[go: up one dir, main page]

ES2402098T5 - Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador dependiente de sodio - Google Patents

Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador dependiente de sodio Download PDF

Info

Publication number
ES2402098T5
ES2402098T5 ES04771314T ES04771314T ES2402098T5 ES 2402098 T5 ES2402098 T5 ES 2402098T5 ES 04771314 T ES04771314 T ES 04771314T ES 04771314 T ES04771314 T ES 04771314T ES 2402098 T5 ES2402098 T5 ES 2402098T5
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
group
bromo
compound
synthesis
give
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES04771314T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2402098T3 (es
Inventor
Sumihiro Nomura
Eiji Kawanishi
Kiichiro Ueta
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34115515&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2402098(T5) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Mitsubishi Tanabe Pharma Corp filed Critical Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2402098T3 publication Critical patent/ES2402098T3/es
Publication of ES2402098T5 publication Critical patent/ES2402098T5/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/048—Pyridine radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/056—Triazole or tetrazole radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador dependiente de sodio
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto novedoso que tiene una actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio (SGLT) que está presente en el intestino o el riñón.
Técnica anterior
Aunque la terapia dietética y la terapia a base de ejercicio son esenciales en el tratamiento de la diabetes mellitus, cuando estas terapias no controlan suficientemente el estado de los pacientes, se usa adicionalmente insulina o un agente antidiabético oral. En la actualidad, se han usado como agentes antidiabéticos, compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, agentes que mejoran la resistencia a la insulina e inhibidores de la a-glucosidasa. Sin embargo, estos agentes antidiabéticos tienen diversos efectos secundarios. Por ejemplo, los compuestos de biguanida provocan acidosis láctica, los compuestos de sulfonilurea provocan hipoglucemia significativa, los agentes que mejoran la resistencia a la insulina provocan edema e insuficiencia cardiaca y los inhibidores de la aglucosidasa provocan distensión abdominal y diarrea. Debido a estas circunstancias, se ha deseado desarrollar fármacos novedosos para el tratamiento de la diabetes mellitus que no tengan tales efectos secundarios.
Recientemente, se ha notificado que la hiperglucemia participa en la aparición y el empeoramiento progresivo de diabetes mellitus, es decir, la teoría de la toxicidad inducida por glucosa. Concretamente, la hiperglucemia crónica conduce a la disminución de la secreción de insulina y, además, a la disminución de la sensibilidad a la insulina y como resultado, aumenta la concentración de glucosa en sangre de modo que la diabetes mellitus se agrava por sí misma [véanse., Diabetologia, vol. 28, pág. 119 (1985); Diabetes Care, vol. 13, pág. 610 (1990), etc.]. Por tanto, al tratarse la hiperglucemia, se interrumpe el ciclo de agravamiento por sí mismo mencionado anteriormente de modo que se hace posible la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus.
Como uno de los métodos para tratar la hiperglucemia, se considera excretar una cantidad en exceso de glucosa directamente en la orina de modo que se normaliza la concentración de glucosa en sangre. Por ejemplo, inhibiendo el transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en el túbulo contorneado proximal del riñón, se inhibe la reabsorción de glucosa en el riñón, por lo que se promueve la excreción de glucosa en orina de modo que se disminuye la glucemia. De hecho, está confirmado que mediante la administración subcutánea continua de florizina, que tiene actividad inhibidora de SGLT, a modelos de animales diabéticos, se normaliza la hiperglucemia y la glucemia de los mismos puede mantenerse normal durante mucho tiempo de modo que se mejoran la secreción de insulina y la resistencia a la insulina [véase, Journal of Clinical Investigation, vol. 79, pág. 1510 (1987); ibid., vol.
80, pág. 1037 (1987); ibid., vol. 87, pág. 561 (1991), etc.].
Además, mediante el tratamiento de modelos animales diabéticos con agentes inhibidores de SGLT durante mucho tiempo, se mejoran la respuesta a la secreción de insulina y la sensibilidad a la insulina de los animales sin provocar ningún efecto adverso en el riñón ni desequilibrio en los niveles en sangre de electrolitos y como resultado, se previenen la aparición y el avance de nefropatía diabética y neuropatía diabética [véanse, Journal of Medicinal Chemistry, vol. 42, pág. 5311 (1999); British Journal of Pharmacology, vol. 132, pág. 578 (2001), etc.].
Según lo anterior, puede esperarse que los inhibidores de SGLT mejoren la secreción de insulina y la resistencia a la insulina disminuyendo la glucemia en pacientes diabéticos y previniendo, además, la aparición y el avance de diabetes mellitus y complicaciones diabéticas.
El documento WO 01/27128 da a conocer un compuesto de aril-C-glicósido que tiene la siguiente estructura.
Figure imgf000002_0001
Se da a conocer que este compuesto es útil en la profilaxis o el tratamiento de la diabetes mellitus, etc., como un inhibidor de SGLT.
En el documento GB 2 359 554 A, se dan a conocer C-glicósidos y preparaciones de los mismos como agentes antidiabéticos.
El documento US 2003/0114390 A1 describe C-aril-glicósidos inhibidores de SGLT2.
Descripción de la invención
La presente invención se refiere a un compuesto de la siguiente fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo.
Figure imgf000003_0001
en la que:
el anillo A es
Figure imgf000003_0002
en el que R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6; R2a y R3a son átomos de hidrógeno;
el anillo B es
Figure imgf000003_0003
en el que R4a es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo haloalcoxilo C1-6 y un grupo mono o di(alquil C1-6)amino; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6;
R5a es un átomo de hidrógeno;
X es un átomo de carbono; e
Y es -CH2-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El compuesto de fórmula I muestra una actividad inhibidora, frente al transportador de glucosa dependiente de sodio que está presente en el intestino y el riñón de especies de mamíferos y es útil en el tratamiento de la diabetes mellitus o complicaciones diabéticas, tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética y cicatrización de heridas retardada.
Mejor modo de llevar a cabo la invención
A continuación, en el presente documento, se ilustra el presente compuesto (I) en más detalle.
Las definiciones para cada término usadas en la descripción de la presente invención se indican a continuación. “Átomo de halógeno” o “halo” significa cloro, bromo, flúor y yodo y son preferibles cloro y flúor.
“Grupo alquilo” significa una cadena hidrocarbonada saturada monovalente lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Es preferible el grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es más preferible el grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de los mismos son grupo metilo, grupo etilo, grupo propilo, grupo isopropilo, grupo butilo, grupo t-butilo, grupo isobutilo, grupo pentilo, grupo hexilo, grupo isohexilo, grupo heptilo, grupo 4,4-dimetilpentilo, grupo octilo, grupo 2,2,4-trimetilpentilo, grupo nonilo, grupo decilo y diversos isómeros de cadena ramificada de los mismos. Además, el grupo alquilo puede sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes, tal como se indica más adelante, si es necesario.
“Heterociclilo” significa un grupo monovalente del anillo heterocíclico monocíclico insaturado o del anillo heterobicíclico condensado insaturado mencionado anteriormente y un grupo monovalente de la versión saturada del anillo heterocíclico monocíclico insaturado o heterobicíclico condensado insaturado mencionado anteriormente. Si es necesario, el heterociclilo puede sustituirse opcional e independientemente con de 1 a 4 sustituyentes, tal como se menciona más adelante.
“Grupo alcoxilo” significa los formados mediante la unión de un “grupo alquilo” a un átomo de oxígeno.
El sustituyente para cada grupo anterior incluye, por ejemplo, un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo yodo), un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo oxo, un grupo hidroxilo, un grupo mercapto, un grupo carboxilo, un grupo sulfo, un grupo alquilo, un grupo alquenilo, un grupo alquinilo, un grupo cicloalquilo, un grupo cicloalquilidenmetilo, un grupo cicloalquenilo, un grupo cicloalquinilo, un grupo arilo, un grupo heterociclilo, un grupo alcoxilo, un grupo alqueniloxilo, un grupo alquiniloxilo, un grupo cicloalquiloxilo, un grupo cicloalqueniloxilo, un grupo cicloalquiniloxilo, un grupo ariloxilo, un grupo heterocicliloxilo, un grupo alcanoílo, un grupo alquenilcarbonilo, un grupo alquinilcarbonilo, un grupo cicloalquilcarbonilo, un grupo cicloalquenilcarbonilo, un grupo cicloalquinilcarbonilo, un grupo arilcarbonilo, un grupo heterociclilcarbonilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo alqueniloxicarbonilo, un grupo alquiniloxilocarbonilo, un grupo cicloalquiloxicarbonilo, un grupo cicloalqueniloxicarbonilo, un grupo cicloalquiniloxilocarbonilo, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo heterocicliloxicarbonilo, un grupo alcanoiloxilo, un grupo alquenilcarboniloxilo, un grupo alquinilcarboniloxilo, un grupo cicloalquilcarboniloxilo, un grupo cicloalquenilcarboniloxilo, un grupo cicloalquinilcarboniloxilo, un grupo arilcarboniloxilo, un grupo heterociclilcarboniloxilo, un grupo alquiltio, un grupo alqueniltio, un grupo alquiniltio, un grupo cicloalquiltio, un grupo cicloalqueniltio, un grupo cicloalquiniltio, un grupo ariltio, un grupo heterocicliltio, un grupo amino, un grupo mono o dialquilamino, un grupo mono o dialcanoilamino, un grupo mono o dialcoxicarbonilamino, un grupo mono o diarilcarbonilamino, un grupo alquilsulfinilamino, un grupo alquilsulfonilamino, un grupo arilsulfinilamino, un grupo arilsulfonilamino, un grupo carbamoílo, un grupo mono o dialquilcarbamoílo, un grupo mono o diarilcarbamoílo, un grupo alquilsulfinilo, un grupo alquenilsulfinilo, un grupo alquinilsulfinilo, un grupo cicloalquilsulfinilo, un grupo cicloalquenilsulfinilo, un grupo cicloalquinilsulfinilo, un grupo arilsulfinilo, un grupo heterociclilsulfinilo, un grupo alquilsulfonilo, un grupo alquenilsulfonilo, un grupo alquinilsulfonilo, un grupo cicloalquilsulfonilo, un grupo cicloalquenilsulfonilo, un grupo cicloalquinilsulfonilo, un grupo arilsulfonilo y un grupo heterociclilsulfonilo. Cada grupo, tal como se mencionó anteriormente, puede sustituirse opcionalmente con estos sustituyentes.
Además, términos, tales como un grupo haloalquilo, un grupo haloalquilo inferior, un grupo haloalcoxilo, un grupo haloalcoxilo inferior, un grupo halofenilo o un grupo haloheterociclilo, significan un grupo alquilo, un grupo alquilo inferior, un grupo alcoxilo, un grupo alcoxilo inferior, un grupo fenilo o un grupo heterociclilo (a continuación en el presente documento denominado un grupo alquilo, etc.) sustituido con uno o más átomos de halógeno, respectivamente. Los preferibles son un grupo alquilo, etc. sustituido con de 1 a 7 átomos de halógeno y los más preferibles son un grupo alquilo, etc. sustituido con de 1 a 5 átomos de halógeno. De manera similar, términos, tales como un grupo hidroxialquilo, un grupo hidroxialquilo inferior, un grupo hidroxialcoxilo, un grupo hidroxialcoxilo inferior y un grupo hidroxifenilo, significan un grupo alquilo, etc., sustituido con uno o más grupos hidroxilo. Los preferibles son un grupo alquilo, etc., sustituido con de 1 a 4 grupos hidroxilo y los más preferibles son un grupo alquilo, etc., sustituido con de 1 a 2 grupos hidroxilo. Además, términos, tales como un grupo alcoxialquilo, un grupo alcoxi inferior-alquilo, un grupo alcoxi-alquilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alquilo inferior, un grupo alcoxialcoxilo, un grupo alcoxi inferior-alcoxilo, un grupo alcoxi-alcoxilo inferior, un grupo alcoxi inferior-alcoxilo inferior, un grupo alcoxifenilo y un grupo alcoxi inferior-fenilo, significan un grupo alquilo, etc., sustituido con uno o más grupos alcoxilo. Los preferibles son un grupo alquilo, etc., sustituido con de 1 a 4 grupos alcoxilo y los más preferibles son un grupo alquilo, etc., sustituido con de 1 a 2 grupos alcoxilo.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de fórmula I incluye, por ejemplo, una sal con un metal alcalino, tal como litio, sodio, potasio, etc.; una sal con un metal alcalinotérreo, tal como calcio, magnesio, etc.; una sal con zinc o aluminio; una sal con una base orgánica, tal como amonio, colina, dietanolamina, lisina, etilendiamina, tbutilamina, t-octilamina, tris(hidroximetil)aminometano, N-metil-glucosamina, trietanolamina y deshidroabietilamina; una sal con un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, etc.; o una sal con un ácido orgánico, tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido láctico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencenosulfónico, etc.; o una sal con un aminoácido ácido, tal como ácido aspártico, ácido glutámico, etc.
El compuesto de la presente invención también incluye una mezcla de estereoisómeros, o cada isómero puro o sustancialmente puro. Por ejemplo, el presente compuesto puede tener opcionalmente uno o más centros asimétricos en un átomo de carbono que contiene uno cualquiera de los sustituyentes. Por tanto, el compuesto de fórmula I puede existir en forma de enantiómero o diastereómero, o una mezcla de los mismos. Cuando el presente compuesto (I) contiene un doble enlace, el presente compuesto puede existir en forma de isomería geométrica (compuesto cis, compuesto trans) y cuando el presente compuesto (I) contiene un enlace insaturado, tal como carbonilo, entonces el presente compuesto puede existir en forma de un tautómero y el presente compuesto también incluye estos isómeros o una mezcla de los mismos. El compuesto de partida puede usarse en forma de una mezcla racémica, enantiómero o diastereómero en el procedimiento para preparar el presente compuesto. Cuando el presente compuesto se obtiene en forma de un diastereómero o enantiómero, éstos pueden separarse mediante un método convencional, tal como cromatografía o cristalización fraccionada.
Además, el presente compuesto (I) incluye una sal intramolecular, hidrato, solvato o polimorfismo del mismo.
El compuesto de fórmula I es un compuesto en el que el anillo A es
Figure imgf000005_0001
en el que R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6; R2a y R3a son átomos de hidrógeno;
el anillo B es
Figure imgf000005_0002
en el que R4a es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo haloalcoxilo C1-6 y un grupo mono o di(alquil C1-6)amino; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6;
R5a es un átomo de hidrógeno;
X es un átomo de carbono; e
Y es -CH2-;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Se prefiere un compuesto, en el que R4a es un grupo fenilo sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo haloalcoxilo C1-6; o un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6.
En otra realización preferible de la presente invención, un compuesto preferible puede representarse mediante la siguiente fórmula IA:
Figure imgf000005_0003
en la que RA es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxilo C1-C6; RB es (1) un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6, un grupo haloalcoxilo C1-C6 o un grupo mono o di(alquil C1-C6)amino; o (2) un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-C6, un grupo haloalquilo C1-C6, un grupo alcoxilo C1-C6 o un grupo haloalcoxilo C1-C6; y RC es un átomo de hidrógeno.
Un grupo heterociclilo preferido es un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, un grupo pirazinilo, grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo y un grupo tetrazolilo.
El compuesto preferido de la presente invención puede seleccionarse del siguiente grupo:
1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(4-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno;
1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil]benceno;
o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo. También se prefiere el compuesto que tiene la siguiente estructura química:
Figure imgf000006_0001
El compuesto (I) de la presente invención muestra una excelente actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio y un excelente efecto de disminución de la glucemia. Por tanto, el compuesto de la presente invención es útil en el tratamiento o la profilaxis de la diabetes mellitus (diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2, etc.) o de complicaciones diabéticas (tales como retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética) o es útil en el tratamiento de la hiperglucemia posprandial.
El compuesto (I) de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede administrarse o bien por vía oral o bien por vía parenteral y puede usarse en forma de una preparación farmacéutica adecuada. Una preparación farmacéutica adecuada para la administración oral incluye, por ejemplo, una preparación sólida, tal como comprimidos, gránulos, cápsulas, polvos, etc., o preparaciones en disolución, preparaciones en suspensión o preparaciones en emulsión, etc. Una preparación farmacéutica adecuada para la administración parenteral incluye, por ejemplo, supositorios; preparaciones para inyección y preparaciones para infusión intravenosa usando agua destilada para inyección, solución salina fisiológica o disolución de glucosa acuosa; o preparaciones para inhalación. La dosificación del presente compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede variar según la vía de administración, edad, peso corporal, estado de un paciente, o tipo y gravedad de una enfermedad que va a tratarse y habitualmente está en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 50 mg/kg/día, preferiblemente en el intervalo de aproximadamente 0,1 a 30 mg/kg/día.
El compuesto de fórmula I puede usarse, si es necesario, en combinación con uno o más de otros agentes antidiabéticos y/o uno o más agentes para el tratamiento de otras enfermedades. El presente compuesto y estos otros agentes pueden administrarse en la misma forma farmacéutica, o en una forma farmacéutica oral separada o mediante inyección.
Los otros agentes antidiabéticos incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos o antihiperglucémicos que incluyen insulina, secretagogos de insulina o sensibilizadores a la insulina, u otros agentes antidiabéticos que tienen un mecanismo de acción diferente de la inhibición de SGLT y pueden usarse preferiblemente 1, 2, 3 o 4 de estos otros agentes antidiabéticos. Ejemplos concretos de los mismos son compuestos de biguanida, compuestos de sulfonilurea, inhibidores de la a-glucosidasa, agonistas de PPARy (por ejemplo, compuestos de tiazolidindiona), agonistas dobles de PPARa/y, inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV (DPP4), compuestos de mitiglinida y/o compuestos de nateglinida, e insulina, péptido similar a glucagón tipo 1 (GLP-1), inhibidores de PTP1B, inhibidores de la glucógeno fosforilasa, moduladores de RXR y/o inhibidores de la glucosa 6-fosfatasa.
Los agentes para el tratamiento de otras enfermedades incluyen, por ejemplo, un agente antiobesidad, un agente antihipertensor, un agente antiagregante plaquetario, un agente antiateroesclerótico y/o un agente hipolipemiante. El inhibidor de SGLT de fórmula I puede usarse en combinación con agentes para el tratamiento de complicaciones diabéticas, si es necesario. Estos agentes incluyen, por ejemplo, inhibidores de PKC y/o inhibidores de ACE.
La dosificación de estos agentes puede variar según la edad, el peso corporal y el estado de los pacientes y de las vías de administración, formas farmacéuticas, etc.
Estas composiciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral a especies de mamíferos que incluyen seres humanos, simios, perros, etc., por ejemplo, en la forma farmacéutica de comprimido, cápsula, gránulo o polvo, o pueden administrarse por vía parenteral en forma de preparación para inyección, o por vía intranasal o en forma de parche transdérmico.
El presente compuesto de fórmula I puede prepararse mediante los siguientes procedimientos.
Procedimiento 1
El compuesto de fórmula I puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000007_0001
en el que R11a es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxilo y R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxilo y otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula I puede prepararse desprotegiendo el compuesto de fórmula II.
En el compuesto de fórmula II, el grupo protector para el grupo hidroxilo puede ser cualquier grupo protector convencional y puede usarse un grupo bencilo, un grupo acetilo y un grupo alquilsililo, tal como un grupo trimetilsililo. Además, el grupo protector para el grupo hidroxilo puede formar acetal o sililacetal junto con grupos hidroxilo adyacentes. Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen un grupo alquilideno, tal como un grupo isopropilideno, un grupo sec-butilideno, etc., un grupo bencilideno o un grupo dialquilsilileno, tal como grupo di-tercbutilsilileno, etc., que pueden formarse, por ejemplo, combinando R11c y R11d en el extremo terminal de los mismos. La desprotección puede llevarse a cabo según el tipo de grupo protector que va a eliminarse, por ejemplo, mediante procedimientos convencionales, tales como reducción, hidrólisis, tratamiento con ácido, tratamiento con fluoruro, etc. Por ejemplo, cuando va a eliminarse un grupo bencilo, la desprotección puede llevarse a cabo mediante (1) reducción catalítica usando un catalizador de paladio (por ejemplo, paladio-carbono, hidróxido de paladio) bajo atmósfera de hidrógeno en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, acetato de etilo); (2) tratamiento con un agente desalquilante, tal como tribromuro de boro, tricloruro de boro, complejo de tricloruro de boro ■ sulfuro de dimetilo o yodotrimetilsilano en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano); o (3) tratamiento con un alquiltiol inferior, tal como etanotiol en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano).
Cuando se elimina un grupo protector mediante hidrólisis, la hidrólisis puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula II con una base (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, metóxido de sodio, etóxido de sodio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, metanol, etanol, agua, etc.).
El tratamiento ácido puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula II con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, etc.).
En caso de tratamiento con fluoruro, este puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula II con un fluoruro (por ejemplo, fluoruro de hidrógeno, fluoruro de hidrógeno-piridina, fluoruro de tetrabutilamonio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, ácido acético, un alcohol inferior (metanol, etanol, etc.), acetonitrilo, tetrahidrofurano, etc.).
La reacción de desprotección puede llevarse a cabo preferiblemente con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde 0 °C hasta 50 °C, más preferiblemente a una temperatura de desde 0 °C hasta temperatura ambiente.
Procedimiento 2
El compuesto de fórmula I en la que X es un átomo de carbono puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000008_0001
en el que R12 es un grupo alquilo inferior y otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula I-a puede prepararse reduciendo el compuesto de fórmula III.
La reducción puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con un reactivo de silano, en presencia de un ácido, en un disolvente adecuado o en ausencia de un disolvente.
Como ácido puede usarse preferiblemente, por ejemplo, un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, tetracloruro de titanio, etc. y un ácido orgánico fuerte, tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, etc.
Como reactivo de silano puede usarse preferiblemente, por ejemplo, un trialquilsilano, tal como trietilsilano, triisopropilsilano, etc.
Como disolvente, puede usarse cualquier tipo de disolvente siempre que no afecte a la reacción y puede usarse preferiblemente, por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, o una mezcla de acetonitrilo/diclorometano.
Procedimiento 3
El compuesto de fórmula I en la que X es un átomo de carbono puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000008_0002
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula I-b puede prepararse reduciendo el compuesto de fórmula IV.
La reducción puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 2. En otras palabras, puede llevarse a cabo mediante el tratamiento con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.), en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc.), en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.).
El compuesto de la presente invención así obtenido puede aislarse y purificarse mediante un método convencional bien conocido en la química sintética orgánica, tal como recristalización, cromatografía en columna, etc.
El compuesto de partida representado por la fórmula (II), (III) o (IV) puede prepararse mediante cualquiera de las siguientes etapas (a) -(j).
Etapas (a) y (b):
Figure imgf000009_0003
(b) Cuando X es un
átomo de nitrógeno
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
En el esquema anterior, R13 es (1) un átomo de bromo o un átomo de yodo cuando X es un átomo de carbono; o (2) un átomo de hidrógeno cuando X es un átomo de nitrógeno, R11e es un grupo protector para el grupo hidroxilo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Etapa (a):
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el que X es un átomo de carbono puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula VII con el compuesto de fórmula VI para dar el compuesto de fórmula V, seguido por la reducción del compuesto de fórmula V.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo sometiendo a litiación el compuesto de fórmula VII, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto de fórmula VI.
En particular, el compuesto de fórmula VII puede tratarse con un alquil-litio, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto de fórmula VI. Como alquil-litio, se usan preferiblemente metil-litio, n-butil-litio, t-butillitio, etc. El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción y se usan preferiblemente éteres, tales como tetrahidrofurano, dietil éter, etc. Esta reacción puede llevarse a cabo desde con enfriamiento (por ejemplo, a -78 °C) hasta temperatura ambiente.
La reducción puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 2. Concretamente, puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula V con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.).
Etapa (b)
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el que X es un átomo de nitrógeno puede prepararse sometiendo a sililación el compuesto de fórmula VII en un disolvente, seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto de fórmula VIII (por ejemplo, un pentaacetato de a- o p-D-glucosa, etc.) en presencia de un ácido de Lewis.
La reacción de sililación puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula VII con un agente de sililación en un disolvente. El agente de sililación incluye, por ejemplo, N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano, etc.
El disolvente puede ser, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc., éteres, tales como dietil éter, tetrahidrofurano, 1,2-dimetoxietano, etc., acetonitrilo, etc.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde 0 °C hasta 60 °C, preferiblemente a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 60 °C.
La reacción con el compuesto de fórmula VIII puede llevarse a cabo en un disolvente en presencia de un ácido de Lewis.
El ácido de Lewis incluye, por ejemplo, trifluorometanosulfonato de trimetilsililo, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter.
El disolvente puede ser, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, dicloroetano, cloroformo, etc., acetonitrilo, etc.
Esta reacción puede llevarse a cabo con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde 0 °C hasta 100 °C, preferiblemente a una temperatura de desde temperatura ambiente hasta 60 °C.
Etapa (c):
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el que X es un átomo de carbono y R11a es un átomo de hidrógeno puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000011_0001
en el que R13a es un átomo de bromo o un átomo de yodo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, los compuestos de fórmula II-a pueden prepararse acoplando el compuesto de fórmula VII-a con el compuesto de fórmula X o un éster del mismo para dar el compuesto de fórmula IX, seguido por la hidratación del compuesto de fórmula IX.
El éster del compuesto de fórmula X incluye, por ejemplo, un éster de alquilo inferior del mismo y un compuesto representado por la fórmula XI:
Figure imgf000011_0002
en la que R14 es un grupo alquilo inferior, m es 0 o 1 y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente. La reacción de acoplamiento del compuesto de fórmula VII-a con el compuesto de fórmula X o un éster del mismo puede llevarse a cabo en presencia de una base y un catalizador de paladio en un disolvente adecuado.
La base incluye una base inorgánica, tal como un carbonato de metal alcalino (por ejemplo, carbonato de sodio, carbonato de potasio, etc.), un hidrogenocarbonato de metal alcalino (por ejemplo, hidrogenocarbonato de sodio, hidrogenocarbonato de potasio, etc.), un hidróxido de metal alcalino (por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, etc.), fluoruro de potasio, fosfato de potasio, etc. y una base orgánica, tal como una tri(alquil inferior)amina (por ejemplo, trietilamina, diisopropiletilamina, etc.), una amina terciaria cíclica (por ejemplo, 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]-nona-5-eno, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, etc.).
El catalizador de paladio puede ser un catalizador convencional, tal como tetraquis(trifenil)fosfinapaladio (0), acetato de paladio (II), cloruro de paladio (II), cloruro de bis(trifenil)fosfinapaladio (II), complejo de cloruro de paladio (II)-1,1 -bis(difenilfosfino)ferroceno, etc.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, éteres, tales como tetrahidrofurano, dioxano, etc., disolventes de amida, tales como N,N-dimetilformamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona, etc., hidrocarburos aromáticos, tales como tolueno, xileno, etc., dimetilsulfóxido, agua y, si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes.
Esta reacción se lleva a cabo preferiblemente con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde 50 °C hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción y más preferiblemente a una temperatura de desde 50 °C hasta 100 °C.
La reacción de hidratación del compuesto de fórmula IX puede llevarse a cabo, por ejemplo, mediante hidroboración, más específicamente, haciéndolo reaccionar con diborano, complejo de borano-tetrahidrofurano o 9-borabiciclononano, etc. en un disolvente adecuado, seguido por tratar con disolución de peróxido de hidrógeno en presencia de una base (por ejemplo, un hidróxido de metal alcalino, tal como hidróxido de sodio, etc.), o por tratar con un reactivo oxidante, tal como perborato de sodio y oxodiperoximolibdeno (piridina) (triamida hexametilfosfórica) en un disolvente adecuado.
El disolvente puede ser cualquier disolvente inerte que no altere la reacción, por ejemplo, éteres, tales como dietil éter, diisopropil éter, tetrahidrofurano, dioxano, 1,2-dimetoxietano, etc., hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno, xileno, etc., agua y si se desea, una mezcla de dos o más de estos disolventes. Esta reacción puede llevarse a cabo a una temperatura de un intervalo amplio, tal como con enfriamiento o con calentamiento, y llevarse a cabo preferiblemente a una temperatura de desde -10 °C hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción.
Etapa (d):
Entre los compuestos de fórmula II, el compuesto en el que el anillo A es un anillo de benceno puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000012_0001
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, los compuestos de fórmula II-b pueden prepararse acoplando el compuesto de fórmula XIV con el compuesto de fórmula XIII, para dar el compuesto de fórmula XII, seguido por la reducción del compuesto de fórmula XII.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, puede llevarse a cabo sometiendo a litiación el compuesto de fórmula XIV con un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio, terc-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.), seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto (XIII).
La reacción de reducción puede llevarse a cabo mediante (1) tratamiento con un reactivo de silano (por ejemplo, trialquilsilano, tal como trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), a de -30 °C a 60 °C, en presencia de un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter o ácido trifluoroacético, (2) tratamiento con yodotrimetilsilano o (3) tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, borohidruros, tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc., hidruros de aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio, etc.) en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético, etc. y un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, etc.).
Etapa (e):
El compuesto de fórmula III puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000013_0001
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, puede prepararse el compuesto de fórmula III desprotegiendo el compuesto de fórmula V que es un producto intermedio sintético de la etapa (a), seguido por tratar del compuesto resultante con un ácido en un disolvente de alcohol.
La reacción de desprotección puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 1. Concretamente, puede llevarse a cabo sometiendo el compuesto V a un tratamiento con ácido, reducción o un tratamiento con fluoruro, etc. Después de la reacción de desprotección, se trata el compuesto resultante con un ácido en un alcohol adecuado. El ácido incluye, por ejemplo, un ácido inorgánico, tal como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, etc., un ácido orgánico, tal como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, etc. El alcohol incluye un alcohol alquílico convencional que no altere la reacción, por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, ipropanol, n-butanol, etc.
Adicionalmente, la reacción de desprotección y el tratamiento con ácido pueden llevarse a cabo en la misma etapa, dependiendo del tipo de grupo protector.
Etapa (f):
El compuesto de fórmula IV puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000013_0002
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
En primer lugar, se acopla el compuesto de fórmula XVI con el compuesto de fórmula VI para dar el compuesto de fórmula XV. Entonces, tras eliminar los grupos protectores del compuesto de fórmula XV, se trata el producto resultante con un ácido en un alcohol para dar el compuesto de fórmula IV.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, el compuesto XVI se trata con un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio, terc-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.), seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto VI.
La eliminación de grupos protectores y el tratamiento con ácido se llevan a cabo de manera similar a la etapa (e). Concretamente, pueden llevarse a cabo sometiendo el compuesto XV a reducción, tratamiento con ácido o tratamiento con fluoruro, dependiendo del tipo de grupo protector que va a eliminarse, seguido por tratar el producto resultante con un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido trifluoroacético, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, metanol, etanol, etc.).
Etapa (g):
El compuesto de fórmula II puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000014_0001
en el que R20 es un grupo trialquilestanilo o un grupo dihidroxiborilo o un éster de los mismos y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula II puede prepararse acoplando el compuesto XVII con el compuesto XVIII en un disolvente adecuado, en presencia de un catalizador de paladio y en presencia o en ausencia de una base. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (c).
Etapa (h):
Entre el compuesto de fórmula IV, el compuesto en el que n es 1 puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000014_0002
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula IV puede prepararse mediante las siguientes etapas: (1) tratar el compuesto de fórmula XXII con un agente halogenante en un disolvente adecuado o en ausencia de un disolvente, seguido por la condensación del producto resultante con el compuesto de fórmula XXI en presencia de un ácido de Lewis para dar el compuesto de fórmula XX, (2) reducir el compuesto de fórmula XX y (3) eliminar los grupos protectores del compuesto de fórmula XIX.
El agente halogenante incluye un agente halogenante convencional, tal como cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, etc.
El disolvente puede ser cualquier disolvente que no altere la reacción y por ejemplo, pueden mencionarse diclorometano, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, tolueno, etc.
Además, en la presente reacción, la reacción avanzará adecuadamente añadiendo un catalizador, tal como dimetilformamida, etc.
La condensación reacción del compuesto (XXII) y el compuesto (XXI) puede llevarse a cabo según un método convencional tan conocido como la reacción de Friedel-Crafts, en presencia de un ácido de Lewis y en un disolvente adecuado.
El ácido de Lewis incluye cloruro de aluminio, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, cloruro de estaño(IV), tetracloruro de titanio, etc. que se usan convencionalmente en la reacción de Friedel-Crafts.
El disolvente incluye hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, etc.
La reacción de reducción puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula XX con un reactivo de silano (por ejemplo, trialquilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc.) y un ácido orgánico fuerte (tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, etc.), o tratando con una hidrazina en un disolvente adecuado (por ejemplo, etilenglicol, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de potasio, etc.).
La presente reacción puede llevarse a cabo con enfriamiento o con calentamiento, por ejemplo, a una temperatura de desde -30 °C hasta 60 °C.
La eliminación de los grupos protectores del compuesto de fórmula XIX puede llevarse a cabo de manera similar al procedimiento 1.
Además, el compuesto de la presente invención puede convertirse en cada uno de los otros compuestos dentro de los compuestos objetivo de la presente invención. Tal reacción de conversión puede llevarse a cabo según un método convencional, dependiendo del tipo de los sustituyentes objetivo.
Por ejemplo, un compuesto que tiene como un sustituyente de anillo B, un grupo arilo, tal como un grupo fenilo, o un grupo heterociclilo puede prepararse acoplando el compuesto en el que el sustituyente del anillo B es un átomo de halógeno, tal como un átomo de bromo, con un ácido fenilborónico, fenil-estaño, ácido heterociclilborónico o heterociclilestaño adecuado.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (c) o la etapa (g), o mediante un método, tal como se describe en los siguientes ejemplos.
En el presente compuesto, el compuesto en el que el heteroátomo está oxidado (por ejemplo, compuestos de S-óxido, S,S-óxido o N-óxido) puede prepararse oxidando una S-forma o una N-forma correspondiente.
La reacción de oxidación puede llevarse a cabo mediante un método convencional, por ejemplo, mediante el tratamiento con un agente oxidante (por ejemplo, perácidos, tales como peróxido de hidrógeno, ácido mcloroperbenzoico, ácido peracético, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, etc.).
Los compuestos de partida de las respectivas etapas descritas anteriormente pueden prepararse mediante los métodos, tal como se dan a conocer en los ejemplos de referencia, o mediante un procedimiento, tal como se menciona a continuación.
(1) Entre los compuestos de fórmula VII, el compuesto en el que Y es -CH2- puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000016_0001
en el que R15 es un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula VII-b puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula XXVIII con el compuesto de fórmula XXIX para dar el compuesto de fórmula XXVII, seguido por reducir el compuesto obtenido de fórmula XXVII.
La reacción de acoplamiento de la presente etapa puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, se trata el compuesto de fórmula XXVIII con un alquil-litio (por ejemplo, n-butil-litio, terc-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.), seguido por hacer reaccionar el producto resultante con el compuesto de fórmula XXIX.
La reacción de reducción puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (d), más específicamente, mediante (1) el tratamiento con un reactivo de silano, tal como trietilsilano, etc., en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), a de -30 °C a 60 °C, en presencia de un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter o ácido trifluoroacético, (2) tratamiento con yodotrimetilsilano o (3) tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, borohidruros, tales como borohidruro de sodio, triacetoxiborohidruro de sodio, etc., hidruros de aluminio, tales como hidruro de litio y aluminio, etc.) en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido fuerte, tal como ácido trifluoroacético, etc., un ácido de Lewis, tal como cloruro de aluminio, etc.).
(2) Entre el compuesto de fórmula VII, el compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2- puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000016_0002
en el que R16 es un átomo de halógeno y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El presente procedimiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (h), tal como se mencionó anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula VII-c puede prepararse tratando el compuesto de fórmula XXXIII con un reactivo halogenante (por ejemplo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo, cloruro de oxalilo, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, tetracloruro de carbono, tetrahidrofurano, tolueno, etc.) o en ausencia de un disolvente, para dar el compuesto de fórmula XXXII, condensando posteriormente este compuesto con el compuesto de fórmula XXXI en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, tetracloruro de carbono, dicloroetano, etc.) en presencia de un ácido de Lewis (por ejemplo, cloruro de aluminio, cloruro de zinc, tetracloruro de titanio, etc.), para dar el compuesto de fórmula XXX y adicionalmente reduciendo el compuesto obtenido.
La reacción de reducción puede llevarse a cabo tratando con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), en presencia de un ácido (por ejemplo, un ácido de Lewis, tal como complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc. y un ácido orgánico fuerte, tal como ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, etc.), o tratando con una hidrazina en un disolvente adecuado (por ejemplo, etilenglicol, etc.) en presencia de una base (por ejemplo, hidróxido de potasio, etc.).
(3) Entre los compuestos de fórmula VII, el compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2- puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000017_0001
en el que R17 es un grupo alquilo inferior y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula VII-c puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula XXXV con el compuesto de fórmula XXXIV para dar el compuesto de fórmula XXX y posteriormente reduciendo el compuesto obtenido. La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, el compuesto de fórmula (XXV) se somete a litiación con un alquil-litio (por ejemplo, terc-butil-litio, n-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.) y posteriormente, haciendo reaccionar el producto resultante con el compuesto (XXIV).
La reacción de reducción puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (a). Concretamente, puede llevarse a cabo tratando el compuesto de fórmula XXX con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.), en presencia de un ácido (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc.).
(4) Entre el compuesto de fórmula VII, el compuesto en el que X es un átomo de carbono e Y es -CH2- puede prepararse mediante un método, tal como se muestra en el siguiente esquema:
Figure imgf000017_0002
en el que R18 es un grupo alquilo inferior y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
Concretamente, el compuesto de fórmula VII-c puede prepararse acoplando el compuesto de fórmula XXVIII con el compuesto de fórmula XXXVI para dar el compuesto de fórmula XXX y posteriormente reduciendo el compuesto. El presente procedimiento puede llevarse a cabo de manera similar a la etapa (3). Concretamente, el compuesto de fórmula (XXVIII) se somete a litiación con un alquil-litio (por ejemplo, terc-butil-litio, n-butil-litio, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano, etc.) y posteriormente, haciendo reaccionar el producto resultante con el compuesto (XXXVI) para dar el compuesto de fórmula (XXX). Posteriormente, se trata el compuesto de fórmula XXX con un reactivo de silano (por ejemplo, trietilsilano, etc.) en un disolvente adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, diclorometano, etc.) en presencia de un ácido (por ejemplo, complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter, etc.), para dar el compuesto de fórmula (VII-c).
El compuesto de fórmula XIV en el que el anillo A es un anillo de benceno se da a conocer en el documento WO 01/27128.
El compuesto de fórmula VI se da a conocer en el documento WO 01/27128 o en Benhaddu, S. Czernecki et al., Carbohydr. Res., vol. 260, págs. 243-250, 1994.
El compuesto de fórmula VIII puede prepararse a partir de D-(+)-glucono-1,5-lactona según el método dado a conocer en el documento USP 6515117.
El compuesto de fórmula X y el compuesto de fórmula XI pueden prepararse mediante el siguiente esquema de reacción:
Figure imgf000018_0001
en el que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
En primer lugar, el compuesto de fórmula XXXVII se somete a litiación con t-butil-litio en un disolvente adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano, etc.) con enfriamiento (por ejemplo, -78 °C), seguido por hacerlo reaccionar con borato de trimetilo para dar el compuesto de fórmula X.
Entonces, se hace reaccionar el compuesto de fórmula X con un 1,2-diol (por ejemplo, pinacol, etc.) o 1,3-diol (por ejemplo, 2,4-dimetil-2,4-pentanodiol, etc.) para dar el compuesto de fórmula XI.
Los otros compuestos de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse fácilmente mediante un método habitual bien conocido para el experto habitual en este campo.
La invención reivindica el procedimiento, tal como se reivindica en las reivindicaciones 16 a 18, y el producto intermedio según la reivindicación 19.
A continuación en el presente documento, se ilustrará la presente invención mediante ejemplos y ejemplos de referencia, pero no debe interpretarse que la presente invención se limita a los mismos.
Ejemplo de referencia 1: 1-(B-D-glucopiranosil)-3-(5-etil-2-tienil-metil)benceno
Figure imgf000018_0002
En el esquema anterior, Me es un grupo metilo, Et es un grupo etilo, TMSO y OTMS son un grupo trimetilsililoxilo. (1) Se disolvió 3-bromo-(5-etil-2-tienilmetil)benceno 1 (211 mg) en tetrahidrofurano (2 ml)-tolueno (4 ml) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 0,29 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Entonces se añadió gota a gota una disolución de 2,3,4,6-tetraquis-O-trimetilsilil-D-glucono-1,5-lactona 2 (véase el documento USP 6.515.117) (233 mg) en tolueno (5 ml) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante una hora para dar el compuesto de lactol 3. Sin aislar este compuesto, se añadió una disolución de ácido metanosulfónico (0,1 ml) en metanol (5 ml) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Con enfriamiento con hielo, a la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) para dar el compuesto de metil éter 4 (136 mg) del lactol. APCI-masas m/Z 412 (M+NH4 ).
(2) Se enfrió una disolución del compuesto de metil éter 4 anterior (100 mg) en diclorometano (5 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota sucesivamente triisopropilsilano (0,16 ml) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (0,10 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos y se calentó. Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1 hora y 20 minutos y entonces se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 2 horas. Con enfriamiento con hielo, se añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) para dar el 1-(P-D-glucopiranosil)-3-(5-etil-2-tienilmetil)benceno 5 deseado (59 mg). APCI-masas m/Z 382 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 2: 5-(B-D-glucopiranosil)-1-(4-etilfenil-metil)-1H-piridin-2-ona
Figure imgf000019_0001
En el esquema anterior, tBu es un grupo terc-butilo, OTIPS es un grupo triisopropilsililoxilo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se disolvieron 5-bromo-1-(4-etilfenilmetil)-1H-piridin-2-ona 6 (293 mg) y éster del ácido borónico de glucal 7 (1,0 g) en dimetoxietano (5 ml). A la mezcla se le añadieron dicloruro de bis(trifenil)fosfina-paladio (II) (35 mg) y carbonato de sodio 2 M (2,5 ml) y se calentó la mezcla con agitación a reflujo bajo atmósfera de argón durante 5 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó la disolución de reacción con acetato de etilo y se lavó con agua. Se recogió la fase orgánica, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5 -70:30) para dar derivado de glucal 8 (276 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 654 (M+H). (2) Se enfrió una disolución de derivado de glucal 8 (260 mg) en tetrahidrofurano (5 ml) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de complejo de borano ■ tetrahidrofurano (disolución en tetrahidrofurano 1,13 M, 1,06 ml) y se agitó la disolución de reacción a la misma temperatura durante la noche. Se añadió una mezcla de una disolución de peróxido de hidrógeno acuosa (31 %, 5,0 ml) y disolución de hidróxido de sodio acuosa 3 N (5,0 ml) a la disolución de reacción y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. A la mezcla se le añadió disolución de tiosulfato de sodio acuosa al 20 % (30 ml) y se extrajo la mezcla con éter. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 96:4-66,34) para dar compuesto C-glucósido 9 (59 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 672 (M+H).
(3) Se disolvió el compuesto C-glucósido 9 anterior (55 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) y al mismo se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (disolución en tetrahidrofurano 1,0 M, 0,41 ml). Se calentó la mezcla con agitación a reflujo durante 3 horas bajo atmósfera de argón y se enfrió la disolución de reacción hasta temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-88:12) para dar la 5-(P-D-glucopiranosil)-1-(4-etilfenilmetil)-1H-piridin-2-ona 10 deseada (10 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 376 (M+H).
Ejemplo de referencia 3: 1-(B-D-glucopiranosil)-3-(benzorb1tiofen-2-ilmetil)benceno
Figure imgf000020_0001
En el esquema anterior, Bn es un grupo bencilo.
(1) Se disolvió p-m-bromofenil-tetra-O-bencil-C-glucósido 11 (véase el documento WO 01/27128) (1,00 g) en dietil éter (60 ml) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota t-butil-litio (disolución en pentano 1,49 M, 0,99 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos. Entonces se añadió gota a gota una disolución de 2-formilbenzo[b]tiofeno (286 mg) en dietil éter (2 ml) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con dietil éter, se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10-50:50) para dar el compuesto de alcohol 12 (835 mg). APCI-masas m/Z 780 (M+NH4).
(2) Se enfrió una disolución del compuesto de alcohol 12 anterior (820 mg) en diclorometano (15 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota sucesivamente trietilsilano (0,52 ml) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (0,20 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. A la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con diclorometano. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 94:6-75:25) para dar el compuesto 13 (703 mg). APCI-masas m/Z 764 (M+NH4).
(3) Se enfrió una disolución del compuesto 13 anterior (690 mg) en diclorometano (20 ml) hasta 0 °C y se añadió yodotrimetilsilano (0,66 ml) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se repitieron la adición de yodotrimetilsilano y la agitación a temperatura ambiente de la misma manera 3 veces. Se sumó la cantidad total del yodotrimetilsilano hasta 2,64 ml. Con enfriamiento con hielo, se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con dietil éter dos veces y se lavó con una disolución de tiosulfato de sodio acuosa. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-89:11) para dar el 1-(P-D-glucopiranosil)-3-(benzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno 14 deseado (180 mg). APCI-masas m/Z 404 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 4: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-cloro-2-tien¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno
Figure imgf000021_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se enfrió una disolución de 2-clorotiofeno (447 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 2,61 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 5-bromo-2-metilbenzaldehído 15 (750 mg) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos para dar el compuesto 16. Se añadió tolueno (30 ml) y a la misma se le añadió gota a gota, además, n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 2,37 ml). Se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 30 minutos y se añadió gota a gota una disolución de 2,3,4,6-tetraquis-O-trimetilsilil-D-glucono-1,5-lactona 2 (véase el documento USP 6.515.117) (1,76 g) en tolueno (5 ml) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante una hora y media para dar el compuesto de lactol 17. Posteriormente, se añadió una disolución de ácido metanosulfónico (1,22 ml) en metanol (25 ml) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. A la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto de metil éter 18 en bruto, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se enfrió una disolución del compuesto de metil éter 18 en bruto anterior en diclorometano (25 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota sucesivamente trietilsilano (3,01 ml) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (2,39 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 0 °C y se agitó a la misma temperatura durante 3 horas. A la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-92:8) para dar el 1-(P-D-glucopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 19 deseado (183 mg). APCI-masas m/Z 402/404 (M+NH4).
De manera similar al método dado a conocer en cualquiera de los ejemplos de referencia 1 a 4 anteriores, se prepararon los compuestos mostrados en la tabla 1 a continuación a partir de los materiales de partida correspondientes. Los números mostrados en la columna de “método de preparación” en la tabla indican el número del ejemplo de referencia, según el cual se llevó a cabo la preparación.
Tabla 1
Figure imgf000022_0001
Figure imgf000023_0001
Figure imgf000024_0001
continuación
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000026_0001
continuación
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
continuación
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000031_0001
continuación
Figure imgf000032_0001
continuación
Figure imgf000033_0002
Ejemplo de referencia 103: 1-(B-D-glucop¡ranosil)-3-(benzot¡azol-2-¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno
Figure imgf000033_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se disolvió 1-(benzotiazol-2-ilmetil)-5-bromo-2-metilbenceno 20 (495 mg) en tetrahidrofurano (5 ml)-tolueno (10 ml) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota n-butillitio (disolución en hexano 2,44 M, 0,67 ml) y sucesivamente se añadió gota a gota t-butil-litio (disolución en pentano 2,44 M, 1,57 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 10 minutos y entonces se añadió gota a gota una disolución de 2,3,4,6-tetraquis-O-trimetilsilil-D-glucono-1,5-lactona 2 (véase el documento USP 6.515.117) (2,17 g) en tolueno (5 ml) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 15 minutos para dar el compuesto de lactol 21. Sin aislar este compuesto, se añadió una disolución de ácido metanosulfónico (1,5 ml) en metanol (25 ml) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Con enfriamiento con hielo, a la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto de metil éter 22, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se enfrió una disolución del compuesto de metil éter 22 anterior en diclorometano (20 ml)-acetonitrilo (10 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota sucesivamente trietilsilano (1,24 ml) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (0,99 ml). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Con enfriamiento con hielo, se añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se extrajo el residuo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-85:15) para dar 1-(P-D-glucopiranosil)-3-(benzotiazol-2-ilmetil)-4-metilbenceno 23 (200 mg) como un polvo incoloro. APCl-masas m/Z 402 (M+H).
De manera similar al ejemplo de referencia 103, se prepararon los compuestos mostrados en la tabla 2 a continuación a partir de los materiales de partida correspondientes.
Tabla 2
Figure imgf000034_0001
Ejemplo de referencia 106: 1-(B-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(1-oxibenzo[b1tiofen-2-ilmetil)benceno
Figure imgf000035_0001
En el esquema anterior, AcO y OAc son un grupo acetiloxilo.
(1) Se disolvió el compuesto 24 (9,61 g) obtenido en el ejemplo de referencia 31 en cloroformo (100 ml) y a la mezcla se le añadieron anhídrido acético (21,6 ml), piridina (18,5 ml) y 4-dimetilaminopiridina (128 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 días. Entonces se evaporó el cloroformo a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 ml). Se lavó la disolución sucesivamente con disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %, agua, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se trató con carbón activado. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se cristalizó el residuo en etanol para dar el compuesto de tetraacetato 25 (6,14 g). APCI-masas m/Z 606/608 (M+NH4).
(2) Se disolvió el compuesto de tetraacetato 25 anterior (1,00 g) en diclorometano (20 ml) y, con enfriamiento con hielo, se añadió ácido m-cloroperbenzoico (439 mg) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió adicionalmente ácido m-cloroperbenzoico a la misma y se agitó la mezcla otra vez a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó la mezcla de reacción sucesivamente con disolución de tiosulfato de sodio acuosa al 10 %, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 2:1-1:2) para dar el compuesto de sulfóxido 26 (295 mg). APCI-masas m/Z 622/624 (M+NH4).
(3) Se disolvió el compuesto de sulfóxido 26 anterior (293 mg) en una mezcla de metanol (10 ml)-tetrahidrofurano (5 ml) y se añadió metóxido de sodio (disolución en metanol al 28 %, 2 gotas) al mismo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 9:1) para dar 1-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(1-oxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno como un polvo de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 454/456 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 107: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(1.1-d¡oxibenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se preparó el compuesto objetivo de manera similar al ejemplo 106. APCI-masas m/Z 470/472 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 108: 3,5-dimetil-4-(4-etilfenilmetil)-1-(B-D-glucopiranosil)pirazol
Figure imgf000036_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se disolvieron 3-(4-etilfenilmetil)-2,4-pentanodiona 28 (700 mg) y 2,3,4,6-tetra-O-bencil-a,B-D-glucosahidrazona 29 (1,70 g) (véase Schmidt, R. R. et al., Liebigs Ann. Chem. 1981, 2309) en tetrahidrofurano (20 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas bajo atmósfera de argón. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en tolueno (20 ml) y se calentó la mezcla con agitación a reflujo durante 2 horas. Se dejó la mezcla hasta que se enfrió y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10-65:35) para dar 3,5-dimetil-4-(4-etilfenilmetil)-1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosil)pirazol 30 (299 mg) como un semisólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 737 (M+H).
(2) Se disolvió el compuesto de tetrabencilo 30 anterior (294 mg) en una mezcla de etanol (5 ml) y tetrahidrofurano (4 ml) y a la misma se le añadió hidróxido de paladio (100 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 16 horas bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en dietil éter para dar el 3,5-dimetil-4-(4-etilfenilmetil)-1-(P-D-glucopiranosil)pirazol 31 deseado (118 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 377 (M+H).
Ejemplo de referencia 109: 4-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-1,2.3-tr¡azol
Figure imgf000037_0001
En el esquema anterior, n-Bu es un grupo n-butilo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente. (1) Se agitó una disolución de 4-(bromometil)-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-1,2,3-triazol 32 (500 mg) (véase Federico G. H. et al., J. Med. Chem. (1979) 29, 496), tri-n-butil(4-etilfenil)estaño 33 (604 mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (59 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) con calentamiento a 70 °C durante 12 horas bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y entonces se añadió una disolución de fluoruro de potasio acuosa a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se lavó el filtrado con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10-50:50) para dar 4-(4-etilfenilmetil)-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-1,2,3-triazol 34 (90 mg) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 518 (M+H).
(2) A partir del compuesto de tetraacetato 34 anterior, se preparó el 4-(4-etilfenilmetil)-1-(P-D-glucopiranosil)-1,2,3-triazol 35 deseado de manera similar al ejemplo de referencia 106-(3) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 350 (M+H).
Ejemplo de referencia 110: 4-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-1-(B-D-glucop¡ranosil)p¡razol
Figure imgf000037_0002
En el esquema anterior, TMS es un grupo trimetilsililo y los otros símbolos son tal como se definieron anteriormente. (1) A una disolución de 4-(4-etilfenilmetil)pirazol 36 (495 mg) en acetonitrilo (2,0 ml) se le añadió N,O bis(trimetilsiMl)acetamida (1,05 ml) y se agitó la mezcla con calentamiento a 60 °C durante 2,5 horas bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 4-(4-etilfenilmetil)-1-trimetilsililpirazol 37 en bruto, que se usó en la reacción posterior sin purificación adicional.
(2) Se disolvió el compuesto de N-sililo 37 anterior en dicloroetano (7,0 ml) y al mismo se le añadieron polvo de tamiz molecular 4A (500 mg), 1,2,3,4,6-penta-O-acetil-p-D-glucopiranosa 38 (1,04 g) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,51 ml). Se agitó la mezcla con calentamiento a 80 °C durante 3 horas bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se eliminaron por filtración los materiales insolubles. Posteriormente, se vertió el filtrado en una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla dos veces con diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20-50:50) para dar 4-(4-etilfenilmetN)-1-(2,3,4,6-tetra-O-acetN-p-D-glucopiranosil)pirazol 39 (610 mg) como un semisólido incoloro. APCI-masas m/Z 517 (M+H).
(3) A partir del compuesto de tetraacetato 39 anterior, se preparó el 4-(4-etilfenilmetil)-1-(P-D-glucopiranosil)pirazol 40 deseado de manera similar al ejemplo de referencia 106-(3) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 349 (M+H).
Ejemplo de referencia 118: 3-RS-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-1-(B-D-glucop¡ranosil)-2.3-d¡h¡dro¡ndol
Figure imgf000038_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) A una suspensión de hidróxido de potasio en polvo (953 mg) y sulfato de sodio (6,0 g) en acetonitrilo (50 ml) se le añadió 3-(4-etilfenilmetil)-1H-indol 41 (500 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora bajo atmósfera de argón. A la mezcla de reacción se le añadió una disolución de bencilcloro-a-D-glucosa 42 (3,0 g) (véase Cicchillo R. M. et al., Carbohydrate Research (2000) 328, 431) en acetonitrilo (20 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en disolución de ácido clorhídrico acuosa 2 N y se extrajo la mezcla con dietil éter. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-85:15) para dar 3-(4-etilfenilmetil)-1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-ap-D-glucopiranosil)-1H-indol 43 (1,04 g) como un jarabe de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 758 (M+H).
(3) A partir del compuesto de tetrabencilo 43 anterior, se preparó el 3-RS-(4-etilfenilmetil)-1-(P-D-glucopiranosil)-2,3-dihidroindol 44 deseado de manera similar al ejemplo de referencia 108-(2) como un polvo de color rosa pálido. APCI-masas m/Z 400 (M+H).
Ejemplo de referencia 119: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(2-p¡rim¡d¡n¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Figure imgf000039_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) A una disolución de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico 45 (1,22 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (20 ml)-tolueno (20 ml) se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 4,26 ml) a -78 °C bajo atmósfera de argón. Se agitó la mezcla a -78 °C durante 30 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucolactona 46 (2,16 g) en tolueno (10 ml) y se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 2 horas. A la mezcla se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se acidificó la mezcla de reacción mediante la adición de disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto 47 en bruto como un aceite, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se disolvió el compuesto 47 en bruto anterior en diclorometano (30 ml) y al mismo se le añadieron gota a gota triisopropilsilano (2,46 ml) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (1,52 ml) a -78 °C. Posteriormente, se agitó la mezcla a 0 °C durante una hora y a la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se agitó la mezcla adicionalmente durante 20 minutos. Se acidificó la mezcla de reacción mediante la adición de disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:1-50:1) para dar el compuesto 48 (1,41 g) como un aceite.
(3) Se disolvió el compuesto 48 (1,41 g) en diclorometano (10 ml) y al mismo se le añadió cloruro de oxalilo (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el cloruro de ácido correspondiente. Se disolvió el compuesto en cloroformo (10 ml) y se añadió gota a gota a una disolución de clorhidrato de N,O-dimetilhidroxiamina (390 mg) y trietilamina (1,12 ml) en cloroformo (10 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se lavó la mezcla de reacción sucesivamente con disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %, agua, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1-2:1) para dar el compuesto 49 (784 mg) como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 739/741 (M+NH4).
(4) Se disolvió el compuesto 49 (1,22 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota hidruro de diisobutilaluminio (disolución en tolueno 1,0 M, 4,2 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 3 horas. A la misma se le añadió disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar el compuesto 50 (771 mg) como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 680/682 (M+NH4).
(5) Se disolvió 2,5-dibromotiofeno 51 (1,31 g) en tetrahidrofurano (30 ml) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,59 M, 2,01 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. A la misma se le añadió gota a gota una disolución del compuesto 50 anterior (2,40 g) en tetrahidrofurano (15 ml) y se agitó la mezcla a -78 °C durante 2 horas. A la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1-4:1) para dar el compuesto 52 (2,62 mg) como un aceite de color marrón pálido. APCI-masas m/Z 842/844 (M+NH4).
(6) Se trató el compuesto 52 de manera similar al ejemplo de referencia 3-(2) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenceno 53 como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 826/828 (M+NH4).
(7) Se agitó un disolución mezclada del 1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenceno 53 anterior (200 mg), tri-n-butil(2-pirimidinil)estaño 54 (137 mg) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (9 mg) en N-metil-2-pirrolidinona (5 ml) a 100 °C durante 7 horas bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y posteriormente con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 4:1-2:1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil)benceno 55 (93 mg) como un aceite de color marrón pálido. APCI-masas m/Z 826/828 (M+NH4).
(8) A una disolución del 1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil)benceno 55 anterior (90 mg) en etanotiol (1,5 ml) se le añadió complejo de trifluoruro de boro ■ éter (0,42 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la mezcla otra vez hasta 0 °C y a la misma se le añadieron una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y una disolución de tiosulfato de sodio acuosa. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y tetrahidrofurano y se secó el extracto sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1-9:1) para dar el 1-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(2-pirimidinil)-2-tienilmetil)benceno 56 deseado (27 mg) como un polvo de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 449/451 (M+H).
Ejemplo 120: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-3-(6-(2-fluoro-3-p¡rid¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno
Figure imgf000040_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se trató el compuesto 19 obtenido en el ejemplo de referencia 4 de manera similar al ejemplo de referencia 106-(1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 57 como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 570/572 (M+NH4).
(2) Se agitó una disolución del 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 57 anterior (200 mg), ácido 6-fluoropiridin-3-borónico 58 (117 mg), aducto de tri-terc-butilfosfina ■ ácido tetrafluorobórico (24 mg), fluoruro de potasio (80 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (27 mg) en tetrahidrofurano (8 ml) a temperatura ambiente durante 2 días bajo atmósfera de argón. A la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10-70:30) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 59 (44 mg) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 631 (M+NH4).
(3) Se disolvió el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 59 anterior (39 mg) en 1,4-dioxano (4 ml)-tetrahidrofurano (4 ml) y al mismo se le añadió hidróxido de sodio 2 N (2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se acidificó la mezcla mediante la adición de una disolución de ácido cítrico acuosa y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y entonces se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el 1-(p-D-glucopiranosil)-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 60 deseado (34 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 463 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 121: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(2-(5-fenil-2-t¡en¡l)et¡l)benceno
Se obtuvo el compuesto objetivo de manera similar al ejemplo de referencia 1, a partir de 5-bromo-2-cloro-1-(2-(5-fenil-2-tienil)etil)benceno. ApCI-masas m/Z 478/480 (M+NH4).
Ejemplo 122: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3-d¡met¡lam¡nofenil)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno
(1) Se usaron 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 57 obtenido en el ejemplo 120 (1) y ácido 3-dimetilaminofenilborónico y se trataron de manera similar al ejemplo 120-(2) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-dimetilaminofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno. APCI-masas m/Z 638 (M+H).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-dimetilaminofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 106-(3) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 470 (M+H).
Ejemplo 123:
1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-cianofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se calentó una disolución mezclada de 1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenceno 53 (1,24 g) obtenido en el ejemplo de referencia 119-(6), ácido 3-cianofenilborónico (270 ml), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (54 mg) y disolución de carbonato de sodio acuosa 2 M (2,3 ml) en 1,2-dimetoxietano (12 ml) a reflujo durante 4 horas. Se diluyó la mezcla con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la mezcla sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =7:1-5:1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)benceno (1,12 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 849/851 (M+NH4).
(2) Se usó el 1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)benceno anterior y se trató de manera similar al ejemplo de referencia 3-(3) para dar el compuesto objetivo como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 489/491 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 124: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-met¡l-3-(5-(5-p¡r¡m¡d¡n¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se calentó una disolución mezclada de 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 57 (600 mg) obtenido en el ejemplo 120-(1), tri-n-butil(5-pirimidinil)estaño (600 mg), aducto de triterc-butilfosfina ■ ácido tetrafluorobórico (116 mg), fluoruro de cesio (414 mg) y tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (91 mg) en 1,4-dioxano (18 ml) a reflujo a 100 °C durante 3 horas bajo atmósfera de argón. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se diluyó el filtrado con acetato de etilo y se lavó con salmuera. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 75:25-40:60) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(5-(5-pirimidinil)-2-tienilmetil)benceno (266 mg) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 597 (M+H).
(2) Se usó el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(5-(5-pirimidinil)-2-tienilmetil)benceno anterior y se trató de manera similar al ejemplo de referencia 106-(3) para dar el compuesto objetivo como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 429 (M+H).
Ejemplo de referencia 125: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(2-fen¡l-5-t¡azol¡lmet¡l)benceno
Se preparó el compuesto objetivo de manera similar al ejemplo de referencia 1, partiendo de 5-bromo-2-cloro-1-(2-fenil-5-tiazolilmetil)benceno. ApCI-masas m/Z 448/450 (M+H).
Ejemplo de referencia 126: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se usó 1-(P-D-glucopiranosil)-4-doro-3-(5-doro-2-tienilmetil)benceno obtenido en el ejemplo 19 y se trató de manera similar al ejemplo de referencia 106-(1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-doro-2-tienilmetil)benceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 590/592 (M+NH4).
(2) Se usaron el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-cloro-2-tienilmetil)benceno anterior y trin-butil(3-piridil)estaño y se trataron de manera similar al ejemplo de referencia 124 para dar el compuesto objetivo como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 448/450 (M+H).
Ejemplo 127: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3-c¡anofenil)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno
(1) Se usaron 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-cloro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 57 obtenido en el ejemplo 120-(1) y ácido 3-cianofenilborónico y se trataron de manera similar al ejemplo 120-(2) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno. APCI-masas m/Z 637 (M+NH4).
(2) Se usó el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno anterior y se trató de manera similar al ejemplo de referencia 106-(3) para dar el compuesto objetivo como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 469 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 128: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-p¡raz¡n¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Figure imgf000042_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se enfrió una disolución de bromuro de mesitilo (4,74 g) en tetrahidrofurano (100 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota t-butil-litio (disolución en pentano de 1,43 M, 33 ml). Se agitó la mezcla a de -30 a -20 °C durante una hora y entonces se añadió gota a gota una disolución mezclada de 5-bromo-2-clorobenzoato de t-butilo 61 (4,94 g) y 2,3,4,6-tetraquis-O-trimetilsilil-D-glucono-1,5-lactona 2 (véase el documento USP 6.515.117) (11,10 g) en tetrahidrofurano (70 ml) a la misma a -78 °C. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora para dar el compuesto 62. Sin aislar este compuesto, se añadió una disolución de ácido metanosulfónico (3,75 ml) en metanol (50 ml) a la disolución de reacción y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada a 0 °C y se extrajo la mezcla con acetato de etilo dos veces. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 19:1) para dar un compuesto de metil éter 63 (4,55 g) del lactol como un polvo de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 422/424 (M+NH4).
(2) Se trató el compuesto 63 de manera similar al ejemplo de referencia 106-(1) para dar el compuesto 64. APCI-masas m/Z 590/592 (M+NH4).
(3) Se agitó una disolución del compuesto 64 anterior (7,10 g) en ácido fórmico (50 ml) a 50 °C durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se sometió el residuo a destilación azeotrópica con tolueno, dos veces, para dar el compuesto 65 como un polvo incoloro. Sin purificación adicional, se disolvió este compuesto en diclorometano (50 ml). Al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (1,3 ml) y N,N-dimetilformamida (una gota) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el cloruro de ácido correspondiente, que se disolvió en dicloroetano (50 ml), sin purificación adicional. A la disolución se le añadió 2-bromotiofeno 66 (2,63 g) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C. A la misma se le añadió gradualmente cloruro de aluminio (8,26 g) y posteriormente se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con agua, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =10:1-5:1) para dar el compuesto 67 (7,01 g) como un polvo de color amarillento pálido. APCI-masas m/Z 678/680 (M+NH4).
(4) Se disolvió el compuesto de cetona 67 anterior (7,01 g) en etanol (50 ml) y al mismo se le añadió borohidruro de sodio (401 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la disolución sucesivamente con agua, disolución de ácido clorhídrico acuosa 2 N, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto 68 como un polvo de color amarillo pálido, que se disolvió en metanol (50 ml) sin purificación adicional. A la disolución, se le añadió metóxido de sodio (disolución en metanol al 28 %, 5 gotas) y entonces se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar un compuesto desacetilado 69 como un polvo de color amarillo pálido. Sin purificación adicional, se disolvió en diclorometano (170 ml) - acetonitrilo (70 ml) y al mismo se le añadió trietilsilano (10,2 ml) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C. Al mismo se le añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (8,1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó el extracto sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 1-(P-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenceno 70 en bruto como un polvo de color marrón pálido. Sin purificación adicional, se disolvió en diclorometano (30 ml) y al mismo se le añadieron anhídrido acético (10,0 ml), piridina (8,57 ml) y 4-dimetilaminopiridina (258 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó la disolución sucesivamente con agua, disolución de ácido clorhídrico acuosa 1 N, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la disolución sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en metanol para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenceno 71 (3,17 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 634/636 (M+NH4).
(5) Se disolvió el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenceno 71 anterior (600 mg) en 1,4-dioxano (11 ml). Al mismo se le añadieron tri-n-butil(pirazinil)estaño 72 (720 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (206 mg) y yoduro de cobre (I) (51 mg) y se agitó la mezcla con calentamiento a 100 °C durante 1,5 horas, con irradiación mediante microondas (500 W). Se diluyó la mezcla con acetato de etilo, se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se lavó el filtrado con agua. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =75:25-30:70) y se cristalizó en hexano-dietil éter para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-pirazinil-2-tienilmetil)benceno 73 (263 mg) como cristales de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 617/619 (M+H).
(6) Se usó el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-pirazinil-2-tienilmetil)benceno 73 anterior y se trató de manera similar al ejemplo de referencia 106-(3) para dar el 1-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-pirazinil-2-tienilmetil)benceno 74 deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 449/451 (M+H).
Ejemplo de referencia 129: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(6-etox¡benzo[b1t¡ofen-2-ilmet¡l)benceno
Se usó 5-bromo-2-cloro-1-(6-etoxibenzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno y se trató de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 482/484 (M+NH4).
Ejemplo 130: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3-d¡fluorometilfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno
(1) Se usaron 1-(2,3,4,-6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-doro-2-tienilmetil)-4-metilbenceno 57 obtenido en el ejemplo 120-(1) y ácido 3-formilfenilborónico y se trataron de manera similar al ejemplo 120-(2) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno. APCI-masas m/Z 640 (M+NH4).
(2) Se disolvió el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-formilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno anterior (100 mg) en diclorometano (2 ml) y al mismo se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (0,30 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua a la mezcla y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y entonces se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo =9:1-1:1) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno (82 mg). APCI-masas m/Z 662 (M+NH4).
(3) Se usó el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno obtenido anteriormente y se trató de manera similar al ejemplo 120-(3) para dar el 1-(P-D-glucopiranosil)-3-(5-(3-difluorometilfenil)-2-tienilmetil)-4-metilbenceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 494 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 131: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(6-fenil-3-p¡r¡d¡lmet¡l)benceno
Se usó 5-bromo-2-cloro-1-(6-fenil-3-piridilmetil)benceno y se trató de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 442/444 (M+H).
De manera similar al método dado a conocer en cualquiera de los ejemplos o ejemplos de referencia anteriores, se prepararon los compuestos mostrados en la tabla 4 a continuación a partir de los materiales de partida correspondientes. Los números mostrados en la columna de “método de preparación” en la tabla indican el número de ejemplo o número de ejemplo de referencia según el cual se llevó a cabo la preparación de manera similar.
Tabla 4
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Ejemplo de referencia 157: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(6-¡soprop¡lox¡benzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(6-¡soprop¡lox¡benzo[b]t¡ofen-2-¡l iTi et¡l)benceno de manera s¡m¡lar al ejemplo de referenc¡a 1 para dar el compuesto objet¡vo. APCI-masas m/Z 496/498 (M+NH4).
Ejemplo de referenc¡a 158: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-met¡l-3-(2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se d¡solv¡ó 1-(2,3,4,6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-cloro-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno 57 (12,0 g) obten¡do en el ejemplo 120-(1) en tetrah¡drofurano (120 ml) y metanol (360 ml) y al m¡smo se le añad¡eron tr¡et¡lam¡na (24,2 ml) y catal¡zador de palad¡o al 10 % sobre carbono (húmedo, 3,6 g) y se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante 18 horas bajo atmósfera de h¡drógeno a pres¡ón normal. Se el¡m¡naron por f¡ltrac¡ón los mater¡ales ¡nsolubles, se lavaron con tetrah¡drofurano y se evaporó el f¡ltrado a pres¡ón reduc¡da. Se d¡solv¡ó el res¡duo en cloroformo, se lavó sucesivamente con una d¡soluc¡ón de ác¡do cítr¡co acuosa al 5 %, una d¡soluc¡ón de h¡drogenocarbonato de sod¡o acuosa saturada y agua y se secó sobre sulfato de sod¡o. Se evaporó el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da y se recr¡stal¡zó el res¡duo en etanol para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-met¡l-3-(2-t¡en¡lmet¡l)benceno (7,79 g) como cr¡stales ¡ncoloros. APCI-masas m/Z 536 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)benceno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 106-(3) para dar el 1-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)benceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 368 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 159: 1-(p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenceno
(1) Se disolvió 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-metil-3-(2-tienilmetil)benceno (11,08 g) obtenido en el ejemplo de referencia 158-(1) en cloroformo (100 ml) y al mismo se le añadió gota a gota a 0 °C una disolución de bromo (3,71 g) en cloroformo (13 ml). Se agitó la mezcla a 0 °C durante 1,5 horas y entonces a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió la mezcla en una disolución de tiosulfato de sodio acuosa al 10 % y una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla dos veces con cloroformo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:20-67:33) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenceno (7,13 g) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 614/616 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenceno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 106-(3) para dar el 1-(p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenceno deseado como un polvo incoloro. APCl-masas m/Z 446/448 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 160: 1-(B-D-glucopiranos¡l)-3-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-feniltiofeno y 3-bromobenzaldehído de manera similar al ejemplo de referencia 4 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 430 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 161: 1-(B-D-glucop¡ranosil)-3-(5-c¡ano-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno
(1) Se disolvió 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenceno (500 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 159-(1) en N,N-dimetilacetamida (10 ml) y al mismo se le añadieron cianuro de zinc (98 mg), tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (77 mg), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (47 mg) y polvo de zinc (14 mg). Se calentó la mezcla con agitación a 120 °C durante la noche. Se enfrió la disolución de reacción, se diluyó con acetato de etilo y agua y se eliminaron por filtración los materiales insolubles. Se lavó la fase orgánica del filtrado dos veces con agua y sucesivamente se lavó con salmuera. Tras secar la misma sobre sulfato de sodio, se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-50:50) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-ciano-2-tienilmetil)-4-metilbenceno (207 mg) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 561 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-ciano-2-tienilmetil)-4-metilbenceno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 106-(3) para dar el 1-(p-D-glucopiranosil)-3-(5-ciano-2-tienilmetil)-4-metilbenceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 393 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 162: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-fluoro-3-(5-(2-p¡r¡dil)-2-t¡en¡lmet¡l)naftaleno
Se trató 4-bromo-1-fluoro-2-(5-(2-piridil)-2-tienilmetil)naftaleno de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 482 (M+H).
Ejemplo de referencia 163: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-tien¡lmet¡l)-4-clorobenceno
Se trató 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenceno 71 obtenido en el ejemplo de referencia 128-(4) de manera similar al ejemplo 106-(3) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 466/468 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 164: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-met¡l-3-(5-(2-p¡rim¡d¡n¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenceno obtenido en el ejemplo de referencia 159-(1) y tri-n-butil-(2-pirimidinil)estaño 54 de manera similar al ejemplo de referencia 128-(5) y (6) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 429 (M+H).
Ejemplo de referencia 165: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-met¡l-3-(5-(2-tiazol¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-metilbenceno obtenido en el ejemplo 159-(1) y tri-n-butil(2-tiazolil)estaño de manera similar al ejemplo de referencia 128-(5) y (6) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 434 (M+H).
Ejemplo de referencia 166: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(6-etil-3-p¡r¡d¡lmet¡l)benceno
Se trató 5-bromo-2-doro-1-(6-etil-3-piridilmetil)benceno de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 394/396 (M+H).
Ejemplo de referencia 167: 1-(B-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(6-etilbenzo[b1tiofen-2-ilmetil)benceno
Se trataron 6-etilbenzo[b]tiofeno y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar al ejemplo de referencia 4 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 466/468 (M+H).
Ejemplo 168: 1-(B-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)benceno
(1) Se disolvió 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenceno 71 (500 mg) obtenido en el ejemplo de referencia 128-(4) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) y al mismo se le añadieron ácido 6-fluoropiridin-3-borónico 58 (228 mg), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (94 mg) y fluoruro de cesio (738 mg). Se calentó la mezcla a reflujo durante 30 minutos. Se vertió la disolución de reacción en una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 75:25-60:40) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)benceno (454 mg) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 634/636 (M+H).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)benceno anterior de manera similar al ejemplo de referencia 106-(3) para dar el 1-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil)benceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 483 (M+NH4), 466 (M+H).
Ejemplo 169: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-metox¡-3-pir¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenceno 71 obtenido en el ejemplo de referencia 128-(4) y ácido 6-metoxipiridin-3-borónico de manera similar al ejemplo 168 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 478/480 (M+H).
Ejemplo 170: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-metox¡-2-pir¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-3-(5-bromo-2-tienilmetil)-4-clorobenceno 71 obtenido en el ejemplo de referencia 128-(4) y tri-n-butil(6-metoxi-2-piridil)estaño (véase Gros, Philippe; Fort, Yves. Synthesis (1999), 754-756) de manera similar al ejemplo de referencia 128-(5) y (6) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 478/480 (M+H).
Ejemplo de referencia 171: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(1-oxo-2-¡soindol¡n¡lmet¡l)benceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(1-oxo-2-isoindolinilmetil)benceno de manera similar al ejemplo de referencia 2 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 437/439 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 172: 1-(B-D-glucop¡ranosil)-4-cloro-3-(1-fen¡l-4-p¡razol¡lmet¡l)benceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(1-fenil-4-pirazolilmetil)benceno de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 431/433 (M+H).
Ejemplo 173: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-etox¡-2-p¡rid¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-clorobenceno 71 obtenido en el ejemplo de referencia 128-(4) y tri-n-butil(6-etoxi-2-piridil)estaño (véase el documento WO 00/74681) de manera similar al ejemplo de referencia 128-(5) para dar 1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-(5-(6-etoxi-2-piridil)-2-tienilmetil)benceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 660/662 (M+H).
(2) Se disolvió el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-etox¡-2-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anterior (245 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), al mismo se le añadió una disolución de hidruro de sodio (aceite, 9 mg) en etanol (5 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0 -90:10) para dar el 1-(P-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(6-etox¡-2-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno deseado (145 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 429/494 (M+H).
Ejemplo de referencia 174: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(6-n-prop¡loxibenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(6-n-propiloxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno de manera similar al ejemplo de referencia 1 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 496/498 (M+NH4).
Ejemplo de referencia 175: 1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(6-(2-fluoroet¡lox¡)benzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 5-bromo-2-cloro-1-(6-(2-fluoroet¡lox¡)benzo[b]t¡ofen-2-¡l iTi et¡l)benceno de manera s¡m¡lar al ejemplo de referenc¡a 1 para dar el compuesto objet¡vo. APCI-masas m/Z 500/502 (M+NH4).
Ejemplo 176: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno
(1) Se trataron 1-(2,3,4,6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno del ejemplo de referenc¡a 159-(1) y ác¡do 4-form¡lfen¡lborón¡co de manera s¡m¡lar al ejemplo 168-(1) para dar 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(4-form¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno como un sól¡do ¡ncoloro. APCI-masas m/Z 640 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(4-form¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno anter¡or de manera s¡m¡lar al ejemplo 130-(2) para dar el 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno deseado como cr¡stales ¡ncoloros. APCI-masas m/Z 662 (M+NH4). (3) Se trató el 1-(2,3,4,6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno anter¡or de manera s¡m¡lar al ejemplo de referenc¡a 106-(3) para dar el 1-(P-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno deseado como un polvo ¡ncoloro. APCI-masas m/Z 494 (M+NH4).
Ejemplo 177: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3.4-d¡fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno
(1) Se trataron 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 159-(1) y ác¡do 3.4-d¡fluorofen¡lborón¡co de manera s¡m¡lar al ejemplo 168-(1) para dar 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3.4-d¡fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno como cr¡stales ¡ncoloros. APCI-masas m/Z 648 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3.4-d¡fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno anter¡or de manera s¡m¡lar al ejemplo de referenc¡a 106-(3) para dar el 1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-(3.4-d¡fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-4-met¡lbenceno deseado como un polvo ¡ncoloro. APCI-masas m/Z 480 (M+NH4).
Ejemplo 178: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-clorobenceno 71 obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 128-(4) y ác¡do 3-form¡lfen¡lborón¡co de manera s¡m¡lar al ejemplo 168-(1) para dar 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-form¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno como un sól¡do ¡ncoloro. APCI-masas m/Z 660/662 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-form¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anter¡or de manera s¡m¡lar al ejemplo 130-(2) para dar 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno como cr¡stales ¡ncoloros. APCI-masas m/Z 682/684 (M+NH4).
(3) Se trató el 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anter¡or de manera s¡m¡lar al ejemplo 120-(3) para dar el 1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(3-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno deseado como un polvo ¡ncoloro. APCI-masas m/Z 514/516 (M+NH4).
Ejemplo 179: 1-(B-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-3-(5-bromo-2-t¡en¡lmet¡l)-4-clorobenceno 71 obten¡do en el ejemplo de referenc¡a 128-(4) y ác¡do 4-form¡lfen¡lborón¡co de manera s¡m¡lar al ejemplo 168-(1) para dar 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(4-form¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno como un sól¡do ¡ncoloro. APCI-masas m/Z 660/662 (M+NH4).
(2) Se trató el 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(4-form¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anter¡or de manera s¡m¡lar al ejemplo 130-(2) para dar 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno como cr¡stales ¡ncoloros. APCI-masas m/Z 682/684 (M+NH4).
(3) Se trató el 1-(2.3.4.6-tetra-O-acet¡l-p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno anter¡or de manera s¡m¡lar al ejemplo de referenc¡a 120-(3) para dar el 1-(p-D-glucop¡ranos¡l)-4-cloro-3-(5-(4-d¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno deseado como un polvo ¡ncoloro. APCI-masas m/Z 514/516 (M+NH4). Se prepararon los compuestos mostrados en la tabla 5. a cont¡nuac¡ón. de manera s¡m¡lar a una de los ejemplos o ejemplos de referenc¡a anter¡ores a part¡r de los mater¡ales de part¡da correspond¡entes.
Tabla 5
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0002
Síntesis 1: 3-bromo-1-(5-etil-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se enfrió una disolución de 1,3-dibromobenceno (3,7 g) en tetrahidrofurano (25 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 5,55 ml). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 10 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 5-etil-2-tiofencarboxaldehído (2,0 g) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio saturada y se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 97:3-85:15) para dar 3-bromofenil-5-etil-2-tienilmetanol (2,97 g) como un jarabe de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 279/281 (M+H-H2O).
(2) Se disolvió el 3-bromofen¡l-5-et¡l-2-t¡en¡lmetanol anterior (2,90 g) en diclorometano (38 ml) y se enfrió la mezcla hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadieron trietilsilano (6,18 ml) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (2,45 ml) y se calentó gradualmente la mezcla hasta temperatura ambiente a lo largo de un periodo de una hora. Se basificó la mezcla con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se recogió la fase de diclorometano, se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar el 3-bromo-1-(5-et¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno deseado (2,57 g) como un jarabe incoloro. APCI-masas m/Z 281/283 (M+H).
Síntesis 2: 5-bromo-1-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-1H-p¡r¡d¡n-2-ona
Se disolvieron 5-bromo-1H-piridin-2-ona (1,04 g) y bromuro de 4-etilbencilo (1,43 g) en N,N-dimetilformamida (15 ml) y a los mismos se les añadió carbonato de potasio (1,66 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 10:1-3:1) para dar 5-bromo-1-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-1H-p¡r¡d¡n-2-ona (1,58 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 292/294 (M+H).
Síntesis 3:
Figure imgf000055_0001
En el esquema anterior, los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
(1) Se enfrió una disolución de glucal sililado 75 (véase Parker et al., Org. Lett. 2000, 2, 497-499) (7,00 g) en tetrahidrofurano (70 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la misma se le añadió gota a gota t-butil-litio (disolución en pentano 1,45 M, 49,0 ml) a lo largo de un periodo de 10 minutos. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 15 minutos y entonces se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla otra vez hasta -78 °C y a la misma se le añadió borato de trimetilo (8,90 ml) en una porción. Tras 15 minutos, se calentó la disolución de reacción hasta temperatura ambiente a lo largo de un periodo de una hora y a la misma se le añadió agua (100 ml) a 0 °C. Se agitó la mezcla durante 30 minutos y se extrajo dos veces con dietil éter. Se lavó el extracto con agua y entonces se lavó con salmuera. Se secó el producto resultante sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto 76, que se usó en la reacción posterior sin purificación adicional.
(2) Se disolvió la cantidad total del compuesto 76 anterior en tolueno (65 ml) y al mismo se le añadió pinacol (2,24 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón durante 17 horas. Se vertió la disolución de reacción en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el compuesto 7 (10,4 g) como un semisólido de color amarillo, que se usó en la reacción posterior sin purificación adicional. APCI-masas m/Z 569 (M+H).
Síntesis 4: 5-bromo-2-metilbenzaldehído
(1) Se disolvió 5-bromo-2-metilbenzoato de metilo (véase la publicación de patente no examinada japonesa n.° 9­ 263549) (16,12 g) en metanol (100 ml) y al mismo se le añadió disolución de hidróxido de sodio acuosa al 10 % (50 ml). Se agitó la mezcla a 50 °C durante 40 minutos. Con enfriamiento con hielo, se ajustó la mezcla a pH 1 mediante la adición de disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y se diluyó con agua. Se recogió el polvo precipitado mediante filtración y se secó para dar ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (14,1 g). ESl-masas m/Z 213/215 (M-H).
(2) Se suspendió el ácido 5-bromo-2-metilbenzoico anterior (10,0 g) en diclorometano (100 ml) y al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (8,1 ml) y N,N-dimetilformamida (2 gotas). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-2-metilbenzoílo. Se disolvió este cloruro de benzoílo en diclorometano (200 ml) y al mismo se le añadió clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (12,3 g). A la mezcla se le añadió gota a gota trietilamina (20 ml) a 0 °C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %, agua, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-metilbenzamida (12,25 g) como un aceite. APCI-masas m/Z 258/260 (M+H).
(3) Se enfrió una disolución de la N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-metilbenzamida anterior (12,2 g) en tetrahidrofurano (100 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón. A la mezcla se le añadió gota a gota hidruro de diisobutil-aluminio (disolución en tolueno 1,0 M, 75 ml) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora. Se añadió disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % (50 ml) a la misma y se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo dos veces y se lavó sucesivamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó el extracto sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se solidificó el residuo para dar 5-bromo-2-metilbenzaldehído (8,73 g). APCI-masas m/Z 213/215 (M+H+MeOH-H2O).
Síntesis 5: 5-bromo-2-cloro-1-(5-etil-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se suspendió ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (5,00 g) en diclorometano (10 ml) y al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (2,2 ml) y N,N-dimetilformamida (2 gotas). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-2-clorobenzoílo. Se disolvieron este compuesto y 2-etiltiofeno (2,38 g) en diclorometano (20 ml) y a los mismos se les añadió cloruro de aluminio (3,11 g) a 0 °C. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora. Se vertió la mezcla de reacción en una disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % fría y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %, agua, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida, se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:1) para dar 5-bromo-2-clorofenil 5-etil-2-tienil cetona (5,29 g) como un aceite. APCI-masas m/Z 329/331 (M+H).
(2) Se enfrió una disolución de la 5-bromo-2-clorofenil 5-etil-2-tienil cetona anterior (5,29 g) en diclorometano (50 ml)-acetonitrilo (50 ml) con enfriamiento con hielo y a la misma se le añadieron gota a gota trietilsilano (7,69 ml) y complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (6,1 ml). Posteriormente, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3,5 horas y se enfrió otra vez con enfriamiento con hielo. A la mezcla se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con cloroformo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-etil-2-tienilmetil)benceno (4,52 g) como un líquido incoloro.
Síntesis 6: 3-bromo-1-(5-n-prop¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se usaron ácido 3-bromobenzoico y 2-n-propiltiofeno y se trataron de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 7: 5-bromo-(5-et¡l-2-t¡en¡lmet¡l)-2-metox¡benceno
(1) Se enfrió una disolución de 2-etiltiofeno (3,00 g) en tetrahidrofurano (36 ml) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,56 M, 17,1 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y se enfrió hasta -78 °C y a la misma se le añadió gota a gota una suspensión de 5-bromo-2-metoxibenzaldehído (5,74 g) en tetrahidrofurano (60 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas, se calentó hasta 0 °C y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-85:15) para dar 5-bromo-2-metoxifenil-5-etil-2-tienilmetanol (5,99 g) como un jarabe de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 309/311 (M+H-H2O).
(2) Se trató el 5-bromo-2-metoxifenil-5-etil-2-tienilmetanol anterior de manera similar a la síntesis 1-(2) para dar 5-bromo-(5-etil-2-tienilmetil)-2-metoxibenceno como un aceite. APCI-masas m/Z 311/313 (M+H).
Síntesis 8: 3-bromo-1-(5-etil-2-t¡en¡lmet¡l)-4-metox¡benceno
Se usaron 2-etiltiofeno y 3-bromo-4-metoxibenzaldehído y se trataron de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 9: 3-bromo-1-(4-n-prop¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se usaron 3-n-propiltiofeno y 3-bromobenzaldehído y se trataron de manera similar a la síntesis 7-(1) para dar 3-bromofenil-4-n-propil-2-tienilmetanol. APCI-masas m/Z 293/295 (M+H-H2O).
(2) Se añadió gota a gota una disolución del 3-bromofenil-4-n-propil-2-tienilmetanol anterior (2,4 g) en acetonitrilo (10 ml) a una disolución mezclada de clorotrimetilsilano (4,54 ml) y yoduro de sodio (5,36 g) en acetonitrilo (10 ml) a 0 °C, a lo largo de un periodo de 2 horas. Se agitó la mezcla adicionalmente a temperatura ambiente durante 5 minutos y se enfrió otra vez hasta 0 °C. Se añadió una disolución acuosa (10 ml) de hidróxido de sodio (1,0 g) a la misma y se agitó la mezcla a 0 °C durante 0,5 horas. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con una disolución de tiosulfato de sodio acuosa, agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 3-bromo-1-(4-n-propil-2-tienil)benceno (1,97 g) como un aceite incoloro.
Síntesis 10: 5-bromo-2-cloro-1-(5-n-prop¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se usaron ácido 5-bromo-2-clorobenozoico y 2-n-propiltiofeno y se trataron de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 11: 5-bromo-2-metox¡-1-(5-n-prop¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se usaron 2-n-propiltiofeno y 5-bromo-2-metoxibenzaldehído y se trataron de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 325/327 (M+H).
Síntesis 12: 3-bromo-1-(4-et¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se usaron 3-etiltiofeno y 3-bromobenzaldehído y se trataron de manera similar a la síntesis 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 281/283 (M+H).
Síntesis 13: 3-bromo-1-(4-cloro-5-et¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) A una disolución de 5-etil-2-tiofencarboxaldehído (6,0 g) en N,N-dimetilformamida (60 ml) se le añadió N-clorosuccinimida (8,57 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas y se agitó posteriormente con calentamiento a 60 °C durante 2 horas. Se añadió N-clorosuccinimida (4,00 g) adicionalmente a la misma y se agitó la mezcla adicionalmente con calentamiento a 60 °C durante 2 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 33:1) para dar 4-cloro-5-etil-2-tiofencarboxaldehído (3,1 g) como un aceite incoloro.
(2) Se trató el 4-cloro-5-etil-2-tiofencarboxaldehído anterior de manera similar a la síntesis 1 para dar 3-bromo-1-(4-cloro-5-etil-2-tienilmetil)benceno como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 347/349 (M+H+MeOH). Síntesis 14: 5-bromo-2-cloro-1-(4,5,6,7-tetrahidrobenzorbltiofen-2-ilmetil)benceno
(1) A una disolución de 4-ceto-4,5,6,7-tetrahidrotianafteno (9,83 g) en etilenglicol (100 ml) se le añadieron hidrato de hidrazina (10,4 ml) e hidróxido de potasio (13,0 g) y se agitó la mezcla bajo atmósfera de argón a 190 °C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 4,5,6,7-tetrahidrotianafteno (2,75 g) como un aceite incoloro.
(2) Se trató el 4,5,6,7-tetrahidrotianafteno anterior de manera similar a la síntesis 5 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 341/343 (M+H). Síntesis 15: 5-bromo-2-cloro-1-(5-etil-4-met¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-acetil-3-metiltiofeno de manera similar a la síntesis 14 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 329/331 (M+H).
Síntesis 16: 5-bromo-2-cloro-1-(2-t¡eno[3.2-b1t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trató ácido 5-bromo-2-clorobenzoico de manera similar a la síntesis 4-(2) y (3) para dar 5-bromo-2-clorobenzaldehído. APCI-masas m/Z 233/235 (M+H+MeOH-H2O).
(2) Se trataron el 5-bromo-2-clorobenzaldehído anterior y tieno[3,2-b]tiofeno (véase Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 11997, 3465 -3470) de manera similar a la síntesis 9 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(2-tieno[3,2-b]tienilmetil)benceno como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 343/345 (M+H).
Síntesis 17: 5-bromo-2-cloro-1-(5-cloro-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-clorotiofeno de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 18: 5-bromo-2-cloro-1-(5-fen¡lmet¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-benzoiltiofeno de manera similar a la síntesis 14 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 377/379 (M+H).
Síntesis 19: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-t¡en¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se usaron 2,2'-bitiofeno y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) y se trataron de manera similar a la síntesis 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 369/371 (M+H).
Síntesis 20: 5-bromo-1-(5-(5-cloro-2-t¡en¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-met¡lbenceno
(1) Se calentó una disolución de 2-bromo-5-clorotiofeno (4,11 g), ácido tiofen-2-borónico (4,00 g), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,20 g) y disolución de carbonato de sodio acuosa 2 M (31,3 ml) en dimetoxietano (100 ml) a reflujo bajo atmósfera de argón durante 2,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 2-(5-cloro-2-tienil)tiofeno (3,37 g) como un aceite de color amarillo pálido.
(2) Se usaron el 2-(5-cloro-2-tienil)tiofeno anterior y ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en la síntesis 4-(1) y se trataron de manera similar a la síntesis 5 para dar 5-bromo-1-(5-(5-cloro-2-tienil)-2-tienilmetil)-2-metilbenceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 383/385 (M+H).
Síntesis 21: 5-bromo-2-cloro-1-(4-cloro-5-et¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-acetil-3-clorotiofeno (véase la publicación de patente no examinada japonesa n.° 2000-34230) de manera similar a la síntesis 14 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 347/349 (M+H).
Síntesis 22: 5-cloro-4-met¡lt¡ofeno
Se preparó el compuesto objetivo según un método descrito en la publicación de patente no examinada japonesa n.° 10-324632.
Síntesis 23: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(5-cloro-2-t¡en¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-(5-cloro-2-tienil)tiofeno y ácido 5-bromo-2-clorobenzoico de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 24: 5-bromo-2-cloro-1-(5-tr¡fluoromet¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-trifluorometiltiofeno (véase la publicación de patente no examinada japonesa n.° 2000-34239) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 25: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-(2-piridil)tiofeno y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 7-(1) para dar 5-bromo-2-dorofenil-5-(2-piridil)-2-tienilmetanol como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 380/382 (M+H).
(2) Se añadió una disolución del 5-bromo-2-clorofenil-5-(2-piridil)-2-tienilmetanol anterior (3,52 g) en ácido trifluoroacético (45 ml) a una disolución de borohidruro de sodio (1,75 g) en ácido trifluoroacético (45 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se evaporó ácido trifluoroacético a presión reducida. Se basificó el residuo con una disolución de hidróxido de potasio acuosa y se extrajo con dietil éter. Se secó el extracto sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1-4:1) para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-piridil)-2-tienilmetil)benceno (2,42 g) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 364/366 (M+H).
Síntesis 26: 5-bromo-1-(5-cloro-2-tien¡lmet¡l)-2-fen¡lbenceno
(1) Se trataron ácido 5-bromo-2-yodobenzoico (véase Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304) y 2-clorotiofeno de manera similar a la síntesis 5 para dar 5-bromo-1-(5-cloro-2-tienilmetil)-2-yodobenceno como un aceite incoloro.
(2) A una disolución del 5-bromo-1-(5-cloro-2-tienilmetil)-2-yodobenceno anterior (1,0 g) en dimetoxietano (10 ml) se le añadieron ácido fenilborónico (310 mg), dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (85 mg) y disolución de carbonato de sodio acuosa 2 M (3,8 ml) y se agitó la mezcla a 50 °C durante la noche. A la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 5-bromo-1-(5-cloro-2-tienilmetil)-2-fenilbenceno (683 mg) como un aceite.
Síntesis 27: 2-clorot¡eno[3.2-b1t¡ofeno
(1) Se enfrió una disolución de tieno[3,2-b]tiofeno (véase Fuller, L.; Iddon, B.; Smith, K. A. J. Chem. Soc. Perkin Trans 11997, 3465 -3470) (1,27 g) en tetrahidrofurano (30 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 5,70 ml). Se agitó la mezcla a 0 °C durante 30 minutos y se enfrió otra vez hasta -78 °C. A la misma se le añadió una disolución de hexacloroetano (2,14 g) en tetrahidrofurano (5 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y se calentó hasta 0 °C. A la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 2-clorotieno[3,2-b]tiofeno (1,19 g) como un sólido.
Síntesis 28: 1-(benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)-5-bromo-2-metox¡benceno
Se trató tianafteno de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo. ESl-masas m/Z 331/333 (M-H). Síntesis 29: 1-(benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)-5-bromo-2-clorobenceno
Se trataron tianafteno y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 30: 3-bromo-1-(5-met¡lbenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 5-metilbenzo[b]tiofeno y 3-bromobenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 31: 3-bromo-1-(6-fluorobenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
(1) A una disolución de 2,4-difluorobenzaldehído (5,0 g) en dimetilsulfóxido (100 ml) se le añadieron tioglicolato de metilo (3,45 ml) y trietilamina (10 ml) y se agitó la mezcla a 80 °C durante la noche. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 7:1) para dar 6-fluoro-2-metoxicarbonilbenzo[b]tiofeno (1,32 g) como un polvo incoloro. CG-EI-masas m/Z 210 (M).
(2) Se trató el 6-fluoro-2-metoxicarbonilbenzo[b]tiofeno anterior de manera similar a la síntesis 4-(1) para dar ácido 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilcarboxílico como un polvo incoloro. ESI-masas m/Z 195 (M-H).
(3) Se trató el ácido 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilcarboxílico anterior de manera similar a la síntesis 4-(2) para dar 6-fluoro-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)benzo[b]tiofeno como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 240 (M+H).
(4) Se enfrió una disolución de 1,3-dibromobenceno (493 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 0,86 ml). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución del 6-fluoro-2-(N-metoxi-N-metilcarbamoil)benzo[b]tiofeno anterior (500 mg) en tetrahidrofurano (3 ml). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 95:5-85:15) para dar 3-bromofenil 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il cetona (479 mg) como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 335/337 (M+NH4).
(5) Se trató la 3-bromofenil 6-fluorobenzo[b]tiofen-2-il cetona anterior de manera similar a la síntesis 5-(2) para dar 3-bromo-1-(6-fluorobenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno como un sólido incoloro.
Síntesis 32: 1-(benzo[b1tiofen-2-¡lmet¡l)-3-bromo-4-fluorobenceno
Se trataron tianafteno y 3-bromo-4-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 33: l-íbenzofbltiofen^-ilmetih^-bromo^-etoxibenceno
Se trataron tianafteno y 5-bromo-2-etoxibenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 34: HbenzoMtiofen^-ilmetiD^-bromo^-fluorobenceno
Se trataron tianafteno y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 35: 2-(benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)-4-bromo-1-metox¡naftaleno
Se trataron 2,4-dibromo-1-metoxinaftaleno (véase J. Clayden, et al. Org. Lett., 5, (2003) 831) y benzo[b]tiofen-2-carboxaldehído de manera similar a la síntesis 1 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 36: 3-bromo-1-(5-tr¡fluoromet¡lbenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató ácido 5-trifluorometilbenzo[b]tiofen-2-ilcarboxílico de manera similar a la síntesis 31-(3), (4) y (5) para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 37: 3-bromo-1-(3-met¡lbenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 3-metilbenzo[b]tiofen-2-carboxaldehído de manera similar a la síntesis 1 para dar el compuesto objetivo. Síntesis 38: 3-bromo-1-(5-fluorobenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 2,5-difluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 31 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 39: 1-(benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)-3-bromo-4-met¡lbenceno
(1) Se trató ácido 3-bromo-4-metilbenzoico de manera similar a la síntesis 4-(2) y (3) para dar 3-bromo-4-metilbenzaldehído como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 213/215 (M+H+MeOH).
(2) Se trataron el 3-bromo-4-metilbenzaldehído anterior y tianafteno de manera similar a la síntesis 7 para dar (benzo[b]tiofen-2-ilmetil)-3-bromo-4-metilbenceno como un sólido incoloro.
Síntesis 40: 1-(benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)-3-bromo-5-met¡lbenceno
Se trataron 3,5-dibromotolueno y benzo[b]tiofen-2-carboxaldehído de manera similar a la síntesis 1 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 41: 5-bromo-2-cloro-1-(5-met¡lbenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 5-metilbenzo[b]tiofeno y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 42: 5-bromo-2-cloro-1-(7-met¡lbenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 7-metilbenzo[b]tiofeno (véase Tilak, B. D. Tetrahedron 9 (1960) 76-95) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 43: 5-bromo-2-cloro-1-(5-clorobenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 5-clorobenzo[b]tiofeno (véase Tilak, B. D. Tetrahedron 9 (1960) 76-95) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 44: 5-bromo-2-cloro-1-í5.7-d¡met¡lbenzorblt¡ofen-2-¡lmetil)benceno
Se trataron 5,7-dimetilbenzo[b]t¡ofeno (véase Yoshimura. Y. et al.. J. Med. Chem. 43 (2000) 2929-2937) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo. Síntesis 45: 1-(benzo[bltiofen-2-¡lmet¡l)-5-bromo-2-met¡lbenezeno
(1) Se enfrió una disolución de tianafteno (543 mg) en dietil éter (20 ml) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M. 1,74 ml). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 3 horas. Se añadió gota a gota la mezcla de reacción a una disolución de N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-met¡lbenzam¡da (1,15 g) obtenida en la síntesis 4-(2) en dietil éter (10 ml) enfriado hasta -78 °C. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante una hora. A la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-95:5) para dar 5-bromo-2-metilfenil benzo[b]tiofen-2-il cetona (995 mg) como un jarabe de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 331/333 (M+H).
(2) Se trató la 5-bromo-2-metilfenil benzo[b]tiofen-2-il cetona anterior de manera similar a la síntesis 5-(2) para dar 1-(benzo[b]t¡ofen-2-ilmet¡l)-5-bromo-2-met¡lbenceno como un aceite incoloro.
Síntesis 46: 5-bromo-2-cloro-1-(6-metoxibenzo[blt¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 6-metoxibenzo[b]tiofeno (véase el documento WO 97/25033) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 47: 5-bromo-2-cloro-1-(6-clorobenzo[blt¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
(1) Se trató 4-cloro-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 31-(1) y (2) para dar ácido 6-clorobenzo[b]tiofen-2-¡lcarboxíl¡co como cristales incoloros. ESl-masas m/Z 211/213 (M-H).
(2) Se agitó una disolución del ácido 6-clorobenzo[b]tiofen-2-¡lcarboxíl¡co anterior (3,0 g) y polvo de cobre (1,2 g) en quinolina (20 ml) a 210 °C durante 40 minutos. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y se diluyó con dietil éter y se eliminaron por filtración los materiales insolubles. Se lavó el filtrado sucesivamente con disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 6-clorobenzo[b]tiofeno (1,79 g) como cristales incoloros.
(3) Se trataron el 6-clorobenzo[b]tiofeno anterior y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 7 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(6-clorobenzo[b]tiofen-2-¡lmet¡l)benceno como cristales incoloros.
Síntesis 48: 5-bromo-2-cloro-1-(6-tr¡fluoromet¡lbenzo[blt¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-fluoro-4-trifluorometilbenzaldehído de manera similar a la síntesis 47 para dar el compuesto objetivo. Síntesis 49: 1-(benzo[blt¡ofen-2-¡lmet¡l)-3-bromo-4-clorobenceno
Se trató ácido 3-bromo-4-clorobenzoico de manera similar a la síntesis 39 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 50: 5-bromo-2-cloro-1-(6-fluorobenzo[blt¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 2,4-difluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 47 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 51: 5-bromo-2-fluoro-1-(6-fluorobenzo[blt¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 6-fluorobenzo[b]tiofeno producido en el procedimiento de preparación de la síntesis 50 y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 52: 1-(benzo[blt¡ofen-2-¡lmet¡l)-3-bromo-5-clorobenceno
Se trataron 1-cloro-3,5-dibromobenceno y benzo[b]tiofen-2-carboxaldehído de manera similar a la síntesis 1 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 53: 5-bromo-2-cloro-1-(7-metox¡benzo[blt¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 7-metoxibenzo[b]tiofeno (véase el documento WO 02/094262) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 367/369 (M+H).
Síntesis 54: 5-bromo-2-cloro-1-(5-metoxibenzorb1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 5-metoxibenzo[b]tiofeno (véase el documento WO 97/25033) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 367/369 (M+H). Síntesis 55: 5-bromo-2-cloro-1-(5-fluorobenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 2,5-difluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 47 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 56: 5-bromo-2-cloro-1-(7-fluoro-6-met¡lbenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 2,3-difluoro-4-metilbenzaldehído de manera similar a la síntesis 47 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 369/371 (M+H).
Síntesis 57: 5-bromo-2-cloro-1-(4-fluorobenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 2,6-difluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 47 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 58: 5-bromo-2-cloro-1-(7-fluorobenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 2,3-difluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 47 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 59: 5-bromo-2-cloro-1-(4-clorobenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-cloro-6-flluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 47 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 60: 5-bromo-2-fluoro-1-(5-fluorobenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 5-fluorobenzo[b]tiofeno producido en el procedimiento de preparación de la síntesis 55 y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 61: 3-bromo-2-cloro-1-(benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
(1) Se trató ácido 3-bromo-2-clorobenzoico (véase Frederic Gohier et al., J. Org. Chem. (2003) 682030-2033) de manera similar a la síntesis 4-(2) para dar N-metoxi-N-metil-3-bromo-2-clorobenzamida como un aceite. APCI-masas m/Z 278/280/282 (M+H).
(2) Se trató la N-metoxi-N-metil-3-bromo-2-clorobenzamida anterior de manera similar a la síntesis 45 para dar 3-bromo-2-cloro-1-(benzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno como un sólido incoloro.
Síntesis 62: 1-(benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)-5-bromo-2-et¡lbenceno
(1) A una disolución de ácido 2-etilbenzoico (10,0 g) en diclorometano (50 ml) se le añadieron cloruro de oxalilo (7,0 ml) y N,N-dimetilformamida (3 gotas) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar el cloruro de ácido correspondiente. Se disolvió el cloruro del ácido en metanol (60 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas y entonces se evaporó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en dietil éter y se lavó sucesivamente con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 2-etilbenzoato de metilo, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se mezcló el 2-etilbenzoato de metilo anterior con tamiz molecular 13X (polvo, 70 g) y mientras se agitaba la mezcla, se añadió gota a gota bromo (5,2 ml) a la misma a 80 °C. Se agitó la mezcla adicionalmente a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla hasta temperatura ambiente y a la misma se le añadieron carbonato de potasio (7,4 g), agua (70 ml) y metanol (350 ml) y se agitó la mezcla durante 8 horas. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se suspendieron en una disolución mezclada de metanol (500 ml)-agua (500 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se combinó el filtrado con el filtrado obtenido previamente y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se extrajo el residuo con acetato de etilo y se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se destiló el residuo a presión reducida para dar 5-bromo-2-etilbenzoato de metilo (2,44 g). APCI-masas m/Z 260/262 (M+NH4).
(3) Se trató el 5-bromo-2-etilbenzoato de metilo anterior de manera similar a la síntesis 4-(1) y (2) para dar N-metoxi-N-metil^-bromo^-etilbenzamida como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 272/274 (m +h ).
(4) Se trataron la N-metoxi-N-metil^-bromo^-etilbenzamida anterior y tianafteno de manera similar a la síntesis 45 para dar 1-(benzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)-5-bromo-2-et¡lbenceno como un aceite.
Síntesis 63: 1-(benzofb1t¡ofen-2-ilmet¡l)-5-bromo-2-tr¡fluoromet¡lbenceno
(1) Se trató ácido 5-bromo-2-yodobenzoico (véase Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304) de manera similar a la síntesis 4-(2) para dar N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-yodobenzamida como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 370/372 (M+H).
(2) A una disolución de la N-metoxi-N-metil^-bromo^-yodobenzamida anterior (2,67 g) en N-metil-2-pirrolidinona (12 ml) se le añadieron bromuro de cobre (I) (124 mg) y (difluoro)acetato de metil-fluorosulfonilo (1,34 ml) y se agitó la mezcla con calentamiento durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y entonces se añadió amoniaco acuoso diluido a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-85:15) para dar N-metoxi-N-metil^-bromo^-trifluorometilbenzamida (1,59 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 312/314 (M+H).
(3) Se trataron la N-metoxi-N-metil^-bromo^-trifluorometilbenzamida anterior y tianafteno de manera similar a la síntesis 45 para dar 1-(benzo[b]t¡ofen-2-¡lmet¡l)-5-bromo-2-tr¡fluoromet¡lbenceno como un sólido incoloro. ESI-masas m/Z 369/371 (M-H).
Síntesis 64: 5-bromo-2-cloro-1-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-feniltiofeno de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 363/365 (M+H).
Síntesis 65: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(4-met¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-yodotiofeno y ácido 4-metilfenilborónico de manera similar a la síntesis 26-(2) para dar 2-(4-metilfeni^tiofeno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 175 (M+H).
(2) Se trató el 2-(4-met¡lfen¡l)t¡ofeno anterior de manera similar a la síntesis 5 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(4-metilfenil^-tienilmeti^benceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 377/379 (M+H).
Síntesis 66: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-fluorobromobenceno y ácido tiofen-2-borónico de manera similar a la síntesis 26-(2) para dar 2-(2-fluorofenil)tiofeno como un líquido incoloro.
(2) Se trató el 2-(2-fluorofenil)tiofeno anterior de manera similar a la síntesis 5 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-fluorofenil^-tienilmeti^benceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 381/383 (M+H).
Síntesis 67: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(4-fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-yodotiofeno y ácido 4-fluorofenilborónico de manera similar a la síntesis 26-(2) para dar 2-(4-fluorofenil)tiofeno como un polvo incoloro.
(2) Se trató el 2-(4-fluorofenil)tiofeno anterior de manera similar a la síntesis 5 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(4-fluorofenil^-tienilmeti^benceno como un polvo incoloro.
Síntesis 68: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(4-etox¡fen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 4-etoxifenilborónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar 2-(4-etoxifenil)tiofeno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 205 (M+H).
(2) Se trató el 2-(4-etox¡fen¡l)t¡ofeno anterior de manera similar a la síntesis 5 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(4-etoxifenil^-tienilmeti^benceno como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 407/409 (M+H).
Síntesis 69: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(3-etox¡fen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 3-etoxifenilborónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar 2-(3-etoxifenil)tiofeno como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 205 (M+H).
(2) Se trataron el 2-(3-etoxifenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 9 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(3-etoxifenil)-2-tienilmetil)benceno como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 407/409 (M+H).
Síntesis 70: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-etox¡fen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-yodotiofeno y ácido 2-etoxifenilborónico de manera similar a la síntesis 26-(2) para dar 2-(2-etoxifenil)tiofeno como un sólido de color amarillo pálido.
(2) Se trataron el 2-(2-etoxifenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 9 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-(2-etoxifenil)-2-tienilmetil)benceno como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 407/409 (M+H).
Síntesis 71: 5-bromo-2-fluoro-1-(5-fenil-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-feniltiofeno y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 347/349 (M+H).
Síntesis 72: 5-bromo-1-(5-(4-etox¡fen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-fluorobenceno
Se trataron 2-(4-etoxifenil)tiofeno obtenido en la síntesis 68-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 391/393 (M+H).
Síntesis 73: 5-bromo-1-(5-(2-etox¡fen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-fluorobenceno
Se trataron 2-(2-etoxifenil)tiofeno obtenido en la síntesis 70-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 391/393 (M+H).
Síntesis 74: 5-bromo-2-fluoro-1-(5-(2-fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-(2-fluorofenil)tiofeno obtenido en la síntesis 66-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 365/367 (M+H).
Síntesis 75: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(3-fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-yodotiofeno y ácido 3-fluorofenilborónico de manera similar a la síntesis 26-(2) para dar 2-(3-fluorofenil)tiofeno como un aceite.
(2) Se trató el 2-(3-fluorofenil)tiofeno anterior de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo como un polvo.
Síntesis 76: 5-bromo-1-(5-(3-etox¡fen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-fluorobenceno
Se trataron 2-(3-etoxifenil)tiofeno obtenido en la síntesis 69-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 391/393 (M+H).
Síntesis 77: 5-bromo-2-fluoro-1-(5-(3-fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-(3-fluorofenil)tiofeno obtenido en la síntesis 75-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 78: 5-bromo-2-fluoro-1-(5-(4-fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-(4-fluorofenil)tiofeno obtenido en la síntesis 67-(1) y 5-bromo-2-fluorobenzaldehído de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 79: 5-bromo-2-met¡l-1-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-feniltiofeno y ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en la síntesis 4-(1) de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 343/345 (M+H).
Síntesis 80: 5-bromo-1-(5-(3-fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-met¡lbenceno
Se trataron 2-(3-fluorofenil)tiofeno obtenido en la síntesis 75-(1) y ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en la síntesis 4-(1) de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 81: 5-bromo-1-(5-(4-fluorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-met¡lbenceno
Se trataron 2-(4-fluorofenil)tiofeno obtenido en la síntesis 67-(1) y ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en la síntesis 4-(1) de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 82: 5-bromo-2-metox¡-1-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-feniltiofeno de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 359/361 (M+H).
Síntesis 83: 5-bromo-2-met¡l-1-(5-(3-met¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 3-metilfenilborónico de manera similar a la síntesis 26-(2) para dar 2-(3-metilfenil)tiofeno como un aceite incoloro.
(2) Se trataron el 2-(3-metilfenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en la síntesis 4 de manera similar a la síntesis 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 357/359 (M+H).
Síntesis 84: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(3-metilfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-(3-metilfenil)tiofeno obtenido en la síntesis 83-(1) y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 9 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 377/379/381 (M+H).
Síntesis 85: 5-bromo-2-cloro-1-(5-(3-clorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 3-clorofenilborónico de manera similar a la síntesis 26-(2) para dar 2-(3-clorofenil)tiofeno como un aceite incoloro.
(2) Se trató el 2-(3-clorofenil)tiofeno anterior de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo como un aceite incoloro.
Síntesis 86: 5-bromo-1-(5-(3-clorofen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-met¡lbenceno
Se trataron 2-(3-clorofenil)tiofeno obtenido en la síntesis 85-(1) y ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en la síntesis 4-(1) de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo como un aceite incoloro.
Síntesis 87: 5-bromo-1-(5-(3-metox¡fen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-met¡lbenceno
(1) Se trataron 3-metoxibromobenceno y ácido tiofen-2-borónico de manera similar a la síntesis 26-(2) para dar 2-(3-metoxifenil)tiofeno como un líquido de color amarillo. APCI-masas m/Z 191 (M+H).
(2) Se trataron el 2-(3-metoxifenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en la síntesis 4 de manera similar a la síntesis 9 para dar el compuesto objetivo como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 373/375 (M+H).
Síntesis 88: 4-bromo-2-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona
Se trató 4-bromo-2H-isoquinolin-1-ona (véase el documento EP0355750) de manera similar a la síntesis 2 para dar el compuesto objetivo. ApCI-masas m/Z 342/344 (M+H).
Síntesis 89: 4-bromo-2-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-8-met¡l-2H-¡soqu¡nol¡n-1-ona
(1) A una disolución de 8-metil-2H-isoquinolin-1-ona (1,15 g) en diclorometano (20 ml) se le añadió gota a gota una disolución de bromo (1,26 g) en diclorometano (4 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en éter para dar 4-bromo-8-metil-2H-isoquinolin-1-ona (1,86 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 238/240 (M+H). (2) Se trató la 4-bromo-8-metil-2H-isoquinolin-1-ona anterior de manera similar a la síntesis 2 para dar el compuesto objetivo como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 356/358 (M+H).
Síntesis 90: 4-bromo-2-(4-et¡lfen¡lmet¡l)t¡ofeno
(1) Se enfrió una disolución de 4-bromo-2-tiofencarboxaldehído (4,78 g) en tetrahidrofurano (40 ml) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota bromuro de 4-etilfenilmagnesio (disolución en tetrahidrofurano 0,5 M, 50 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 97:3-84:16) para dar 4-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol (5,37 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 279/281 (M+H-H2O).
(2) Se trató el 4-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol anterior de manera similar a la síntesis 1-(2) para dar el compuesto objetivo como un aceite incoloro.
Síntesis 91: 5-bromo-2-(4-et¡lfen¡lmet¡l)t¡ofeno
Se trató 5-bromo-2-tiofencarboxaldehído de manera similar a la síntesis 90 para dar el compuesto objetivo. ESI-masas m/Z 279/281 (M-H).
Síntesis 92: 3-bromo-2-(4-et¡lfen¡lmet¡l)t¡ofeno
(1) Se trataron 2,3-dibromotiofeno y 4-etilbenzaldehído de manera similar a la síntesis 1-(1) para dar 3-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 279/281 (M+H-H2O).
(2) Se añadió gota a gota una disolución del 3-bromo-2-tienil-4-etilfenilmetanol anterior (12,4 g) en dietil éter (10 ml) a una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,6 g) y cloruro de aluminio (9,0 g) en dietil éter (35 ml) a 0 °C. Posteriormente, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y entonces se vertió en hielo. Se extrajo la mezcla con dietil éter, se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 3-bromo-2-(4-etilfenilmetil)tiofeno (8,77 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 279/281 (M+H).
Síntesis 93: 5-bromo-3-(4-etilfen¡lmet¡l)t¡ofeno
Se trató 5-bromo-3-tiofencarboxaldehído (véase Amishiro, N. et al., Chem. Pharm. Bull. 47 (1999) 1393-1403) de manera similar a la síntesis 90 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 94: 5-bromo-2-cloro-3-(4-et¡lfen¡lmet¡l)t¡ofeno
(1) Se trató ácido 5-bromo-2-cloro-3-tiofencarboxílico (véase la publicación de patente no examinada japonesa n.° 10-324632) de manera similar a la síntesis 4-(2) y (3) para dar 5-bromo-2-cloro-3-tiofencarboxaldehído como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 239/241/243 (M+H+MeOH-H2O).
(2) Se trató el 5-bromo-2-cloro-3-tiofencarboxaldehído anterior de manera similar a la síntesis 90 para dar el compuesto objetivo como un aceite incoloro.
Síntesis 95: 5-bromo-3-cloro-2-(4-et¡lfen¡lmet¡l)t¡ofeno
(1) Se enfrió una disolución de diisopropilamina (6,8 ml) en tetrahidrofurano (75 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 30,5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de ácido 3-cloro-2-tiofencarboxílico (3,92 g) en tetrahidrofurano (40 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos; y a la misma se le añadió gota a gota 1,2-dibromo-1,1,2,2-tetrafluoroetano (6,0 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y entonces se calentó hasta temperatura ambiente. Se vertió la mezcla en una disolución de ácido clorhídrico acuosa diluida y se extrajo la disolución con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se cristalizó el residuo en un disolvente mixto de diisopropil éter y hexano para dar ácido 5-bromo-3-cloro-2-tiofencarboxílico (3,79 g) como un sólido de color amarillo. ESl-masas m/Z 239/241 (M-H). (2) Se trató el ácido 5-bromo-3-cloro-2-tiofencarboxílico anterior de manera similar a la síntesis 94 para dar 5-bromo-3-cloro-2-(4-etilfenilmetil)tiofeno como un aceite incoloro.
Síntesis 96: 3-bromo-1-(benzo[b]tiofen-3-ilmetil)benceno
Se trató tianaften-3-carboxaldehído de manera similar a la síntesis 1 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 97: 3-bromo-1-(5-et¡l-2-fur¡lmet¡l)benceno
(1) Se trató 5-etil-2-furaldehído de manera similar a la síntesis 1-(1) para dar 3-bromofenil-5-etil-2-furilmetanol como un aceite. APCI-masas m/Z 263/265 (M+H-H2O).
(2) Se trató el 3-bromofenil-5-etil-2-furilmetanol anterior de manera similar a la síntesis 9-(2) para dar el compuesto objetivo como un aceite.
Síntesis 98: 3-bromo-1-(benzo[b]furan-2-ilmetil)benceno
Se trató 2-benzo[b]furancarboxaldehído de manera similar a la síntesis 97 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 99: 1-(benzo [b]furan-2-ilmetil)-5-bromo-2-clorobenceno
Se trataron benzo[b]furano y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 100: 1-(benzot¡azol-2-¡lmet¡l)-5-bromo-2-met¡lbenceno
(1) Se trataron benzotiazol y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en la síntesis 4 de manera similar a la síntesis 7-(1) para dar 5-bromo-2-metilfenil-(benzotiazol-2-il)metanol como cristales de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 334/336 (M+H).
(2) A una disolución del 5-bromo-2-metilfenil-(benzotiazol-2-il)metanol anterior (2,60 g) en diclorometano (30 ml)-tolueno (10 ml) se le añadió óxido de manganeso (IV) (3,42 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar 5-bromo-2-metilfenil benzotiazol-2-il cetona (2,45 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 332/334 (M+H).
(3) Se trató la 5-bromo-2-metilfenil benzotiazol-2-il cetona anterior de manera similar a la síntesis 14-(1) para dar 1-(benzotiazol-2-ilmetil)-5-bromo-2-metilbenceno como un aceite. APCI-masas m/Z 318/320 (M+H).
Síntesis 101: 1-(benzot¡azol-2-ilmet¡l)-5-bromo-2-clorobenceno
Se trataron benzotiazol y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 100 para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 338/340 (M+H).
Síntesis 102: 5-bromo-2-cloro-1-(5-fen¡l-2-t¡azol¡lmet¡l)benceno
(1) Se agitó una disolución de tiazol (10,0 g), yodobenceno (2,63 ml), tetraquis^rifenilfosfina^aladio (0) (1,36 g) y acetato de potasio (3,46 g) en N,N-dimetilacetamida (100 ml) con calentamiento a 100 °C durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y al residuo se le añadió acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la mezcla con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-90:10) para dar 5-feniltiazol (1,50 g) como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 162 (M+H).
(2) Se trataron el 5-feniltiazol anterior y 5-bromo-2-clorobenzaldehído obtenido en la síntesis 16-(1) de manera similar a la síntesis 100 para dar 5-bromo-2-cloro-1-(5-fen¡l-2-t¡azol¡lmet¡l)benceno como un sólido de color amarillo. APCI-masas m/Z 364/366 (M+H).
Síntesis 103: 3-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-2.4-pentanod¡ona
Se enfrió una suspensión de yoduro de sodio (15,0 g) en acetonitrilo (100 ml) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadieron gota a gota clorotrimetilsilano (12,7 ml), 2,4-pentanodiona (2,05 ml) y 4-etilbenzaldehído (2,68 g), sucesivamente. Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 17 horas y se agitó adicionalmente a 60 °C durante 10 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se vertió en una disolución de tiosulfato de sodio acuosa. Se extrajo la mezcla con dietil éter y se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 9:1) para dar 3-(4-etilfenilmetil)-2,4-pentanodiona (2,72 g) como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 219 (M+H).
Síntesis 104: tri-n-butil^-etilfeniDestaño
A una disolución de magnesio (896 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) se le añadió dibromoetano (0,1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. A la misma se le añadió gota a gota una disolución de 1-bromo-4-etilbenceno (5,7 g) en tetrahidrofurano (20 ml) y posteriormente se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta -78 °C y a la misma se le añadió gota a gota cloruro de tributilestaño (9,49 g). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y entonces a temperatura ambiente durante una hora. A la mezcla de reacción se le añadieron disolución de fluoruro de potasio acuosa al 10 % y acetato de etilo y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles. Se lavó la fase orgánica del filtrado con agua y salmuera sucesivamente y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de alúmina (hexano) para dar el tri-n-butil^-etilfeniOestaño deseado (10,7 g) como un aceite incoloro. El-masas m/Z 337 (M-Bu). Síntesis 105: 4-(4-et¡lfen¡lmet¡l)p¡razol
(1) Se agitó una disolución mezclada de bromuro de 4-etilbencilo (10,0 g), malononitrilo (6,64 g), carbonato de potasio (6,94 g) y bromuro de tetra-n-butilamonio (648 mg) en tolueno (100 ml) a temperatura ambiente durante 17 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo dos veces. Se lavó el extracto sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1) para dar 2-(4-et¡lfen¡lmet¡l)malonon¡tr¡lo (3,28 g) como un sólido incoloro.
(2) Se calentó una disolución del 2-(4-et¡lfen¡lmet¡l)malonon¡tr¡lo anterior (1,30 g) e hidrato de hidrazina (0,86 ml) en etanol (35 ml) a reflujo durante 4 horas. Se añadió adicionalmente hidrato de hidrazina (0,43 ml) a la misma y se calentó adicionalmente la mezcla a reflujo durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en acetato de etilo-dietil éter para dar 3,5-d¡am¡no-4-(4-et¡lfen¡lmet¡l)p¡razol (2,63 g) como un polvo de color rosa pálido. APCI-masas m/Z 217 (M+H).
(3) Se añadió el 3,5-d¡am¡no-4-(4-et¡lfen¡lmet¡l)p¡razol anterior (1,30 g) a disolución de ácido fosfórico acuosa al 50 % (19 ml) y a la misma se le añadió adicionalmente agua (10 ml). Se enfrió la mezcla hasta 0 °C y a la misma se le añadió gota a gota una disolución acuosa (4 ml) de nitrito de sodio (912 mg). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de reacción otra vez hasta 0 °C, se añadió disolución de hidróxido de sodio acuosa al 10 % a la misma para ajustar el pH de la mezcla de reacción a 7. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-90:10) para dar el 4-(4-et¡lfen¡lmet¡l)p¡razol deseado (414 mg) como un semisólido de color marrón pálido. APCI-masas m/Z 187 (M+H).
Síntesis 106: 3-(4-etilfen¡lmet¡l)-5-met¡l-1H-pirazol
(1) Se disolvió ácido 4-etilfenilacético (3,0 g) (véase la publicación de patente no examinada japonesa 63­ 233975) en diclorometano (15 ml) y al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (6,0 ml) y N,N-dimetilformamida (una gota). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida y se sometió el residuo a destilación azeotrópica con tolueno para dar cloruro de 4-etilfenilacetilo en bruto, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se enfrió una suspensión de cloruro de magnesio (1,74 g) en diclorometano (30 ml) hasta 0 °C y a la misma se le añadieron acetoacetato de t-butilo (3,03 ml) y piridina (2,96 ml) y sucesivamente se añadió una disolución del cloruro de 4-etilfenilacetilo anterior en diclorometano (30 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2,5 horas y se añadió una disolución de ácido cítrico acuosa a la misma. Se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 15:1) para dar 2-acet¡l-4-(4-et¡lfen¡l)-3-oxobut¡rato de t-butilo (4,75 g) como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 322 (M+NH4).
(3) Se agitó una disolución del 2-acet¡l-4-(4-et¡lfen¡l)-3-oxobut¡rato de t-butilo anterior en ácido trifluoroacético (60 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó sucesivamente la mezcla con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la mezcla sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 1-(4-et¡lfen¡l)-4-h¡drox¡-3-penten-2-ona (4,00 g) como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 205 (M+H).
(4) Se agitó una disolución de la 1-(4-et¡lfen¡l)-4-h¡drox¡-3-penten-2-ona anterior (3,98 g) e hidrato de hidrazina (4,0 ml) en tolueno (20 ml) con calentamiento a 100 °C durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se lavó sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:acetato de etilo = 2:1) para dar 3-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-5-met¡l-1H-p¡razol (3,12 g) como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 201 (M+H).
Síntesis 107: 3-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-6-h¡drox¡p¡r¡d¡na
(1) A una disolución de cloruro de 6-cloronicotinoílo (10,0 g) y clorhidrato de ^O-dimetilhidroxiamina (6,65 g) en diclorometano (200 ml) se le añadió gota a gota trietilamina (17,2 g) a 0 °C. Posteriormente se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se lavó sucesivamente la mezcla con agua, disolución de ácido cítrico acuosa al 5 %, agua y salmuera y entonces se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar N-metoxi-N-metil-6-cloronicotinamida (11,73 g) como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 201/203 (M+H).
(2) Se enfrió una disolución de la N-metoxi-N-metil-6-cloronicotinamida (4,2 g) en tetrahidrofurano (40 ml) hasta 0 °C y a la misma se le añadió gota a gota bromuro de 4-etilfenilmagnesio (disolución en tetrahidrofurano 0,5 M, 55 ml). Se agitó la mezcla a 0 °C durante 4 horas y entonces a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción otra vez hasta 0 °C y a la misma se le añadió disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 20:1) para dar 6-cloro-3-piridil 4-etilfenil cetona (3,68 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 246/248 (M+H).
(3) Se disolvió la 6-cloro-3-piridil 4-etilfenil cetona anterior (1,68 g) en N-metil-2-pirrolidinona (20 ml) y a la misma se le añadieron alcohol bencílico (815 ml) e hidruro de sodio al 60 % (275 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 6 horas y entonces a 90 °C durante una hora. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y posteriormente con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-95:5) para dar 6-benc¡lox¡-3-p¡r¡d¡l 4-etilfenil cetona (1,68 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 318 (M+H).
(4) Se disolvió la 6-benc¡lox¡-3-p¡r¡d¡l 4-etilfenil cetona anterior (865 mg) en etilenglicol (8,5 ml) y a la misma se le añadieron hidrato de hidrazina (0,44 ml) e hidróxido de potasio (550 mg). Se agitó la mezcla con calentamiento a 190 °C durante 8 horas. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió agua a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua tres veces y posteriormente con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 100:0-0:100) para dar la 3-(4-etilfenilmetil^-hidroxipiridina deseada (256 mg) como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 214 (M+H).
Síntesis 108: 3-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-2-h¡drox¡p¡r¡d¡na
(1) Se trató cloruro de 2-cloronicotinoílo de manera similar a la síntesis 107-(1), (2) y (3) para dar 2-benciloxi-3-piridil 4-etilfenil cetona como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 318 (M+H).
(2) Se disolvió la 2-benciloxi-3-piridil 4-etilfenil cetona anterior (1,69 g) en etanol (15 ml) y a la misma se le añadió borohidruro de sodio (403 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la mezcla con agua y sucesivamente con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 2-benciloxi-3-piridil-4-etilfenilmetanol en bruto como un aceite incoloro, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(3) Se disolvió el 2-benciloxi-3-piridil-4-etilfenilmetanol anterior en metanol (10 ml) y al mismo se le añadieron ácido clorhídrico concentrado (1,0 ml) y paladio al 10 % sobre carbono (500 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 horas bajo atmósfera de hidrógeno a presión normal. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se lavó la disolución con agua y sucesivamente con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol = 100:0-97:3) para dar la 3-(4-etilfenilmetil)-2-hidroxipiridina deseada (307 mg) como un sólido de color marrón pálido. APCI-masas m/Z 214 (M+H).
Síntesis 109: 3-(4-etilfenilmet¡l)-1H-¡ndol
(1) A una disolución de indol (6,00 g) en metanol (60 ml) se le añadieron hidróxido de sodio (2,25 g) y 4-etilbenzaldehído (7,56 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 días bajo atmósfera de argón. A la misma se le añadió agua y se evaporó metanol a presión reducida. Se extrajo el residuo con dietil éter y se lavó el extracto con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 98:2-70:30) para dar 4-etilfenil-(1H-indol-3-il)metanol (2,10 g) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 234 (M+H-H2O). (2) Se trató el 4-etilfenil-(1H-indol-3-il)metanol anterior de manera similar a la síntesis 1-(2) para dar el 3-(4-etilfenilmetil)-1 H-indol deseado como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 236 (M+H).
Síntesis 110: 3-(4-et¡lfen¡lmet¡l)-1H-¡ndazol
(1) Se agitó una mezcla de polvo de zinc (712 mg) y dibromoetano (0,04 ml) en N,N-dimetilformamida (2,5 ml) con calentamiento a 70 °C durante 10 minutos bajo atmósfera de argón. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se añadió clorotrimetilsilano (0,04 ml) a la misma y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la disolución de zinc activado se le añadió gota a gota una disolución de bromuro de 4-etilbencilo (1,74 g) en N,N-dimetilformamida (10 ml) a 0 °C a lo largo de un periodo de 2 horas. Posteriormente, se agitó la mezcla a 0 °C durante 2 horas, para preparar una disolución de bromuro de 4-etilbencilzinc en N,N-dimetilformamida, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se agitó una disolución de tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0) (167 mg) y tri(2-furil)fosfina (135 mg) en tetrahidrofurano (20 ml) a temperatura ambiente durante 5 minutos bajo atmósfera de argón. A la misma se le añadieron 1-t-butoxicarbonil-3-yodo-1H-indazol (2,0 g) y el bromuro de 4-etilbencilzinc anterior (disolución en N,N-dimetilformamida) a 0 °C y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 5 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo la mezcla con dietil éter. Se lavó el extracto con agua y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 100:0-92:8) para dar 1-t-butoxicarbonil-3-(4-etilfenilmetil)-1H-indazol (1,37 g) como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 337 (M+H).
(3) Se disolvió el 1 -t-butoxicarbonil-3-(4-etilfenilmetil)-1 H-indazol anterior (1,35 g) en metanol (15 ml) y al mismo se le añadió disolución de metóxido de sodio al 28 % (disolución en metanol, 1,0 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora. A la misma se le añadió una disolución de ácido cítrico acuosa y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se cristalizó el residuo en hexano para dar el 3-(4-etilfenilmetil)-1H-indazol deseado (800 mg) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 237 (M+H).
Síntesis 111: 5-bromo-2-met¡l-1-(5-(4-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 4-bromobenzotrifluoruro y ácido tiofen-2-borónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar 2-(4-trifluorometilfenil)tiofeno como cristales incoloros.
(2) Se trataron el 2-(4-trifluorometilfenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en la síntesis 4 de manera similar a la síntesis 7 para dar el 5-bromo-2-metil-1-(5-(4-trifluorometilfenil)-2-tienilmetil)benceno deseado como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 425/427 (M+H+MeOH).
Síntesis 112: 5-bromo-2-met¡l-1-(5-(3-tr¡fluoromet¡lfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 3-bromobenzotrifluoruro y ácido tiofen-2-borónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar 2-(3-trifluorometilfenil)tiofeno como un aceite incoloro.
(2) Se trataron el 2-(3-trifluorometilfenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en la síntesis 4 de manera similar a la síntesis 7 para dar el 5-bromo-2-metil-1-(5-(3-trifluorometilfenil)-2-tienilmetil)benceno deseado como un aceite incoloro.
Síntesis 113: 2-(4-etilfenil)tiofeno
Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 4-etilfenilborónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 114: 2-(4-met¡lfen¡l)t¡ofeno
Se trataron 2-bromotiofeno y ácido 4-metilfenilborónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar el compuesto objetivo.
Síntesis 115: 2-(2,3-dihidro-5-benzo[b]furanil)tiofeno
(1) Se enfrió 5,7-dibromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano (véase el documento WO 02/070020) (3,0 g) en dietil éter hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y al mismo se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M, 5,09 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y se vertió en una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada. Se extrajo la mezcla con dietil éter y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano (2,0 g) como cristales de color amarillo pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se trataron el 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b]furano anterior y ácido tiofen-2-borónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar el 2-(2,3-dihidro-5-benzo[b]furanil)tiofeno deseado como cristales de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 203 (M+H).
Síntesis 116: 4-bromo-2-(5-cloro-2-t¡en¡lmet¡l)-1-fluoronaftaleno
(1) Se enfrió una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (1,04 g) en tetrahidrofurano (15 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,58 M, 4,43 ml). Se agitó la mezcla de reacción a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 1-bromo-4-fluoronaftaleno (1,50 g) en tetrahidrofurano (12 ml) a -78 °C. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante una hora y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de 5-cloro-2-tiofencarboxaldehído (1,07 g) en tetrahidrofurano (11 ml) a -78 °C. Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice tratado con aminosilano (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 4-bromo-1-fluoro-2-naftil-5-cloro-2-tienilmetanol (2,00 g) como un polvo de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 353/355 (M+H-H2O).
(2) Se trató el 4-bromo-1-fluoro-2-naftil-5-cloro-2-tienilmetanol anterior de manera similar a la síntesis 1-(2) para dar el 4-bromo-2-(5-cloro-2-tienilmetil)-1-fluoronaftaleno deseado como un sólido de color amarillo.
Síntesis 117: 5-bromo-2.4-d¡met¡l-1-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se suspendió ácido 2,4-dimetilbenzoico (20,0 g) en cloroformo (100 ml) y al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (6,8 ml) y N,N-dimetilformamida (2 gotas). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en metanol (200 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la mezcla con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 2,4-dimetilbenzoato de metilo como un aceite de color amarillo pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) A una mezcla del 2,4-dimetilbenzoato de metilo anterior (19,75 g) y óxido neutro de aluminio activado (120 g) se le añadió gota a gota bromo (9,25 ml) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 8 horas y se diluyó con dietil éter (1000 ml). Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se lavó con dietil éter (500 ml). Se lavó sucesivamente el filtrado combinado con disolución de tiosulfato de sodio acuosa al 10 %, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó el filtrado sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en metanol (40 ml) para dar 5-bromo-2,4-dimetilbenzoato de metilo (6,34 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 243/245 (M+H).
(3) Se trató el 5-bromo-2,4-dimetilbenzoato de metilo anterior de manera similar a la síntesis 4-(1) para dar ácido 5-bromo-2,4-dimetilbenzoico como cristales incoloros. ESI-masas m/Z 227/229 (M-H).
(4) Se trataron el ácido 5-bromo-2,4-dimetilbenzoico anterior y 2-feniltiofeno de manera similar a la síntesis 5 para dar 5-bromo-2,4-dimetil-1-(5-fenil-2-tienilmetil)benceno como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 357/359 (M+H).
Síntesis 118: 5-bromo-1-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)-2-tr¡fluoromet¡lbenceno
(1) Se trató ácido 5-bromo-2-yodobenzoico (véase Jorg Frahn, A.-Dieter Schluter Synthesis 1997, 1301-1304) de manera similar a la síntesis 117-(1) para dar 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo como un sólido de color marrón.
(2) A una disolución del 5-bromo-2-yodobenzoato de metilo (4,65 g) anterior en N-metil-2-pirrolidinona (20 ml) se le añadieron bromuro de cobre (I) (235 mg) y 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo (2,6 ml) y se agitó la mezcla con calentamiento a 120 °C durante 1,5 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y a la misma se le añadieron disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 % y acetato de etilo. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y se lavó una fase orgánica del filtrado con agua 4 veces y posteriormente se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó el filtrado sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 80:1) para dar 5-bromo-2-trifluorometilbenzoato de metilo (3,55 g) como un aceite incoloro.
(3) Se trató el 5-bromo-2-trifluorometilbenzoato de metilo anterior de manera similar a la síntesis 4-(1) para dar ácido 5-bromo-2-trifluorometilbenzoico como cristales de color marrón. ESI-masas m/Z 267/269 (M-H).
(4) Se trataron el ácido 5-bromo-2-trifluorometilbenzoico anterior y 2-feniltiofeno de manera similar a la síntesis 5-(1) para dar 5-bromo-2-trifluorometilfenil 5-fenil-2-tienil cetona como cristales de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 411/413 (M+H).
(5) A una disolución mezclada de la 5-bromo-2-trifluorometilfenil 5-fenil-2-tienil cetona (670 mg) anterior en metanol (20 ml)-tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió borohidruro de sodio (62 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en cloroformo (10 ml)-acetonitrilo (20 ml). Al mismo se le añadió trietilsilano (0,78 ml) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C. A la misma se le añadió gota a gota complejo de trifluoruro de boro ■ dietil éter (0,52 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos y a la misma se le añadió una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar el 5-bromo-1-(5-fenil-2-tienilmetil)-2-trifluorometilbenceno deseado (565 mg) como un aceite incoloro.
Síntesis 119: 5-bromo-1-(5-(3-etilfen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-met¡lbenceno
(1) Se trataron 1-bromo-3-etilbenceno y ácido tiofen-2-borónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar 2-(3-etilfenil)tiofeno como un líquido de color amarillo pálido.
(2) Se trataron el 2-(3-etilfenil)tiofeno anterior y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en la síntesis 4 de manera similar a la síntesis 9 para dar 5-bromo-1-(5-(3-etilfenil)-2-tienilmetil)-2-metilbenceno como un aceite de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 371/373 (M+H).
Síntesis 120: 5-bromo-2-metil-1-(5-(2-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
(1) Se trataron 2-(2-piridil)tiofeno y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en el ejemplo de referencia 4 de manera similar al ejemplo de referencia 7-(1) para dar 5-bromo-2-metilfenil-5-(2-piridil)-2-tienilmetanol como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 360/362 (M+H).
(2) Se enfrió una disolución del 5-bromo-2-metilfenil-5-(2-piridil)-2-tienilmetanol anterior (1,59 g) en ácido trifluoroacético (40 ml) hasta 0 °C y a la misma se le añadieron gradualmente triacetoxiborohidruro de sodio (4,68 g). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una hora y se enfrió otra vez hasta 0 °C. Se añadió disolución de hidróxido de sodio acuosa al 10 % a la misma para basificar la mezcla de reacción. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo y se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar el 5-bromo-2-metil-1-(5-(2-piridil)-2-tienilmetil)benceno deseado (1,38 g) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 344/346 (M+H).
Síntesis 121: 2-(5-fluoro-2-tien¡l)t¡ofeno
Se enfrió 2,2'-bitiofeno (7,40 g) en tetrahidrofurano (90 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y al mismo se le añadieron gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 1,59 M, 28,0 ml). Se agitó la mezcla a 0 °C durante 30 minutos y se enfrió otra vez hasta -78 °C. A la misma se le añadió N-fluorobencenosulfonimida (15,5 g) y la mezcla se calentó gradualmente y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se vertió la mezcla de reacción en agua helada y se extrajo la disolución con hexano dos veces y se lavó el extracto sucesivamente con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano) para dar 2-(5-fluoro-2-tienil)tiofeno (5,89 g) como un aceite incoloro.
Síntesis 122: 5-bromo-2-metil-1-(5-(3-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trató 2-(3-piridil)tiofeno de manera similar a la síntesis 120 para dar el compuesto objetivo como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 344/346 (M+H).
Síntesis 123: 5-bromo-1-(5-(4-metoxifen¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-met¡lbenceno
(1) Se trataron p-bromoanisol y ácido tiofen-2-borónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar 2-(4metoxifenil)tiofeno como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 191 (M+H).
(2) Se trataron el 2-(4-metoxifenil)tiofeno anterior y ácido 4-bromo-2-metilbenzoico obtenido en la síntesis 4-(1) de manera similar a la síntesis 5 para dar 5-bromo-1-(5-(4-metoxifenil)-2-tienilmetil)-2-metilbenceno como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 373/375 (M+H).
Síntesis 124: 5-bromo-2-met¡l-1-(5-(1.2-met¡lend¡oxibencen-4-¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trató 4-bromo-1.2-(metilendioxi)benceno de manera similar a la síntesis 119 para dar el compuesto objetivo como un polvo incoloro.
Síntesis 125: 5-bromo-2-cloro-1-(2-(5-fenil-2-t¡en¡l)et¡l)benceno
(1) A una disolución de alcohol 5-bromo-2-clorobencílico (10.66 g) en disolución de tolueno (100 ml) se le añadieron cloruro de tionilo (10 ml) y piridina (2 gotas) y se agitó la mezcla con calentamiento a 100 °C durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la disolución sucesivamente con agua. una disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %, una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-2-clorobencilo como cristales de color amarillo pálido. que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se disolvió el cloruro de 5-bromo-2-clorobencilo anterior en acetonitrilo (100 ml) y se enfrió la mezcla hasta 0 °C. A la misma se le añadió cianuro de tetraetilamonio (8.8 g) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en acetato de etilo. Se lavó la disolución sucesivamente con agua. disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %. una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 5-bromo-2-clorofenilacetonitrilo como un sólido de color amarillo pálido. que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(3) Se añadió el 5-bromo-2-clorofenilacetonitrilo anterior a agua (90 ml)-ácido sulfúrico (75 ml) y se agitó la mezcla con calentamiento a 160 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla adicionalmente con agua y se enfrió hasta 0 °C. Se eliminó el disolvente mediante decantación y se disolvió el residuo en dietil éter. Se lavó la disolución con agua y salmuera y se extrajo con hidróxido de sodio al 10 %. Al extracto se le añadió ácido clorhídrico concentrado para volver la disolución ácida. Se recogieron los precipitados mediante filtración y se purificaron mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo) para dar ácido 5-bromo-2-clorofenilacético (6.67 g) como cristales incoloros. ESl-masas m/Z 247/249 (M-H).
(4) Se trató el ácido 5-bromo-2-clorofenilacético anterior de manera similar a la síntesis 118-(4) y (5) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(2-(5-fenil-2-tienil)etil)benceno deseado como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 377/379 (M+H).
Síntesis 126: 5-bromo-1-(5-(6-fluoro-2-p¡r¡dil)-2-t¡en¡lmet¡l)2-met¡lbenceno
(1) Se trataron 2-bromo-6-fluoropiridina y ácido tiofen-2-borónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar 2-(6-fluoro-2-piridil)tiofeno como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 180 (M+H).
(2) Se trató el 2-(6-fluoro-2-piridil)tiofeno anterior de manera similar a la síntesis 120 para dar el 5-bromo-1-(5-(6-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil)2-metilbenceno deseado como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 362/364 (M+H). Síntesis 127: 5-bromo-2-met¡l-1-(5-tr¡fluorometil-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 2-trifluorometiltiofeno (véase la publicación de patente no examinada japonesa 2000-34239) y 5-bromo-2-metilbenzaldehído obtenido en la síntesis 4 de manera similar a la síntesis 7 para dar el compuesto objetivo como un aceite incoloro.
Síntesis 128: 5-bromo-1-(5-(5-fluoro-2-tien¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)-2-met¡l benceno
Se trataron ácido 5-bromo-2-metilbenzoico obtenido en la síntesis 4-(1) y 2-(5-fluoro-2-tienil)tiofeno obtenido en la síntesis 121 de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 367/369 (M+H).
Síntesis 129: 3-bromo-2-fluoro-6-metil-1-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)benceno
Se trataron 4-bromo-3-fluorotolueno y 5-fenil-2-tiofencarboxaldehído de manera similar a la síntesis 116 para dar el compuesto objetivo como polvos de color azul pálido. APCI-masas m/Z 361/363 (M+H).
Síntesis 130: 5-bromo-2-cloro-1-(2-fenil-5-t¡azol¡lmet¡l)benceno
(1) Se disolvió ácido 5-bromo-2-clorofenilacético (2.0 g) obtenido en la síntesis 125-(3) en diclorometano (40 ml) y al mismo se le añadieron cloruro de oxalilo (0.77 ml) y N.N-dimetilformamida (una gota) a 0 °C. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-2-clorofenilacetilo, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se enfrió una disolución de t-butóxido de potasio (1,35 g) en tetrahidrofurano (20 ml) hasta 0 °C y a la misma se le añadió isocianoacetato de metilo (1,33 ml). Entonces, se añadió una disolución del cloruro de 5-bromo-2-clorofenilacetilo anterior en tetrahidrofurano (20 ml) a la misma y se agitó la mezcla a 0 °C durante 2 horas y luego a temperatura ambiente durante la noche. Se enfrió la mezcla otra vez hasta 0 °C. Se añadió disolución de ácido cítrico acuosa al 10 % a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 3:1) para dar 5-bromo-2-cloro-1-(4-metoxicarbonil-5-oxazolilmetil)benceno (1,12 g) como un sólido de color amarillo. APCI-masas m/Z 330/332 (M+H).
(3) Se calentó el 5-bromo-2-cloro-1-(4-metoxicarbonil-5-oxazolilmetil)benceno anterior (1,37 g) a reflujo en disolución de ácido clorhídrico acuosa 6 N (20 ml) durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en metanol y se trató con polvo de carbono. Se eliminó mediante filtración el polvo de carbono y se evaporó el filtrado a presión reducida para dar el clorhidrato de 1-(3-amino-2-oxopropil)-5-bromo-2-clorobenceno deseado (1,73 g) como un sólido de color marrón pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional. APCI-masas m/Z 262/264 (M+H).
(4) Se enfrió una disolución mezclada del clorhidrato de 1-(3-amino-2-oxopropil)-5-bromo-2-clorobenceno anterior (1,70 g) en acetato de etilo (30 ml)-agua (15 ml) hasta 0 °C. A la misma se le añadieron cloruro de benzoílo (0,99 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (2,39 g) y se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 3 horas. Se lavó la fase orgánica con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: acetato de etilo = 95:5) para dar 1-(3-benzoilamino-2-oxopropil)-5-bromo-2-clorobenceno (710 mg) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 366/368 (M+H).
(5) A una disolución del 1-(3-benzoilamino-2-oxopropil)-5-bromo-2-clorobenceno anterior (710 mg) en tolueno (20 ml) se añadió reactivo de Lawesson (2,35 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 90:10) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(2-fenil-5-tiazolilmetil)benceno deseado (512 mg) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 364/366 (M+H).
Síntesis 131: ácido t-butil 5-bromo-2-clorobenzoico
A una disolución de ácido 5-bromo-2-clorobenzoico (11,75 g) en N,N-dimetilformamida (50 ml) se le añadió 1,1'-carbonildiimidazol (8,10 g) y se agitó la mezcla con calentamiento a 40 °C durante una hora. A la misma se le añadieron t-butanol (7,40 g) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (7,60 g) y se agitó la mezcla adicionalmente con calentamiento a 40 °C durante la noche. Se diluyó la mezcla con dietil éter y se lavó sucesivamente con agua (3 veces), disolución de ácido clorhídrico acuosa al 2 % (dos veces), una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera. Se secó la mezcla sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida para dar 5-bromo-2-clorobenzoato de t-butilo (12,53 g) como un aceite de color amarillo pálido.
Síntesis 132: 5-bromo-2-cloro-1-(6-etoxibenzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
(1) Se enfrió una disolución de 5-bromo-2-cloro-1-(6-metoxibenzo[b1tiofen-2-ilmetil)benceno (2,70 g) obtenido en la síntesis 46 en diclorometano (27 ml) hasta 0 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota, tribromuro de boro (0,83 ml). Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. Se basificó la mezcla con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y posteriormente, la mezcla de reacción se acidificó con una disolución de ácido cítrico acuosa saturada. Se extrajo la mezcla con cloroformo y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en cloroformo-hexano para dar 5-bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[bjtiofen-2-ilmetil)benceno (2,01 g) como cristales de color verde pálido. ESl-masas; m/Z 351/353 (M-H).
(2) Se disolvió el 5-bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[b1tiofen-2-ilmetil)benceno anterior (500 mg) en N,N-dimetilformamida (5 ml) y al mismo se le añadieron yodoetano (0,23 ml) y carbonato de potasio (390 mg). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 días. A la misma se le añadió agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 98:2-80:20) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(6-etoxibenzo[b1tiofen-2-ilmetil)benceno deseado (492 mg) como un aceite de color rosa pálido. APCI-masas m/Z 381/383 (M+H).
Síntesis 133: 5-bromo-2-cloro-3-(5-fen¡l-2-t¡en¡lmet¡l)t¡ofeno
Se trataron ácido 5-bromo-2-cloro-3-tiofencarboxílico (véase la publicación de patente no examinada japonesa 10­ 324632) y 2-feniltiofeno de manera similar a la síntesis 5 para dar el compuesto objetivo como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 367/369 (M+H).
Síntesis 134: éster pinacólico del ácido 6-fluoro-2-p¡r¡d¡lborón¡co
Se enfrió una disolución de 2-bromo-6-fluoropiridina (1,0 g) en tetrahidrofurano (10 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió una disolución de n-butil-litio (disolución en hexano 2,59 M, 2,24 ml) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 45 minutos y a la misma se le añadió gota a gota una disolución de triisopropoxiborano (1,28 g) en tetrahidrofurano (10 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 2 horas, se calentó y se agitó adicionalmente a temperatura ambiente durante una hora. Posteriormente, se añadió gota a gota una disolución de pinacol (0,91 g) en tetrahidrofurano (10 ml) a la misma y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles. Se extrajo el filtrado con hidróxido de sodio al 2,5 % y se enfrió el extracto hasta 0 °C y se volvió débilmente ácida con disolución de ácido clorhídrico acuosa 2 N. Se extrajo con dietil éter, se lavó con una cantidad pequeña de salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se solidificó el residuo con hexano para dar éster pinacólico del ácido 6-fluoro-2-piridilborónico (850 mg) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 224 (M+H).
Síntesis 135: 5-bromo-2-cloro-1-(6-fenil-3-p¡r¡d¡lmet¡l)benceno
(1) Se trató ácido 5-bromo-2-clorobenzoico de manera similar a la síntesis 4-(2) para dar N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-clorobenzamida como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 278/280 (M+H).
(2) Se trataron la N-metoxi-N-metil-5-bromo-2-clorobenzamida anterior y 2,5-dibromopiridina, de manera similar a la síntesis 31-(4) para dar 5-bromo-2-clorofenil 6-bromo-3-piridil cetona como un sólido de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 374/376 (M+H).
(3) Se trataron la 5-bromo-2-clorofenil 6-bromo-3-piridil cetona anterior y ácido fenilborónico de manera similar a la síntesis 20-(1) para dar 5-bromo-2-clorofenil 6-fenil-3-piridil cetona como cristales de color amarillo. APCI-masas m/Z 372/374 (M+H).
(4) Se trató la 5-bromo-2-clorofenil 6-fenil-3-piridil cetona anterior de manera similar a la síntesis 14-(1) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(6-fenil-3-piridilmetil)benceno deseado como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 358/360 (M+H).
Síntesis 136: 5-bromo-2-cloro-1-(6-isopropiloxibenzo[b1tiofen-2-ilmetil)benceno
Se trataron 5-bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno obtenido en la síntesis 132-(1) y 2-yodopropano de manera similar a la síntesis 132-(2) para dar el compuesto del título. APCI-masas m/Z 395/397 (M+H).
Síntesis 137: 4-bromo-1-fluoro-2-(5-(2-p¡r¡d¡l)-2-t¡en¡lmet¡l)naftaleno
(1) Se enfrió una disolución de 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (4,13 ml) en tetrahidrofurano (40 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butil-litio (disolución en hexano 2,44 M , 10,0 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y se añadió gota a gota a la misma a -78 °C una disolución de 1-bromo-4-fluoronaftaleno (5,0 g) en tetrahidrofurano (20 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora y se añadió gota a gota a la misma a -78 °C N,N-dimetilformamida (5,16 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 1 hora y a la misma se le añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con agua y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se cristalizó el residuo en diisopropil éter y hexano para dar 4-bromo-1-fluoro-2-naftaldehído (4,43 g) como cristales de color amarillo pálido. APCI-masas m/Z 267/269 (M+NH4).
(2) Se trataron el 4-bromo-1-fluoro-2-naftaldehído anterior y 2-(2-piridil)tiofeno de manera similar a la síntesis 120 para dar el 4-bromo-1-fluoro-2-(5-(2-piridil)-2-tienilmetil)naftaleno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 398/400 (M+H).
Síntesis 138: 5-bromo-2-cloro-1-(6-et¡l-3-p¡rr¡d¡lmet¡l)benceno
(1) Se disolvió 5-bromo-2-clorofenil 6-bromo-3-piridil cetona (3,2 g) de la síntesis 135-(2) en tetrahidrofurano (80 ml) y al mismo se le añadieron trietilaluminio (disolución en hexano 1,0 M, 9,9 ml), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (570 mg) y cloruro de cerio (III) (7,3 g) y se agitó la mezcla a 30 °C durante 1,5 horas. Se diluyó la mezcla de reacción con metanol y se basificó la disolución de reacción con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada. Se eliminaron por filtración los materiales insolubles y el filtrado se extrajo con acetato de etilo y se secó sobre sulfato de magnesio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 99:1-85:15) para dar 5-bromo-2-clorofenil 6-etil-3-piridil cetona (1,98 g) como un sólido incoloro. APCI-masas m/Z 324/326 (M+H).
(2) Se trató la 5-bromo-2-clorofenil 6-etil-3-piridil cetona anterior de manera similar a la síntesis 14-(1) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(6-etil-3-piridilmetil)benceno deseado como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 310/312 (M+H).
Síntesis 139: 6-etilbenzo[b1tiofeno
(1) Se trataron 4-bromo-2-flurobenzaldehído y tioglicolato de etilo de manera similar a la síntesis 31-(1) para dar 6-bromo-2-etoxicarbonilbenzo[b]tiofeno como un sólido incoloro.
(2) Se trató el 6-bromo-2-etoxicarbonilbenzo[b]tiofeno anterior de manera similar a la síntesis 138-(1) para dar 6-etil-2-etoxicarbonilbenzo[b]tiofeno como un aceite incoloro. APCI-masas m/Z 235 (M+H).
(3) Se disolvió el 6-etil-2-etoxicarbonilbenzo[b]tiofeno anterior (1,26 g) en tetrahidrofurano (4 ml) y metanol (8 ml) y al mismo se le añadió hidróxido de litio monohidratado (677 mg) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se disolvió el residuo en agua y la disolución se acidificó con una disolución de ácido clorhídrico acuosa al 10 %. Se recogieron los precipitados mediante filtración y se lavaron con agua para dar ácido 6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilcarboxílico (1,15 g) como cristales incoloros. ESI-I-masa m/Z 205 (M-H).
(4) Se trató el ácido 6-etilbenzo[b]tiofen-2-ilcarboxílico anterior de manera similar a la síntesis 47-(2) para dar el 6-etilbenzo[b]tiofeno deseado como un aceite incoloro.
Síntesis 140: 5-bromo-2-cloro-1-(1-oxo-2-iso¡ndol¡n¡lmet¡l)benceno
(1) Se disolvió alcohol 5-bromo-2-clorobencílico (3,0 g) en tolueno (30 ml) y al mismo se le añadieron cloruro de tionilo (2,35 ml) y piridina (dos gotas) y se calentó la mezcla con agitación a 100 °C durante 2 horas. Se enfrió la mezcla, se lavó con una disolución de hidrogenocarbonato de sodio acuosa saturada y salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida para dar cloruro de 5-bromo-2-clorobencilo (3,34 g) como un aceite de color marrón pálido, que se usó en la etapa posterior sin purificación adicional.
(2) Se disolvió el cloruro de 5-bromo-2-clorobencilo anterior (3,34 g) en N,N-dimetilformamida (30 ml) y al mismo se le añadió ftalimida potásica (2.63 g) y se calentó la mezcla con agitación a 70 °C durante 3 horas. Se vertió la disolución de reacción en agua y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se cristalizó el residuo en diisopropil éter para dar 5-bromo-2-cloro-1-(ftalimid-2-ilmetil)benceno (3,33 g) como cristales incoloros. APCI-masas m/Z 350/352 (M+H).
(3) Se disolvió el 5-bromo-2-cloro-1-(ftalimid-2-ilmetil)benceno anterior (4,3 g) en ácido acético (43 ml) y al mismo se le añadió polvo de zinc (8,02 g) y se calentó la mezcla a reflujo durante 3 días. Se enfrió la mezcla y se diluyó con cloroformo y se basificó con una disolución de hidróxido de sodio acuosa. Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 6:1-4:1) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(1-oxo-2-isoindolinilmetil)benceno deseado (1,39 g) como un polvo incoloro. APCl-masas m/Z 336/338 (M+H).
Síntesis 141: 5-bromo-2-cloro-1-(1-fen¡l-4-p¡razol¡lmet¡l)benceno
(1) Se enfrió una disolución de 1-fenil-4-bromopirazol (véase M. A. Khan, et al., Can. J. Chem., (1963) 41 1540) (2,23 g) en dietil éter (30 ml) hasta -78 °C bajo atmósfera de argón y a la misma se le añadió gota a gota n-butillitio (disolución en hexano 1,59 M, 6,9 ml). Se agitó la mezcla a de -20 °C a -10 °C durante 5 horas y a la misma se le añadió gota a gota a la misma temperatura una disolución de 5-bromo-2-clorobenzaldehído (2,19 g) obtenido en la síntesis 16-(1) en dietil éter (30 ml). Se agitó la mezcla a la misma temperatura durante 30 minutos y a la misma se le añadió tetrahidrofurano (30 ml) y se agitó la mezcla a 0 °C durante 30 minutos adicionales. Se añadió una disolución de cloruro de amonio acuosa saturada a la misma y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó el extracto con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. Se evaporó el disolvente a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano:acetato de etilo = 83:17-80:20) para dar 5-bromo-2-clorofenil-1-fenil-4-pirazolilmetanol (831 mg) como un aceite de color amarillo. APCI-masas m/Z 363/365 (M+H).
(2) Se trató el 5-bromo-2-clorofenil-1-fenil-4-pirazolilmetanol anterior de manera similar a la síntesis 120-(2) para dar el 5-bromo-2-cloro-1-(1-fenil-4-pirazolilmetil)benceno deseado como un polvo incoloro. APCI-masas m/Z 347/349 (M+H).
Síntesis 142: 5-bromo-2-cloro-1-(6-n-prop¡lox¡benzo[b1t¡ofen-2-¡l-met¡l)benceno
Se trataron 5-bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno obtenido en la síntesis 132-(1) y 1-bromopropano de manera similar a la síntesis 132-(2) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 395/397 (M+H).
Síntesis 143: 5-bromo-2-cloro-1-(6-(2-fluoroet¡lox¡)benzo[b1t¡ofen-2-¡lmet¡l)benceno
Se trataron 5-bromo-2-cloro-1-(6-hidroxibenzo[b]tiofen-2-ilmetil)benceno obtenido en la síntesis 132-(1) y 1-bromo-2-fluoroetano de manera similar a la síntesis 132-(2) para dar el compuesto objetivo. APCI-masas m/Z 399/401 (M+H).

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula (I):
    Figure imgf000076_0001
    en la que:
    el anillo A es
    Figure imgf000076_0002
    en el que R1a es un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6; R2a y R3a son átomos de hidrógeno;
    el anillo B es
    Figure imgf000076_0003
    en el que R4a es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo haloalcoxilo C1-6 y un grupo mono o di(alquil C1-6)amino; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6;
    R5a es un átomo de hidrógeno;
    X es un átomo de carbono; e
    Y es -CH2-;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    2. El compuesto según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R4a es un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6, un grupo haloalquilo C1-6, un grupo alcoxilo C1-6 o un grupo haloalcoxilo C1-6; o un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo C1-6 o un grupo alcoxilo C1-6.
    3. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que la estructura química se representa mediante la siguiente fórmula:
    Figure imgf000076_0004
    en la que RA es un átomo de halógeno, un grupo alquilo Ci-6 o un grupo alcoxilo Ci-a; RB es (1) un grupo fenilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-a, un grupo haloalquilo Ci-a, un grupo alcoxilo Ci-6, un grupo haloalcoxilo Ci-6 o un grupo mono o di(alquil Ci-6)amino; o (2) un grupo heterociclilo sustituido con un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo alquilo Ci-a, un grupo haloalquilo Ci-a, un grupo alcoxilo Ci-a o un grupo haloalcoxilo Ci-a; y RC es un átomo de hidrógeno.
    4. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones i-3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que el grupo heterociclilo es un grupo tienilo, un grupo piridilo, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazinilo, grupo pirazolilo, un grupo tiazolilo, un grupo quinolilo o un grupo tetrazolilo.
    5. El compuesto según la reivindicación i, en el que el compuesto se selecciona de:
    i-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno;
    i-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(3-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
    i-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(4-cianofenil)-2-tienilmetil]benceno;
    i-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(a-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno;
    i-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(a-fluoro-2-piridil)-2-tienilmetil]benceno; o
    i-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(3-difluorometil-fenil)-2-tienilmetil]benceno;
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    a. El compuesto según la reivindicación i, en el que el compuesto es i-(P-D-glucopiranosil)-4-metil-3-[5-(4-fluorofenil)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    7. El compuesto según la reivindicación i, en el que el compuesto es i-(P-D-glucopiranosil)-4-cloro-3-[5-(a-fluoro-3-piridil)-2-tienilmetil]benceno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
    8. El compuesto según la reivindicación i, que tiene la siguiente estructura química:
    Figure imgf000077_0001
    9. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones i a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable.
    10. La composición farmacéutica según la reivindicación 9, que comprende, además, otro agente antidiabético. 11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones i a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como principio activo terapéutico.
    12. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones i a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento o retardo del avance o la aparición de diabetes mellitus, retinopatía diabética, neuropatía diabética, nefropatía diabética, cicatrización de heridas retardada, resistencia a la insulina, hiperglucemia, hiperinsulinemia, niveles en sangre elevados de ácidos grasos, niveles en sangre elevados de glicerol, hiperlipidemia, obesidad, hipertrigliceridemia, síndrome X, complicaciones diabéticas, ateroesclerosis o hipertensión.
    13. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones i a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sólo o en combinación con otro agente antidiabético, un agente para tratar complicaciones diabéticas, un agente antiobesidad, un agente antihipertensor, un agente antiagregante plaquetario, un agente antiateroesclerótico y/o un agente hipolipemiante, para su uso en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo i y 2.
    14. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I:
    Figure imgf000078_0001
    en la que el anillo A, el anillo B, X e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1,
    que comprende desproteger un compuesto de fórmula II:
    Figure imgf000078_0002
    en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1, R11a es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxilo y R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxilo.
    15. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I-a:
    Figure imgf000078_0003
    en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1,
    que comprende reducir un compuesto de fórmula III:
    Figure imgf000078_0004
    en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1 y R12 es un grupo alquilo Cm 16. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I-a:
    Figure imgf000079_0001
    en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como de definieron en la reivindicación 1, que comprende acoplar un compuesto de fórmula VII-a:
    Figure imgf000079_0002
    en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1 y R13a es un átomo de bromo o un átomo de yodo, con un compuesto de ácido borónico de fórmula X:
    Figure imgf000079_0003
    en la que R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxilo, o un éster del mismo,
    hidratar el compuesto resultante de fórmula IX:
    Figure imgf000079_0004
    en la que los símbolos son tal como se definieron anteriormente,
    y eliminar los grupos protectores del compuesto resultante de fórmula II-a:
    Figure imgf000079_0005
    en la que los símbolos son tal como se definieron anteriormente.
    17. Un compuesto de fórmula (II):
    Figure imgf000080_0001
    en la que el anillo A, el anillo B e Y son tal como se definieron en la reivindicación 1, R11a es un átomo de hidrógeno o un grupo protector para un grupo hidroxilo y R11b, R11c y R11d son cada uno independientemente un grupo protector para un grupo hidroxilo.
ES04771314T 2003-08-01 2004-07-30 Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador dependiente de sodio Expired - Lifetime ES2402098T5 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US49153403P 2003-08-01 2003-08-01
US491534P 2003-08-01
PCT/JP2004/011312 WO2005012326A1 (en) 2003-08-01 2004-07-30 Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2402098T3 ES2402098T3 (es) 2013-04-26
ES2402098T5 true ES2402098T5 (es) 2021-06-09

Family

ID=34115515

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04771314T Expired - Lifetime ES2402098T5 (es) 2003-08-01 2004-07-30 Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador dependiente de sodio
ES12176099.5T Expired - Lifetime ES2531660T3 (es) 2003-08-01 2004-07-30 Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
ES14194507T Expired - Lifetime ES2649737T5 (es) 2003-08-01 2004-07-30 Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
ES17173376T Expired - Lifetime ES2844401T3 (es) 2003-08-01 2004-07-30 Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES12176099.5T Expired - Lifetime ES2531660T3 (es) 2003-08-01 2004-07-30 Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
ES14194507T Expired - Lifetime ES2649737T5 (es) 2003-08-01 2004-07-30 Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
ES17173376T Expired - Lifetime ES2844401T3 (es) 2003-08-01 2004-07-30 Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio

Country Status (36)

Country Link
US (3) US7943788B2 (es)
EP (4) EP3251679B1 (es)
JP (2) JP4130466B2 (es)
KR (2) KR100942622B1 (es)
CN (4) CN1829729A (es)
AR (1) AR045173A1 (es)
AU (1) AU2004260761B2 (es)
BE (1) BE2014C027I2 (es)
BR (1) BRPI0413232B8 (es)
CA (1) CA2534024C (es)
CR (2) CR8188A (es)
CY (3) CY1113813T1 (es)
DK (2) DK2896397T4 (es)
EA (2) EA015104B1 (es)
ES (4) ES2402098T5 (es)
FR (1) FR14C0034I2 (es)
HR (2) HRP20130124T4 (es)
HU (2) HUE037320T2 (es)
IL (2) IL173050A (es)
LT (1) LT2896397T (es)
LU (1) LU92426I2 (es)
ME (1) ME00411B (es)
MX (1) MXPA06001274A (es)
MY (1) MY143203A (es)
NL (1) NL300670I2 (es)
NO (3) NO333933B1 (es)
NZ (2) NZ575711A (es)
PL (2) PL2896397T5 (es)
PT (2) PT2896397T (es)
RS (1) RS53365B (es)
SG (1) SG145694A1 (es)
SI (2) SI2896397T2 (es)
TW (2) TWI365190B (es)
UA (1) UA83243C2 (es)
WO (1) WO2005012326A1 (es)
ZA (5) ZA200601685B (es)

Families Citing this family (210)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
ES2567571T3 (es) * 2003-03-14 2016-04-25 Astellas Pharma Inc. Derivados de C-glucósido y sales de los mismos
PT2896397T (pt) † 2003-08-01 2017-11-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novos compostos que possuem actividade inibidora dirigida contra transportadores de glucose dependentes do sódio
JP4950657B2 (ja) * 2004-03-04 2012-06-13 キッセイ薬品工業株式会社 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
SI1730131T1 (sl) 2004-03-16 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Glukopiranozil-substituirani benzenski derivati, zdravila, ki vsebujejo te spojine, njihova uporaba in postopek za njihovo pripravo
US7393836B2 (en) 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2006010557A1 (de) * 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
EP1803729A4 (en) * 2004-09-29 2008-10-01 Kissei Pharmaceutical HETEROCYCLIC NITROGENIC COMPOUND 1- (-D-GLYCOPYRANOSYL) -3-SUBSTITUTED, THERAPEUTIC PREPARATION CONTAINING SAID COMPOUND, AND MEDICAL USE OF SAID COMPOUND
ES2314743T3 (es) 2004-12-16 2009-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen a este tipo de compuestos, su uso y procedimiento para su fabricacion.
TW200637869A (en) 2005-01-28 2006-11-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd The spiroketal derivatives and the use as therapeutical agent for diabetes of the same
AR053329A1 (es) * 2005-01-31 2007-05-02 Tanabe Seiyaku Co Derivados de indol utiles como inhibidores de los transportadores de glucosa dependientes del sodio (sglt)
TWI365186B (en) * 2005-01-31 2012-06-01 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Indole derivatives
JP4496174B2 (ja) * 2005-01-31 2010-07-07 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
EP1856082B1 (en) 2005-02-23 2009-10-14 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted ((hetero)arylethynyl-benzyl)-benzene derivatives and use thereof as sodium-dependent glucose cotransporter 2 (sglt2) inhibitors
WO2006108842A1 (en) 2005-04-15 2006-10-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted (heteroaryloxy-benzyl)-benzene derivatives as sglt inhibitors
US7723309B2 (en) 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
UA91546C2 (uk) 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛІЧНА ФОРМА 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПІРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГІДРОФУРАН-3-ІЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛУ, СПОСІБ ЇЇ ОДЕРЖАННЯ ТА ЇЇ ЗАСТОСУВАННЯ ПРИ ПРИГОТУВАННІ ЛІКАРСЬКИХ ЗАСОБІВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
TW200726755A (en) * 2005-07-07 2007-07-16 Astellas Pharma Inc A crystalline choline salt of an azulene derivative
TW200733966A (en) 2005-07-27 2007-09-16 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituted ((hetero)cycloalkylethynyl-benzyl)-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
CA2620566A1 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
ATE491700T1 (de) 2005-09-08 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int KRISTALLINE FORMEN VON 1-CHLORO-4-(ß-D-
AR056195A1 (es) 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
EP1989191B1 (en) 2006-02-15 2011-07-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyl-substituted benzonitrile derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use and process for their manufacture
TWI370818B (en) 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP2019679B1 (en) 2006-05-23 2018-06-20 Theracos, Inc. Glucose transport inhibitors and methods of use
TWI403516B (zh) * 2006-07-27 2013-08-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd To replace spirocyclic alcohol derivatives, and its use as a therapeutic agent for diabetes
TWI418556B (zh) * 2006-07-27 2013-12-11 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp 吲哚衍生物
TWI432446B (zh) 2006-07-27 2014-04-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd 稠環螺酮縮醇衍生物、及其做為糖尿病治療藥之使用
US20080027014A1 (en) * 2006-07-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Novel SGLT inhibitors
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
JP5372759B2 (ja) * 2006-09-21 2013-12-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル−置換ジフルオロベンジル−ベンゼン誘導体、該化合物を含有する医薬品及びその使用と調製方法
WO2008044762A1 (fr) 2006-10-13 2008-04-17 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Dérivé de spirocétal de thioglucose et utilisation de celui-ci comme agent thérapeutique pour le diabète
JP2010507629A (ja) 2006-10-27 2010-03-11 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−１−メチル−２−［４−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼンの結晶形、その製造方法及び医薬品を製造するための使用
UY30730A1 (es) * 2006-12-04 2008-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Forma cristalina del hemihidrato de 1-(b (beta)-d-glucopiranosil) -4-metil-3-[5-(4-fluorofenil) -2-tienilmetil]benceno
CA2671699C (en) * 2006-12-04 2014-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienyl-containing glycopyranosyl derivatives as antidiabetics
CA2673498C (en) * 2006-12-21 2012-04-24 Astellas Pharma Inc. Method for producing c-glycoside derivative and intermediate for synthesis thereof
US7795228B2 (en) * 2006-12-28 2010-09-14 Theracos, Inc. Spiroheterocyclic glycosides and methods of use
WO2008103618A1 (en) * 2007-02-22 2008-08-28 University Of Utah Research Foundation Synthesis of novel xylosides and potential uses thereof
WO2008122014A1 (en) 2007-04-02 2008-10-09 Theracos, Inc. Benzylic glycoside derivatives and methods of use
MX2009010967A (es) * 2007-04-11 2009-12-15 Organon Nv Un metodo para la preparacion de mirtazapina.
PE20090938A1 (es) 2007-08-16 2009-08-08 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un derivado de benceno sustituido con glucopiranosilo
BRPI0815708B8 (pt) 2007-08-23 2021-05-25 Theracos Sub Llc composto, éster de pró-droga, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença ou condição
RS56990B1 (sr) 2007-09-10 2018-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
UA101004C2 (en) 2007-12-13 2013-02-25 Теракос, Инк. Derivatives of benzylphenylcyclohexane and use thereof
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
EP2236137B1 (en) * 2008-01-31 2015-06-24 Astellas Pharma Inc. Pharmaceutical composition for treatment of fatty liver diseases
AR070701A1 (es) * 2008-02-13 2010-04-28 Sanofi Aventis Derivados de fluoroglicosidos aromaticos, medicamentos que comprenden estos compuestos y uso de los mismos para producir un medicamento
WO2009143020A1 (en) 2008-05-22 2009-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating hyperuricemia employing an sglt2 inhibitor and composition containing same
CA2734295C (en) 2008-08-22 2016-12-20 Theracos, Inc. Processes for the preparation of sglt2 inhibitors
ME01285A (me) 2008-08-28 2013-06-20 Pfizer Derivati dioksa-bicikl0[3.2.1]oktan-2,3,4-triola
US20110269700A1 (en) * 2008-09-19 2011-11-03 Novartis Ag Glucoside derivatives and uses thereof
US9056850B2 (en) * 2008-10-17 2015-06-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of SGLT
UA102429C2 (ru) 2009-02-13 2013-07-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Фармацевтическая композиция, которая включает ингибитор sglt-2, ингибитор дпп-iv и другой антидиабетический агент, и ее применение
CN101830876A (zh) * 2009-03-12 2010-09-15 上海恒瑞医药有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
US20110009347A1 (en) * 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
EP2451797B1 (en) 2009-07-10 2013-04-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. CRYSTALLISATION PROCESS FOR 1-(ß-D-GLUCOPYRANOSYL)-4-METHYL-3-[5-(4-FLUOROPHENYL)-2-THIENYLMETHYL]BENZENE
WO2011034846A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of alpha-methylglucoside (amg) as an indicator for glucose absorption and excretion
HUE026133T2 (en) 2009-09-30 2016-05-30 Boehringer Ingelheim Int Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives
AU2010303123B2 (en) 2009-09-30 2014-02-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (Beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene
US10610489B2 (en) 2009-10-02 2020-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
MX340214B (es) * 2009-10-14 2016-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv * Procedimiento para la preparación de compuestos útiles como inhibidores del transportador de glucosa dependiente de sodio 2.
US8163704B2 (en) * 2009-10-20 2012-04-24 Novartis Ag Glycoside derivatives and uses thereof
RS53827B1 (en) 2009-11-02 2015-06-30 Pfizer Inc. DIOKSA-BICYCLE DERIVATIVES [3.2.1] OCTOBER-2,3,4-TRIOLA
CN102115468B (zh) * 2009-12-31 2014-06-11 上海特化医药科技有限公司 一种2,5-二取代噻吩化合物的合成方法
CN102134226B (zh) * 2010-01-26 2013-06-12 天津药物研究院 一类苯基c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2011120923A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
EP2568971B1 (en) 2010-05-11 2020-10-14 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Canagliflozin containing tablets
CN108354930A (zh) 2010-05-11 2018-08-03 詹森药业有限公司 包含1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2-噻吩基-甲基苯衍生物的药物制剂
US8217183B2 (en) 2010-05-18 2012-07-10 Corning Incorporated Methods of making fused thiophenes
WO2011153712A1 (en) 2010-06-12 2011-12-15 Theracos, Inc. Crystalline form of benzylbenzene sglt2 inhibitor
JP6093699B2 (ja) 2010-07-06 2017-03-08 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 糖尿病のコ−セラピー治療のための製剤
CN102372722A (zh) 2010-08-10 2012-03-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
KR101513234B1 (ko) * 2010-09-10 2015-04-17 주식회사 녹십자 Sglt2 억제제로서의 신규 티오펜 유도체 및 이를 포함하는 약학 조성물
MX2013003184A (es) 2010-09-22 2013-06-07 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de transtornos relacionados con el mismo.
WO2012041898A1 (en) 2010-09-29 2012-04-05 Celon Pharma Sp. Z O.O. Combination of sglt2 inhibitor and a sugar compound for the treatment of diabetes
CN102453026A (zh) * 2010-10-27 2012-05-16 上海艾力斯医药科技有限公司 C-芳基葡糖苷衍生物、制备方法及其应用
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN102643256B (zh) 2011-02-18 2014-12-24 上海璎黎科技有限公司 一种芳基糖苷类化合物及其制备方法和应用
UY33937A (es) 2011-03-07 2012-09-28 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmacéuticas que contienen inhibidores de dpp-4 y/o sglt-2 y metformina
US20140018371A1 (en) 2011-04-01 2014-01-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
PL2697218T3 (pl) * 2011-04-13 2016-11-30 Sposób wytwarzania związków użytecznych, jako inhibitory SGLT2
EP2697203B1 (en) * 2011-04-13 2017-05-24 Merck Sharp & Dohme Corporation Mineralocorticoid receptor antagonists
KR20140019834A (ko) * 2011-04-14 2014-02-17 노파르티스 아게 글리코시드 유도체 및 그의 용도
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140051714A1 (en) 2011-04-22 2014-02-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145603A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
TWI542596B (zh) 2011-05-09 2016-07-21 健生藥品公司 （２ｓ,３ｒ,４ｒ,５ｓ,６ｒ）－２－（３－（（５－（４－氟苯基）噻吩－２－基）甲基）－４－甲基苯基）－６－（羥甲基）四氫－２ｈ－哌喃－３,４,５－三醇之ｌ－脯胺酸及檸檬酸共晶體
US20140206859A1 (en) * 2011-05-20 2014-07-24 Janssen Pharmaceutica Nv Process for the preparation of compounds useful as inhibitors of sglt-2
ES2638915T3 (es) 2011-05-20 2017-10-24 Janssen Pharmaceutica, N.V. Procedimiento de preparación de compuestos usados como inhibidores de SGLT-22
CN103596564B (zh) * 2011-06-01 2016-05-04 株式会社绿十字 作为sglt2抑制剂的二苯基甲烷衍生物
WO2012163990A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sglt-2 inhibitors for treating metabolic disorders in patients treated with neuroleptic agents
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN102827122B (zh) * 2011-06-17 2015-01-14 山东轩竹医药科技有限公司 糖苷衍生物
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2013061105A2 (en) * 2011-10-28 2013-05-02 Debreceni Egyetem Glycogen phosphorylase inhibitors
US8697658B2 (en) 2011-12-15 2014-04-15 National Health Research Institutes Glycoside compounds
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9193751B2 (en) 2012-04-10 2015-11-24 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene SGLT2 inhibitors
CN103570671B (zh) * 2012-09-26 2016-03-30 上海天慈生物谷生物工程有限公司 一种降糖化合物及其制法和应用
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
EP2933250B1 (en) 2012-12-17 2017-08-09 Tianjin Institute Of Pharmaceutical Research Phenyl c-glucoside derivative containing deoxyglucose structure, preparation method and use thereof
CN103910769B (zh) 2012-12-31 2018-10-02 上海璎黎药业有限公司 葡萄糖衍生物和脯氨酸的复合物、晶体、制备方法及应用
CN105008379B (zh) * 2013-02-26 2018-06-29 田边三菱制药株式会社 α-卤代四酰基葡萄糖的制造方法
JP6461080B2 (ja) * 2013-03-11 2019-01-30 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 二重ｓｇｌｔ１／ｓｇｌｔ２阻害剤
PT3466431T (pt) 2013-03-14 2024-01-26 Msd Int Gmbh Formas cristalinas e métodos para preparação de inibidores de sglt2
JP2016512817A (ja) 2013-03-15 2016-05-09 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 高尿酸血症の治療におけるカナグリフロジンとプロベネシドの組合せ
WO2014161836A1 (en) 2013-04-04 2014-10-09 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
HK1215398A1 (zh) 2013-04-05 2016-08-26 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
EP4000608A1 (en) 2013-04-18 2022-05-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP2994468B1 (en) 2013-05-08 2017-07-19 LEK Pharmaceuticals d.d. Crystalline hydrates of 1-(beta-d-glucopyranosyl)-4-methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
WO2014195966A2 (en) 2013-05-30 2014-12-11 Cadila Healthcare Limited Amorphous form of canagliflozin and process for preparing thereof
CN104418834B (zh) * 2013-08-23 2017-09-15 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种抗糖尿病药物中间体的合成方法
WO2015051484A1 (en) 2013-10-12 2015-04-16 Theracos, Inc. Preparation of hydroxy-benzylbenzene derivatives
CN104557894A (zh) * 2013-10-18 2015-04-29 上海信谊药厂有限公司 坎格列汀晶型及其制备方法
CA3163455A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in feline animals
EP3485890B1 (en) 2014-01-23 2023-05-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Sglt2 inhibitors for treatment of metabolic disorders in canine animals
WO2015116880A1 (en) 2014-01-31 2015-08-06 Janssen Pharmaceutica Nv Methods for the treatment and prevention of renal disorders and fatty liver disorders
EP2918579A1 (en) 2014-03-14 2015-09-16 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-arylmethyl-5-aryl-thiophene
US10174010B2 (en) 2014-03-19 2019-01-08 Hangzhou Pushai Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Canagliflozin monohydrate and its crystalline forms, preparation methods and uses thereof
KR20220079690A (ko) 2014-04-01 2022-06-13 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 말과 동물에서 대사 장애의 치료
CN103936725B (zh) * 2014-04-01 2016-07-27 天津大学 卡格列净的c晶型及其结晶制备方法
CN105001213B (zh) 2014-04-14 2020-08-28 上海迪诺医药科技有限公司 C-芳基糖苷衍生物、其药物组合物、制备方法及应用
CN103980263B (zh) * 2014-04-17 2016-08-03 海门瑞一医药科技有限公司 卡格列净的合成工艺
EP2933255A1 (en) 2014-04-17 2015-10-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Novel crystalline form of 1-(beta-D-glucopyranosyl)-4- methyl-3-[5-(4-fluorophenyl)-2-thienylmethyl]benzene
CN103936800A (zh) * 2014-05-08 2014-07-23 安徽联创药物化学有限公司 1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法
TW201623321A (zh) * 2014-05-13 2016-07-01 韓美藥品股份有限公司 雙環衍生物及包含其之藥學組成物
EP2947077A1 (en) 2014-05-19 2015-11-25 LEK Pharmaceuticals d.d. Stereoselective synthesis of intermediates in the preparation of ß-C-arylglucosides
ES2711804T3 (es) * 2014-05-27 2019-05-07 Glenmark Pharmaceuticals Ltd Proceso para preparación de canagliflozina
CN105319294B (zh) * 2014-06-20 2021-03-30 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种分离测定卡格列净及其有关物质的方法
US20160002275A1 (en) * 2014-07-03 2016-01-07 Cadila Healthcare Limited Process for preparation and purification of canagliflozin
CN104119324B (zh) * 2014-07-23 2016-03-30 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
CN104109157B (zh) * 2014-08-04 2016-05-25 山东康美乐医药科技有限公司 卡格列净的制备方法
EP2990029A1 (en) 2014-08-29 2016-03-02 Sandoz Ag Pharmaceutical compositions comprising Canagliflozin
US20170247359A1 (en) 2014-09-05 2017-08-31 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of canagliflozin
CN104292209A (zh) * 2014-09-11 2015-01-21 浙江丽晶化学有限公司 一种制备2-(4-氟苯基)噻吩(化合物v)的新方法
CZ2014634A3 (cs) 2014-09-16 2016-03-23 Zentiva, K.S. Komplexy canagliflozinu a cyklodextrinů
NZ728804A (en) 2014-09-25 2022-10-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
CN104817554A (zh) * 2014-11-10 2015-08-05 镇江新元素医药科技有限公司 一类葡萄糖苷衍生物及其药物组合物
CN104447907A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含硝基联苯双葡萄糖苷结构化合物、其制备方法和用途
CN104447905A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含硝基苯和双o-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478969A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含烷氧苯基噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478968A (zh) * 2015-01-14 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含噻唑基的o-半乳糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104447906A (zh) * 2015-01-14 2015-03-25 佛山市赛维斯医药科技有限公司 烷氧苯基双葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104478962A (zh) * 2015-01-15 2015-04-01 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类卤代苯基s-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
WO2016128995A1 (en) 2015-02-09 2016-08-18 Indoco Remedies Limited Process for the preparation of sglt inhibitor compounds
CN105884755B (zh) * 2015-02-14 2019-05-28 正大天晴药业集团股份有限公司 氘修饰的碳甙衍生物
EP3260451A4 (en) * 2015-02-19 2018-07-18 JNC Corporation Liquid crystalline compound having benzothiophene, liquid crystal composition and liquid crystal display element
WO2016135747A2 (en) * 2015-02-27 2016-09-01 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of amorphous (1s)-1,5-anhvdro-1-[3-[[5-(4 fluorophennyl)-2-thienyl]methvl]-4-methylphenyl]-d-glucitol and its polymorphs thereof
CN104803977A (zh) * 2015-03-03 2015-07-29 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一种含四氮唑结构的ptp1b衍生物、其制备方法及用途
WO2016142950A1 (en) * 2015-03-11 2016-09-15 Harman Finochem Limited A novel process for preparing (2s,3r,4r,5s,6r)-2-{3-[5-[4-fluoro-phenyl)- thiophen-2-ylmethyl]-4-methyl-phenyl}-6-hydroxymethyl-tetrahydro-pyran-3,4,5- triol and its stable amorphous hemihydrate form
ES2817526T3 (es) 2015-05-22 2021-04-07 Janssen Pharmaceutica Nv Forma cristalina anhidra de (1S)-1,5-anhidro-1-[3-[[5-(4-fluorofenil)-2-tienil]metil]-4-metilfenil]-D-glucitol
CN104926803B (zh) * 2015-06-17 2017-12-22 南通常佑药业科技有限公司 一种新的sglt2抑制剂药物的制备方法
CZ2015435A3 (cs) 2015-06-25 2017-01-04 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního canagliflozinu
CN104987320A (zh) * 2015-08-03 2015-10-21 沧州那瑞化学科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
WO2017046730A1 (en) 2015-09-15 2017-03-23 Laurus Labs Private Limited Co-crystals of sglt2 inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US20170071970A1 (en) 2015-09-15 2017-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy comprising canagliflozin and phentermine for the treatment of obesity and obesity related disorders
WO2017046655A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-23 Optimus Drugs (P) Ltd A novel process for the preparation of canagliflozin
US10370365B2 (en) 2015-09-16 2019-08-06 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of Canagliflozin
CZ2015729A3 (cs) 2015-10-13 2017-04-26 Zentiva, K.S. Příprava intermediátů pro syntézu Canagliflozinu a Dapagliflozinu
WO2017064679A1 (en) * 2015-10-15 2017-04-20 Lupin Limited Process for the preparation of amorphous canagliflozin
CN105503845A (zh) * 2015-12-01 2016-04-20 北京普德康利医药科技发展有限公司 去氟卡格列净化合物及其制备方法和应用
WO2017093949A1 (en) * 2015-12-04 2017-06-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited Substantially pure canagliflozin
CN106892929B (zh) * 2015-12-17 2020-01-14 上海艾力斯医药科技有限公司 螺缩酮衍生物及其制备方法和应用
WO2017108752A1 (en) 2015-12-21 2017-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Crystallization procedure for obtaining canagliflozin hemihydrate crystals
CN105541815B (zh) * 2015-12-24 2018-07-13 寿光富康制药有限公司 一种卡格列净的制备方法
WO2017141202A1 (en) 2016-02-17 2017-08-24 Lupin Limited Complex of sglt2 inhibitor and process for preparation thereof
HRP20211670T8 (hr) * 2016-06-17 2022-03-18 Daewoong Pharmaceutical Co., Ltd. Derivat difenilmetana u kristalnom obliku
WO2018020506A1 (en) 2016-07-25 2018-02-01 Natco Pharma Ltd Process for the preparation of amorphous form of canagliflozin
CN109843279A (zh) 2016-10-19 2019-06-04 勃林格殷格翰国际有限公司 包含ssao/vap-1抑制剂和sglt2抑制剂的药物组合、其用途
NZ751816A (en) 2016-11-10 2025-05-30 Boehringer Ingelheim Int Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
CN106588898A (zh) 2017-02-20 2017-04-26 浙江华海药业股份有限公司 一种卡格列净无定型的制备方法
EP3621977A4 (en) 2017-05-09 2021-04-07 Piramal Pharma Limited SGLT2 INHIBITOR PREPARATION PROCESS AND ITS INTERMEDIARIES
TWI835735B (zh) 2017-06-12 2024-03-21 比利時商健生藥品公司 減少或預防第ii型糖尿病患者中心血管事件之方法
CN108017612B (zh) * 2017-11-29 2020-06-09 南通常佑药业科技有限公司 一种坎格列净中间体的制备方法
UA127083C2 (uk) 2017-11-30 2023-04-05 Ідорсія Фармасьютікалз Лтд Комбінація 4-піримідинсульфамідної похідної з інгібітором sglt-2 для лікування захворювань, пов'язаних з ендотеліном
EP3781166A1 (en) 2018-04-17 2021-02-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
SG11202100417RA (en) 2018-07-19 2021-02-25 Astrazeneca Ab Methods of treating hfpef employing dapagliflozin and compositions comprising the same
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
WO2020050361A1 (ja) * 2018-09-06 2020-03-12 株式会社トクヤマ β－Ｃ－アリールグリコシド誘導体の製造方法
JP7317109B2 (ja) 2018-10-29 2023-07-28 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジニルスルホンアミド誘導体、医薬組成物およびそれらの使用
CN112955214B (zh) 2018-10-29 2024-05-07 勃林格殷格翰国际有限公司 吡啶基磺酰胺衍生物、药物组合物及其用途
AU2018448511B2 (en) 2018-11-05 2025-07-03 Betagenon Ab Methods of treating diabetes in severe insulin-resistant diabetic subjects
TW202103709A (zh) 2019-03-26 2021-02-01 比利時商健生藥品公司 用於治療患有慢性腎臟病之對象的方法
CN114727624A (zh) 2019-11-28 2022-07-08 勃林格殷格翰动物保健有限公司 Sglt-2抑制剂在非人哺乳动物的停奶中的用途
CN110981851A (zh) * 2019-12-24 2020-04-10 艾希尔（深圳）药物研发有限公司 一种卡格列净杂质的制备方法
AU2021222297A1 (en) 2020-02-17 2022-08-04 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
US20230201174A1 (en) 2020-04-22 2023-06-29 Bayer Aktiengesellschaft Combination of finerenone and a sglt2 inhibitor for the treatment and/or prevention of cardiovascular and/or renal diseases
TW202220672A (zh) 2020-07-27 2022-06-01 瑞典商阿斯特捷利康公司 用達格列淨治療慢性腎臟病之方法
CN112159400A (zh) * 2020-09-30 2021-01-01 天地恒一制药股份有限公司 一种卡格列净α异构体的制备方法与应用
EP4315350A1 (en) 2021-04-01 2024-02-07 AstraZeneca UK Limited Systems and methods for managing prediabetes with a gliflozin sodium-glucose cotransport 2 inhibitor pharmaceutical composition
CN113429379A (zh) * 2021-06-28 2021-09-24 江苏法安德医药科技有限公司 一种lh-1801中间体及其制备方法和应用
WO2023006745A1 (en) 2021-07-28 2023-02-02 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
JP2024527434A (ja) 2021-07-28 2024-07-24 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコ科動物を除く非ヒト哺乳動物、特にイヌ科動物における心臓疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
EP4376830A1 (en) 2021-07-28 2024-06-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of renal diseases in non-human mammals
CN119997931A (zh) 2021-12-30 2025-05-13 纽阿姆斯特丹制药公司 Obicetrapib和SGLT2抑制剂组合
JP2025503136A (ja) 2022-01-26 2025-01-30 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 前糖尿病の治療又は２型糖尿病の発症リスクを低減する際に使用するためのダパグリフロジン
WO2023227492A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
WO2024184293A1 (en) 2023-03-06 2024-09-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
WO2024226537A1 (en) 2023-04-24 2024-10-31 Newamsterdam Pharma B.V. Amorphous obicetrapib and sglt2 inhibitor combination
US20240390332A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of renal diseases and/or hypertension in non-human mammals comprising one or more SGLT-2 inhibitors and telmisartan
US20240390317A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
WO2025125513A1 (en) 2023-12-15 2025-06-19 AstraZeneca Ireland Limited Sglt2 inhibitors and baxdrostat for treating chronic kidney disease and hypertension

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1476537A (fr) * 1965-05-10 1967-04-14 Chimetron Sarl Glucosides dérivés du benzimidazole
US4160861A (en) 1977-10-03 1979-07-10 Merck & Co., Inc. Method for the separation of antibiotic macrolides
US4584369A (en) 1981-07-31 1986-04-22 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Anti-leukemic beta-glycosyl C-nucleosides
JP2544609B2 (ja) 1986-10-07 1996-10-16 和光純薬工業株式会社 Ｔｃｎｑ錯体
ES2067508T3 (es) 1988-08-19 1995-04-01 Warner Lambert Co Dihidroisoquinolinonas sustituidas y compuestos relacionados como potenciadores de los efectos letales de la radiacion y de ciertos agentes quimioterapeuticos; compuestos seleccionados, analogos y proceso.
HU203896B (en) 1988-10-26 1991-10-28 Biogal Gyogyszergyar Process for producing glycosides of aromatic amines
JPH04253974A (ja) 1991-02-05 1992-09-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd スルホニル尿素系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する除草剤
US5149838A (en) 1991-09-20 1992-09-22 Merck & Co., Inc. Intermediates for substituted azetidinones useful as anti-inflammatory and antidegenerative agents
GB9208161D0 (en) 1992-04-14 1992-05-27 Pfizer Ltd Indoles
US5334225A (en) 1992-07-15 1994-08-02 Kao Corporation Keratinous fiber dye composition containing a 2-substituted amino-5-alkylphenol derivative coupler
US5731292A (en) 1992-11-12 1998-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Dihydrochalcone derivatives which are hypoglycemic agents
CA2102591C (en) * 1992-11-12 2000-12-26 Kenji Tsujihara Hypoglycemic agent
US6297363B1 (en) 1993-02-12 2001-10-02 Nomura Co., Ltd. Glycoside indoles
US5830873A (en) 1994-05-11 1998-11-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivative and a process for preparing the same
US5780483A (en) 1995-02-17 1998-07-14 Smithkline Beecham Corporation IL-8 receptor antagonists
EP0863755B1 (en) 1995-10-31 2004-12-15 Eli Lilly And Company Antithrombotic diamines
JP3059088B2 (ja) * 1995-11-07 2000-07-04 田辺製薬株式会社 プロピオフェノン誘導体およびその製法
JPH09263549A (ja) 1996-01-25 1997-10-07 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体の製造法
EP0850948B1 (en) 1996-12-26 2002-04-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Propiophenone derivatives and process for preparing the same
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
JPH10324632A (ja) 1997-03-25 1998-12-08 Takeda Chem Ind Ltd 医薬組成物
JP2000034239A (ja) 1998-07-16 2000-02-02 Asahi Glass Co Ltd トリフルオロメチル化芳香族化合物の製造方法
JP3857429B2 (ja) 1998-07-17 2006-12-13 ポーラ化成工業株式会社 含硫黄抗真菌剤
US20020032164A1 (en) 1998-12-30 2002-03-14 Dale Roderic M. K. Antimicrobial compounds and methods for their use
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
AU3217501A (en) 2000-03-03 2001-09-12 Pfizer Prod Inc Pyrazole ether derivatives as anti-inflammatory/analgesic agents
BR0109323A (pt) * 2000-03-17 2002-12-24 Kissei Pharmaceutical Derivados de gluco piranosiloxi benzil benzeno, composições medicinais contendo os mesmos e intermediários para a preparação dos derivados
US6555519B2 (en) 2000-03-30 2003-04-29 Bristol-Myers Squibb Company O-glucosylated benzamide SGLT2 inhibitors and method
US6683056B2 (en) * 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
EP2163555A1 (en) 2000-11-02 2010-03-17 Ajinomoto Co., Inc. New pyrazole derivatives and diabetic medicine containing them
US6476352B2 (en) 2000-12-18 2002-11-05 General Electric Company Laser beam stop sensor and method for automatically detecting the presence of laser beam stop material using a laser beam stop sensor
DK1354888T3 (da) 2000-12-28 2009-09-21 Kissei Pharmaceutical Glukopyranosyloxypyrazolderivater og anvendelse deraf i medikamenter
US7087579B2 (en) 2001-02-26 2006-08-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
CA2438595C (en) 2001-02-27 2011-08-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Glucopyranosyloxypyrazole derivatives and medicinal use thereof
CA2710031A1 (en) 2001-03-02 2002-09-12 University Of Western Ontario Polymer precursors of radiolabeled compounds, and methods of making and using the same
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
CA2444481A1 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
CA2672001A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 Ajinomoto Co., Inc. N-substituted pyrazole-o-glycoside derivatives and therapeutic agent for diabetes containing the same
GB0112122D0 (en) 2001-05-18 2001-07-11 Lilly Co Eli Heteroaryloxy 3-substituted propanamines
BR0210510A (pt) 2001-06-20 2005-01-11 Kissei Pharmaceutical Derivado heterocìclico contendo nitrogênio, composição medicinal contendo o mesmo, uso médico do mesmo e intermediário para o mesmo
JP4115105B2 (ja) 2001-07-02 2008-07-09 協和醗酵工業株式会社 ピラゾール誘導体
WO2003011880A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de glucopyranosyloxybenzylbenzene, composition medicinale contenant ce derive, usage medicinal de cette composition et produit intermediaire pour produire cette composition
EP1432720A1 (en) 2001-09-05 2004-06-30 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
ES2254745T3 (es) 2001-10-24 2006-06-16 Michael Burton Sustratos cromogenos enzimaticos y metodo para la deteccion de actividad de beta-d-ribofuranosidasa.
MXPA04004673A (es) 2001-11-16 2005-05-17 Cutanix Corp Composiciones farmaceuticas y cosmeticas que contienen aldehidos aromaticos qeue portan un grupo oxi.
US6617313B1 (en) 2002-03-13 2003-09-09 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside and process of isolation thereof from pterocarpus marsupium pharmaceutical composition containing the same and use thereof
US6562791B1 (en) * 2002-03-29 2003-05-13 Council Of Scientific And Industrial Research Glucopyranoside, process for isolation thereof, pharmaceutical composition containing same and use thereof
DE60328010D1 (de) 2002-04-18 2009-07-30 Astrazeneca Ab Heterocyclische verbindungen
DE10230605A1 (de) 2002-07-08 2004-01-29 Bayer Ag Substituierte Imidazotriazine
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
NZ535229A (en) 2002-08-09 2006-05-26 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Aryl 5-thio-beta-D-glucopyranoside derivatives and therapeutic agents for diabetes containing the same
WO2004019958A1 (ja) 2002-08-27 2004-03-11 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. ピラゾール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
BR0317929A (pt) 2003-01-03 2006-04-11 Bristol Myers Squibb Co métodos de produzir inibidores de sglt2 de glicosìdeo de c-arila
ES2567571T3 (es) * 2003-03-14 2016-04-25 Astellas Pharma Inc. Derivados de C-glucósido y sales de los mismos
JP2004300102A (ja) 2003-03-31 2004-10-28 Kissei Pharmaceut Co Ltd 縮合複素環誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
AU2003902263A0 (en) 2003-05-12 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Monosaccharide compounds
ATE541854T1 (de) 2003-06-20 2012-02-15 Kissei Pharmaceutical Pyrazolderivat, arzneimittelzusammensetzung, die dieses enthält, und zwischenprodukt für dessen herstellung
AR048282A1 (es) 2003-08-01 2006-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Indol- o - glucosidos sustituidos
UA86042C2 (en) 2003-08-01 2009-03-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Substituted indazole-o-glucosides
EP1679965A4 (en) 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED FUSED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES
CA2549022A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted benzimidazole-, benztriazole-, and benzimidazolone-o-glucosides
CA2549017A1 (en) 2003-08-01 2005-02-10 Mona Patel Substituted indazole-o-glucosides
PT2896397T (pt) † 2003-08-01 2017-11-23 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Novos compostos que possuem actividade inibidora dirigida contra transportadores de glucose dependentes do sódio

Also Published As

Publication number Publication date
NO20060220L (no) 2006-05-02
IL173050A (en) 2011-06-30
WO2005012326A1 (en) 2005-02-10
CA2534024A1 (en) 2005-02-10
ZA200603881B (en) 2010-01-27
CN1829729A (zh) 2006-09-06
BRPI0413232A (pt) 2006-10-03
EP2514756B1 (en) 2014-12-17
EP2896397A1 (en) 2015-07-22
PL1651658T3 (pl) 2013-05-31
KR100942622B1 (ko) 2010-02-17
ES2402098T3 (es) 2013-04-26
HRP20130124T1 (hr) 2013-04-30
US8202984B2 (en) 2012-06-19
EP2896397B2 (en) 2020-10-07
PL1651658T5 (pl) 2020-11-30
HRP20130124T4 (hr) 2020-11-13
NZ545304A (en) 2009-04-30
BE2014C027I2 (es) 2023-12-14
NL300670I2 (es) 2016-09-22
FR14C0034I2 (fr) 2014-11-14
JP2008266328A (ja) 2008-11-06
IL206831A0 (en) 2011-08-01
AU2004260761B2 (en) 2008-01-31
ZA200603882B (en) 2010-03-31
DK2896397T3 (da) 2017-11-06
MEP61208A (en) 2011-05-10
TWI385177B (zh) 2013-02-11
NO333933B1 (no) 2013-10-28
SG145694A1 (en) 2008-09-29
CY1119814T1 (el) 2018-06-27
MY143203A (en) 2011-03-31
US20110105424A1 (en) 2011-05-05
TW201038588A (en) 2010-11-01
CY2014016I2 (el) 2015-12-09
SI2896397T1 (en) 2018-01-31
LT2896397T (lt) 2017-11-27
JP2007518683A (ja) 2007-07-12
ZA200603879B (en) 2010-01-27
NO334706B1 (no) 2014-05-12
CA2534024C (en) 2009-06-02
ES2649737T5 (es) 2021-07-07
RS20060079A (en) 2008-04-04
CN103819465A (zh) 2014-05-28
JP4130466B2 (ja) 2008-08-06
KR20070065454A (ko) 2007-06-22
CN103214471B (zh) 2018-02-06
FR14C0034I1 (es) 2014-06-13
KR20060057589A (ko) 2006-05-26
MXPA06001274A (es) 2006-04-11
NO2014009I1 (no) 2014-06-02
NZ575711A (en) 2010-05-28
BRPI0413232B1 (pt) 2018-03-06
EP2514756A1 (en) 2012-10-24
SI1651658T1 (sl) 2013-04-30
ES2531660T3 (es) 2015-03-18
PL2896397T5 (pl) 2023-06-19
UA83243C2 (ru) 2008-06-25
PT2896397T (pt) 2017-11-23
PL2896397T3 (pl) 2018-03-30
CN104109155A (zh) 2014-10-22
HUE037320T2 (hu) 2018-08-28
US20120058941A1 (en) 2012-03-08
LU92426I9 (es) 2019-01-16
SI1651658T2 (sl) 2020-12-31
NO20120585L (no) 2006-05-02
CN103214471A (zh) 2013-07-24
EA010299B1 (ru) 2008-08-29
ZA200700550B (en) 2009-08-26
EP1651658B2 (en) 2020-08-12
EA015104B1 (ru) 2011-06-30
TW200510441A (en) 2005-03-16
EA200800924A1 (ru) 2008-08-29
RS53365B (sr) 2014-10-31
US8222219B2 (en) 2012-07-17
HRP20171838T4 (hr) 2021-02-05
HK1086277A1 (en) 2006-09-15
EP1651658A1 (en) 2006-05-03
EP1651658B1 (en) 2013-01-16
US20050233988A1 (en) 2005-10-20
EP2896397B1 (en) 2017-09-06
ZA200601685B (en) 2007-05-30
EA200600351A1 (ru) 2006-08-25
IL206831A (en) 2012-06-28
PT1651658E (pt) 2013-03-07
TWI365190B (en) 2012-06-01
CY1113813T1 (el) 2015-12-09
BRPI0413232B8 (pt) 2021-05-25
US7943788B2 (en) 2011-05-17
DK1651658T4 (da) 2020-11-09
KR100778988B1 (ko) 2007-11-28
ES2844401T3 (es) 2021-07-22
ES2649737T3 (es) 2018-01-15
DK1651658T3 (da) 2013-02-18
AU2004260761A1 (en) 2005-02-10
EP3251679A1 (en) 2017-12-06
JP5065135B2 (ja) 2012-10-31
IL173050A0 (en) 2006-06-11
AR045173A1 (es) 2005-10-19
EP3251679B1 (en) 2020-12-16
ME00411B (me) 2011-10-10
LU92426I2 (fr) 2014-06-10
DK2896397T4 (da) 2020-11-16
SI2896397T2 (sl) 2020-12-31
HRP20171838T1 (hr) 2018-01-12
NO2014009I2 (no) 2016-08-01
CR11263A (es) 2010-05-19
HUS1400021I1 (hu) 2016-08-29
CR8188A (es) 2006-07-14
CY2014016I1 (el) 2015-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2402098T5 (es) Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador dependiente de sodio
US20180282363A1 (en) Glucopyranoside compound
AU2008200240B2 (en) Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependent transporter
HK1086277B (en) Novel compounds having inhibitory activity against sodium-dependant transporter