕと分類される死亡から除外され得ないことが注意されるべきである。
統計的解析及びグラフ解析
Ｗｉｎｄｏｗｓ用ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ８．０を全ての統計的解析及びグラフ表示に使用した。許容可能な限界を超える毒性（＞２０％群平均体重減少又は１０％超の処置関連死亡）を経験する、又は、評価可能な観察が５つ未満である研究群を、統計的解析に含まなかった。ログランク検定を用いて、２つの全生存経験群の間の有意差を査定した。ログランク検定は、ＮＴＲ死亡に起因する研究に属していないものを除いて、群における全ての動物について個々のＴＴＥを分析する。対照及び処置群の１９日目の腫瘍体積の中央値（ＭＴＶ）間の差の統計的解析を、マンホイットニーのＵ検定を使用して達成した。統計的解析のために、両側検定をＰ＝０．０５の有意水準で行った。Ｐｒｉｓｍでは、試験結果を、Ｐ＞０．０５では非有意（ｎｓ）、０．０１＜Ｐ≦０．０５では有意（「*」の記号で表す）、０．００１＜Ｐ≦０．０１では非常に有意（「**」）、及びＰ≦０．００１では極めて有意（「***」）とまとめる。統計的有意性の検定は、群間の差の大きさについての推定値を提供するものではないため、この報告の文脈内では、有意性の全ての水準を、有意又は非有意として記載した。

Figure 0007520870000061


Figure 0007520870000062

ＣｏｎｊＡによって処置した動物の１９日目のＭＴＶ（１０）は３２ｍｍ3であり、又は有意な９３％ ＴＧＩ（Ｐ＜０．００１、マンホイットニー）であった。９匹の動物が研究で生き残り、割り当てられたＴＴＥ中央値は７９．０日であった；これは、最大限可能な、有意な２１９％ ＴＧＤ（Ｐ＜０．００１、ログランク）を表す。７９日目のＭＴＶ（９）は３２０ｍｍ3であり、６つのＰＲ及び４つのＣＲが存在した。
上に記載される文献及び他の参照は全て、本明細書中に参照として援用される
発明の記述
１．式ＩＶの化合物：
式中：
Ｒ2及びＲ2’は、Ｈであり；
Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
ここでＲ及びＲ’は、任意選択的に置換されているＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル及びＣ5-20アリール基から独立して選択され；
（ａ）Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
Ｒ7’は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択されるか；又は
（ｂ）Ｒ7及びＲ7’は、一緒になって：（ｉ）ｎが７～１６である－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｏ－；若しくは（ｉｉ）ｍが２～５である－Ｏ－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）m－を形成するか；
のいずれかであり；
Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、かかる鎖は、１つ以上のヘテロ原子、例えば、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ここで、ＲN2は、Ｈ若しくはＣ1-4アルキルである）、及び／又は芳香族環、例えば、ベンゼン若しくはピリジンによって中断されていてよく；
Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
Ｒ6’及びＲ9’は、それぞれ、Ｒ6及びＲ9と同じ基から選択され；
（ｉ－ａ）Ｒ10及びＲ11は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成するか；又は
（ｉ－ｂ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11は、ＯＨ及びＯＲAから選択され、ここで、ＲAは、Ｃ1-4アルキルであるか；又は
（ｉ－ｃ）Ｒ10及びＲ11は、両方がＨである；
のいずれかであり；
（ｉｉ－ａ）Ｒ20及びＲ21は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成するか；又は
（ｉｉ－ｂ）Ｒ20は、Ｈであり、Ｒ21は、ＯＨ及びＯＲBから選択され、ここで、ＲBはＣ1-4アルキルであるか；又は
（ｉｉ－ｃ）Ｒ20及びＲ21は、両方がＨである；
のいずれかである；
前記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物。
２．Ｙ及びＹ’は、両方がＯである、記述１に記載の化合物。
３．Ｒ”は、Ｃ3-7アルキレンである、記述１又は記述２のいずれかに記載の化合物。
４．Ｒ”は、式：
式中、ｒは、１又は２である
の基である、記述１又は記述２のいずれかに記載の化合物。
５．Ｒ9は、Ｈである、記述１から４のいずれか１つに記載の化合物。
６．Ｒ6は、Ｈである、記述１から５のいずれか１つに記載の化合物。
７．Ｒ7は、Ｈ、ＯＨ及びＯＲから選択され、Ｒ7’は、Ｈ、ＯＨ及びＯＲから選択される、記述１から６のいずれか１つに記載の化合物。
８．Ｒ7は、Ｃ1-4アルキルオキシ基であり、Ｒ7’は、Ｃ1-4アルキルオキシ基である、記述７に記載の化合物。
９．Ｒ2’は、Ｒ2と同じであり、Ｒ6’は、Ｒ6と同じ基であり、Ｒ7’は、Ｒ7と同じ基であり、Ｒ9’は、Ｒ9と同じ基であり、Ｙ’は、Ｙと同じ基である、記述１から８のいずれか１つに記載の化合物。
１０．Ｒ10及びＲ11は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成する、記述１から９のいずれか１つに記載の化合物。
１１．Ｒ10はＨであり、Ｒ11は、ＯＨ及びＯＲAから選択される、記述１から９のいずれか１つに記載の化合物。
１２．ＲAは、メチルである、記述１１に記載の化合物。
１３．Ｒ10及びＲ11は、両方がＨである、記述１から９のいずれか１つに記載の化合物。
１４．Ｒ20及びＲ21は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成する、記述１から１３のいずれか１つに記載の化合物。
１５．Ｒ20は、Ｈであり、Ｒ21は、ＯＨ及びＯＲBから選択される、記述１から１３のいずれか１つに記載の化合物。
１６．ＲBは、メチルである、記述１４に記載の化合物。
１７．Ｒ20及びＲ21は、両方がＨである、記述１から１３のいずれか１つに記載の化合物。
１８．式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃのものであり：


Ｒ1aは、メチル及びベンジルから選択される
記述１に記載の化合物。
１９．式Ｉの化合物：
であって、
式中：
Ｙ、Ｙ’、Ｒ”、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ9及びＲ9’は、記述１から１８のいずれか１つに定義されている通りであり；
Ｒ11bは、ＯＨ、ＯＲAから選択され、ここでＲAは、Ｃ1-4アルキルであり；
ＲLは：
（ｉｉｉａ）：
、
（Ｑは：
、
であり、ＱXは、Ｑが、アミノ酸残基、ジペプチド残基又はトリペプチド残基であるようになっており；
Ｘは：
であり、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０～５であり；
ＧLは、リガンド単位に接続するためのリンカーである）；ならびに
（ｉｉｉｂ）：
（ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択され、又は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン若しくはシクロブチレン基を形成し；
ｅが０又は１である）；
から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり；
（ａ）Ｒ30及びＲ31は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成するか；又は
（ｂ）Ｒ30は、Ｈであり、Ｒ31は、ＯＨ及びＯＲBから選択され、ここでＲBはＣ1-4アルキルであるか；又は
（ｃ）Ｒ30及びＲ31は、両方がＨであるか；又は
（ｄ）Ｒ31は、ＯＨ若しくはＯＲBであり、ここでＲBは、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ30は：
（ｉ）
；
（ｉｉ）
；
（ｉｉｉ）
、
（ＲZは：
（ｚ－ｉ）
；
（ｚ－ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3；
（ｚ－ｉｉｉ）ＮＯ2；
（ｚ－ｉｖ）ＯＭｅ；
（ｚ－ｖ）グルクロニド；
（ｚ－ｖｉ）ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲZC、ここで、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨ－及びＣ（＝Ｏ）－Ｘ2－ＮＨ－は、天然アミノ酸残基を表し、ＲZCは、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2Ｍｅから選択される）
から選択される；
のいずれかである、
前記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物。
２０．Ｒ30及びＲ31は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成する、記述１９に記載の化合物。
２１．Ｒ30は、Ｈであり、Ｒ31は、ＯＨ及びＯＲBから選択され、ここで、ＲBは、Ｃ1-4アルキルである、記述１９に記載の化合物。
２２．Ｒ30及びＲ31は、両方がＨである、記述１９に記載の化合物。
２３．Ｒ31は、ＯＨ又はＯＲAであり、Ｒ30は、以下から選択される、記述１９に記載の化合物：

２４．－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－が、－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、－Ｖａｌ－Ａｌａ－、－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－、－Ａｌａ－Ｌｙｓ－、及びＶａｌ－Ｃｉｔ－から選択される、記述２３に記載の複合体。
２５．－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－が、－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－、及びＶａｌ－Ａｌａ－から選択される、記述２３に記載の複合体。
２６．ＲZCが、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2Ｍｅから選択される、記述２３から２５のいずれか１つに記載の化合物。
２７．ＲZCは、（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2Ｍｅである、記述２６に記載の化合物。
２８．式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのものである、記述１９に記載の化合物：


（Ｒ1aは、メチル及びベンジルから選択される）。
２９．Ｒ11bは、ＯＨである、記述１９から２８のいずれか１つに記載の化合物。
３０．Ｒ11bは、ＯＲAであり、ここで、ＲAは、Ｃ1-4アルキルである、記述１９から２９のいずれか１つに記載の化合物。
３１．ＲAは、メチルである、記述３０に記載の化合物。
３２．ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、Ｑが、Ｐｈｅ、Ｌｙｓ、Ｖａｌ、Ａｌａ、Ｃｉｔ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ、Ａｒｇ、及びＴｒｐから選択されるアミノ酸残基である、記述１９から３１のいずれか１つに記載の化合物。
３３．ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、Ｑが：
CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH，
CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH，
CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH，
CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH，
CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH，
CO－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－NH，
CO－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－NH，
CO－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－NH，
CO－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－NH、及び
CO－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－NH
から選択されるジペプチド残基である、記述１９から３１のいずれか１つに記載の化合物。
３４．Ｑが、CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH、CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH及びCO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NHから選択される、記述３３に記載の化合物。
３５．ＲLは、式ＩＩＩａのものであり、Ｑが：
CO－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH，
CO－Ｇｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH，
CO－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH、及び
CO－αＧｌｕ－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH
から選択されるトリペプチド残基である、記述１９から３１のいずれか１つに記載の化合物。
３６．ＲLは、式ＩＩＩａのものであり、ａは、０～３である、記述１９から３５のいずれか１つに記載の化合物。
３７．ａは、０である、記述３６に記載の化合物。
３８．ＲLは、式ＩＩＩａのものであり、ｂは、０～１２である、記述１９から３７のいずれか１つに記載の化合物。
３９．ｂは、０～８である、記述３８に記載の化合物。
４０．ＲLは、式ＩＩＩａのものであり、ｄは、０～３である、記述１９から３９のいずれか１つに記載の化合物。
４１．ｄは、２である、記述３８に記載の化合物。
４２．ＲLは、式ＩＩＩａのものであり、ａは、０であり、ｃは、１であり、ｄは、２であり、ｂは、０～８である、記述１９から３５のいずれか１つに記載の化合物。
４３．ｂは、０、４又は８である、記述４２に記載の化合物。
４４．ＲLは、式ＩＩＩａのものであり、ＧLは以下から選択される、記述１９から４３のいずれか１つに記載の化合物。
（式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基を表す）。
４５．Ａｒは、フェニレン基である、記述４４に記載の化合物。
４６．ＧLは、ＧL1-1及びＧL1-2から選択される、記述４４又は記述４５のいずれかに記載の化合物。
４７．ＧLは、ＧL1-1である、記述４６に記載の化合物。
４８．ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1及びＲL2は、両方が、Ｈである、記述１９から３１のいずれか１つに記載の化合物。
４９．ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1は、Ｈであり、ＲL2は、メチルである、記述１９から３１のいずれか１つに記載の化合物。
５０．ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1及びＲL2は、両方が、メチルである、記述１９から３１のいずれか１つに記載の化合物。
５１．ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1及びＲL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン基を形成している、記述１９から３１のいずれか１つに記載の化合物。
５２．ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ＲL1及びＲL2は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチレン基を形成している、記述１９から３１のいずれか１つに記載の化合物。
５３．ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ｅは、０である、記述１９から３１及び４８から５２のいずれか１つに記載の化合物。
５４．ＲLが、式ＩＩＩｂのものであり、ｅは、１である、記述１９から３１及び４８から５２のいずれか１つに記載の化合物。
５５．前記ニトロ基がパラ位にある、記述５４に記載の化合物。
５６．式Ｉｄのものであり：
式中、Ｑは、以下：
（ａ）－ＣＨ2－；
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－；及び
（ｃ）
から選択される、記述１９に記載の化合物。
５７．式ＩＩの複合体：
Ｌ－（ＤL）p （ＩＩ）
であって、
式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、ＤLは、式Ｉ’の薬物リンカー単位であり：
式中：
Ｙ、Ｙ’、Ｒ”、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ9及びＲ9’は、記述１から１８のいずれか１つに定義されている通りであり；
Ｒ11b、Ｒ30及びＲ31は、記述１９から２７及び２９から３１のいずれか１つに定義されている通りであり；
ＲLLは：
（ｉｉｉａ）：
（Ｑ及びＸは、記述１９及び３２から４３に定義されている通りであり、ＧLLは、リガンド単位に接続されているリンカーである）；ならびに
（ｉｉｉｂ）：
（ＲL1及びＲL2は、記述１９及び４８から５２に定義されている通りである）；
から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり；
ｐは、１～２０の整数である；
前記複合体。
５８．ＧLLが以下から選択される、記述５７に記載の複合体：
（式中、Ａｒは、Ｃ5-6アリーレン基を表す）。
５９．Ａｒは、フェニレン基である、記述５８に記載の複合体。
６０．ＧLLは、ＧLL1-1及びＧLL1-2から選択される、記述５８又は記述５９のいずれかに記載の複合体。
６１．ＧLLは、ＧLL1-1である、記述６０に記載の複合体。
６２．ＤLは、式（Ｉｄ’）のものであり：
式中、Ｑは、以下：
（ａ）－ＣＨ2－；
（ｂ）－Ｃ3Ｈ6－；及び
（ｃ）
から選択される、記述５７に記載の複合体。
６３．前記リガンド単位は、抗体又はその活性断片である、記述５７から６２のいずれか１つに記載の複合体。
６４．前記抗体又は抗体断片は、腫瘍関連抗原の抗体又は抗体断片である、記述６３に記載の複合体。
６５．前記抗体又は抗体断片は、以下の（１）～（８８）から選択される１つ以上の腫瘍関連抗原又は細胞表面受容体に結合する抗体である、記述６４に記載の複合体：
（１）ＢＭＰＲ１Ｂ；
（２）Ｅ１６；
（３）ＳＴＥＡＰ１；
（４）０７７２Ｐ；
（５）ＭＰＦ；
（６）Ｎａｐｉ３ｂ；
（７）Ｓｅｍａ ５ｂ；
（８）ＰＳＣＡ ｈｌｇ；
（９）ＥＴＢＲ；
（１０）ＭＳＧ７８３；
（１１）ＳＴＥＡＰ２；
（１２）ＴｒｐＭ４；
（１３）ＣＲＩＰＴＯ；
（１４）ＣＤ２１；
（１５）ＣＤ７９ｂ；
（１６）ＦｃＲＨ２；
（１７）ＨＥＲ２；
（１８）ＮＣＡ；
（１９）ＭＤＰ；
（２０）ＩＬ２０Ｒ－α；
（２１）ブレビカン；
（２２）ＥｐｈＢ２Ｒ；
（２３）ＡＳＬＧ６５９；
（２４）ＰＳＣＡ；
（２５）ＧＥＤＡ；
（２６）ＢＡＦＦ－Ｒ；
（２７）ＣＤ２２；
（２８）ＣＤ７９ａ；
（２９）ＣＸＣＲ５；
（３０）ＨＬＡ－ＤＯＢ；
（３１）Ｐ２Ｘ５；
（３２）ＣＤ７２；
（３３）ＬＹ６４；
（３４）ＦｃＲＨ１；
（３５）ＩＲＴＡ２；
（３６）ＴＥＮＢ２；
（３７）ＰＳＭＡ－ＦＯＬＨ１；
（３８）ＳＳＴ；
（３８．１）ＳＳＴＲ２；
（３８．２）ＳＳＴＲ５；
（３８．３）ＳＳＴＲ１；
（３８．４）ＳＳＴＲ３；
（３８．５）ＳＳＴＲ４；
（３９）ＩＴＧＡＶ；
（４０）ＩＴＧＢ６；
（４１）ＣＥＡＣＡＭ５；
（４２）ＭＥＴ；
（４３）ＭＵＣ１；
（４４）ＣＡ９；
（４５）ＥＧＦＲｖＩＩＩ；
（４６）ＣＤ３３；
（４７）ＣＤ１９；
（４８）ＩＬ２ＲＡ；
（４９）ＡＸＬ；
（５０）ＣＤ３０－ＴＮＦＲＳＦ８；
（５１）ＢＣＭＡ－ＴＮＦＲＳＦ１７；
（５２）ＣＴ Ａｇｓ－ＣＴＡ；
（５３）ＣＤ１７４（ルイスＹ）－ＦＵＴ３；
（５４）ＣＬＥＣ１４Ａ；
（５５）ＧＲＰ７８－ＨＳＰＡ５；
（５６）ＣＤ７０；
（５７）幹細胞特異的抗原；
（５８）ＡＳＧ－５；
（５９）ＥＮＰＰ３；
（６０）ＰＲＲ４；
（６１）ＧＣＣ－ＧＵＣＹ２Ｃ；
（６２）Ｌｉｖ－１－ＳＬＣ３９Ａ６；
（６３）５Ｔ４；
（６４）ＣＤ５６－ＮＣＭＡ１；
（６５）ＣａｎＡｇ；
（６６）ＦＯＬＲ１；
（６７）ＧＰＮＭＢ；
（６８）ＴＩＭ－１－ＨＡＶＣＲ１；
（６９）ＲＧ－１／前立腺腫瘍標的ミンディン－ミンディン／ＲＧ－１；
（７０）Ｂ７－Ｈ４－ＶＴＣＮ１；
（７１）ＰＴＫ７；
（７２）ＣＤ３７；
（７３）ＣＤ１３８－ＳＤＣ１；
（７４）ＣＤ７４；
（７５）クローディン－ＣＬｓ；
（７６）ＥＧＦＲ；
（７７）Ｈｅｒ３；
（７８）ＲＯＮ－ＭＳＴ１Ｒ；
（７９）ＥＰＨＡ２；
（８０）ＣＤ２０－ＭＳ４Ａ１；
（８１）テネイシンＣ－ＴＮＣ；
（８２）ＦＡＰ；
（８３）ＤＫＫ－１；
（８４）ＣＤ５２；
（８５）ＣＳ１－ＳＬＡＭＦ７；
（８６）エンドグリン－ＥＮＧ；
（８７）アネキシンＡ１－ＡＮＸＡ１；
（８８）Ｖ－ＣＡＭ（ＣＤ１０６）－ＶＣＡＭ１；
（８９）ＡＳＣＴ２（ＳＬＣ１Ａ５）。
６６．前記抗体又は抗体断片は、システイン操作した抗体である、記述６３から６５のいずれか１つに記載の複合体。
６７．ｐは、１～８の整数である記述５７から６６のいずれか１つに記載の複合体。
６８．ｐは、１、２、３、又は４である、記述６７に記載の複合体。
６９．記述５７から６８のいずれか１つに記載の複合体を含む組成物であって、複合化合物の混合物中の平均ｐは、約１～約８である、前記組成物。
７０．療法に用いるための、記述５７から６８のいずれか１つに記載の複合体。
７１．記述５７から６８のいずれか１つに記載の複合体、及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
７２．治療対象の増殖性疾患の治療に用いるための、記述５７から６８のいずれか１つに記載の複合体又は記述７１に記載の医薬組成物。
７３．前記の治療すべき疾患は、がんである、記述７２に記載の使用のための複合体。
７４．医療的治療方法における、記述５７から６８のいずれか１つに記載の複合体又は記述７１に記載の医薬組成物の使用。
７５．患者に、記述７１に記載の医薬組成物を投与することを含む、医療的治療方法。
７６．前記医療的治療方法が、がんの治療のためのものである、記述７５に記載の方法。
７７．前記患者に、前記複合体と併用して化学療法薬が投与される、記述７６に記載の方法。
７８．増殖性疾患の治療のための医薬の製造方法における、記述５７から６８のいずれか１つに記載の複合体の使用。
７９．増殖性疾患を有する哺乳類の治療方法であって、有効量の記述５７から６８のいずれか１つに記載の複合体又は記述７１に記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。

Claims (24)

  1. 式ＩＶの化合物：
    であって、
    式中：
    Ｒ2及びＲ2’は、Ｈであり；
    Ｒ6及びＲ9は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから独立して選択され；
    ここでＲ及びＲ’は、任意選択的に置換されているＣ1-12アルキル、Ｃ3-20ヘテロシクリル、Ｃ 6-10 カルボアリール基及びＣ5-14 ヘテロアリール基から独立して選択され；
    （ａ）Ｒ7は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択され；
    Ｒ7’は、Ｈ、Ｒ、ＯＨ、ＯＲ、ＳＨ、ＳＲ、ＮＨ2、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ニトロ、Ｍｅ3Ｓｎ及びハロから選択されるか；又は
    （ｂ）Ｒ7及びＲ7’は、一緒になって：（ｉ）ｎが７～１６である－Ｏ－（ＣＨ2）n－Ｏ－；若しくは（ｉｉ）ｍが２～５である－Ｏ－（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）m－を形成するか；
    のいずれかであり；
    Ｒ”は、Ｃ3-12アルキレン基であり、かかる鎖は、Ｏ、Ｓ、ＮＲN2（ここで、ＲN2は、Ｈ若しくはＣ1-4アルキルである）から選択される１つ以上のヘテロ原子、及び／又はベンゼン若しくはピリジンから選択される芳香族環によって中断されていてよく；
    Ｙ及びＹ’は、Ｏ、Ｓ、又はＮＨから選択され；
    Ｒ6’及びＲ9’は、それぞれ、Ｒ6及びＲ9と同じ基から選択され；
    （ｉ－ａ）Ｒ10及びＲ11は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成するか；又は
    （ｉ－ｂ）Ｒ10はＨであり、Ｒ11は、ＯＨ及びＯＲAから選択され、ここで、ＲAは、Ｃ1-4アルキルであるか；又は
    （ｉ－ｃ）Ｒ10及びＲ11は、両方がＨである；
    のいずれかであり；
    （ｉｉ－ａ）Ｒ20及びＲ21は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成するか；又は
    （ｉｉ－ｂ）Ｒ20は、Ｈであり、Ｒ21は、ＯＨ及びＯＲBから選択され、ここで、ＲBはＣ1-4アルキルであるか；又は
    （ｉｉ－ｃ）Ｒ20及びＲ21は、両方がＨである；
    のいずれかである；
    前記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物。
  2. Ｙ及びＹ’は、両方がＯである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ”は、Ｃ3-7アルキレンである、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ”は、式：
    式中、ｒは、１又は２である
    の基である、請求項１又は請求項２のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ9は、Ｈであり、Ｒ6は、Ｈであり、Ｒ7及びＲ7’は、独立して、Ｃ1-4アルキルオキシ基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ｒ6’は、Ｒ6と同じ基であり、Ｒ7’は、Ｒ7と同じ基であり、Ｒ9’は、Ｒ9と同じ基であり、Ｙ’は、Ｙと同じ基である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 式ＩＶａ、ＩＶｂ又はＩＶｃのものである：


    式中、Ｒ1aは、メチル及びベンジルから選択される
    請求項１に記載の化合物。
  8. 式Ｉの化合物：
    であって、
    式中：
    Ｙ、Ｙ’、Ｒ”、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ9及びＲ9’は、請求項１から９のいずれか一項に定義されている通りであり；
    Ｒ11bは、ＯＨ、ＯＲAから選択され、ここでＲAは、Ｃ1-4アルキルであり；
    ＲLは：
    （ｉｉｉａ）：
    （Ｑは：
    であり、ＱXは、Ｑが、アミノ酸残基、ジペプチド残基又はトリペプチド残基であるようになっており；
    Ｘは：
    であり、ａ＝０～５、ｂ＝０～１６、ｃ＝０又は１、ｄ＝０～５であり；
    ＧLは、リガンド単位に接続するためのリンカーである）；ならびに
    （ｉｉｉｂ）：
    （ＲL1及びＲL2は、Ｈ及びメチルから独立して選択され、又は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン若しくはシクロブチレン基を形成し；
    ｅが０又は１である）；
    から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり；
    （ａ）Ｒ30及びＲ31は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成するか；又は
    （ｂ）Ｒ30は、Ｈであり、Ｒ31は、ＯＨ及びＯＲBから選択され、ここでＲBはＣ1-4アルキルであるか
    （ｃ）Ｒ30及びＲ31は、両方がＨであるか；又は
    （ｄ）Ｒ31は、ＯＨ若しくはＯＲBであり、ここでＲBは、Ｃ1-4アルキルであり、Ｒ30は：
    （ｉ）
    ；
    （ｉｉ）
    ；
    （ｉｉｉ）
    、
    （ＲZは：
    （ｚ－ｉ）
    ；
    （ｚ－ｉｉ）ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ3；
    （ｚ－ｉｉｉ）ＮＯ2；
    （ｚ－ｉｖ）ＯＭｅ；
    （ｚ－ｖ）グルクロニド；
    （ｚ－ｖｉ）ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｘ2－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＲZC、ここで、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｘ1－ＮＨ－及びＣ（＝Ｏ）－Ｘ2－ＮＨ－は、天然アミノ酸残基を表し、ＲZCは、Ｍｅ、ＯＭｅ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｅ、及び（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）2Ｍｅから選択される）
    から選択される；
    のいずれかである
    前記化合物、ならびにその塩及び溶媒和物。
  9. Ｒ30及びＲ31は、一緒になって、これらが結合しているＮ及びＣ原子間に二重結合を形成する、請求項８に記載の化合物。
  10. 式Ｉａ、Ｉｂ又はＩｃのものである：


    式中、Ｒ1aは、メチル及びベンジルから選択される
    請求項８に記載の化合物。
  11. ＲLが、式ＩＩＩａのものであり、Ｑが：
    CO－Ｐｈｅ－Ｌｙｓ－NH，
    CO－Ｖａｌ－Ａｌａ－NH，
    CO－Ｖａｌ－Ｌｙｓ－NH，
    CO－Ａｌａ－Ｌｙｓ－NH，
    CO－Ｖａｌ－Ｃｉｔ－NH，
    CO－Ｐｈｅ－Ｃｉｔ－NH，
    CO－Ｌｅｕ－Ｃｉｔ－NH，
    CO－Ｉｌｅ－Ｃｉｔ－NH，
    CO－Ｐｈｅ－Ａｒｇ－NH、及び
    CO－Ｔｒｐ－Ｃｉｔ－NH
    から選択されるジペプチド残基である、請求項８から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ＲLは、式ＩＩＩａのものであり、ａは、０であり、ｃは、１であり、ｄは、２であり、ｂは、０～８である、請求項８から１０のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ｂは、０、４又は８である、請求項１２に記載の化合物。
  14. ＲLは、式ＩＩＩａのものであり、ＧLは以下から選択される、請求項８から１３のいずれか一項に記載の化合物。
    （式中、Ａｒは、フェニレン基を表す）。
  15. ＧLは、ＧL1-1である、請求項１４に記載の化合物。
  16. 式Ｉｄのものであり：
    式中、Ｑは、以下：
    （ａ）－ＣＨ2－；
    （ｂ）－Ｃ3Ｈ6－；及び
    （ｃ）
    から選択される、請求項８に記載の化合物。
  17. 式ＩＩの複合体：
    Ｌ－（ＤL）p （ＩＩ）
    であって、
    式中、Ｌは、リガンド単位（すなわち、標的薬剤）であり、ＤLは、式Ｉ’の薬物リンカー単位であり：
    式中：
    Ｙ、Ｙ’、Ｒ”、Ｒ2、Ｒ2’、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7、Ｒ7’、Ｒ9及びＲ9’は、請求項１から６のいずれか一項に定義されている通りであり；
    Ｒ11b、Ｒ30及びＲ31は、請求項８及び９のいずれかに定義されている通りであり；
    ＲLLは：
    （ｉｉｉａ）：
    （Ｑ及びＸは、請求項８及び１１から１３のいずれかに定義されている通りであり、ＧLLは、リガンド単位に接続されているリンカーである）；ならびに
    （ｉｉｉｂ）：
    （ＲL1及びＲL2は、請求項８に定義されている通りである）；
    から選択される、細胞結合剤への接続のためのリンカーであり；
    ｐは、１～２０の整数である；
    前記複合体。
  18. ＧLLが以下から選択される、請求項１７に記載の複合体：
    （式中、Ａｒは、フェニレン基を表し、ＣＢＡはリガンド単位を表す。）。
  19. ＤLが式（Ｉｄ’）のものであり：
    式中、Ｑは、以下：
    （ａ）－ＣＨ2－；
    （ｂ）－Ｃ3Ｈ6－；及び
    （ｃ）
    から選択される、請求項１７に記載の複合体。
  20. 請求項１７～１９のいずれか一項に記載の複合体の混合物を含む組成物であって、複合体の混合物中の平均ｐは、約１～約８である、前記組成物。
  21. 療法に用いるための、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の複合体。
  22. 請求項１７～１９のいずれか一項に記載の複合体、及び薬学的に許容可能な希釈剤、担体又は賦形剤を含む、医薬組成物。
  23. 治療対象の増殖性疾患の治療に用いるための、請求項１７～１９のいずれか一項に記載の複合体。
  24. 治療対象の増殖性疾患の治療に用いるための、請求項２２に記載の医薬組成物。
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