CN103328006A - 包含胰岛素、烟酰胺和氨基酸的制剂 - Google Patents
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Abstract
包含胰岛素化合物或两种或更多种胰岛素化合物的混合物、烟碱化合物和氨基酸的胰岛素制剂。
Description
发明领域
本发明涉及包含胰岛素化合物、烟碱化合物和氨基酸的药物制剂。
发明背景
糖尿病为其中利用葡萄糖的能力部分或完全丧失的代谢病症。所有人中约5%遭受糖尿病，该病症接近流行病比例。
自从二十世纪二十年代引入胰岛素以来，在治疗糖尿病方面已取得持续的改进。为了帮助避免高血糖水平，糖尿病患者通常实践多次注射治疗，因此随着每餐给予胰岛素。由于糖尿病患者已使用胰岛素治疗几十年，主要需要安全和生命-品质改进胰岛素制剂。在市售可得的胰岛素制剂中，可提及速效、中效和长效制剂。
在治疗糖尿病中，已提出和使用许多种类的胰岛素药物制剂，例如常规胰岛素(例如Actrapid?)、低精蛋白锌胰岛素(称为NPH)、胰岛素锌混悬液(例如Semilente?、Lente?和Ultralente?)和两相低精蛋白锌胰岛素(例如NovoMix?)。还开发了人胰岛素类似物和衍生物，设计用于具体的作用特性，即，速效或长效。包含这样的速效胰岛素类似物的一些市售可得的胰岛素制剂包括NovoRapid? (B28Asp人胰岛素的制剂)、Humalog? (B28LysB29Pro人胰岛素的制剂)和Apidra? (B3LysB29Glu人胰岛素的制剂)。
国际申请WO 91/09617和WO/9610417 (Novo Nordisk A/S)公开了含有烟酰胺或烟酸或其盐的胰岛素制剂。欧洲申请EP1283051据宣称公开了含有精氨酸的胰岛素制剂，其中精氨酸用作缓冲剂。EP1283051据宣称公开了胰岛素制剂的物理稳定性的改进。
最通常的胰岛素药物制剂通过皮下注射给予。对于患者，重要的是胰岛素的作用特性，是指胰岛素对葡萄糖代谢的作用作为距离注射的时间的函数。尤其是，在该特性中，开始时间、最大值和作用的总持续时间是重要的。在弹丸胰岛素的情况下，患者期望和要求具有不同作用特性的多种胰岛素制剂。在同一天，一个患者可能使用具有非常不同作用特性的胰岛素制剂。期望的作用特性例如取决于患者每天用餐的时间和吃的膳食的量和组成。
对于患者，同样重要的是胰岛素制剂的化学稳定性，例如，由于大量使用笔-样注射装置例如含有Penfill?药筒的装置，在该装置中储存胰岛素制剂，直至整个药筒变空，对于含有1.5-3.0ml药筒的装置，可能使用至少1-2周。在储存期间，胰岛素结构发生共价化学变化。这可导致形成可能较少活性和/或潜在地免疫原性的分子，例如脱酰胺产物和较高分子量转化产物(二聚物、聚合物)。此外，还重要的是胰岛素制剂的物理稳定性，由于长期储存可最终导致形成不溶性原纤，其在生物学非活性并且潜在地免疫原性。
发明概述
本发明涉及具有有利的吸收速率和有利的化学和物理稳定性的胰岛素制剂。本发明涉及包含人胰岛素和/或其类似物、烟酰胺或烟酸和/或其盐和精氨酸的胰岛素制剂。
在一个实施方案中，本发明涉及一种胰岛素制剂，所述制剂包含：
·胰岛素化合物，
·烟碱化合物，和
·精氨酸。
在另一实施方案中，本发明还包括一种用于治疗受试者糖尿病或降低受试者血糖水平的方法，所述方法包括给予受试者或哺乳动物本发明的胰岛素制剂。
附图概述
图1显示在本发明的制剂在37℃下储存2周期间，降解产物的总胰岛素含量百分比的发展。字母A是指NovoRapid?参考，其余字母相应于在实施例1的表1中描述的门冬胰岛素制剂。与NovoRapid?制剂(制剂A)相比，加入烟酰胺(制剂B和D)导致提高形成降解产物，而组合加入烟酰胺、谷氨酸和精氨酸(制剂C和E)，具有几乎类似的降解方式，较低形成HMWP。
图2显示在本发明的制剂在37℃下储存2周期间，降解产物的总胰岛素含量百分比的发展。字母A是指NovoRapid?参考，其余字母相应于在实施例1的表1中描述的门冬胰岛素制剂。组合加入烟酰胺、谷氨酸和精氨酸，制剂F、G、H和I，缓冲剂系统(磷酸盐或tris缓冲剂)和胰岛素和Zn的浓度(0.6mM和0.3mM或1.2mM和0.6mM)不同，具有与NovoRapid?制剂(制剂A)类似的降解方式。
图3显示在0分钟对猪皮下注射1nmol/kg剂量的本发明的制剂后，在血浆中葡萄糖浓度(平均值+/-SEM，N=8)。字母A是指NovoRapid?参考，其余字母相应于在实施例1的表1中描述的门冬胰岛素制剂。与NovoRapid?制剂(制剂A)相比，对于加入烟酰胺的制剂(制剂N)，血浆葡萄糖降低的初始速率较快，对于烟酰胺和精氨酸的组合(制剂M)，血浆葡萄糖降低的初始速率甚至更快。
图4显示在0分钟对猪皮下注射1nmol/kg剂量的本发明的制剂后，在血浆中葡萄糖浓度(平均值+/-SEM，N=7)。字母A是指NovoRapid?参考，其余字母相应于在实施例1的表1中描述的门冬胰岛素制剂。与NovoRapid?制剂(制剂A)相比，对于具有烟酰胺、精氨酸和谷氨酸的组合的制剂(制剂L)和具有烟酰胺和精氨酸的组合的制剂(制剂K)，血浆葡萄糖降低的初始速率较快。
图5显示0分钟在对猪皮下注射1 nmol/kg剂量的本发明的制剂后，在血浆中门冬胰岛素浓度(平均值+/-SEM，N=7)。字母A是指NovoRapid?参考，其余字母相应于在实施例1的表1中描述的门冬胰岛素制剂。与NovoRapid?制剂(制剂A)相比，具有烟酰胺的制剂(制剂J)、具有烟酰胺和精氨酸的组合的制剂(制剂K)和具有烟酰胺、精氨酸和谷氨酸的组合的制剂(制剂L)的胰岛素组分的初始吸收速率显著更快。
图6显示在0分钟对猪皮下注射1nmol/kg剂量的本发明的制剂后，在血浆中葡萄糖浓度(平均值+/-SEM，N=8，每只猪给药两次)。字母A是指NovoRapid?参考，数字11相应于如在实施例1的表3中描述的门冬胰岛素制剂。与NovoRapid?制剂(制剂A)相比，对于具有烟酰胺和精氨酸的组合的制剂(制剂11)，血浆葡萄糖降低的初始速率较快。
图7显示在0分钟对猪皮下注射1 nmol/kg剂量的本发明的制剂后，在血浆中门冬胰岛素浓度(平均值+/-SEM，N=8，每只猪给药两次)。字母A是指NovoRapid?参考，数字11相应于如在实施例1的表3中描述的门冬胰岛素制剂。与NovoRapid?制剂(制剂A)相比，具有烟酰胺和精氨酸的制剂(制剂11)的胰岛素组分的初始吸收速率显著更快。
发明描述
意外地发现，在皮下注射本发明的胰岛素制剂中的胰岛素化合物后的吸收比参考胰岛素制剂更快。该性质可用于速效胰岛素，特别是与在每餐前给予胰岛素的多次注射方案关联。由于更快开始作用，比起常规的速效胰岛素方案，胰岛素可方便地在更接近用餐时使用。此外，胰岛素的更快消失可能减少餐后低血糖的风险。
本发明的胰岛素制剂为包含胰岛素化合物(例如门冬胰岛素)、烟碱化合物(例如烟酰胺)和氨基酸精氨酸的速效胰岛素制剂。任选地，本发明的胰岛素制剂可包含其它氨基酸。这些胰岛素制剂具有快速吸收特性，比起现有的治疗，更紧密模拟正常的生理学。此外，本发明的胰岛素制剂具有适用于商业药物制剂的化学和物理稳定性。
本发明的胰岛素制剂提供速效胰岛素制剂，其不仅在物理上稳定，而且意外地还在化学上稳定。与现有的胰岛素治疗相比，本发明的胰岛素制剂提供甚至更快的开始作用。这样的超快速胰岛素制剂的优点有恢复第一阶段胰岛素释放，注射方便和停止肝葡萄糖生产。本发明的胰岛素制剂从皮下组织到血浆具有有利的吸收速率，当与常规的制剂例如NovoRapid?比较时，如在猪中的若干PK/PD实验所表明的，初始吸收速率提高1.5-5倍。该更快的吸收速率可改进糖血控制和合宜性，并且可允许从餐前给药转移至餐后给药。本发明部分基于该意外发现，即，虽然加入烟酰胺可提高吸收速率，但是通过显著提高HMWP的量，也对化学稳定性具有不利的作用。通过加入精氨酸，本发明的胰岛素制剂具有改进的化学稳定性，反映在，例如在储存后，降低形成二聚物和聚合物和脱酰胺胰岛素。本发明的胰岛素制剂可此外还具有改进的物理稳定性，其可用于泵。
本发明提供了包含本发明的胰岛素化合物的胰岛素制剂，所述胰岛素化合物以约0.1 mM-约10.0mM的浓度存在，并且其中所述制剂的pH为3-8.5。所述制剂还包含烟碱化合物和精氨酸。所述制剂还可包含蛋白酶抑制剂、金属离子、缓冲剂系统、防腐剂、张力剂、螯合剂、稳定剂和表面活性剂。
在一个实施方案中，金属离子为锌，其中锌作为乙酸锌或氯化锌加入。
在一个实施方案中，胰岛素制剂包含人胰岛素、其类似物或组合、烟酰胺和/或烟酸和/或其盐和精氨酸和/或其盐。
在一个实施方案中，本发明的胰岛素制剂包含B28Asp人胰岛素、烟酰胺和精氨酸的水溶液。
在本发明的溶液剂中B28Asp人胰岛素的含量可在15-500国际单位(IU)/ml范围，对于注射用制剂，优选在50-333 IU/ml范围。然而，对于胃肠外给予的其它目的，胰岛素化合物的含量可更高。
在本上下文中，单位“IU”相应于6 nmol。
术语“门冬胰岛素”是指人胰岛素类似物B28Asp人胰岛素。
术语“开始”是指从注射直至PK曲线开始提高的时间。
术语“吸收速率”是指PK曲线的斜率。
本文中本发明的“胰岛素化合物”应理解为人胰岛素、胰岛素类似物和/或它们的任何组合。
本文使用的术语“人胰岛素”是指其结构和性质众所周知的人激素。人胰岛素具有两个多肽链，它们通过半胱氨酸残基之间的二硫化物桥连接，即，A-链和B-链。A-链为21氨基酸肽，B-链为30氨基酸肽，两个链通过三个二硫化物桥连接：一个在A-链的6位和11位的半胱氨酸之间，第二个在A-链的7位半胱氨酸和B-链的7位半胱氨酸之间，第三个在A-链的20位半胱氨酸和B-链的19位半胱氨酸之间。
激素作为单-链前体胰岛素原(前胰岛素原)合成，其由具有以下结构的24个氨基酸的前肽接着含有86个氨基酸的胰岛素原组成：前肽-B-Arg Arg-C-Lys Arg-A，其中C为31个氨基酸的连接肽。Arg-Arg和Lys-Arg为用于切割连接肽与A和B链的切割部位。
本文使用的“胰岛素类似物”是指通过突变衍生自天然存在的胰岛素(例如人胰岛素)的一级结构的多肽。一种或多种突变通过缺失和/或取代在天然存在的胰岛素中存在的至少一个氨基酸残基和/或通过添加至少一个氨基酸残基而进行。添加和/或取代的氨基酸残基可为可编码的氨基酸残基或其它天然存在的氨基酸残基。
在一个实施方案中，胰岛素类似物包含相对于母体胰岛素小于8个修饰(取代、缺失、添加和它们的任何组合)，或者相对于母体胰岛素小于7个修饰，或者相对于母体胰岛素小于6个修饰，或者相对于母体胰岛素小于5个修饰，或者相对于母体胰岛素小于4个修饰，或者相对于母体胰岛素小于3个修饰，或者相对于母体胰岛素小于2个修饰。
胰岛素分子中的突变表示为表明链(A或B)、位置和取代天然氨基酸的氨基酸的三字母密码。“desB30”或“B(1-29)”是指缺少B30氨基酸残基的天然胰岛素B链或其类似物，“B28Asp人胰岛素”是指其中B链的28位氨基酸残基被Asp取代的人胰岛素。
胰岛素类似物的实例为其中B链的28位的Pro被Asp、Lys、Leu、Val或Ala突变，和/或位置B29的Lys被Pro、Glu或Asp突变。此外，位置B3的Asn可被Thr、Lys、Gln、Glu或Asp突变。位置A21的氨基酸残基可被Gly突变。位置B1的氨基酸可被Glu突变。位置B16的氨基酸可被Glu或His突变。胰岛素类似物的其它实例为缺失类似物，例如其中人胰岛素中的B30氨基酸缺失的类似物(des(B30)人胰岛素)、其中人胰岛素中的B1氨基酸缺失的胰岛素类似物(des(B1)人胰岛素)、des(B28-B30)人胰岛素和des(B27)人胰岛素。其中A-链和/或B-链具有N-末端延伸的胰岛素类似物和其中A-链和/或B-链具有C-末端延伸(例如两个精氨酸残基加入到B-链的C-末端)的胰岛素类似物也是胰岛素类似物的实例。其它实例为包含所提及的突变的组合的胰岛素类似物。其中位置A14的氨基酸为Asn、Gln、Glu、Arg、Asp、Gly或His，而位置B25的氨基酸为His并且任选地还包含一种或多种另外的突变的胰岛素类似物为胰岛素类似物的其它实例。其中位置A21的氨基酸残基为Gly并且其中胰岛素类似物在C-末端被两个精氨酸残基进一步延伸的人胰岛素的胰岛素类似物也是胰岛素类似物的实例。
胰岛素类似物的其它实例包括但不限于：DesB30人胰岛素；AspB28人胰岛素；AspB28,desB30人胰岛素；LysB3,GluB29人胰岛素；LysB28,ProB29人胰岛素；GlyA21,ArgB31,ArgB32人胰岛素；GluA14,HisB25人胰岛素；HisA14,HisB25人胰岛素；GluA14,HisB25,desB30人胰岛素；HisA14，HisB25,desB30人胰岛素；GluA14,HisB25,desB27,desB28,desB29,desB30人胰岛素；GluA14,HisB25,GluB27,desB30人胰岛素；GluA14,HisB16,HisB25,desB30人胰岛素；HisA14,HisB16,HisB25,desB30人胰岛素；HisA8,GluA14,HisB25,GluB27,desB30人胰岛素；HisA8,GluA14,GluB1,GluB16,HisB25,GluB27,desB30人胰岛素；和HisA8,GluA14,GluB16,HisB25,desB30人胰岛素。
术语“烟碱化合物”包括烟酰胺、烟酸、尼克酸、尼克酰胺和维生素B3和/或其盐和/或它们的任何组合。
根据本发明，烟碱化合物和/或其盐的浓度在约1mM-约300mM或约5mM-约200mM范围。
术语“精氨酸”或“Arg”包括氨基酸精氨酸和/或其盐，例如，精氨酸盐酸盐或精氨酸谷氨酸盐。
在一个实施方案中，胰岛素制剂包含1-100mM的精氨酸。
在一个实施方案中，胰岛素制剂包含1-20mM的精氨酸。
在一个实施方案中，胰岛素制剂包含20-90mM的精氨酸。
在一个实施方案中，胰岛素制剂包含30-85mM的精氨酸。
术语“谷氨酸”或“Glu”包括氨基酸谷氨酸和/或其盐。
本文使用的术语“药物制剂”或“胰岛素制剂”是指包含胰岛素化合物的产物，即，人胰岛素、其类似物和/或其组合和烟碱化合物和氨基酸，任选地与其它赋形剂一起，例如防腐剂、螯合剂、张力调节剂、膨胀剂、稳定剂、抗氧化剂、聚合物和表面活性剂、金属离子、油性溶媒和蛋白质(例如，人血清白蛋白、明胶或蛋白质)，通过给予人所述胰岛素制剂，所述胰岛素制剂可用于治疗、预防或降低疾病或病症的严重性。因此，胰岛素制剂在本领域也称为药物制剂或药物组合物。
缓冲剂可选自但不限于乙酸钠、碳酸钠、柠檬酸盐、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸钠和三(羟甲基)-氨基甲烷(tris)、N-二羟乙基甘氨酸、曲辛、苹果酸、琥珀酸盐、马来酸、富马酸、酒石酸、天冬氨酸、乙二胺或它们的混合物。这些具体缓冲剂的每一种构成本发明的备选实施方案。
本发明的胰岛素制剂还可包含胰岛素制剂常见的其它成分，例如锌络合剂例如柠檬酸盐，和磷酸盐缓冲剂。
甘油和/或甘露醇和/或氯化钠可以相应于0-250mM、0-200mM或0-100mM的浓度的量存在。
稳定剂、表面活性剂和防腐剂也可存在于本发明的胰岛素制剂中。
本发明的胰岛素制剂还可包含药学上可接受的防腐剂。防腐剂可以足以得到防腐作用的量存在。在胰岛素制剂中防腐剂的量可例如由该领域中的文献和/或在例如商品中防腐剂的已知量来确定。这些具体防腐剂中的每一种构成本发明的备选实施方案。在药物制剂中使用防腐剂例如描述于Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药物科学与实践)，第19版，1995。
存在于本发明的胰岛素制剂中的防腐剂可为迄今为止常规的胰岛素制剂，例如苯酚、间甲酚和对羟基苯甲酸甲酯。
本发明的胰岛素制剂还可包含螯合剂。在药物制剂中使用螯合剂为专业人员众所周知的。为了方便，参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药物科学与实践)，第19版，1995。
本发明的胰岛素制剂还可包含稳定剂。本文使用的术语“稳定剂”是指加入到含有多肽的药物制剂中以稳定肽的化学品，即，提高该制剂的储存期限和/或使用时间。为了方便，参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药物科学与实践)，第19版，1995。
本发明的胰岛素制剂还可包含表面活性剂。本文使用的术语“表面活性剂”是指包含水溶性(亲水)部分端头和脂溶性(亲脂性)链段的任何分子或离子。表面活性剂优选在界面处累积，其中亲水部分朝向水(亲水相)取向，而亲脂性部分朝向油相或疏水相(即，玻璃、空气、油等)取向。表面活性剂开始形成胶束时的浓度称为临界胶束浓度或CMC。此外，表面活性剂降低液体的表面张力。表面活性剂也称为两亲化合物。通常术语“洗涤剂”为表面活性剂的同义词。在药物制剂中使用表面活性剂为专业人员众所周知的。为了方便，参考Remington：The Science and Practice of Pharmacy(药物科学与实践)，第19版，1995。
在其它实施方案中，本发明涉及一种包含本发明的胰岛素化合物的水溶液和缓冲剂的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以0.1mM或更高的浓度存在，并且其中在室温(约25℃)下所述制剂的pH为约3.0-约8.5。
本发明还涉及用于生产本发明的胰岛素制剂的方法。
在一个实施方案中，用于制备本发明的胰岛素制剂的方法包括：
a) 通过在水或缓冲剂中溶解胰岛素化合物或胰岛素化合物的混合物，制备溶液；
b) 通过在水或缓冲剂中溶解二价金属离子，制备溶液；
c) 通过在水或缓冲剂中溶解防腐剂，制备溶液；
d) 通过在水或缓冲剂中溶解张力剂，制备溶液；
e) 通过在水或缓冲剂中溶解表面活性剂和/或稳定剂，制备溶液；
f) 将溶液a)与溶液b)、c)、d)和e)中的一种或多种混合；
最后将在f)中混合物的pH调节至期望的pH，接着无菌过滤。
在一个实施方案中，用于制备本发明的胰岛素制剂的方法包括：
a) 制备防腐剂、张力剂、金属离子盐、精氨酸或精氨酸盐和烟碱化合物的单独的储液；
b) 通过将防腐剂或防腐剂的混合物的储液加入到水或缓冲剂中，制备溶液；
c) 将张力剂的储液加入到溶液b)中；
d) 通过在水或缓冲剂中溶解胰岛素化合物或胰岛素化合物的混合物，制备溶液；加入HCl以酸化该溶液；
e) 将金属离子盐的储液加入到d)中；
f) 将e)加入到c)中，并搅拌；
g) 将精氨酸或精氨酸盐的储液加入到f)中，并搅拌；
h) 将烟碱化合物的储液加入到g)中，并使用NaOH/HCl调节pH 至期望的pH。
在一个实施方案中，用于制备本发明的胰岛素制剂的方法包括：
a) 制备防腐剂、张力剂、金属离子盐的单独的储液，和精氨酸或精氨酸盐和烟碱化合物的混合储液；
b) 通过将防腐剂或防腐剂的混合物的储液加入到水或缓冲剂中，制备溶液；
c) 将张力剂的储液加入到溶液b)中；
d) 通过在水或缓冲剂中溶解胰岛素化合物或胰岛素化合物的混合物，制备溶液；加入HCl以酸化该溶液；
e) 将金属离子盐的储液加入到d)中；
f) 将e)加入到c)中，并搅拌；
g) 将精氨酸或精氨酸盐和烟碱化合物的混合储液加入到f)中，并搅拌；
h) 使用NaOH/HCl调节g)的pH至期望的pH。
通过胃肠外给予，本发明的胰岛素制剂可用于治疗糖尿病。推荐给予患者的本发明的胰岛素制剂的剂量由内科医生选择。
借助注射器(任选地笔-样注射器)，胃肠外给予可通过皮下、肌内、腹膜内或静脉内注射实施。或者，胃肠外给予可借助输注泵实施。作为其它选项，含有本发明的胰岛素化合物的胰岛素制剂还可适于经皮给予，例如，通过无针注射或由贴剂，任选地离子电渗疗法贴剂，或经粘膜，例如，口腔给予。
本发明的胰岛素制剂可在若干部位给予需要这种治疗的患者，例如，在局部部位，例如，皮肤和粘膜部位；在不吸收的部位，例如，在动脉、静脉、心脏中给予；和在涉及吸收的部位，例如，在皮肤中、在皮肤下、在肌肉中或在腹部中给予。
在本发明的一个实施方案中，胰岛素制剂为水性制剂，即，包含水的制剂。这样的制剂通常为溶液或悬浮液。在本发明的其它实施方案中，胰岛素制剂为水溶液。
术语“水性制剂”定义为包含至少50% w/w水的制剂。同样，术语“水性溶液”定义为包含至少50% w/w水的溶液，而术语“水性悬浮液”定义为包含至少50% w/w水的悬浮液。
水性悬浮液可含有与适用于制造水性悬浮液的赋形剂混合的活性化合物。
在一个实施方案中，本发明的胰岛素制剂充分适于在笔-样装置中施用，用于通过注射进行胰岛素治疗。
在一个实施方案中，本发明的胰岛素制剂可用于泵，用于胰岛素给予。
本文使用的术语胰岛素制剂的“物理稳定性”是指由于蛋白质暴露于热-机械应力和/或与去稳定的界面和表面(例如疏水表面和界面)的相互作用，蛋白质形成蛋白质的生物学非活性和/或不溶性聚集物的倾向。借助在合适的容器(例如，药筒或小瓶)中填充的制剂在不同的温度下暴露于机械/物理应力(例如，搅动)各种时间段之后的视觉检查和/或浊度测量，评价水性蛋白质制剂的物理稳定性。在黑暗的背景中，在锐聚焦光中实施制剂的视觉检查。制剂的浊度用评定浊度程度的视觉分数来表征，例如0-3规格(不显示浊度的制剂相应于视觉分数0，而在日光下显示视觉浊度的制剂相应于视觉分数3)。关于蛋白质聚集，当其在日光下显示视觉浊度时，该制剂分类为在物理上不稳定。或者，通过专业人员众所周知的简单的浊度测量，可评价制剂的浊度。水性蛋白质制剂的物理稳定性还可通过使用蛋白质的构象状况的光谱剂或探针来评价。探针优选为小分子，其优选与蛋白质的非天然构象异构体结合。蛋白质结构的小分子光谱探针的一个实例为硫黄素T。硫黄素T为广泛用于检测淀粉样原纤的荧光染料。在原纤存在下，同样以及可能其它蛋白质结构存在下，硫黄素T引起在约450 nm下新的最大激发，并且当与原纤蛋白质形式结合时，在约482 nm下增强的发射。未结合的硫黄素T在这些波长下基本上为非荧光的。
本文使用的术语蛋白质制剂的“化学稳定性”是指改变共价蛋白质结构导致形成化学降解产物，与天然蛋白质结构相比，具有可能较少的生物学效价和/或可能提高免疫原性的性质。可形成各种化学降解产物，取决于天然蛋白质的类型和性质和蛋白质暴露的环境。在储存和使用蛋白质制剂期间，通常看到提高化学降解产物的量。大多数蛋白质易于脱酰胺，为其中谷氨酰胺酰基或天冬酰胺酰基残基中的侧链酰胺基水解以形成游离的羧酸，或天冬酰胺酰基残基水解以形成IsoAsp衍生物的过程。其它降解途径包括当两种或更多种蛋白质分子通过酰氨基交换作用和/或二硫化物相互作用彼此共价结合时，形成高分子量产物，导致形成共价结合的二聚物、低聚物和聚合物降解产物(Stability of Protein Pharmaceuticals, Ahern. T.J. & Manning M.C., Plenum Press, New York 1992)。氧化(例如蛋氨酸残基的氧化)可被提及作为化学降解的另一个变体。通过在暴露于不同的环境条件(例如通过提高温度，通常可加速形成降解产物)之后，在各种时间点，通过测量化学降解产物的量，可评价蛋白质制剂的化学稳定性。每一种单个降解产物的量通常通过使用各种色谱技术(例如，SEC-HPLC和/或RP-HPLC)分离降解产物来测定，这取决于分子尺寸和/或电荷。由于HMWP产物潜在地免疫原性并且不是生物学活性的，低水平的HMWP是有利的。
术语“稳定化的制剂”是指具有提高的物理稳定性、提高的化学稳定性或提高的物理和化学稳定性的制剂。通常，在使用和储存期间制剂必须稳定(顺从推荐的使用和储存条件)，直至达到期满日期。
术语“糖尿病(diabetes)”或“糖尿病(diabetes mellitus)”包括1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病(在怀孕期间)和引起高血糖的其它状况。该术语用于其中胰腺产生不足够量的胰岛素或其中身体的细胞不能适当响应胰岛素因此妨碍细胞吸收葡萄糖的代谢病症。结果是，葡萄糖在血液中累积。
1型糖尿病，也称为胰岛素-依赖性糖尿病(IDDM)和少年-发病糖尿病，由B-细胞破坏引起，通常导致绝对胰岛素缺陷。
2型糖尿病，也称为非胰岛素-依赖性糖尿病(NIDDM)和成人-发病糖尿病，与主导胰岛素耐受关联，因此为具有胰岛素耐受的相对胰岛素缺陷和/或主导胰岛素分泌缺陷。
本文使用的术语“药学上可接受的”是指适于正常的药物应用，即，不会在患者中引起任何严重的有害事件。
本文使用的术语“治疗疾病”是指管理和照顾已患有疾病、病况或病症的患者，并且包括治疗、预防或减轻疾病。治疗的目的是与疾病、病况或病症作斗争。治疗包括给予活性化合物，以消除或控制疾病、病况或病症以及减轻与疾病、病况或病症相关的症状或并发症和预防疾病、病况或病症。
在其最宽的含义上，本文使用的术语“危重患者”是指维持或有由于疾病或损伤维持急性有生命危险的单一或多个器官系统衰竭的风险的患者，待手术和伴随并发症的患者，以及在最近的一周内经历重要器官手术或在最近的一周内已经历大外科手术的患者。在更严格的意义上，本文使用的术语“危重患者”是指维持或有由于疾病或损伤维持急性有生命危险的单一或多个器官系统衰竭的风险的患者，或待手术和伴随并发症的患者。在甚至更严格的意义上，本文使用的术语“危重患者”是指维持或有由于疾病或损伤维持急性有生命危险的单一或多个器官系统衰竭的风险的患者。类似地，这些定义适用于类似的表述，例如“垂危患者”和“患者危重”。危重患者的实例为需要心脏手术、大脑手术、胸部手术、腹部手术、血管手术或移植的患者，或患有神经病学疾病、大脑外伤、呼吸功能不全、腹部腹膜炎、多发性创伤或严重的烧伤或危重多发性神经病的患者。
本文使用的术语“合成代谢”是指由较小的单元构成分子的一组代谢路径。这些反应需要能量。无论是细胞、器官或有机体水平，将代谢过程分类的一种方式为‘合成代谢’或‘分解代谢’，二者相对。合成代谢由分解代谢提供动力，分解代谢中大分子破坏成为较小的部分，随后在呼吸中用尽。许多合成代谢过程通过腺苷三磷酸(ATP)提供动力。合成代谢过程倾向于“累积”器官和组织。这些过程产生细胞生长和分化并且提高身体尺寸，为涉及复杂分子的合成的过程。合成代谢过程的实例包括骨骼生长和矿化和提高肌肉质量。内分泌学家传统地将激素分类为合成代谢或分解代谢，取决于它们刺激哪部分代谢。还通过生理节奏调节合成代谢与分解代谢之间的平衡，该过程例如葡萄糖代谢波动，以匹配动物在一天中正常的活动周期。这些激素的“合成代谢”的一些实例为提高自氨基酸的蛋白质合成、提高食欲、提高骨骼重塑和生长和刺激骨髓(其提高血液红细胞的生产)。通过多个机理，合成代谢激素刺激形成肌肉细胞，因此引起提高骨骼肌的尺寸，导致提高强度。
在另一实施方案中，本发明的胰岛素类似物用作药物，用于在2型糖尿病中延迟或预防疾病进展。
在本发明的一个实施方案中，提供了本发明的胰岛素制剂用作药物，用于治疗或预防高血糖包括应力诱导的高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、1型糖尿病、和烧伤、手术伤口和在治疗中需要合成代谢作用的其它疾病或损伤、心肌梗塞、中风、冠心病和其它心血管病症。
在本发明的其它实施方案中，提供了用于治疗或预防以下疾病的方法：高血糖包括应力诱导的高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、1型糖尿病、和烧伤、手术伤口和在治疗中需要合成代谢的其它疾病或损伤、心肌梗塞、冠心病和其它心血管病症、中风，所述方法包括给予需要这种治疗的患者对于这种治疗为有效量的本发明的治疗胰岛素制剂。
使用本发明的胰岛素制剂治疗还可与第二或更多的药理学活性物质联用，例如，选自抗糖尿病药剂、抗肥胖药剂、食欲调节药剂、抗高血压药剂、用于治疗和/或预防由糖尿病引起的或与糖尿病相关的并发症的药剂和用于治疗和/或预防由肥胖引起的或与肥胖相关的并发症和病症的药剂。
使用本发明的胰岛素制剂治疗还可与肥胖病学外科手术联用，其为影响葡萄糖水平和/或脂质体内平衡的外科手术，例如胃囊带术或胃旁路。
多肽(例如，胰岛素)的生产为本领域众所周知的。本发明的胰岛素类似物可例如通过经典的肽合成来生产，例如，使用t-Boc或Fmoc化学的固相肽合成或其它已确立的技术，参见例如，Greene和Wuts，“Protective Groups in Organic合成(有机合成中的保护基团)”，John Wiley & Sons，1999。胰岛素类似物还可通过一种方法来生产，所述方法包括培养含有编码类似物的DNA序列的宿主细胞，该宿主细胞在允许表达胰岛素类似物的条件下，能在合适的营养培养基中表达胰岛素类似物。对于包含非天然氨基酸残基的胰岛素类似物，应修饰重组体细胞，使得将非天然氨基酸掺入到类似物中，例如通过使用tRNA突变体。因此，简要地，本发明的胰岛素类似物与已知的胰岛素类似物的制备类似地制备。
若干方法可用于生产人胰岛素和人胰岛素类似物。例如在WO2008034881中公开了三种用于在微生物中生产胰岛素的主要的方法。这些方法中的两种涉及大肠杆菌，其在细胞质中表达大的融合蛋白质(Frank等人(1981)，Peptides: Proceedings of the 7th American Peptide Chemistry Symposium (Rich & Gross，主编)，Pierce Chemical Co.，Rockford，III. 第729-739页)，或使用信号肽使得能够分泌到周质空间中(Chan等人(1981) PNAS 78:5401-5404)。第三种方法利用酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)以将胰岛素前体分泌到培养基中(Thim等人(1986) PNAS 83:6766-6770)。现有技术公开了许多在大肠杆菌或酿酒酵母中表达的胰岛素前体，参见U.S5,962,267、WO 95/16708、EP 0055945、EP 0163529、EP 0347845和EP 0741188。
通过在例如在US 6500645中公开的众所周知的技术，通过在合适的宿主细胞中表达编码所讨论的胰岛素类似物的DNA序列，生产胰岛素类似物。胰岛素类似物直接或作为前体分子表达，其在B-链上具有N-末端延伸或在B-链上具有C-末端延伸。N-末端延伸可具有提高直接表达的产物的收率的功能，并且可高达15个氨基酸残基长度。在从培养物肉汤培养基分离之后，N-末端延伸被体外切除，因此具有挨着B1的切割部位。适用于本发明的类型的N-末端延伸公开于US 5,395,922和EP 765,395。C-末端延伸可具有保护成熟的胰岛素或胰岛素类似物分子免于通过宿主细胞外切蛋白酶细胞内水解加工的功能。C-末端延伸通过分泌的活性羧基肽酶在培养物肉汤培养基中细胞外切割或在从培养物肉汤培养基分离后体外切割。用于生产在B-链上具有C-末端延伸的成熟的胰岛素和胰岛素类似物的方法公开于WO 08037735，该C-末端延伸通过羧基肽酶除去。所述过程的靶胰岛素产物可为双-链人胰岛素或双-链人胰岛素类似物，其可具有B-链的短C-末端延伸或者可能不具有B-链的短C-末端延伸。如果靶胰岛素产物不具有B链的C-末端延伸，则所述C-末端延伸应能够在进一步纯化步骤之前从B-链被切除。
本发明还包括以下实施方案的非限制性列举，其在本文的其它地方进一步描述：
1. 一种胰岛素制剂，所述制剂包含：
·胰岛素化合物，
·烟碱化合物，和
·精氨酸。
2. 实施方案1的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为人胰岛素或胰岛素类似物。
3. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为B28Asp人胰岛素、B3LysB29Glu人胰岛素或B28LysB29Pro人胰岛素。
4. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为B28Asp人胰岛素。
5. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为B3LysB29Glu人胰岛素或B28LysB29Pro人胰岛素。
6. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为B28LysB29Pro人胰岛素。
7. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为B3LysB29Glu人胰岛素。
8. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以选自以下的范围存在：0.1-10.0mM；0.1-3.0mM；0.1-2.5mM；0.1-2.0mM；0.1-1.5mM；0.2-2.5mM；0.2-2.0mM；0.2-1.5mM；0.3-3.0mM；0.3-2.5mM；0.3-2.0mM；0.3-1.5mM；0.5-1.3mM和0.6-1.2mM。
9. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.1mM-约10.0mM的量存在。
10. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.1mM-约3.0mM的量存在。
11. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.1mM-约2.5mM的量存在。
12. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.1mM-约2.0mM的量存在。
13. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.1mM-约1.5mM的量存在。
14. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.2mM-约2.5mM的量存在。
15. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.2mM-约2.0mM的量存在。
16. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.2mM-约1.5mM的量存在。
17. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.3mM-约3.0mM的量存在。
18. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.3mM-约2.5mM的量存在。
19. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.3mM-约2.0mM的量存在。
20. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.3mM-约1.5mM的量存在。
21. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.5mM-约1.3mM的量存在。
22. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.3mM-约1.2mM的量存在。
23. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.6mM-约1.2mM的量存在。
24. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.6或约1.2mM的量存在。
25. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.3mM的量存在。
26. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.6mM的量存在。
27. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.9mM的量存在。
28. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约1.2mM的量存在。
29. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物选自烟酰胺、烟酸、尼克酸、尼克酰胺和维生素B3和/或其盐和/或它们的任何组合。
30. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物选自烟酰胺和烟酸和/或其盐和/或它们的任何组合。
31. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物为烟酰胺和/或其盐。
32. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物以选自以下的范围存在：1-300mM；5-200mM；40-120mM；70-140mM或80-130mM。
33. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约300mM的烟碱化合物。
34. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约8mM-约260mM的烟碱化合物。
35. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约50mM-约250mM的烟碱化合物。
36. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约80mM-约250mM的烟碱化合物。
37. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约80mM-约180mM的烟碱化合物。
38. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约5mM-约200mM的烟碱化合物。
39. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约150mM的烟碱化合物。
40. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约5mM-约20mM的烟碱化合物。
41. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约20mM-约120mM的烟碱化合物。
42. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约40mM-约120mM的烟碱化合物。
43. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约20mM-约40mM的烟碱化合物。
44. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约60mM-约80mM的烟碱化合物。
45. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约70mM-约140mM的烟碱化合物。
46. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约80mM-约130mM的烟碱化合物。
47. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约8mM、30mM、100mM或130mM的烟碱化合物。
48. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约8mM的烟碱化合物。
49. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约30mM、100mM或130mM的烟碱化合物。
50. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约30mM的烟碱化合物。
51. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约80mM的烟碱化合物。
52. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约100mM的烟碱化合物。
53. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约120mM的烟碱化合物。
54. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约130mM的烟碱化合物。
55. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约150mM的烟碱化合物。
56. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约155mM的烟碱化合物。
57. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约180mM的烟碱化合物。
58. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约230mM的烟碱化合物。
59. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含以下范围的精氨酸化合物：1-100mM、5-120mM、8-85mM、20-90mM、30-90mM、30-85mM、30-60mM或10-40mM。
60. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含以下范围的精氨酸化合物：1-120mM、8-85mM或1-40mM。
61. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约120mM的精氨酸。
62. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约100mM的精氨酸。
63. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约5mM-约120mM的精氨酸。
64. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约20mM-约90mM的精氨酸。
65. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约30mM-约85mM的精氨酸。
66. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约8mM-约85mM的精氨酸。
67. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约30mM-约60mM的精氨酸。
68. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM-约40mM的精氨酸。
69. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM-约30mM的精氨酸。
70. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM-约60mM的精氨酸。
71. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约40mM的精氨酸。
72. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中精氨酸以选自以下的范围存在：1mM、2mM、3mM、4mM、5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、15mM、20mM、25mM、30mM、35mM或40mM、45mM、50mM、55mM或60mM。
73. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM的精氨酸。
74. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约2mM的精氨酸。
75. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约3mM的精氨酸。
76. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约4mM的精氨酸。
77. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约5mM的精氨酸。
78. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约6mM的精氨酸。
79. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约7mM的精氨酸。
80. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约8mM的精氨酸。
81. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约9mM的精氨酸。
82. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM的精氨酸。
83. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约11mM的精氨酸。
84. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约12mM的精氨酸。
85. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约13mM的精氨酸。
86. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约14mM的精氨酸。
87. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约15mM的精氨酸。
88. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约17mM的精氨酸。
89. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约20mM的精氨酸。
90. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约22mM的精氨酸。
91. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约25mM的精氨酸。
92. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约30mM的精氨酸。
93. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约35mM的精氨酸。
94. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约40mM的精氨酸。
95. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约45mM的精氨酸。
96. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约50mM的精氨酸。
97. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约55mM的精氨酸。
98. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约60mM的精氨酸。
99. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含缓冲剂。
100. 实施方案99的胰岛素制剂，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。
101. 实施方案100的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mg/mL-约20mg/mL的磷酸盐缓冲剂。
102. 实施方案100的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mg/mL-约15mg/mL的磷酸盐缓冲剂。
103. 实施方案100的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mg/mL-约10mg/mL的磷酸盐缓冲剂。
104. 实施方案100的胰岛素制剂，所述制剂包含约3mg/mL的磷酸盐缓冲剂。
105. 实施方案99的胰岛素制剂，其中所述缓冲剂为Tris。
106. 实施方案105的胰岛素制剂，所述制剂包含约2mM-约50mM的Tris。
107. 实施方案105的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM-约40mM的Tris。
108. 实施方案105的胰岛素制剂，所述制剂包含约20mM-约30mM的Tris。
109. 实施方案105的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM、20mM、30mM或40mM的Tris。
110. 实施方案105的胰岛素制剂，所述制剂包含约7mM的Tris。
111. 实施方案105的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM的Tris。
112. 实施方案105的胰岛素制剂，所述制剂包含约20mM的Tris。
113. 实施方案105的胰岛素制剂，所述制剂包含约30mM的Tris。
114. 实施方案105的胰岛素制剂，所述制剂包含约40mM的Tris。
115. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含金属离子。
116. 实施方案115的胰岛素制剂，其中所述金属离子为锌。
117. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约0:6-约6:6。
118. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约0:6-约5:6。
119. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约1:6-约6:6。
120. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约2:6-约6:6。
121. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约2:6-约5:6。
122. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约2.5:6-约4.5:6。
123. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3:6-约4:6。
124. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约2:6。
125. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约2.5:6。
126. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3:6。
127. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3.1:6。
128. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3.2:6。
129. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3.3:6。
130. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3.4:6。
131. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3.5:6。
132. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3.6:6。
133. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3.7:6。
134. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3.8:6。
135. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约3.9:6。
136. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约4:6。
137. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约4.5:6。
138. 实施方案116的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约5:6。
139. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含稳定剂。
140. 实施方案139的胰岛素制剂，其中所述稳定剂为非离子洗涤剂。
141. 实施方案140的胰岛素制剂，其中所述洗涤剂为聚山梨醇酯20 (吐温20)或聚山梨醇酯80 (吐温80)。
142. 实施方案140的胰岛素制剂，其中所述洗涤剂为聚山梨醇酯20 (吐温20)。
143. 实施方案140的胰岛素制剂，其中所述洗涤剂为聚山梨醇酯80 (吐温80)。
144. 实施方案140的胰岛素制剂，所述制剂包含约5-100ppm、约10-约50ppm或约10-约20ppm的聚山梨醇酯。
145. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含防腐剂。
146. 实施方案145的胰岛素制剂，其中所述防腐剂为酚类化合物。
147. 实施方案146的胰岛素制剂，其中所述酚类化合物以约0-约6mg/ml或约0-约4mg/ml的量存在。
148. 实施方案146的胰岛素制剂，其中所述酚类化合物以约5-约100mM的量存在。
149. 实施方案146的胰岛素制剂，其中所述酚类化合物以约5-约50mM的量存在。
150. 实施方案146的胰岛素制剂，其中所述酚类化合物以约5-约30mM的量存在。
151. 实施方案146的胰岛素制剂，其中所述酚类化合物以约16mM的量存在。
152. 实施方案146的胰岛素制剂，其中所述酚类化合物以约14.4mM的量存在。
153. 实施方案145的胰岛素制剂，其中所述防腐剂为间甲酚。
154. 实施方案153的胰岛素制剂，其中间甲酚以约0.5-约4.0mg/ml或约0.6-约4.0mg/ml的量存在。
155. 实施方案153的胰岛素制剂，其中间甲酚以约5-约100mM的量存在。
156. 实施方案153的胰岛素制剂，其中间甲酚以约5-约50mM的量存在。
157. 实施方案153的胰岛素制剂，其中间甲酚以约5-约30mM的量存在。
158. 实施方案153的胰岛素制剂，其中间甲酚以约16mM的量存在。
159. 实施方案153的胰岛素制剂，其中间甲酚以约14.4mM的量存在。
160. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含约0.5-约2.5%量的甘油。
161. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含约0.7-约2.0%量的甘油。
162. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含约1.0-约1.5%量的甘油。
163. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含约1.25%量的甘油。
164. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为中性至弱碱性。
165. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约6.8-约8.0。
166. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约6.8。
167. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约6.9。
168. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约7.0。
169. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约7.1。
170. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约7.2。
171. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约7.3。
172. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约7.4。
173. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约7.5。
174. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约7.6。
175. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约7.7。
176. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约7.8。
177. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约7.9。
178. 前述实施方案中任一项的胰岛素制剂，其中所述pH为约8.0。
179. 一种降低哺乳动物血糖水平的方法，所述方法通过给予需要这种治疗的患者治疗活性剂量的前述实施方案中任一项的胰岛素制剂。
180. 一种治疗受试者糖尿病的方法，所述方法包括给予受试者实施方案1-178中任一项的胰岛素制剂。
181. 实施方案179-180中任一项的方法，所述方法用于胃肠外给予。
182. 实施方案1-178中任一项的胰岛素制剂，所述制剂用于治疗或预防高血糖包括应力诱导的高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、1型糖尿病、和烧伤、手术伤口和在治疗中需要合成代谢作用的其它疾病或损伤、心肌梗塞、中风、冠心病和其它心血管病症和治疗危重糖尿病和非糖尿病患者。
183. 实施方案182的胰岛素制剂，所述制剂用于治疗或预防高血糖包括应力诱导的高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、1型糖尿病、和烧伤和手术伤口、心肌梗塞、中风、冠心病和其它心血管病症。
184. 实施方案182-183的胰岛素制剂，所述制剂用于治疗高血糖2型糖尿病和1型糖尿病。
185. 一种胰岛素制剂，所述制剂包含：
·胰岛素化合物，
·烟碱化合物
·精氨酸，和
·缓冲剂。
186. 实施方案185的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为人胰岛素或胰岛素类似物。
187. 实施方案185或186中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物选自B28Asp人胰岛素、B3LysB29Glu人胰岛素和B28LysB29Pro。
188. 实施方案186的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为B28Asp人胰岛素。
189. 实施方案185-188中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.2mM-约2.0mM的量存在。
190. 实施方案185-189中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.6mM-约1.2mM的量存在。
191. 实施方案185-190中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物选自烟酰胺、烟酸、尼克酸、尼克酰胺和维生素B3和/或其盐和/或它们的任何组合。
192. 实施方案185-191中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物为烟酰胺。
193. 实施方案192的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约250mM的烟碱化合物。
194. 实施方案192的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约250mM的烟碱化合物。
195. 实施方案192的胰岛素制剂，所述制剂包含约80mM-约230mM的烟碱化合物。
196. 实施方案185-195中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM-约60mM的精氨酸。
197. 实施方案185-196中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM-约30mM的精氨酸。
198. 实施方案185-197中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约20mM 精氨酸。
199. 实施方案185-198中任一项的胰岛素制剂，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。
200. 实施方案185-199中任一项的胰岛素制剂，其中所述缓冲剂为Tris。
201. 实施方案185-200中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还可包含防腐剂、等渗剂和/或稳定剂。
202. 实施方案185-201中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含金属离子。
203. 实施方案202的胰岛素制剂，其中所述金属离子为锌。
204. 实施方案203的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约0:6-约3.5:6。
205. 实施方案203的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约2:6-约3:6。
206. 实施方案185-205中任一项的胰岛素制剂，其中所述制剂的pH小于7.4。
207. 实施方案185-205中任一项的胰岛素制剂，其中所述制剂的pH为约7.4。
208. 实施方案185-205中任一项的胰岛素制剂，其中所述制剂的pH为约7.1。
209. 一种胰岛素制剂，所述制剂包含：B28Asp人胰岛素；烟酰胺；锌；精氨酸；和磷酸盐缓冲剂。
210. 实施方案209的胰岛素制剂，其中所述B28Asp人胰岛素以约0.6 mM-约1.2 mM范围的浓度存在，并且其中所述烟酰胺以约80 mM-约260 mM范围的浓度存在，并且其中所述精氨酸以约10 mM-约40 mM范围的浓度存在，并且其中每6个B28Asp人胰岛素分子，存在小于约4个锌离子，并且其中所述制剂的pH为约7.4或更低。
211. 一种胰岛素制剂，所述制剂基本上由以下组成：
a. B28Asp人胰岛素，其中所述B28Asp人胰岛素以约0.6 mM-约1.2 mM范围的浓度存在；
b. 烟酰胺，其中所述烟酰胺以约80 mM-约260 mM范围的浓度存在；
c. 锌，其中每6个B28Asp人胰岛素分子，存在小于约4个锌离子；
d. 精氨酸，其中所述精氨酸以约10 mM-约30 mM范围的浓度存在；和
e. 磷酸盐缓冲剂；
其中所述制剂的pH为约7.1。
212. 一种降低哺乳动物血糖水平的方法，所述方法通过给予需要这种治疗的哺乳动物治疗活性剂量的前述实施方案中任一项的胰岛素制剂。
213. 一种治疗受试者糖尿病的方法，所述方法包括给予受试者实施方案1-211中任一项的胰岛素制剂。
214. 实施方案1-211中任一项的胰岛素制剂，所述制剂用于治疗或预防高血糖包括应力诱导的高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、1型糖尿病、和烧伤、手术伤口和在治疗中需要合成代谢作用的其它疾病或损伤、心肌梗塞、中风、冠心病和其它心血管病症和治疗危重糖尿病和非糖尿病患者。
215. 实施方案1-211中任一项的胰岛素制剂，所述制剂用于治疗高血糖2型糖尿病和1型糖尿病。
本发明的其它实施方案涉及以下：
216. 一种胰岛素制剂，所述制剂包含：
·胰岛素化合物，
·烟碱化合物，和
·精氨酸。
217. 实施方案216的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为人胰岛素或胰岛素类似物。
218. 实施方案216-217的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为B28Asp人胰岛素。
219. 实施方案216-218中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为B28LysB29Pro人胰岛素。
220. 实施方案216-219中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为B3LysB29Glu人胰岛素。
221. 实施方案216-220中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.2mM-约2.0mM的量存在。
222. 实施方案216-221中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.3mM-约1.2mM的量存在。
223. 实施方案216-222中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物选自烟酰胺、烟酸、尼克酸、尼克酰胺和维生素B3和/或其盐和/或它们的任何组合。
224. 实施方案216-223中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约150mM的烟碱化合物。
225. 实施方案216-224中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约85mM的精氨酸。
226. 实施方案216-225中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含金属离子、防腐剂、等渗剂和稳定剂和缓冲剂。
227. 一种降低哺乳动物血糖水平的方法，所述方法通过给予需要这种治疗的患者治疗活性剂量的实施方案216-226中任一项的胰岛素制剂。
228. 一种治疗受试者糖尿病的方法，所述方法包括给予受试者实施方案216-226中任一项的胰岛素制剂。
229. 实施方案216-226中任一项的胰岛素制剂，所述制剂用于治疗或预防高血糖包括应力诱导的高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、1型糖尿病、和烧伤、手术伤口和在治疗中需要合成代谢作用的其它疾病或损伤、心肌梗塞、中风、冠心病和其它心血管病症和治疗危重糖尿病和非糖尿病患者。
通过以下实施例来进一步说明本发明，所述实施例不应看作是限制性的。
本文引用的所有参考文献(包括出版物、专利申请和专利)通过引用而全文结合到本文中，就好像每一个参考文献单个和具体地说明的相同的限度，其通过引用结合到本文中并且在本文中全文描述(至法律允许的最大限度)。
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实施例
实施例1
药物制剂的制备
本发明的药物制剂可作为水溶液配制。例如使用氯化钠或甘油将水性介质制成等渗的。此外，水性介质可含有锌离子(例如作为乙酸锌或氯化锌加入)、缓冲剂和防腐剂。精氨酸可作为Arg，HCl加入。将制剂的pH值调节至期望的值，并且可在约3-约8.5之间，在约3-约5之间或约6.5-约7.5，取决于讨论的胰岛素的等电点、pI。
表1. 本发明的胰岛素制剂的组成
表2. 本发明的其它胰岛素制剂的组成
表3. 本发明的其它胰岛素制剂的组成
表4. 本发明的其它胰岛素制剂的组成
实施例2
胰岛素化学稳定性的分析
尺寸排阻色谱法
在Waters胰岛素(300×7.8mm，零件编号wat 201549)上实施高分子量蛋白质(HMWP)和单体门冬胰岛素的定量测定，洗脱液含有2.5M乙酸、4mM L-精氨酸和20 %(V/V)乙腈，流速为1ml/分钟，在40℃下。使用可调节的吸光度检测器(Waters 486)在276nm下实施检测。注射体积为40μl和600μM人胰岛素标准物。在每个取样点测量制剂的HMWP和浓度。
反相色谱法(UPLC)
使用BEH RP C8 2.1×100mm柱，在UPLC系统上实施门冬胰岛素相关的杂质的测定，粒径为1.7μm，Waters零件编号186002878，流速为0.5ml/分钟，在40℃下检测，在220nm下。使用由以下组成的流动相实施洗脱：
A. 10 % (w/V)乙腈，2.8% (w/w)硫酸钠，0.3 % (w/w) o-磷酸，pH 3.5。
B. 70 % (w/V)乙腈。梯度：0-11分钟，使用73%/27%的A/B恒溶剂系统；11-12分钟，线性变为52%/48% A/B；13-15分钟，线性变为73%/27%的A/B；15-20分钟，以73%/27%的A/B梯度恒溶剂系统。
测定B28异天冬氨酸、脱酰胺和其它相关的杂质的量作为在洗脱防腐剂之后测定的总吸光度面积的以百分比测量的吸光度面积。RP-UPLC方法等同于用于品质控制Novo Nordisk销售的门冬胰岛素药物的分析方法。
加入精氨酸降低形成的降解产物的量，尤其是HMWP和脱酰胺形式，提高精氨酸的浓度在10-50mM范围，导致进一步降低降解。当加入精氨酸时，在ThT测定中作为延迟时间测得的物理稳定性降低，并且当精氨酸浓度提高时，物理稳定性显著降低。关于形成降解产物的降低，50mM精氨酸的总体性能优越于50 mM甘氨酸、50mM 谷氨酸或50mM组氨酸，如下表4所示。
本发明的胰岛素制剂提供速效胰岛素制剂，其不仅在物理上稳定，而且意外地还在化学上稳定。
表5. 表2的胰岛素制剂1-9的物理和化学稳定性数据
表6. 表3的胰岛素制剂10-13的化学稳定性数据
表7. 表4的胰岛素制剂14-20的物理和化学稳定性数据
实施例3
在LYD猪模型中的药代动力学(PK)/药效学(PD)研究和血浆分析测定
在LYD猪中的PK/PD研究
对体重在55-110kg之间的LYD杂交繁育的家养雌性猪实施PK/PD研究。在开始研究之前，通过耳静脉，对猪在颈静脉中插入导管至少2天。在开始研究之前的最后一餐是在对动物注射测试制剂之前约18小时，在禁食期间和测试期间的所有时间，让动物自由接近水。
在0小时时间时，在颈的侧面皮下给予测试制剂。在给药前取血液样品，并且在给药后以常规时间间隔从导管取样品，并且进样至事先涂布肝素的1.5ml玻璃管中。将血液样品保持在冰水中，直至通过在4℃下以3000rpm离心将血浆分离10分钟，在第一个30分钟内进行。将血浆样品在4℃下储存短时间(2-3小时)或在-18℃下长期储存，并且在YSI或Konelab 30i上分析葡萄糖和通过LOCI分析门冬胰岛素浓度。
用于门冬胰岛素定量的发光氧通道免疫测定(LOCI)
门冬胰岛素LOCI为基于单克隆抗体的夹心免疫测定，并且施用两种珠粒(涂铕的受体珠粒和涂链霉亲和素的供体-珠粒)的附近。受体珠粒涂布针对人胰岛素的特异性抗体并且识别在血浆样品中的门冬胰岛素。第二生物素化的抗体与链霉亲和素涂布的珠粒一起与门冬胰岛素特异性结合，它们组成夹心。照射珠粒-聚集物-免疫复合物从供体珠粒释放单线态氧，其经过通道进入受体珠粒并且触发化学发光。测量化学发光，并且产生的光的量与门冬胰岛素的浓度成比例。
与销售的产品NovoRapid?相比，本发明的制剂的血浆葡萄糖降低的初始速率较快(图3和4)。同样，当与NovoRapid?比较时，本发明的制剂的胰岛素组分的初始吸收速率显著更快(图5)。
实施例4
用于评定蛋白质制剂的物理稳定性的ThT原纤化测定的一般性介绍
肽的低物理稳定性可导致淀粉样原纤形成，其被观察到在样品中为充分有序的线-样大分子结构，最终导致凝胶形成。这传统地通过视觉检查样品来测量。然而，该种测量非常主观，并且取决于观察者。因此，施用小分子指示器探针有利得多。硫黄素T (ThT)为这样的探针并且当与原纤结合时具有截然不同的荧光特征[Naiki等人(1989) Anal. Biochem. 177, 244-249; LeVine (1999) Methods. Enzymol. 309, 274-284]。原纤形成的时间过程可使用以下表达式[Nielsen等人(2001) Biochemistry 40，6036-6046]，通过S形曲线来描述：
此处，F为在时间t时的ThT荧光。常数t0为达到最大荧光的50%所需的时间。描述原纤形成的两个重要的参数为通过t0-2τ计算的延迟-时间，表观速率常数kapp=1/τ。
提出形成肽的部分折叠的中间体作为原纤化的通用引发机理。那些中间体中很少成核以形成在其上可装配其它中间体和进行原纤化的模板。延迟-时间相应于其中累积核的临界质量的间隔，表观速率常数为形成原纤本身的速率。
样品制备
在每次测定之前新制备样品。在每个实施例中描述每个样品组合物。使用适量的浓缩的NaOH和HClO4或HCl，将样品的pH调节至期望的值。在H2O中将硫黄素T加入到来自储液的样品，至最终浓度为1 μM。
将200μl的样品等分试样放置在96孔微量滴定板(Packard OptiPlateTM-96，白色聚苯乙烯)中。通常，对于每个样品，将4个或8个复制品(相应于一个测试条件)放置在一列孔中。将板用Scotch Pad (Qiagen)密封。
孵育和荧光测量
在Fluoroskan Ascent FL荧光板读取器或Varioskan板读取器(Thermo Labsystems)中进行在给定温度下的孵育、振动和测量ThT荧光发光。将温度调节至37℃。在所有呈现的数据中，使用1mm振幅将轨道振动调节至960rpm。使用通过444nm滤色片激发和通过485nm滤色片测量发射，进行荧光测量。
通过将板在测定温度下孵育10分钟，开始每轮操作。对于期望的时间阶段，每20分钟测量板。在每次测量之间，如所述将板振动和加热。
数据处理
将测量点储存在Microsoft Excel格式中，用于进一步处理和绘制曲线，并且使用GraphPad Prism实施拟合。在不存在原纤下来自ThT的背景发射可忽略不计。数据点通常为4个或8个样品的平均值，并且用标准物偏差误差条显示。在同一图中仅出现在同一实验中得到的数据(即，在同一板上的样品)，确保各实验之间的原纤化的相对测量。
数据组可与方程式(1)拟合。然而，由于在测量时间期间不总是实现完全S形曲线，由ThT荧光曲线视觉测定延迟时间作为ThT荧光不同于背景水平的时间点。
初始和最终浓度的测量
在施用于ThT原纤化测定之前(“初始”)和在完成ThT原纤化之后(“ThT测定后”)二者，测量每一个测试的制剂的肽浓度。使用普兰林肽标准物作为参考，通过反相HPLC方法测定浓度。在完成后，在测量前，对于每个复制品，收集150μl，并且转移至Eppendorf管。将这些在30000 G下离心40分钟。将上清液通过0.22μm过滤器过滤，随后施用于HPLC系统。
Claims (32)
1. 一种胰岛素制剂，所述制剂包含：
·胰岛素化合物，
·烟碱化合物，和
·精氨酸。
2. 权利要求1的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为人胰岛素或胰岛素类似物。
3. 权利要求1或2中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物选自B28Asp人胰岛素、B3LysB29Glu人胰岛素和B28LysB29Pro。
4. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物为B28Asp人胰岛素。
5. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.2mM-约2.0mM的量存在。
6. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述胰岛素化合物以约0.6mM-约1.2mM的量存在。
7. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物选自烟酰胺、烟酸、尼克酸、尼克酰胺和维生素B3和/或其盐和/或它们的任何组合。
8. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述烟碱化合物为烟酰胺。
9. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约250mM的烟碱化合物。
10. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约1mM-约250mM的烟碱化合物。
11. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约80mM-约230mM的烟碱化合物。
12. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM-约60mM的精氨酸。
13. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约10mM-约30mM的精氨酸。
14. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，所述制剂包含约20mM 精氨酸。
15. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含一种或多种缓冲剂。
16. 权利要求15的胰岛素制剂，其中所述缓冲剂为磷酸盐缓冲剂。
17. 权利要求15的胰岛素制剂，其中所述缓冲剂为Tris。
18. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还可包含防腐剂、等渗剂和/或稳定剂。
19. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，所述制剂还包含金属离子。
20. 权利要求19的胰岛素制剂，其中所述金属离子为锌。
21. 权利要求20的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约0:6-约3.5:6。
22. 权利要求20的胰岛素制剂，其中所述锌:胰岛素摩尔比为约2:6-约3:6。
23. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述制剂的pH小于7.4。
24. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述制剂的pH为约7.4。
25. 前述权利要求中任一项的胰岛素制剂，其中所述制剂的pH为约7.1。
26. 一种胰岛素制剂，所述制剂包含：B28Asp人胰岛素；烟酰胺；锌；精氨酸；和磷酸盐缓冲剂。
27. 权利要求26的胰岛素制剂，其中所述B28Asp人胰岛素以约0.6 mM-约1.2 mM范围的浓度存在，并且其中所述烟酰胺以约80 mM-约260 mM范围的浓度存在，并且其中所述精氨酸以约10 mM-约40 mM范围的浓度存在，并且其中每6个B28Asp人胰岛素分子，存在小于约4个锌离子，并且其中所述制剂的pH为约7.4或更低。
28. 一种胰岛素制剂，所述制剂基本上由以下组成：
a. B28Asp人胰岛素，其中所述B28Asp人胰岛素以约0.6 mM-约1.2 mM范围的浓度存在；
b. 烟酰胺，其中所述烟酰胺以约80 mM-约260 mM范围的浓度存在；
c. 锌，其中每6个B28Asp人胰岛素分子，存在小于约4个锌离子；
d. 精氨酸，其中所述精氨酸以约10 mM-约30 mM范围的浓度存在；和
e. 磷酸盐缓冲剂；
其中所述制剂的pH为约7.1。
29. 一种降低哺乳动物血糖水平的方法，所述方法通过给予需要这种治疗的哺乳动物治疗活性剂量的前述权利要求中任一项的胰岛素制剂。
30. 一种用于治疗受试者糖尿病的方法，所述方法包括给予受试者权利要求1-28中任一项的胰岛素制剂。
31. 权利要求1-28中任一项的胰岛素制剂，所述制剂用于治疗或预防高血糖包括应力诱导的高血糖、2型糖尿病、葡萄糖耐量减低、1型糖尿病、和烧伤、手术伤口和在治疗中需要合成代谢作用的其它疾病或损伤、心肌梗塞、中风、冠心病和其它心血管病症和治疗危重糖尿病和非糖尿病患者。
32. 权利要求31的胰岛素制剂，所述制剂用于治疗高血糖2型糖尿病和1型糖尿病。
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