CN104926803B - 一种新的sglt2抑制剂药物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了 一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其包括步骤如下：以D‑葡萄糖酸内酯为起始原料，在碱作用下与酰化试剂进行反应得到羟基保护的葡萄糖酸内酯中间体；5‑溴‑2‑甲基苯甲酸经酰化试剂制备成酰氯化合物再与2‑（4‑氟苯基）噻吩与在路易斯酸作用下进行付克酰基化反应；2‑(5‑溴‑2‑甲基苯甲酰基)‑5‑(4‑氟苯基)噻吩与葡萄糖酸内酯中间体在超强碱作用下进行亲电取代反应，再经醚化反应得到甲醚化物；甲醚化物在还原剂作用下将羰基还原为亚甲基，脱去甲氧基形成S构型芳香葡萄糖酸内酯中间体；芳香葡萄糖酸内酯中间体在碱作用下水解得到坎格列净产品。本发明的合成工艺路线简短、中间体质量易于控制、反应收率高、生产成本低、适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，具体地说，涉及一种坎格列净的制备方法。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus，DM) 是一种由于胰岛素分泌缺陷和(或) 胰岛素作用障碍所致以高血糖为特征的代谢性疾病。据国际糖尿病联盟（IDF）估计，2013年全世界有3.82亿人患糖尿病，并有3.16亿葡萄糖耐量受损(IGT) 的人处于患糖尿病的高风险。由于全球肥胖人群扩大，糖尿病的发病率呈上升趋势，如不进行干预，到2035年其患者人数可能会增加到4.71亿。自1921 年加拿大Banting 等人发现胰岛素并成功用于临床以来，糖尿病得到了很好的治疗和控制，并且已有40 多种抗糖尿病药获得批准用于治疗糖尿病，但目前1、2 型糖尿病尚不能完全治愈，糖尿病患者对安全有效的糖尿病治疗药物的需求仍得不到充分满足，这极大地促进了抗糖尿病新药的研发，开发作用于新靶点、可避免传统抗糖尿病药物副作用的2 型糖尿病治疗新药已成为国内外研究开发的热点。
坎格列净(Canagliflozin)，商品名Invokana,化学名为(1S)-1,5-Anhydro-1-C-[3-[[5-(4-fluorophenyl)-2-thienyl]methyl]-4-methylphenyl]-D-glucitol，(1S)-1,5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，如式1，是由Mitsubishi Tanabe Pharma 公司原研,强生公司开发的一种新型的抗糖尿病药物，于2013年3月29日被美国食品药品管理局（FDA）批准上市。坎格列净是第一个被美国FDA获准上市用于治疗2型糖尿病的钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium-glucose co-transporter-2 ，SGLT2）抑制剂。该药可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，增加葡萄糖的排泄，从而降低血糖，可减轻患者体质量，低血糖的风险较小。
式1
在原研专利WO2005012326中首次报道了坎格列净的合成，其合成工艺是以5-溴-2-甲基苯甲醛和2-氯噻吩为起始原料，对接后与三甲基硅烷基保护的葡萄糖酸内酯反应，得到葡萄糖酸内酯衍生物，再经醚化、羟基保护、硼酸化物对接及托保护得到坎格列净。该工艺路线存在合成工艺繁琐、路线长、步骤多、中间体不易固化纯化、反应收率低等缺点，不适合于大规模地工业化生产。
在专利CN104109157中报道了以特戊酰基保护的葡萄糖酸内酯与联硼酸频那醇酯反应形成硼酸酯中间体，再与2-（4-氟苯基）-5-[（5-碘-2-甲基苯基）甲基]噻吩进行对接制备成坎格列净。该路线需要使用价格昂贵的金属钯及含碘中间体，生产成本高，不适合于大规模的工业化生产。
发明内容
为解决现有制备坎格列净中存在的合成工艺路线长、制备工艺繁琐、中间体不易固化纯化处理、合成路线收率等问题，本发明提供了一种新的、合成工艺路线简短、中间体质量易于控制、反应收率高的坎格列净制备方案。
本发明采用的技术方案是：
一种新的SGLT2抑制剂药物的制备方法，其包括步骤如下：
a.葡萄酸内酯中间体的制备：
以D-葡萄糖酸内酯为起始原料，在碱作用下与酰化试剂进行反应得到羟基保护的葡萄糖酸内酯中间体；
b.2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备：
5-溴-2-甲基苯甲酸经酰化试剂制备成酰氯化合物再与2-（4-氟苯基）噻吩与在路易斯酸作用下进行付克酰基化反应，得到2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩；
c.甲醚化物的制备：
2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩与葡萄糖酸内酯中间体在超强碱作用下进行亲电取代反应，再经醚化反应得到甲醚化物；
d.芳香葡萄糖酸内酯中间体的制备：
甲醚化物在还原剂作用下将羰基还原为亚甲基，脱去甲氧基形成S构型芳香葡萄糖酸内酯中间体；
e.坎格列净的制备：
芳香葡萄糖酸内酯中间体在碱作用下水解得到坎格列净产品。
所述a步骤中，所用酰化试剂为乙酰氯或甲烷磺酰氯，所用碱为哌啶、三乙胺、DMAP或DIPEA，所用溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚或异丙醚或其中任意两种或多种的混合物，所用酰化试剂与反应底物的配比为1.5:1—3.5:1。
所述b步骤中，所用酰化试剂为氯化亚砜、草酰氯，所用路易斯酸为三氯化铝或氯化锌，所用溶剂为二氯甲烷、甲苯、DMF或乙醚或其中任意两种或多种的混合物，所述5-溴-2-甲基苯甲酸与2-（4-氟苯基）噻吩的配比为1:1.0-1:2.5。
所述c步骤中，所用超强碱为正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅烷胺基钾或六甲基二硅烷胺基钠，所用溶剂为四氢呋喃、甲苯、DMF、乙醚或甲醇或其中任意两种或多种的混合物，反应底物与超强碱的配比为：1:1.05-1:3.05。
所述d步骤中，所用还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、三氟化硼乙醚或三氟化硼甲醚，所用溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚、DMF、甲醇或甲基叔丁基醚或其中任意两种或多种的混合物，底物与还原剂的配比为：1:2.5-1:5.5。
所述e步骤中，所用碱为氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠，所用溶剂为四氢呋喃、甲醇、异丙醇或水或其中任意两种或多种的混合物，底物和碱的配比为：1:0.5-1:3.5。
本发明的优点是：合成工艺路线简短、中间体质量易于控制、反应收率高、生产成本低、适于工业化生产。
附图说明
图1为本发明反应方程式。
具体实施方式
实施例1
(1).葡萄酸内酯中间体的制备
在反应瓶中加入500mL甲苯，开启搅拌，加入50g D-葡萄糖酸内酯和5g哌啶，降温至-5~0℃，加入30mL N-甲基吡咯烷酮，控温-5~0℃，然后滴加33.5g乙酰氯，控温-5~0℃；滴毕，升温至20-25℃，搅拌过夜。反应结束后，降温至-5~0℃，加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，水层用300mL甲苯萃取一次，合并有机相，用500mL水洗涤，再用300mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩有机相即得油状产品80.2g。收率93.5%。
(2).2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备
在反应瓶中加入50g 5-溴-2-甲基苯甲酸，10mL DMF 和500mL二氯甲烷，搅拌。室温下滴加32.5g二氯亚砜 ；滴毕，升温至20-25℃反应，TLC监控反应。反应完毕，向反应瓶中分批加入36.6g无水氯化铝，搅拌30min，降温至0-5℃，滴加42.5g 2-(4-氟苯基)-噻吩的二氯甲烷溶液；滴毕，升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应。反应结束后，将反应液倒入1000mL冰水中淬灭，搅拌，静置分层。水相用300mL二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到棕色固体。将上述固体用1000mL乙酸乙酯加热溶解，滴加300mL正己烷，搅拌析晶、过滤、烘干得到79.5g黄色固体产品，产率91.3%。
(3).甲醚化物的制备
在无水无氧条件下，于反应瓶中加入70g 2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩，氮气置换，加入800mL四氢呋喃和100mL DMF，搅拌，降温至-50~-40℃，缓慢滴加85g正丁基锂至反应瓶中；滴毕，保温搅拌3小时，然后缓慢滴加73.5g葡萄酸内酯中间体的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，保温反应8小时，TLC监控反应；原料转化完全后，滴加115g甲磺酸的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，升至室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束，用1000mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入800mL水，搅拌，静置分液，水相用1500mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相至干，得到泡沫状固体，用600mL正己烷和300mL乙酸乙酯的混合溶液室温打浆，抽滤，干燥得到81.7g固体，收率为85.8%。
(4).芳香葡萄糖酸内酯中间体的制备
在反应瓶中加入80g甲醚化物、700mL四氢呋喃和200mL甲醇，搅拌，向反应瓶中加入85.3g无水氯化铝，温度控制在25-30℃，分批加入25.7g硼氢化钠；加毕，加热至50-60℃反应，TLC监控反应。反应结束，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，再加入800mL二氯甲烷溶解，用0.1N盐酸淬灭反应，搅拌，静置分液，水层用300mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，搅拌，加入65g三乙基硅烷，降温至-30℃，氮气保护。缓慢滴加95.6g三氟化硼乙醚；滴毕，升至室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用1000mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌，静置分液，水相用500mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得到63.5g固体产品，收率87.6%。
(5).坎格列净的制备
在反应瓶中依次加入60g芳香葡萄糖酸内酯中间体，5.5g氢氧化锂，500mL甲醇和250mL水，搅拌，室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用800mL水稀释，再用600mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩干得到类白色固体42g。将上述粗品溶于450mL乙酸乙酯和500mL正己烷的混合溶剂中，升温至55-60℃溶解，搅拌，然后降温至30-35℃，加入少量晶种析晶，析晶过夜，抽滤，干燥，得37.5g白色固体产品，收率88%。
实施例2
(1).葡萄酸内酯中间体的制备
在反应瓶中加入700mL二氯甲烷，开启搅拌，加入50g D-葡萄糖酸内酯和10g三乙胺，降温至-5~0℃，加入20mL N-甲基吡咯烷酮，控温-5~0℃，然后滴加38.9g甲烷磺酰氯，控温-5~0℃；滴毕，升温至20-25℃，搅拌过夜。反应结束后，降温至-5~0℃，加入300mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，水层用500mL二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用500mL水洗涤，再用500mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩有机相即得油状产品81.5g。收率95.2%。
(2).2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备
在反应瓶中加入50g 5-溴-2-甲基苯甲酸，10mL DMF 和600mL甲苯，搅拌。室温下滴加32.5g草酰氯 ；滴毕，升温至20-25℃反应，TLC监控反应。反应完毕，向反应瓶中分批加入35.7g无水氯化铝，搅拌30min，降温至0-5℃，滴加43.9g 2-(4-氟苯基)-噻吩的甲苯溶液；滴毕，升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应。反应结束后，将反应液倒入1000mL冰水中淬灭，搅拌，静置分层。水相用500mL甲苯萃取，合并有机相，浓缩得到棕色固体。将上述固体用1000mL乙酸乙酯加热溶解，滴加300mL正己烷，搅拌析晶、过滤、烘干得到80.4g黄色固体产品，产率92.4%。
(3).甲醚化物的制备
在无水无氧条件下，于反应瓶中加入75g 2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩，氮气置换，加入900mL四氢呋喃和200mL甲苯，搅拌，降温至-50~-40℃，缓慢滴加115.6g六甲基二硅烷胺基钾至反应瓶中；滴毕，保温搅拌3小时，然后缓慢滴加78.6g葡萄酸内酯中间体的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，保温反应8小时，TLC监控反应；原料转化完全后，滴加123.5g甲磺酸的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，升至室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束，用1000mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入800mL水，搅拌，静置分液，水相用1500mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相至干，得到泡沫状固体，用600mL正己烷和300mL乙酸乙酯的混合溶液室温打浆，抽滤，干燥得到85.4g固体，收率为83.9%。
(4).芳香葡萄糖酸内酯中间体的制备
在反应瓶中加入82g甲醚化物、800mL四氢呋喃和250mL甲醇，搅拌，向反应瓶中加入87.3g无水氯化铝，温度控制在25-30℃，分批加入22.4g硼氢化锂；加毕，加热至50-60℃反应，TLC监控反应。反应结束，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，再加入1000mL甲苯溶解，用0.1N盐酸淬灭反应，搅拌，静置分液，水层用500mL甲苯萃取两次，合并有机相，搅拌，加入75g三乙基硅烷，降温至-30℃，氮气保护。缓慢滴加109.6g三氟化硼乙醚；滴毕，升至室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用1500mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌，静置分液，水相用600mL甲苯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得到65.8g固体产品，收率88.3%。
(5).坎格列净的制备
在反应瓶中依次加入65g芳香葡萄糖酸内酯中间体，6.5g氢氧化钠，600mL四氢呋喃和250mL水，搅拌，室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用500mL水稀释，再用800mL乙醚萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩干得到类白色固体42g。将上述粗品溶于500mL乙酸乙酯和600mL正己烷的混合溶剂中，升温至55-60℃溶解，搅拌，然后降温至30-35℃，加入少量晶种析晶，析晶过夜，抽滤，干燥，得42.3g白色固体产品，收率87.6%。
实施例3
(1).葡萄酸内酯中间体的制备
在反应瓶中加入500mL乙醚，开启搅拌，加入40g D-葡萄糖酸内酯和6gDMAP，降温至-5~0℃，加入10mL N-甲基吡咯烷酮，控温-5~0℃，然后滴加38.9g乙酰氯，控温-5~0℃；滴毕，升温至20-25℃，搅拌过夜。反应结束后，降温至-5~0℃，加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌，静置分液，水层用300mL乙醚萃取一次，合并有机相，用500mL水洗涤，再用500mL饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩有机相即得油状产品63.6g。收率95.2%。
(2).2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备
在反应瓶中加入30g 5-溴-2-甲基苯甲酸，6mL DMF 和400mL二氯甲烷，搅拌。室温下滴加24.6g氯化亚砜 ；滴毕，升温至20-25℃反应，TLC监控反应。反应完毕，向反应瓶中分批加入25.2g无水氯化铝，搅拌30min，降温至0-5℃，滴加26.5g 2-(4-氟苯基)-噻吩的二氯甲烷溶液；滴毕，升温至25-30℃反应12小时，TLC跟踪反应。反应结束后，将反应液倒入800mL冰水中淬灭，搅拌，静置分层。水相用300mL二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩得到棕色固体。将上述固体用800mL乙酸乙酯加热溶解，滴加200mL正己烷，搅拌析晶、过滤、烘干得到48.7g黄色固体产品，产率93.2%。
(3).甲醚化物的制备
在无水无氧条件下，于反应瓶中加入45g 2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩，氮气置换，加入400mL四氢呋喃和100mL甲苯，搅拌，降温至-50~-40℃，缓慢滴加74.3g丁基锂至反应瓶中；滴毕，保温搅拌3小时，然后缓慢滴加46.4g葡萄酸内酯中间体的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，保温反应8小时，TLC监控反应；原料转化完全后，滴加73.4g甲磺酸的四氢呋喃溶液至反应瓶中；滴毕，升至室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束，用800mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，加入500mL水，搅拌，静置分液，水相用900mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩有机相至干，得到泡沫状固体，用400mL正己烷和200mL乙酸乙酯的混合溶液室温打浆，抽滤，干燥得到51.6g固体，收率为83.9%。
(4).芳香葡萄糖酸内酯中间体的制备
在反应瓶中加入50g甲醚化物、500mL四氢呋喃和150mL甲醇，搅拌，向反应瓶中加入53.6g无水氯化铝，温度控制在25-30℃，分批加入19.5g硼氢化锂；加毕，加热至50-60℃反应，TLC监控反应。反应结束，减压蒸除四氢呋喃和甲醇，再加入800mL甲基叔丁基醚溶解，用0.1N盐酸淬灭反应，搅拌，静置分液，水层用300mL甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，搅拌，加入44.6g三乙基硅烷，降温至-30℃，氮气保护。缓慢滴加65.8g三氟化硼乙醚；滴毕，升至室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用800mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，搅拌，静置分液，水相用400mL甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得到39.1g固体产品，收率87.2%。
(5).坎格列净的制备
在反应瓶中依次加入35g芳香葡萄糖酸内酯中间体，3.5g氢氧化钾，300mL异丙醇和250mL水，搅拌，室温反应过夜，TLC监控反应。反应结束后，用300mL水稀释，再用400mL甲基叔丁基醚萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩干得到类白色固体26g。将上述粗品溶于300mL乙酸乙酯和300mL正己烷的混合溶剂中，升温至55-60℃溶解，搅拌，然后降温至30-35℃，加入少量晶种析晶，析晶过夜，抽滤，干燥，得22.3g白色固体产品，收率86.9%。
Claims (10)
1.一种新的SGLT2抑制剂药物坎格列净的制备方法，其特征在于：包括步骤如下：
a.葡萄酸内酯中间体的制备：
以D-葡萄糖酸内酯为起始原料，在碱作用下与酰化试剂进行反应得到羟基保护的葡萄糖酸内酯中间体；
b.2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩的制备：
5-溴-2-甲基苯甲酸经酰化试剂制备成酰氯化合物再与2-（4-氟苯基）噻吩与在路易斯酸作用下进行付克酰基化反应，得到2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩；
c.甲醚化物的制备：
2-(5-溴-2-甲基苯甲酰基)-5-(4-氟苯基)噻吩与葡萄糖酸内酯中间体在超强碱作用下进行亲电取代反应，再经醚化反应得到甲醚化物；
d.芳香葡萄糖酸内酯中间体的制备：
甲醚化物在还原剂作用下将羰基还原为亚甲基，脱去甲氧基形成S构型芳香葡萄糖酸内酯中间体；
e.坎格列净的制备：
芳香葡萄糖酸内酯中间体在碱作用下水解得到坎格列净产品。
2.根据权利要求1所述的一种新的SGLT2抑制剂药物坎格列净的制备方法，其特征在于：所述a步骤中，所用酰化试剂为乙酰氯或甲烷磺酰氯，所用碱为哌啶、三乙胺、DMAP或DIPEA，所用溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙醚或异丙醚或其中任意两种或多种的混合物。
3.根据权利要求1或2所述的一种新的SGLT2抑制剂药物坎格列净的制备方法，其特征在于：所述a步骤中，所用酰化试剂与反应底物的摩尔比为1.5:1—3.5:1。
4.根据权利要求1所述的一种新的SGLT2抑制剂药物坎格列净的制备方法，其特征在于：所述b步骤中，所用酰化试剂为氯化亚砜、草酰氯，所用路易斯酸为三氯化铝或氯化锌，所用溶剂为二氯甲烷、甲苯、DMF或乙醚或其中任意两种或多种的混合物。
5.根据权利要求1或4所述的一种新的SGLT2抑制剂药物坎格列净的制备方法，其特征在于：所述b步骤中，所述5-溴-2-甲基苯甲酸与2-（4-氟苯基）噻吩的摩尔比为1:1.0-1:2.5。
6.根据权利要求1所述的一种新的SGLT2抑制剂药物坎格列净的制备方法，其特征在于：所述c步骤中，所用超强碱为正丁基锂、叔丁基锂、六甲基二硅烷胺基钾或六甲基二硅烷胺基钠，所用溶剂为四氢呋喃、甲苯、DMF、乙醚或甲醇或其中任意两种或多种的混合物。
7.根据权利要求1或6所述的一种新的SGLT2抑制剂药物坎格列净的制备方法，其特征在于：所述c步骤中，反应底物与超强碱的摩尔比为：1:1.05-1:3.05。
8.根据权利要求1所述的一种新的SGLT2抑制剂药物坎格列净的制备方法，其特征在于：所述d步骤中，还原羰基的还原剂为硼氢化钠、硼氢化锂或硼氢化钾，脱甲氧基还原剂为三乙基硅烷和三氟化硼乙醚或三乙基硅烷和三氟化硼甲醚，所用溶剂为二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、乙醚、DMF、甲醇或甲基叔丁基醚或其中任意两种或多种的混合物。
9.根据权利要求1或8所述的一种新的SGLT2抑制剂药物坎格列净的制备方法，其特征在于：所述d步骤中，底物与还原剂的摩尔比为：1:2.5-1:5.5。
10.根据权利要求1所述的一种新的SGLT2抑制剂药物坎格列净的制备方法，其特征在于：所述e步骤中，所用碱为氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠，所用溶剂为四氢呋喃、甲醇、异丙醇或水或其中任意两种或多种的混合物，反应底物和碱的摩尔比为：1:0.5-1:3.5。
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