JP3149958B2 - Ｇｌｐ―１誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は遅延作用プロフィールを有するヒトグルカゴ
ン様ペプチド−１（GLP−１）の新規誘導体並びにその
フラグメント及びそのフラグメントの類似体、更にはそ
の製造及び利用方法に関する。

発明の背景 ペプチドは医療用途において幅広く利用されており、
そしてそれらは組換DNA工学により製造できるため、そ
の重要性は年々高まるものと予測されうる。治療におい
て天然ペプチド又はその類似体を利用する場合、それは
一般に高い浄化率を有することが認められている。治療
剤の高度な浄化率は長時間にわたりその高い血液レベル
を維持する場合には不都合であり、なぜなら反復投与が
必要とされるであろうからである。高い浄化率を有する
ペプチドの例は:ACTH、コルチコトロピン放出因子、ア
ンジオテンシン、カルシトニン、インスリン、グルカゴ
ン、グルカゴン様ペプチド−１、グルカゴン様ペプチド
−２、インスリン様成長因子−１、インスリン様成長因
子−２、胃阻害ペプチド、成長ホルモン放出因子、下垂
体アデニレートシクラーゼ活性化性ペプチド、セレクチ
ン、エンテロガストリン、ソマトスタチン、ソマトトロ
ビン、ソマトメジン、甲状腺ホルモン、トロンボポイエ
チン、エリトロポイエチン、視床下部ホルモン放出因
子、プロラクチン、甲状腺刺激ホルモン、エンドルフィ
ン、エンケファリン、バソプレシン、オキシトシン、オ
ピオド及びその類似体、スーパーオキサイドジスムター
ゼ、インターフェロン、アスパラギナーゼ、アルギナー
ゼ、アルギニンデアミナーゼ、アデノシンデアミナーゼ
及びリボヌクレアーゼである。場合、適当な薬理組成物
を適用することによりペプチドの放出プロフィールを左
右することが可能であるが、このアプローチは様々な欠
点を有し、そして一般に利用できない。

インスリン分泌を調節するホルマンはいわゆる腸島軸
（enteroinsular axis）に属し、インスリンの早期及び
潜在的な放出を促進する腸内での栄養物の存在及び吸収
に応答して胃腸粘膜から放出される群のホルモンであ
る。内分泌効果と呼ばれるインスリン分泌の増強効果は
おそらくは正常なグルコース寛容にとって必須である。
多くの胃腸ホルモン、例えばガストリン及びセレクチン
はインスリン向性であるが（コレシストキニンはヒトに
おいてインスリン向性（insulinotropic）ではない）、
内分泌効果を司る唯一の生理学的な重要なものはグルコ
ース依存性インスリン向性ポリペプチド、GIP及びグル
カゴン様ペプチド−１（GLP−１）である。そのインス
リン向性効果を理由に、1973年において単離されたGIP
（１）は糖尿病学者の中で直ちに関心の的となった。し
かしながら、その後数年間にわたって実施された莫大な
数の研究はGIPの分泌栓がインスリン依存性慢性糖尿病
（IDDM）又は非インスリン依存性慢性糖尿病（NIDDM）
の病原に関与しないことを明示した（２）。更に、イン
スリン向性ホルモンとして、GIPはNIDDMにおいてほとん
ど無効であることが認められた（２）。その他の内分泌
ホルモンGLP−１は知られている最も有効なインスリン
向性物質である（３）。GIPとは異なり、それはNIDDM患
者におけるインスリン分泌の刺激において驚くべきほど
に効果的である。更に、且つその他のインスリン向性ホ
ルモン（おそらくはセクレチンを除き）に反して、それ
はグルカゴン分泌も潜在的に阻害する。このような作用
を理由に、それは特にNIDDMを有する患者において強い
血液グルコース降下作用をもつ。

プログルカゴンの産物であるGLP−１（４）はペプチ
ドのセクレチン−VIP科の最も新しい構成員の一つであ
るが、それは既にグルコース代謝並びに胃腸分泌及び代
謝において調節機能をもつ重要な腸内ホルモンとして確
立されている（５）。グルカゴン遺伝子は膵臓及び腸の
中で異なったふうにプロセシングされる。膵臓の中では
（９）、プロセシングは１）プログルカゴン（PG）の33
〜61位を占めるグルカゴン自体;2）往々にしてグリセン
チン関連膵臓ペプチドGPRPと称される30個のアミノ酸の
Ｎ末端ペプチド（PG（１−30））、（10,11）;3）PG（6
4−69）に相当するヘキサペプチド；並びに最後に４）
２本のグルカゴン様配列が埋没しているいわゆる主要プ
ログルカゴンフラグメント（PG（72−158））（９）の
形成及び平行分泌を誘導する。グルカゴンは唯一の生物
学的に活性な産物のようである。対照的に、腸粘膜にお
いては、巨大分子の中に埋没しているのがグルカゴンで
あり、その際２本のグルカゴン様ペプチドは別々に形成
される（８）。以下の産物が平行して形成及び分泌され
る:1）PG（１−69）に対応するグリセンチン：これは残
基No.33−61を占めるグルカゴン配列を有する（12）;
2）GLP−１（７−36）アミド（PG（78−107）アミド）
（13）、不活性である当初信じられていたPG（72−10
7）アミド又は108ではない。わずかにＣ末端グリシン伸
長されているが、同等に生物活性であるGLP−１（７−3
7）（PG（78−108））も形成される（14）;3）介在ペプ
チド−２（PG（111−122）アミド）（15）；及び４）GL
P−２（PG（126−158））（15,16）。グリセチンの一部
は更にGRPP（PG（１−30））及びオキシントモジュリン
（PG（33−69））へと切断される（17,18）。これらの
ペプチドのうち、GLP−１が最も際立った生物活性を有
する。

グリセンチン／エンテログルカゴンと平行して分泌さ
れることで、エンテログルカゴン分泌の多くの研究は、
GLP−１分泌にもある程度適用できるが、GLP−１はヒト
においては２分の血漿半減期でよりす速く代謝される
（19）。高脂肪食品の炭水化物は、おそらくは腸粘膜の
開放型Ｌ−細胞の微小絨毛との未だ吸収さていない栄養
分の直接的相互作用の結果として分泌を刺激する（2
0）。

GLP−１（29−31）の内分泌機能は、ラットにおける
経口グルコースにより誘導される内分泌効果を劇的に降
下させるGLP−１レセプター拮抗因子エキセンジン９−3
9による実験で明確に示されている。このホルモンは、
Ｇタンパク質複合化７−膜内外横断レセプターのグルカ
ゴン/VIP/カルシトニン科に属するGLP−１レセプター
（23）を介してβ細胞と直接的に相互作用する。インス
リン分泌を調節するうえでのGLP−１レセプターの重要
性は、GLP−１レセプター遺伝子の標的破綻をマウスに
おいて実施する最近の実験において示されている。この
破綻に対してホモ接合性である動物は著しく劣悪なグル
コース寛容及び絶食高血糖症を有し、そしてヘテロ接合
性動物でさえもグルコース非寛容であった（24）。シグ
ナル伝達メカニズム（25）は主にアデニレートシクラー
ゼの活性化を包含するが、細胞内Ca²⁺の高揚も本質的で
ある（25,26）。このホルモンの作用はグルコース刺激
型インスリン放出の能力として最もよく発表されている
が（25）、グルコースとGLP−１刺激とをつなげるその
メカニズムはわかっていない。それはカルシウム誘導型
カルシウム放出を包括しうる（26,27）。前述の通り、G
LP−１のインスリン向性作用は糖尿病β細胞の中で保存
されている。これらと、「グルコースコンピテンス」を
単離インスリン分泌細胞へと運ぶその能力（これはグル
コース又はGLP−１単独に対してはほとんど応答しない
が、その２つの組合せに対しては完全に応答する）との
関係もわかっていない。しかしながら、同等に重要なの
は、このホルモンがグルカゴン分泌をも潜在的に阻害す
ることにある（29）。このメカニズムはわかっていない
が、隣接のインスリン又はソマトスタチン細胞を介し、
パラクリンのようである（25）。また、静グルカゴン
（glucagonostatic）作用はグルコース依存性であり、
従ってその阻害作用は血液グルコースの降下に従って降
下する。この二重作用を理由に、血漿GLP−１濃度が増
大した分泌又は外性注入ににより高まると、門脈循環を
介して肝臓に達する血液中のインスリン、対、グルカゴ
ンのモル比は著しく高まり、これにより肝細胞グルコー
ス生産は減少する（30）。その結果、血液のグルコース
濃度は降下する。インスリン向性及び静グルカゴン作用
のグルコース依存性を理由に、グルコース降下作用は自
己制限的であり、それ故このホルモンは用量に関係なく
低血糖症を引き起こさない（31）。この作用は慢性糖尿
症を有する患者において保存され、その者においては、
GLP−１の生理学的用量を若干超える用量の点滴が、劣
った代謝制御及びスルホニル尿素に対する副次的な不全
に関係なく血液グルコース値を完璧に正常化させうる
（33）。静グルカゴン作用の重要性は、GLP−１が残留
β細胞分泌能力抜きでＩ型糖尿病患者の血液グルコース
をも降下させるという発見により例示される。

その膵臓半島に対する作用に加えて、GLP−１は胃腸
管に対して強力な作用を有する。生理学的な量で注入さ
れると、GLP−１はペンタガストリン誘導型及び食事誘
導型酵素分泌を潜在的に阻害する（35,36）。それは胃
空洞化速度及び膵臓酵素分泌も阻害する（36）。胃及び
膵臓の分泌及び運動に対する類似の阻害作用が回腸の炭
水化物又は脂質含有溶液による潅流によりヒトにおいて
誘導されうる（37,38）。同時に、GLP−１分泌は著しく
刺激され、そしてGLP−１はこのいわゆる「回腸ブレー
キ」作用の少なくとも一部を担いうると推定される（3
8）。事実、最近の研究は、生理学的に、GLP−１のこの
回腸ブレーキ作用がその膵臓半島に対する作用よりも重
要でありうることを示唆している。かくして、用量応答
研究において、GLP−１は、少なくとも半島分泌を左右
するのに必要とされるほどの低さでの注入速度におい
て、胃空洞化速度を左右する（39）。

GLP−１は食事摂取に対して影響を及ぼすようであ
る。GLP−１の室内（intraventricular）投与はラット
の食事摂取を強く阻害する（40,42）。この作用は非常
に特異的なようである。かくして、Ｎ末端伸長したGLP
−１（PG 72−107）アミドは不活性であり、そしてGLP
−１拮抗因子エキセンジン９−39の適切な用量はGLP−
１の作用を消失させる（41）。GLP−１の急激な末梢投
与はラットにおける食事摂取を急激に阻害することはな
い（41,42）。しかしながら、腸Ｌ−細胞から分泌したG
LP−１も安定なシグナルとして作用しうる可能性が残っ
ている。

インスリン向性作用のみならず、胃腸管に対するGLP
−１の作用も糖尿病患者において保存され（43）、そし
て食事誘導型グルコース偏倚運動の削減を助けうるが、
より重要には、食事摂取をも左右しうる。１週間連続し
て静脈内投与すると、4ng/kg/minでのGLP−１は有意な
副作用なしでNIDDM患者の糖血症制御を劇的に改善しう
ることが実証された（44）。このペプチドは皮下投与後
に完全に活性となるが（45）、それはジペプチジルペプ
チダーゼIV様酵素による分解に主として基づいて急速分
解されうる（46,47）。

GLP−１のアミノ酸配列は、とりわけSchmidtら（Diab
etologia 28 704−707（1985））により示されている。
GLP−１（７−37）及びその類似体の興味深い薬理特性
はここ数年かなり注目されているが、これらの分子の構
造についてはほとんど知られていない。ミセル中のGLP
−１の二次構造はThortonら（Biochemsitry 33 3532−3
539（1994））により発表されているが、正常溶液の中
では、GLP−１は非常に柔軟性な分子と考えられてい
る。驚くべきことに、我々はこの比較的小さく、且つ非
常に柔軟性な分子の誘導化が、血漿プロフィールが非常
に遅延となっており、しかも活性を保持する化合物を供
することを発見した。

GLP−１及びGLP−１の類似体並びにそれらのフラグメ
ントは、とりわけＩ型及びII型糖尿病の処置において潜
在的に作用である。しかしながら、その高度な浄化率は
かかる化合物の有用性を制約し、それ故この分野におけ
る改良が未だ必要とされる。従って、本発明の一の目的
はGLP−１（７−37）と比べて遅延型の作用プロフィー
ルを有するGLP−１の誘導体及びその類似体の提供にあ
る。本発明の更なる目的はGLP−１（７−37）よりも低
い浄化率を有するGLP−１の誘導体及びその類似体の提
供にある。本発明の更なる目的は本発明に係る化合物を
含んで成る薬理組成物の提供及びかかる組成物を提供す
るための本発明の化合物の利用にある。更に、本発明の
目的はインスリン依存性及び表インスリン依存性慢性糖
尿病を処置する方法の提供にある。

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発明の概要 ヒトGLP−１は、とりわけ末梢回腸、膵臓及び脳中の
Ｌ−細胞の中で合成されるプレプログルカンに由来する
37個のアミノ酸残基ペプチドである。GLP−１（７−3
6）アミド、GLP−１（７−37）及びGLP−２に至るプレ
プログルカゴンのプロセシングは主にＬ細胞内で起こ
る。このペプチドのフラグメント及び類似体を説明する
ために簡単な系を利用する。即ち、例えばGly⁸−GLP−
１（７−37）はGLP−１から、アミノ酸残基No.1〜６を
欠失させ、そして８位の天然アミノ酸残基（Ala）をGly
に置き換えることにより形式的に誘導されるGLP−１の
フラグメントを意味する。同様に、Lys³⁴（Ｎ^ε−テト
ラデカノイル）−GLP−１（７−37）は34位のLys残基の
ε−アミノ基がテトラデカノイル化されているGLP−１
（７−37）を意味する。本明細書においてＣ末端伸長さ
れたGLP−１類似体と言うとき、38位のアミノ酸残基は
特にことわりのない限りArgであり、39位の任意的なア
ミノ酸残基も特にことわりのない限りArgであり、そし
て40位の任意的なアミノ酸残基は特にことわりのない限
りAspである。また、Ｃ末端伸長された類似体が41,42,4
3,44又は45位にまで及ぶとき、この伸長のアミノ酸配列
は特にことわりのない限りヒトプレプログルカゴンにお
ける対応の配列と同じである。

広い観点において、本発明はGLP−１の誘導体及びそ
の類似体に関する。本発明に係る誘導体は興味深い薬理
特性を有し、特にその親ペプチドよりも長い遅延型作用
プロフィールを有する。

本明細書において、「類似体」なる表示は親ペプチド
の１もしくは複数のアミノ酸残基が別のアミノ酸により
置換されたペプチド、及び／又は親ペプチドの１もしく
は複数のアミノ酸残基が欠失されたペプチド、及び／又
は１もしくは複数のアミノ酸残基が親ペプチドに付加さ
れたペプチドをいう。かかる付加は親ペプチドのＮ末端
もしくはＣ末端又はその両者に施してよい。

本明細書において用いる語「誘導体」とは、親ペプチ
ドの１又は複数のアミノ酸残基が、例えばアルキル化、
アシル化、エステル形成又はアミド形成により化学修飾
されたペプチドを意味する。

本明細書において用いる「GLP−１誘導体」はGLP−１
又はその類似体を意味する。本明細書において、かかる
誘導体が形式的に由来する親ペプチドはこの誘導体の
「GLP−１成分」と時折り称する。

好適な態様において、請求項１に記載の通り、本発明
はGLP−１誘導体であって、親ペプチドの少なくとも１
個のアミノ酸残基が親油性置換基を有し、但し１個の親
油性置換基しかなく、且つこの置換基が親ペプチドのＮ
末端又はＣ末端アミノ酸残基に付加されているなら、こ
の置換基はアルキル基又はωカルボン酸基を有する基で
あるGLP−１誘導体に関する。

別の好適な態様において、請求項２に記載の通り、本
発明は１個の親油性置換基しか有さないGLP−１誘導体
に関する。

別の好適な態様において、請求項３に記載の通り、本
発明はGLP−１誘導体であって、１個の親油性置換基し
か有さず、かかる置換基がアルキル基又はω−カルボン
酸基を有する基であり、且つ親ペプチドのＮ末端アミノ
酸残基に付加されているGLP−１誘導体に関する。

別の好適な態様において、請求項４に記載の通り、本
発明はGLP−１誘導体であって、１個の親油性置換基し
か有さず、かかる置換基がアルキル基又はω−カルボン
酸基を有する基であり、且つ親ペプチドのＣ末端アミノ
酸残基に付加されているGLP−１誘導体に関する。

別の好適な態様において、請求項５に記載の通り、本
発明はGLP−１誘導体であって、１個の親油性置換基し
か有さず、かかる置換基が親ペプチドのＮ末端又はＣ端
末アミノ酸残基ではない任意の一のアミノ酸残基に付加
されていることがあるGLP−１誘導体に関する。

別の好適な態様において、請求項６に記載の通り、本
発明は２個の親油性置換基が存在しているGLP−１誘導
体である。

別の好適な態様において、請求項７に記載の通り、本
発明はGLP−１誘導体であって２個の親油性置換基が存
在しており、一方がＮ末端アミノ酸残基に付加され、他
方がＣ末端アミノ酸残基に付加されているGLP−１誘導
体に関する。

別の好適な態様において、請求項８に記載の通り、本
発明はGLP−１誘導体であって２個の親油性置換基が存
在し、一方がＮ末端アミノ酸残基に付加され、他方がＮ
末端又はＣ末端アミノ酸残基ではないアミノ酸残基に付
加されているGLP−１誘導体に関する。

別の好適な態様において、請求項９に記載の通り、本
発明はGLP−１誘導体であって２個の親油性置換基が存
在し、一方がＣ末端アミノ酸残基に付加され、他方がＮ
末端又はＣ末端アミノ酸残基ではないアミノ酸残基に付
加されているGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、請求項10に記載の通り、
本発明はGLP−１（７−Ｃ）の誘導体に関連し、ここで
Ｃは38,39,40,41,42,43,44及び45を含んで成る群から選
ばれ、かかる誘導体は親ペプチドのＣ末端アミノ酸残基
に付加されたたった１個の親油性置換基を有する。

更なる好適な態様において、本発明は親油性置換基が
４〜40個の炭素原子、より好ましくは８〜25個の炭素原
子を含んで成るGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体
であって親油性置換基がアミノ酸残基に、その親油性置
換基のカルボキシル基がそのアミノ酸残基のアミノ基と
アミド結合を形成するように付加されているGLP−１誘
導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体
であって親油性置換基がアミノ酸残基に、その親油性置
換基のアミノ基がそのアミノ酸残基のカルボキシル基と
アミド結合を形成するように付加されている。GLP−１
誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は親油性置換基が
親ペプチドにスペーサーを介して付加されているGLP−
１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は親油性置換基が
任意的にスペーサーを介して親ペプチドに含まれている
Lys残基のε−アミノ基に付加されているGLP−１誘導体
に関する。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体
であって親油性置換基が親ペプチドに、１〜７個のメチ
レン基、好ましくは２個のメチレン基を有する枝分れし
ていないアルカンα，ω−ジカルボン酸基であるスペー
サーを介して付加されており、ここでこのスペーサーが
親ペプチドのアミド基と親油性置換基のアミノ基との間
で架橋を形成している、GLP−１誘導体に関する。

更になる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導
体であって親油性置換基が親ペプチドに、Cysを除くア
ミノ酸残基又はジペプチド、例えばGly−Lysであるスペ
ーサーを介して付加されているGLP−１誘導体に関す
る。本明細書において、「ジペプチド、例えばGly−Ly
s」なる表現はＣ末端アミノ酸残基がLys,His又はTrp、
好ましくはLysであり、そしてＮ末端アミノ酸残基がAl
a,Arg,Asp,Asn,Gly,Glu,Gln,Ile,Leu,Val,Phe及びProを
含んで成る群から選ばれるものであるジペプチドを意味
する。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体
であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cysを除くア
ミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えばGly−Lysで
あるスペーサーを介して付加されており、そしてここで
親ペプチドのカルボキシル基がLys残基又はLys残基含有
ジペプチドのアミノ基とアミド結合を形成しており、そ
してこのLys残基又はLys残基含有ジペプチドの他方のア
ミノ基がこの親油性置換基のカルボキシル基とアミド結
合を形成しているGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体
であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cysを除くア
ミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えばGly−Lysで
あるスペーサーを介して付加されており、そしてここで
親ペプチドのアミノ基が当該アミノ酸残基又はジペプチ
ドスペーサーのカルボキシル基とアミド結合を形成して
おり、そして当該アミノ酸残基又はジペプチドスペーサ
ーの他方のアミノ基がこの親油性置換基のカルボキシル
基とアミド結合を形成しているGLP−１誘導体に関す
る。

更なる好適な態様において、本発明はCLP−１誘導体
であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cysを除くア
ミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えばGly−Lysで
あるスペーサーを介して付加されており、そしてここで
親ペプチドのカルボキシル基が当該アミノ酸残基スペー
サー又はジペプチドスペーサーのアミノ基とアミド結合
を形成しており、そして当該アミノ酸残基スペーサー又
はジペプチドスペーサーのカルボキシル基がこの親油性
置換基のアミノ基とアミド結合を形成しているGLP−１
誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体
であって、親油性置換基が親ペプチドに、Cysを除くア
ミノ酸残基であるか又はジペプチド、例えばGly−Lysで
あるスペーサーを介して付加されており、そしてここで
親ペプチドのカルボキシル基がAspもしくはGluであるス
ペーサー又はAspもしくはGlu残基含有ジペプチドスペー
サーのアミノ基とアミド結合を形成しており、そしてこ
のスペーサーのカルボキシル基がこの親油性置換基のア
ミノ基とアミド結合を形成しているGLP−１誘導体に関
する。

更なる好適な態様において、本発明は部分的又は完全
に水素化されたシクロペンタノフェナトレン骨格を含ん
で成る親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は直鎖又は枝分れ
したアルキル基である親水性置換基を有するGLP−１誘
導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は直鎖又は枝分れ
した脂肪酸のアシル基である親油性置換基を有するGLP
−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明はCH₃（CH₂）_nCO
−（ここで、ｎは４〜38の整数、好ましくは４〜24の整
数である）を含んで成る群から選ばれるアシル基、好ま
しくはCH₃（CH₂）₆CO−,CH₃（CH₂）₈CO−,CH₃（CH₂）₁₀
CO−,CH₃（CH₂）₁₂CO−,CH₃（CH₂）₁₄CO−,CH₃（CH₂）
₁₆CO−,CH₃（CH₂）₁₈CO−,CH₃（CH₂）₂₀CO−及びCH₃（C
H₂）₂₂CO−を含んで成る群から選ばれるアシル基である
親油性置換基を有する。

更なる好適な態様において、本発明は直鎖又は枝分れ
したアルカンα，ω−ジカルボン酸のアシル基である親
油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明はHOOC（CH₂）_mCO
−（ここで、ｍは４〜38の整数、好ましくは４〜24であ
る）を含んで成る群、より好ましくはHOOC（CH₂）₁₄CO
−,HOOC（CH₂）₁₆CO−,HOOC（CH₂）₁₈CO−,HOOC（CH₂）
₂₀CO−及びHOOC（CH₂）₂₂CO−を含んで成る群から選ば
れるアシル基である親油性置換基を有するGLP−１誘導
体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は式CH₃（CH₂）_ｐ
（（CH₂）_qCOOH）CHNH−CO（CH₂）₂CO−（ここで、ｐ及
びｑは整数であり、そしてｐ＋ｑは８〜33の整数、好ま
しくは12〜28の整数である）の基である親油性置換基を
有するGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明はCH₃（CH₂）_rCO
−NHCH（COOH）（CH₂）₂CO−（ここで、ｒは10〜24の整
数である）の基である親油性置換基を有するGLP−１誘
導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は式CH₃（CH₂）_sC
O−NHCH（（CH₂）₂COOH）CO−（ここで、ｓは８〜24の
整数である）の基である親油性置換基を有するGLP−１
誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は式COOH（CH₂）_t
CO−（ここでｔは８〜24の整数である）の基である親油
性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は式−NHCH（COO
H）（CH₂）₄NH−CO（CH₂）_uCH₃（ここでｕは８〜18の整
数である）の基である親油性置換基を有する。GLP−１
誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は式−NHCH（COO
H）（CH₂）₄NH−COCH（（CH₂）₂COOH）NH−CO（CH₂）_wC
H₃（ここでｗは10〜16の整数である）の基である親油性
置換基を有するGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は式−NHCH（COO
H）（CH₂）₄NH−CO（CH₂）₂CH（COOH）NH−CO（CH₂）_xC
H₃（ここでｘは10〜16の整数である）の基である親油性
置換基を有するGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様いのいて、本発明は式−NHCH（COO
H）（CH₂）₄NH−CO（CH₂）₂CH（COOH）NHCO（CH₂）_yCH₃
（ここでｙは０又は１〜22の整数である）の基である親
油性置換基を有するGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は負に帯電してい
ることのある親油性置換基を有するGLP−１誘導体に関
する。かかる親油性置換基は例えばカルボキシル基を有
する置換基であってよい。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１（１−4
5）又はその類似体を含んで成る群から選ばれる親ペプ
チドに由来するGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１（７−3
5）、GLP−１（７−36）、GLP−１（７−36）アミド、G
LP−１（７−37）、GLP−１（７−38）、GLP−１（７−
39）、GLP−１（７−40）及びGLP−１（７−41）又はそ
の類似体を含んで成る群から選ばれるGLP−１フラグメ
ントに由来するGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１（１−3
5）、GLP−１（１−36）、GLP−１（１−36）アミド、G
LP−１（１−37）、GLP−１（１−38）、GLP−１（１−
39）、GLP−１（１−40）及びGLP−１（１−41）又はそ
の類似体を含んで成る群から選ばれるGLP−１類似体に
由来するGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は、全部で15個ま
で、好ましくは10個までのアミノ酸残基が任意のα−ア
ミノ酸残基により交換されている誘導体を表示の類似体
が含んで成る、GLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は、全部で15個ま
で、好ましくは10個までのアミノ酸残基が遺伝子コード
によりコードされうる任意のα−アミノ酸残基により交
換されている誘導体を表示の類似体が含んで成る、GLP
−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明は全部で６個まで
のアミノ酸が遺伝子コードによりコードされうる別のα
−アミノ酸残基により交換されている誘導体を表示類似
体が含んで成るGLP−１誘導体に関する。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１（Ａ−
Ｂ）誘導体（ここでＡは１〜７の整数であり、そしてＢ
は38〜45の整数である）又はその類似体であって、Ｃ端
末アミノ酸残基に付加されている１個の親油性置換基及
び任意的に他のいづれかのアミノ酸残基に付加された第
二親油性置換基を含んで成るものに関する。

更なる好適な態様において、本発明に係る誘導体にと
っての親ペプチドは下記の群から選ばれる:Arg²⁶−GLP
−１（７−37）;Arg³⁴−GLP−１（７−37）;Lys³⁶−GLP
−１（７−37）;Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）;Ar
g^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）;Arg^26,34Lys³⁹−GLP
−１（７−39）;Arg^26,34Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）;Ar
g²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−37）;Arg²⁶Lys³⁶−GLP−１
（７−37）;Arg²⁶Lys³⁹−GLP−１（７−39）;Arg³⁴Lys
⁴⁰−GLP−１（７−40）;Arg^26,34Lys^36,39−GLP−１
（７−39）;Arg^26,34Lys^36,40−GLP−１（７−40）;Gly
⁸Arg²⁶−GLP−１（７−37）;Gly⁸Arg³⁴−GLP−１（７−
37）;Gly⁸Lys³⁶−GLP−１（７−37）;Gly⁸Arg^26,34Lys
³⁶−GLP−１（７−37）;Gly⁸Arg^26,34Lys³⁹−GLP−１
（７−39）;Gly⁸Arg^26,34Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）;Gl
y⁸Arg²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−37）;Gly⁸Arg³⁴Lys³⁶−GL
P−１（７−37）;Gly⁸Arg²⁶Lys³⁹−GLP−１（７−39）;
Gly⁸Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）;Gly⁸Arg^26,34Lys
^36,39−GLP−１（７−39）及びGly⁸Arg^26,34Lys^36,40−
GLP−１（７−40）。

更なる好適な態様において、本発明に係る誘導体にと
っての親ペプチドは下記の群から選ばれる:Arg^26,34Lys
³⁸GLP−１（７−38）;Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（７−3
9）;Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（７−40）;Arg^26,34Lys⁴¹GL
P−１（７−41）;Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（７−42）;Arg
^26,34Lys⁴³GLP−１（７−43）;Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１
（１−44）;Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（７−45）;Arg^26,34
Lys³⁸GLP−１（１−38）;Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（１−3
9）;Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（１−40）;Arg^26,34Lys⁴¹GL
P−１（１−41）;Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（１−42）;Arg
^26,34Lys⁴³GLP−１（１−43）;Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１
（７−44）;Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（１−45）;Arg^26,34
Lys³⁸GLP−１（２−38）;Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（２−3
9）;Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（２−40）;Arg^26,34Lys⁴¹GL
P−１（２−41）;Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（２−42）;Arg
^26,34Lys⁴³GLP−１（２−43）;Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１
（２−44）;Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（２−45）;Arg^26,34
Lys³⁸GLP−１（３−38）;Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（３−3
9）;Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（３−40）;Arg^26,34Lys⁴¹GL
P−１（３−41）;Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（３−42）;Arg
^26,34Lys⁴³GLP−１（３−43）;Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１
（３−44）;Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（３−45）;Arg^26,34
Lys³⁸GLP−１（４−38）;Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（４−3
9）;Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（４−40）;Arg^26,34Lys⁴¹GL
P−１（４−41）;Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（４−42）;Arg
^26,34Lys⁴³GLP−１（４−43）;Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１
（４−44）;Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（４−45）;Arg^26,34
Lys³⁸GLP−１（５−38）;Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（５−3
9）;Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（５−40）;Arg^26,34Lys⁴¹GL
P−１（５−41）;Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（５−42）;Arg
^26,34Lys⁴³GLP−１（５−43）;Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１
（５−44）;Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（５−45）;Arg^26,34
Lys³⁸GLP−１（６−38）;Arg^26,34Lys³⁹GLP−１（６−3
9）;Arg^26,34Lys⁴⁰GLP−１（６−40）;Arg^26,34Lys⁴¹GL
P−１（６−41）;Arg^26,34Lys⁴²GLP−１（６−42）;Arg
^26,34Lys⁴³GLP−１（６−43）;Arg^26,34Lys⁴⁴GLP−１
（６−44）;Arg^26,34Lys⁴⁵GLP−１（６−45）;Arg²⁶Lys
³⁸GLP−１（１−38）;Arg³⁴Lys³⁸GLP−１（１−38）;Ar
g^26,34Lys^36,38GLP−１（１−38）;Arg²⁶Lys³⁸GLP−１
（７−38）;Arg³⁴Lys³⁸GLP−１（７−38）;Arg^26,34Lys
^36,38GLP−１（７−38）:Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−3
8）;Arg²⁶Lys³⁹GLP−１（１−39）;Arg³⁴Lys³⁹GLP−１
（１−39）;Arg^26,34Lys^36,39GLP−１（１−39）;Arg²⁶
Lys³⁹GLP−１（７−39）;Arg³⁴Lys³⁹GLP−１（７−39）
及びArg^26,34Lys^36,39GLP−１（７−39）。

更なる好適な態様において、本発明は親ペプチドが下
記の群から選ばれるGLP−１誘導体に関する。Arg²⁶−GL
P−１（７−37）,Arg³⁴−GLP−１（７−37）,Lys³⁶−GL
P−１（７−37）,Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）,A
rg²⁶Lys³⁶−GLP−１（７−37）,Arg³⁴Lys³⁶−GLP−１
（７−37）,Gly⁸Arg²⁶−GLP−１（７−37）,Gly⁸Arg³⁴
−GLP−１（７−37）,Gly⁸Lys³⁶−GLP−１（７−37）,G
ly⁸Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）,Gly⁸Arg²⁶Lys³⁶
−GLP−１（７−37）及びGly⁸Arg³⁴Lys³⁶−GLP−１（７
−37）。

更なる好適な態様において、本発明は親ペプチドが下
記の群から選ばれるGLP−１誘導体に関する。Arg²⁶Lys
³⁸−GLP−１（７−38）,Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−
38）,Arg^26,34Lys^36,38−GLP−１（７−38）;Gly⁸Arg²⁶
Lys³⁸−GLP−１（７−38）及びGly⁸Arg^26,34Lys^36,38−
GLP−１（７−38） 更なる好適な態様において、本発明は親ペプチドが下
記の群から選ばれるGLP−１誘導体に関する。Arg²⁶Lys
³⁹−GLP−１（７−39）,Arg^26,34Lys^36,39−GLP−１
（７−39）,Gly⁸Arg²⁶Lys³⁹−GLP−１（７−39）及びGl
y⁸Arg^26,34Lys^36,39−GLP−１（７−39）。

更なる好適な態様において、本発明は親ペプチドが下
記の群から選ばれるGLP−１誘導体に関する。Arg³⁴Lys
⁴⁰−GLP−１（７−40）,Arg^26,34Lys^36,40−GLP−１
（７−40）,Gly⁸Arg³⁴Lys⁴⁰−GLP−１（７−40）及びGl
y⁸Arg^26,34Lys^36,40−GLP−１（７−40）。

更なる好適な態様において、本発明は下記の群から選
ばれるGLP−１誘導体に関する： Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）GLP−１（７−37）； Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）GLP−１（７−37）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
37）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
37）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP
−１（７−37）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７
−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−3
8）； Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−3
8）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
38）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
38）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP
−１（７−38）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７
−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−3
9）； Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−3
9）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
39）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
39）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP
−１（７−39）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７
−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−4
0）； Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−4
0）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
40）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
40）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP
−１（７−40）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７
−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−3
6）； Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−3
6）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−36）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
36）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
36）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP
−１（７−36）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７
−36）； Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−3
5）； Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−3
5）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−35）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
35）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
35）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP
−１（７−35）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７
−35）； Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−36）
アミド； Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−36）
アミド； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−36）アミド； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
36）；アミド； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−
36）；アミド； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP
−１（７−36）アミド； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７
−36）アミド； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）Arg³⁴−GLP−１（７
−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）Arg³⁴−GLP−１
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（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−
１（７−37）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
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１（７−38）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
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−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）Arg³⁴−GLP−１
（７−39）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−39）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−
１（７−39）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
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−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）Arg³⁴−GLP−１
（７−40）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−40）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−
１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−37）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−37）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−38）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−38）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−39）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−39）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−40）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−40）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−36）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−36）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−36）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−36）アミド； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−36）アミド； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−36）アミド； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−35）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））−G
LP−１（７−35）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−35）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））Arg
³⁴−GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））Arg³⁴−GLP−１（７−37）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−37）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））Arg
³⁴−GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））Arg³⁴−GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−38）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−38）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））Arg
³⁴−GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））Arg³⁴−GLP−１（７−39）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−39）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−39）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイル））Arg
³⁴−GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））Arg³⁴−GLP−１（７−40）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカノイ
ル））−GLP−１（７−40）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシナノデカ
ノイル））−GLP−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−37）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−37）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−37）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−37）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−37）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP
−１（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−38）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−38）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−38）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−38）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−38）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP
−１（７−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−39）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−39）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−39）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−39）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−39）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP
−１（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−40）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−40）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−40）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−40）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−40）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP
−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−36）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−36）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−36）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−36）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−36）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−36）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP
−１（７−36）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−35）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−35）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−35）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−35）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−35）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−35）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP
−１（７−35）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−36）アミド； Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−１
（７−36）アミド； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−36）アミド； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−36）アミド； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP−
１（７−36）アミド； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−36）アミド； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−GLP
−１（７−36）アミド； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））Arg³⁴−GLP
−１（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））Arg³⁴−
GLP−１（７−37）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−G
LP−１（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−37）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−37）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
7）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
7）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−37）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
7）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））Arg³⁴−GLP
−１（７−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））Arg³⁴−
GLP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−G
LP−１（７−38）； Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−G
LP−１（７−38）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−38）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
8）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
8）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−38）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
8）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））Arg³⁴−GLP
−１（７−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））Arg³⁴−
GLP−１（７−39）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−G
LP−１（７−39）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−39）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−39）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
9）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
9）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−39）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
9）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−
GLP−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））Arg³⁴−GLP
−１（７−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））Arg³⁴−
GLP−１（７−40）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイル））−G
LP−１（７−40）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（７−デオキシコロイ
ル））−GLP−１（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−40）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−40）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−4
0）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−4
0）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−40）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−4
0）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−36）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
6）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
6）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−36）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
6）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−35）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−35）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−35）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
5）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
5）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−35）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
5）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）アミ
ド； Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）アミ
ド； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−36）アミド； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）
アミド； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−36）
アミド； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−36）アミド； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−3
6）アミド； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））Arg³⁴−GLP−１（７−3
7）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））Arg³⁴−GLP−１（７
−37）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−
37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−3
7）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−3
7）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
37）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
37）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP
−１（７−37）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７
−37）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））Arg³⁴−GLP−１（７−3
8）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））Arg³⁴−GLP−１（７
−38）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−
38）； Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−
38）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−3
8）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−3
8）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
38）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
38）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP
−１（７−38）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７
−38）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））Arg³⁴−GLP−１（７−3
9）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））Arg³⁴−GLP−１（７
−39）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−
39）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−3
9）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−3
9）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
39）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
39）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP
−１（７−39）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７
−39）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７
−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））Arg³⁴−GLP−１（７−4
0）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（コロイル））Arg³⁴−GLP−１（７
−40）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１（７−
40）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−4
0）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−4
0）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
40）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
40）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP
−１（７−40）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７
−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−3
6）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−3
6）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−36）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
36）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
36）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP
−１（７−36）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７
−36）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−3
5）； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−3
5）； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−35）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
35）； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
35）； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP
−１（７−35）； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７
−35）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）
アミド； Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−36）
アミド； Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−36）アミド； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
36）アミド； Gly⁸Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７−
36）アミド； Gly⁸Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP
−１（７−36）アミド； Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１（７
−36）アミド； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−37）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））Arg³⁴−GLP−１（７
−37）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））Arg³⁴−GLP−１
（７−37）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−37）； Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−37）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−37）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−38）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））Arg³⁴−GLP−１（７
−38）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））Arg³⁴−GLP−１
（７−38）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−38）； Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−38）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（コロイル））−GLP−１
（７−38）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−39）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））Arg³⁴−GLP−１（７
−39）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））Arg³⁴−GLP−１
（７−39）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−39）； Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−
１（７−39）； Gly⁸Arg²⁶Lys³⁴（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−40）； Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））Arg³⁴−GLP−１（７
−40）； Gly⁸Lys²⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））Arg³⁴−GLP−１
（７−40）； Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−１
（７−40）及び Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（リトコロイル））−GLP−
１（７−40）。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１誘導体
及び薬理学的に許容されるビヒクル又は担体を含んで成
る薬理組成物に関する。

更なる好適な態様において、本発明はGLP−１（７−3
7）に比べて遅延型の作用プロフィールを有する医薬の
調製のための本発明に係るGLP−１誘導体の利用に関す
る。

更なる好適な態様において、本発明は非インスリン依
存性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用を有する医薬
の調製のための本発明に係るGLP−１誘導体の利用に関
する。

更なる好適な態様において、本発明はインスリン依存
性慢性糖尿病の処置のための遅延型作用を有する医薬の
調製のための本発明に係るCLP−１誘導体の利用に関す
る。

更なる好適な態様において、本発明は肥満症の処置の
ための遅延型作用を有する医薬の調製のための本発明に
係るGLP−１誘導体の利用に関する。

更なる好適な態様において、本発明はインスリン依存
性又は非インスリン依存性慢性糖尿病の処置を必要とす
る患者のかかる処置の方法であって、治療学的に有効な
量の請求項１記載のGLP−１誘導体を薬理学的に許容さ
れる担体と共に当該患者に投与することを含んで成る方
法に関する。

発明の詳細な説明 GLP−１誘導体の満足たる遅延型作用プロフィールを
得るため、GLP−１成分に付加された親油性置換基は好
ましくは４〜40個の炭素原子、特に８〜25個の炭素原子
を含んで成る。この親油性置換基はGLP−１成分のアミ
ノ基に当該親油性置換基のカルボキシル基を介して付加
されてよく、これによりそれが付加されているアミノ酸
残基のアミノ基とアミド結合を形成している。他方、こ
の親油性置換基は前記アミノ酸残基に、その親油性置換
基のアミノ基がそのアミノ酸残基のカルボキシル基とア
ミド結合を形成するように付加されていてよい。更に任
意的に、この親油性置換基はGLP−１成分にエステル結
合を介して連結していてもよい。形式的には、このエス
テルはGLP−１成分のカルボキシル基と意図する置換基
のヒドロキシル基との反応、又はGLP−１成分のヒドロ
キシル基と意図する置換基のカルボキシルとの反応のい
づれかにより形成されうる。更なる選択として、この親
油性置換基はGLP−１成分の第一アミノ基に導入するア
ルキル基であってよい。

本発明の一の好適な態様において、その親油性置換基
はGLP−１成分にスペーサーを介して、そのスペーサー
のカルボキシル基がGLP−１成分のアミノ酸とアミド結
合を形成するようにして付加されている。適当なスペー
サーの例はコハク酸、Lys、GluもしくはAsp、又はジペ
プチド、例えばGly−Lysである。スペーサーがコハク酸
の場合、その一方のカルボキシル基はアミノ酸残基のア
ミノ基とアミド結合を形成してよく、そしてその他方の
カルボキシル基は親油性置換基のアミノ基とアミド結合
を形成してよい。スペーサーがLys,Glu又はAspの場合、
そのカルボキシル基はアミノ酸残基のアミノ基とアミド
結合を形成してよく、そしてそのアミノ基は親油性置換
基のカルボキシル基とアミド結合を形成してよい。Lys
をスペーサーとして使用する場合、ある状況においては
別のスペーサーをLysのε−アミノ基と親油性置換基と
の間に挿入してよい。一の好適な態様において、かかる
別のスペーサーは、Lysのε−アミノ基及び親油性置換
基の中に存在するアミノ基とアミド結合を形成するコハ
ク酸である。別の好適な態様においては、かかる別のス
ペーサーはLysのε−アミノ基とアミド結合を、そして
親油性置換基の中に存在するカルボキシル基と別のアミ
ド結合を形成するGlu又はAspであり、即ち親油性置換基
はＮ^ε−アシル化リジン残基である。

本発明の別の好適な態様において、この親油性置換基
は負に帯電した基を有する。負に帯電しうる一の好適な
基はカルボン酸基である。

親ペプチドは、当該ポリペプチドをコードするDNA配
列を含んで成り、且つ当該ポリペプチドを発現すること
のできる宿主細胞を適当な栄養培地の中で、このペプチ
ドの発現を可能にする条件下で培養し、その後得られる
ペプチドをこの培養物から回収することを含んで成る方
法により製造できうる。

細胞を培養するために用いる培地は宿主細胞を増殖さ
せるために適当な任意の慣用の培地、例えば最少培地又
は適当な補助剤を含む複合培地であってよい。適当な培
地は商業的供給者から入手できるか、又は公開のレシピ
（例えば、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクシ
ョンのカタログ中）に従って調製されうる。細胞により
産生されるペプチドは慣用の手順、例えば宿主細胞を遠
心分離又は濾過により培地から分離し、その上清液又は
濾液のタンパク質性成分を塩、例えば硫酸アンモニウム
により沈殿させ、注目のペプチドのタイプに依存して様
々なクロマトグラフィー手順、例えばイオン交換クロマ
トグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、アフィニ
ティークロマトグラフィー等により精製することによ
り、培養培地から回収できうる。

親ペプチドをコードするDNA配列は適切にはゲノム又
はcDNA起源であってよく、例えばゲノム又はcDNAライブ
ラリーを調製し、そして当該ペプチド全体又は一部をコ
ードするDNA配列を標準の技術に従って合成オリゴヌク
レオチドプローブを用いてハイブリダイゼーションさせ
ることにより得られる（例えば、Sambrook,J.Fritsh,EF
and Maniatis,T,Molecular Cloning:A Laboratory Man
ual Cold Spring Harbor Laboratory Press,New York,1
989を参照のこと）。当該ペプチドをコードするDNA配列
は確立された標準方法、例えばBeaucage and Caruther
s,Tetrahedron Letters 22（1981）,1859−1869により
発表されたホスホラミゾット法又はMatthesら、EMBO Jo
urnal 3（1984）,801−805により発表された方法により
合成的に調製されもする。DNA配列は例えば米国特許第
4,683,202号又はSaikiら、Science 239（1988）,487−4
91に記載の通りにして特異的プライマーを用いるポリメ
ラーゼ連鎖反応によっても調製される。

当該DNA配列は任意のベクターに挿入してよく、その
ベクターは組換DNA手順に簡単に委ねられうるものであ
り、そしてベクターの選択はそれを導入する宿主細胞に
依存するであろう。かくして、このベクターは自己複製
式ベクター、即ち、染色体外質として存在するベクター
であって、その複製が染色体複製とは独立しているも
の、例えばプラスミドであってよい。他方、このベクタ
ーは宿主細胞の中に導入したとき、宿主細胞のゲノムの
中に組込まれ、そしてそれが組込まれた染色体と一緒に
複製するものであってよい。

このベクターは、当該ペプチドをコードするDNA配列
がDNAの転写のために必要な更なるセグメント、例えば
プロモーターにその中で作用可能式に連結されている発
現ベクターであることが好ましい。当該プロモーターは
選定の宿主細胞の中で転写活性を示し、且つ宿主細胞と
相同性は異種であるタンパク質をコードする遺伝子に由
来しうるDNA配列であってよい。様々な宿主細胞内で本
発明のペプチドをコードするDNAの転写を指令するため
の適当なプロモーターの例は当業界において周知であ
る。例えば、Sambrookら、前掲を参照のこと。

当該ペプチドをコードするDNA配列は、必要なら、適
当なターミネーター、ポリアデニル化シグナル、転写エ
ンハンサー配列及び転写エンハンサー配列に作用可能式
に連結されていてもよい。本発明の組換ベクターは更に
ベクターが注目の宿主細胞の中で複製できるようにする
DNA配列を含んで成りうる。

当該ベクターは更に選択マーカー、例えば宿主細胞の
欠陥を補う産物の遺伝子、又は薬剤、例えばアンピシリ
ン、カナマイシン、テトラサイクリン、クロラムフェニ
コール、ネオマイシン、ヒグロマイシンもしくはメトト
レキセートに対する耐性を授ける遺伝子も含んで成りう
る。

本発明の親ペプチドを宿主細胞の分泌経路へと誘導す
るため、組換ベクターの中に分泌シグナル配列（リーダ
ー配列、プレプロ配列又はプレ配列としても知られる）
を施してよい。この分泌シグナル配列は当該ペプチドを
コードするDNA配列に適正なリーディングフレームで連
結されている。分泌シグナル配列は一般に当該ペプチド
をコードするDNA配列の５′側に位置する。この分泌シ
グナル配列は、当該ペプチドと通常一体化したもの、又
は別の分泌タンパク質をコードする遺伝子に由来するも
のであってよい。

当該ペプチドをコードするDNA配列、プロモーター、
並びに任意のターミネーター及び／もしくは分泌シグナ
ル配列をそれぞれライゲーションし、そしてそれらを複
製のために必要な情報を含む適当なベクターの中に挿入
するために利用する手順は当業者に周知である（例え
ば、Sambrookら、前掲参照のこと）。

当該DNA配列又は組換ベクターを導入する宿主細胞は
当該ペプチドを産生できる任意の細胞であってよく、そ
して細菌、酵母、真菌及び高等真核細胞が挙げられる。
周知であり、且つ当業界に使用されている適当な宿主細
胞の例は、限定することなく、E.コリ（E.coli）、サッ
カロマイセス・セレビジエ（Saccharomyces cerevisia
e）、又は哺乳動物BHKもしくはCHO細胞系である。

本発明に係るGLP−成分として有用でありうる化合物
の例は国際特許出願WO87/06941（The General Hospital
Corporation）に記載され、それはGLP−１（７−37）
を含んで成るペプチドフラグメント及びその機能性誘導
体、並びにインスリン向性剤としてのその利用に関連し
ている。

更なるGLP−１類似体は国際特許出願第90/11296号（T
he General Hospital Corporation）に記載され、それ
はGLP−１（７−36）及びその機能性誘導体を含んで成
り、そしてGLP−１（１−36）又はGLP−１（１−37）の
インスリン向性活性より高いインスリン向性活性を有す
るペプチドフラグメント、並びにインスリン向性剤とし
てのその利用に関連する。

国際特許出願第91/11457号（Buckleyら）は活性GLP−
１ペプチド７−34,7−35,7−36及び７−37の類似体を開
示し、それらも本発明に係るGLP−１成分として有用で
ありうる。

薬理組成物 本発明に係るGLP−１誘導体を含む薬理組成物はかか
る処置を必要とする患者に非経腸式に投与してよい。非
経腸投与はシリンジ、任意的にペン様シリンジを介する
皮下、筋肉内又は静脈内注射により実施できうる。他
方、非経腸式投与は点滴ポンプを介して実施できうる。
更に任意なものも、鼻又は肺スプレーの形態のGLP−１
誘導体の投与のための粉末又は液体でありうる組成物で
ある。更に任意なものとして、本発明のGLP−１誘導体
は例えばパッチ、任意的にはイオン導入パッチから経皮
的に、又は経粘膜的に、例えば頬的に投与してもよい。

本発明のGLP−１誘導体を含む薬理組成物は例えばRem
ingtons Pharmaceutical Sciences,1985又はRemington:
The Science and Practice of Pharmacy、第19版、1995
に記載の慣用の技術により調製し得る。

かくして、本発明のGLP−１誘導体の注射用組成物
は、成分を適宜溶解及び混合して所望の最終製品にする
ことを包含する薬理産業の慣用の技術を利用して調製で
きる。

一の手順に従うと、GLP−１誘導体を、調製する組成
物の最終容量よりも若干少ない量の水の中に溶解する。
等張剤、保存剤及び緩衝剤を必要なだけ加え、そしてそ
の溶液のpHを、必要なら、酸、例えば塩酸、又は塩基、
例えば水性水酸化ナトリウムを必要なだけ用いて調整す
る。最後に、溶液の容量を水で調整し、成分の所望の濃
度を得る。

等張剤の例は塩化ナトリウム、マンニトール及びグリ
セロールである。

保存剤の例はフェノール、ｍ−クレゾール、メチルｐ
−ヒドロキシベンゾエート及びベンジルアルコールであ
る。

適当な緩衝剤の例は酢酸ナトリウム及びリン酸ナトリ
ウムである。

上記成分の他に、本発明に係るGLP−１誘導体を含む
溶液は、GLP−１誘導体の溶解度及び／又は安定性を高
めるために界面活性剤を更に含みうる。

所定のペプチドの鼻投与のための組成物は、例えばヨ
ーロッパ特許第272097（Novo Nordisk A/S）又はWO93/1
8785に記載の通りにして調製できうる。

本発明の一の好適な態様に従うと、GLP−１誘導体は
注射による投与のために適当な組成物の形態で供与され
る。かかる組成物は即使用型注射用溶液であるか、又は
注射する前に溶媒に溶かさなければならない一定量の固
体組成物、例えば連結乾燥製品であってよい。当該注射
溶溶液は約2mg/ml以上、好ましくは約5mg/ml以上、より
好ましくは約10mg/ml以上のGLP−１誘導体、そして好ま
しくは約100mg/ml以上のGLP−１誘導体を含む。

本発明のGLP−１誘導体は様々な病気の処置に利用で
きる。使用すべき特定のGLP−１誘導体及び任意の患者
にとっての最適用量レベルは処置すべき病気、並びに様
々な要因、例えば採用する特異的なペプチド誘導体の効
能、患者の年齢、体重、肉体的活力、及び食事、他の薬
剤との考えられる組合せ、並びに症例の症度に依存する
であろう。本発明のGLP−１誘導体の用量は当業者によ
り個別の患者について決定されることが推奨される。

特に、GLP−１誘導体は非インスリン依存性慢性糖尿
病の処置及び／又は肥満症の処置のための遅塩型作用プ
ロフィールを有する医薬品の調製のために有用であろう
と考えられる。

本発明を以下の限定でない実施例により更に説明す
る。

実施例 商業的に入手できる化学品について下記の符号を使用
する： DMF:N,N−ジメチルホルムアミド NMP:N−メチル−２−ピロリドン EDPA:N−エチル−N,N−ジイソプロピルアミン EGTA:エチレングリコール−ビス（βアミノエチルエー
テル）−N,N,N′,N′−四酢酸 GTP:グアノシン５′−三リン酸 TFA:トリフルオロ酢酸 THF:テトラヒドロフラン Myr−ONSu:テトラデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン
−１−イルエステル Pal−ONSu:ヘキサデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン
−１−イルエステル Ste−ONSu:オクタデカノン酸2,5−ジオキソピロリジン
−１−イルエステル HOOC−（CH₂）_６−COONSu:ω−カルボキシヘプタノン酸
2,5−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC−（CH₂）₁₀−COONSu:ω−カルボキシウンデカノン
酸2,5−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC−（CH₂）₁₂−COONSu:ω−カルボキシトリデカノン
酸2,5−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC−（CH₂）₁₄−COONSu:ω−カルボキシペンタデカノ
ン酸2,5−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC−（CH₂）₁₆−COONSu:ω−カルボキシヘプタデカノ
ン酸2,5−ジオキソピロリジン−１−イルエステル HOOC−（CH₂）₁₈−COONSu:ω−カルボキシノナデカノン
酸2,5−ジオキソピロリジン−１−イルエステル 略語： PDMS:プラズマ脱離マススペクトル MALDI−MS:マトリックス補助レーザー脱離／イオン化マ
ススペクトル HPLC:高性能液体クロマトグラフィー amu:原子質量単位 分 析 プラスマ脱離マススペクトル サンプルの調製： サンプルを0.1％のTFA/EtOH（1:1）の中に１μg/μｌ
の濃度で溶かす。このサンプル溶液（５〜10μｌ）をニ
トロセルロース標的（Bio−ion AB,Uppsala,Sweden）の
上に載せ、そしてその標的表面に２分間収着させる。次
いでその標的を２×25μｌの0.1％のTFAですすぎ、そし
てスピン乾燥させる。最後に、ニトロセルロース標的を
標的回転木場に入れ、そしてマススペクトロメーターの
中に導入する。

MS分析： PDMS分析をBio−ion 20タイム・オブ・フライト（飛
行時間）装置（Bio−ion Nardic AB,Uppsala,Sweden）
を利用して実施した。15kVの加速電圧を適用し、そして
252−Cf核分裂画分によるニトロセルロース表面のボン
バードメントにより形成される分子イオンをストップ検
出器に向けて加速させた。得られるタイム・オブ・フラ
イトスペクトルを、H⁺及びNO⁺イオンをそれぞれm/z １
及び30を利用して真のマススペクトルへと較正した。マ
ススペクトルは15〜20分に対応する1.0×10⁶回の核分裂
現象について概して積算した。得られる代入質量は全て
アイソトープ式に平均化した分子量に対応する。質量代
入の精度は一般に0.1％より良い。

MALDI−MS MALDI−TOF MS分析は遅延型抽出器（delayed extract
ion）の備った、リニアモードで作動するVoyager RP装
置（Per Septive Biosystems Inc.,Framingham,MA）を
利用して実施した。アルファーシアノ−４−ヒドロキシ
−桂皮酸をマトリックスとして用い、そして質量代入は
外部較正に基づく。

実施例１ Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）
の合成 表題の化合物をGLP−１（７−37）から合成した。GLP
−１（７−37）（25mg,7.45μｍ）、EDPA（26.7mg,208
μｍ）、NMP（520μｌ）及び水（260μｌ）の混合物を
室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP（6
2.5μｌ）中のMyr−ONSu（2.5mg,7.67μｍ）の溶液を加
え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪し、そして
20分放置した。40分の総反応時間経過後、反応を50％の
水性エタノール（12.5ml）中のグリシン（12.5mg,166μ
mol）の溶液の添加により停止させた。表題の化合物を
この反応混合物からシアノプロピルカラム（Zorbax 300
SB−CN）及び標準アセトニトリル/TFA系を利用するHPL
Cにより単離した。収量:1.3mg（理論収量の4.9％に相
当）。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ル勾配は60分かけて０→100％とした。単離した生成物
をPDMSにより分析し、そしてプロトン化分子イオンのm/
z値は3567.9±３と認められた。かくして得られる分子
量は3566.9±3amuであった（理論値:3565.9amu）。アシ
ル化の位置（Lys²⁶）はスタフィロコッカス・アウレウ
ス（Staphylococcus aureus）V8プロテアーゼによる表
題の化合物の酵素切断及びその後のPDMSによるペプチド
フラグメントの質量決定により確認した。表題の化合物
に加えて、２種類のその他のGLP−１誘導体がこの反応
混合物から、同一のクロマトグラフィーカラム及びより
浅い勾配（60分かけて35→38％のアセトニトリル）を利
用することにより単離した。

実施例２ Lys³⁴（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１（７−37）
の合成 表題の化合物は実施例１記載の反応混合物からHPLCに
より単離された。PDMS分析は3567.7±３のm/zプロトン
化分子イオンを供した。かくして分子量は3566.7±3amu
であった（理論値:3565.9amu）。アシル化部位は分断パ
ターンを基礎に決定した。

実施例３ Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−37）の合成 表題の化合物は実施例１記載の反応混合物からHPLCに
より単離された。PDMS分析は3778.4±３のm/zプロトン
化分子イオンを供した。かくして分子量は3777.4±3amu
であった（理論値:3776.1amu）。

実施例４ Lys²⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）Arg³⁴−GLP−１（７
−37）の合成 表題の化合物をArg³⁴−GLP−１（７−37）から合成し
た。Arg³⁴−GLP−１（７−37）（5mg,1.47μｍ）、EDPA
（5.3mg,41.1μｍ）、NMP（105μｌ）及び水（50μｌ）
を室温で５分静かに振盪した。得られる混合物にNMP（1
7.8μｌ）中のMyr−ONSu（0.71mg,2.2μｍ）の溶液を加
え、その反応混合物を室温で５分静かに振盪し、次いで
20分放置した。30分の総反応時間経過後、反応を50％の
水性エタノール（2.5ml）中のグリシン（25mg,33.3μ
ｍ）の溶液の添加により停止させた。この反応混合物を
実施例１に記載の通りにHPLCにより精製した。PDMSは35
94.9±３のm/zプロトン化分子イオンを供した。かくし
て分子量は3593.9±3amuであった（理論値:3593.9am
u）。

実施例５ Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−
１（７−37）の合成 表題の化合物はQCBより購入したGly⁸Arg^26,34Lys³⁶−
GLP−１（７−37）から合成した。Gly⁸Arg^26,34Lys³⁶−
GLP−１（７−37）（1.3mg,0.39μｍ）、EDPA（1.3mg,1
0μｍ）、NMP（125μｌ）及び水（30μｌ）の混合物を
室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物にNMP
（3.6ml）中のMyr−ONSu（0.14mg,0.44μｍ）の溶液を
加え、その反応混合物を室温で15分静かに振盪させた。
反応を50％の水性エタノール（10μｌ）のグリシン（0.
1mg,1.33μｍ）の溶液の添加により停止させた。この反
応混合物をHPLCにより精製し、そして表題の化合物（60
μg,4％）が単離された。

実施例６ Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−テトラデカノイル）−GLP−１
（７−37）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）−OH（5.0mg,1.47
7μmol）、EDPA（5.4mg,41.78μmol）、NMP（105μｌ）
及び水（50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させ
た。得られる混合物にNMP（18μｌ）中のMyr−ONSu（0.
721mg,2.215μmol）の溶液を加えた。この反応混合物を
室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に45分放置
した。反応を50％の水性エタノール（250μｌ）中のグ
リシン（2.5mg,33.3μmol）の溶液の添加により停止さ
せた。その反応混合物からシアノプロピルカラム（Zorb
ax 300 SB−CN）及び標準アセトニトリル/TFA系を利用
するカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカ
ラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分
かけて０→100％とした。表題の化合物（1.49mg,28％）
が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。
プロトン化分子イオンのm/z値は3595±３であった。か
くして得られる分子量は3594±3amuであった（理論値35
94amu）。

実施例７ Arg^26,34ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH（70mg,20.85μmol）、EDPA
（75.71mg,585.8μmol）、NMP（1.47μｌ）及び水（700
μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られ
る混合物にNMP（686μｌ）中のHOOC−（CH₂）₁₈−COONS
u（27.44mg,62.42μmol）の溶液を加え、この反応混合
物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に50分
放置した。反応を50％の水性エタノール（3.44μｌ）中
のグリシン（34.43mg,458.7μmol）の溶液の添加により
停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム
（Zorbax 300 SB−CN）及び標準アセトニトリル/TFA系
を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配
は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（8.6mg,1
0％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析
した。プロトン化分子イオンのm/z値は4006±３であっ
た。かくして得られる分子量は4005±3amuであった（理
論値4005amu）。

実施例８ Arg^26,34ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））−GLP−１（７−36）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−36）−OH（5.06mg,1.5
2μmol）、EDPA（5.5mg,42.58μmol）、NMP（106μｌ）
及び水（100μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪さ
せた。得られる混合物にNMP（33.2μｌ）中のHOOC−（C
H₂）₁₈−COONSu（1.33mg,3.04μmol）の溶液を加え、こ
の反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温
で更に2.5h放置した。反応を50％の水性エタノール（25
0μｌ）中のグリシン（2.50mg,33.34μmol）の溶液の添
加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピル
カラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準アセトニトリル/
TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物
（0.46mg,8％）が単離され、そしてその生成物をPDMSに
より分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3652±
３であった。かくして得られる分子量は3651±3amuであ
った（理論値3651amu）。

実施例９ Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH（5.556mg,1.
57μmol）、EDPA（5.68mg,43.96μmol）、NMP（116.6μ
ｌ）及び水（50μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪
させた。得られる混合物にNMP（34.5μｌ）中のHOOC−
（CH₂）₁₈−COONSu（1.38mg,3.14μmol）の溶液を加
え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次い
で室温で更に2.5h放置した。反応を50％の水性エタノー
ル（250μｌ）中のグリシン（2.5mg,33.3μmol）の溶液
の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロ
ピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニ
トリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセト
ニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化
合物（0.7mg,12％）が単離され、そしてその生成物をPD
MSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は386
6±３であった。かくして得られる分子量は3865±3amu
であった（理論値3865amu）。

実施例10 Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシノナデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH（5.04mg,1.489μmo
l）、EDPA（5.39mg,41.70μmol）、NMP（105μｌ）及び
水（50μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。
得られる混合物にNMP（18μｌ）中のHOOC−（CH₂）₁₈−
COONSu（1.31mg,2.97μmol）の溶液を加え、この反応混
合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に30
分放置した。反応を50％の水性エタノール（246μｌ）
中のグリシン（2.46mg,32.75μmol）の溶液の添加によ
り停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム
（Zorbax 300 SB−CN）及び標準アセトニトリル/TFA系
を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。
このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配
は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（1.2mg,2
2％）が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析
した。プロトン化分子イオンのm/z値は3709±３であっ
た。かくして得られる分子量は3708±3amuであった（理
論値3708amu）。

実施例11 Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH（5.8mg,1.714μmo
l）、EDPA（6.20mg,47.99μmol）、NMP（121.8μｌ）及
び水（58μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させ
た。得られる混合物にNMP（52.8μｌ）中のHOOC−（C
H₂）₁₆−COONSu（2.11mg,5.142μmol）の溶液を加え
た。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次い
で室温で更に2h放置した。反応を50％の水性エタノール
（238μｌ）中のグリシン（2.83mg,37.70μmol）の溶液
の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロ
ピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニ
トリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセト
ニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化
合物（0.81mg,13％）が単離され、そしてその生成物をP
DMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は36
81±３であった。かくして得られる分子量は3680±3amu
であった（理論値3680amu）。

実施例12 Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノ
イル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）−OH（3.51mg,1.0
36μmol）、EDPA（3.75mg,29.03μmol）、NMP（73.8μ
ｌ）及び水（35μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪
させた。得られる混合物にNMP（31.8μｌ）中のHOOC−
（CH₂）₁₆−COONSu（1.27mg,3.10μmol）の溶液を加え
た、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次い
で室温で更に２時間10分放置した。反応を50％の水性エ
タノール（171μｌ）中のグリシン（1.71mg,22.79μmo
l）の溶液の添加により停止させた。その反応混合物を
シアノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準
アセトニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そし
てアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。
表題の化合物（0.8mg,21％）が単離され、そしてその生
成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/
z値は3682±３であった。かくして得られる分子量は368
1±3amuであった（理論値3681amu）。

実施例13 Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノ
イル））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH（5.168mg,1.
459μmol）、EDPA（5.28mg,40.85μmol）、NMP（108.6
μｌ）及び水（51.8μｌ）の混合物を室温で10分静かに
振盪させた。得られる混合物にNMP（45μｌ）中のHOOC
−（CH₂）₁₆−COONSu（1.80mg,4.37μmol）の溶液を加
え、この反応混合物を室温で10分静かに振盪させ、次い
で室温で更に２時間15分放置した。反応を50％の水性エ
タノール（241μｌ）中のグリシン（2.41mg,32.09μmo
l）の溶液の添加により停止させた。その反応混合物を
シアノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準
アセトニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そし
てアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。
表題の化合物（0.8mg,14％）が単離され、そしてその生
成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/
z値は3838±３であった。かくして得られる分子量は383
7±3amuであった（理論値3837amu）。

実施例14 Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタデカノ
イル））−GLP−１（７−36）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−36）−OH（24.44mg,7.
34μmol）、EDPA（26.56mg,205.52μmol）、NMP（513μ
ｌ）及び水（244.4μｌ）の混合物を室温で５分静かに
振盪させた。得られる混合物にNMP（1.21μｌ）中のHOO
C−（CH₂）₁₆−COONSu（9.06mg,22.02μmol）の溶液を
加え、この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次
いで室温で更に30分放置した。反応を50％の水性エタノ
ール（1.21ml）中のグリシン（12.12mg,161.48μmol）
の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシア
ノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のア
セトニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そして
アセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表
題の化合物（7.5mg,28％）が単離され、そしてその生成
物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z
値は3625±３であった。かくして得られる分子量は3624
±3amuであった（理論値3624amu）。

実施例15 Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシウンデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−37）−OH（4.2mg,1.24
μmol）、EDPA（4.49mg,34.72μmol）、NMP（88.2μ
ｌ）及び水（42μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪
させた。得られる混合物にNMP（30.25μｌ）中のHOOC−
（CH₂）₁₀−COONSu（1.21mg,3.72μmol）の溶液を加え
た。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次い
で室温で更に40分放置した。反応を50％の水性エタノー
ル（204μｌ）中のグリシン（2.04mg,27.28μmol）の溶
液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプ
ロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセト
ニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセ
トニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の
化合物（0.8mg,18％）が単離され、そしてその生成物を
PDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3
598±３であった。かくして得られる分子量は3597±3am
uであった（理論値3597amu）。

実施例16 Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシウンデカノイ
ル））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH（5.168mg,1.
46μmol）、EDPA（5.28mg,40.88μmol）、NMP（108.6μ
ｌ）及び水（51.7μｌ）の混合物を室温で10分静かに振
盪させた。得られる混合物にNMP（35.8μｌ）中のHOOC
−（CH₂）₁₀−COONSu（1.43mg,4.38μmol）の溶液を加
えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次
いで室温で更に50分放置した。反応を50％の水性エタノ
ール（241μｌ）中のグリシン（2.41mg,32.12μmol）の
溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノ
プロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセ
トニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィー
により精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてア
セトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題
の化合物（0.85mg,16％）が単離され、そしてその生成
物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z
値は3753±３であった。かくして得られる分子量は3752
±3amuであった（理論値3752amu）。

実施例17 Arg^26,34ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシウンデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH（10.0mg,2.98μmol）、EDPA
（10.8mg,83.43μmol）、NMP（210μｌ）及び水（100μ
ｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる
混合物にNMP（73μｌ）中のHOOC−（CH₂）₁₀−COONSu
（2.92mg,8.94μmol）の溶液を加え、この反応混合物を
室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に50分放置
した。反応を50％の水性エタノール（492μｌ）中のグ
リシン（4.92mg,65.56μmol）の溶液の添加により停止
させた。その反応混合物をシアノプロピルカラム（Zorb
ax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル/TFA系を利
用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。この
カラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60
分かけて０→100％とした。表題の化合物（1.0mg,9％）
が単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。
プロトン化分子イオンのm/z値は3781±３であった。か
くして得られる分子量は3780±3amuであった（理論値37
80amu）。

実施例18 Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシウンデカノイ
ル））−GLP−１（７−36）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−36）−OH（15.04mg,4.
52μmol）、EDPA（16.35mg,126.56μmol）、NMP（315.8
μｌ）及び水（150.4μｌ）の混合物を室温で10分静か
に振盪させた。得られる混合物にNMP（111μｌ）中のHO
OC−（CH₂）₁₀−COONSu（4.44mg,13.56μmol）の溶液を
加えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、
次いで室温で更に40分放置した。反応を50％の水性エタ
ノール（750μｌ）中のグリシン（7.5mg,99.44μmol）
の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシア
ノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のア
セトニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そして
アセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表
題の化合物（3.45mg,22％）が単離され、そしてその生
成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/
z値は3540±３であった。かくして得られる分子量は353
9±3amuであった（理論値3539amu）。

実施例19 Arg³⁴Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシウンデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH（5.87mg,1.73μo
l）、EDPA（6.27mg,48.57μmol）、NMP（123.3μｌ）及
び水（58.7μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させ
た。得られる混合物にNMP（42.5μｌ）中のHOOC−（C
H₂）₁₀−COONSu（1.70mg,5.20μmol）の溶液を加えた。
この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室
温で更に40分放置した。反応を50％の水性エタノール
（286μｌ）中のグリシン（2.86mg,286μmol）の溶液の
添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピ
ルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニト
リル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより
精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニ
トリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合
物（1.27mg,20％）が単離され、そしてその生成物をPDM
Sにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3597
±３であった。かくして得られる分子量は3596±3amuで
あった（理論値3596amu）。

実施例20 Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイル））
−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH（4.472mg,1.32μmo
l）、EDPA（4.78mg,36.96μmol）、NMP（94μｌ）及び
水（44.8μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させ
た。得られる混合物にNMP（18μｌ）中のHOOC−（CH₂）
_６−COONSu（1.07g,3.96μmol）の溶液を加えた。この
反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で
更に１時間50分放置した。反応を50％の水性エタノール
（218μｌ）中のグリシン（2.18mg,29.04μmol）の溶液
の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロ
ピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニ
トリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセト
ニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化
合物（0.5mg,11％）が単離され、そしてその生成物をPD
MSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は354
0±３であった。かくして得られる分子量は3539±3amu
であった（理論値3539amu）。

実施例21 Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH（5.168mg,1.
459μmol）、EDPA（5.28mg,40.85μmol）、NMP（108.6
μｌ）及び水（51.6μｌ）の混合物を室温で10分静かに
振盪させた。得られる混合物にNMP（29.5μｌ）中のHOO
C−（CH₂）_６−COONSu（1.18mg,4.37μmol）の溶液を加
えた。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次
いで室温で更に１時間50分放置した。反応を50％の水性
エタノール（240μｌ）中のグリシン（2.40mg,32.09μm
ol）の溶液の添加により停止させた。その反応混合物を
シアノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準
のアセトニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラ
フィーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そ
してアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とし
た。表題の化合物（0.5mg,9％）が単離され、そしてそ
の生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオン
のm/z値は3697±３であった。かくして得られる分子量
は3695±3amuであった（理論値3695amu）。

実施例22 Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−37）−OH（5.00mg,1.4
7μmol）、EDPA（5.32mg,41.16μmol）、NMP（105μ
ｌ）及び水（50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪
させた。得られる混合物にNMP（29.8μｌ）中のHOOC−
（CH₂）_６−COONSu（1.19mg,4.41μmol）の溶液を加え
た。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次い
で室温で更に2h放置した。反応を50％の水性エタノール
（242μｌ）中のグリシン（2.42mg,32.34μmol）の溶液
の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロ
ピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニ
トリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセト
ニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化
合物（0.78mg,15％）が単離され、そしてその生成物をP
DMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は35
42±３であった。かくして得られる分子量は3541±3amu
であった（理論値3541amu）。

実施例23 Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））−GLP−１（７−36）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−36）−OH（5.00mg,1.5
0μmol）、EDPA（5.44mg,42.08μmol）、NMP（210μ
ｌ）及び水（50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪
させた。得られる混合物にNMP（30.5μｌ）中のHOOC−
（CH₂）_６−COONSu（1.22mg,4.5μmol）の溶液を加え
た。この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次い
で室温で更に2h放置した。反応を50％の水性エタノール
（247μｌ）中のグリシン（2.47mg,33.0μmol）の溶液
の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプロ
ピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニ
トリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーによ
り精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセト
ニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化
合物（0.71mg,14％）が単離され、そしてその生成物をP
DMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は34
84±３であった。かくして得られる分子量は3483±3amu
であった（理論値3483amu）。

実施例24 Arg^26,34ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH（10mg,2.5μmol）、EDPA（1
0.8mg,83.56μmol）、NMP（210μｌ）及び水（100μ
ｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させた。得られる
混合物にNMP（60.5μｌ）中のHOOC−（CH₂）_６−COONSu
（2.42mg,8.92μmol）の溶液を加えた。この反応混合物
を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に２時間
35分放置した。反応を50％の水性エタノール（492μ
ｌ）中のグリシン（4.92mg,65.54μmol）の溶液の添加
により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカ
ラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル/
TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物
（2.16mg,24％）が単離され、そしてその生成物をPDMS
により分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3669
±３であった。かくして得られる分子量は3668±3amuで
あった（理論値3668amu）。

実施例25 Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシペンタデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH（4.472mg,1.321μmo
l）、EDPA（4.78mg,36.99μmol）、NMP（93.9μｌ）及
び水（44.7μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させ
た。得られる混合物にNMP（38μｌ）中のHOOC−（CH₂）
₁₄−COONSu（1.519mg,3.963μmol）の溶液を加えた。こ
の反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室温
で更に1h放置した。反応を50％の水性エタノール（218
μｌ）中のグリシン（2.18mg,29.06μmol）の溶液の添
加により停止させた。その反応混合物をシアノプロピル
カラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリ
ル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精
製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニト
リル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物
（0.58mg,12％）が単離され、そしてその生成物をPDMS
により分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3654
±３であった。かくして得られる分子量は3653±3amuで
あった（理論値3653amu）。

実施例26 Arg^26,34Lys³⁶（Ｎ^ε−（ω−カルボキシヘプタノイ
ル））−GLP−−１（７−36）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁶−GLP−１（７−36）−OH（5.00mg,1.5
0μmol）、EDPA（5.44mg,42.08μmol）、NMP（210μ
ｌ）及び水（50μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪
させた。得られる混合物にNMP（18μｌ）中のHOOC−（C
H₂）₁₄−COONSu（1.72mg,4.5μmol）の溶液を加えた。
この反応混合物を室温で５分静かに振盪させ、次いで室
温で更に1h放置した。反応を50％の水性エタノール（24
8μｌ）中のグリシン（2.48mg,33μmol）の溶液の添加
により停止させた。その反応混合物をシアノプロピルカ
ラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル/
TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製
した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリ
ル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物
（0.58mg,11％）が単離され、そしてその生成物をPDMS
により分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3596
±３であった。かくして得られる分子量は3595±3amuで
あった（理論値3595amu）。

実施例27 リトコール酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエ
ステルの合成 10℃に保ったリトコール酸（5.44g,14.34mmol）、Ｎ
−ヒドロキシスクシニミド（1.78g,15.0mmol）、無水TH
F（120ml）及び無水アセトニトリル（30ml）の混合物に
無水THF中のN,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド
（3.44mg,16.67mmol）の溶液を加えた。この反応混合物
を周囲温度で16h撹拌し、濾過し、そして真空濃縮し
た。その残渣をジクロロメタン（450ml）に溶かし、10
％の水性Na₂CO₃溶液（２×150ml）及び水（２×150ml）
で洗い、そして乾かした（MgSO₄）。濾過し、そして濾
液を真空濃縮し、結晶残渣を得た。その残渣をジクロロ
メタン（30ml）及びｎ−ヘプタン（30ml）の混合物から
再結晶化させ、結晶固体として表題の化合物（3.46g,51
％）を得た。

実施例28 Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−リトコリル）−GLP−１（７−37）
−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH（4.472mg,1.32μmo
l）、EDPA（4.78mg,36.96μmol）、NMP（94μｌ）及び
水（44.8μｌ）の混合物を室温で10分静かに振盪させ
た。得られる混合物にNMP（46.8μｌ）中のリトコール
酸2,5−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（1.8
7mg,3.96μmol）の溶液を加え、この反応混合物を室温
で５分静かに振盪させ、次いで室温で更に1h放置した。
反応を50％の水性エタノール（218μｌ）中のグリシン
（2.18mg,29.04μmol）の溶液の添加により停止させ
た。その反応混合物をシアノプロピルカラム（Zorbax 3
00 SB−CN）及び標準のアセトニトリル/TFA系を利用す
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。このカラ
ムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分か
けて０→100％とした。表題の化合物（1.25mg,25％）が
単離され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プ
ロトン化分子イオンのm/z値は3744±３であった。かく
して得られる分子量は3743±3amuであった（理論値3743
amu）。

実施例29 Ｎ^α−テトラデカノイル−Glu（ONSu）−OBU^tの合成 Ｈ−Glu（OH）−OBU^t（2.5g,12.3mmol）、DMF（283m
l）及びEDPA（1.58g,12.3mmol）の懸濁物にDMF（59ml）
中のMyr−ONSu（4.0g,12.3mmol）の溶液を滴下した。こ
の反応混合物を室温で16h撹拌し、次いで20mlの総容量
へと真空濃縮した。その残渣を５％の水性クエン酸（25
0ml）及び酢酸エチル（150ml）で分配し、そして相分離
させた。その有機相を真空濃縮し、そしてその残渣をDM
F（40ml）に溶かした。得られる溶液を０℃に保った10
％の水性クエン酸溶液（300ml）に滴下した。沈殿化合
物を集め、そして氷冷水で洗い、そして真空乾燥オーブ
ンの中で乾かした。乾燥化合物をDMF（23ml）に溶か
し、そしてHONSu（1.5g,13mmol）を加えた。得られる混
合物にジクロロメタン（47ml）中のN,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（2.44g,11.9mmol）の溶液を加え
た。この反応混合物を室温で16h撹拌し、そして沈殿化
合物を濾過除去した。その沈渣をｎ−ヘプタン/2−プロ
パノールから再結晶化させ、表題の化合物を得た（3.03
g,50％）。

実施例30 Glu^22,23,30Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（γ−グルタミル
（Ｎ^α−テトラデカノイル）））−GLP−１（７−38）
−OHの合成 Glu^22,23,30Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH
（1.0mg,0.272μmol）、EDPA（0.98mg,7.62μmol）、NM
P（70μｌ）及び水（70μｌ）の混合物を室温で5min静
かに振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の
通りにして調製したNMP（10.4μｌ）中のＮ^α−テトラ
デカノイル−Glu（ONSu）−OBu^t（0.41mg,0.816μmol）
の溶液を加え、その反応混合物を室温で５分静かに振盪
し、次いで室温で更に45分放置した。その反応を50％の
水性エタノール（45μｌ）中のグリシン（0.448mg,5.98
μmol）の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢
酸アンモニウム溶液（0.9ml）を加え、そして得られる
混合物をVarian 500mg C8 Mega Bond Elut（登録商標）
カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水
性アセトニトリル（10ml）で洗い、そして最後にTFA（1
0ml）による溶出によりカートリッジから遊離させた。
その溶出液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシア
ノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のア
セトニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そして
アセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表
題の化合物（0.35mg,32％）が単離し、そしてその生成
物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z
値は4012±３であった。かくして得られる分子量は4011
±3amuであった（理論値4011amu）。

実施例31 Glu^23,26Arg³⁴Lys³⁸（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−
テトラデカノイル）））−GLP−１（７−38）−OHの合
成 Glu^23,26Arg³⁴Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH（6.07m
g,1.727μmol）、EDPA（6.25mg,48.36μmol）、NMP（42
5μｌ）及び水（425μｌ）の混合物を室温で5min静かに
振盪させた。得られる混合物に、実施例29に記載の通り
にして調製したNMP（66.3μｌ）中のＮ^α−テトラデカ
ノイル−Glu（ONSu）−OBu^t（2.65mg,5.18μmol）の溶
液を加え、その反応混合物を室温で５分静かに振盪し、
次いで室温で更に45分放置した。その反応を50％の水性
エタノール（285μｌ）中のグリシン（2.85mg,38.0μmo
l）の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢酸ア
ンモニウム溶液（5.4ml）を加え、そして得られる混合
物をVarian 500mg C8 Mega Bond Elut（登録商標）カー
トリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性ア
セトニトリル（10ml）で洗い、そして最後にTFA（10m
l）による溶出によりカートリッジから遊離させた。そ
の溶出液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノ
プロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセ
トニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィー
により精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてア
セトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題
の化合物（0.78mg,12％）を単離し、そしてその生成物
をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値
は3854±３であった。かくして得られる分子量は3853±
3amuであった（理論値3853amu）。

実施例32 Lys^26,34ビス（Ｎ^ε−（ω−カルボキシトリデカノイ
ル））−GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH（30mg,8.9μmol）、EDPA（3
2.3mg,250μmol）、NMP（2.1ml）及び水（2.1ml）の混
合物を室温で５分静かに振盪させた。得られる混合物に
NMP（318μｌ）中のHOOC−（CH₂）₁₂−COONSu（12.7mg,
35.8μmol）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で
１時間40分静かに振盪させた。反応を50％の水性エタノ
ール（335μｌ）中のグリシン（3.4mg,44.7μmol）の溶
液の添加により停止させた。その反応混合物をシアノプ
ロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセト
ニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーに
より精製した。このカラムは65℃に加熱し、そしてアセ
トニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の
化合物（10mg,29％）が単離され、そしてその生成物をP
DMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は38
40±３であった。かくして得られる分子量は3839±3amu
であった（理論値3839amu）。

実施例33 Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テト
ラデカノイル）））−GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH（300mg,79.8μmol）、EDPA
（288.9mg,2.24μmol）、NMP（21ml）及び水（21μｌ）
の混合物を室温で5min静かに振盪させた。得られる混合
物に、実施例29に記載の通りにして調製したNMP（4.08m
l）中のＮ^α−テトラデカノイル−Glu（ONSu）−OBu
^t（163mg,319.3μmol）の溶液を加え、その反応混合物
を室温で５分静かに振盪し、次いで室温で更に1h放置し
た。その反応を50％の水性エタノール（13.2μｌ）中の
グリシン（131.8mg,1.76μmol）の溶液の添加により停
止させた。0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液（250ml）
を加え、そして得られる混合物を４つに分けた。各部を
Varian 500mg C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリ
ッジ上に固定し、その固定化化合物を0.1％の水性TFA
（3.5ml）で洗い、そして最後に70％の水性アセトニト
リル（4ml）による溶出によりカートリッジから遊離さ
せた。合わせた溶出液を0.1％の水性TFA（300ml）で希
釈した。その沈殿化合物を遠心分離により回収し、0.1
％の水性TFA（50ml）で洗い、そして最後に遠心分離に
より単離した。この沈殿物にTFA（60ml）を加え、そし
て得られる反応混合物を室温で１時間30分撹拌した。過
剰のTFAを真空除去し、そしてその残渣を水（50ml）の
中に注いだ。その沈殿化合物をシアノプロピルカラム
（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニトリル/TFA
系を利用するカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル
勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合物（27.
3mg,8％）を単離し、そしてその生成物をPDMSにより分
析した。プロトン化分子イオンのm/z値は4036±３であ
った。かくして得られる分子量は4035±3amuであった
（理論値4035amu）。

実施例34 Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（ω−カルボキシペンタデカノ
イル））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH（30mg,8.9μ
mol）、EDPA（32.3mg,250μmol）、NMP（2.1ml）及び水
（2.1ml）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得
られる混合物にNMP（343μｌ）中のHOOC−（CH₂）₁₄−C
OONSu（13.7mg,35.8μmol）の溶液を加え、この反応混
合物を室温で1h静かに振盪させた。反応を50％の水性エ
タノール（335μｌ）中のグリシン（3.4mg,44.7μmol）
の溶液の添加により停止させた。その反応混合物をシア
ノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のア
セトニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィ
ーにより精製した。このカラムは65℃に加熱し、そして
アセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表
題の化合物（4.8mg,14％）が単離され、そしてその生成
物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z
値は3894±３であった。かくして得られる分子量は3893
±3amuであった（理論値3893amu）。

実施例35 Ｎ^α−ヘキサデカノイル−Glu（ONSu）−OBU^tの合成 Ｈ−Glu（OH）−OBU^t（4.2g,20.6mmol）、DMF（500m
l）及びEDPA（2.65g,20.6mmol）の懸濁物にDMF（100m
l）中のPal−ONSu（7.3g,20.6mmol）の溶液を滴下し
た。この反応混合物を室温で64h撹拌し、次いで20mlの
総容量へと真空濃縮した。その残渣を10％の水性クエン
酸（300ml）及び酢酸エチル（250ml）で分配し、そして
相分離させた。その有機相を真空濃縮し、そしてその残
渣をDMF（50ml）に溶かした。得られる溶液を０℃に保
った10％の水性クエン酸溶液（500ml）に滴下した。沈
殿化合物を集め、そして氷冷水で洗い、そして真空乾燥
オーブンの中で乾かした。乾燥化合物をDMF（45ml）に
溶かし、そしてHONSu（2.15g,18.7mmol）を加えた。得
られる混合物にジクロロメタン（67ml）中のN,N′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド（3.5g,17mmol）の溶液
を加えた。この反応混合物を室温で16h撹拌し、そして
沈殿化合物を濾過除去した。この沈渣をｎ−ヘプタン/2
−プロパノールから再結晶化させ、表題の化合物を得た
（6.6g,72％）。

実施例36 Lys^26,34−ビス（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テト
ラデカノイル）））−GLP−１（７−37）−OHの合成 GLP−１（７−37）−OH（10mg,2.9μmol）、EDPA（1
0.8mg,83.4μmol）、NMP（0.7ml）及び水（0.7ml）の混
合物を室温で5min静かに振盪させた。得られる混合物
に、実施例33に記載の通りにして調製したNMP（4.08m
l）中のＮ^α−ヘキサデカノイル−Glu（ONSu）−OBu
^t（163mg,319.3μmol）の溶液を加え、その反応混合物
を室温で１時間20分静かに振盪した。その反応を50％の
水性エタノール（492μｌ）中のグリシン（4.9mg,65.6
μmol）の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢
酸アンモニウム溶液（9ml）を加え、そして得られる混
合物をVarian 1g C8 Mega Bond Elut（登録商標）カー
トリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性ア
セトニトリル（10ml）で洗い、そして最後にTFA（10m
l）による溶出によりカートリッジから遊離させた。そ
の溶出液を真空乾燥し、そしてその反応混合物をシアノ
プロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセ
トニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィー
により精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてア
セトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題
の化合物（2.4mg,20％）が単離し、そしてその生成物を
PDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は4
092±３であった。かくして得られる分子量は4091±3am
uであった（理論値4091amu）。

実施例37 Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−ヘキサデ
カノイル）））−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH（3.7mg,1.1μmol）、
EDPA（4.0mg,30.8μmol）、アセトニトリル（260μｌ）
及び水（260μｌ）の混合物を室温で5min静かに振盪さ
せた。得られる混合物に、実施例35に記載の通りにして
調製したアセトニトリル（44.2μｌ）中のＮ^α−ヘキサ
デカノイル−Glu（ONSu）−OBu^t（1.8mg,3.3μmol）の
溶液を加え、その反応混合物を室温で１時間20分静かに
振盪した。その反応を50％の水性エタノール（181μ
ｌ）中のグリシン（1.8mg,24.2μmol）の溶液の添加に
より停止させた。0.5％の水性酢酸アンモニウム溶液（1
2ml）及びNMP（300μｌ）を加え、そして得られる混合
物をVarian 1g C8 Mega Bond Elut（登録商標）カート
リッジ上に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセ
トニトリル（10ml）で洗い、そして最後にTFA（6ml）に
よる溶出によりカートリッジから遊離させた。その溶出
液を室温で2h放置し、次いで真空乾燥した。その反応混
合物をシアノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及
び標準のアセトニトリル/TFA系を利用するカラムクロマ
トグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱
し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％
とした。表題の化合物（0.23mg,6％）が単離し、そして
その生成物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオ
ンのm/z値は3752±３であった。かくして得られる分子
量は3751±3amuであった（理論値3751amu）。

実施例38 Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テト
ラデカノイル）））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）−OH（14mg,4.0μmo
l）、EDPA（14.3mg,110.6μmol）、NMP（980μｌ）及び
水（980μｌ）の混合物を室温で5min静かに振盪させ
た。得られる混合物に、実施例29に記載の通りにして調
製したNMP（303μｌ）中のＮ^α−テトラデカノイル−Gl
u（ONSu）−OBu^t（12.1mg,23.7μmol）の溶液を加え、
その反応混合物を室温で1h静かに振盪した。その反応を
50％の水性エタノール（652μｌ）中のグリシン（6.5m
g,86.9μmol）の溶液の添加により停止させた。0.5％の
水性酢酸アンモニウム溶液（50ml）を加え、そして得ら
れる混合物をVarian 1g C8 Mega Bond Elut（登録商
標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５％
の水性アセトニトリル（10ml）で洗い、そして最後にTF
A（6ml）による溶出によりカートリッジから遊離させ
た。その溶出液を室温で１時間45分放置し、次いで真空
乾燥した。その残渣をシアノプロピルカラム（Zorbax 3
00 SB−CN）及び標準のアセトニトリル/TFA系を利用す
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラ
ムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分か
けて０→100％とした。表題の化合物（3.9mg,26％）が
単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロ
トン化分子イオンのm/z値は3881±３であった。かくし
て得られる分子量は3880±3amuであった（理論値3880am
u）。

実施例39 Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（ω−カルボキシペンタデカノ
イル））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸−GLP−１（７−38）−OH（14mg,4.0μ
mol）、EDPA（14.3mg,111μmol）、NMP（980μｌ）及び
水（980μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させ
た。得られる混合物にNMP（114μｌ）中のHOOC−（C
H₂）₁₄−COONSu（4.5mg,11.9μmol）の溶液を加えた。
この反応混合物を室温で１時間45分静かに振盪させた。
反応を50％の水性エタノール（148μｌ）中のグリシン
（1.5mg,19.8μmol）の溶液の添加により停止させた。
その反応混合物をシアノプロピルカラム（Zorbax 300 S
B−CN）及び標準のアセトニトリル/TFA系を利用するカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは
65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて
０→100％とした。表題の化合物（3.9mg,26％）が単離
され、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロト
ン化分子イオンのm/z値は3809±３であった。かくして
得られる分子量は3808±3amuであった（理論値3808am
u）。

実施例40 Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テト
ラデカノイル）））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）−OH（14mg,4.0μmo
l）、EDPA（14.3mg,110.6μmol）、NMP（980μｌ）及び
水（980μｌ）の混合物を室温で5min静かに振盪させ
た。得られる混合物に、実施例35に記載の通りにして調
製したNMP（160μｌ）中のＮ^α−ヘキサデカノイル−Gl
u（ONSu）−OBu^t（6.4mg,11.9μmol）の溶液を加え、そ
の反応混合物を室温で１時間20分静かに振盪した。その
反応を50％の水性エタノール（653μｌ）中のグリシン
（6.5mg,87μmol）の溶液の添加により停止させた。0.5
％の水性酢酸アンモニウム溶液（50ml）を加え、そして
得られる混合物をVarian 1g C8 Mega Bond Elut（登録
商標）カートリッジ上に固定し、その固定化化合物を５
％の水性アセトニトリル（10ml）で洗い、そして最後に
TFA（6ml）による溶出によりカートリッジから遊離させ
た。その溶出液を室温で１時間30分放置し、次いで真空
乾燥した。その残渣をシアノプロピルカラム（Zorbax 3
00 SB−CN）及び標準のアセトニトリル/TFA系を利用す
るカラムクロマトグラフィーにより精製した。そのカラ
ムは65℃に加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分か
けて０→100％とした。表題の化合物（7.2mg,47％）が
単離し、そしてその生成物をPDMSにより分析した。プロ
トン化分子イオンのm/z値は3881±３であった。かくし
て得られる分子量は3880±3amuであった（理論値3880am
u）。

実施例41 Arg^{18,23,26,30,34}Lys³⁸（Ｎ^ε−ヘキサデカノイル−GL
P−１（７−38）−OHの合成 Arg^{18,23,26,30,34}Lys³⁸GLP−１（７−38）−OH（1.0
mg,0.27μmol）、EDPA（0.34mg,2.7μmol）及びDMSO（6
00μｌ）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得ら
れる混合物にNMP（７μｌ）中のPal−ONSu（0.28mg,0.8
μmol）の溶液を加えた。この反応混合物を室温で５分
静かに振盪させ、次いで室温で更に6h放置した。反応を
50％の水性エタノール（163μｌ）中のグリシン（1.6m
g,21.7μmol）の溶液の添加により停止させた。その反
応混合物をシアノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−C
N）及び標準アセトニトリル/TFA系を利用するカラムク
ロマトグラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に
加熱し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→10
0％とした。表題の化合物（0.17mg,16％）が単離し、そ
してその生成物をMALDI−MSにより分析した。プロトン
化分子イオンのm/z値は3961±３であった。かくして得
られる分子量は3960±3amuであった（理論値3960am
u）。

実施例42 Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（ω−カルボキシトリデカノイ
ル））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34Lys³⁸GLP−１（７−38）−OH（14mg,4.0μmo
l）、EDPA（14.3mg,111μmol）、NMP（980ml）及び水
（980ml）の混合物を室温で５分静かに振盪させた。得
られる混合物にNMP（105μｌ）中のHOOC−（CH₂）₁₂−C
OONSu（4.2mg,11.9μmol）の溶液を加えた。この反応混
合物を室温で１時間50分静かに振盪させた。反応を50％
の水性エタノール（652μｌ）中のグリシン（6.5mg,87
μmol）の溶液の添加により停止させた。その反応混合
物をシアノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び
標準のアセトニトリル/TFA系を利用するカラムクロマト
グラフィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱
し、そしてアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％
とした。表題の化合物（5.8mg,39％）が単離され、そし
てその生成物をMALDI−MSにより分析した。プロトン化
分子イオンのm/z値は3780±３であった。かくして得ら
れる分子量は3779±3amuであった（理論値3781amu）。

実施例43 Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−テトラデ
カノイル）））−GLP−１（７−37）−OHの合成 Arg³⁴−GLP−１（７−37）−OH（15mg,4.4μmol）、E
DPA（16mg,124μmol）、NMP（2ml）及び水（4.8ml）の
混合物を室温で5min静かに振盪させた。得られる混合物
に、実施例29に記載の通りにして調製したNMP（303μ
ｌ）中のＮ^α−テトラデカノイル−Glu（ONSu）−OBu^t
（12.1mg,23.7μmol）の溶液を加え、その反応混合物を
室温で2h静かに振盪した。その反応を50％の水性エタノ
ール（652μｌ）中のグリシン（6.5mg,86.9μmol）の溶
液の添加により停止させた。0.5％の水性酢酸アンモニ
ウム溶液（50ml）を加え、そして得られる混合物をVari
an 1g C8 Mega Bond Elut（登録商標）カートリッジ上
に固定し、その固定化化合物を５％の水性アセトニトリ
ル（10ml）で洗い、そして最後にTFA（6ml）による溶出
によりカートリッジから遊離させた。その溶出液を室温
で１時間45分放置し、次いで真空乾燥した。その残渣を
シアノプロピルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準
アセトニトリル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフ
ィーにより精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そし
てアセトニトリル勾配は60分かけて０→100％とした。
表題の化合物（3.9mg,26％）を単離し、そしてその生成
物をPDMSにより分析した。プロトン化分子イオンのm/z
値は3723±３であった。かくして得られる分子量は3722
±3amuであった（理論値3723amu）。

実施例44 Ｎ^α−オクタデカノイル−Glu（ONSu）−OBU^tの合成 Ｈ−Glu（OH）−OBU^t（2.82g,13.9mmol）、DMF（370m
l）及びEDPA（1.79g,13.9mmol）の懸濁物にDMF（60ml）
中のSte−ONSu（5.3g,13.9mmol）の溶液を滴下した。ジ
クロロメタン（35ml）を加え、そしてこの反応混合物を
室温で24H撹拌し、次いで真空濃縮した。その残渣を10
％の水性クエン酸（330ml）及び酢酸エチル（200ml）で
分配し、そして相分離させた。その有機相を真空濃縮
し、そしてその残渣をDMF（60ml）に溶かした。得られ
る溶液を０℃に保った10％の水性クエン酸溶液（400m
l）に滴下した。沈殿化合物を集め、そして氷冷水で洗
い、そして真空乾燥オーブンの中で乾かした。乾燥化合
物をDMF（40ml）に溶かし、そしてHONSu（1.63g,14.2mm
ol）を加えた。得られる混合物にジクロロメタン（51m
l）中のDCC（2.66mg,12.9mmol）の溶液を加えた。この
反応混合物を室温で64h撹拌し、そして沈殿化合物を濾
過除去した。この沈渣をｎ−ヘプタン/2−プロパノール
から再結晶化させ、表題の化合物を得た（4.96g,68
％）。

実施例45 Arg^26,34Lys³⁸（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ^α−オク
タデカノイル）））−GLP−１（７−38）−OHの合成 Arg^26,34−GLP−１（７−38）−OH（28mg,7.9μmo
l）、EDPA（28.6mg,221.5μmol）、NMP（1.96ml）及び
水（1.96ml）の混合物を室温で5min静かに振盪させた。
得られる混合物に、実施例44に記載の通りにして調製し
たNMP（448μｌ）中のＮ^α−オクタデカノイル−Glu（O
NSu）−OBu^t（17.93mg,31.6μmol）の溶液を加え、その
反応混合物を室温で2h静かに振盪した。その反応を50％
の水性エタノール（1.3ml）中のグリシン（13.1mg,174
μmol）の溶液の添加により停止させた。0.5％の水性酢
酸アンモニウム溶液（120ml）を加え、そして得られる
混合物を２部に分けた。各部をVarian 5g C8 Mega Bond
Elut（登録商標）カートリッジ上に固定し、その固定
化化合物を５％の水性アセトニトリル（25ml）で洗い、
そして最後にTFA（25ml）による溶出によりカートリッ
ジから遊離させた。合わせた溶出液を室温で１時間25分
放置し、次いで真空乾燥した。その残渣をシアノプロピ
ルカラム（Zorbax 300 SB−CN）及び標準のアセトニト
リル/TFA系を利用するカラムクロマトグラフィーにより
精製した。そのカラムは65℃に加熱し、そしてアセトニ
トリル勾配は60分かけて０→100％とした。表題の化合
物（3.6mg,11％）を単離し、そしてその生成物をPDMSに
より分析した。プロトン化分子イオンのm/z値は3940±
３であった。かくして得られる分子量は3939±3amuであ
った（理論値3937amu）。

生物学的発見 s.c.投与後のGLP−１誘導体の遅延 本発明のいくつかのGLP−１誘導体の遅延を下記の方
法を利用し、健康なブタへのsc投与後の血漿中でのその
濃度をモニターすることにより決定した。比較のため、
sc投与後のGLP−１（７−37）の血漿濃度も追跡した。
その結果を表１に示す。本発明のその他のGLP−１誘導
体の遅延は同じようにして決定できる。

ブタ（デュロック（Duroc）50％、ヨークシャー（Yor
kshire）25％、ダニッシュ・ランドレース（Dunish Lan
drace）25％、約40kg）を実験開始から絶食させた。各
ブタに体重1kg当り0.5nmolの試験化合物を50μＭの等張
溶液（5mMのリン酸、pH7.4,0.02％のTween（登録商標）
−20（Merck）、45mg/mlのマンニトール（パイロジェン
フリー、Novo Nordisk）中で投与した。血液サンプルを
表１に表示の時間において頚静脈中のカテーテルから採
取した。5mlの血液を175μｌの下記の溶液を含む冷却ガ
ラスの中に注いだ:0.18MのEDTA,1500KIE/mlのアプロチ
ニン（Novo Nordisk）及び３％のバシトラシン（Sigm
a）、pH7.4。30分以内で、サンプルを５〜6000^＊ｇで10
分遠心分離した。温度を４℃に保った。上清液を別のガ
ラスに分注し、そして使用するまで−20℃で保存した。

ペプチドの血漿濃度はGLP−１（７−37）のＮ末端領
域に特異的なモノクローナル抗体を利用してRIAにより
決定した。交差反応性はGLP−１（１−37）及びGLP−１
（８−36）アミドとでは１％未満、そしてGLP−１（９
−37）、GLP−１（10−36）アミド及びGLP−１（11−3
6）アミドとでは＜0.1％であった。全手順を４℃で実施
した。

アッセイは下記の通りに実施した:100μｌの血漿を27
1μｌの96％のエタノールと混合し、ボルテックスミキ
サーを用いて混合し、そして2600^＊ｇで30分遠心分離し
た。その上清液をMinisorp管にデカンテーションし、そ
して完璧にエバポレーションした（Savant Speedvac AS
290）。そのエバポレーション残渣を80mMのNaH₂PO₄/Na₂
HPO₄,0.1％のHSA（Orpha 20/21,Behring）、10mMのEDT
A,0.6mMのチオメルサール（Sigma）、pH7.5より成るア
ッセイバッファーの中で再構築した。サンプルはその予
想される濃度に適する容量で再構築し、そして30分かけ
て再構築させた。300μｌのサンプルに、40mMのNaH₂PO₄
/Na₂HPO₄,0.1％のHSA 0.6mMのチオメサール、pH7.5を含
む希釈バッファー中の100μｌの抗体溶液を加えた。非
特異的なサンプルは300μｌのバッファーを100μｌの希
釈バッファーと混合することにより調製した。個々の標
準品は300μｌのアッセィバッファーに溶解した凍結乾
燥ストックから調製した。サンプルを全てMinisorp管の
中で前述の抗体と72hプレインキュベーションさせた。
６〜7000CPMを含む希釈バッファー中の200μｌのトレー
サーを加え、サンプルを混合し、そして48hインキュベ
ーションした。１リットルのヘパリン安定化牛血漿当り
200μｌの懸濁物1.5ml及び40mMのNaH₂PO₄/NaHPO₄,0.6mM
のチオメサール、pH7.5中の18g/lの活性炭素（Merck）
を各管に加えた。使用前に、この懸濁物を混合し、そし
て４℃で2h放出した。サンプルは全て４℃で1hインキュ
ベーションし、そして3400^＊ｇで25分遠心分離した。遠
心分離の直後、その上清液をデカンテーションし、そし
てγ−カウンターで計測した。サンプル中の濃度を個別
の標準曲線から計算した。以下の血漿濃度が、個々の化
合物の最大濃度の％として計算して得られた（ｎ＝
２）： 表１から明らかな通り、本発明のGLP−１誘導体はGLP
−１（７−37）と比べて遅延型作用プロフィールを有
し、そしてGLP−１（７−37）よりも血漿の中ではるか
に長く持続する。また、血漿中のピーク濃度が達せられ
る時間は選定した特定のGLP−１誘導体に依存して広い
限界内で変更することが表１から明らかである。

クローニング化ヒトGLP−１レセプターを発現する細胞
系内でのcAMP形成の刺激 GLP−１誘導体の効能を実証するため、クローニング
化ヒトGLP−１レセプターを発現する細胞系内でのcAMP
の形成を刺激するその能力について試験した。EC₅₀を用
量応答曲線から計算した。

ヒト膵臓GLP−１レセプターを発現するベビーハムス
ター腎臓（BHK）細胞を使用した（Knudsen and Pridal,
1996,Eur.J.Pharm.318,429−435）。血漿膜はバッファ
ー（10mmol/lのトリス−HCl及び30mmol/lのNaCl,pH7.4;
更には、1mmol/lのジチオスレイトール、5mg/lのロイペ
プチン（Sigma,St.Louis,MO,USA）、5mg/lのペプスタチ
ン（Sigma,St.Louis,MO,USA）、100mg/lのバシトラシン
（Sigma,St.Louis,MO,USA）及び16mg/lのアプロチニン
（Novo Nordisk A/S,Bagsvaerd,Denmark）を含む）の中
でのホモジナイズにより調製した（Adelhorstら、1994,
J.Biol.Chem.269,6275）。このホモジネート物を41w/v
％のマクロースの層の上で遠心分離した。二層の間の白
色バンドをバッファーに希釈し、そして遠心分離した。
血漿膜を使用時まで−80℃で保存した。

アッセイは96穴マイクロタイタープレートの中で140
μｌの総容量で実施した。使用したバッファーは50mmol
/lのトリス−HCl,pH7.4,1mmol/lのEGTA,1.5mmol/lのMgS
O₄,1.7mmol/lのATP,20mMのGTP,2mmol/lの３−イソブチ
ル−１−メチルキサンチン、0.01％のTween−20及び0.1
％のヒト血清アルブミン（Reinst,Behringwerke AG,Mar
burg,Germany）とした。作動活性について試験する化合
物をバッファーに溶解して希釈し、膜調製品に加え、そ
してこの混合物を37℃で2hインキュベーションした。反
応は25μｌの0.05mol/lのHClの添加により停止させた。
サンプルをシンチレーション近似アッセイ（RPA 538,Am
ersham,UK）によるcAMPの分析の前に10培希釈した。以
下の結果が得られた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 １４７０／９６ (32)優先日 平成８年12月20日(1996．12．20) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (72)発明者 ニエルセン，ペール フランクリン デンマーク国，デーコー―3500 ベレー セ，ダルセーパルク 59 (56)参考文献 米国特許5512549（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07K 14/00 - 14/66 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (11)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】GLP−１親ペプチドの誘導体であって、Arg
   ³⁴ーGLP−１（７−37）であり、当該親ペプチドに含ま
   れているLys残基のε−アミノ基にスペーサーを介して
   付加されたCH₃（CH₂）₁₀CO−,CH₃（CH₂）₁₂CO−,CH₃（C
   H₂）₁₄CO−,CH₃（CH₂）₁₆CO−,CH₃（CH₂）₁₈CO−,CH
   ₃（CH₂）₂₀CO−及びCH₃（CH₂）₂₂CO−から成る群から選
   ばれた１個のみの親油性置換基を有し、GLP−１（７−3
   7）と比べて遅延した活性プロフィールを有する、GLP−
   １親ペプチドの誘導体。
2. 【請求項２】前記スペーサーがCysを除くアミノ酸残基
   であるか、又はジペプチドである、請求項１記載の誘導
   体。
3. 【請求項３】前記スペーサーがGly−Lysである、請求項
   ２記載の誘導体。
4. 【請求項４】前記スペーサーがグルタミルである、請求
   項２記載の誘導体。
5. 【請求項５】Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ
   ^α−ヘキサデカノイル）））−GLP−１（７−37）であ
   る、請求項１〜４のいずれか１項記載の誘導体。
6. 【請求項６】Arg³⁴Lys²⁶（Ｎ^ε−（γ−グルタミル（Ｎ
   ^α−テトラデカノイル）））−GLP−１（７−37）であ
   る、請求項１〜４のいずれか１項記載の誘導体。
7. 【請求項７】請求項１〜６のいずれか１項記載の誘導体
   及び薬理学的に許容されるビヒクル又は担体を含んで成
   る、薬理組成物。
8. 【請求項８】界面活性剤を更に含んで成る、請求項７記
   載の薬理組成物。
9. 【請求項９】請求項１〜６のいずれか１項記載の誘導体
   を含んで成る、非インスリン依存性慢性糖尿病の処置の
   ための医薬品。
10. 【請求項１０】請求項１〜６のいずれか１項記載の誘導
    体を含んで成る、インスリン依存性慢性糖尿病の処置の
    ための医薬品。
11. 【請求項１１】請求項１〜６のいずれか１項記載の誘導
    体を含んで成る、肥満の処置のための医薬品。