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JP3040121B2 - 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法 - Google Patents

増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法

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JP3040121B2
JP3040121B2 JP01501807A JP50180789A JP3040121B2 JP 3040121 B2 JP3040121 B2 JP 3040121B2 JP 01501807 A JP01501807 A JP 01501807A JP 50180789 A JP50180789 A JP 50180789A JP 3040121 B2 JP3040121 B2 JP 3040121B2
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cells
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ジェネンテク，インコーポレイテッド
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は免疫学、並びにがんの診断および治療に関す
る。さらに詳しくは、本発明は増殖因子レセプターと特
異的に結合する抗体、該抗体を産生するハイブリドー
マ、該抗体を利用した免疫化学物質、および該抗体を用
いる診断法に関するものである。本発明はまた、該抗体
を単独で、または細胞毒性因子と併用して、治療用途に
用いることに関するものである。さらにまた本発明は腫
瘍形成に関与するチロシンキナーゼの分析法に関するも
のである。
発明の背景 マクロファージはインビボでの新生物増殖の免疫監視
に重要な役割を担っているエフェクター細胞の１種であ
る。インビトロにおいて、細胞仲介性の細胞毒性には、
活性化マクロファージと標的細胞との選択的な結合、並
びにそれに伴う細胞毒性因子の放出が必要である。活性
化マクロファージによって分泌される細胞毒性因子に
は、例えば、過酸化陰イオンおよび過酸化水素等の反応
性酸素種、アルギナーゼ、インターロイキン１、および
腫瘍壊死因子−α（TNF−α）が含まれる。これら因子
の毒性作用に対する耐性の腫瘍細胞による獲得が、イン
ビボでの腫瘍形成の開始および拡大化を導く機構の１つ
であると言える。
TNF−αが、マクロファージ−によって仲介される抗
腫瘍性応答の強力なエフェクターとして作用するという
観察が、インビボでの腫瘍形成とインビトロでの腫瘍細
胞増殖の調節の研究にTNF−αを用いることの理論的根
拠である。TNF−αおよびTNF−βをコードする遺伝子
は、従来、リンホトキシンとして知られていた構造的に
関連した細胞毒性タンパク質であり、既にクローニング
され、対応するタンパク質が大腸菌によって発現されて
いる。これらのタンパク質は、インビボでのMeth A肉腫
の出血性壊死の誘導、インビトロでの幾つかの腫瘍の増
殖阻害、インビトロでのIFN−γの抗細胞作用に対する
相乗的促進効果、ヒト多形核好中球機能の活性化、およ
び脂質生合成の阻害等、一連の生物学的活性をあらわ
す。最近、rHuTNF−αがインビトロにおける正常な二倍
体の増殖を増強することが示された。rHuTNF−αの存在
下における様々な増殖応答は、TNF結合の変化と関連し
ていることもある。
増殖因子およびそれらのレセプターは細胞増殖の調節
に関連しており、それらはまた腫瘍遺伝子において重要
な役割を果しているようである。既知のがん原遺伝子
（プロトオンコジェン）の内、３個は増殖因子または増
殖因子レセプターに関連している。これらの遺伝子には
以下のものがある。ｃ−sis:シミアン肉腫ウイルスの形
質転換遺伝子とホモローガスであり、血小板誘導増殖因
子（PDGF）のＢ鎖である。ｃ−fms:ネコ肉腫ウイルスの
形質転換遺伝子とホモローガスでありマクロファージの
コロニー刺激因子レセプター（CSF−1R）と密接に関連
している。ｃ−erbB:EGFレセプター（EGFR）をコードし
ており、トリの赤白血病ウイルス（ｖ−erbB）の形質転
換遺伝子とホモローガスである。２個のレセプター関連
のがん原遺伝子（ｃ−fmsおよびｃ−erbB）はチロシン
特異的タンパク質キナーゼ群に属しており、このファミ
リーには多くのがん原遺伝子が含まれている。
近年、化学的に誘導されたラット神経芽細胞種から得
たDNAによる形質転換研究によって新規な形質転換遺伝
子が同定された。このneuと呼ばれる遺伝子はｃ−erbB
がん原遺伝子と近縁ではあるが明確に区別される。ｖ−
erbBおよびヒトEGFRをプローブとして用いてヒトゲノム
ライブラリーおよび相補的DNA（cDNA）ライブラリーを
スクリーニングすることにより、ヒトerbBと近縁の２個
の遺伝子（それぞれ、HER2およびｃ−erbB−２と呼称）
を別個に単離した。後の配列決定および染色体マッピン
グ研究により、ｃ−erbBー２およびHER2がneuの変位種
であることが分かった。これもまたｖ−erbBをプローブ
として用いた第４のグループは５−10倍に増幅された哺
乳類がん細胞系MAC117とであると同定された。
本明細書中HER2と称する遺伝子はチロシンキナーゼフ
ァミリーの新規物質をコードしており、クッセンスら
（Coussens）［Science 230,1132（1985）］の報告した
EGFR遺伝子と極めて密接な関係にあるが明確に区別し得
る。HER2遺伝子は、EGFR遺伝子が染色体７のバンドp11
−p13に位置するのに対し、染色体17のバンドq21に認め
られる点で異なっている。また、EGFR遺伝子から産生す
る転写物は5.8kb及び10kbであるのに対し、HER2遺伝子
から産生するmRNAは4.8kbである点でも異なる。最後
に、EGFR遺伝子にコードされているタンパク質は分子量
170,000ダルトンであるのに対し、HER2遺伝子にコード
されているタンパク質は分子量185,000ダルトンであ
る。しかし、配列データに基づけば、HER2遺伝子はチロ
シンキナーゼ類の他のどれよりもEGFRと近い関係にあ
る。EGFRタンパク質と同様にHER2タンパク質（p185）は
細胞外ドメイン、２個のシステインに富む反復クラスタ
ーを有する膜貫通ドメイン（トランスメンブランドメイ
ン）、および細胞質内のキナーゼドメインを有してい
る。これは、未だ同定されていないが、あるリガンドの
細胞性レセプターであることを示唆するものである。本
明細書では、HER2p185をp185またはHER2タンパク質（レ
セプター）と表わす。
原発性の（一次）ヒト腫瘍細胞および腫瘍から導かれ
た樹立細胞系のサザーン分析により、EGFレセプター遺
伝子の増幅、およびある場合にはリアレジメント（再調
整）が明らかになった。増幅は特に偏平上皮がんおよび
胚芽細胞腫において明白であった。HER2遺伝子はまた、
ヒト唾液腺がん、腎細胞がん、乳がん、および胃がん細
胞系でも増幅されていることが分かった。近年、スラモ
ンら［Slamon,Science 235,177（1987）］は原発性ヒト
乳癌の約30％に増幅されたHER2遺伝子が含有されている
と報告した。配列のリアレンジメントが幾つか検出され
たが、大部分の腫瘍では増幅したHER2遺伝子と正常なHE
R2遺伝子との間に明らかな差異はなかった。また、HER2
遺伝子の増幅と疾患の否定的な予後および再発可能性
は、有意な関係にあった。
がん原遺伝子ｃ−mosおよびＮ−mycに観察されたよう
に、過剰発現と細胞性系質転換との関連性を研究するた
めにフジャックら［Hudziak,Proc.Natl.Acad.Sci.（US
A） 84,7159（1987）］によるHER2発現ベクター、およ
びマウスNIH 3T3細胞の形質転換後に配列を増幅させる
ような選択手段を用いた。NIH3T3細胞内での未変化HER2
遺伝子の増幅は、p185の過剰発現、並びに細胞の形質転
換（増殖）と無胸腺マウスにおける腫瘍形成を誘発し
た。
増殖因子または増殖因子レセプターと特異的に結合す
る抗体の作用を研究した。以下に例を挙げて説明する。
ローゼンタールら［Rosenthal,Cell 46,301（198
6）］はヒトTGF−αcDNA発現ベクターを非形質転換ラッ
ト樹立線維芽細胞に導入した。これらの細胞によるTGF
−αの合成および分泌はヌードマウスでの足場依存性増
殖を減少し腫瘍形成を誘導した。抗ヒトTGF−αモノク
ローナル抗体は軟寒天上でのラット細胞のコロニー形成
を妨げた（足場依存性の喪失）。ギルら［Gill,J.Biol.
Chem.259,7755（1984）］はEGFレセプター特異的であ
り、EGFの結合を阻害し、EGFにより促進されるチロシン
タンパク質キナーゼ活性に対するアンタゴニスト（拮抗
物質）であるモノクローナル抗体を開示した。
ドレビンら［Cell 41,695（1985）］はneu−腫瘍遺伝
子で形質転換されたNIH 3T3細胞をneu遺伝子産物と反応
性のモノクローナル抗体に暴露すると、neu形質転換NIH
3T3細胞が、足場依存性増殖に基づいて決定される非形
質転換表現型に変換されることを示した。ドレビンら
［Drebin,Proc.Natl.Acad.Sci.（USA） 83,9129（198
6）］はneu腫瘍遺伝子にコードされているタンパク質と
特異的に結合するモノクローナル抗体（IgG2aアイソタ
イプ）でインビボ処理すると、ヌードマウスに移植され
た、neu形質転換NIH3T3細胞の腫瘍形成性増殖が有意に
阻害されることを示した。
アキヤマら［Akiyama,Science 232,1644（1986）］は
ｃ−erbB−２（HER2）のヌクレオチド配列から推定され
るアミノ酸配列のカルボキシ末端から14アミノ酸残基に
相当する合成ペプチドに対する抗体を惹起させた。
増殖因子は相乗的および拮抗的に相互作用することが
報告されている。例えば、TGF−αおよびTGF−βはNRK
−49F線維芽細胞腫の増殖を相乗的に促進するが、PDGF
は3T3細胞のEGFレセプター機能をダウン調節（レギュレ
ーション）する。種々の形質転換細胞がオートクリン機
構により、増殖を刺激すると考えられる因子を分泌す
る。シュガーマンら［Sugarman,Cancer Res.47,780（19
87）］はある条件下、増殖因子がTNF−αの感受性腫瘍
細胞に対する抗増殖作用を阻害し得ることを示した。特
に、上皮性増殖因子（EGF）および組換えヒト腫瘍細胞
増殖因子−α（rHuTGF−ａ）はインビトロで組換えヒト
腫瘍壊死因子ーα（rHuTNF−α）および組換えヒト腫瘍
壊死因子−βのヒト頸管がん細胞系ME−180の抗増殖作
用を妨害することが示された。この阻害作用はEGFまた
はrHuTGF−αの濃度0.1〜100ng/mlで認められ、１〜10n
g/mlで最高であった。この応答はTNFレセプターのダウ
ン調節またはTNF−αのレセプターへの親和性の変化に
よるものではないと思われた。組換えヒトインターフェ
ロン−γの抗増殖作用はEGFまたはrHuTGF−αの存在で
有意に影響されないので、この阻害は組換えTNF類に特
異的であり、増殖因子の増殖促進作用のみによるもので
はない。どの増殖因子も、腫瘍細胞がrHuTNF−αと組換
えインターフェロンーγに同時にさらされたときに見ら
れる相乗的な細胞毒性に対する実質的な保護作用を持た
なかった。TGF−βもインビトロでrHuTNF−αの抗増殖
作用を妨害し得る。濃度1ng/ml以下で、TGF−βは有意
にrHuTNF−αのNIH 3T3線維芽細胞に対する細胞毒性作
用を有意に阻害した。EGF、血小板誘導増殖因子、およ
びTGF−βはすべてNIH 3T3細胞の増殖を促進するがTGF
−βのみがrHuTGF−αの細胞毒性を妨害することから、
TGF−βの保護作用と細胞増殖作用とは単純な関係にな
い。rHuTGF−αおよびTGF−βは、rHuTNF−αを介する
他の２個の腫瘍細胞系（BT−10およびＬ−929細胞）へ
の細胞毒性作用に対しては有意な保護作用を示さなかっ
た。
本発明は、増殖因子レセプター機能を阻害し得る抗体
を提供することを目的とするものである。
また、本発明は、改良されたHER2タンパク質分析法を
提供する目的とするものである。
また、本発明は、改良された腫瘍治療法を提供するこ
とを目的とするものである。
さらに、本発明は、増殖因子レセプターおよび／また
は増殖因子を過剰に発現する腫瘍細胞の増殖を阻害する
方法を提供することを目的とするものである。
さらにまた、本発明は、腫瘍細胞を増殖因子レセプタ
ー機能を阻害し得る抗体、および腫瘍壊死因子等の細胞
毒性因子で腫瘍を処理することからなる腫瘍の治療法を
提供することを目的とするものである。
さらにまた本発明は、腫瘍形成に関与している可能性
のあるチロシンキナーゼの分析法を提供することを目的
とするものである。
本発明の他の目的、特徴および特色は以下の記載並び
に特許請求の範囲から明らかであろう。
発明の要約 本発明はHER2タンパク質の細胞外ドメインと特異的に
結合するモノクローナル抗体に関するものである。また
本発明はHER2タンパク質の分析法であって、細胞をHER2
タンパク質の細胞外ドメインと特異的に結合する抗体に
暴露し、該抗体と該細胞の結合程度を測定することから
なる方法に関するものである。本発明はまた、患者に治
療有効量のHER2レセプター機能を阻害し得る抗体を投与
することからなる腫瘍細胞の増殖を阻止する方法に関す
るものである。さらにまた本発明は、治療有効量の増殖
因子レセプター機能を阻害し得る抗体、および治療有効
量の細胞毒性因子を投与する方法に関するものである。
さらにまた本発明はTNF−α耐性が疑われる細胞をTNF−
αに暴露し、TNF−α耐性細胞を単離し、単離した細胞
を増大されたチロシンキナーゼ活性に関してスクリーニ
ングし、増大されたチロシンキナーゼ活性を有するレセ
プターおよび他のタンパク質を単離することからなる腫
瘍形成に関与していると思われるチロシンキナーゼの分
析法に関するものである。
図面の簡単な説明 第1a図はNIH3T3細胞のTNF−α耐性を示しており、種
々の濃度のHER2p185が見られる。第1b図はNIH3T3細胞の
マクロファージ細胞毒性分析の結果を示し、種々の濃度
のHER2p185が見られる。
第２図は対照細胞系（NIH 3T3 neo/dhfr）およびHER2
p185を過剰に発現する細胞系（HER2−3800）へのTNF−
α結合レベルを示す図である。
第３図は抗ーHER2モノクローナル抗体によるSK BR3細
胞の増殖阻害を示す図である。
第４図は血清中でのSK BR3細胞の増殖に対する無関係
なモノクローナル抗体（抗HBV）の影響およびモノクロ
ーナル抗体4D5（抗−HER2）の影響を比較して示した用
量応答曲線である。
第5a、5bおよび6a図はTNF−α濃度および抗HER2p185
モノクローナル抗体濃度の増加関数として表した、SKBR
3細胞の生存率を示す図である。各図は異なる抗−HER2
p185モノクローナル抗体を用いた結果を示す。第6b図は
無関係なモノクローナル抗体を用いた対照である。
第７図はTNF−α濃度および抗HER2p185モノクローナ
ル抗体濃度の増加関数として表したMDA−MB−175−VII
細胞の生存率を示す図である。
第８図はTNF−αおよび抗HER2p185モノクローナル抗
体濃度の増加関数として表した、HER2p185を過剰に発現
するNIH3T3細胞の生存率を示す図である。
発明の詳細な説明 新規な抗体を用いる腫瘍細胞の増殖阻害を発明した。
驚くべきことに増殖因子レセプター機能、例えばHER2レ
セプター機能を阻害することにより細胞増殖が阻害さ
れ、細胞は細胞性毒性因子の影響を受け易くなった。従
って、例えば、TNF−α単独では反応し難い乳がん細胞
でも、細胞を増殖因子レセプター機能を阻害する抗体で
処理しておくと、TNF−αに反応し易くなる。感受性の
増加を、HER2タンパク質、HER2タンパク質に対するモノ
クローナル抗体、並びに腫瘍壊死因子−αを用いて示し
た。
本発明方法は腫瘍の異常な増殖速度が増殖因子レセプ
ターに依存するような、哺乳類の悪性または良性腫瘍の
治療に有用である。異常な増殖速度とはホメオスタシス
（生体恒常性）にとって必要な速度以上の速度であり、
同一起源の正常組織にとって必要な速度以上の速度であ
る。これらの腫瘍の多くはレセプターが認識する細胞外
から供給される増殖因子依存性であるが、腫瘍細胞によ
って合成される増殖因子依存性である。後者の状況を
“オートクリン”増殖と称する。
本発明方法は以下の条件を満たせば適用することがで
きる。
（１）増殖因子レセプターおよび／またはリガンド（増
殖因子）が発現され、腫瘍細胞の増殖が増殖因子レセプ
ターの生物学的機能に依存性であり、 （２）増殖因子レセプターの生物学的機能が増殖因子レ
セプターおよび／またはリガンドに特異的に結合する抗
体によって阻害される。
本発明は、あくまでも実施面でのいかなる理論によっ
ても制限されないものであるが、抗体は以下に示す阻害
方法の１またはそれ以上によって増殖因子レセプターの
生物学的機能を阻害するものと考える。
（ａ）抗体がレセプターの細胞外ドメインと結合してリ
ガンドとレセプターとの結合を妨げる。
（ｂ）抗体がリガンド（増殖因子）自身と結合してリガ
ンドとレセプターとの結合を妨げる。
（ｃ）抗体が増殖因子レセプターをダウンレギュレーシ
ョン（ダウン調節またはダウン制御）する。
（ｄ）抗体が腫瘍細胞を、TNF−α等の細胞毒性因子の
細胞毒性作用に対して敏感にする。
（ｅ）抗体がレセプターのチロシンキナーゼ活性を阻害
する。
（ｆ）および（ｇ）の場合には、抗体が標的化作用
（ターゲッティングファンクション）を介して間接的に
増殖因子レセプターの生物学的機能を阻害する。
（ｆ）抗体がレセプターと複合体を形成して血清中の補
体を活性化し、かつ／または抗体依存性の細胞性細胞毒
性（ADCC）を仲介するサブクラスである。またはアイソ
タイプに属する（例、IgG2a抗体）。
（ｇ）レセプターまたは増殖因子と結合する抗体が毒素
と抱合体を形成する［抗毒素（immunotoxin）］。
レセプター上、リガンド結合部位の立体的近接部位に
結合することでレセプター機能を大きく阻害する（レセ
プター遮断）、かつ／またはリガンドがレセプターに結
合することを妨げる（遮断する）ような方法で増殖因子
と結合する抗体を選択することが好都合である。これら
の抗体はインビトロにおける、レセプター機能中和抗体
の選択のためのアッセイによって常法通り選択される。
当業者にとって自明の適当な分析法により、リガンド類
似の作用でリガンドアゴニストのような働きをする抗体
を排除する。ある種の腫瘍細胞に対し、抗体はオートク
リン増殖系（即ち、細胞が増殖因子を分泌し、それが同
細胞のレセプターと結合する）を阻害する。幾つかのリ
ガンド、例えばTGF−αは細胞膜に作用する（止どま
る）ことが分かっているので、抗体の標的機能はリガン
ドおよび／またはレセプターに対するものである。
幾つかの腫瘍細胞は正常な細胞増殖および分化に必要
な増殖因子を分泌する。しかしながら、これらの増殖因
子はある種の条件下で、腫瘍細胞自身と近辺の正常細胞
の無秩序な増殖をもたらし、腫瘍細胞形成を引き起こし
得る。
上皮増殖因子（EGF）は劇的な細胞増殖刺激作用を有
する。精製レセプター製品において、EGFレセプターはE
GFの結合により活性化されるプロテインキナーゼであ
る。このキナーゼの基質タンパク質のチロシン残基がり
ん酸化される。インシュリン、血小板誘導増殖因子（PD
GF）および他の増殖ホルモンのレセプターはチロシン特
異的キナーゼである。レセプターと結合したリガンドが
あるタンパク質のレセプターによるりん酸化の引金とな
り、その結果、細胞増殖を促進すると考えられる。約1/
3の既知の腫瘍遺伝子が他のタンパク質のチロシン残基
をりん酸化するタンパク質をコードしている。これらの
腫瘍遺伝子は、細胞の増殖因子およびホルモンに対する
応答と類似のトリッガー（引金）応答をもたらすと考え
られる。erbB腫瘍遺伝子産物はホルモン結合ドメインを
欠いているので、構成的な増殖刺激シグナルを与えるの
かもしれない。
本発明の１実施態様は、腫瘍細胞のHER2タンパク質の
生物学的機能を阻害する抗体の治療有効量を患者に投与
することにより腫瘍細胞の増殖を阻止する方法に関す
る。
増殖因子レセプターの過剰発現は以下に示すように、
細胞のTNFに対する耐性を増大する。HER1レセプター（E
GFレセプター）の過剰発現はレセプター様がん原遺伝子
産物と合致し、全HER2タンパク質が、この耐性の増大を
示した。下記実施例にはHER2タンパク質（p185）をコー
ドするHER2遺伝子の発現の増幅により、NIH3T3細胞のマ
クロファージまたはTNF−αの細胞毒性作用に対する耐
性が誘導されることが記載されている。p185過剰発現に
よるTNF−αに対するNIH3T3細胞の耐性誘導には、TNF−
αとそのレセプターとの結合の変化が伴う。p185の過剰
発現はまたある種のヒト乳癌細胞系のTNF−α細胞毒性
作用に対する耐性を伴う。
本発明の他の実施態様においては、（１）患者に増殖
因子および／またはそのレセプターに対する抗体であっ
て、レセプターの生物学的機能を阻害し、細胞のTNF等
の細胞毒性因子に対する感受性を高める抗体を投与し、
さらに（２）患者に細胞毒性因子（類）または免疫系細
胞を直接的または間接的に刺激して細胞毒性因子を産生
させるような生物学的応答改変剤を投与することによ
り、腫瘍細胞を処理する。
TNF−α等の細胞毒性因子は細胞分裂阻止（細胞増殖
抑制）作用および細胞毒性（細胞破壊）作用を表す。有
用な細胞毒性因子には、例えば、TNF−α、TNF−β、IL
−１、IFN−γ、およびIL−２、並びに5FU、ビンブラス
チン、アクチノマイシンＤ、エトポシド、シスプラチ
ン、メトトレキセート、およびドキソルビシン等の化学
療法剤がある。細胞毒性因子は単剤または複合剤として
用いることができる。さらにまた本発明の他の実施態様
では、患者をレセプター機能を阻止する抗体で治療し、
またオートローガストランスファー治療（例えばLAKま
たTIL細胞）を行う。
腫瘍壊死因子は、ある種の悪性形質転換細胞にとって
細胞毒性のマイトジェン刺激ーマクロファージまたはリ
ンパ細胞から産生されるポリペプチドである。TNF−α
の抗ー腫瘍効果はインターフェロンの相乗作用を受ける
ことが知られている。インターフェロンαおよびインタ
ーフェロンβの抗ウイルス作用と同様に、TNF−αおよ
びTNF−β混合物の抗腫瘍作用は相加的である。
腫瘍壊死因子にはTNF−αとTNF−βが含まれる。前者
はその組換え細胞培養中での製造法をも含めて米国特許
4,650,674、および欧州特許出願0168214に記載されてお
り、後者は欧州特許出願0164965に記載されている。こ
れらの特許書類に記載されているTNF−αおよびTNF−β
には細胞毒性の、アミノ酸配列変異体およびグリコシル
化変異体が含まれる。非組換え体起源のTNF−αおよびT
NF−βも本発明方法には有用である。
好ましいTNFは組換え微生物細胞培養から得られる成
熟ヒトTNF−αである。通常、TNFの活性は、約１×106
単位/mg以上で、感受性のあるＬ−Ｍネズミ細胞を溶解
するだろうが、この１単位は上記特許出願記載の定義に
従った値である。
本発明の他の実施態様では、１またはそれ以上の付加
的なサイトカインおよび／または細胞毒性因子をTNF−
α、egs.インターフェロン、インターロイキン、および
化学療法剤と一緒に投与する。
本発明の組成物は、従来、インターフェロンやTNFの
治療用投与に用いられてきた薬学的に許容し得るビヒク
ル、例えば生理学的食塩水または５％デキストリンを、
通常の安定化剤、および／またはヒト血清アルブミンま
たはマンニトール等の賦形剤と一緒に含有する。組成物
は凍結乾燥するか、滅菌水溶液の形で提供される。
当業者ならば、治療用組成物中のTNF濃度および投与
用量の決定について様々な変化を考慮するであろう。治
療はまた、投与経路および患者の臨床症状によっても変
化する。
細胞毒性因子（類）と増殖因子レセプター機能を阻害
する抗体とを、一緒に、または別個に投与する。後者の
場合には、抗体をまず投与し、24時間以内にTNFを投与
することが好都合である。患者の臨床応答に応じてTNF
と抗体を複数回、交互に投与することも本発明の範囲内
である。TNFと抗体とを、例えば静脈内、鼻腔内、また
は筋肉内投与等の同一または別個の経路で投与する。
本発明方法を増殖因子レセプターおよび／またはリガ
ンドを過剰に生産する腫瘍細胞に適用し、増殖因子レセ
プター機能を阻害する抗体を生産させることもできる。
細胞（例えば乳がん細胞）は該細胞上のレセプター数が
正常な健常細胞（例えば、正常な乳組織細胞）上のレセ
プター数よりも多いと、増殖因子レセプターを過剰に産
生している。HER2タンパク質が過剰に発現される腫瘍
（従って、本発明方法が適用可能）の例として、ヒト乳
がん、腎臓がん、胃がんおよびだ液腺がんを挙げること
ができる。
本発明の他の実施態様では、増大したチロシンキナー
ゼ活性を有するレセプターおよび他のタンパク質の同
定、および細胞を形質転換する腫瘍遺伝子の同定のため
の分析法に関する。チロシンキナーゼをコードしている
ある種の腫瘍遺伝子の増幅はTNF−α耐性と相関する。
細胞をTNF−α耐性に関して選択すると、その幾つかは
チロシンキナーゼ活性が増大している。チロシンキナー
ゼの幾つかはレセプターである。次いで、遺伝子のクロ
ーニングのために、通常の方法でチロシンキナーゼをコ
ードする遺伝子をクローニングする。レセプターまたは
他のタンパク質を同定することにより、本明細書中、HE
R2タンパク質を用いて示したごとく、レセプター（また
は他のタンパク質）機能を阻害し、細胞の細胞毒性因子
に対する感受性を高める試薬を考案することができる。
また、レセプターを同定すると、次にレセプターのリガ
ンドを同定することができる。本発明の分析法は、TNF
−αに感受性を有すると思われる細胞をTNF−αに暴露
し、TNF−α耐性細胞を単離することからなる。次い
で、TNF−α耐性細胞をチロシンキナーゼ活性の増大に
関してスクリーニングし、チロシンキナーゼ活性の増大
を示すレセプターおよび他のタンパク質を単離する。
抗体 本発明においては、抗原で免疫刺激された免疫リンパ
細胞と骨髄腫細胞との融合によって形成された連続的な
ハイブリッド細胞系から、増殖因子またはHER2タンパク
質のような増殖因子レセプターと特異的に結合するモノ
クローナル抗体を単離した。増殖因子レセプターと結合
する本発明のモノクローナル抗体は、レセプターの細胞
外ドメインと結合するものであることが好都合である。
本発明の他の実施態様では、増殖因子または増殖因子レ
セプターと特異的に結合するポリクローナル抗体を用い
る。
腫瘍治療に用いる本発明の抗体の腫瘍細胞増殖阻止率
はインビトロで20％以上であることが好ましく、50％以
上であることがより好ましい。これらの抗体はスクリー
ニング（例えば、第３図の説明を参照）によって得られ
る。腫瘍治療に用いられる本発明のHER2タンパク質に対
するモノクローナル抗体は、レセプターの血清活性をも
阻害し得る。
モノクローナル抗体は単一の抗原部位に対するもので
あるために高度に特異的である。しかも、種々の抗原決
定基（エピトープ）に対する異なる抗体を含有する従来
の通常の抗体（ポリクローナル抗体）製品とは対照的
に、モノクローナル抗体はそれぞれ、抗原上の単一の抗
原決定基に対するものである。モノクローナル抗体は、
抗原ー抗体結合を利用する診断および分析アッセイにお
ける選択性および特異性を改善するのに有用である。モ
ノクローナル抗体の第２の利点はハイブリドーマ培養に
より、他の免疫グロブリンによる汚染なしに合成するこ
とができる点にある。モノクローナル抗体はハイブリド
ーマ細胞の培養上清またはハイブリドーマ細胞を腹腔内
接種したマウスの腹水から調製することができる。
最初コーラーおよびマイルシュタイン［Kohler and M
ilstein,Eur.J.Immunol.６,511（1976）］によって記載
されたハイブリドーマの技術は、多くの特異抗原に対す
る高レベルのモノクローナル抗体を分泌する広範なハイ
ブリッド細胞の生産に適用されてきた。
宿主動物またはそれから得た、抗体産生細胞培養の免
疫の方法およびスケジュールは、従来の確立された抗体
刺激および生産技術に従う。出願人は試験モデルとして
マウスを用いたが、これはヒト対象をも含めたあらゆる
哺乳類対象、並びにそれらの動物から導かれた抗体産生
細胞を本発明方法に従って処理し、ヒトをも含む哺乳類
のハイブリッド細胞系を産生するための基礎とすること
ができることを想定したものである。
免疫処置後、免疫リンパ細胞を骨髄腫細胞と融合させ
てハイブリッド細胞系を形成する。このハイブリッド細
胞系を培養し無期限に継代培養し大量のモノクローナル
抗体を産生することができる。本発明の目的から、融合
のための免疫リンパ細胞を、免疫動物のリンパ節組織ま
たは脾臓組織から得たリンパ球およびその正常な分化子
孫細胞から選択した。免疫脾臓細胞の方がマウス系にお
いて、より高濃度かつ好都合な抗体産生細胞を与えるこ
とから好ましい。骨髄腫細胞は融合ハイブリッド細胞の
連続的な増殖の基盤を与える。骨髄腫細胞は血漿細胞か
ら得られる腫瘍細胞である。
１つの種の細胞と他の種の細胞とを融合させることも
できる。しかしながら、免疫抗体産生細胞と骨髄腫細胞
とが同一種を起源とするものであることが好ましい。
ハイブリッド細胞系は、細胞培養培地中、インビトロ
で維持することができる。本発明の細胞系は既知のヒポ
キサンチン−アミノブテリンチミジン（HAT）培地中に
連続細胞系を含有する組成物として選択および／または
維持することができる。実際、一度、ハイブリドーマ細
胞系が樹立されれば、それを種々の栄養的に十分な培地
で維持することができる。さらに、ハイブリッド細胞系
は、凍結保存や液体窒素中での保存等、任意な常法で貯
蔵および保存することができる。凍結細胞系を再生さ
せ、無期限に培養し、モノクローナル抗体を再び産生、
分泌させることができる。分泌された抗体を、組織培養
上清から、沈澱、イオン交換クロマトグラフィー、アフ
ィニティークロマトグラフィー等の常法により回収す
る。
本発明はマウスモノクローナル抗体を用いて示した
が、それに限定されるものではない。事実、ヒト抗体を
用いることができ、それが好ましいことが分かるであろ
う。そのような抗体はヒトハイブリドーマ［コートら
（Cote）、Monoclonal Antibodies and Cancer Therap
y、アラン・アール・リス（Alan R.Liss）、77頁（198
5）］を用いて得ることができる。実際に、本発明方法
に従い、“キメラ抗体”の製造のために開発された方法
［モリソンら（Morrison）、Proc.Nat.Acad.Sci.（US
A）、81、6851（1984）；ニューバーガー（Neuberge
r）、Nature 312、604（1984）；タケダ（Takeda）、Na
ture 314、452（1985）］を用いて適当な抗原特異性を
有するマウス抗体分子を、適当な生物活性（ヒト補体を
活性化したりADCCを仲介する能力）を有するヒト抗体分
子から得た遺伝子と一緒にスプライシングすることがで
きる。そのような抗体も本発明の範囲に含まれる。
他の細胞融合法として、EBV不滅化Ｂ細胞を用いて本
発明のモノクローナル抗体を産生させることができる。
他のモノクローナル抗体製造法として、組換えDNA法も
考えられる。
最も重要な本発明の抗体の免疫化学的誘導体は、
（１）抗毒素（抗体と細胞毒性部分との抱合体）、およ
び（２）標識化（例えば、放射性ラベル、酵素ラベル、
または蛍光色素ラベル）誘導体であって、ラベルが、標
識した抗体を含有する免疫複合体の同定手段となるもの
である。また、抗体を天然の補体工程を経る溶解を導
き、正常に存在する抗体依存性の細胞毒性細胞と相互作
用させるのに用いることもできる。
抗毒素 抗毒素の細胞毒性部分は細胞毒性薬物、酵素的に活性
な細菌または植物起源の毒素、またはそのような毒素の
酵素的に活性な断片（“Ａ鎖”）であってよい。使用さ
れる酵素的に活性な毒素およびその断片には、ジフテリ
アＡ鎖、ジフテリア毒素の非結合性活性断片、エキソト
キシンＡ鎖（シュードモナス・セルジノサ（Pseudomona
s aeruzinosa）から）、リシンＡ鎖、アブリンＡ鎖、モ
デシンＡ鎖、アルファーサルシン、アレウリテス・フォ
ルディ（Aleurites fordii）タンパク質、ジアンシンタ
ンパク質、フィトラッカ・アメリカナ（Phytolacca ame
ricana）タンパク質（PAP I、PAP II、およびPAP−
Ｓ）、モモルジカ・カランチア・インヒビター、クーシ
ン、クロチン、サパオナリア・オフィシナリス・インヒ
ビター、ゲロニン、ミトゲリン、レストリクトシン、フ
ェノマイシン、およびエノマイシンが含まれる。他の態
様として低分子量の抗がん剤と抱合体を形成していても
よい。モノクローナル抗体とそれらの細胞毒性部分との
抱合体は種々の２機能性タンパク質カップリング試薬を
用いて形成することができる。そのような試薬には、例
えば、SSDP、IT、ジメチルアジプイミデートHClのよう
なイミドエルテルの２機能性誘導体、ジスクシンイミジ
ルスベレートのような活性エステル、グルタルアルデヒ
ド等のアルデヒド、ビス（ｐ−アジドベンゾイル）ヘキ
サンジアミン等のビスーアジド化合物、ビス（ｐ−ジア
ゾニウムベンゾイル）エチレンジアミン等のビスジアゾ
ニウム誘導体、トルイレン2,6−ジイソシアネート等の
ジイソシアネート、および1,5−ジフルオロ−4,5−ジニ
トロベンゼン等の二（ビス）活性フッ素化合物等があ
る。毒素の溶解部分を抗体のFab断片と結合させる。
HER2タンパク質等の標的増殖因子レセプターの細胞外
ドメインに、特異的に結合するモノクローナル抗体をリ
シンＡ鎖と結合させると好都合である。リシンＡ鎖が脱
グリコシル化されており組換え法で製造されるものであ
ると最も都合がよい。ビテッタら［Vitetta,Science,23
8,1098（1987）］の方法でリシン抗毒素を容易に製造す
ることができる。
診断のために、インビトロでヒトがん細胞を殺す場合
には、一般に、細胞培養培地に抱合体を少なくとも10nM
の濃度になるように加える。インビトロ使用の処方およ
び方法は重要ではない。培養培地や潅流媒質に適応する
水性製剤が、通常、用いられる。細胞毒性は通常のがん
の存在または重篤度の測定法により、知ることができ
る。
放射性同位元素（I,Y,Pr等）を抗体に結合させること
により、がん治療用の細胞毒性放射性薬物を製造するこ
とができる。本明細書中、“細胞毒性部分”という語句
にはそのような放射性同位元素も包含される。
他の実施態様では、リポソームに細胞毒性薬物を充填
し、リポソームを増殖因子レセプターと特異的に結合す
る抗体で被覆する。多くのレセプター部位があるので、
この方法により大量の薬物が適正な細胞型に伝達される
ことになる。
抗体依存性細胞性細胞毒性 本発明はまた、（ａ）HER2 p185等の増殖因子レセプ
ターに対する抗体であって、（ｂ）抗体分子が結合する
腫瘍細胞の溶解を媒介し得るサブクラスまたはアイソタ
イプに属する抗体を使用することに基づく方法を提供す
るものである。さらに詳しくは、これらの抗体は、増殖
因子レセプターと複合体を形成すると、血清中の補体を
活性化し、かつ／またはナチュラルキラー細胞またはマ
クロファージ等のエフェクター細胞を活性化して抗体依
存性細胞性細胞毒性（ADCC）を媒介するサブクラスまた
はアイソタイプに属する。
本発明はまた、これらの抗体を天然の形でヒト腫瘍の
治療に用いる事を目的とする。例えば、腫瘍関連の細胞
表面抗原と結合する多くのIgG2aおよびIgG3マウス抗体
をインビボで腫瘍の治療に用いることができる。実際、
HER2p185は多くの腫瘍上に存在するので、本発明の抗体
およびその治療上の使用は一般的に適用することができ
る。
抗体の生物学的活性は大多数、抗体分子のFc領域によ
って決定されることが分かっている［ウアナヌエ（Uana
nue）およびベナチェルラフ（Benacerraf）、Textbook
of Immunology、第２版、ウィリアムズ・アンド・ウィ
ルキンズ（Williams ＆ Wilkins）、218頁（1984）］。
これは、補体活性化能力および白血球の影響下、細胞の
抗体依存性細胞毒性（ADCC）を媒介する抗体の能力を含
む。クラスおよびサブクラスが異なる抗体は、この点に
関して異なっており、本発明においては、所望の生物学
的活性を有する抗体を選択する。例えば、マウスの免疫
グロブリンIgG3およびIgG2aクラスはコグネート（cogna
te）抗原を発現する標的細胞と結合すると血清中の補体
を活性化することができる。
一般に、IgG2aおよびIgG3サブクラスの抗体、および
時にはIgG1サブクラスの抗体はADCCを媒介することがで
き、IgG3、IgG2aおよびIgMサブクラスの抗体は血清中の
補体と結合し、活性化することができる。通常、補体の
活性化には標的細胞に、少なくとも２分子のIgG分子が
極めて近接して結合することが必要である。しかしなが
ら、唯一のIgM分子の結合で血清の補体が活性化され
る。
補体の活性化および／またはADCCにより、特定の任意
の抗体の標的腫瘍細胞溶解能を分析することができる。
目的の腫瘍細胞をインビボで増殖させ、ラベルする：抗
体を血清補体または抗原抗体複合体によって活性化され
得る免疫細胞と一緒に腫瘍細胞培養物に加える。標的腫
瘍細胞の細胞溶解を、溶解細胞のラベルにより検出す
る。事実、患自身の血清を補体および／または免疫細胞
の供給源として用いて抗体をスクリーニングすることが
できる。次いで、補体を活性化し、またはADCCを媒介す
ることができる抗体を特定の患者の治療的インビトロ試
験に用いることができる。
本発明の実施態様としては、それがHER2p185等の増殖
因子レセプターと結合し、かつ補体を活性化するかADCC
を媒介する限り、実質上、任意の起源から得た抗体を用
いてよい。モノクローナル抗体は、連続的かつ十分な量
の供給源となるので好都合である。実際、例えば、HER2
p185でマウスを免疫してp185に対する抗体を産生するハ
イブリドーマを樹立し、ヒト補体の存在下に腫瘍細胞を
溶解し得る抗体を産生するハイブリドーマを選択するこ
とによって、種々のヒト腫瘍と反応し、溶解することが
できる抗体群を迅速に樹立し得る。
抗体の治療上の使用 治療のためにインビボで使用する際には、本発明の抗
体の治療有効量（患者の腫瘍を消滅または軽減する量）
を患者に投与する。それらは、通常、可能ならば標的細
胞部位に、または静注により、非経口的に投与される。
用量および投与方法はがんの性質（原発性であるか、転
移性であるか）その数、抗体が攻撃すべき部位、特定の
抗毒素の性質（使用する場合）、例えばその治療指針、
患者、および患者の病歴に依存する。投与される抗体の
量は、通常、約0.1から約10mg/体重kgの範囲である。
非経口投与のために、抗体を薬学的に許容し得る非経
口用ビヒクルと一緒に注射用一回量投与剤形（溶液、懸
濁液、エマルジョン）に製剤化する。そのようなヒビク
ルは遺伝的に無毒であって、非治療的なものである。そ
のようなビヒクルの例として、水、生理食塩水、リンゲ
ル液、デキストロース溶液、および５％ヒト血清アルブ
ミンを挙げることができる。不揮発性油およびオレイン
酸エチル当の非水性ビヒクルも使用可能である。リポソ
ームを担体として用いることができる。ビヒクルは等張
性および化学的安定性を増加するための物質、例えばバ
ッファーおよび保存剤を含有することもある。一般にビ
ヒクル中、約1mg/mlから10mg/mlの濃度で抗体を処方す
る。
治療のための抗体サブクラスの選択は腫瘍抗原の性質
に依存する。例えば、抗原が腫瘍標的に対して高度に特
異的であって、正常細胞には殆んど存在しないような状
況では、IgMが好ましい。しかしながら、腫瘍関連抗原
が非常に低レベルではあるが正常組織でも発現される場
合には、以下のような理由からIgGサブクラスが好まし
いであろう。補体の活性化にはごく近接した少なくとも
２個のIgG分子の結合が必要であるので、少量の抗原を
発現する正常組織では少しのIgG抗体分子しか結合しな
いことから、補体に仲介される損傷が少ない。また、Ig
G分子が小さいことにより、IgM分子よりも腫瘍組織部分
により多く局在（位置）することができる。
インビボでの補体活性化は種々の生物学的作用、例え
ば炎症性応答およびマクロファージの活性化を導くこと
が示された［ウアナヌエ（Uananue）およびベナチェラ
フ（Benacerraf）Textbook of Immunology、第２版、ウ
ィリアムズ・アンド・ウィルキンズ（Williams ＆ Wilk
ins）、218頁（1984）］。腫瘍細胞の活性化されたマク
ロファージに対する感受性は正常細胞のそれよりも高い
［フィドラー（Fidler）およびポスト（Poste）、Sprin
ger Semin.Immunopathol.、５、161（1982）］。炎症に
伴う血管拡張の増大は種々の抗がん剤、例えば化学療法
剤、放射性標識抗体等の腫瘍部位への局在能を高める。
従って、本発明の特定タイプの抗原−抗体の組み合わせ
を多くの方法で治療的に用いることができ、通常、腫瘍
細胞集団の不均質性によって引き起こされる問題の多く
を阻止し得る。さらに、純化抗原［ハコモリ（Hakomor
i）、Ann.Rev.Immunol.、２、103（1984）］またはその
ような抗原に関連する抗−イディオタイプ抗体［ネポム
ら（Nepom）、Proc.Natl.Acad.Sci.81、2864（1985）；
コプロウスキーら（Koprowski）、Proc.Natl.Acad.Sci.
81、216（1984）］を用いてヒトがん患者での活性な免
疫応答を導くことができる。そのような応答には、ヒト
補体を活性化し、ADCCを仲介し、それらの機構を介する
腫瘍の破壊を導き得る抗体の形成が含まれる。
イムノアッセイ ここではHER2 p185の存在を決定する血清学的手法に
ついて説明する。基本的に本発明方法は試験すべき試料
をモノクローナル抗体と一緒にインキュベーションする
か、またはモノクローナル抗体に暴露した後、反応産物
の存在を検出することからなる。当業者ならばこれら基
本的手法には多くの変法があることを理解するであろ
う。それらにはRIA、ELISA、沈降法、凝集法、補体固定
化法および免疫蛍光法が含まれる。現時点で好ましい方
法は適当に標識したモノクローナル抗体を用いる方法で
ある。
様々に標識された抗体を得るための標識には放射性標
識および蛍光標識のように直接検出される標識と、酵素
のように反応させるか、誘導体化して検出されねばなら
ないものがある。放射性標識は現在入手可能な計数装置
を任意に用いて検出することができる。好ましい同位元
素標識は、99Tc、14C、131I、125I、3H、32P、および35
Sである。酵素標識は現在用いられている様々な熱量
計、分光光度計、蛍光分光光度計、およびガス分析法で
検出可能である。カーボジイミド、過ヨウ素塩酸（パー
アイオデート）、ジイソシアネート、グルタルアルデヒ
ド等の架橋分子を用いて酵素と抗体とを結合させる。こ
れらの方法に用いられる多くの酵素が知られておりそれ
らを利用できる。例えば、ペルオキシダーゼ、アルカリ
ホスファターゼ、β−グルクロニダーゼ、β−Ｄ−グル
コシダーゼ、β−Ｄ−ガラクトシダーゼ、ウレアーゼ、
グルコースオキシダーゼ＋ペルオキシダーゼ、ガラクト
−スオキシダーゼ＋ペルオキシダーゼおよび酸ホスァタ
ーゼがある。使用される蛍光性物質にはフルオレスセイ
ンおよびその誘導体、ローダミンおよびその誘導体、オ
ーラミン、ダンシル、ウンベリフェロン、ルシフェリ
ア、２、３−ジヒドロフタラジンジオン、西洋ワサビペ
ルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、リゾチー
ム、グルコール−６−りん酸デヒドロゲナーゼ等があ
る。既知の方法で抗体にそれら標識を結合させる。例え
ば、アルデヒド、カーボジイミド、ジマレイミド、イミ
デート、スクシンイミド、ビッド−ジアゾ化ベンザジン
等を用いて抗体に上記蛍光性、化学発光性および酵素標
識を結合させることができる。種々の標識法がモリソン
（Morrison）、Methods in Enzymology、32b、103（197
4）、シバネンら（Syvanen）、J.Biol.Chem.284、3762
（1973）、および、ボルトン（Bolton）およびハンター
（Hunter）、Biochem.J.133、529（1973）によって示さ
れた。
患者のがんの存在を検出する、または既にがんの存在
が分かっている患者でのがんの状態を監視するための様
々なイムノイメージングおよびイムノアッセイに抗体お
よび標識抗体を用いることができる。がんの状態のモニ
ターに用いる場合には定量的なイムノアッセイを用いる
必要がある。そのようなモニターアッセイを定期的に行
い、結果を比較することにより、患者の腫瘍の重篤度が
増大したか減少したかを決定することができる。使用さ
れる通常のアッセイ法には直接法および間接法の両者が
含まれる。試料が、がん細胞を含有する場合、標識抗体
がこれらの細胞と結合する。組織または細胞を洗浄して
結合しなかった標識抗体を除去した後、組織試料中に存
在する標識された免疫複合体を測定する。間接アッセイ
では組織または組織試料を非標識モノクローナル抗体と
一緒にインキュベートする。次いで、試料をモノクロー
ナル抗体に対する標識抗体（例、標識した抗ネズミ抗体
等）で処理し、洗浄し、３重複合体の存在に関して測定
する。
診断面での使用に際しては、通常、抗体をキットの形
で配置して用いる。これらキットは一般に、適当な容器
内の標識形または非標識形抗体、間接アッセイのための
インキュベーション用試薬、および標識の性質に応じた
基質または誘導体形成試薬からなる。HER2 p185対照お
よび手引書も含まれる。
以下の実施例は本発明をより詳細に説明するものであ
るが、本発明の範囲を制限するものと見なされるべきで
はない。
実施例 p185HER2の増幅された発現およびチロシンキナーゼ活性 フジャックら（Hudziak）、Proc.Natl.Acad.Sci.（US
A） 84、7159（1987）の開示に従って種々のレベルでp
185を発現する一連のNIH 3T3細胞系を構築した。親細胞
系は非形質転換形のTNF−α感受性表現型を有してい
た。選択可能マーカーとしてのネオマイシン耐性、およ
びジヒドロ葉酸レダクターゼ（メトトレキセート耐性を
コードしており、結合しているDNA配列の増幅をもたら
す）をコードする発現プラスミドpCVNで形質転換するこ
とにより対照細胞系（NIH 3T3 neo/dhfr）を調製した。
pCVN−HER2（RSV−LTRの転写制御下にp185レセプター様
チロシンキナーゼの全1225アミノ酸をコードする）をNI
H 3T3細胞に、並行トランスフェクションにより導入し
た。アミノグリコシド抗生物質G418に対する耐性に基づ
いて形質転換体を選択した。pCVN−HER2一次形質転換体
（HER2−３）は導入された形態学を持たず軟寒天上で増
殖することができない。しかしながら、200nM（HER2−3
200）、400nM（HER2−3400）、および800nM（HER2−3
800）のメトトレキセート中における選択による段階的
なHER2発現の増幅によって、形態学的な判断基準に基づ
き、軟寒天での増殖能力、およびヌードマウスでの腫瘍
形成能力が導入された。
p185発現の増幅は35Sメチオニンで代謝的に標識した
細胞からの免疫沈降により証明された。これら細胞系に
おけるp185関連チロシンキナーゼ活性はインビトロでの
自己りん酸化によって測定された。35Sメチオニン標識p
185のオートラジオグラフィーのために35S標識メチオニ
ン200μCi（アマーシャム;1132Ci/mM）を透析した２％
ウシ胎児血清を含有するメチオニン不含標識培地1.5ml
に加えた。各型の1.0×106細胞をCoulter counterで計
数し、60mm培養皿（ファルコン）中で培養し、12時間付
着させた。８時間の標識期間後、細胞を溶解しHER2コー
ド化p185を分析した。自己りん酸化HER2レセプターチロ
シンキナーゼのオートラジオグラフィーのために、p185
を免疫沈降させ、ペレットをチロシンキナーゼ反応バッ
ファー50μに再懸濁した。試料を４℃で20分間インキ
ュベートした。種々の細胞系由来の自己りん酸化p185
を、次いでゲル電気泳動の後、オートラジオグラフィー
にかけて観察した。用いた分子量マーカーはミオシン
（200kD）およびβ−ガラクトシダーゼ（116kD）であ
る。その結果、p185の発現およびそれに伴う、増幅と並
行するチロシンキナーゼの増加が見られた。インビトロ
での自己りん酸化反応における定量的デンシトメトリー
によると、HER2−３とHER2−3200、HER2−3200とHER2−
3400との間でチロシンキナーゼ活性が少なくとも５〜６
倍増加したが、HER2−3400とHER2−3800との間には僅か
な相違しかなかった（以下の表１のチロシンキナーゼに
関する欄を参照）。
表１の各細胞型に存在するチロシンキナーゼの相対的
な量はオートラジオグラムを走査する（LKB2202レーザ
ーデンシトメーター使用）ことによって作成した曲線の
下方の領域の面積比を求めることにより決定した。測定
の直線性を得るために様々な時間、オートラジオグラム
をとり、HER2一次形質転換体（HER2−３）との比較によ
って標準化した。
TNF−αに対する耐性 次いで、上記の細胞系のTNF−αおよびマクロファー
ジ誘導細胞毒性に対する感受性を試験した。
第1a図には対照細胞およびHER2遺伝子で形質転換され
たNIH 3T3細胞の、TNF−α耐性が示されている。細胞
を96ウエルのマイクロタイタープレートの、10％ウシ血
清、2mM L−グルタミン、100U/mlペニシリン、および10
0μg/mlストレプトマイシンを補充したDMEMを入れたウ
エルに、密度5,000細胞／ウエルで接種した。細胞を４
時間付着させた後、一定濃度範囲のTNF−αを加えた。T
NF−α（組換えヒトTNF−α）の比活性をアクチノマイ
シンＤの存在下、Ｌ−Ｍ細胞毒性アッセイによって測定
したところ、５×107U/mgであった。37℃で72時間イン
キュベーションした後、単一層をPBSで洗浄してクリス
タルバイオレットで染色し、細胞の相対生存率を決定し
た。これらの測定を６回繰り返した。代表的な実験の結
果を第1a図に示す。
第1b図には、マクロファージ仲介細胞毒性アッセイが
示されている。10,000U/mlのTNF−αを含有する培地でN
IH 3T3neo/dhfrの１つのクローンを継代培養することに
よりTNF−α耐性細胞（neo/dhfr HTR）を得た。マクロ
ファージ細胞毒性アッセイのためにNIH 3T3neo/dhfr、H
ER2−3800およびneo/dhfrHTR細胞を上記同様、96ウエル
のマイクロタイタープレートに接種した。ヒトマクロフ
ァージを、健常提供者の末梢血から得た付着細胞として
得た。付着細胞をかき取って培地に再懸濁し、10μg/ml
の大腸菌から得たリポ多糖類（LPS;シグマ）と100U/ml
の組換えヒトガンマインターフェロン（rHuIFN−γ、ジ
ュネンテク，インコーポレイテッド）で４時間活性化さ
せた。次いで、細胞懸濁液を1200rpmで10分間遠心し、
得られたペレットを培地で洗浄してLPSおよびrHuIFN−
γを除去した。マクロファージを培地に再懸濁し、計数
し、所望のエフェクター、標的比を得るために標的細胞
に加えた。37℃で72時間インキュベーションした後、単
一層を培地で洗浄し51Crの取り込みに基づいて生存率を
測定するために、各ウエルに51Crを入れた。
生存率はTNF−αの細胞毒性単位、1.0×104/1mlにつ
いて求めた。乳がん細胞系はATCCから得、10％ウシ胎児
血清、2mMグルタミン、100U/mlペニシリンおよび100μg
/mlスオレプトマイシンを補充したDMEM中に維持した。
第1a図および表１に記載したようにHER2タンパク質発
現が段階的に増幅されるのに並行してTNF−α耐性が増
大している。形質転換による表現型を持たない一次形質
転換体（HER2−３）においては耐性が殆ど増大しなかっ
た。NIH 3T3neo/dhfrに比較して、形質転換された細胞
系であるHER2−3200、HER2−3400、およびHER2−3800は
段階的にTNF−α仲介細胞毒性に対する感受性の減少を
示した。NDA−MB−175−VII細胞はTNF−α感受性のBT−
20およびMCF7細胞系に比べてp185発現が高められていた
（第1a図および表１）。p185発現の相関性（表１）にお
いて、HER2−3200とHER2−3400における感受性の差（TN
F−α濃度１×104U/mlで27.5％:48.4％）はHER2−3400
とHER2−3800との差（生存率の比が48.4％:58.7％）よ
りも大きい（第1a図および表１参照）。NIH 3T3neo/dhf
rとHER2−3800との活性化マクロファージに対する感受
性を比較した場合にも同様の効果が得られた（第1b
図）。これらのデータはHER2遺伝子の発現の増幅がTNF
−αに対する耐性を誘発し、また、これが宿主における
重要な初期保護機構を成す、活性化マクロファージに対
する耐性と相関関係にあることを示している。対照プラ
スミド（pCVN）の細胞系NIH 3T3nec/dhfr400中における
増幅ではTNF−αに対する耐性が増大されなかった（表
１）。このことは遺伝子のトランスフェクションまたは
遺伝子増幅のいずれも、それ自身が細胞のTNF−αに対
する感受性になんら影響を及ぼすものでないことを示し
ている。
高濃度のp185を発現するNIH 3T3細胞系がTNF−αまた
はマクロファージにより誘導される細胞毒性に対して耐
性を示すとの観察は、このことが腫瘍の進展を導く機構
の１つであることを暗示している。この可能性を試験す
るために、６個の乳がん細胞系をHER2遺伝子の増幅およ
びTNF−αを介する細胞毒性に対する感受性に関してス
クリーニングした。その結果（表１）、TNF−αによる
増殖阻害に対する感受性は、BT−20、MCF7、MDA−MB−3
61およびSK−BR−３のインビトロでの自己りん酸化アッ
セイで測定したHER2関連チロシンキナーゼ発現と反比例
することが分かった。しかしながら、MDA−MB−VII細胞
のp185発現はTNF−α感受性のBT−20およびMCF7細胞系
のそれより高いが、２個のTNF−α耐性乳がん細胞系（M
DA−MB−VIIおよびMDA−MB−231）におけるHER2遺伝子
発現の増幅はHER2−３対照に比較して証明し得る程では
なかった（表１）。これらの結果は一次乳がんおよび腫
瘍誘導細胞系中でのHER2遺伝子増幅頻度に関する先の報
告と一致しており、TNF−α耐性を導き得る他の細胞機
構の存在を暗示している。
実験結果はまた、EGFレセプターの過剰発現、およびs
rc腫瘍遺伝子による細胞の形質転換がTNF−α耐性と相
関関係にあることを示した。
TNF−αレセプター結合 HER2−3800中で、TNF−αレセプターがNIH 3T3neo/d
hfrにおける場合と逆に変化している否かを調べるため
に、これらの細胞系の125I−標識TNF−αとの結合を比
較した。第２図はTNF−αレセプター結合アッセイを示
す。置換曲線は125I−TNF−αのNIH 3T3neo/dhfrおよび
HER2−3800に対する結合を示している。競合結合アッセ
イを行った。簡単に述べると、2.0×106の細胞懸濁液を
終容量0.5mlで10％ウシ胎児血清含有RPMI−1640培地中
でインキュベーションした。種々の濃度の非標識TNF−
αの存在下、125I−TNF−α（0.2×106cpm）の細胞への
結合を飽和平衡条件下、４℃で測定した。各データの測
定点は３回の測定の平均値である。一夜インキュベーシ
ョンした後、細胞をインキュベーションバッファーで２
回洗浄し、細胞に結合した放射能を測定した。結果は非
特異的結合＜全結合の10％であった。
これらの結果はNIH 3T3neo/dhfrに比べて、HER2−3
800では全特異結合の増大が２−３倍であることを示し
ている（第２図）。しかも、HER2−3800に対する置換曲
線はNIH3T3neo/dhfrのそれに比較してより低い親和性の
方向に移行している（第２図）。
抗HER2モノクローナル抗体の生産 ５匹の雌性Balb/cマウスをHER2遺伝子増幅NIH 3T3細
胞で２週間免疫した。最初４回はマウスあたり約107細
胞を注射した。PBS（0.5ml）中の細胞を第０、２、５お
よび７週目に腹腔内投与した。第５、６回の注射には全
タンパク質濃度約700μg/mlの、小麦胚芽アグルチニン
で部分精製したメンブラン製品を用いた。各マウスに10
0μを第９および13週目に腹腔内投与した。最後の注
射は融合の３日前に精製物質を用いて静脈内投与で行っ
た。
様々な時点に得たマウス血液を、全細胞リゼイトを用
いる放射性免疫沈降法により試験した。抗体力価が最高
である３匹のマウスを殺し、脾臓をミッシェル（Mishel
l）およびシイギ（Shiigi）、Selected Methods Cellul
ar Immunology.ダブリュー・エイチ・フリーマン・アン
ド・コーポレイション（W.H.Freeman ＆ Co.）、サン・
フランシスコ（San Francisco）、357〜363頁（1980）
の方法に従ってマウス骨髄腫細胞系X63−Ag8.653と融合
させた。ただし、細胞を密度約２×105細胞／ウエルで9
6ウエルのマイクロタータープレートで培養した。また
ハイブリッド細胞をヒポキサンチン−アミノプテリン−
チミジン（HAT）ではなくヒポキサンチン−アゾセリン
を用いて選択した。
ハイブリドーマ上清をELISAおよび放射性免疫沈降法
によりHER2タンパク質に特異的な抗体の存在に関して試
験した。
ELISAのためには、PBS中3.5μg/mlのHER2タンパク質
（小麦胚芽アグルチニンカラムで精製）をイムロンIIマ
イクロタイタープレートに４℃で一夜または室温で２時
間吸着させた。次いでプレートを、0.05％Tween 20含有
りん酸緩衝化食塩水（PBS−TW20）で洗浄し、結合して
いない抗原を除去した。次いで、ウエルあたり200μ
のPBS−TW20中１％ウシ血清アルブミン（BSA）200μ
中、室温で１時間インキュベートして残存する結合部位
を遮断した。上記のごとくにしてプレートを洗浄し、ハ
イブリドーマ上清100μを各ウエルに加えて室温で１
時間インキュベートした。再度プレートを洗浄し、適当
に希釈した、西洋ワサビペルオキシダーゼと結合したヤ
ギ抗−マウス免疫グロブリン約100μを各ウエルに加
えた。室温で１時間プレートをインキュベートした後、
上記同様に洗浄した。基質としてｏ−フェニレンジアミ
ンを加え、室温で15−20分間インキュベートした後、2.
5M H2SO4で反応を止めた。次いで492nmにおける各ウエ
ルの吸光度を測定した。
放射性免疫沈降のために、第１に小麦胚芽精製HER2タ
ンパク質沈澱を以下の方法で自己りん酸化した。20mM
Hepes、0.1％tritonおよび10％グリセリンバッファー
（HTG）中でそれぞれ、以下の終濃度に希釈したキナー
ゼ溶液を調製した。0.18mCi/lmγP32−ATP（アマーシャ
ム）、0.4mM MgCll2、0.2mM MnCl2、10μM ATP、総タン
パク濃度35μg/mlの部分精製HER2タンパク質。反応混合
物を室温で30分間インキュベーションした。次いでキナ
ーゼ反応混合物50μにハイブリドーマ上清50μを加
え、室温で１時間インキュベーションした。ヤギ抗マウ
スIgGプレコートプロテインＡセファロースC14B 50μ
をセファロース濃度80mg/mlで各試料に加え、室温で
１時間インキュベーションした。得られた免疫複合体を
遠心管中で、HTGバッファーで２回、最後にPBS中0.2％
デオキシコート、0.2％Tweenで遠心し、遠心の合間に吸
引することにより洗浄した。還元用試料バッファーを各
試料に加え、試料を95℃で2.5分間加熱し、遠心して不
溶性物質を除去し、還元された免疫複合体をSDS含有7.5
％ポリアクリルアミドゲルに負荷した。ゲルを定常電流
30ampで展開し、終了後のゲルからオートラジオグラフ
ィーを得た。
全ウエル上清の約５％がELISAおよび／または放射性
免疫沈降反応においてHER2タンパク質と反応した。最初
の５％（約100）の内、幾つかのハイブリッドは低親和
性抗体を産生するものであり、他は不安定で抗体分泌が
停止し、結果的に合計10の高親和性の安定なHER2タンパ
ク質特異抗体産生細胞系が得られた。これらを制限希釈
法オイ（Oi,V.T.）およびヘルツェンベルグ（Herzenber
g,L.A.）、“Immunoglobulin Producing Hybrid Cell L
ines"、351〜372頁、ミッシェル（Mishell）およびシイ
ギ（Shiigi）編、ダブリュー・エイチ・フリーマン・ア
ンド・コーポレイション（W.H.Freeman ＆ Co.）、サン
・フランシスコ（San Francisco）、（1980）でエキス
パンドし、クローニングした。クローン化ハイブリドー
マ細胞を、腹水腫を発現させるようにプリスタン（pris
tan）で初回抗原刺激を受けたマウスに注射すると大量
の特異的モノクローナル抗体が産生された。次いで腹水
を採取しプロテインＡセファロースカラムを用いて精製
した。
抗体のスクリーニング 次いで、10個のモノクローナル抗体を高親和性モノク
ローナル抗体抗−形質転換または抗−腫瘍細胞活性に関
して多くの分析法でスクリーニングした。モノクローナ
ル抗体を、乳がんから導かれ、増幅されたHER2遺伝子を
含有し、HER2p185チロシンキナーゼを過剰に産生するヒ
ト腫瘍細胞系、SK BR3に対する増殖阻害活性に基づいて
選択した。最初のスクリーニングにはハイブリドーマ細
胞系の馴らし倍地（その中で細胞を数日間培養し、細胞
が産生した抗体、および細胞から分泌されるあらゆるも
のを含有する培地）を用いた。
SKBR3細胞を20,000細胞/35mm皿の割合で平板培養し
た。対照として、ハイブリドーマ親細胞系（抗HER2モノ
クローナル抗体以外のあらゆるものを産生する）から得
た馴らし培地、または抗HER2モノクローナル抗体を加え
た。６日後、Coulterカウンターを用いてSKBR3細胞の全
数を電気的に計数した。細胞をＦ−12、および10％ウシ
胎児血清、グルタミン、およびペニシリンストレプトマ
イシンを補充したDMEMの1:1混合物中で増殖させた。プ
レートあたりの容量は2ml/35mm皿であった。35mm皿あた
り骨髄腫馴らし培地0.2mlを加えた。各対照または抗HER
2 MAbを２回分析し、２回の計数値の平均を求めた。
調査の結果を第３図に示す。モノクローナル抗体4D5
は著しく乳がん細胞系SKBR3の増殖を阻害した。他の抗H
ER2抗体の増殖阻害活性は有意であるが低い（例、MAb、
3E8および3H4）。他の抗HER2抗体（記載せず）は増殖を
阻害しなかった。
ハイブリドーマ馴らし培地ではなく精製抗体を用いた
繰り返し実験で第３図の結果を確認した。第４図は無関
係なモノクローナル（抗HBV）およびモノクローナル抗
体4D5（抗HER2）の10％ウシ胎児血清中におけるSKBR3細
胞系の増殖に及ぼす影響を比較して示した用量応答曲線
である。
HER2タンパク質のダウン制御 SKBR3細胞をメチオニン不含培地中、100μCi35S−メ
チオニンで12時間パルス標識した。無関係な抗体（抗Ｂ
型肝炎表面抗原）または抗HER2MAb（4D5）を５μg/mlで
細胞に加えた。11時間後、細胞を溶解し、HER2 p185免
疫沈降物とタンパク質を7.5％アクリルアミドゲル、次
いでオートラジオグラフィーで分析した。SKBR3細胞由
来の35S−メチオニン標識HER2p185はHER2タンパク質濃
度がMAb4D5によるダウン制御を受けたことを示してい
た。
乳がん細胞のモノクローナル抗体およびTNF−αによる
処理 SKBR3乳がん細胞を濃度４×104細胞／ウエルでマイク
ロタイタープレートに接種し、２時間付着させた。次い
で、細胞を種々の濃度、0.05、0.5または5.0μg/mlで抗
HER2モノクローナル抗体（MAb）4D5または無関係なアイ
ソタイプ適合物（抗rHuIFN−γ MAb）で４時間処理した
後、rHuTNF−αを100、1,000または10,000U/mlで加え
た。ここで、「無関係なアイソタイプ適合物」とは、上
記抗rHuIFN−γ MAbが、HER2モノクローナル抗体（MA
b）4D5との関係で、同一のアイソタイプを共有するがHE
R2タンパク質とは結合しない、対照抗体であることを意
味する。72時間インキュベーションした後、細胞の単一
層をクリスタルバイオレット染色し、対照（未処理）細
胞と比較して相対生存率（RPV）を求めた。各処理群に
６回の繰り返し実験を行った。結果を第５および６図に
示す。これらの図はHER2タンパク質を過剰に発現する細
胞を、タンパク質の細胞外ドメインに対する抗体と一緒
にインキュベーションすると、TNF−αの細胞毒性作用
に対する感受性が誘導されることを示している。乳がん
細胞MDA−MB−175に対する同等の処理で同様の結果を得
た（第７図）。ヒト胎児肺線維芽細胞（WI−38）のMAb
による処理では、予測されるような増殖阻害もTNF−α
に対する感受性の誘導も得られなかった。
HER2 p185を過剰に発現するNIH 3T3細胞のモノクローナ
ル抗体およびTNF−αによる処理 NIH 3T3 HER2−3400細胞を上記SK−BR3細胞に関する
記載のごとく、種々の濃度の抗HER2 MAbで処理した。Ma
b 4D5に関する結果を第８図に示す。HER2タンパク質を
過剰に発現する乳がん細胞系以外の細胞の増殖はHER2タ
ンパク質に対する抗体により阻害され、これらの抗体の
存在下でTNF−αに対する感受性が誘導されることを示
唆する結果を得た。
HER2タンパク質を過剰に発現するNIH 3T3細胞の抗HER2
IgG2Aモノクローナル抗体によるインビボにおける処理 HER2発現プラスミド（NIH 3T3400）またはneo−DHFR
ベクターのいずれかで形質転換されたNIH 3T3細胞を0.1
mlりん酸緩衝化食塩水中106細胞でnu/nu（無胸腺）マウ
スに皮下投与した。０、１および５日目、さらに以後４
日目毎に無関係な抗体、またはIgG2Aサブクラスの抗HER
2モノクローナル抗体のいずれかを用量100μｇ（PBS中
0.1ml）を腹腔内注射した。腫瘍の生成およびサイズを
１カ月の処置期間中、監視した。
表２は2H11 MAbがいくらかの抗腫瘍活性を有すること
（腫瘍細胞系SK BR3に対してスクリーニングした場合、
MAb2H11の増殖阻害特性はごく僅かである）、および実
験期間中を通して3E8 MAbが100％の腫瘍増殖阻害活性を
有することを示している。
本発明を、好ましいと考えられる態様について記載し
たが、本発明はここに開示した態様に限定されるもので
はない。むしろ、本発明は特許請求の範囲に記載した発
明の思想および範囲に包含される様々に修飾された、お
よび同等（均等）の発明を網羅するよう意図している。
発明の範囲は、そのような修飾および均等な発明すべて
を最大限広く希釈した範囲である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｇ０１Ｎ 33/574 Ｇ０１Ｎ 33/577 Ｂ 33/577 Ｃ１２Ｐ 21/08 // Ｃ１２Ｎ 15/02 Ｃ１２Ｎ 5/00 Ｂ Ｃ１２Ｐ 21/08 15/00 Ｃ (Ｃ１２Ｐ 21/08 Ｃ１２Ｒ 1:91） (72)発明者 ウルリッチ，アクセル ドイツ連邦共和国ラシュタット755、ヒ ンデンベルクストラッセ23番 (56)参考文献 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，83（1986）ｐ．9129−9133 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，84（1987）ｐ．8498−8501 Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ ｉ．ＵＳＡ，84（1987）ｐ．7159−7163 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，47［14 ］（1987）ｐ．3692−3696 Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，35 ［４］（1987）ｐ．315−320 Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，46［11 ］（1986）ｐ．5592−5598 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C12N 15/00 - 15/90 ＢＩＯＳＩＳ（ＤＩＡＬＯＧ) ＥＰＡＴ（ＱＵＥＳＴＥＬ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (21)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】HER2タンパク質の細胞外ドメインと特異的
    に結合するモノクローナル抗体であって、治療有効量の
    該抗体で加療中の患者内で、HER2タンパク質を過剰に発
    現する腫瘍細胞の増殖を阻害する抗体。
  2. 【請求項２】細胞培養物中のSK−BR−３乳癌細胞を該抗
    体に対して６日間暴露した後、測定したとき、SK−BR−
    ３乳癌細胞の増殖を20％以上阻害している請求項１記載
    の抗体。
  3. 【請求項３】HER2タンパク質の細胞外ドメインと特異的
    に結合するモノクローナル抗体であって、無関係なアイ
    ソタイプ適合対照抗体との比較において、細胞毒性因子
    の細胞毒性効果に対する腫瘍細胞の感受性を高める抗
    体。
  4. 【請求項４】HER2タンパク質の細胞外ドメインと特異的
    に結合するモノクローナル抗体であって、治療有効量の
    該抗体で加療中の患者内で、患者の腫瘍を消滅または軽
    減する抗体。
  5. 【請求項５】ネズミの抗原結合領域残基とヒト抗体残基
    とを含む請求項１〜４のいずれかに記載の抗体。
  6. 【請求項６】抗体の断片を含んでいる請求項１〜５のい
    ずれかに記載の抗体。
  7. 【請求項７】標識されている請求項１〜６のいずれかに
    記載の抗体。
  8. 【請求項８】細胞毒性部分と請求項１〜６のいずれかに
    記載の抗体との抱合体である抗毒素。
  9. 【請求項９】細胞毒性部分が放射性同位元素である請求
    項８記載の抗毒素。
  10. 【請求項１０】請求項１〜６のいずれかに記載の抗体を
    含有するリポソーム。
  11. 【請求項１１】請求項１〜４のいずれかに記載の抗体を
    産生するハイブリドーマ。
  12. 【請求項１２】腫瘍細胞を含有することが疑われる試料
    を請求項１〜７のいずれかに記載の抗体に暴露し、抗体
    の細胞への結合の程度を測定する工程を含む、HER2タン
    パク質の増幅された発現を特徴とする腫瘍を検出するた
    めのアッセイ法。
  13. 【請求項１３】ELISAである請求項12記載のアッセイ
    法。
  14. 【請求項１４】放射性同位元素で標識した請求項１〜６
    のいずれかに記載の抗体とその標識抗体を哺乳動物に投
    入し、抗体の組織への結合の程度を外的な放射能走査に
    より観察するための指示書とを含むキット。
  15. 【請求項１５】治療有効量の請求項１〜６のいずれかに
    記載の抗体を含有する、腫瘍を有する患者を治療するた
    めの組成物。
  16. 【請求項１６】腫瘍がHER2タンパク質の増幅された発現
    を特徴とするものである請求項15記載の組成物。
  17. 【請求項１７】腫瘍がヒト乳がん、腎臓がん、胃がんま
    たは唾液腺がんである請求項15記載の組成物。
  18. 【請求項１８】請求項１〜６のいずれかに記載の抗体と
    薬学的に許容されるビヒクルとを含有する組成物。
  19. 【請求項１９】HER2タンパク質を過剰発現する腫瘍を有
    する患者を治療するためのキットであって、治療有効量
    の請求項１〜６のいずれかに記載の抗体と、その抗体及
    び細胞毒性因子、サイトカイン又は化学療法剤とを患者
    に投与するための指示書とを含むキット。
  20. 【請求項２０】指示書が、抗体とサイトカインとを患者
    に投与するための指示書であり、サイトカインがTNF−
    α、TNF−β、IL−１、IL−２、又はIFN−γである請求
    項19記載のキット。
  21. 【請求項２１】指示書が、抗体と化学療法剤とを患者に
    投与するための指示書であり、化学療法剤が5FU、ビン
    ブラスチン、アクチノマイシンＤ、エトポシド、シスプ
    ラチン、メトトレキセート、又はドキソルビシンである
    請求項19記載のキット。
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