ES2397659T3 - Mezclas de amilina e insulina - Google Patents
Mezclas de amilina e insulina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2397659T3 ES2397659T3 ES07726938T ES07726938T ES2397659T3 ES 2397659 T3 ES2397659 T3 ES 2397659T3 ES 07726938 T ES07726938 T ES 07726938T ES 07726938 T ES07726938 T ES 07726938T ES 2397659 T3 ES2397659 T3 ES 2397659T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- amylin
- pharmaceutical composition
- insulin
- peptide
- human
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 186
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 title claims description 100
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims description 91
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims description 86
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title description 120
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 109
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 title description 57
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 169
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 54
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 47
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims abstract description 47
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002954 glycerophosphoglycerol group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 101001081479 Homo sapiens Islet amyloid polypeptide Proteins 0.000 claims description 20
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 19
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 9
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 8
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 7
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 7
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 abstract description 16
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 42
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 42
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 29
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 26
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 26
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 25
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 23
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 23
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 23
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 21
- JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M thioflavine T Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=[N+](C)C2=CC=C(C)C=C2S1 JADVWWSKYZXRGX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 20
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 description 20
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000009471 action Effects 0.000 description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 description 17
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 16
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 15
- JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N chembl1210015 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@]3(O[C@@H](C[C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C3)C(O)=O)O2)O)[C@@H](CO)O1)NC(C)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 JUFFVKRROAPVBI-PVOYSMBESA-N 0.000 description 15
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 13
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 13
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 12
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 12
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 12
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 229940099093 symlin Drugs 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 10
- UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N glp-1 (1-37) amide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 UKVFVQPAANCXIL-FJVFSOETSA-N 0.000 description 10
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102220092852 rs754853086 Human genes 0.000 description 10
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N glycylglycine Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC([O-])=O YMAWOPBAYDPSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 8
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 8
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 6
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 6
- 108091005466 amylin receptors Proteins 0.000 description 6
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 5
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 108010008488 Glycylglycine Proteins 0.000 description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940043257 glycylglycine Drugs 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 229940127438 Amylin Agonists Drugs 0.000 description 3
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 3
- 241000972773 Aulopiformes Species 0.000 description 3
- 206010004716 Binge eating Diseases 0.000 description 3
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 3
- 108010001789 Calcitonin Receptors Proteins 0.000 description 3
- 102100038520 Calcitonin receptor Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 3
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000014679 binge eating disease Diseases 0.000 description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 150000002319 glycerophosphoglycerols Chemical group 0.000 description 3
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical class OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 3
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 3
- 235000019515 salmon Nutrition 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N Amitriptyline hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KFYRPLNVJVHZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000252203 Clupea harengus Species 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 2
- 239000006173 Good's buffer Substances 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102000005237 Isophane Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108010081368 Isophane Insulin Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 2
- 241000277275 Oncorhynchus mykiss Species 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N caninsulin Chemical compound [Zn].C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC3N=CN=C3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1C=NC=N1 LEMUFSYUPGXXCM-JNEQYSBXSA-N 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 235000019514 herring Nutrition 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229940006445 isophane insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 241000881711 Acipenser sturio Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 241000670727 Amida Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001433 C-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 101100533230 Caenorhabditis elegans ser-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010040512 Clupeine Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- 101000741435 Homo sapiens Calcitonin receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N Iridin Natural products O(C)c1c(O)c2C(=O)C(c3cc(OC)c(OC)c(O)c3)=COc2cc1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 LNQCUTNLHUQZLR-VNPYQEQNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 1
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical group CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 108010070346 Salmine Proteins 0.000 description 1
- 241001622901 Scomberomorus commerson Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- -1 anionic lipid Chemical class 0.000 description 1
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001484 arginines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 108010015174 exendin 3 Proteins 0.000 description 1
- LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N exendin-3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@H](C)O)[C@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LMHMJYMCGJNXRS-IOPUOMRJSA-N 0.000 description 1
- 235000019688 fish Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 108010047623 iridine Proteins 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- CSHFHJNMIMPJST-HOTGVXAUSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 CSHFHJNMIMPJST-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- TVHCXXXXQNWQLP-DMTCNVIQSA-N methyl (2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O TVHCXXXXQNWQLP-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229940112879 novolog Drugs 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940070353 protamines Drugs 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005477 standard model Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008181 tonicity modifier Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Composición soluble farmacéutica para administración parenteral, que comprende un péptido de amilina einsulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana, donde el pH de dicha composición farmacéutica o una soluciónreconstituida de dicha composición farmacéutica es de pH 6,5 a pH 9,0, y que comprende además un tensioactivoaniónico donde dicho tensioactivo aniónico es un derivado de glicerofosfoglicerol seleccionado del grupo queconsiste en derivado de dimiristoil o 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1-glicerol) (DMPG).
Description
Mezclas de amilina e insulina
Campo de la invención
[0001] La presente invención se refiere al campo de las composiciones farmacéuticas. Más específicamente, la invención pertenece a las composiciones farmacéuticas que comprenden dos péptidos diferentes farmacéuticamente activos.
Antecedentes de la invención
[0002] Diabetes mellitus es un trastorno metabólico en el que la capacidad para utilizar glucosa es parcialmente o completamente perdida. Aproximadamente el 5% de todas las personas sufren de diabetes y la enfermedad se acerca a proporciones epidémicas. Desde la introducción de la insulina en los años 20, esfuerzos continuos se han hecho para mejorar el tratamiento de diabetes mellitus. Ya que la gente que sufre de diabetes está sujeta a tratamiento crónico durante diferentes décadas, hay mayor necesidad de formulaciones de insulina seguras, adecuadas y que mejoren la calidad de vida.
[0003] En el tratamiento de diabetes mellitus, muchas variedades de formulaciones de insulina han sido usadas y sugeridas, tal como insulina regular, insulina isofánica (designada NPH), suspensiones de zinc de insulina (tal como Semilente®, Lente® y Ultralente®) e insulina isofano bifásica. Algunas de las formulaciones de insulina comercial disponibles se caracterizan por una aparición rápida de acción y otras formulaciones tienen una aparición relativamente lenta pero muestran una acción más o menos prolongada. Las formulaciones de insulina de acción rápida son normalmente soluciones de insulina, mientras que las formulaciones de insulina de acción retardada pueden ser suspensiones con insulina en forma amorfa y/o cristalina precipitadas por adición de sales de zinc solo o por adición de protamina o por una combinación de ambos.
[0004] Normalmente, las formulaciones de insulina se administran por inyección subcutánea. Lo importante para el paciente es el perfil de acción de la formulación de insulina que es la acción de la insulina en el metabolismo de glucosa como función del tiempo desde la inyección. En este perfil, entre otras cosas, el tiempo para la aparición, el valor máximo y la duración total de la acción son importantes. Una variedad de formulaciones de insulina con diferentes perfiles de acción es deseada y solicitada por los pacientes.
[0005] La insulina humana consiste en dos cadenas de polipéptidos, las cadenas denominadas A y B que contienen 21 y 30 residuos de aminoácidos, respectivamente. Las cadenas A y B se interconectan por dos puentes de disulfuro de cistina. La insulina de la mayoría de las demás especies tiene una construcción similar, pero puede no contener los mismos residuos de aminoácidos en las mismas posiciones. En la última década varios análogos de insulina humana han sido desarrollados. Ellos están diseñados para perfiles de acción particulares, es decir de acción rápida
o acción prolongada.
[0006] Otro péptido de interés en el tratamiento de diabetes es amilina. La amilina humana es un péptido de 37 aminoácidos de longitud que tiene propiedades físico químicas que hacen problemático su uso como un fármaco. En particular, tiene una tendencia a fibrilar ex-vivo y a hacerse inefectivo debido a la precipitación. Hay actualmente en el mercado un producto de fármaco llamado Symlin que contiene un análogo de amilina humana (pramlintida) donde los tres aminoácidos en posiciones 25, 28 y 29 son sustituidos por prolina. Esto mejora sustancialmente la tendencia de fibrilación. No obstante, incluso la pramlintida es difícil dejar en solución con pH neutro y es por lo tanto proporcionada en una solución acídica, es decir Symlin.
[0007] Las acciones de la amilina en relación con la diabetes son: reducción de ingesta de alimentos conduciendo a peso corporal inferior, vaciado gástrico más lento, suavizado de perfiles de glucosa postprandial y reducción de la liberación excesiva de glucagón diabético (A. Young, Amylin: Physiology and Pharmacology, Academic Press (2005)). En general, las acciones de amilina son mediadas vía receptores del sistema nervioso central (CNS, por su sigla en inglés) identificados mejor que directamente en los órganos de objetivo.
[0008] Symlin se aprueba como un fármaco de complemento con insulina. Ensayos clínicos han revelado mejorado HbA1c en el orden de 0,3-0,6, un perfil de glucosa en sangre postprandial más suavizado y menos profundo y una reducción del peso corporal a diferencia del tratamiento con insulina solo. Symlin es habitualmente administrado como una inyección separada en un sitio de inyección separado tres veces al día. Si el paciente también usa tres inyecciones de insulina al día, este tendrá un total de seis inyecciones diarias.
[0009] La terapia de Symlin está limitada por las náuseas como un efecto secundario. Las náuseas se relacionan con la dosis pero tienen una tendencia a disminuir con el tiempo. El perfil farmacocinético de Symlin lleva a variaciones más bien grandes en los niveles de plasma a lo largo del día. Symlin tarda aproximadamente 20 minutos después de una inyección subcutánea en alcanzar Cmax y plasma t½ alrededor de 20 minutos. En última instancia esto lleva a una necesidad de tres o más inyecciones diarias de Symlin para mantener la concentración plasmática farmacológica sin efectos secundarios sustanciales. Incluso con tres inyecciones diarias Symlin no imita el perfil de liberación natural de amilina muy bien. Amilina se libera como picos relacionados con la comida con una duración cerca de 3-6 horas a diferencia de la duración de hora 1-1½ de un perfil de Symlin inyectado. La amilina también tiene un nivel sustancial basal que es no imitado por Symlin (A. Young, Amylin: Physiology and Pharmacology, Academic Press (2005)).
[0010] Sería útil proporcionar una composición farmacéutica que combine un péptido de amilina y un péptido de insulina relacionada con la comida en una solución estable con el objetivo de ser capaz de imitar mejor el perfil fisiológico de los péptidos en un paciente en respuesta al metabolismo de glucosa y limitar el número de inyecciones diarias.
Breve descripción de los dibujos
[0011]
Figura 1 ilustra la solubilidad de una mezcla de la pramlintida análoga de amilina (25,28,29Pro- h-amilina) y insulinaA21G, B28D,desB30 contra pH.
Figura 2 ilustra la estabilidad física de una mezcla que contiene insulinaA21G,B28D ,desB30 y pramlintida (25,28,29Pro- hamilina) usando un Ensayo de fibrilación de ThT.
Figura 3 ilustra la solubilidad de una mezcla de pramlintida análoga de amilina (25,28,29Pro- h-amilina) e insulinaA21G,B28E, desB30 contra pH.
Figura 4 ilustra la estabilidad física de una mezcla de insulinaA21G, B28E , desB30 y la pramlintida análoga de amilina (25,28,29Pro- h-amilina) usando un ensayo de fibrilación de ThT.
Figura 5 ilustra la solubilidad de una mezcla de 0,6 mM insulinaB28D, 0,2 mM Zn(Ac)2, 0,15 mM pramlintida (25,28,29Pro- h-amilina) contra pH.
Figura 6 ilustra la solubilidad de una mezcla de 0,6mM InsulinaB28D, 0,2 mM Zn(Ac)2, 0,1 mM pramlintida (25,28,29Pro-h-amilina), 16mM fenol, 16mM m-cresol, 3000 ppm Poloxamer-188.
Figura 7 ilustra el efecto de un fosfolípido en la estabilidad física de una mezcla que contiene InsulinaB28D y pramlintida (25,28,29Pro- h-amilina).
Figura 8 ilustra la solubilidad de una mezcla de 0,6 mM InsulinaB28D, 0,2 mM Zn(Ac)2, 100 μM pramlintida (25,28,29Pro-h-amilina), 30 mM fenol y 3 mM 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1-glicerol) (DMPG).
Figura 9 ilustra la estabilidad física de mezclas con InsulinaB28D, pramlintida (25,28,29Pro- h-amilina) y DMPG usando un ensayo de fibrilación de ThT.
Figura 10 ilustra que el curso de tiempo para formación de fibrilla puede ser descrito por una curva sigmoide.
Resumen de la invención
[0012] Un objeto de la presente invención es proporcionar una composición farmacéutica soluble para administración
parenteral, que comprende un péptido de amilina e InsulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana.
[0013] Otro objeto de la invención es proporcionar un método para tratamiento de hiperglicemia.
Definiciones
[0014] Lo siguiente es una definición detallada de algunos de los términos usados en la especificación.
[0015] El término "cantidad efectiva" como se utiliza en este caso significa una dosificación que es suficiente para que el tratamiento del paciente sea eficaz comparado con la no existencia de tratamiento.
[0016] El término "medicamento" como se utiliza en este caso significa una composición farmacéutica adecuada para administración de los compuestos farmacéuticamente activos a un paciente.
[0017] El término "composición farmacéutica" como se utiliza en este caso significa un producto que comprende un compuesto activo o un derivado de sal opcionalmente junto con excipientes farmacéuticos tal como un tampón, conservante y modificador de tonicidad, dicha composición farmacéutica siendo útil para tratar, prevenir o reducir la gravedad de una enfermedad o trastorno mediante administración de dicha composición farmacéutica a una persona. Así, una composición farmacéutica es también conocida en la técnica como una fórmula farmacéutica.
[0018] El término "composición farmacéutica soluble" como se utiliza en este caso significa un péptido de amilina que es sustancialmente soluble y un péptido de insulina relacionada con la comida que es sustancialmente soluble en la composición combinada. Así, una composición farmacéutica soluble predisuelta será sustancialmente soluble y una composición farmacéutica soluble que tiene que ser reconstituida será sustancialmente soluble una vez que haya sido disuelta en el líquido de reconstitución prescrito. Debe entenderse que el pH de una composición farmacéutica que tiene que ser reconstituida es el valor de pH que se mide en la composición reconstituida producida por reconstitución en el líquido de reconstitución prescrito a temperatura ambiente.
[0019] El término "aceptable farmacéuticamente" como se utiliza en este caso significa adecuado para aplicaciones normales farmacéuticas, es decir dando lugar a efectos secundarios no serios tal como eventos adversos en pacientes etc.
[0020] El término "tampón" como se utiliza en este caso se refiere a un compuesto químico en una composición farmacéutica que reduce la tendencia de pH de la composición a cambiar en el tiempo como de otra manera ocurriría debido a reacciones químicas. Tampones incluyen productos químicos tal como fosfato sódico, TRIS, glicina y citrato sódico.
[0021] El término "conservante" como se utiliza en este caso se refiere a un compuesto químico que se añade a una composición farmacéutica para prevenir o retrasar la actividad microbiana (crecimiento y metabolismo). Ejemplos de conservantes aceptables farmacéuticamente son fenol, m-cresol y una mezcla de fenol y m-cresol.
[0022] El término "agente de isotonicidad" como se utiliza en este caso se refiere a un compuesto químico en una composición farmacéutica que sirve para modificar la presión osmótica de la composición farmacéutica de modo que la presión osmótica se acerque a la del plasma humano. Agentes de isotonicidad incluyen NaCl, glicerol, manitol etc.
[0023] El término "estabilizador" como se utiliza en este caso se refiere a productos químicos añadidos a composiciones farmacéuticas que contienen péptidos para estabilizar el péptido(s), es decir para aumentar el tiempo de conservación y/o tiempo en uso de tales composiciones. Ejemplos de estabilizadores usados en formulaciones farmacéuticas son L-glicina, L-histidina, arginina, polietilenglicol y carboximetilcelulosa.
[0024] El término "tensioactivo" como se utiliza en este caso se refiere a cualquier molécula o ión que esté compuesto de una parte hidrosoluble (hidrofílica), la cabeza, y un segmento liposoluble (lipofílico), la cola, como por ejemplo se ha descrito en "Surfactants and Polymers in Aqueous Solution", 2nd ed. by K. Holmberg, B. Lindman et. al.. Los tensioactivos se acumulan preferiblemente en interfaces, la parte hidrofílica se orienta hacia el agua (fase hidrofílica) y la parte lipofílica hacia la fase hidrofóbica u oleosa (es decir., aire, aceite etc.). La concentración en la que los tensioactivos empiezan a formar micelas es conocida como la concentración de micela crítica o CMC. Además, tensioactivos bajan el tensión superficial de un líquido. Tensioactivos son también conocidos como compuestos amfipáticos. El término "detergente" es un sinónimo usado para tensioactivos en general.
[0025] El término "tratamiento de una enfermedad" como se utiliza en este caso significa la gestión y cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, condición o trastorno. El propósito del tratamiento es combatir la enfermedad, condición o trastorno. Tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, condición o trastorno al igual que para aliviar los síntomas o complicaciones asociadas a la enfermedad, condición o trastorno.
[0026] El término "prevención de una enfermedad" como se utiliza en este caso se define como la gestión y cuidado de un individuo que corre el riesgo de desarrollar la enfermedad antes de la aparición clínica de la enfermedad. El propósito de la prevención es combatir el desarrollo de la enfermedad, condición o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir o retardar la aparición de los síntomas o complicaciones y para prevenir o retardar el desarrollo de enfermedades, condiciones o trastornos relacionados.
[0027] El término "análogo" como se utiliza en este caso en referencia a un péptido significa un péptido modificado donde uno o más residuos de aminoácidos del péptido han sido sustituidos por otros residuos de aminoácidos y/o donde uno o más residuos de aminoácidos han sido eliminados del péptido y/o donde uno o más residuos de aminoácidos han sido añadidos al péptido. En un aspecto de la invención, tal adición o deleción de residuos de aminoácidos puede tener lugar en el N-terminal del péptido y/o en el C-terminal del péptido. En una forma de realización un análogo comprende menos de 8 modificaciones (sustituciones, deleciones, adiciones) con respecto al péptido nativo. En una forma de realización un análogo comprende menos de 7 modificaciones (sustituciones, deleciones, adiciones) con respecto al péptido nativo. En una forma de realización un análogo comprende menos de 6 modificaciones (sustituciones, deleciones, adiciones) con respecto al péptido nativo. En otra forma de realización un análogo comprende menos de 5 modificaciones (sustituciones, deleciones, adiciones) con respecto al péptido nativo. En otra forma de realización un análogo comprende menos de 4 modificaciones (sustituciones, deleciones, adiciones) con respecto al péptido nativo. En otra forma de realización un análogo comprende menos de 3 modificaciones (sustituciones, deleciones, adiciones) con respecto al péptido nativo. En otra forma de realización un análogo comprende menos de 2 modificaciones (sustituciones, deleciones, adiciones) con respecto al péptido nativo. En otra forma de realización un análogo comprende sólo una única modificación (sustitución, deleción, adición) con respecto al péptido nativo.
[0028] En una forma de realización, la modificación(es) son sustitución(es). En otra forma de realización, la modificación(es) son deleción(es). En otra forma de realización, la modificación(es) son adición(es).
[0029] El término "derivado" como se utiliza en este caso en relación con un péptido significa una proteína progenitora químicamente modificada o un análogo de la misma, donde al menos un sustituyente no está presente en la proteína progenitora o un análogo del mismo, es decir una proteína progenitora que ha sido modificada de manera covalente. Modificaciones típicas son amidas, carbohidratos, grupos de alquilo, grupos de acilo, ésteres, PEGilaciones y similares. Ejemplos de derivados de insulina humana son treonina metil ésterB30 insulina humana y N£B29-tetradecanoilo des(B30) insulina humana.
[0030] El término "péptido de insulina" como se utiliza en este caso significa un péptido que es insulina humana o una insulina humana químicamente modificada, tal como un análogo o un derivado.
[0031] El término "insulina humana" como se utiliza en este caso significa la hormona humana cuya estructura y propiedades son bien conocidas. Insulina humana tiene dos cadenas de polipéptidos que se conectan por puentes de disulfuro entre residuos de cisteína, a saber la cadena A y la cadena B. La cadena A es un péptido de aminoácido 21 y la cadena B es un péptido de aminoácido 30, las dos cadenas se conectan por tres puentes de disulfuro: uno entre las cisteínas en la posición 6 y 11 de la cadena A, el segundo entre la cisteína en la posición 7 de la cadena A y la cisteína en la posición 7 de la cadena B y el tercero entre la cisteína en la posición 20 de la cadena A y la cisteína en la posición 19 de la cadena B.
[0032] Las mutaciones en la molécula de insulina se denominan en el superíndice que declara la cadena (A o B), la posición, y el código de letra único para el aminoácido que sustituye el aminoácido nativo. Por "desB30" se entiende una cadena B de insulina natural o un análogo de la misma que carece del aminoácido B30. Así, insulinaA21G, B28D, desB30 humana es un análogo de insulina humana dónde las posición 21 de la cadena A se muta a glicina, la posición 28 de la cadena B se muta a ácido aspártico y la posición 30 de la cadena B es eliminada.
[0033] El término "péptido de insulina relacionada con la comida" como se utiliza en este caso significa un péptido de insulina que tiene un tiempo de acción inferior a 8 horas en modelos estándar de diabetes, por ejemplo desaparición y/o aparición farmacocinética en cerdos.
[0034] Preferiblemente, la insulina humana relacionada con la comida tiene un tiempo de acción inferior a aproximadamente 5 horas. Preferiblemente, la insulina relacionada con la comida tiene un tiempo de acción en el intervalo de 0 horas a aproximadamente 4 horas. Preferiblemente, la insulina relacionada con la comida tiene un tiempo de acción similar al que se observa para composiciones farmacéuticas comerciales de Actrapid®, Novolog®, Humalog® y Apidra®. El término "aproximadamente" en relación al tiempo de acción de insulinas significa + o - 30 minutos.
[0035] El término "péptido de amilina" como se utiliza en este caso significa un péptido que es amilina, un análogo o derivado de la misma o un agonista de amilina. Se entiende que agonistas de amilina biológicamente activos pueden tener un grupo de amida fijado al grupo ácido del residuo de terminal C vía un enlace peptídico.
[0036] Análogos de amilina humana (h-amilina) se pueden denominar por la posición o posiciones cambiadas en el superíndice seguido de las tres letras código para el aminoácido que sustituye el aminoácido o aminoácidos nativos si varios residuos se cambian al mismo aminoácido. Así, pramlintida se puede denominar como 25,28,29 Pro-h-amilina indicando que las posiciones 25, 28 y 29 en la amilina humana han sido cambiadas a prolina. Por "des-1Lys" se entiende que falta la lisina en la posición 1, por ejemplo, des-1Lys18Arg25,28Pro-h-amilina es una amilina humana análoga dónde la lisina en la posición 1 falta, el aminoácido en la posición 18 se cambia a una arginina y los dos aminoácidos en posiciones 25 y 28 se cambian a una prolina.
[0037] El término "punto isoeléctrico" como se utiliza en este caso significa el valor de pH donde la carga de red total de una macromolécula tal como un péptido es cero. En péptidos puede haber diferentes grupos cargados y en el punto isoeléctrico la suma de todas estas cargas es cero. En un pH por encima del punto isoeléctrico la carga neta total del péptido será negativa, mientras que en valores de pH por debajo del punto isoeléctrico la carga neta total del péptido será positiva.
[0038] El término "reconstituido" como se utiliza en este caso en referencia a una composición farmacéutica significa una composición acuosa que ha sido formada por la adición de agua a un material sólido que comprende el ingrediente farmacéutico activo. Composiciones farmacéuticas para reconstitución son aplicadas donde no se puede producir una composición líquida con tiempo de conservación aceptable. Un ejemplo de una composición farmacéutica reconstituida es la solución que resulta cuando el agua de adición a una composición liofilizada. La solución es frecuentemente para administración parenteral y así el agua para inyección es típicamente usado para reconstituir el material sólido.
[0039] El término "aproximadamente" como se utiliza en este caso en relación a la concentración de un péptido en una composición farmacéutica significa más o menos 10%. Por lo tanto, la concentración "aproximadamente 5 mg/mL insulina" significa una concentración de 4,5 mg/mL insulina a 5,5 mg/mL insulina. En una forma de realización, dónde el término "aproximadamente" se usa, el valor correspondiente o intervalo incluye el valor o intervalo exacto como si el término no estuviera presente. Descripción de la invención
[0040] En un aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica soluble para administración parenteral, que comprende un péptido de amilina e insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana, donde el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de pH 6,5 a pH 9,0 y que comprende además un tensioactivo aniónico donde dicho tensioactivo aniónico es un derivado de glicerofosfoglicerol seleccionado del grupo que consiste en derivado de dimiristoil o 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosforac-(1-glicerol) (DMPG).
[0041] En otro aspecto de la invención, el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de aproximadamente pH 6,8 a aproximadamente pH 8,0. En otro aspecto de la invención, el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de aproximadamente pH 7,0 a aproximadamente pH 7,8. En otro aspecto de la invención, el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de aproximadamente pH 7,2 a aproximadamente pH 7,6.
[0042] En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica es una solución. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica es un sólido. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica debe ser reconstituida con una solución acuosa, tal como un tampón o agua para inyección. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica es adecuada para administración por inyección o infusión. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica es adecuada para administración subcutánea. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica es adecuada para administración intramuscular. En otro aspecto de la invención, la composición farmacéutica es adecuada para administración intravenosa.
[0043] Otra forma de realización la presente invención se refiere a una composición farmacéutica donde el péptido de insulina relacionada con comida tiene una acción temporal inferior a 4 horas.
[0044] En otra forma de realización de la invención, la concentración de dicho péptido de insulina relacionada con la comida en dicha composición farmacéutica está en el intervalo de aproximadamente 1,6 mg/mL a aproximadamente 5,6 mg/mL, o de aproximadamente 2,6 mg/mL a aproximadamente 4,6 mg/mL, o de aproximadamente 3,2 mg/mL a aproximadamente 4,0 mg/mL. En otra forma de realización de la invención, la concentración de dicho péptido de insulina relacionada con la comida está en el intervalo de aproximadamente 1,2 mg/mL a aproximadamente 5,6 mg/mL.
[0045] En otra forma de realización de la invención, la concentración de dicho péptido de insulina relacionada con la comida en dicha composición farmacéutica está en el intervalo de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL, o de aproximadamente 2,5 mg/mL a aproximadamente 8,75 mg/mL, o de aproximadamente 3,5 mg/mL a aproximadamente 8,75 mg/mL, o de aproximadamente 5 mg/mL a aproximadamente 8,75 mg/mL.
[0046] En otra forma de realización de la invención, la composición farmacéutica comprende dos péptidos de insulina diferentes.
[0047] En un aspecto de la invención, el péptido de amilina es amilina, una amilina análoga o una agonista de amilina.
[0048] "Amilina" como se usa aquí se refiere a compuestos tal como aquellos descritos en las patentes estadounidenses 5,124,314 y 5,234, 906, los cuales se incorporan aquí por referencia. El término incluye, pero no está limitado a, una hormona de péptido humano de 37 aminoácidos llamada amilina, que se cosecreta con insulina de �-células del páncreas. Amilina humana tiene la siguiente secuencia de aminoácidos: Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-su-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr (identidad SEC nº1). Así, la fórmula estructural es Lys-Cys-Asn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala- Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-Asn-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr-NH2 (identidad SEC nº 1) con un puente de disulfuro entre los dos residuos de Cys y un grupo de amida fijado al aminoácido C-terminal vía un enlace peptídico. El término también incluye variantes de amilina como presentes, y en la forma de aislable, en otras especies mamíferas. Respecto al compuesto de amilina de origen natural, el término incluye tal compuesto en forma aislada, purificada u otra que de otra manera no se encuentra en la naturaleza.
[0049] Un "agonista" de amilina se refiere a un compuesto que imita uno o más efectos (o actividades) de amilina in vitro o in vivo. Los efectos de amilina incluyen la capacidad para directa o indirectamente interactuar o enlazar con uno o más receptores que son activados o desactivado por amilina, por ejemplo, el ensayo de unión receptora y el ensayo de músculo sóleo descritos en los ejemplos 2 y 3, respectivamente, en WO 2004/037168. Preferiblemente, el agonista de amilina no es una calcitonina, que, como se utiliza en este caso, se refiere a la calcitonina de hormona de péptido humano y variaciones de especies de ésta, tal como de rata, salmón 10 y anguila (incluida calcitonina de anguila aminosubérica).
[0050] Un "análogo" (o "análogo" o "agonista análogo") de amilina se refiere a un compuesto que es similar en la estructura (p. ej., derivado de la secuencia de aminoácidos primaria de amilina por substitución de uno o más aminoácidos innaturales o naturales o peptidomiméticos) a la amilina e imita un efecto de amilina in vitro o in vivo. Análogos de amilina útil según la invención pueden también incluir fragmentos de amilina tal como aquellos descritos en EP 289287, cuyo contenido se incorpora aquí por referencia. Agonistas de amilina preferidos pueden también ser compuestos con como mínimo 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, o 99% de identidad de secuencia de aminoácidos con identidad SEC nº 1 y teniendo actividad de amilina. El péptido de amilina de la presente invención puede ser capaz de enlazar a o de otra manera directa o indirecta interactuar con un receptor de amilina, u otro receptor o receptores con los cuales la misma amilina pueda interactuar para suscitar una respuesta biológica, por ejemplo, reducción de la ingesta de alimento. Compuestos de la invención pueden enlazar un receptor de amilina con una afinidad mayor que 20 nM, 10 nM, 5 nM, y más preferiblemente con una afinidad mayor que 0,10 nM por ejemplo como determinado por el ensayo receptor de amilina de la sección "Métodos".
[0051] Análogos de amilina también incluyen amilina con inserciones, deleciones y/o sustituciones en al menos una
o más posiciones del aminoácido de identidad SEC nº 1. El número de inserciones, deleciones o sustituciones de aminoácido puede ser al menos 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, 15, 20, 25 o 30. Inserciones o sustituciones pueden ser con otros aminoácidos innaturales o naturales, aminoácidos sintéticos, peptidomiméticos u otros compuestos químicos.
[0052] Un "derivado" de amilina se refiere a una amilina que es químicamente modificada tal como amilina Nmetilada. En un aspecto de la invención, el péptido de amilina es amilina N-metilada en las posiciones 24 y 26, como se describe en Yan et al, PNAS, vol. 103, no. 7, p. 2046-2051, 2006.
[0053] Agonistas análogos ejemplares de amilina contemplados en el uso de la invención incluyen aquellos descritos en las patentes de EEUU 5,686,411, 6,114,304 y 6,410,511, que se incorporan aquí por referencia en su integridad.
[0054] Compuestos ejemplares incluyen, pero de forma no limitativa, des-1Lys-h-amilina, 28Pro-h-amilina, 25,28,29Proh-amilina, 18Arg25,28Pro-h-amilina y des-1Lys18Arg25,28 Pro-h-amilina, todos muestran actividad de amilina in vivo en animales de experimentación tratados, (p. ej. provocando hiperlactemia marcada seguida de hiperglicemia). Además de tener actividades características de amilina, se ha descubierto que algunos de los compuestos preferidos de la invención también poseen solubilidad más deseable y características de estabilidad cuando se compara con amilina humana. Ejemplos de estos compuestos incluyen 25Pro26Val28, 29Pro-h-amilina, 25,28,29Pro-h-amilina y 18Arg25,28Pro-h-amilina.
[0055] En un aspecto de la invención, dicho péptido de amilina es amilina humana. En un aspecto de la invención, dicho péptido de amilina es 25,28,29Pro-h-amilina (pramlintida). En otro aspecto de la invención, dicho péptido de amilina es metilado de amilina humana en la posición 24 y 26.
[0056] En un aspecto de la invención, la concentración de dicho péptido de amilina está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL o de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 4 mg/mL, o de aproximadamente 0,4 mg/mL a aproximadamente 1,2 mg/mL.
[0057] En otro aspecto de la invención, dicho péptido de insulina es insulinaB28D humana y dicho péptido de amilina es 25,28,29Pro- h-amilina. En otro aspecto de la invención, la concentración de 25,28,29Pro-h-amilina está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL y la concentración de insulinaB28D humana está en el intervalo de aproximadamente 0,3 mg/mL a aproximadamente 4,0 mg/mL. En aún otro aspecto de la invención, la concentración de 25,28,29Pro-h-amilina está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 4 mg/mL, y la concentración de insulinaB28D humana está en el intervalo de aproximadamente 0,36 mg/mL a aproximadamente 3,8 mg/mL.
[0058] En otro aspecto de la invención, dicho péptido de insulina es insulinaB3K,B29E humana y dicho péptido de amilina es 25,28,29Pro-h-amilina. En otro aspecto de la invención, la concentración de insulinaB3K,B29E humana está en el intervalo de aproximadamente 0,36 mg/mL a aproximadamente 4,0 mg/mL.
[0059] En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende además zinc y/o calcio. En un aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende además zinc. En otro aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende además calcio. En una forma de realización de la invención, la proporción molar de zinc para péptido de insulina es de 1/6½ mol/mol, preferible de 3/12 a 5/12 mol/mol. En otra forma de realización de la invención, la proporción molar de calcio para péptido de insulina es de 1/12 a 5/12 mol/mol, preferible de 1/6 a 1/3 mol/mol, tal como de 3/12 a 5/12 mol/mol.
[0060] Las composiciones farmacéuticas de la invención son químicamente estables y solubles al deseado pH. Por "soluble a un pH dado" se entiende que el péptido de insulina y/o el péptido de amilina contenido en la composición de la invención está completamente disuelto al pH de la composición donde métodos para determinar si el péptido de insulina y/o el péptido de amilina contenido en la composición de la invención está disuelto se conocen en la técnica.
[0061] En una forma de realización, la composición farmacéutica se puede someter a centrifugado durante 20 minutos a 30 000 g y luego el péptido de insulina y/o la concentración de péptido de amilina en el sobrenadante se puede determinar por RP- HPLC. Si esta concentración es igual dentro del error experimental que el péptido de insulina y/o la concentración de péptido de amilina originalmente usado para hacer la composición, luego el péptido de insulina y/o el péptido de amilina es completamente soluble en la composición de la invención.
[0062] En otra forma de realización, la solubilidad de la insulina y/o el péptido(s) de amilina en una composición de la invención pueden ser simplemente determinada examinando a ojo el contenedor en el que la composición es contenida. La insulina y/o el péptido(s) de amilina es soluble si la solución es clara para el ojo y no hay materia granulosa suspendida o precipitado en los lados/fondo del contenedor.
[0063] En otra forma de realización, la estabilidad física de la insulina y/o el péptido(s) de amilina en una composición de la invención se puede determinar por un ensayo de fibrilación de ThT para la evaluación de estabilidad física de formulaciones de proteína.
[0064] En una forma de realización de la invención, la composición farmacéutica según la invención es una composición farmacéuticamente "físico estable". El término "físico estable" como se usa en este contexto significa que el péptido de amilina y el péptido de insulina relacionada con la comida no se desestabilizan el uno al otro en la composición combinada, es decir la composición farmacéutica es tan físico estable como lo menos estable del péptido de amilina y el péptido de insulina relacionada con la comida solos. La físico estabilidad se puede determinar como se describe en el ensayo de fibrilación de ThT en "Métodos".
[0065] Por supuesto, debe entenderse por el experto en la materia que la solubilidad de la insulina y/o el péptido(s) de amilina en una composición de la invención puede ser afectada no sólo por la composición y su pH sino también por la temperatura y el tiempo en el que la composición es almacenada antes de medición de solubilidad. Por ejemplo, mientras que almacenar la composición de la invención a una temperatura de 45°C puede estrechar el intervalo de valores de pH donde se observa solubilidad, cualquier precipitación de la insulina y/o el péptido(s) de amilina de las composiciones de la invención observada a 45°C se puede invertir por reducción de la temperatura de la composición. Así, por ejemplo, si una composición es una solución clara (es decir, soluble) a 4°C a un pH dado entre pH 5-6 pero comienza a precipitar cuando está almacenada a 45°C, este precipitado será resuelto cuando la composición se almacene a 4°C después.
[0066] En una forma de realización de la invención, dicha composición farmacéutica comprende un conservante. En una forma de realización dicho conservante es seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol o una mezcla de los mismos.
[0067] En otra forma de realización de la invención, dicha composición farmacéutica comprende un tampón. En una forma de realización dicho tampón es seleccionado del grupo que consiste en fosfato, un tampón de Good tal como TRIS, BICINE, y HEPES glicina, glicil-glicina, citrato o una mezcla de los mismos.
[0068] En otra forma de realización de la invención, dicha composición farmacéutica comprende un agente de isotonicidad. En una forma de realización, dicho agente de isotonicidad no es una sal. En otra forma de realización, dicho agente de isotonicidad es seleccionado del grupo que consiste en trehalosa, glucosa, manitol, sorbitol, glicerol, propilenoglicol y una mezcla de los mismos.
[0069] En otra forma de realización de la invención, dicha composición farmacéutica comprende un estabilizador. En una forma de realización, dicho estabilizador es seleccionado del grupo que consiste en L-histidina, imidazol y Larginina. En un forma de realización, dicho estabilizador es un polietilenglicol.
[0070] En otra forma de realización de la invención, dicha composición farmacéutica comprende un tensioactivo. En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende un tensioactivo aniónico en una concentración superior a su concentración de micela crítica (CMC).
[0071] En un aspecto de la invención, el tensioactivo aniónico es un derivado de glicerofosfoglicerol. En un aspecto de la invención, dicho derivado de glicerofosfoglicerol es un derivado de dimiristoil, por ejemplo, 2-Dimiristoil-snglicero-3- fosfo-rac-(1-glicerol). En un aspecto de la invención, el derivado de dimiristoil se adiciona a una concentración entre 0,1 mM y 10 mM, preferiblemente entre 0,5 mM y 5 mM, preferiblemente entre 0,5 mM y 3 mM. En un aspecto de la invención, dicho derivado de glicerofosfoglicerol es 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1glicerol) (DMPG), tal como CAS n°. 67232-80-8.
[0072] En un aspecto de la invención, la concentración de dicho tensioactivo es de aproximadamente 5 mg/L a aproximadamente 50 g/L. En otro aspecto de la invención, la concentración de dicho tensioactivo es de aproximadamente 10 mg/L a aproximadamente 30 g/L. En otro aspecto de la invención, la concentración de dicho tensioactivo es de aproximadamente 20 mg/L a aproximadamente 3000 mg/L. En otro aspecto de la invención, la concentración de dicho tensioactivo es de aproximadamente 30 mg/L a aproximadamente 500 mg/L. En otro aspecto de la invención, la concentración de dicho tensioactivo es de aproximadamente 50 mg/L a aproximadamente 200 mg/L.
[0073] En un aspecto de la invención, el tensioactivo se adiciona en una concentración entre 0,1 mM y 10 mM, preferiblemente entre 0,5 mM y 5 mM, preferiblemente entre 0,5 mM y 3 mM.
[0074] En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende dos tensioactivos diferentes. En un aspecto de la invención, al menos uno de los dos tensioactivos diferentes es un tensioactivo aniónico.
[0075] En un aspecto de la invención, la composición farmacéutica comprende además una sal de protamina, donde dicha sal de protamina está presente en dicha composición en una concentración mayor que 0,25mM y donde dicha composición tiene un pH de menos de aproximadamente 7,0. En las composiciones de la invención, donde una sal de protamina se incluye, el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es en un aspecto de aproximadamente pH 3,0 a aproximadamente pH 6,0, en otro aspecto de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 5,5, en otro aspecto de aproximadamente pH 4,0 a sobre pH 5,0, en otro aspecto de aproximadamente pH 3,0 a aproximadamente pH 4,0 y en otro aspecto más de aproximadamente pH 4,0 a aproximadamente pH 5,5.
[0076] En las composiciones de la invención, donde una sal de protamina debe ser incluida se debe incluir una sal de protamina distinta de sulfato de protamina dónde tales sales incluyen, pero de forma no limitativa, acetato, bromuro, cloruro, caproato, trifluoroacetato, HCO3, propionato, lactato, formiato, nitrato, citrato, monohidrogenfosfato, dihidrogenfosfato, tartrato o sales percloratas de protamina o mezclas de dos sales de protamina cualquiera. "Protamina" como se utilizan en este caso se refiere al nombre genérico de un grupo de proteínas fuertemente básicas presentes en células de esperma en combinación tipo sal con ácidos nucleicos. Normalmente, protaminas para ser usadas son obtenidas de, por ejemplo salmón (salmine), trucha arco iris (iridine), arenque (clupeine), esturión (sturine) o caballa o atún españoles (tinnine) y una amplia variedad de sales de protaminas están disponibles comercialmente. Por supuesto, se entiende que la composición peptídica de una protamina específica puede variar dependiendo de qué familia, género o especie de pescado se obtiene. Protamina contiene normalmente cuatro componentes principales, es decir péptidos monocatenarios con aproximadamente 30-32 residuos de los cuales aproximadamente 21-22 son argininas. El N-terminal es prolina para cada uno de los cuatro componentes principales, y ya que no están presentes en la secuencia otros grupos amino, se espera que la modificación química de protamina por una sal particular sea homogénea en este contexto.
[0077] En una forma de realización, las sales de protamina usadas en la presente invención son de salmón.
[0078] En otra forma de realización, las sales de protamina usadas en la presente invención son de arenque.
[0079] En otra forma de realización, las sales de protamina usadas en la presente invención son de trucha arco iris.
[0080] En otra forma de realización, las sales de protamina usadas en la presente invención son de atún.
[0081] En otra forma de realización, la sal de protamina es seleccionada del grupo que consiste en propionato, lactato, formiato, nitrato, acetato, citrato, caproato, monohidrogenfosfato, sales dihidrogenfosfatos de protamina.
[0082] En otra forma de realización, la sal de protamina es seleccionada del grupo que consiste en propionato,
lactato, formiato, nitrato y sales de acetato de protamina.
[0083] En otra forma de realización, la sal de protamina es seleccionada de sales de acetato de protamina.
[0084] En otra forma de realización, cuando la sal de protamina debe ser incluida en la composición de la invención debe ser una mezcla de dos sales diferentes, una sal será acetato y la otra sal será seleccionada del grupo que consiste en propionato, lactato, formiato, y sales de nitrato de protamina. Debe entenderse que cuando la sal de protamina que se va a incluir en la formulación de la invención debe ser una mezcla de dos sales diferentes, la proporción molar entre las dos sales diferentes puede ser de 0,1:1 a 1:1.
[0085] En otra forma de realización, cuando la sal de protamina debe ser incluida en la composición de la invención, la insulina relacionada con comida es seleccionada del grupo que consiste en insulinaB28D humana e insulinaB28K,B29P humana. En otra forma más de realización, el péptido de insulina relacionada con la comida es insulinaB28D humana. En otra forma más de realización, el péptido de insulina relacionada con la comida es insulina828K,B29P humana.
[0086] En una forma de realización, la proporción molar de sal de protamina para péptido de insulina en las composiciones de la invención es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100.
[0087] En otra forma de realización, la proporción molar de sal de protamina para péptido de insulina en las composiciones de la invención es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10.
[0088] En otra forma de realización, la proporción molar de sal de protamina para péptido de insulina en las composiciones de la invención es de aproximadamente 0,5 a 5.
[0089] En otra forma de realización, la proporción molar de sal de protamina para péptido de insulina en las composiciones de la invención es de aproximadamente 1 a 3.
[0090] En otro aspecto, la invención se refiere a un uso para tratar hiperglicemia por administración parenteral de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, que comprende un péptido de amilina y un péptido de insulina relacionada con la comida.
[0091] En otro aspecto, la presente invención se refiere a un uso para tratar síndrome del atracón o bulimia que comprende administración parenteral de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, que comprende un péptido de amilina y un péptido de insulina relacionada con la comida.
[0092] En otro aspecto, la presente invención se refiere a un uso para tratar o prevenir la diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa, diabetes de tipo 1, obesidad, hipertensión, síndrome X, dislipidemia, trastornos cognitivos, aterosclerosis, infarto de miocardio, cardiopatía coronaria y otros trastornos cardiovasculares, derrame cerebral, enfermedad inflamatoria intestinal, dispepsia y úlceras gástricas que comprenden administración parenteral de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, que comprende un péptido de amilina y un péptido de insulina relacionada con la comida.
[0093] En otro aspecto, la presente invención se refiere a un uso para demorar o prevenir la progresión de la enfermedad en la diabetes de tipo 2 que incluye administración parenteral de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, que comprende un péptido de amilina y un péptido de insulina relacionada con la comida.
[0094] En otro aspecto, la presente invención se refiere a un uso para disminuir la ingesta de alimento, disminuir la apoptosis �-celular, aumentar la función celular y la masa �-celular, y/o para restaurar la sensibilidad glucosa en células que comprenden administración parenteral de una cantidad eficaz de una composición farmacéutica, que comprende un péptido de amilina y un péptido de insulina relacionada con la comida.
[0095] En otro aspecto la presente invención se refiere a un uso para tratar cualquiera de las condiciones anteriores que comprende además administración a una persona que necesita de una cantidad farmacéuticamente pertinente de GLP-1 o un derivado de GLP-1. En otra forma de realización el derivado de GLP-1 que se debe emplear en combinación con una composición de la presente invención se refiere a GLP-1(1-37), exendina-4(1-39), fragmentos insulinotrópicos de los mismos, análogos insulinotrópicos de los mismos y derivados insulinotrópicos de los mismos. Fragmentos insulinotrópicos de GLP-1(1-37) son péptidos insulinotrópicos para los que la secuencia entera se puede encontrar en la secuencia de GLP-1(1-37) y donde al menos un aminoácido terminal ha sido eliminado. Ejemplos de fragmentos insulinotrópicos de GLP-1(1-37) son GLP-1(7-37) donde los residuos de aminoácidos en posiciones 1-6 de GLP-1(1-37) han sido eliminados, y GLP-1(7-36) dónde los residuos de aminoácidos en la posición 1-6 y 37 de GLP-1(1-37) han sido eliminados. Ejemplos de fragmentos insulinotrópicos de exendina-4(1-39) son exendina-4(1-38) y exendina-4(1-31). La propiedad insulinotrópica de un compuesto se puede determinar por ensayos in vivo o in vitro bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, el compuesto se puede administrar para un animal y controlando la concentración de insulina en el tiempo. Análogos insulinotrópicos de GLP-1(1-37) y exendina-4(1-39) se refieren a las moléculas respectivas donde uno o más de los residuos de aminoácidos han sido intercambiados por otros residuos de aminoácidos y/o donde uno o más residuos de aminoácidos han sido eliminados y/o donde uno o más residuos de aminoácidos han sido adicionados con la condición de que dicho análogo bien sea insulinotrópica o sea un profármaco de un compuesto insulinotrópico. Ejemplos de análogos insulinotrópicos de GLP-1(1-37) son por ejemplo Met3 -GLP-1(7-37) donde la alanina en la posición 8 ha sido sustituida por metionina y los residuos de aminoácidos en la posición 1 a 6 han sido eliminados, y Arg34 -GLP-1(737) donde la valina en la posición 34 ha sido sustituida por arginina y los residuos de aminoácidos en la posición 1 a 6 han sido eliminados. Un ejemplo de un análogo insulinotrópico de exendina-4(1-39) es Ser2 Asp3-exendina-4(1-39) donde los residuos de aminoácidos en la posición 2 y 3 ha sido sustituidos con serina y ácido aspártico, respectivamente (este análogo particular también se conoce en la técnica como exendina-3). Derivados insulinotrópicos de GLP-1(1-37), exendina-4(1-39) y sus análogos son lo que el experto en la técnica considera derivados de estos péptidos, es decir teniendo al menos un sustituyente que no está presente en la molécula de péptido progenitor con la condición de que dicho derivado bien sea insulinotrópico o sea un profármaco de un compuesto insulinotrópico. Ejemplos de sustituyentes son amidas, carbohidratos, grupos alquilo y sustituyentes lipofílicos. Ejemplos de derivados insulinotrópicos de GLP-1(1-37), exendina-4(1-39) y sus análogos son GLP-1(736)-amida, Arg34, Lys26 (N£-(Y-glu(Na-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37) y Tyr31-exendina-4(1-31)-amida. Además, ejemplos de GLP-1(1- 37), exendina-4(1-39), fragmentos insulinotrópicos, análogos insulinotrópicos de los mismos y derivados insulinotrópicos de los mismos son descritos en WO 98/08871, WO 99/43706, US 5424286 y WO 00/09666.
[0096] Cuando las composiciones farmacéuticas según la presente invención se administran por inyección, por ejemplo vía una pluma o una jeringa, son típicamente administradas 3 veces al día, preferiblemente antes de las comidas. Se prefiere que cada administración comprenda menos aproximadamente 500 μL, o menos aproximadamente 200 μL ya que volúmenes mayores de inyección son desagradables para el paciente. Cuando las composiciones farmacéuticas según la presente invención se administran por una bomba, es típicamente administrado continuamente o de forma discontinua tal como vía al menos 10 administraciones o más al día.
[0097] En una forma de realización de la invención, el uso comprende administración de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica que es de 30 μl/día a aproximadamente 600 μl/día, tal como a partir de aproximadamente 60 μl/día a aproximadamente 360 μl/día. En otra forma de realización de la invención el uso comprende una composición farmacéutica para administración por inyección subcutánea. En otra forma de realización de la invención, el uso comprende una composición farmacéutica para administración por una bomba. En otra forma de realización de la invención, el uso comprende administración por una bomba que entrega una cantidad discontinua de dicha composición farmacéutica. En otra forma de realización de la invención, el uso comprende administración por una bomba que entrega una cantidad discontinua de dicha composición farmacéutica donde dicha administración discontinua de dicha composición farmacéutica es por una dosificación por pulsos para un periodo temporal que es inferior al periodo entre impulsos.
[0098] En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un péptido de amilina e insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana para la producción de una composición farmacéutica para administración parenteral, que comprende un péptido de amilina e insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana. En una forma de realización de la invención, el uso comprende una composición farmacéutica para administración por inyección subcutánea. En otra forma de realización de la invención, el uso comprende una composición farmacéutica para administración por una bomba. En otra forma de realización de la invención, el uso comprende administración por una bomba que entrega una cantidad discontinua de dicha composición farmacéutica. En otra forma de realización de la invención, el uso comprende administración por una bomba que entrega una cantidad discontinua de dicha composición farmacéutica donde dicha administración discontinua de dicha composición farmacéutica es por una dosificación por pulsos para un periodo temporal que es inferior al periodo entre impulsos.
[0099] En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un péptido de amilina e insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de hiperglicemia por administración parenteral, esta composición comprende un péptido de amilina y un péptido de insulina relacionada con la comida.
[0100] En otro aspecto, la presente invención se refiere a composición farmacéutica según la invención para uso en el tratamiento de hiperglicemia. En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso de un péptido de amilina e insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana para la producción de una composición farmacéutica para el tratamiento de síndrome del atracón o bulimia.
Más formas de realización de la invención
[0101]
- 1.
- Una composición soluble farmacéutica para administración parenteral, que comprende un péptido de amilina e insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana, donde el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de pH 6,5 a pH 9,0, y que comprende además un tensioactivo aniónico donde dicho tensioactivo aniónico es un derivado de glicerofosfoglicerol seleccionado del grupo que consiste en derivado de dimiristoil o 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1glicerol) (DMPG).
- 2.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 1, donde el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de aproximadamente pH 6,8 a aproximadamente pH 8.0.
- 3.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 1, donde el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de aproximadamente pH 7,0 a aproximadamente pH 7,8.
- 4.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 1, donde el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de aproximadamente pH 7,2 a aproximadamente pH 7,6.
- 5.
- La composición farmacéutica como definida en cualquier de las formas de realización 1-4, donde la composición es una solución.
- 6.
- La composición farmacéutica como definida en cualquier de las formas de realización 1-4, donde la
composición es un sólido.
- 7.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 6, que debe ser reconstituida con una solución acuosa, tal como un tampón o agua para inyección.
- 8.
- La composición farmacéutica como definida en cualquier de las formas de realización 1-7, que es conveniente para administración por inyección o infusión.
- 9.
- La composición farmacéutica como definida en cualquier de las formas de realización 1-8, donde insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana tiene una acción de tiempo inferior a 4 horas.
- 10.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 1, donde dicho análogo de insulina humana relacionada con la comida es insulinaB28D humana.
- 11.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 1, donde dicho análogo de insulina humana relacionada con la comida es insulinaB3K,B29E humana.
- 12.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-11, donde la concentración de insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana está en el intervalo de aproximadamente 1,6 mg/mL a aproximadamente 5,6 mg/mL, o de aproximadamente 2,6 mg/mL a aproximadamente 4,6 mg/mL, o de aproximadamente 3,2 mg/mL a aproximadamente 4,0 mg/mL.
- 13.
- La composición farmacéutica como definida en cualquier de las formas de realización 1-11, donde la concentración de insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana está en el intervalo de aproximadamente 1 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL, o de aproximadamente 2,5 mg/mL a aproximadamente 8,75 mg/mL, o de aproximadamente 3,5 mg/mL a aproximadamente 8,75 mg/mL, o de aproximadamente 5 mg/mL a aproximadamente 8,75 mg/mL.
- 14.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-13, donde dicho péptido de amilina es amilina, un análogo de amilina o un agonista de amilina.
- 15.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-14, donde dicho péptido de amilina es amilina humana.
- 16.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-14, donde dicho péptido de amilina es 25,28,29Pro-h-amilina.
- 17.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-14, donde dicho péptido de amilina es metilado de amilina humana en la posición 24 y 26.
- 18.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-17, donde la concentración de dicho péptido de amilina está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL o de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 4 mg/mL, o de aproximadamente 0,4 mg/mL a aproximadamente 1,2 mg/mL.
- 19.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-18, donde la concentración de dicho péptido de amilina está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL y la concentración de insulina humana está en el intervalo de aproximadamente 3,2 mg/mL a aproximadamente 4,0 mg/mL.
- 20.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-19, donde el péptido de insulina es insulinaB28D humana y dicho péptido de amilina es 25,28,29Pro-h-amilina.
- 21.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 20, donde la concentración de25,28,29Pro-h-amilina está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg/mL a aproximadamente 10 mg/mL y la concentración de insulinaB28D humana está en el intervalo de aproximadamente 0,3 mg/mL a aproximadamente 4,0 mg/mL.
- 22.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 21, donde la concentración de 25,28,29 Pro-h-amilina está en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg/mL a aproximadamente 4 mg/mL, y la concentración de insulinaB28D humana está en el intervalo de aproximadamente 0,36 mg/mL a aproximadamente 3,8 mg/mL.
- 23.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-22, donde el péptido de insulina es insulinaB3K,B29E humana y dicho péptido de amilina es 25,28,29Pro-h-amilina.
- 24.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 23, donde la concentración de
insulinaB3K,B29E humana está en el intervalo de aproximadamente 0,36 mg/mL a aproximadamente 4,0 mg/mL.
- 25.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-24, que comprende zinc y/o calcio.
- 26.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 25, donde la proporción molar de zinc para insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana es de 1/6½ mol/mol, preferible de 3/12 a 5/12 mol/mol.
- 27.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 25, donde la proporción molar de calcio para insulinaB28D humana insulinaB3K,B29E humana es de 3/12 a 5/12 mol/mol, preferible de 1/6 a 1/3 mol/mol.
- 28.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-27, donde dicha composición farmacéutica comprende un conservante.
- 29.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-28, donde dicho conservante es seleccionado del grupo que consiste en fenol, m-cresol o una mezcla de los mismos.
- 30.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-29, donde dicha composición farmacéutica comprende un tampón.
- 31.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 30, donde dicho tampón es seleccionado del grupo que consiste en fosfato, un tampón de Good tal como TRIS, BICINE y HEPES, glicina, glicil-glicina, citrato o una mezcla de los mismos.
- 32.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-31, donde dicha composición farmacéutica comprende un agente de isotonicidad.
- 33.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 32, donde dicho agente de isotonicidad no es una sal.
- 34.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 32, donde dicho agente de isotonicidad es seleccionado del grupo que consiste en trehalosa, glucosa, manitol, sorbitol, glicerol, propilenoglicol o una mezcla de los mismos.
- 35.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-34, que comprende además un estabilizador.
- 36.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 35, donde dicho estabilizador es seleccionado del grupo que consiste en L-histidina, imidazol y L-arginina.
- 37.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 35, donde dicho estabilizador es un polietilenglicol.
- 38.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 1, que comprende además una sal de protamina, donde dicha sal de protamina está presente en dicha formulación en una concentración mayor que 0,25mM y donde dicha formulación tiene un pH inferior a aproximadamente 7,0.
- 39.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 38, donde la proporción molar de sal de protamina para insulina es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100.
- 40.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 39, donde la proporción molar de sal de protamina para insulina es de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10.
- 41.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 40, donde la proporción molar de sal de protamina para insulina es de aproximadamente 0,5 a 5.
- 42.
- La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 38-41, donde la sal de protamina es seleccionada del grupo que consiste en propionato, lactato, formiato, sales de nitrato y acetato de protamina.
- 43.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 42, donde la sal de protamina es acetato de protamina.
- 44.
- 44. La composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 38-43, como
además definida en cualquiera de las formas de realización 1-37.
- 45.
- La composición farmacéutica como definida en la forma de realización 1, donde dicho análogo de insulina humana relacionada con la comida es insulinaB28D humana.
- 46.
- Un método para tratamiento de hiperglicemia que comprende administración parenteral de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-45.
- 47.
- El método como definido en la forma de realización 46, donde dicha cantidad eficaz de la composición farmacéutica es de aproximadamente 30 μl/día a aproximadamente 600 μl/día, tal como a partir de aproximadamente 60 μl/día a aproximadamente 360 μl/día.
- 48.
- El método como definido en cualquiera de las formas de realización 46-47, donde la administración es por inyección subcutánea.
- 49.
- El método como definido en cualquiera de las formas de realización 46-48, donde la administración es por una bomba.
- 50.
- El método como definido en cualquiera de las formas de realización 46-49, donde la administración es por una bomba que entrega una cantidad discontinua de dicha composición farmacéutica.
- 51.
- El método como definido en la forma de realización 50, donde dicha administración discontinua de dicha composición farmacéutica es por una dosificación por pulsos para un periodo de tiempo que es inferior al periodo de tiempo entre impulsos.
- 52.
- El uso de insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana y un péptido de amilina para la producción de una composición farmacéutica como definida en cualquiera de las formas de realización 1-45.
- 53.
- El uso como definido en la forma de realización 52, donde dicha composición farmacéutica es de inyección subcutánea.
- 54.
- El uso como definido en cualquiera de las formas de realización 52-53, donde la administración es por una bomba.
- 55.
- El uso como definido en cualquier de las formas de realización 52-54, donde la administración es por una bomba que entrega una cantidad discontinua de dicha composición farmacéutica.
- 56.
- El uso como definido en la forma de realización 55, donde dicha administración discontinua de dicha composición farmacéutica es por una dosificación por pulsos para un periodo temporal que es inferior al periodo temporal entre impulsos.
- 57.
- Uso de un péptido de insulina y un péptido de amilina para la producción de una composición farmacéutica tal y como se define en cualquiera de las formas de realización 1-45 para el tratamiento de hiperglicemia.
- 58.
- Uso de un péptido de insulina y un péptido de amilina para la producción de una composición farmacéutica tal y como se define en cualquiera de las formas de realización 1-45 para el tratamiento de síndrome del atracón o bulimia.
[0102] Las características descritas en la descripción precedente pueden, tanto separadamente y como en cualquier
combinación de las mismas, ser material para percatarse de la invención en formas diversas de la misma.
[0103] La presente invención es posteriormente ilustrada en los siguientes métodos representativos y ejemplos que,
no obstante, no están destinados a limitar el ámbito de la invención de ninguna manera.
Métodos
Ensayo de fibrilación de ThT
[0104] La estabilidad física baja de un péptido puede llevar a formación de fibrilla amiloide, lo que es observado como estructuras bien ordenadas tipo hebra macromoleculares en la muestra finalmente dando como resultado formación de gel. En una Aplicación de ensayo de fibrilación de ThT se usa una pequeña sonda indicadora de molécula. Tioflavina T (TT) tiene una firma de fluorescencia diferente cuando se enlaza a fibrillas (Naiki et al. (1989) Anal. Biochem. 177, 244-249 ; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284).
[0105] El curso de tiempo para formación de fibrilla puede ser descrito por una curva sigmoide como se muestra en Figura 10 con la expresión siguiente (Nielsen et al. (2001) Biochemistry 40, 6036-6046):
[0106] Aquí, F es la fluorescencia de ThT en el tiempo t. La constante t0 es el tiempo necesitado para alcanzar 50% de fluorescencia máxima. Los dos parámetros importantes que describen la formación de fibrilla son el tiempo de retardo calculado por t0 - 2h y la constante de índice aparente kappa = 1/h.
[0107] La formación de un producto intermedio parcialmente plegado del péptido es sugerida como un mecanismo de inicio general para fibrilación. Pocos de aquellos productos intermedios forman núcleo para formar un molde sobre el que más productos intermedios puedan ensamblarse y la fibrilación proceda. El tiempo de retardo corresponde al intervalo en el que la masa crítica de núcleo se incrementa y la constante de índice aparente es el índice con el cual la fibrilla misma es formada. Preparación de la muestra
[0108] Muestras fueron preparadas justo antes de cada ensayo. Cada composición de muestra es descrita en las leyendas. El pH de la muestra fue ajustado al valor deseado usando cantidades apropiadas de concentrado NaOH y HClO4. Tioflavina T se añadió a las muestras de una solución madre en H2O a una concentración final de 1 μM.
[0109] Partes alícuotas de muestra de 200 μl fueron colocadas en un placa de microtitulación de 96 pocillos (Packard OptiPlate™-96, poliestireno blanco). Normalmente, se colocaron ocho réplicas de cada muestra (correspondientes a una condición de prueba) en una columna de pocillos. La placa fue sellada con cinta adhesiva (Qiagen).
Incubación y medición de fluorescencia
[0110] Incubación a temperatura dada, agitación y medición de la emisión de fluorescencia de ThT fueron hechas en un lector de placas de fluorescencia Fluoroskan Ascent FL (Thermo Labsystems). La temperatura fue ajustada a 37 °C. La agitación orbital fue ajustada a 960 r.p.m. Con una amplitud de 1 mm en todos los datos presentados. Medición de fluorescencia fue hecha usando excitación a través de un filtro de 444 nm y medición de emisión a través de un filtro de 485 nm.
[0111] Cada uno fue iniciado al incubar la placa a la temperatura de ensayo durante 10 min. La placa fue medida cada 20 minutos durante un periodo de tiempo deseado. Entre cada medición, la placa fue agitada y calentada como se describe.
Manipulación de datos
[0112] Los puntos de medición fueron guardados en formato de Microsoft Excel para tratamiento posterior y para dibujar la curva y los ajustes fueron realizados usando GraphPad Prism. La emisión de fondo de ThT en ausencia de fibrillas fue insignificante. Los puntos de datos son típicamente un promedio de ocho muestras y se muestran con barras de error de desviación típica. Sólo los datos obtenidos en el mismo experimento (es decir, muestras en la misma placa) se presentan en el mismo gráfico lo que asegura una medida relativa de fibrilación entre experimentos.
[0113] El conjunto de datos se puede ajustar a Eq. (1). No obstante, ya que las curvas sigmoidales completas en este caso no son siempre conseguidas durante el tiempo de medición, el grado de fibrilación se expresa como Fluorescencia de ThT contabilizada como el promedio de las ochos muestras y mostrada con la desviación típica a varios puntos de tiempo.
Solubilidad de proteína
[0114] La solubilidad de péptidos y proteínas depende del pH de la solución. Frecuentemente una proteína o péptidos precipita a y/o cerca de su punto isoeléctrico (pI), en el que su carga neta es cero. A bajo pH (es decir, inferior al pI) proteínas y péptidos son típicamente positivamente cargados, a pH superior al pI ellos son típicamente cargados negativamente.
[0115] Un prerequisito para coformulación de una mezcla que consiste en una insulina y una molécula de amilina es que ambos péptidos permanezcan solubles en concentraciones suficientes a un pH dado, lo que es conveniente para formular el producto de fármaco y para la administración del producto de fármaco al paciente, por ejemplo por inyección subcutánea.
[0116] Solubilidad contra curvas de pH fue medida de la siguiente manera. Una formulación fue preparada y partes alícuotas fueron ajustadas a valores de pH en el intervalo deseado añadiendo HClO4 y NaOH. Estas muestras fueron dejadas para equilibración a temperatura ambiente durante 2 - 3 días. Luego las muestras fueron centrifugadas. Una pequeña alícuota de cada muestra fue retirada para análisis de HPLC inverso para determinar la concentración de proteínas en la solución. El pH de cada muestra fue medido después del centrifugado, y la concentración de cada proteína fue representada contra el pH medido en cada muestra.
Ensayo de unión al receptor de amilina
[0117] Para el ensayo de unión al receptor, membranas de las células de amilina 3(a)/CRE-luc descritas abajo pueden ser utilizadas. El trazador es tyr-pramlintida iodado con 125I en la tirosina N-terminal. Microesferas de SPA-WGA (GE Healtcare RPNQ0001) se incuban en un Optiplate de 96 pocillos en un tampón con 50 mM Hepes, 5 mM MgCl2, 5 mM EGTA, 0,025% Tween-20, pH 7,4 con membranas, trazador y una serie de diluciones del análogo de amilina.
[0118] Tras la incubación durante 2 horas a temperatura ambiente las placas se centrifugan y se cuentan en un Topcounter. El EC50 se calcula como una medida de afinidad receptora.
Ensayo de luciferasa de amilina
- 1.
- Esquema de ensayo de amilina
[0119] Se ha publicado anteriormente (Poyner DR et al 2002, Pharmacological Reviews 54(2) 233-246) que la activación de receptores de amilina (coexpresión de receptor de calcitonina y actividad receptora que modifica péptidos (RAMP)) por amilina conduce a un aumento en la concentración intracelular de AMPc. En consecuencia, la transcripción se activa en los promotores que contienen copias múltiples del elemento de respuesta de AMPc (CRE, por su sigla en inglés). Es así posible medir actividad de amilina usando un gen reportero de luciferasa CRE introducido en células BHK que también expresan un receptor de amilina.
- 2.
- Construcción de una línea celular de amilina 3(a)/CRE-luc
[0120] Una línea celular BHK570 estable modificada con el receptor de calcitonina humana (CTa) y un gen reportero de luciferasa CRE-sensible. La línea celular fue de nuevo modificada con RAMP-3, usando métodos estándar. Esto convierte el receptor de calcitonina en un receptor de amilina 3(a). Metotrexato, neomicina e higromicina son marcadores de selección para luciferasa, el receptor de calcitonina y RAMP-3, respectivamente.
- 3.
- Ensayo de luciferasa de amilina
[0121] Para ejecutar ensayos de actividad, células de amilina 3(a)//CRE-luc BHK se siembran en placas de cultivo blancas de 96 pocillos a una densidad de aproximadamente 20 000 células/pocillo. Las células están en medio de cultivo 100 μl (DMEM con 10% FBS, 1% Pen/Strep, 1 mM Na-piruvato, 250 nM metotrexato, 500 μg/ml neomicina, y 400 μg/ml higromicina). Después de incubación durante toda la noche a 37°C y 5% CO2, el medio de cultivo se sustituye por medio de ensayo 50 μl/pocillo (DMEM (sin rojo de fenol), Glumamax™, 10% FBS y 10 mM Hepes, pH 7,4). Además, se agrega 50 μl/pocillo de estándar o muestra en el tampón de ensayo. Después de 4 horas de incubación a 37°C y 5% CO2, el medio de ensayo con estándar o muestra se quita y es sustituido por 100 μl/pocillo PBS. Además, 100 μl/pocillo LucLite™ se añade. Las placas se sellan e incuban a temperatura ambiente durante 30 minutos. Finalmente, la luminiscencia se mide en un TopCounter (Packard) en modo SPC (cuenta de fotón único).
Ejemplos
[0122] En los siguientes ejemplos, el ensayo de fibrilación de ThT anteriormente mencionado se usan para evaluación de estabilidad física de las formulaciones y la solubilidad se mide por el método de solubilidad anteriormente mencionado.
Ejemplo de referencia 1
[0123] Figura 1 muestra la solubilidad de una mezcla de la pramlintida análoga de amilina 25,28,29Pro-h-amilina e insulinA21G,B28D,desB30 contra pH. Todas las muestras contenían 0,2 mM acetato de zinc, 16 mM m-cresol, 16 mM fenol. La concentración de 25,28,29Pro-h-amilina en la solución contra pH fue trazada con una línea y símbolos negros y usando el eje-y izquierdo; la concentración del análogo de insulina en la solución contra pH fue trazado con una línea y símbolos gris claro y usando el eje-y derecho. 25,28,29Pro-h-amilina co-precipitada con el análogo de insulina en su zona de precipitación. En pH por debajo de 3,8 y por encima de pH 7,5 cantidades sustanciales de ambos péptidos fueron solubles en esta mezcla particular de análogos. Esto permite coformulación de dosis terapéuticamente relevantes tanto de insulinaA21G,B28D,desB30 como de 25,28,29Pro-h-amilina a pH ácido, por ejemplo pH 3,5.
Ejemplo de referencia 2
[0124] La estabilidad física de una mezcla que contiene insulinaA21G,B28D,desB30 y pramlintida (25,28,29Pro-h-amilina) fue evaluada usando un ensayo de fibrilación de ThT. Este se muestra en Figura 2. Las tres formulaciones contenían 174 mM glicerol, 16 mM fenol, 16 mM m-cresol, 30 mM acetato sódico y fueron ajustadas a pH 3,5. Bajo estas condiciones 25,28,29Pro-h-amilina era inerte hacia fibrilación en todo el tiempo de ensayo dado que esta no mostraba ninguna señal de fluorescencia de ThT. El análogo de insulina solo fibriló con un tiempo de retardo de aprox. 4,5 horas. La mezcla con el análogo de insulina y 25,28,29Pro-h-amilina mostró la misma respuesta de ThT (incluyendo el mismo tiempo de retardo de aprox. 4,5 horas) que la formulación con el análogo de insulina solo. Por lo tanto, no hubo desestabilización mutua ya que la mezcla fue tan físico estable como el componente menos estable (el análogo de insulina) solo. Esto permite una coformulación estable de este análogo de insulina y 25,28,29Pro-h-amilina bajo estas condiciones.
Ejemplo de referencia 3
[0125] Figura 3 muestra la solubilidad de una mezcla del análogo de amilina 25,28,29Pro-h-amilina e insulinaA21G, B28E,desB30 contra pH. El análogo de insulina ha sido descrito en la solicitud de patente WO2004/080480. La mutación B28E hace la insulina monomérica y por lo tanto útil como una insulina relacionada con la comida. Todas las muestras contenían 0,2 mM zn-acetato, 16 mM m-cresol, 16 mM fenol. La concentración de 25,28,29Pro-h-amilina en la solución contra pH fue trazada con línea y símbolos negros y usando el eje-y izquierdo; la concentración del análogo de insulina en la solución contra pH fue trazado usando línea y símbolos gris claro y usando el eje-y derecho. 25,28,29Pro-h-amilina co-precipitada con el análogo de insulina en su zona de precipitación. En pH por debajo de 3,5 y por encima de pH 7,7 cantidades sustanciales de ambos péptidos fueron solubles en esta mezcla particular de
25,28,29Pro- h
análogos. Esto permite coformulación de dosis terapéuticamente pertinentes de insulinaA21G, B28E,desB30 y amilina en pH ácido, por ejemplo pH 3,5.
Ejemplo de referencia 4
[0126] La estabilidad física de una mezcla que contiene insulinaA21G,B28E,desB30 y 25,28,29Pro-h-amilina fue evaluada por el uso de un ensayo de fibrilación de ThT. Esto se muestra en Figura 4. Las tres formulaciones contenían 174 mM glicerol, 16 mM fenol, 16 mM m-cresol, 30 mM acetato sódico; y fueron ajustadas a pH 3,5. Bajo estas condiciones25,28,29Pro-h-amilina fue inerte hacia fibrilación en todo el tiempo del ensayo. El análogo de insulina solo y una mezcla del análogo de insulina y 25,28,29Pro-h-amilina iniciaron fibrilación con tiempos de lapso idénticos (aprox. 6 horas). Esto indicó que no había desestabilización mutua dado que la mezcla fue tan físico estable como el componente menos estable (el análogo de insulina). Esto permite una formulación de mezcla estable de los dos péptidos a pH ácido, por ejemplo pH 3,5.
Ejemplo 5
[0127] Figura 5 muestra la solubilidad de una mezcla de 0,6 mM insulinaB28D, 0,2 mM Zn(Ac)2, 0,15 mM 25,28,29Proh-amilina contra pH. La concentración de 25,28,29Pro-h-amilina en la solución contra pH fue trazada con una línea y símbolos negros y usando el eje-y izquierdo; la concentración del análogo de insulina en la solución contra pH fue trazada usando una línea y símbolos gris claro y usando el eje-y derecho. A pesar de coprecipitación a pH fisiológico, fue posible tener cantidades significativas de ambos 25,28,29Pro-h-amilina e insulinaB28D en solución en pH ligeramente más alto. Esto permite la entrega simultánea de insulinaB28D y 25,28,29Pro-h-amilina en dosis clínicas pertinentes formuladas en pH ligeramente más alto que pH fisiológico, por ejemplo pH 8,0.
Ejemplo 6
[0128] Figura 6 muestra la solubilidad de una mezcla de 0,6mM insulinaB28D, 0,2mM Zn(Ac)2, 0,1 mM 25,28,29Pro-hamilina, 16mM fenol, 16mM m-cresol, 3000 ppm Poloxamer-188. La concentración de 25,28,29Pro-h-amilina en solución contra pH fue trazada con una línea y símbolos negros y usando el eje-y izquierdo; la concentración del análogo de insulina en solución contra pH fue trazada usando una línea y símbolos gris claro y usando el eje-y derecho. La solubilidad de ambos péptidos aumentó cuando el pH aumentó de pH neutral a pH 8,0. Esto permite entrega simultánea de insulinaB28D y 25,28,29Pro-h-amilina en dosis clínicas pertinentes formuladas a pH ligeramente más alto que pH fisiológico, por ejemplo pH 8,0. La presencia del tensioactivo Poloxamer-188 puede aumentar la estabilidad física de tal coformulación.
Ejemplo 7
[0129] En este ejemplo el efecto de un fosfolípido en la estabilidad física de una mezcla que contiene InsulinaB28D y25,28,29Pro-h-amilina fue examinada. Esto se muestra en Figura 7. Ambas formulaciones contenían 0,6 mM InsulinaB28D, 50 μM 25,28,29Pro-h-amilina, 0,3 mM Zn(Ac)2,174 mM glicerol, 30 mM fenol, 8 mM glicil-glicina pH 7,4. La muestra sin tensioactivo adicionado mostró una significante señal de fluorescencia de ThT después de un tiempo de retardo de aprox. 4 horas indicando que la fibrilación se había iniciado. La adición de 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3fosfo-rac-(1-glicerol) (DMPG), CAS n°. 67232- 80-8, para 5 mM significativamente aumentó este tiempo de retardo a más de 25 horas. Esto indica que coformulación de insulinaB28D y 25,28,29Pro-h-amilina en presencia de una micela de lípido aniónico puede aumentar la estabilidad física de la formulación.
Ejemplo 8
[0130] La adición del fosfolípido DMPG también aumentó la solubilidad de la InsulinaB28D y la 25,28,29Pro-h-amilina. Figura 8 muestra la solubilidad de una mezcla de 0,6 mM InsulinaB28D, 0,2 mM Zn(Ac)2,100 μM 25,28,29Pro-h-amilina 5 30 mM fenol y 3 mM DMPG. La concentración de 25,28,29Pro-h-amilina en la solución contra pH fue trazada con una línea y símbolos negros y usando el eje-y izquierdo; la concentración del análogo de insulina en la solución contra pH fue trazado usando una línea y símbolos gris claro y usando eje-y derecho. El efecto de DMPG fue muy pronunciado. Solubilidad completa de insulinaB28D y 25,28,29Pro-h-amilina fue observada ya por encima de pH 6. Esto permite formulación e inyección subcutánea de dosis terapéuticamente pertinentes en un volumen de inyección
10 aceptable y a pH fisiológico. Además, la formulación de mezcla de insulinaB28D y 25,28,29Pro- h-amilina con DMPG es prevista que sea estable contra la fibrilación como se ilustra en los ejemplos 7 y 9.
Ejemplo 9
15 [0131] La estabilidad física de mezclas que contienen InsulinaB28D, 25,28,29Pro-h-amilina y DMPG fue evaluada usando un ensayo de fibrilación de ThT. Esto se muestra en Figura 9. Ambas formulación 9A y 9B contenían 0,6 mM InsulinaB28D, 0,3 mM Zn(Ac)2,100 μM 25,28,29Pro-h-amilina, 174 mM glicerol, 30 mM fenol, 8 mM glicil-glicina pH 7,4. La formulación 9A además contenía 1,0 mM DMPG y la formulación 9B además contenía 3,0 mM DMPG. La formulación 9A (con 1,0 mM DMPG) tuvo un tiempo de retardo de aproximadamente 2,5 horas, mientras que la
20 formulación 9B (con 3,0 mM DMPG) tuvo un tiempo de retardo de aproximadamente 22 horas antes de iniciar fibrilación. Esto indicó que DMPG aumentó la estabilidad física de la coformulación InsulinaB28D -25,28,29Pro-h-amilina, y el tiempo de retardo antes de fibrilación ocurrido fue significativamente prolongado en presencia de 3,0 mM DMPG.
Listado de secuencias 25 [0132]
<110> Novo Nordisk A/S
30 <120> Mezclas de amilina e insulina
<130> 7376.204-PCT
<160> 1 35
<170> Patente en la versión 3.3
<210> 1
<211> 37 40 <212> PRT
<213> Homo sapiens
<220>
<221> DISULFURO 45 <222> (2)..(7)
<220>
<221> Amida terminal
<222> (37) 50
<400>
1
Claims (11)
- REIVINDICACIONES
- 1.
- Composición soluble farmacéutica para administración parenteral, que comprende un péptido de amilina e insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana, donde el pH de dicha composición farmacéutica o una solución reconstituida de dicha composición farmacéutica es de pH 6,5 a pH 9,0, y que comprende además un tensioactivo aniónico donde dicho tensioactivo aniónico es un derivado de glicerofosfoglicerol seleccionado del grupo que consiste en derivado de dimiristoil o 1,2-Dimiristoil-sn-glicero-3-fosfo-rac-(1-glicerol) (DMPG).
-
- 2.
- Composición farmacéutica según la reivindicación 1, donde la concentración de insulinaB28D humana o insulinaB3K,B29E humana está en el intervalo de 1,2 mg/mL a 5,6 mg/mL.
-
- 3.
- Composición farmacéutica según todas las reivindicaciones precedentes, donde dicho péptido de amilina es25,28,29Pro-h-amilina.
-
- 4.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde dicho péptido de amilina es amilina humana metilada en la posición 24 y 26.
-
- 5.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende zinc y/o calcio.
-
- 6.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha composición farmacéutica comprende un conservante.
-
- 7.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha composición farmacéutica comprende un tampón.
-
- 8.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, donde dicha composición farmacéutica comprende un agente de isotonicidad.
-
- 9.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende además un estabilizador.
-
- 10.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1, donde el tensioactivo se adiciona en una concentración entre 0,1 mM y 10 mM.
-
- 11.
- Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para uso en el tratamiento de hiperglicemia.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP06111170 | 2006-03-15 | ||
| EP06111170 | 2006-03-15 | ||
| PCT/EP2007/052449 WO2007104786A1 (en) | 2006-03-15 | 2007-03-15 | Mixtures of amylin and insulin |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2397659T3 true ES2397659T3 (es) | 2013-03-08 |
Family
ID=38222482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07726938T Active ES2397659T3 (es) | 2006-03-15 | 2007-03-15 | Mezclas de amilina e insulina |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090054305A1 (es) |
| EP (2) | EP2241327A1 (es) |
| JP (1) | JP5312054B2 (es) |
| ES (1) | ES2397659T3 (es) |
| WO (1) | WO2007104786A1 (es) |
Families Citing this family (64)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2913805A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
| WO2008086086A2 (en) * | 2007-01-05 | 2008-07-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
| WO2008101017A2 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-21 | Indiana Unversity Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| CN101854948A (zh) * | 2007-09-11 | 2010-10-06 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 含有胰岛淀粉样多肽类和长效胰岛素的合剂 |
| MX2010004298A (es) * | 2007-10-30 | 2010-05-03 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Compuestos que exhiben actividad antagonista de glucagon y agonista de glp-1. |
| US8981047B2 (en) | 2007-10-30 | 2015-03-17 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonists |
| WO2009099763A1 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-13 | Indiana University Research And Technology Corporation | Ester-based peptide prodrugs |
| EP2300037B1 (en) | 2008-06-17 | 2016-03-30 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| CA2729296A1 (en) * | 2008-06-17 | 2010-01-28 | Richard D. Dimarchi | Gip-based mixed agonists for treatment of metabolic disorders and obesity |
| CA2727161A1 (en) * | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility and stability physiological ph buffers |
| KR101820024B1 (ko) | 2008-10-17 | 2018-01-18 | 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 | 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물 |
| CA2744558A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide-based insulin prodrugs |
| CA2747490C (en) | 2008-12-19 | 2017-02-14 | Indiana University Research And Technology Corporation | Insulin analogs |
| AR074811A1 (es) | 2008-12-19 | 2011-02-16 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Profarmaco de peptido de la superfamilia de glucagon basados en amida |
| US20100203014A1 (en) * | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Aegis Therapeutics Llc | Zwitterionic buffered acidic peptide and protein formulations |
| JP5887265B2 (ja) | 2009-06-16 | 2016-03-16 | インディアナ・ユニバーシティ・リサーチ・アンド・テクノロジー・コーポレーション | Ｇｉｐ受容体活性グルカゴン化合物 |
| TR201809460T4 (tr) * | 2009-11-13 | 2018-07-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Bir GLP- 1-agonisti, bir insülin ve metiyonin içeren farmasötik bileşim. |
| ES2667069T3 (es) | 2009-11-13 | 2018-05-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Composición farmacéutica que comprende desPro36exendina-4(1-39)-Lys6-NH2 y metionina |
| WO2011075393A2 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| JP2013518115A (ja) | 2010-01-27 | 2013-05-20 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーション | 代謝疾患及び肥満の治療のためのグルカゴンアンタゴニスト‐ｇｉｐアゴニスト複合体及び組成物 |
| MX2012013005A (es) | 2010-05-13 | 2013-02-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Peptidos de la superfamilia de glucagon que presentan actividad del receptor acoplado a proteinas g. |
| KR20130062931A (ko) | 2010-05-13 | 2013-06-13 | 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코퍼레이션 | 핵 호르몬 수용체 활성을 나타내는 글루카곤 슈퍼패밀리 펩티드 |
| AU2011268327B2 (en) | 2010-06-16 | 2016-02-25 | Indiana University Research And Technology Corporation | Single chain insulin agonists exhibiting high activity at the insulin receptor |
| RU2580317C2 (ru) | 2010-06-24 | 2016-04-10 | Индиана Юниверсити Рисерч Энд Текнолоджи Корпорейшн | Пептидные пролекарства, принадлежащие к суперсемейству амид-содержащих глюкагонов |
| WO2011163462A2 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide-based insulin prodrugs |
| AU2010360116B2 (en) | 2010-08-30 | 2014-06-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of diabetes mellitus type 2 |
| EP2654773B1 (en) | 2010-12-22 | 2018-10-03 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting gip receptor activity |
| US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
| PL2723367T3 (pl) | 2011-06-22 | 2017-10-31 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Koagoniści receptora glukagonu/GLP-1 |
| AU2012273365A1 (en) | 2011-06-22 | 2014-01-16 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
| RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
| AR087744A1 (es) | 2011-09-01 | 2014-04-16 | Sanofi Aventis Deutschland | Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa |
| JP6324315B2 (ja) | 2011-11-17 | 2018-05-16 | インディアナ ユニバーシティー リサーチ アンド テクノロジー コーポレーションＩｎｄｉａｎａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | グルココルチコイド受容体の活性を示すグルカゴンスーパーファミリーのペプチド |
| CN104114183A (zh) | 2011-12-20 | 2014-10-22 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 用于治疗糖尿病的基于ctp的胰岛素类似物 |
| ES2602486T3 (es) | 2012-06-21 | 2017-02-21 | Indiana University Research And Technology Corporation | Análogos de glucagón que muestran actividad de receptor de GIP |
| AU2013323669B2 (en) | 2012-09-26 | 2018-03-01 | Indiana University Research And Technology Corporation | Insulin analog dimers |
| TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
| WO2014158900A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-10-02 | Indiana University Research And Technology Corporation | Insulin-incretin conjugates |
| SG11201604706TA (en) | 2014-01-09 | 2016-07-28 | Sanofi Sa | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
| EP3091995B1 (en) | 2014-01-09 | 2024-03-20 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
| SG11201604708VA (en) | 2014-01-09 | 2016-07-28 | Sanofi Sa | Stabilized glycerol free pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
| WO2016049174A1 (en) | 2014-09-24 | 2016-03-31 | Indiana University Research And Technology Corporation | Lipidated amide-based insulin prodrugs |
| ES2822994T3 (es) | 2014-09-24 | 2021-05-05 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Conjugados de incretina-insulina |
| US9950039B2 (en) | 2014-12-12 | 2018-04-24 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation |
| TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患治療 |
| TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第２型糖尿病病患之治療 |
| WO2018122278A1 (fr) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | Adocia | Compositions sous forme de solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au récepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide |
| FR3069436A1 (fr) * | 2017-07-27 | 2019-02-01 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale |
| FR3069437A1 (fr) * | 2017-07-28 | 2019-02-01 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale |
| US10610572B2 (en) | 2017-07-27 | 2020-04-07 | Adocia | Compositions in the form of an injectable aqueous solution including at least human insulin A21G and a glucagon suppressor with prandial action |
| FR3082426A1 (fr) | 2018-06-14 | 2019-12-20 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant au moins de l'insuline humaine a21g et un suppresseur de glucagon a action prandiale |
| WO2019110797A1 (fr) | 2017-12-07 | 2019-06-13 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide |
| FR3083086A1 (fr) | 2018-06-29 | 2020-01-03 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide |
| FR3083085B1 (fr) | 2018-06-29 | 2020-10-02 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide |
| WO2019115411A1 (fr) | 2017-12-07 | 2019-06-20 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un co-polyaminoacide |
| SG11202005319PA (en) | 2017-12-07 | 2020-07-29 | Adocia | Compositions in the form of an injectable aqueous solution comprising amylin, an amylin receptor agonist or an amylin analog and a copolyamino acid |
| MX2020005916A (es) | 2017-12-07 | 2020-10-19 | Adocia | Composiciones en forma de una solución acuosa inyectable que comprende amilina, un receptor agonista de amilina o un análogo de amilina y un copoliaminoácido. |
| FR3083700B1 (fr) * | 2018-07-13 | 2021-03-12 | Adocia | Formulation thermostable d'insuline humaine a21g |
| FR3084586B1 (fr) | 2018-08-03 | 2020-11-06 | Adocia | Compositions sous forme d'une solution aqueuse injectable comprenant de l'amyline, un agoniste au recepteur de l'amyline ou un analogue d'amyline et un compose amphiphile porteur de radicaux hydrophobes |
| EP3956259A4 (en) * | 2019-02-12 | 2023-01-25 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | CO-FORMULATIONS OF AMYLIN ANALOGUES WITH INSULIN ANALOGUES FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| EP3858373A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-04 | Adocia | Compositions comprising at least an amylin receptor agonist and a glp-1 receptor agonist |
| EP3915572A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-01 | Adocia | Pharmaceutical composition in the form of an injectable aqueous solution including at least a rapid acting insulin analog and a glucagon suppressor with prandial action |
| EP3915571A1 (en) | 2020-05-29 | 2021-12-01 | Adocia | Pharmaceutical composition in the form of an injectable aqueous solution including at least a rapid acting insulin analog and a glucagon suppressor with prandial action |
| EP4129324A1 (en) | 2021-08-02 | 2023-02-08 | Adocia | Compositions comprising at least an amylin receptor agonist and a glp-1 receptor agonist |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH25772A (en) | 1985-08-30 | 1991-10-18 | Novo Industri As | Insulin analogues, process for their preparation |
| GB8720115D0 (en) | 1987-08-26 | 1987-09-30 | Cooper G J S | Treatment of diabetes mellitus |
| GB8709871D0 (en) | 1987-04-27 | 1987-06-03 | Turner R C | Peptides |
| DE3837825A1 (de) | 1988-11-08 | 1990-05-10 | Hoechst Ag | Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung |
| KR910700262A (ko) | 1988-12-23 | 1991-03-14 | 안네 제케르 | 사람 인슐린 유사체 |
| PT93057B (pt) | 1989-02-09 | 1995-12-29 | Lilly Co Eli | Processo para a preparacao de analogos da insulina |
| US5234906A (en) | 1991-01-10 | 1993-08-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hyperglycemic compositions |
| HU222249B1 (hu) | 1991-03-08 | 2003-05-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc. | Eljárás amilin agonista peptidszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására |
| US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
| ES2130428T3 (es) | 1993-06-21 | 1999-07-01 | Novo Nordisk As | Cristales de insulina asp-b28. |
| BR9407424A (pt) | 1993-09-07 | 1996-04-09 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Métodos para regular motilidade gastrointestinal |
| US6011007A (en) | 1993-09-17 | 2000-01-04 | Novo Nordisk A/S | Acylated insulin |
| PL178466B1 (pl) | 1993-09-17 | 2000-05-31 | Novo Nordisk As | Pochodna insuliny i kompozycja farmaceutyczna do leczenia cukrzycy |
| US5504188A (en) | 1994-06-16 | 1996-04-02 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable zinc insulin analog crystals |
| RU2214419C2 (ru) | 1996-08-30 | 2003-10-20 | Ново Нордиск А/С | Glp-1 производные |
| US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| US7312196B2 (en) * | 1997-01-08 | 2007-12-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
| WO1999034764A2 (en) * | 1998-01-09 | 1999-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
| DE69942306D1 (de) | 1998-02-27 | 2010-06-10 | Novo Nordisk As | Abkömmlinge von glp-1 analogen |
| US7056734B1 (en) | 1998-08-10 | 2006-06-06 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services, Nih | Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or exendin-4 and uses thereof |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| AU5760900A (en) * | 1999-06-25 | 2001-01-31 | Minimed, Inc. | Multiple agent diabetes therapy |
| US6309663B1 (en) * | 1999-08-17 | 2001-10-30 | Lipocine Inc. | Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents |
| US6720001B2 (en) * | 1999-10-18 | 2004-04-13 | Lipocine, Inc. | Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients |
| US6540982B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-04-01 | Aeropharm Technology Incorporated | Medical aerosol formulation |
| AU2003278929A1 (en) | 2002-10-18 | 2004-05-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of pancreatitis with amylin |
| US7731947B2 (en) * | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| EP1610812A1 (en) | 2003-03-11 | 2006-01-04 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical preparations comprising acid-stabilised insulin |
| US7399744B2 (en) * | 2004-03-04 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Methods for affecting body composition |
-
2007
- 2007-03-15 ES ES07726938T patent/ES2397659T3/es active Active
- 2007-03-15 WO PCT/EP2007/052449 patent/WO2007104786A1/en active Application Filing
- 2007-03-15 EP EP10166765A patent/EP2241327A1/en not_active Withdrawn
- 2007-03-15 EP EP07726938A patent/EP1996224B1/en not_active Not-in-force
- 2007-03-15 JP JP2008558822A patent/JP5312054B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2007-03-15 US US12/282,041 patent/US20090054305A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2007104786A1 (en) | 2007-09-20 |
| EP2241327A1 (en) | 2010-10-20 |
| EP1996224B1 (en) | 2012-11-07 |
| JP2009530249A (ja) | 2009-08-27 |
| EP1996224A1 (en) | 2008-12-03 |
| JP5312054B2 (ja) | 2013-10-09 |
| US20090054305A1 (en) | 2009-02-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2397659T3 (es) | Mezclas de amilina e insulina | |
| ES2440289T3 (es) | Preparación que comprende insulina, nicotinamida y arginina | |
| ES2373660T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende un análogo insulinotrópico de glp-1 (7-37), insulina asp(b28) y un tensioactivo. | |
| CN101854914B (zh) | 胰岛淀粉样多肽及其类似物的稳定制剂 | |
| US20100222251A1 (en) | Mixture comprising an amylin peptide and a protracted insulin | |
| JP5241849B2 (ja) | インスリン及びインスリン分泌性ペプチドを含む薬学的組成物 | |
| ES2855146T3 (es) | Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina | |
| ES2650667T3 (es) | Rápido establecimiento y/o terminación de la administración sustancial de fármaco en estado estacionario | |
| WO2012080320A1 (en) | Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin | |
| BR122013025625A2 (pt) | combinação de uma insulina e um agonista de glp-1, medicamento, kit, uso e dispositivo | |
| BR112012000177B1 (pt) | Formulação farmacêutica aquosa contendo metionina, processo para sua preparação, uso da mesma e medicamento para tratar diabetes mellitus | |
| CN103328006A (zh) | 包含胰岛素、烟酰胺和氨基酸的制剂 | |
| CA2872083A1 (en) | Pharmaceutical composition | |
| ES2724731T3 (es) | Composición farmacéutica | |
| ES2749382T3 (es) | Tratamiento de la diabetes mellitus mediante el uso de inyecciones de insulina administradas con intervalos de inyección variables |