UA74803C2

UA74803C2 - Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування

Info

Publication number: UA74803C2
Application number: UA2002064754A
Authority: UA
Inventors: Річард Д. Коннелл; Джеймс Д. Мойєр; Джеймс Д. Мойер; Майкл Дж. Моурін; Шама М. Каджиджи; Барбара А. Фостер; Карен Дж. Ферранте; Тімоті Норріс; Тимоти Норрис; Джеффрі У. Реггон; Сандра Л. Сілберман
Original assignee: Осі Фармасьютікалз, Інк.; Оси Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-09-11
Publication date: 2006-02-15
Also published as: IS6359A; PT1233948E; NO327082B1; AU2006201815B2; HUP0302665A2; CN1414954A; EP2292233A2; EP2292233A3; EP1233948B1; AP2002002542A0; JP2003523949A; EP1233948A4; IS2612B; HK1049663B; CA2389333A1; ME00328B; CY1112671T1; KR100769264B1; HRP20020388B1; SK5812002A3

Abstract

Даний винахід відноситься до стійкої кристалічної форми гідрохлориду N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названої поліморфом В, її одержання у по суті чистій формі та її застосування. Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять стійку форму поліморфу В N-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну у вигляді гідрохлориду, а також інші форми сполуки, і до способів лікування гіперпроліферативних порушень, таких як рак, шляхом введення вказаної сполуки.

Description

Опис винаходу

М-(3-Етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінамін у формі гідрохлориду або мезилату або у 2 безводній та гідратованій формі корисний при лікуванні у ссавців гіперпроліферативних порушень, таких як ракові захворювання.

Патент США Мо5747498, виданий 5 травня 1998, включений у даний опис у повністю як посилання, відноситься, у прикладі 20, до гідрохлориду |6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну, який, як описується у патенті, є інгібітором егоВ-сімейства оонкогенних та протоонкогенних 70 протеїнтирозинкіназ, таких як рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК), і, отже, є корисним для лікування у людей проліферативних порушень, таких як ракові захворювання.

Мезилатна форма, що описується у міжнародній публікації РСТ МоуУУО 99/55683 (РСТ/ЛВО9/00612, подана 8 квітня 1999), яка включена у даний опис як посилання і передана загальному власнику, і представлена формулою 1 ни с ке о о з зали й у о рожа - «сн. 1 З

Ко в) М со корисна при лікуванні проліферативних порушень і більш переважна, у порівнянні з гідрохлоридом, при « з5 парентеральних способах введення, тобто у розчинах більш ефективна. ча

Мезилати більш розчинні у водних композиціях, ніж гідрохлориди, і, таким чином, мезилати легше доставляються у випадку парентеральних способів введення. Однак, гідрохлорид є переважним у випадку введення твердих форм, таких як таблетки, і при оральному введенні.

У даній заявці посилаються на різні публікації. Всі публікації повністю включені у даний опис як « посилання для більш повного опису рівня техніки, до якої відноситься даний винахід. з с Даний винахід відноситься до поліморфів та способів селективного одержання поліморфів гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, зокрема, у стійкій поліморфній формі. ;» Даний винахід також відноситься до нових застосувань

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну в або його гідрохлоридній, або мезилатній формах,

У безводній або гідратованій формі, а також у його різних поліморфних формах, при лікуванні у ссавців -І гіперпроліферативних порушень, таких як ракові захворювання.

Фігура 1. Порошкова рентгенограма гідрохлориду поліморфу А, термодинамічно менш стійкої форми, у ве широкому інтервалі для демонстрації перших піків.

Го! Фігура 2. Порошкова рентгенограма гідрохлориду поліморфу А, термодинамічно менш стійкої форми, у більш вузькому інтервалі для більш докладної демонстрації. о Фігура 3. Порошкова рентгенограма гідрохлориду поліморфу В, термодинамічно більш стійкої форми, у 4) широкому інтервалі для демонстрації перших піків.

Фігура 4. Порошкова рентгенограма гідрохлориду поліморфу В, термодинамічно більш стійкої форми, у більш вузькому інтервалі для більш докладної демонстрації.

Описується по суті однорідний кристалічний поліморф гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названий поліморфом В, який показує порошкову

Ф) рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, ка 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 та 26,91. Поліморф також характеризується порошковою рентгенограмою, представленою на фігурі З. во Описується кристалічний поліморф гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названий поліморфом В, який показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 та 26,91, по суті, вільний від поліморфу, названого поліморфом А.

Поліморф також характеризується порошковою рентгенограмою, представленою на фігурі 3. 65 Поліморф, названий поліморфом В, може знаходитися, в по суті, чистій формі відносно поліморфу А.

Також описується композиція, яка містить по суті однорідний кристалічний поліморф гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, що показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 та 26,91. Гідрохлорид М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну також показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно величинах, вказаних нижче у таблиці З або таблиці 4. І гідрохлорид

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну у формі поліморфу В може характеризуватися порошковою рентгенограмою, представленою на фігурі З.

Також описується композиція, яка містить кристалічний поліморф гідрохлориду 70 М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названий поліморфом В, який показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 та 26,91, при масовому бо поліморфу В відносно поліморфу А, що складає щонайменше 7095. Така композиція може містити щонайменше 75мас.9о поліморфу В; щонайменше 8Омас.бо поліморфу В; щонайменше 85мас.9о поліморфу В; щонайменше 9Омас.бо поліморфу В; щонайменше /5 Зомас.7о поліморфу В; щонайменше 97мас.бо поліморфу В; щонайменше ОУВмас.бо поліморфу В; або щонайменше 9Омас.9о поліморфу В відносно поліморфу А.

Також описується спосіб одержання поліморфу в гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну шляхом перекристалізації гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну з розчинника, який містить спирт та воду.

Спосіб перекристалізації може включати стадії: а) кип'ятіння спирту, води та гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, для того, щоб одержати розчин; в) охолоджування розчину до температури приблизно 65-7029С; с) очищення розчину та с а) осадження поліморфу В шляхом подальшого охолоджування очищеного розчину.

У вказаному способі, гідрохлорид М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну одержують за о допомогою стадій: поєднання сполуки формули 6 до о о с « м. с МН, 5 с ! й із сполукою формули 4 й а -І 4 со Зо М («в) сю» «- НС о М о Сполуку формули 6 одержують за допомогою реакції сполуки формули 5 іме) 60 б5

СН

Й СЕ з он 70 І . 15 ' у суспензії лужного металу та розчинника і при нагріванні.

Сполуку формули 4 одержують хлоруванням сполуки формули З 20 ОН

Ніс ре у й сч 0 М о о А 3.00? зо г корм "о о М

Також описується фармацевтична композиція для лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, яка «І містить, по суті, терапевтично ефективну кількість поліморфу В та фармацевтично прийнятний носій.

Фармацевтичну композицію можна адаптувати для орального введення. Вона може знаходитися у формі ге таблетки.

Також описується спосіб лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості поліморфу В. « дю Спосіб може призначатися для лікування раку, вибраного з раку головного мозку, плоских клітин, сечового -о міхура, шлунку, підшлункової залози, молочної залози, голови, шиї, стравоходу, передміхурової залози, с колоректального раку, раку легень, нирок, яєчника, жіночого статевого тракту та щитовидної залози. :з» Спосіб також може бути придатним для лікування раку, вибраного з недрібноклітинного раку легень (МЗС С), рефракторного раку яєчників, раку голови та шиї, колоректального раку та раку нирок.

У вказаному способі, терапевтично ефективна кількість може складати від приблизно 0,001 до приблизно -1 75 10Омг/кг/доба або від приблизно 1 до приблизно З5мг/кг/доба.

У вказаному способі, терапевтично ефективна кількість також може складати від приблизно 1 до приблизно ї 7О00Омг/доба; від приблизно 5 до приблизно 2500мг/доба; від приблизно 5 до приблизно 20Омг/доба; або від со приблизно 25 до приблизно 20Омг/доба.

Також описується спосіб лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, який включає введення (ав) 50 вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості поліморфу В у поєднанні з протипухлинним засобом, с» вибраним з групи, яка складається з мітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, антиметаболітів, інтеркаляційних антибіотиків, інгібіторів фактора росту, інгібіторів клітинного циклу, ферментів, інгібіторів топоізомераз, біомодуляторів, антигормонів та антиандрогенів.

Також описується спосіб одержання композиції, яка містить по суті однорідний кристалічний поліморф гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названий поліморфом В, який показує

ГФ) порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 7 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 та 26,91, що включає змішування кристалічного поліморфу, названого поліморфом В, з носієм.

Носій може являти собою фармацевтично прийнятний носій. 60 Також описується спосіб одержання поліморфу в гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, який включає стадію перекристалізації гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну з розчинника, що містить спирт.

У такому способі розчинник може додатково містити воду.

У вказаному способі, гідрохлорид Н-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну одержують за 65 допомогою поєднання сполуки формули 6

- МН. із сполукою формули 4 ак, Кн М: М сч о (о) зо М нас о 4 Ф й с

У вказаному способі, сполуку формули 6 одержують за допомогою реакції сполуки формули 5 « си з ї-

СЯ з сп « ші с 5 ;» -І 1 їх у суспензії лужного металу та розчинника і при нагріванні. со У вказаному способі, сполуку формули 4 одержують хлоруванням сполуки формули З ще с): сю» али й: М

Ф) їй о " не ех М

З З ї

Також описується спосіб одержання поліморфу В за пунктом 1 формули винаходу, який включає стадії: а) хлорування заміщенням вихідної сполуки хіназолінаміну формули З б5 й нс З яка містить гідроксильну групу, з утворенням сполуки формули 4 7 о М сч

А о у! о за допомогою її взаємодії у суміші розчинників тіонілхлориду, метиленхлориду та диметилформаміду, со

В) одержання сполуки формули 6 «

Ех їч- « - с ;» 5 5 МИ - 2 т» іп зйи з вихідного матеріалу сполуки формули 5 (ог) си з о ки о сн 5

Ф) о Б 60 1 за допомогою реакції останньої у суспензії лужного металу та розчинника і при нагріванні; с) взаємодії сполуки формули 6 іп зіш із сполукою формули 4, де сполука формули 6 заміщає хлор у сполуці формули 4, з утворенням гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну; 65 а) перекристалізації гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, у спирті, з утворенням форми поліморфу В.

У даному способі, хлорування заміщенням можна погасити у присутності водного розчину гідроксиду натрію; водного розчину бікарбонату натрію; водного розчину гідроксиду калію; водного розчину бікарбонату калію; водного розчину карбонату калію; водного розчину карбонату натрію або їх суміші.

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну шляхом перекристалізації, який включає стадії а) кип'ятіння спирту, води та гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну з тим, щоб одержати розчин; в) охолоджування розчину до температури приблизно 65-702С; 70 с) очищення розчину та а) осадження поліморфу В шляхом подальшого охолоджування очищеного розчину.

Також описується композиція, яка складається в основному з гідро хлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну у формі поліморфу А, який характеризується піками на його порошковій рентгенограмі, показаній на фігурі 1.

Також описується композиція, яка складається в основному з гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну у формі поліморфу А, який характеризується піками, показаними нижче у таблиці 1 або таблиці 2.

Також описуються проліки будь-якої із сполук, що описується у даному описі.

Також описується спосіб індукування диференціації пухлинних клітин у пухлині, який включає контактування

Клітин з ефективною кількістю будь-якої із сполук або композицій, що описуються у даному описі.

Також описується спосіб лікування М5СІС (недрібноклітинного раку легень), злоякісності У дітей, цервікальної та інших пухлин, які викликаються або які промотуються вірусом папіломи людини (НРУ), меланоми, езофагіту Барретта (передракового синдрому), раку надниркових залоз та раку шкіри і аутоімунних, пухлинних шкіряних хвороб та атеросклерозу у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично су ефективної кількості фармацевтичної композиції яка містить щонайменше одну сполуку з

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну та його фармацевтично прийнятних солей у о безводній та гідратованій формах.

Лікування може додатково включати паліативну або неоад'ювантну/ад'ювантну монотерапію; або може включати блокування рецепторів епідермального фактора росту (ЕСЕК). со

Спосіб також можна застосовувати при лікуванні пухлин, експресуючих ЕСЕЕМІЇ.

Спосіб також може включати поєднання з будь-якою хіміотерапією та імунотерапією; або лікування з - будь-яким з антитіл проти ЕСЕК та проти ЕСЕ або з тими та іншими; або введення вказаному ссавцеві речовини о групи, яка складається з |інгібіторівмМР (матрикс-металопротеїнази), МЕСЕК (рецептора судинного ендотеліального фактора росту), фарнезилтрансферази, СТІ Ау, (цитотоксичного антигена 4 Т-лімфоцитів) та в 3з5 егЬВ2, МАБ до МЕСНт, гппимМАБ-МЕСЕ, МАБ до егьВа2 та Маб до амб3. ї-

Фармацевтичні сполуки, що використовуються, можуть являти собою активатори опромінення - радіосенсибілізатори при лікуванні раку або при поєднанні з антигормональним лікуванням, або для інгібування росту пухлин у людей за схемою лікування з променевою терапією.

Також описується спосіб хіміопрофілактики базально- або плоскоклітинного раку шкіри у ділянках, які « піддані впливу сонячного випромінювання, або у осіб з високим ризиком захворювання вказаним видом раку, 8 с причому вказаний спосіб включає введення вказаним особам терапевтично ефективної кількості й фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше одну сполуку з «» М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, і його фармацевтично прийнятних солей у безводній та гідратованій формах.

Також описується спосіб індукування диференціації пухлинних клітин у пухлині, який включає контактування -і клітин з ефективною кількістю щонайменше однієї сполуки з

М-(З-етинілфеніл-б, 7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, і його фармацевтично прийнятних солей у безводній ть та гідратованій формах. о Згідно з метою даного винаходу він пропонує спосіб одержання гідрохлориду о 50 /М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хиназолінаміну у НСІ формі (формула 2) сю»

Ф) іме) 60 б5 в "не. она

ІМ а 2 (Поліморфна форма А та В), одержуючи його більш придатним для таблетки та орального введення і який складається, по суті, з стійкої поліморфної форми (поліморфна форма В), а також пропонує сполуку у такій поліморфній формі В та проміжну ЄМ поліморфну форму А, по суті, у чистій формі. о

Іншою метою даного винаходу є забезпечення такої стійкої поліморфної форми В у фармацевтичній композиції для орального введення.

Стійкість гідрохлориду необхідна внаслідок його застосування при лікуванні пацієнтів, оскільки зміни будуть впливати на рівень ефективного дозування та введення. Виявлено, що гідрохлорид і,

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну існує у двох поліморфних станах - поліморф А та о

В. Ця обставина вносить відмінність з мезилатами, існуючими у трьох поліморфних станах (поліморфи мезилату

А, В та С). Виявлено, що поліморф В гідрохлориду є термодинамічно найбільш стійкою та потрібною формою, і со даний винахід включає сполуку поліморф В у, по суті, чистій поліморфній формі В та фармацевтичні композиції «г 3, по суті, чистою формою поліморфу В, зокрема, у формі таблеток, і спосіб виборчого одержання такого сполуки. ї-

Гідрохлорид, що описується у патенті США Мо5747498, фактично містить суміш поліморфів А та В, яка через її частково знижену стійкість (тобто через компоненти поліморфу А) не є більш переважною для форми таблеток, ніж форми солей мезилатів. «

Конкретно, даний винахід відноситься до способів одержання форм гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну та одержання стійкої форми В з високим виходом. З с Виявлено, що мезилатна сіль. М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну існує у щонайменше "» трьох поліморфних формах, позначених А, В та С, із зростаючою стійкістю з різними порошковими " рентгенограмами. Порошкові рентгенограми гідрохлоридних поліморфних форм А (А; та А») та В (В. та В») наводяться на фігурах 1-4: криві на фігурах 1 та З відносяться до більш широкого інтервалу, щоб повністю показати перші піки для А та В, відповідно, і криві на фігурах 2 та 4 відносяться до більш вузького - інтервалу, щоб показати, в основному, подробиці для А та В, відповідно. їх Дані, які містяться у рентгенограмах на вищезгаданих фігурах 1-4, наведені у таблицях 1-4. со о

Анод: Си - довжина хвилі 1: 1,54056, довжина хвилі 2: 1,54439 (відн.інтенсивність 0,500) : вирівнювання 0,300, поріг 1,0 5в о пілазв| то ват 23 аби: 44 3до2ю| 60 250195, 19. ю во (таввоз те |4тостт) 122 зетвав| ве ето! 30 65 Поліморф А

Діапазон Мое1 - спряжений 3000-40000, величина кроку 0,040, період кроку 1,00, ширина вирівнювання 0,300, поріг 1,0 тв» во звемо 28 о132о|) 440 облтз во змдю 18 щ плов: те лвеб? 122 салі) ве зоб) 30 11

Діапазон Мое1 - спряжений 3000-40000, величина кроку 0,040, період кроку 1,00, ширина вирівнювання 0,300, поріг 1,0 яиляов ооо БОБ 25 звБв55 48 5236вв| 09 (27х0ю 17. тлеваз в (45666 10 33632 68 Зот5АА 14 25043 о сч вози: 95 (аовозв 42 затв 31 2е5мМе 09 243974 05. щі со щ о со

Анод: Си - довжина хвилі 1: 1,54056, довжина хвилі 2: 1,54439 (відн. інтенсивність 0,500) : вирівнювання 0,300, поріг 1,0 зв м вв | ооо птевв 5 (22982 48 от 09 зб 17 « оплат леате) ло г44ве! ве 29000 14 зБТ3ї 08 - «о с заз 96 2олзя 42 (2567 37 30267. 09 з5809 05. г» 7 Потрібно мати на увазі, що порошкова рентгенограма є тільки одним з багатьох способів для характеристики «» розташування атомів сполуки гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, і що для ідентифікації у зразку, композиції або інших препаратах присутності поліморфу В гідрохлориду бо М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну можна використати інші способи, добре відомі у ав! 20 даній області, наприклад, рентгенографію монокристала.

Даний винахід відноситься до сполуки, що являє собою поліморф В гідрохлориду с» М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, який показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 та 26,1. Даний винахід також відноситься до поліморфу гідрохлориду 29 М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, який показує порошкову рентгенограму з

ГФ) характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно, величинах, наведених вище у таблиці 4. о Даний винахід також відноситься до сполуки, що являє собою поліморф А гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, який показує порошкову рентгенограму з бо характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно 5,58, 9,84, 11,25, 18,86, 22,70, 23,50, 24,18, 24,59, 2540 та 29,24. Даний винахід також відноситься до поліморфу гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, який показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими у градусах 2-тета, при приблизно, величинах, наведених вище у таблиці 2. бо Спосіб одержання

Поліморф в у, по суті, чистій формі гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну (сполука формули 1) одержують, згідно зі способом даного винаходу, за допомогою стадій: 1) хлорування заміщенням вихідної хіназолінамінової сполуки (формула 3)

А

"вс - то М яка містить гідроксильну групу, наприклад, шляхом її взаємодії у суміші розчинників тіонілхлориду, сч ов Метиленхлориду та диметилформаміду, і на закінчення гасінням реакції водним розчином гідроксиду натрію або бікарбонату натрію. Сполуку формули 4 (о) со о о їк ч

А і - о» НС о Я 5 с одержують з високим виходом із заміною гідроксильної групи хлором; з 2) одержання сполуки формули б ж -І щ» (ее) о 50 сю» 6 ю МН ю у. во з вихідної речовини формули 5 б5

; СН з ' 2 шляхом реакції останньої у суспензії Маон (або КОН або їх поєднання) у толуолі при нагріванні;

З) взаємодії сполуки формули 6 зі сполукою формули 4 зі стадії 1, де сполука формули б заміщає хлор з утворенням гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну (сполука формули 2) з виходом 9790; 4) перекристалізації сполуки формули 2 (яка містить як поліморф А, так і поліморф В) у більш стійкий поліморф В у розчиннику, який містить спирт (наприклад, 2В-етанол) та воду, як правило, з високим виходом, с наприклад, приблизно 8595. (5)

Відповідно, даний винахід відноситься до способу одержання ополіморфу В гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, який включає перекристалізацію гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну у розчиннику, який містить спирт та воду. В одному з варіантів, спосіб включає стадії кип'ятіння спирту, води та гідрохлориду Гео)

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну для утворення розчину; охолоджування розчину до температури приблизно 65-702С; очищення розчину та осадження поліморфу В шляхом подальшого о охолоджування очищеного розчину. В одному з варіантів, спирт являє собою етанол. У переважному варіанті, с відношення етанолу до води становить приблизно 4:1. Також очікується, що інші нижчі спирти, наприклад, « спирти С4-Су, також підходять для перекристалізації поліморфу В з доведенням відношення спирту до води до необхідного. В іншому переважному варіанті сполука, яку перекристалізовують, присутня у кількості відносно - загального об'єму розчинника при відношенні маси до об'єму приблизно 0,05. В одному з варіантів, гідрохлорид

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну одержують за допомогою поєднання сполуки формули б зі сполукою формули 4. В іншому варіанті, сполуку формули 6 одержують за допомогою реакції « сполуки формули 5 у суспензії лужного металу та розчинника при нагріванні.

В одному з варіантів, сполуку формули 4 одержують хлоруванням сполуки формули З шляхом взаємодії - с останньої у суміші розчинників, яка складається з тіонілхлориду, метиленхлориду та диметилформаміду, і ч подальшого гасіння реакції водним розчином гідроксиду натрію. Альтернативно, водний розчин гідроксиду -» натрію можна замінити на водний розчин бікарбонату натрію.

Даний винахід відноситься до поліморфу в гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, одержаного описаними вище способами. В одному з -і варіантів, поліморф В одержують, використовуючи вихідні речовини, описані у даному описі. У переважному ї» варіанті, поліморф В одержують шляхом взаємодії описаних у даному описі вихідних речовин з реагентами і в умовах, згідно зі способами, описаними у описі та у наведених далі прикладах. (ее) Загальний синтез о 50 Виявлено, що гідрохлорид М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну існує у двох різних безводних поліморфних формах А та В. У способі одержання різних поліморфів використовують компоненти, які со реагують окремо згідно з наведеною далі схемою.

Ф) іме) 60 б5 дого - соссо 4 4 нс не ав М вуст з вно До не М ню впопйрн ри тичні ль тальк пот ін пий рр. ре .на кн. . І: Кок М

Застосування

Як описується у згаданому вище патенті США Мо5747498 та міжнародній публікації РСТ Мо МУО 99/55683, сполуки, одержані згідно з даним винаходом, корисні для лікування у ссавця гіперпроліферативного порушення, яке включає застосування терапевтично ефективної кількості гідрохлоридної або мезилатної форми

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну та фармацевтично прийнятного носія. с

Термін "сполука(и) винаходу, що використовується у даному описі, відноситься, переважно, до форми Ге) поліморфу В гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, але це не означає, що виключаються мезилатна форма та її три поліморфи, або поліморф А гідрохлоридної форми, або суміш поліморфів В та А гідрохлоридної форми, або інші некристалічні форми сполуки.

Термін "лікування", що використовується у даному описі, якщо немає інших вказівок, означає реверсію, і, полегшення, інгібування розвитку або запобігання порушенню або стану, до яких застосовується такий термін, о або одного або декількох симптомів такого порушення або стану. Термін "лікування", що використовується у даному описі, відноситься до процесу лікування, коли "лікування" має щойно вказані вище значення. со

Термін "аномальне клітинне зростання", що використовується у даному описі, відноситься до зростання « клітин, незалежного від нормальних регуляторних механізмів (наприклад, втрата контактного гальмування), включаючи аномальне зростання здорових клітин та зростання аномальних клітин. Це включає, але не - обмежується переліченим, аномальне зростання: (1) пухлинних клітин (пухлин), як доброякісних, так і злоякісних, експресуючих активований Каз-онкоген; (2) пухлинних клітин, як доброякісних, так і злоякісних, де

Каз-білок активується внаслідок онкогенної мутації в іншому гені; (3) доброякісних та злоякісних клітин при « інших проліферативних захворюваннях, де відбувається аберантна Каз-активація. Прикладами таких доброякісних проліферативних хвороб є псоріаз, доброякісна гіпертрофія передміхурової залози, вірусна З с папілома людини (НРУ) та рестеноз. Термін "аномальне клітинне зростання", що використовується у даному "з описі, також відноситься до і включає аномальне зростання клітин, як доброякісних, так і злоякісних, що є " результатом активності ферментів фарнезилпротеїнтрансферази, протеїнкіназ, протеїнфосфатаз, ліпідкіназ, ліпідфосфатаз, або активності факторів транскрипції, або внутрішньоклітинних рецепторних білків, або рецепторних білків клітинної поверхні. - Гідрохлорид ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну, переважно стійка форма їз поліморфу В, також додатково використовується для лікування різних інших пухлин людини, які містять гіперпроліферуючі клітини, що активуються каскадами реакцій сигнальної трансдукції, стимульованими ЕСЕК, со або шляхом надекспресії (наприклад, Через один або декілька факторів - із зміненої транскрипції, зміненої о 20 деградації МРНК або ампліфікації гена) самого білка ЕСЕЕ, іншого рецепторного білка, з яким ЕСЕВЕ може утворювати активні гетеродимери, або одного з лігандів, який активує ЕСЕК (наприклад, ЕСЕ, ТОК о, с» амфірегуліну, Д-целюліну, гепаринзв'язувального ЕСЕ або епірегуліну), або гетеродимеризуючого рецептора, або завдяки залежності або частковій залежності від активності біль»а ЕСЕК "нормального" рівня, або позаклітинним лігандом, що активуються, каскадами внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції і/або 22 генетичними змінами або поліморфізмом, що приводять до заміщень амінокислот, що викликає підвищену або

ГФ) ліганднезалежну активність (наприклад, ЕСЕКМІЇ, Агспег (.Е. еї аї. (1999), Сіїпісаї Сапсег Кезеагсі, т 5:2646-2652). Такі пухлини, які включають як доброякісні, так і злоякісні, включають ренальні пухлини (такі як рак нирки, нирково-клітинний рак або рак ниркових мисок), пухлини печінки, нирок, сечового міхура (зокрема, інвазійні пухлини), молочної залози (включаючи пухлини, позитивні та негативні по естрогенним 60 рецепторам, і пухлини, позитивні та негативні по рецепторах прогестерону), шлунку, стравоходу (включаючи рак слизової Барретта, плоскоклітинний рак та аденокарциноми), гортані, яєчників, колоректальний рак (зокрема, глибоко проростаючі пухлини), у тому числі, анусу, передміхурової залози, підшлункової залоза, легень (зокрема, недрібноклітинний рак легень (МЗС С), аденокарциноми, крупноклітинні пухлини та плоскоклітинний рак, але також реактивні (плоскоклітинна метаплазія та запальна атипія), а також передракові (дисплазія та бо рак іп зі) бронхіальні пошкодження, пов'язані як з аденокарциномами МЗСІ С, так і з плоскоклітинними раковими захворюваннями), жіночого статевого тракту, включаючи рак вульви, ендотермія, матки (наприклад, саркоми), цервікальний, вагінальний, вульвальний рак та рак маткових труб, рак щитовидної залози, рак печінки, шкіряні ракові захворювання, саркоми, пухлини головного мозку, включаючи гліобластоми (у тому числі, гліобластому мультиформну), астроцитоми, шваноми, епендимони, медулобластоми, менінгіоми та аденома гіпофізу, і різні інші пухлини голови та шиї (зокрема, мелкоклітинні карциноми), та метастази всіх пухлин, перелічених вище.

Пдрохлорид /1(6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну, переважно стабільна форма поліморфу В, також застосовують для лікування багатьох інших гіперпластичних станів людини, які містять 7/0 Піперпроліферуючі клітини, що активуються каскадами реакцій сигнальної трансдукції, які можна стимулювати

ЕСЕК, такі як доброякісна гіперплазія шкіри (наприклад, псоріаз) або передміхурової залози (наприклад, ВРН), хронічний панкреатит, або реактивна гіперплазія епітелію протоків підшлункової залози, або хвороба нирок (включаючи проліферативний гломерулонефрит та хворобу нирок, викликану діабетом) у ссавця, у вигляді композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість гідрохлориду

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, переважно у формі поліморфу В, і фармацевтично прийнятний носій.

Крім того, фармацевтичні композиції, які містять сполуки, одержані згідно з даним винаходом, забезпечують запобігання імплантації бластоцитів у ссавця, і такі композиції містять терапевтично ефективну кількість гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, переважно, у формі поліморфу В, і фармацевтично прийнятний носій.

Пдрохлорид Іб, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну, переважно стійка форма поліморфу В, також використовується для лікування різних інших порушень, при яких клітини активуються каскадами реакцій сигнальної трансдукції, стимульованими ЕСЕК, або шляхом надекспресії (наприклад, через один або декілька факторів зміненої транскрипції, зміненої деградації мРНК або ампліфікації гена) самого сч білка ЕСЕК, іншого рецепторного, білка, з яким ЕСЕК може утворювати активні гетеродимери, або одного з лігандів, який активує ЕСЕК (наприклад, ЕСЕ, ТОР, амфірегуліну, Д-целюліну, гепаринзв'язувального ЕСЕ або і) епірегуліну), або гетеродимеризуючого рецептора, або завдяки залежності або частковій залежності від активності білка ЕСЕК "нормального" рівня, або позаклітинним лігандом, що активуються каскадами внутрішньоклітинної сигнальної трансдукції і/або генетичними змінами або поліморфізмами, які приводять до со зо заміщень амінокислот, що викликає підвищену або ліганднезалежну активність (наприклад, ЕСЕЕМІЙ, Агопег О.Е. еї аІ. (1999), Сіїпісаї Сапсег Кезеагсі, 5:2646-2652). Такі порушення можуть включати порушення нейронні, - гліальні, астроцитальні, гіпоталамусу та інші порушення гландулярного, макрофагального, епітеліального, Ге) стромального або бластоцельного характеру, в які можуть бути залучені аберантна або "нормальна" функція, експресія, активація або передача сигналів через ЕСЕК. Такі порушення також можуть залучати модуляцію ЕСЕ в (або іншими лігандами, що активують ЕСЕК, або гетеродимеризуючими рецепторами) адипоцитного ліпогенезу, резорбції кісток, вивільнення СКН гіпоталамусом, накопичення жиру у печінці, Т-клітинної проліферації, проліферації або диференціації тканин шкіри, проліферації або диференціації корнеальної епітеліальної тканини, макрофагового хемотаксису або фагоцитозу, астрогліальної проліферації, загоєння ран, полікістозної хвороби нирок, легеневої епітеліальної проліферації або диференціації (наприклад, пов'язаних з астматичним « переродженням дихальних шляхів або відновленням тканин), запального артриту (наприклад, ревматоїдного 8 с артриту, артриту, пов'язаного з системним Червоним вовчаком, псоріатичного артриту), тестикулярного й продукування андрогену, проліферації тимусних епітеліальних клітин, проліферації епітеліальних клітин матки, «» ангіогенезу, виживання клітин, апоптозу, МЕКВ-активації, проліферації судинних гладком'язових клітин, рестенозу або секреції рідини легень.

Гідрохлорид ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну, переважно стійка форма -і поліморфу В, також використовується для лікування ряду лейкозів (хронічних та гострих) та лімфоїдних злоякісностей (наприклад, лімфоцитарних лімфом), діабету, діабетичних та інших ретинопатій, таких як шк ретинопатія або передчасна вікова макулярна дегенерація, твердих пухлин у дітей, гліоми, гемангіом, меланом, о у тому числі, внутрішньоочної або увеальної меланом, саркоми Капоши, хвороби Ходжкіна, епідермоїдних 5ор ракових захворювань, ракових захворювань ендокринної системи (наприклад, паращитоподібної залози, о надниркової залози), тонкої кишки, уретри, статевого члена та сечоводу, атеросклерозу, хвороб шкіри, таких як се» екзема та склеродерма, грибоподібних мікозів, сарком м'яких тканин та неоплазми центральної нервової системи (наприклад, первинної лімфоми ЦНС, спінальних осьових пухлин, гліом стовбура мозку або аденом гіпофіза).

Лікування будь-якого з гіперпроліферативних або інших порушень, описаних вище, може застосовуватися як монотерапія, або може включати, у доповнення до гідрохлориду іФ) ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|І-(З-етинілфеніл)яаміну, переважно стійкої форми ополіморфу В, ко застосування одного або декількох додаткових лікарських засобів або видів лікування (наприклад, радіотерапія, хіміорадіотерапія), які за характером є антигіперпролірфреративними, протипухлинними або бо антигіперпластичними. Такого спільного лікування можна досягнути шляхом одночасного, послідовного, циклічного або роздільного дозування окремих компонентів лікування. Гідрохлорид |6,7-біс(2-метоксіетокси) хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну, переважно стійку форму поліморфу В, типово, застосовують у дозах 1-7000Омг/доба, переважно, 5-2500мг/доба, найбільш переважно, 5-200Омг/доба, у разі будь-якого з описаних вище видів лікування. 65 Крім того, різні форми М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, включаючи мезилатні та гідрохлоридні форми (всі форми поліморфів), так само як і інші фармацевтично прийнятні форми солей і безводні та гідратовані форми, можна застосовувати для лікування, за допомогою терапевтично ефективної кількості вищезгаданих сполук та фармацевтично прийнятного носія, специфічних станів МЗСІС (недрібноклітинного раку легень), злоякісності у дітей, цервікальних та інших пухлин, які викликані або промотовані вірусом папіломи людини (НРМ), меланоми, езофагіту Барретта (передраковий синдром) і надниркових залоз та раку шкіри, а також аутоїмуних і неопластичних шкіряних захворювань, таких як грибкоподібний мікоз, у ссавця, а також для хіміопрофілактики базально- або плоскоклітинного раку шкіри, зокрема, у ділянках, підданих впливу сонячного випромінювання, або у осіб, у яких, як відомо, є високий ризик захворювання такими раковими хворобами. Крім того, вищезгадані сполуки корисні при лікуванні атеросклерозу, 7/0 причому у гиперпроліферації судинних гладком'язових клітин, відповідальних за утворення атеросклеротичних бляшок, бере участь епідермальний фактор росту (С.Е. Реоріез еї аїЇ., Ргос. Май. Асад. Зеї. ИО5А, 92:6547-6551, 1995).

Сполуки даного винаходу є сильними інгібіторами білків егоВ-сімейства онкогенних та протоонкогенних протеїнтирозинкіназ, таких як рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК), егрВ2, НЕКЗ або НЕКА, і, таким 7/5 чином, всі пристосовуються до лікувального застосування як антипроліферативних засобів (наприклад, протиракових) ссавцями, зокрема, людьми. Сполуки даного винаходу також є інгібіторами розвитку кровоносних судин і/або утворення та розвитку судин.

Сполуки даного винаходу також можуть бути корисні при лікуванні інших порушень, до яких залучаються аберантна експресія, взаємодії або активація ліганд/рецептор або події передачі сигналів, зв'язані з різними протеїнтирозинкіназами. Такі порушення можуть включати порушення нейронні, гліальні, астроцитальні, гіпоталамусу та інші порушення гландулярного, макрофагального, епітеліального, стромального або бластоцельного характеру, до яких можуть бути залучені аберантна функція, експресія, активація або передача сигналів егоВ-тирозинкіназ. Крім того, сполуки даного винаходу можуть мати корисність для лікування запальних, ангіогенних та імунологічних порушень, включаючи як ідентифіковані, так і поки що невідомі сч ов тИрозинкінази, які інгібуються сполуками даного винаходу.

Крім безпосереднього лікування вищезгаданих нездужань сполуками, вони можуть застосовуватися при і) лікуванні і взагалі у вигляді паліативної або неоад'ювантної/ад'ювантної монотерапії, при блокуванні рецепторів епідермального фактора росту (ЕСЕК) і для застосування при лікуванні пухлин, експресуючих варіантну форму ЕСЕК, відому як ЕСЕЕМІЇЙ, як описано у науковій літературі (наприклад, в ОК Мозсаїйено еї аї., с зо Сапсег Кев., 55:5536-5539, 1995), а також у поєднанні з хіміотерапією та імунотерапією. Як описано детальніше нижче, також можливо лікування сполученнями з антитілами як проти ЕСЕК, так і проти ЕСЕ, або сполученням з о інгібіторамимМР (матрикс-металопротеїназ), інших тирозинкіназ, включаючи МЕСЕК (рецептор судинного со ендотеліального фактора росту), фарнезил-трансферази, СТІ А) (цитотоксичний антигенний 4 до Т-лімфоцитів) та егьЬВ2. Інші види лікування включають МАЬ до МЕОБг та інші антитіла, зв'язані з раковими захворюваннями, у « зв ТОМУ числі, ГПИМАБ-МЕСЕ (Сепегйесі, Разе ІІ), МАБ до егрВ2, доступні як герцептин (Сепейесії, РНазе ІІ), або ї-

МАБ до амб3, доступні як вітаксин (Арріїеа МоїІесшаг ЕмоЇшщіоп/МедіІіттипе, Ріазе 1).

Винахід також відноситься до фармацевтичної композиції та способу лікування будь-якого з вказаних порушень у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості

М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, переважно у формі поліморфу В гідрохлориду, і « Фармацевтично прийнятного носія. в с Комбінована терапія

Активну сполуку можна застосовувати у вигляді єдиної терапії або можна залучати одну або декілька інших з речовин та лікувальних засобів, таких як поєднання антитіл як проти ЕСЕК, так і проти ЕСЕ, або поєднання інгібіторівмМР матрикс-металопротеїназ), інших тирозинкіназ, включаючи МЕСЕК (рецептор судинного ендотеліального фактора росту), фарнезил-трансферази, СТІ А (цитотоксичний антигенний 4 до Т-лімфоцитів) -І та егб8В2, а також МАБ до МЕСЕг та інші антитіла, пов'язані з раковими захворюваннями, у тому числі,

ГПИМАБ-УЕСЕ, МА до егьВа2 або до амб3. о Таким чином, активну сполуку можна застосовувати з одною або декількома іншими протипухлинними о речовинами, наприклад, речовинами, вибраними з, наприклад, мітотичних інгібіторів, наприклад, вінбластину; 5о алкілуючих засобів, наприклад, цисплатину, карбоплатину та циклофосфаміду; антиметаболітів, наприклад, о 5-фторурацилу, цитозинарабінозиду та гідроксисечовини, або, наприклад, з одним з переважних 4) антиметаболітів, які описуються у заявці на європейський патент Мо239362, таким як

ІМ-(5-(М-(3,4-дипдро-2-метил-4-оксохіназолін-б-ілметил)-М-метиламіно|-2-теноїл)-І --слутамінова кислота; інгібіторів фактора росту; інгібіторів клітинного циклу; інтеркаляційних антибіотиків, наприклад, адріаміцину дво та блеоміцину; ферментів, наприклад, інтерферону; та антигормонів, наприклад, антиестрогенів, таких як нольвадексу (тамоксифен), або, наприклад, антиандрогенів, таких як казодекс (в)

Ф) (4-ціано-3-(4-фторфенілсульфоніл)-2-гідрокси-2-метил-3-(трифторметил)пропіонанілід). ка За іншим варіантом втілення винаходу, сполуки винаходу можна вводити у поєднанні з антиангіогенезним(и) засобом(ами), таким(и) як інгібітор(й)ММР-2 (матрикс-металопротеїнази-2), інгібітор(й)мММР-9 бо (матрикс-металопротеїнази-9) мабо інгібітор(и) СОХ-ІІ (циклооксигенази ІІ) при способах лікування і у композиціях, описаних тут. У випадку комбінованої терапії та фармацевтичних композицій, описаних у даному описі, ефективні кількості сполуки винаходу та хіміотерапевтичного або іншого засобу, корисного для інгібування аномального клітинного росту (наприклад, іншого антипроліферативного засобу, антиангіогенного засобу, інгібітора сигнальної трансдукції або підсилювача імунної системи) можуть бути визначені фахівцями у 65 даній області техніки, засновуючись на ефективних кількостях для сполуки, що описується у даному описі, і сполук, які відомі або які описуються як хіміотерапевтичні або інші засоби. Склади композицій та способи введення у випадку таких лікувань та композицій можуть засновуватися на інформації, наведеній у даному описі для композицій та способів лікувань, які включають сполуки даного винаходу як єдиний активний засіб, і відомості, наведені для хіміотерапевтичного або іншого засобу у поєднанні з ним.

Винахід також відноситься до одержання сполук, які використовуються у способі лікування гіперпроліферативного порушення у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну у поєднанні з протипухлинним засобом, вибраним з групи, яка складається з мітотичних інгібіторів, алкілуючих засобів, антиметаболітів, інтеркаляційних антибіотиків, інгібіторів факторів росту, інгібіторів клітинного циклу, 7/0 ферментів, інгібіторів топоізомераз, біомодуляторів, антигормонів та антиандрогенів.

Сполуки також корисні як радіосенсибілізатори у випадку лікування раку і можуть бути поєднані з антигормональною терапією. Параметри додаткової променевої терапії наводяться, наприклад, у

РСТ/Ю599/10741, опублікованій 25 листопада 1999, у міжнародній публікації Мо МУО 99/60023, яка включена у даний опис як посилання. При такому типі лікування, наприклад, для інгібування росту пухлини, використовують 7/5 дозу випромінювання 1-100Гр переважно у поєднанні з, щонайменше, 5О0мг фармацевтичної сполуки, при переважній схемі дозування протягом щонайменше 5 днів у тиждень протягом приблизно двох-десяти тижнів.

Таким чином, даний винахід також відноситься до способу інгібування аномального клітинного росту у ссавця, який включає введення ссавцю кількості сполуки за винаходом або її фармацевтично прийнятній солі або сольвату або проліків у поєднанні з променевою терапією, де кількість сполуки, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків у поєднанні з променевою терапією є ефективною для інгібування аномального клітинного росту у ссавця. Методи забезпечення променевою терапією відомі у техніці, і вказані методи можна використати при комбінованій терапії, яка описується у даному описі.

Антиангіогенні засоби, такі як інгібіторимМР-2 (матриксо-металопротеїнази 2), інгібіторимМР-9 (матрикс-металопротеїнази 9) та інгібітори СОХ-ІЇ (циклооксигенази Ії), можна застосовувати у поєднанні із сч ов сполукою винаходу у способах та фармацевтичних композиціях, які описуються у даному описі. Приклади корисних інгібіторів СОХ-11 включають целебрекстм (алекоксиб), вальдекоксиб та рофекоксиб. Приклади і) корисних інгібіторів матрикс-металопротеїназ описуються у УМО 96/33172 (опублікованій 24 жовтня 1996), УМО 96/27583 (опублікованій 7 березня 1996), заявці на європейський патент Мо97304971.1 (поданій 8 липня 1997), заявці на європейський патент Мо99308617.2 (поданій 29 жовтня 1999), МО 98/07697 (опублікованій 26 лютого со зо 1998), УМО 98/03516 (опублікованій 29 січня 1998), МО 98/34918 (опублікованій 13 серпня 1998), УМО 98/34915 (опублікованій 13 серпня 1998), МО 98/33768 (опублікованій 6 серпня 1998), МУО 98/30566 (опублікованій 16 - липня 1998), публікації європейського патенту 606046 (опублікованій 13 липня 1994), публікації європейського со патенту 931788 (опублікованій 28 липня 1999), МУО 90/05719 (опублікованій 31 травня 1990), МУО 99/52910 (опублікованій 21 жовтня 1999), МО 99/52889 (опублікованій 21 жовтня 1999), МО 99/29667 (опублікованій 17 в

Червня 1999), міжнародній заявці РСТ МоРСТ/В98/01113 (поданій 21 липня 1998), заявці на європейський патент ча

Мо99302232.1 (поданій 25 березня 1999), заявці на патент Великобританії Мо9912961.1 (поданій З червня 1999), попередній заявці на патент США Моб0/148464 (поданій 12 серпня 1999), патенті США 5863949 (виданому 26 січня 1999), патенті США 5861510 (виданому 19 січня 1999) та публікації європейського патенту 780386 (опублікованій 25 червня 1997), які усі включені у даний опис як посилання. Переважними інгібіторамимМР-2 « ламмМРр-9 є інгібітори з незначною активністю або відсутністю активності інгібуваннямМР-1. Більш переважними є у с інгібітори, які селективно інгібуютьмМР-2 і/абомМР-9 відносно інших матрикс-металопротеїназ й (тобтомМР-1,ММР-3,ММР-4,ММР-5, М МР-6, М МР-7, ММР-8, М МР-10,ММР-11,ММР-12 тамМРр-13). и? Деякими конкретними прикладами інгібіторівмМР, корисних у даному винаході, є АС-3340, КО 32-3555, К5 13-0830 і сполуки, перелічені у наведеному далі переліку: 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил) аміно|пропіонова кислота; -і гідроксіамід / З-екзо-3-(4-(4-фрторфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти; те гідроксіамід о (2кК,3К)-1-І4-(2-хлор-4-фторбензилокси)-бензолсульфонілі|-3-гідрокси-3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти; гідроксіамід. 4-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; о 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїлциклобутил)аміно|пропіонова кислота; се» гідроксіамід. 4-І4--4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно)-тетрагідропіран-4-карбонової кислоти; гідроксіамід (К)-3-І4--(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно)-тетрагідропіран-З-карбонової кислоти; гідроксіамід 5 (2,3К)-1-І4-(4-фтор-2-метилбензилокси)-бензолсульфоніл|-3-гідрокси-3-метилпіперидин-2-карбонової кислоти; 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(1-гідроксикарбамоїл-1-метилетил)аміно|пропіонова кислота; іФ) 3-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілі-(4-гідроксикарбамоїлтетрагідропіран-4-іллуаміно|)пропіонова кислота; ко гідроксіамід / З-екзо-3-І4-(4-хлорфенокси)бензолсульфоніламіно|-8-оксабіциклої|3.2. Цоктан-З3-карбонової кислоти; во гідроксіамід / З-ендо-3-І(4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніламіно)|-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-3-карбонової кислоти та гідроксіамід (К)-3-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|гетрагідрофуран-З-карбонової кислоти; та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати вказаних сполук.

Інші антиангіогенні засоби, у тому числі, інші інгібітори СОХ-І0І та інші інгібіторимМР, також можна б5 Використати у даному винаході.

Сполуки даного винаходу також можна застосовувати з інгібіторами сигнальної трансдукції, такими як інші засоби, які можуть інгібувати реакції ЕСЕК (рецептор епідермального фактора росту), такі як антитіла до ЕСЕК, антитіла до ЕСЕ та інші молекули, що є інгібіторами ЕСЕК; інгібітори МЕСЕ (судинний ендотеліальний фоктор росту), такі як МЕСЕ-рецептори та молекули, які можуть інгібувати МЕСЕ; та інгібітори рецептора егЬВ2, такі до Як інші органічні молекули або антитіла, що зв'язуються з егрВ2-рецептором, наприклад, герцептин (Сепейесі,

Іпс.ої Зоцій 5ап Егапсізсо, Каліфорнія, США).

Інгібітори ЕСЕК описуються, наприклад, у УУО 95/19970 (опублікованій 27 липня 1995), МУО 98/14451 (опублікованій 9 квітня 1998), УМО 98/02434 (опублікованій 22 січня 1998), а інші сполуки описуються у патенті

США 5747498 (виданому 5 травня 1998), і такі речовини можна використати у даному винаході, як описано вище. 70 ЕСЕК-інгібуючі сполуки включають, але не обмежуються переліченим, моноклональні антитіла С225 та анти-ЕСЕК 22Маб (ІпСіопе Зувіетв Іпсогрогаїед ої Мем МогкК, Нью-Йорк, США), сполуки 20-1839 (Авіга/епеса),

ВІВХ-1382 (Военгіпдег ІпдеІНеійт), МОХ-447 (Медагех Іпс. ої Аппапааіе, Нью-Джерсі, США) та ОЇ Х-103 (Мегск «

Со. ої М/піепоизе Зіайоп, Нью-Джерсі, США), МКСТО-310 (Мепіесп Кезеагсі) і злитий з ЕСЕ токсин (Зегадеп Іпс. ої Норкіпіоп, Массачусетс). Вказані та інші ЕСЕК-інгібуючі речовини можна використати у даному винаході.

Інгібітори МЕСЕ, наприклад, 5И-5416 та 5И0-6668 (Зидеп Іпс. ої бБоцій Зап Егапсізсо, Каліфорнія, США), також можна поєднувати із сполукою даного винаходу. Інгібітори МЕСЕ описуються, наприклад, у УУО 99/24440 (опублікованій 20 травня 1999), міжнародній заявці РСТ//899/00797 (поданій З травня 1999), у МО 95/21613 (опублікованій 17 серпня 1995), МО 99/61422 (опублікованій 2 грудня 1999), патенті США 5834504 (виданому 10 листопада 1998), МО 98/50356 (опублікованій 12 листопада 1998), патенті США 5883113 (виданому 16 березня 1999), патенті США 5886020 (виданому 23 березня 1999), патенті США 5792783 (виданому 11 серпня 1998), УМО 99/10349 (опублікованій 4 березня 1999), МО 97/32856 (опублікованій 12 вересня 1997), МО 97/22596 (опублікованій 26 червня 1997), МО 98/54093 (опублікованій З грудня 1998), УМО 98/02438 (опублікованій 22 січня 1998), УМО 99/16755 (опублікованій 8 квітня 1999) та УУО 98/02437 (опублікованій 22 січня 1998), які всі внесені у даний опис як посилання. Іншими прикладами деяких специфічних інгібіторів МЕСЕ, корисних для сч ов даного винаходу, є ІМ862 (Суїгап Іпс. ої КікКІапа, Вашингтон, США); моноклональні антитіла проти МЕСЕ від

Сепейесі, Іпс. ої бЗоцшій Зап Егапсізсо, Каліфорнія; і ангіозим -синтетичний рибозим від Кірогуте (Боулдер, і)

Колорадо) та Спігоп (Емеривіль, Каліфорнія). Вказані та інші інгібітори МЕСЕ можна використати у даному винаході, як описано в описі.

Крім того, із сполукою винаходу можна з'єднувати інгібітори егоВ2-рецептора, такі як СМУу-282974 (СіІахо с зо УУеїсоте ріс), і моноклональні антитіла АК-209 (Агопех Рпаптасеціїса! Іпс. ої Те УУоодіапаз, Техас, США) та 28-1 (Спігоп), наприклад, вказані у УУО 98/02434 (опублікованій 22 січня 1998), МО 99/35146 (опублікованій 15 о липня 1999), МУХО 99/35132 (опублікованій 15 липня 1999), МУХО 98/02437 (опублікованій 22 січня 1998), УМО со 97/13760 (опублікованій 17 квітня 1997), ММО 95/19970 (опублікованій 27 липня 1995), патенті США 5587458 (виданому 24 грудня 1996) та патенті США 5877305 (виданому 2 березня 1999), які всі включені у даний опис як «

Зв посилання. Інгібітори егоВ2-рецептора, корисні для даного винаходу, також описуються у попередній заявці на ї- патент США Моб0/117341, поданій 27 січня 1999, і у попередній заявці на патент США Моб0/117346, поданій 27 січня 1999, які обидві включені у даний опис як посилання. Сполуки-інгібітори рецептора егЬВ2 та речовини, описані у вищезгаданих заявках РСТ, патентах США та попередніх заявках на патент США, як і інші сполуки та речовини, інгібуючі егрВ2-рецептор, можна застосовувати із сполукою даного винаходу згідно з даним « Винаходом. шщ с Сполуки винаходу також можна застосовувати з іншими засобами, корисними при лікуванні аномального

Й клітинного зростання або раку, у тому числі, але не тільки з ними, з засобами, здатними посилювати и?» протипухлинні імунні реакції, такими як антитіла до СТІ А4 (цитотоксичний антигенний 4 до лімфоцитів), і іншими засобами, здатними блокувати СТІ А4; і антипроліферативними засобами, такими як інгібітори фарнезилпротеїнтрансферази. Специфічні до СТІ А4 антитіла, які можна використати у даному винаході, -І включають антитіла, які описуються у попередній заявці на патент США 60/113647 (поданій 23 грудня 1998), включеній у даний опис як посилання, однак, у даному винаході можна використати і інші антитіла до СТІ А4. о Такого спільного лікування можна досягнути шляхом одночасного, послідовного або роздільного дозування

Го! окремих компонентів лікування.

Очікується, що сполука винаходу може додати аномальним клітинам велику чутливість до лікування о опроміненням з метою знищення і/або приглушення зростання таких клітин. 4) Відповідно, даний винахід також відноситься до способу сенсибілізації аномальних клітин у ссавця при лікуванні опроміненням, який включає введення ссавцю кількості сполуки винаходу, її фармацевтично прийнятної солі, сольвату або проліків, ефективної для сенсибілізації аномальних клітин при лікуванні ов опроміненням. Кількість сполуки, солі, сольвату або пролікв у даному способі можна визначити згідно зі способом встановлення ефективних кількостей сполуки винаходу, описаним у даному описі. (Ф) Метою винаходу також є сполуки, які містять радіоізотопи, ідентичні вищеописаній сполуці винаходу, але в ка яких один або декілька атомів замінені атомом з атомною масою або масовим числом, відмінними від атомної маси або масового числа, що звичайно виявляються у природі. Приклади ізотопів, які можна вводити у сполуку бо винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту та кисню, такі як ?Н, ЗН, 73С, ис, 715М, 180 та "0, відповідно. Сполуки даного винаходу та фармацевтично прийнятні солі вказаних сполук, які містять вищезгадані ізотопи і/або інші ізотопи інших атомів, входять в обсяг даного винаходу. Деякі сполуки, які місять радіоїзотопи, даного винаходу, наприклад, сполуки, в які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та 14, корисні при аналізах руйнування тканин лікарським засобом і/або субстратом. Ізотопи тритію, тобто Н, і бо вуглецю-14, тобто 14с, особливо переважні внаслідок нескладності їх одержання та виявлення. Крім того,

заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2Нн, може дати деякі лікувальні переваги, що є результатом більшої метаболічної стійкості, наприклад, підвищений час напівжиття іп мімо або потреба у зниженому дозуванні, і, отже, може бути переважним при деяких обставинах. Сполуки даного винаходу, які містять радіоїзотопи, як правило, можна одержати процедурами, описаними у способах і/або прикладах, наведених нижче, і заміною легко доступним реагентом, який містить радіоізотоп, реагенту, який не містить радіоізотоп, з використанням способів, добре відомих у техніці. Відповідно, посилання на сполуку винаходу для застосування у способах лікування та фармацевтичних композиціях, описаних нижче, також охоплює форми сполуки, які містять радіоактивні ізотопи. 70 Гідрохлорид ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну, переважно стійку форму поліморфу В, як правило, застосовують у дозах 1-7000мг/доба, переважно 5-2500мг/доба, найбільш переважно 5-200мг/доба, у випадку будь-якого з описаних вище видів лікування.

До пацієнтів, яких можна лікувати сполукою винаходу, одною або у поєднанні, відносяться, наприклад, пацієнти, яким поставлений діагноз як таким, що мають, наприклад, псоріаз, ВРН, рак легень, рак кісток, рак 75 підшлункової залоза, рак шкіри, рак голови та шиї, шкіряну або внутрішньоочну меланому, рак яєчників, рак прямої кишки, рак анальної області, рак шлунку, рак товстої кишки, рак молочної залози, гінекологічні пухлини (наприклад, саркому матки, рак маточних труб, рак ендометрію, рак шийки матки, рак піхви або рак вульви), хвороба Ходжкіна, рак стравоходу, рак тонкої кишки, рак ендокринної системи (наприклад, рак щитовидної залози, паращитоподібної залози або надниркових залоз), саркому м'яких тканин, рак уретри, рак статевого члена, рак передміхурової залози, хронічний або гострий лейкоз, тверді пухлини у дітей, лімфоцитарну лімфому, рак сечового міхура, рак нирок або сечоводу (наприклад, нирко-клітинний рак, рак ниркоподібних мисок) або неоплазму центральної нервової системи (наприклад, первинну лімфому ЦНС, спінальні осьові пухлини, гліоми стовбура мозку або аденоми гіпофізу).

Активність Га

Активність іп мійго сполук даного винаходу при інгібуванні рецепторної тирозинкінази (і, таким чином, подальшої проліферативної реакції, наприклад, раку) можна визначити за допомогою наступних процедур. і9)

Активність сполук даного винаходу, іп мйго, можна визначити по мірі інгібування фосфорилування екзогенного субстрату (наприклад, І узз-гастріна або статистичного співполімеру полісішТуг (4:1) (І. Розпег еї аї., у. Віої. Спет., 261 (29), 20638-47 (1992)) на тирозині за допомогою кінази рецептора епідермального с фактора росту, який відчувається сполукою у порівнянні з контролем. Афінний очищений розчинний

ЕОСгБ-рецептор людини (9бнг) одержують згідно з процедурою, описаною у О.М. ОЇ, МУ. М/ерег, Меїйпоав іп о

Епгутоїоду, 146, 82-88 (1987), з клітин А431 (Американська колекція типових культур, Роквілл, Меріленд) і ее) заздалегідь інкубують у микроцентрифугуючій пробірці з ЕСЕ (2мкг/мл) у буфері для фосфорилування з додаванням ванадату (РВМ: 500ММ НЕРЕЗ, рН 7,4; 125мМ Масі; 24мМ Мас!І»; 100мкМ ортованадату натрію) у в 3з5 загальному об'ємі ТОмкл протягом 20-30 хвилин при кімнатній температурі. Сполуку, що випробовується, - розчинену у диметилсульфоксиді (ДМСО), розводять у РВМУ, і 1Омкл змішують із сумішшю ЕСЕ-рецептор/ЕСЕ, та інкубують протягом 10-30 хвилин при 30 2С. Реакцію фосфорилування ініціюють, додаючи 2Омкл суміші ЗЗрР-АТР/субстрат (120мкМ Іувзз-гастрину (послідовність в однолітерному коді для амінокислот «

КККОРУЛ'ЕЕЕЕЕАМОСУМГ ОР), 5О0ММ Нерез, рН 7,4, 40мкМ АТР, 2мккКі у-ГЗРІ-АТР) до суміші ЕСЕ-р/ЕСБЕ, і проводять інкубацію протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. Реакцію зупиняють, додаючи 10мкл розчину о) с для припинення реакції (О0,5М ЕДТК, рН 8; 2мМ АТР) і бмкл 2н НС. Пробірки центрифугують при 14000об/хв, з» 42С, протягом 10 хвилин. Відбирають піпеткою по Збомкл супернатанту з кожної пробірки на 2,5см кружок паперу

У/паїтап Ра, об'єм промивають чотири рази 595 оцтовою кислотою по 1л на промивку і потім сушать на повітрі.

У результаті субстрат зв'язується з папером з втратою вільного АТР при промивці. За допомогою рідкого -1 395 сцинтиляційного лічильника вимірюють кількість включеного | ЗЗР). Включення у відсутність субстрату (наприклад, І узз-гастрину) віднімають з всіх величин як фон, і обчислюють інгібування у відсотках відносно

Її контрольних зразків, де сполука, яка випробовується, не присутня. Такі аналізи, здійснені з рядом доз сполук, со що випробовуються, дозволяють визначити наближене значення ІС 5о для інгібування іп міго ЕСЕМК-кіназної активності. (ав) 50 Інші способи визначення активності сполук даного винаходу описуються у патенті США Мо5747498, со включеному у даний опис як посилання.

Фармацевтичні композиції

Фармацевтичні композиції можуть знаходитися, наприклад і найбільш переважно, у формі, відповідній для орального введення, такій як таблетка, капсула, пілюля, порошок, композицій з відстроченим вивільненням, 59 розчину та суспензії Менш переважними (причому переважною формою у випадку форми мезилату) є

ГФ) композиції для парентеральної ін'єкції, такі як стерильний розчин, суспензія або емульсія, для місцевого т введення у вигляді мазі або крему або для ректального введення у вигляді супозиторію. Фармацевтична композиція може знаходитися в одиничних лікарських формах, відповідних для однократного введення певного дозування. бо Фармацевтична композиція буде включати звичайний фармацевтичний носій або ексципієнт і сполуку за винаходом як активний інгредієнт. Крім того, композиція може містити інші лікувальні або фармацевтичні засоби, носії, ад'юванти та т.п.

Приклади форм для парентерального введення включають розчини або суспензії активних сполук у стерильних водних розчинах, наприклад, водних розчинах пропіленгліколю або декстрози. Такі лікарські форми, бо при необхідності, можна забуферити відповідним чином.

Відповідні фармацевтичні носії включають інертні розріджувачі або наповнювачі, воду та різні органічні розчинники. Фармацевтичні композиції, при необхідності, можуть містити додаткові інгредієнти, такі як ароматизатори, зв'язувальні речовини, ексципієнти та т.п. Так, у випадку орального введення можна використати таблетки, які містять різні ексципієнти, такі як лимонна кислота, разом з різними дезінтегрантами, такими як крохмаль, альгінова кислота та деякі складні силікати, і зі зв'язувальними речовинами, такими як сахароза, желатин та гуміарабік. Крім того, для цілей таблетування часто корисні змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. Тверді композиції подібного типу також можна використати для наповнення м'яких та твердих желатинових капсул. Переважні речовини для цього включають лактозу або 70 молочний цукор та високомолекулярні поліетиленгліколі. Коли для орального введення потрібні водні суспензії або еліксири, активні сполуки можна об'єднувати з різними підсолоджувальними агентами або ароматизаторами, які забарвлюють речовинами або барвниками і, при необхідності, з емульгаторами або суспендуючими речовинами, разом з розріджувачами, такими як вода, етанол, пропіленгліколь, гліцерин або їх поєднання. Крім того, сполуки винаходу також можна вводити місцево, і це можна здійснити за допомогою кремів, желе, гелів, /5 паст, мазей та т.п. згідно із звичайною фармацевтичною практикою.

Сполуку винаходу також можна вводити ссавцеві, іншому, ніж людини. Дозування для введення ссавцеві буде залежати від виду тварини та хвороби або порушень, які необхідно лікувати. Сполуку можна вводити тварині у формі капсули, болюса, таблетки або рідкої композиції для вливання у ротову порожнину. Сполуку також можна вводити тварині шляхом ін'єкції або у вигляді імплантату. Такі композиції одержують звичайними способами згідно зі стандартною ветеринарною практикою. Як альтернатива, сполуку можна вводити з кормом для тварини, і для вказаної мети можна одержати концентровану кормову добавку або премікс для змішування із звичайним кормом для тварини.

Способи одержання різних фармацевтичних композицій з певною кількістю активного сполуки відомі або будуть очевидні для фахівців у даній області техніки. Для прикладу див. Кетіпдіоп'є Рпагтасеціїса! Зсіепсев, сч

Маск Рибіїзпіпуд Сотрапу, Еазвіег, Ра., 1540 Едйоп (1975).

Введення та дозування і)

Введення сполук даного винаходу (далі "активної(их) сполук(и) можна здійснити будь-яким способом, що забезпечує доставку сполук до місця дії. Такі способи включають, переважно, оральні способи, наприклад, введення у формі таблеток, інтрадуоденальні способи, парентеральна ін'єкція (у тому числі, внутрішньовенна, с зо Підшкірна, внутрішньом'язова, внутрішньосудинна ін'єкція або інфузія), місцеве та ректальне введення. Хоча звичайно переважним є парентеральне введення, для гідрохлориду поліморфу В переважним є оральне о введення. со

Кількість активної сполуки, що вводиться, буде залежати від суб'єкта, якого лікують, тяжкості порушення або стану, способу введення та рекомендацій лікуючого лікаря. Однак, ефективне дозування знаходиться в - інтервалі від приблизно 0,001 до приблизно 10Омг накг масу тіла за добу, переважно від приблизно 1 до ї- приблизно З5мг/кг/доба, в однократній або розділеній дозах. Для людини масою 7Окг це буде складати від приблизно 0,05 до приблизно 7 г/доба, переважно від приблизно 0,2 до приблизно 2,5г/доба. У деяких випадках рівні дозування менше нижньої межі вищезгаданого інтервалу можуть бути більш ніж достатні, у той час як в інших випадках можна використати ще більш високі дози, без спричинення будь-якої шкідливої побічної дії, при « 70 умові, що такі більш високі дози спочатку ділять на декілька невеликих доз для введення протягом дня. в с Гідрохлорид ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну, переважно стійка форма

Й поліморфу В, у дозах 1-700О0мг/доба, переважно 5-2500мг/доба, найбільш переважно 5-20Омг/доба, також є а корисним для лікування пацієнтів (що визначають, наприклад, за зростаючим часом життя) шляхом використання комбінованих терапій, наприклад, при МСС (ПШВБЛ/) як 1-й курс лікування разом з карбоплатином/паклитакселом або гемцитабіном/цисплатином, при МЗС С (ШБЛ/) як 2-й курс лікування разом з -І таксотером, і при ракових хворобах голови та шиї як 2-й курс лікування з метотрексатом для пацієнтів, які не сприймають 5ЕШ/цисплатину. ве Гідрохлорид ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну, переважно стійка форма о поліморфу В, у дозах 1-700О0мг/доба, переважно 5-2500мг/доба, найбільш переважно 5-200мг/доба, також корисний для лікування пацієнтів в інших станах, у тому числі, з раком підшлункової залоза, з або без о одночасного лікування гемцитабіном, як перший курс лікування, у випадку раку нирки, раку шлунку, раку 4) передміхурової залози, колоректального раку (наприклад, як 2-й курс лікування для пацієнтів, лікування яких 5РШЛ СМ/ринотеканом зазнало невдачі), а також печінково-клітинного раку, раку сечового міхура, головного мозку, яєчників, молочної залози та цервікального раку. У випадку такого лікування, у пацієнтів із запущеним ов захворюванням, яке не піддається лікуванню, ефективність лікування легко проконтролювати за інтенсивністю реакції, що зросла, часу розвитку захворювання, що збільшується, або за збільшенням часу життя.

Ф) Гідрохлорид ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну, переважно стійку форму ка поліморфу В, як правило, застосовують у дозах 1-7000мг/доба, переважно 5-2500мг/доба, найбільш переважно 5-200Омг/доба, у разі будь-якого з описаних вище видів лікування. 60 Приклади та препарати, наведені нижче, додатково ілюструють і дають приклади сполук даного винаходу та способів одержання таких сполук. Даний винахід можна краще зрозуміти за допомогою подробиць експериментів, наведених далі. Однак фахівцеві у даній області буде зрозуміло, що конкретні способи та результати, що обговорюються, тільки ілюструють винахід, який повністю описаний у формулі винаходу, наведеній далі. 65 Подробиці експериментів

Приклад 1

Одержання сполуки формули 4

Реакція: а сут во овос; Ву

І ни. пишна ння ді 70 Я спо рам В. і: ой М ' не

Миж19431 Мазь

КІ 4

При синтезі сполуки формули 4 використовують речовини, перелічені далі. с

Описана далі процедура є прикладом процедури, якій дотримаються при синтезі сполуки формули 4.

До чистої сухої футерованої склом посудини в атмосфері азоту завантажують 88,О0кг сполуки формули 3, о 880,0л метиленхлориду та 11,0кг диметилформаміду. До суміші додають 89кг тіонілхлориду, підтримуючи температуру суміші під час завантаження при нижче 302С. Потім вміст реакційної посудини нагрівають протягом мінімум п'яти годин при температурі утворення флегми перед тим, як відібрати зразки для контролю завершення со зо реакції, і доводять рН до 7,0-8,0, використовуючи 5095 розчин МасонН у потрібній кількості, і підтримують температуру реакційної суміші при нижче 2522. Двофазну суміш перемішують протягом п'ятнадцяти-двадцяти о хвилин і залишають відстоюватися мінімум на тридцять хвилин. Шари розділяють, і органічний шар (ее) концентрують до 1/3 його об'єму, видаляючи метиленхлорид. Додають 880л гептану, і продовжують відгонку метиленхлориду, що залишився, доти, доки температура дистиляту не досягне 65-68 9б. Потім суміш З охолоджують до 10-152С протягом 5 годин і гранулюють протягом мінімум 1 години, виділяючи тверду речовину - фільтрацією і промиваючи її 220л гептану. Тверду речовину (сполука формули 4) сушать у вакуумній сушарці при 45-5020.

Приклад 2 Альтернативне одержання сполуки формули 4 «

У реакції, вказаній у прикладі 1, можна успішно використати бікарбонат натрію замість гідроксиду натрію, як показано у даному прикладі. З с . г» 4 - ї» БОзерозчингідроксиду натрію Скільки потрібно ло со Тептанідлялромивю 10090100 о сб» До чистої сухої футерованої склом посудини в атмосфері азоту завантажують ЗО, Окг сполуки формули 3,

З00,0л метиленхлориду та 3,75кг диметилформаміду. До суміші додають З36,4кг тіонілхлориду, підтримуючи температуру суміші під час завантаження при нижче 302С. Потім вміст реакційної посудини нагрівають протягом мінімум 13 годин при температурі утворення флегми перед тим, як відібрати зразки для контролю завершення

Ге! реакції. Реакційну суміш охолоджують до 20-252С, і повільно при перемішуванні додають розчин 64,2кг бікарбонату натрію у 274л води, охолоджений до 42С, таким чином, що температура зберігається при нижче о 1020. Кінцевий рН суміші доводять до 7,0-8,0, використовуючи 5095 розчин Маон у потрібній кількості. Двофазну суміш перемішують протягом п'ятнадцяти-двадцяти хвилин і залишають відстоюватися мінімум на тридцять 60 хвилин при 10-202С. Шари розділяють, і органічний шар концентрують до 1/3 його об'єму, видаляючи метиленхлорид. Додають 375л гептану, і продовжують відгонку метиленхлориду, що залишився, доти, доки температура дистиляту не досягне 65-68 20. Потім суміш охолоджують до 0-59 протягом 4 годин і гранулюють протягом мінімум 1 години, причому тверду речовину виділяють фільтрацією і промивають її ЗОл гептану.

Тверду речовину (сполука формули 4) сушать у вакуумній сушарці при 45-5026. 65 Приклад З

Одержання сполуки формул 6 та 2 (стадія 2)

Реакція: ст с че ов; нн он пусоит м мме31375 ВК

ИКММ 48) дн зі р на 70 стнсчтнн-у толуся, іцетонітрил вто М

Мир Ми, ь мМеА29

ММ «11523 ми «1162 12 Для синтезу сполуки формули б як проміжної сполуки та сполуки формули 2 використовують перелічені далі речовини. 20 с 25 (8)

Приклад 4

Одержання сполуки формули 2

Наведена далі процедура є прикладом процедури синтезу сполуки формули 2 та проміжної сполуки формули 6. со 30 До чистої сухої реакційної посудини в атмосфері азоту завантажують 61,1кг сполуки формули 5, 4,5кг о гідроксиду натрію (гранули) та 489л толуолу, і доводять температуру реакційної суміші до 105-108. Видаляють ацетон перегонкою при атмосферному тиску протягом чотирьох годин, додаючи толуол для підтримки со мінімального об'єму у бл розчинника на кг сполуки формули 5. Потім реакційну суміш кип'ятять при температурі «г флегми з поверненням дистиляту у реактор до завершення реакції. Потім реакційну суміш охолоджують до

Зо 20-25, | потім у реакційну суміш завантажують суспензію з 40,0л толуолу та 0,5кг допоміжної фільтруючої ї- присадки, і суміш енергійно перемішують протягом 10-15 хвилин. Одержану речовину фільтрують для видалення фільтруючої присадки, і залишок на фільтрі промивають ЗОл толуолу (сполука формули 6).

Фільтрат (сполука формули 6) вміщують у чисту суху реакційну посудину в атмосфері азоту, і у реакційну « посудину завантажують 90,8кг сполуки формули 4 разом з 732л ацетонітрилу. Вміст реакційної посудини З 740 нагрівають до температури утворення флегми та ретельно перемішують. Швидкість перемішування зменшують, с коли з'являється тверда речовина. Коли реакція завершиться, вміст реакційної посудини охолоджують до "з 19-252С7 протягом трьох-чотирьох годин, і вміст перемішують протягом щонайменше однієї години при температурі 20-252С. Потім тверду речовину (сполука формули 2, форма поліморфу А, або суміш поліморфів А та В) виділяють фільтрацією, і залишок на фільтрі промивають двома 50-л порціями ацетонітрилу і сушать у -1 вакуумі при температурі 40-4596.

Виявлено, що одержанню поліморфу А сприяє зниження кількості ацетонітрилу відносно толуолу, і, зокрема, ве сприятливо використовувати ізопропанол замість ацетонітрилу. Однак застосування ізопропанолу або інших о спиртів як співрозчинників несприятливо через схильності до утворення простого ефірного зв'язку між спиртовим 5р Киснем та вуглецем-4 хіназоліну замість необхідної етинілфеніламіногрупи. («в Також виявлено, що доведення рН реакційної суміші до величини між рН 1 та рН 7, переважно, між рН 2 та «со рН 5, більш переважно, між рН 2,5 та рН 4, найбільш переважно, до рН 3, буде поліпшувати швидкість реакції.

Приклад 5

Перекристалізація сполуки формули 2 (яка може являти собою форму поліморфу А або суміш поліморфів А дво Та В) у поліморф В (стадія З)

Реакція:

Ф) ще етанол 283 60 , я

ПоліморфА -------------їжх Поліморф В вода бо При перетворенні поліморфу А (або сумішей поліморфів А та В) у поліморф В сполуки формули 2 використовуються вказані далі речовини. ;

Наведена далі процедура є прикладом процедур, які використовуються для перетворення поліморфу А (або сумішей поліморфів А та В) у термодинамічно більш стійкий поліморф В сполуки формули 2. то До чистого сухого реактору в атмосфері азоту завантажують 117,6бкг поліморфу А (або суміші поліморфів А та В) разом з 1881,бл етанолу 2В та 470,4л води. Температуру доводять до утворення флегми (-802С), і суміш перемішують доти, доки тверда речовина не розчиниться. Розчин охолоджують до 65-70 90 і очищають фільтрацією. При низькій швидкості перемішування розчин охолоджують ще до 50-602С протягом мінімум 2 7/5 ГОДИН, і осад, що випав, гранулюють протягом 2 годин при вказаній температурі. Потім суміш охолоджують до 0-52 протягом мінімум 4 годин і гранулюють протягом мінімум 2 годин при вказаній температурі. Тверду речовину (поліморф В) виділяють фільтрацією та промивають щонайменше 100л етанолу 28. Визначають, що тверда речовина являє собою кристалічну форму поліморфу в гідрохлориду

ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|І-(З-етинілфеніл)аміну, по суті вільного від поліморфу А. Тверда 2о речовина, одержана таким способом, являє собою по суті однорідні кристали форми поліморфу В, відносно форми поліморфу А. Спосіб дозволяє одержувати поліморф В у кількості щонайменше 7Омас.9о, щонайменше 8Омас.бо, щонайменше У9Омас.9Уо, щонайменше ОУ5мас.9о6 і щонайменше ОВЗмас.9о відносно маси поліморфу А.

Потрібно мати на увазі, що описані тут способи є тільки прикладами і не призначаються для виключення змін вищезгаданих параметрів, які дозволяють одержувати поліморф В із зміною грануляції та виходів згідно з с ов необхідним зберіганню, звертанню та застосуванням сполуки. Тверду речовину сушать у вакуумі при температурі нижче 509С, і одержаний продукт подрібнюють, і одержують поліморф В у придатній для о застосування формі.

Приклад 6

Клінічні дослідження із застосуванням лікування стійкою формою ополіморфу В гідрохлориду со

Іб,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-ілІ|-(З-етинілфеніл)аміну

Стійка форма ополіморфу В гідрохлориду (|6б,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-ілІ|-(З-етинілфеніл)аміну є о сильним, селективним та орально активним інгібітором рецептора епідермального фактора росту (ЕБОК) о протеїнтирозинкінази онкогена, зв'язаного з аберантним ростом, що характеризує ракові клітини. Вказану сполуку оцінюють при клінічних випробуваннях на здорових добровольцях та на хворих раком, для того, щоб З оцінити її профіль безпеки та ефективність. -

Клінічні дослідження стадії

Клінічні дослідження стадії І стійкої форми поліморфу в гідрохлориду

ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)ламіну ефективно здійснені спочатку на добровольцях, а « потім на хворих раком, при однократних дозах в інтервалі 25-200мг/доба або 100-160Омг/тиждень. Результати 70 таких досліджень показали відсутність шкідливої дії, що перевищує помірне по тяжкості у разі дози 15Омг/доба. 8 с При дослідженні за схемою щоденного прийому доза 200мг/доба була обмежена по токсичності через діарею. ц Така побічна дія ефективно регулюється при рівні дози 150мг щодня з використанням лопераміду (імодіумафФ). и"? Іншою шкідливою дією, що спостерігається при таких дослідженнях, і найбільш помітною токсичною дією при дозі 150мг щодня, були мономорфні висипання, що нагадують вугри, аналогічних повідомленням про дію при

Клінічних випробуваннях інших засобів, інгібуючих ЕСЕК. Вказані висипання відмічалися "вище поясу", у тому -І числі, на обличчі, волосистій частині голови, шиї, руках, грудній клітці та спині. Висипання мають унікальну гістопатологію інфільтрації РММ з легкою епідермальною гіперпроліферацією. Це не пов'язано з гіперчутливістю ть до лікарських засобів, і, виявляється, "не називається" дерматологічним станом. Такі висипання не стали (ее) суттєвою перешкодою для пацієнтів, що знаходяться на випробуваннях стадії 11. Стійку форму поліморфу В гідрохлориду І|6б,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|І-(З-етинілфеніл)уаміну випробовували загалом на 290 о пацієнтах на стадії І і пацієнтах, що перейшли на випробування стадії ІІ, і демонструється профіль безпеки з с» хорошою переносимістю. Крім того, при дослідженнях стадії | спостерігають попередні докази ефективності.

Наприклад, при дослідженні на стадії І 28 пацієнтів 8 пацієнтів залишалися живими понад рік після обстеження після лікування, і 12 пацієнтів залишалися живими протягом 9-22 місяців.

Для того, щоб встановити відповідний профіль безпеки, стійку форму поліморфу В гідрохлориду

ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|І-(З-етинілфеніл)яаміну також застосовують при дозах 1-700Омг/доба, іФ) переважно 5-2500мг/доба, найбільш переважно 5-200мг/доба, при комбінованих клінічних дослідженнях стадії | з ко одним або декількома іншими лікарськими засобами або видами лікування, вибраними, переважно, з однієї з наступної групи: таксол, гемцитабін, таксотер, капцитабін, БЕ), цисплатин, темозоломід, променева терапія та бо Хіміопроменева терапія.

Клінічні дослідження стадії І! та стадії НІ

Ініціюють три дослідження стадії ПІ з одним засобом стійкою формою поліморфу В гідрохлориду

ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|І-(З-етинілфеніл)яаміну - при недрібноклітинному раку легень, який не піддається лікуванню, запущеному раку голови та шиї і раку яєчників, який не піддається лікуванню, при 65 щодобовій дозі 150мг.

Ознаки протипухлинної активності одного агента для стійкої форми ополіморфу В гідрохлориду

ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)яуаміну виявляють у пацієнтів із запущеними раковими захворюваннями при декількох різних видах пухлин. Наприклад, початкові результати показують, що стійка форма поліморфу В гідрохлориду (б,7-біс-(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)аміну є добре переносимим оральним лікувальним засобом, який активний у вигляді монотерапії, коли його призначають пацієнтам із запущеним раком голови та шиї. За попередніми результатами З пацієнта мали об'єктивні часткові реакції, у той час як у інших 9 пацієнтів були докази стабілізації в них стану хвороби. Про висипання, що нагадують вугри, які безсумнівно характерні для всіх інгібіторів ЕСЕК, що проходять клінічні випробування, у даному дослідженні повідомляється приблизно для 7095 пацієнтів у першій групі. 70 Початкові результати, що одержуються на 48 пацієнтах дослідження стадії І при недрібноклітинному раку легень (М5СІ С), який не піддається лікуванню, також показують ефективність лікування стійкою формою поліморфу В гідрохлориду (б,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-ілІ|-(З-етинілфеніл)аміну, як єдиним лікарським протираковим засобом у відношенні МЗСІ С. При дослідженні перших 19 пацієнтів, стан яких оцінювали, 5 мали об'єктивні часткові реакції, у той час як інші 4 пацієнти показали факт стабілізації у них стану хвороби. /5 Часткові реакції спостерігають у двох пацієнтів, яких раніше лікували за двома та трьома різними схемами хіміотерапії Таким чином, виявляється, що стійка форма поліморфу В гідрохлориду

ІЄ, 7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-іл|-(З-етинілфеніл)яуаміну є добре переносимим оральним лікувальним засобом, активним при недрібноклітинному раку легень.

Кваліфікаційні критерії у випадку дослідження з довільно міченою єдиною речовиною потребують пацієнтів, яким призначається хіміотерапія на основі платини, і які мають пухлини, гістопатологія яких підтверджує, що вказані пухлини ЕСЕК-позитивні. Першорядною кінцевою точкою у дослідженні є реакція, яка вказує на стабілізацію захворювання, і швидкість розвитку хвороби серед другорядних результатів.

Докази протипухлинної активності також можна побачити на пацієнтах з раком яєчників при дослідженні стадії І, що триває. За попередніми результатами у 2 пацієнтів були об'єктивні часткові реакції, у той час сч ов Як інші 4 пацієнти показали факт стабілізації у них стану хвороби. Задокументовані докази протипухлинної активності також видно на інших типах ЕСЕК-позитивних пухлин, включаючи колоректальний та і) ниркоподібно-клітинний рак, при дослідженнях стадії ІІ пацієнтів з багатьма типами пухлин.

Claims

Формула винаходу і. 30 о

1. Однорідний кристалічний поліморф гідрохлориду со М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названий поліморфом В, що показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими в градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, Ж 35 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 і 26,91. чн

2. Поліморф за п. 1, що характеризується порошковою рентгенограмою, показаною на фігурі 3.

З. Кристалічний поліморф гідрохлориду /М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названий поліморфом В, що показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими в градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 і 26,91, вільний « від поліморфу А. з с 4. Поліморф за п. З, що характеризується порошковою рентгенограмою, показаною на фігурі 3.

5. Композиція, що містить кристалічний поліморф за п. З і носій, де композиція вільна від поліморфу А. :з» б. Композиція за п. З, в якій гідрохлорид М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими в градусах 2-тета, при приблизно -1 75 2-тета 1(відн.) 2-тета 1(відн.) 2-тета 1(відн.) 2-тета 1(відн.) 2-тета 1(відн.) 6,255 100,0 17,68 2,5 22982 4,8 27,534 09 32852 1,7 т. 7,860 3,2 18193 0,7 23,589 2,3 28148 1,5 33245 1,7 со 9,553 3,9 18,749 1,5 23,906 30 28,17 4,3 34719 15 11414 1,5 19379 1,0 24459 68 29000 14 35737 08 («в) 12483 64 20196 14,4 25138 100 29,797 2,1 36288 10 «со 13,385 9,6 20,734 42 25,17 37 30267 0,9 36809 06 14,781 2,1 21103 144 25908 39 30900 1,6 37,289 1/1 15,720 2,9. 21873 А 26,527 2,8 31475 2,2 37843 1А 16,9059 5,5 22452 АБ 26911 56 31815 24 38114 1,7. (Ф) 7. Композиція за п. 5, в якій гідрохлорид М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну в з формі поліморфу В характеризується порошковою рентгенограмою, показаною на фігурі 3.

8. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість поліморфу за п. З і во фармацевтично прийнятний носій, причому фармацевтична композиція вільна від поліморфу А.

9. Фармацевтична композиція за п. 8, де вказана композиція адаптована для орального введення.

10. Фармацевтична композиція за п. 9, де вказана композиція знаходиться в формі таблетки.

11. Спосіб лікування аномального росту клітин, що експресують рецептор епідермального фактора росту (ЕОРЕК), у ссавця, що включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості поліморфу за п.

З. бо 12. Спосіб за п. 11, де аномальний клітинний ріст являє собою рак головного мозку, плоскоклітинний рак,

рак сечового міхура, шлунка, підшлункової залози, рак печінки, мультиформну гліобластому, рак молочної залози, голови, шиї, стравоходу, передміхурової залози, колоректальний рак, рак легенів, нирково-клітинний рак, рак нирок, яєчників, жіночої статевої системи або щитовидної залози.

13. Спосіб за п. 11, де аномальний клітинний ріст являє собою недрібноклітинний рак легенів (М5СІ С), рефракторний рак яєчників або рак голови і шиї.

14. Спосіб за п. 11, де терапевтично ефективна кількість складає від приблизно 0,001 до приблизно 100 мг/кг/день.

15. Спосіб за п. 11, де терапевтично ефективна кількість складає від приблизно 1 до приблизно 35 мг/кг/день. 70 16. Спосіб за п. 11, де терапевтично ефективна кількість складає від приблизно 1 до приблизно 7000 мг/день.

17. Спосіб за п. 16, де терапевтично ефективна кількість складає від приблизно 5 до приблизно 2500 мг/день.

18. Спосіб за п. 17, де терапевтично ефективна кількість складає від приблизно 5 до приблизно 200 мг/день.

19. Спосіб за п. 18, де терапевтично ефективна кількість складає від приблизно 25 до приблизно 200 мг/день.

20. Спосіб за п. 11, що додатково включає введення протипухлинного засобу, вибраного з групи, що /5 бкладається з мітотичного інгібітора, алкілуючого засобу, антиметаболіту, інтеркаляційного антибіотика, інгібітора фактора росту, інгібітора клітинного циклу, ферменту, інгібітора топоіїзомерази, біомодулятора, антигормону і антиандрогену.

21. Спосіб одержання кристалічного поліморфу гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названого поліморфом В, який вільний від 2о поліморфу А, що включає стадію перекристалізації гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну в розчиннику, що містить спирт.

22. Спосіб за п. 21, в якому розчинник додатково містить воду.

23. Спосіб за п. 21, в якому гідрохлорид М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну одержують за допомогою поєднання сполуки формули 6 с 6 дже п- со зо МН. о із сполукою формули 4 ее) СІ 4. « С Не зд (6) їм- Шон Тс) ще « дю 24. Спосіб за п. 23, в якому вказану сполуку формули 6 одержують нагріванням сполуки формули 5 з 5 с СН із с де сн яв - он щ» со МН, ш тя о в суспензії лужного металу й розчинника. «со 25. Спосіб за п. 23, в якому вказану сполуку формули 4 одержують хлоруванням сполуки формули З ОН 3. Нас о підлтлня ще ці юю На

26. Спосіб за п. 25, в якому реакцію проводять в суміші розчинників тіонілхлориду, метиленхлориду й 60 диметилформаміду.

27. Спосіб за п. 26, в якому хлорування заміщенням гасять в присутності водного розчину гідроксиду натрію.

28. Спосіб за п. 26, в якому хлорування заміщенням гасять в присутності водного розчину бікарбонату натрію.

29. Спосіб за п. 26, в якому хлорування заміщенням гасять в присутності водного розчину гідроксиду калію, водного розчину бікарбонату калію, водного розчину карбонату калію, водного розчину карбонату натрію або їх бо суміші.

30. Спосіб одержання кристалічного поліморфу гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названого поліморфом В, шляхом перекристалізації, при якому проводять такі стадії: а) кип'ятіння спирту, води і гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну з одержанням розчину; в) охолоджування розчину до температури приблизно 65-7029С; с) очищення розчину; і а) осадження поліморфу В шляхом подальшого охолоджування очищеного розчину. 70 31. Композиція, яка містить однорідний кристалічний поліморф гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну в формі поліморфу В, що характеризується наступними піками: Поліморф В Анод: Си - довжина хвилі 1:1,54056, довжина хвилі 2:1,54439 (відн. інтенсивність 0,500); Діапазон Мо1 - спряжений: 3000-40000, величина кроку 0,040, період кроку 1,00, ширина вирівнювання 0,300, поріг 1,0 Я(А) Мвідн.) Я(А) (відно оа(А) (відно о а(А) (відн) а(А) 0 відн.) 14,11826 100,0 5,01567 2,5 386656 4,8 323688 0,9 2,74020 1,7 1123947 3,2 487215 0,7 3,76849 2,3 316755 1,5 2,89265 1,7 925019 3,9 4,72882 1,5 3,71927 3,0 311673 4,3 258169. 1,5 7,14823 1,5 457666 1,0 3,63632 6,8 307644 1,4 251043 08 7,08519 6,4 439330 14,4 353967 10,0 2,99596 21 247356. 1,0 6,60941 9,6 428038 4,2 347448 3,7 295049 09 243974 0,6 с 598828 2,1 4,20645 14,4 343810 3,9 289151 1,6 241068 11 563253 2,9 406007 4,7 335732 2,8 283992 2,2 238755 14 і9) 522369 55 3,95667 4,5 3,31029 5,6 2,81037 24 235914 1,7, або со зо Поліморф В Анод: Си - довжина хвилі 1:1,54056, довжина хвилі 2:1,54439 (відн. інтенсивність 0,500); о Діапазон Мо1 - спряжений: 3000-40000, величина кроку 0,040, період кроку 1,00, ширина вирівнювання 0,300, со поріг 1,0 « 2-тета І(відн.) 2-тета (відн.) 2-тета (відн.) 2-тета відн.) 2-тета (відн.) їм 6,255 100,0 17,68 2,5 22,982 4,8 27,534 0,9 32652 1,7 7,880 3,2 18193 0,7 23,89 2,3 28148 1,5 33245 1,7 9,553 3,9 18,749 1,5 23,906 3,0 28,17 4,3 34719 1,5 11414 1,5 19,379 1,0 24459 68 29000 1,4 35737 08 « 20 12483 64 20196 14,4 25138 100 29797 21 36288 10 - с 13,385 9,6 20,734 4,2 25617 3,7 30267 09 36809 0,6 14,781 2,1 21103 14,4 25908 3,9 30900 1,6 37269 11 з 15,720 2,9 21873 47 26,27 2,8 31475 2,2 37643 14 16,959 5,5 22452 4,5 26,911 5б 31815 24 38114 1,7 , шо, ще - і принаймні один носій.

32. Спосіб лікування суб'єкта з пухлиною шляхом індукування диференціації пухлинних клітин, що - експресують рецептор епідермального фактора росту (ЕСЕК) в пухлині, що включає контактування клітин із о ефективною кількістю сполуки за п. З або композиції за п. 5.

33. Спосіб лікування МЗС С (недрібноклітинного раку легенів), злоякісних пухлин у дітей, цервікальної та («в інших пухлин, що викликаються або промотуються вірусом папіломи людини (НРУ), раку ендометрію, езофагіту «со Беррета (передракового синдрому), або пухлинних шкірних хвороб у ссавця, що включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить принаймні одне з М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, або його фармацевтично прийнятні солі в безводній або гідратній формах і носій.

34. Спосіб лікування МЗС С (недрібноклітинного раку легенів), злоякісних пухлин у дітей, цервікальної та (Ф) інших пухлин, що викликаються або промотуються вірусом папіломи людини (НРУ), раку ендометрію, гліоми, ГІ меланоми, езофагіту Беррета (передракового синдрому), раку надниркової залози, пухлинних шкірних хвороб або атеросклерозу у ссавця, що включає введення вказаному ссавцеві терапевтично ефективної кількості во фармацевтичної композиції, що містить кристалічний поліморф гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названого поліморфом В, що показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими в градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 і 26,91, вільного від поліморфу А, та фармацевтично прийнятний носій.

35. Спосіб за п. 33 або 34, в якому лікування також включає паліативну або неоад'ювантну/ад'ювантну 65 монотерапію.

36. Спосіб за п. 33 або 34, в якому лікування також включає блокування рецепторів епідермального фактора росту (ЕСЕК).

37. Спосіб за п. 33 або 34 для застосування при лікуванні пухлин, що експресують ЕСЕКМІЇ.

38. Спосіб за п. 33 або 34, в якому лікування також включає поєднання з будь-яким з таких видів лікування, як хіміотерапія та імунотерапія.

39. Спосіб за п. 33 або 34, в якому лікування також включає лікування за допомогою антитіл або проти ЕСЕК або проти ЕСЕ, або за допомогою тих й інших.

40. Спосіб за п. 33 або 34, в якому лікування також включає додаткове введення вказаному ссавцеві речовини групи, що складається з інгібіторів ММР. (матрикс-металопротеїнази), МЕСЕК (рецептора судинного /о ендотеліального фактора росту), фарнезилтрансферази, СТІ А/ (цитотоксичного антигену 4 Т-лімфоцитів) і егЬВ2, МАБ до МЕСЕг, гпиМар-МЕСЕ, МАБ до егьЬВ2 й Маб до амб3.

41. Спосіб за п. 33 або 34, в якому фармацевтичні сполуки застосовують як радіосенсибілізатори для лікування раку або в поєднанні з антигормональною терапією.

42. Спосіб за п. 33 або 34, в якому фармацевтичні сполуки застосовують для інгібування росту пухлин у /5 людей за схемою лікування з променевою терапією.

43. Спосіб інгібування розвитку базального або плоскоклітинного раку шкіри в ділянках, підданих впливу сонячного випромінювання, або в осіб з високим ризиком захворювання вказаним видом раку, що включає введення вказаним особам терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить щонайменше один з М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну або його фармацевтично прийнятні солі в безводній і гідратній формах.

44. Спосіб одержання композиції, що містить кристалічний поліморф гідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, названий поліморфом В, що показує порошкову рентгенограму з характеристичними піками, вираженими в градусах 2-тета, при приблизно 6,26, 12,48, 13,39, 16,96, 20,20, 21,10, 22,98, 24,46, 25,14 й 26,91, який вільний від поліморфу А, що включає змішування с ов кристалічного поліморфу з носієм.

45. Спосіб за п. 44, в якому гідрохлорид М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну. в і) формі поліморфу В характеризується порошковою рентгенограмою, показаною на фігурі 3.

46. Спосіб за п. 44, в якому носій являє собою фармацевтично прийнятний носій.

47. Спосіб лікування М5СІ С (недрібноклітинного раку легенів), злоякісних пухлин у дітей, цервікальної й с Зо інших пухлин, які викликаються або промотуються вірусом папіломи людини (НРУ), раку ендометрію, гліоми, меланоми, езофагіту Беррета (передракового синдрому), раку надниркових залоз й раку шкіри, аутоімунних, о пухлинних шкірних хвороб або атеросклерозу у ссавця, який включає введення вказаному ссавцеві со терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції що містить принаймні один з М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну або його фармацевтично прийнятних солей в « безводній і гідратній формах, де лікування додатково включає ї- а) лікування за допомогою антитіла проти ЕСЕК або й проти ЕСЕ, або й того й іншого, Б) введення вказаному ссавцеві речовини групи, що складається з інгібіторів ММР (матрикс-металопротеїнази), МЕСЕК (рецептора судинного ендотеліального фактора росту), фарнезилтрансферази, СТІ А) (цитотоксичного антигену 4 Т-лимфоцитів) і егрв2, МАБЬ до МЕСЕг, гпиМаб-мМЕСЕ, « МАБ до егьВ2 й Маб до амбр3, або в с с) променеву терапію.

48. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою рак підшлункової залози. ;» 49. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою колоректальний рак.

50. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою рак передміхурової залози.

51. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою рак молочної залози. -І 52. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою рак стравоходу.

53. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою рак яєчників. ве 54. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою мультиформну гліобластому. о 55. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою рак печінки.

56. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою рак нирок. о 57. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою рак шлунка. сю 58. Спосіб за п. 12, де аномальний клітинний ріст являє собою рак сечового міхура.

59. Спосіб за п. 13, де аномальний клітинний ріст являє собою недрібноклітинний рак легенів (М5СІ С).

60. Спосіб за п. 13, де аномальний клітинний ріст являє собою рак голови і шиї.

61. Спосіб за п. 33 для лікування недрібноклітинного раку легенів (МЗСІ С).

62. Спосіб за п. 33 для лікування раку ендометрію. (Ф) 63. Спосіб за п. 34 для лікування гліоми. ка 64. Спосіб за п. 34 для лікування меланоми.

65. Фармацевтична композиція за п. 8, де терапевтично ефективна кількість складає від 1 до 7000 мг. во 66. Фармацевтична композиція за п. 65, де терапевтично ефективна кількість складає від 5 до 2500 мг.

67. Фармацевтична композиція за п. 66, де терапевтично ефективна кількість складає від 100 до 1600 мг.

68. Фармацевтична композиція за п. 66, де терапевтично ефективна кількість складає від 5 до 200 мг.

69. Фармацевтична композиція за п. 68, де терапевтично ефективна кількість складає від 25 до 200 мг.

70. Спосіб за п. 11, де терапевтично ефективна кількість складає від 100 до 1600 мг/тиждень. 65 71. Спосіб за п. 11, де терапевтично ефективну кількість поліморфу вводять щотижня.