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CN112812107B - 一种sglt-2抑制剂及中间体的制备方法 - Google Patents

一种sglt-2抑制剂及中间体的制备方法 Download PDF

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CN112812107B
CN112812107B CN201911127835.2A CN201911127835A CN112812107B CN 112812107 B CN112812107 B CN 112812107B CN 201911127835 A CN201911127835 A CN 201911127835A CN 112812107 B CN112812107 B CN 112812107B
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Abstract

本发明公开了一种SGLT‑2抑制剂及中间体的制备方法。所述方法包括步骤：(1)化合物A与氯硅烷在缚酸剂的作用下反应生成化合物B；(2)化合物B与化合物C混合得到化合物D；和(3)化合物D与还原剂和催化剂反应得到SGLT‑2抑制剂化合物。

Description

一种SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化合物合成领域。更具体地涉及一种SGLT-2抑制剂化合物和中间体的制备方法。
背景技术
恩格列净Empagliflozin(Empagliflozin，CAS：864070-44-0)是由勃林格殷格翰公司开发的，被称为钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂的新一代化合物中的一种，可提供不依赖于胰岛素的降低血液高葡萄糖水平(高血糖)的效果，其作用机制是阻断葡萄糖在肾脏的重吸收、从而将体内过多的葡萄糖经由尿液排出，达到降低血糖的同时并进一步减轻患者的体重。
卡格列净(canagliflozin)是FDA批准的首个SGLT-2抑制剂。由强生旗下杨森制药公司开发，用于治疗成年患者的II型糖尿病。其结构式如下：
达格列净(dapagliflozin)是英国制药阿斯利康公司开发，作为一种单药疗法，用于2型糖尿病成人患者改善其血糖控制。其结构式如下：
目前，这些SGLT-2抑制剂的合成途径有限，也存在一些缺陷，包括原料难以获得，或者是中间体不稳定等。
因此，本领域迫切需要提供一种简便易行、收率高，产品纯度理想的SGLT2抑制剂制备方法。
发明内容
本发明旨在提供一种新的SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法。
本发明提供一种结构如式Ⅰ所示化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
(1)化合物A与氯硅烷在缚酸剂的作用下反应生成化合物B；
(2)化合物B与化合物C混合得到化合物D；和
(3)化合物D与还原剂和催化剂反应得到结构如式I所示化合物；
其中，
R1选自溴或碘；
R2选自
R3选自甲基或氯
X选自三甲基硅烷基、三甲基硅烷三氟甲磺酸基、三乙基硅烷或异丙基二甲基硅烷基。
在另一优选例中，所述缚酸剂为N-甲基环己胺、环己胺或二环己胺。
在另一优选例中，所述氯硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷三氟甲磺酸、三乙基氯硅烷或异丙基二甲基氯硅烷。
在另一优选例中，步骤(1)的反应温度为20～-40℃。
在另一优选例中，步骤(1)中化合物A与氯硅烷用量摩尔比为1:4～8。
在另一优选例中，所述步骤(2)是在惰性气体保护下，将化合物C与金属试剂形成锂盐，然后将化合物B加入到反应体系中，加入物料过程控制反应温度为-78～0℃。
在另一优选例中，反应体系中有酸的醇溶液；所选醇为乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所选酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸或柠檬酸。
在另一优选例中，所述步骤(3)中，在惰性气体保护下反应温度为-78～25℃；所述催化剂为路易斯酸。
在另一优选例中，步骤(3)中所述还原剂为硅烷、三乙基硅烷或三甲基硅烷。
在另一优选例中，步骤(3)中所述催化剂为三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼乙腈溶液，三氟化硼乙酸溶液，三溴化硼乙醚溶液、三氯化硼或三氯化铝。
据此，本发明提供了一种简便易行、收率高，产品纯度理想的SGLT2抑制剂制备方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，发现可以将一种市场上极易购买的葡萄糖内脂作为起始原料提供一种全新的SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法，能得到高纯度五羟基中间体化合物，为获得高收率的终产物奠定了基础。在此基础上，完成了本发明。
本发明涉及的化合物通式列表如下：
其中，
R1选自溴或碘；
R2选自
R3选自甲基或氯
X选自三甲基硅烷基、三甲基硅烷三氟甲磺酸基、三乙基硅烷基或异丙基二甲基硅烷基。
具体地，本发明提供的SGLT-2抑制剂及中间体的制备方法包括下述步骤：
第一步，以化合物A为起始原料，与缚酸剂和羟基保护基混合，反应得到化合物B；
第二步，将化合物C和化合物B混合，反应得到化合物D；
第三步，在催化剂存在下，将化合物D和还原剂反应得到结构如式Ⅰ所示的SGLT-2抑制剂。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步在含有化合物A的溶液中依次加入缚酸剂和催化剂，在0～40℃下滴加氯硅烷试剂，滴完保温一段时间后升温至室温,反应5-10小时后萃取浓缩得到化合物B，正己烷结晶得到白色稳定的固体。
在本发明的一种实施方式中，所述缚酸剂选自N-甲基环己胺、环己胺或二环己胺；所述氯硅烷选自三甲基氯硅烷、三甲基硅烷三氟甲磺酸、三乙基氯硅烷或异丙基二甲基氯硅烷。
在本发明的一种具体实施方式中，所述催化剂为4-二甲氨基吡啶。
在本发明的一种具体实施方式中，所述含有化合物A的溶液通过将化合物A与有机溶剂混合而得到；所述有机溶剂包括四氢呋喃、甲基四氢呋喃、甲苯等。
在本发明的一种具体实施方式中，滴加羟基保护基的过程中保持温度不超过20℃；滴完后保温0.5-2小时。
在本发明的一种实施方式中，上述第一步中化合物A与羟基保护剂的用量摩尔比为1:4～8。
在本发明的一种实施方式中，上述第二步在惰性气体保护下，低温下使含有化合物C的溶液与与金属试剂形成锂盐，然后-78～0℃条件下将将含有化合物B的溶液加入到反应体系中，室温条件下反应完全后，加入酸的醇溶液，然后减压浓缩至干，浓缩液用正庚烷加热溶解后冷却至室温，析出固体，过滤得到固体化合物D。
在本发明的一种实施方式中，所选醇选自乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所选酸选自硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸或柠檬酸。
在本发明的一种具体实施方式中，-50～-60℃下使含有化合物C的溶液与金属试剂形成锂盐。在本发明的一种具体实施方式中，所述将含有化合物B的溶液加入到反应体系中的过程控制反应温度为-78～0℃；所述含有化合物B的溶液是将化合物B与有机溶剂混合而得到，所述有机溶剂选自四氢呋喃，正庚烷、甲苯等。
在本发明的一种具体实施方式中，所述含有化合物C的溶液是将化合物C和有机溶剂混合、溶解而得到；所述有机溶剂选自四氢呋喃、正己烷、甲苯，甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、正庚烷或其混合。
在本发明的一种实施方式中，上述第三步在惰性气体保护下，将化合物D和还原剂混合，在低温下加入催化剂，并在-78～0℃下反应，得到结构如式Ⅰ所示的SGLT-2抑制剂的粗品。
在本发明的一种实施方式中，所述还原剂选自硅烷、三乙基硅烷或三甲基硅烷；所述催化剂选自三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼乙腈溶液，三氟化硼乙酸溶液，三溴化硼乙醚溶液、三氯化硼或三氯化铝。
在本发明的一种具体实施方式中，上述第三步的反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃或其混合物。在本发明的一种优选实施方式中，上述本发明提供的制备方法中还可以包括第四步，即将获得的结构如式Ⅰ所示的SGLT-2抑制剂的粗品结晶、纯化。
在本发明的一种具体实施方式中，上述第四步是将结构如式Ⅰ所示的SGLT-2抑制剂的粗品和有机溶剂在回流温度混合至澄清，然后冷却之50-55℃后保温2-5小时，再冷却至20-30℃后保持2-6小时，得到结构如式Ⅰ所示的SGLT-2抑制剂化合物。
在本发明的一种实施方式中，用于与结构如式Ⅰ所示的SGLT-2抑制剂的粗品混合的有机溶剂选自乙醇、甲苯或其混合溶剂。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
1、本发明化合物B可以通过结晶得到稳定的白色固体，代替原研工艺油状物的TMS-葡萄糖内脂，纯度大于95％质量可以控制。
2、本发明提供一种制备化合物D的制备方法，化合物D为稳定的白色固体。通过结晶纯度可以达到99％以上。
3、本发明提供的制备方法所获得的SGLT-2抑制剂纯度可大于99.5％，单杂小于0.1％，所得化合物均符合药物申报要求。
4、本发明提供的制备方法所需原料及试剂价格相对便宜，成本低廉，操作简捷安全，收率良好，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
制备化合物2
将葡萄内脂(60g)加入到120mlTHF中，依次加入甲基环己胺和DMAP(2.4g)，在氮气的保护下，冰水保护降到0-10℃，在该温度下缓慢滴加TMSCl(164g)，滴加过程反应液不超过20℃，滴加完毕后保温1h，然后缓慢升至室温，室温反应6～8小时，GC检测反应完全。将反应液倒入水中，正庚烷萃取有机层，饱和氯化钠水洗后，硫酸钠干燥有机层，减压浓缩至干得到油状化合物B,加入30ml正己烷，冷却至-5℃析出晶体，过滤得到固体化合物B，收率70-80％，GC纯度大于95％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:0.05-0.18(m,36H),3.69-3.72(m,2H),4.03(d,1H),4.35-4.39(m,2H),4.54(d,1H)
GC色谱分析条件：
色谱柱：HP-1 30m*0.32μm*1.0μm
进样量：1μL
分流比：25:1
载气类型：氮气
载气流速：1.5ml/min
进样口温度：260℃
检测器温度：300℃
稀释溶剂：乙腈
柱温：程序升温
程序升温速率 速度(℃) 维持时间(min) 运行时间(min)
/ 150 2 2
5 250 0 22
15 300 10 35.333
空气流量：400ml/min；氢气流量：45ml/min，尾吹流量：30ml/min
实施例2
制备化合物4-1
氮气保护，将溴化物(50.0g，0.136mmol)加入到THF:n-hexane(1:1.5，500g)，搅拌溶解后静置，将反应体系冷却至-50～-60℃，滴加丁基锂(60ml，1.1当量)，20min左右加完，内温小于-50℃，保温搅拌30min，然后滴加化合物B(76g，1.2当量)的正己烷(76g)溶液，30-60min加完，内温小于-50℃，继续保温搅拌30-60min，HPLC检测反应完全，加入异丙醇氯化氢溶液(10％，50g)搅拌至0-10℃，室温反应4-8小时，将反应液到入水中，pH＝6-7静置分层，分出水层，有机层减压蒸馏得到化合物4-1。
收率70～80％，纯度99.5％。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.91(m,1H),2.16(m,1H),2.97(m,1H),3.25(m,1H),3.51-3.59(m,2H),3.63-3.71(m,4H),3.79(m,dd,J＝8.0,15.5Hz,1H),3.84(m,dd,J＝4.5,10.0Hz,1H),3.97(dd,J＝9.5,25.5Hz 2H),4.32(m,1H),4.47(m,d,J＝7.0Hz,1H),4.65(m,d,J＝5.5Hz,1H),4.83(m,d,J＝5.5Hz,H),4.93(m,1H),6.27(m,1H),6.80(m,d,J＝9.0Hz,2H),7.08(m,d,J＝9.0Hz,2H),7.32(m,d,J＝8.0Hz,1H),7.41(m,d,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.57(m,d,J＝2.0,8.0Hz,1H)
分析采用HPLC方法
流动相：
0.1％磷酸溶液(量取1ml磷酸加纯水稀释至1000ml，混匀后超声脱气)和乙腈
检测波长：228nm
流速：1.0mL/min
实施例3
制备化合物4-1
氮气保护，将碘化物(56.5g，0.136mmol)加入到THF:n-hexane(1:1.5，500g)，搅拌溶解后静置，将反应体系冷却至-50～-60℃，滴加丁基锂(60ml，1.1当量)，20min左右加完，内温小于-50℃，保温搅拌30min，然后滴加化合物B(76g，1.2当量)的正己烷(76g)溶液，30-60min加完，内温小于-50℃，继续保温搅拌30-60min，HPLC检测反应完全，加入异丙醇氯化氢溶液(10％，50g)搅拌至0-10℃，室温反应4-8小时，将反应液到入水中，pH＝6-7静置分层，分出水层，有机层减压蒸馏得到化合物4-1。收率70～80％，纯度99.5％。1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ:1.91(m,1H),2.16(m,1H),2.97(m,1H),3.25(m,1H),3.51-3.59(m,2H),3.63-3.71(m,4H),3.79(m,dd,J＝8.0,15.5Hz,1H),3.84(m,dd,J＝4.5,10.0Hz,1H),3.97(dd,J＝9.5,25.5Hz 2H),4.32(m,1H),4.47(m,d,J＝7.0Hz,1H),4.65(m,d,J＝5.5Hz,1H),4.83(m,d,J＝5.5Hz,H),4.93(m,1H),6.27(m,1H),6.80(m,d,J＝9.0Hz,2H),7.08(m,d,J＝9.0Hz,2H),7.32(m,d,J＝8.0Hz,1H),7.41(m,d,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.57(m,d,J＝2.0,8.0Hz,1H)
分析方法同实施例2。
实施例4
制备化合物4-2
氮气保护，将溴化物(50.0g，0.136mmol)加入到THF:n-hexane(1:1.5，500g)，搅拌溶解后静置，将反应体系冷却至-50～-60℃，滴加丁基锂(60ml，1.1当量)，20min左右加完，内温小于-50℃，保温搅拌30min，然后滴加化合物B(76g，1.2当量)的正己烷(76g)溶液，30-60min加完，内温小于-50℃，继续保温搅拌30-60min，HPLC检测反应完全，加入异丙醇氯化氢溶液(10％，50g)搅拌至0-10℃，室温反应4-8小时，将反应液到入水中，pH＝6-7静置分层，分出水层，有机层减压蒸馏得到化合物4-2。收率70～80％，纯度99.5％。(纯度测定方法同实施例2)
1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)δ:2.34(S,3H),3.5(m,3H),4.0(m,1H),4.2(S,1H),4.4(S,3H),4.58(S,1H),5.03(S,1H),5.15(S,1H),6.83(S,1H),7.18-7.28(m,4H),7.58(S,2H),7.8-7.86(m,2H)
实施例5
制备化合物4-2
氮气保护，将溴化物(56.5g，0.136mmol)加入到THF:n-hexane(1:1.5，500g)，搅拌溶解后静置，将反应体系冷却至-50～-60℃，滴加丁基锂(60ml，1.1当量)，20min左右加完，内温小于-50℃，保温搅拌30min，然后滴加化合物B(76g，1.2当量)的正己烷(76g)溶液，30-60min加完，内温小于-50℃，继续保温搅拌30-60min，HPLC检测反应完全，加入异丙醇氯化氢溶液(10％，50g)搅拌至0-10℃，室温反应4-8小时，将反应液到入水中，pH＝6-7静置分层，分出水层，有机层减压蒸馏得到化合物4-2。收率70～75％，纯度99.5％。(纯度测定方法同实施例2)
实施例6
制备化合物4-3
氮气保护，将溴化物(56.5g，0.136mmol)加入到THF:n-hexane(1:1.5，500g)，搅拌溶解后静置，将反应体系冷却至-50～-60℃，滴加丁基锂(60ml，1.1当量)，20min左右加完，内温小于-50℃，保温搅拌30min，然后滴加化合物B(76g，1.2当量)的正己烷(76g)溶液，30-60min加完，内温小于-50℃，继续保温搅拌30-60min，HPLC检测反应完全，加入异丙醇氯化氢溶液(10％，50g)搅拌至0-10℃，室温反应4-8小时，将反应液到入水中，pH＝6-7静置分层，分出水层，有机层减压蒸馏得到化合物4-2。收率70～75％，纯度95.5％。(纯度测定方法同实施例2)
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60-7.33(m，3H)；7.11-7.08(d，2H)；6.83-6.80(d，2H)；6.32(s，1H)；4.88-4.38(m，4H)；4.05-3.93(m，4H)；3.72-3.30(m，6H)；1.33-1.30(t，3H)
实施例7
制备SGLT-2抑制剂化合物(Ⅰ-1)
氮气保护，将1250g乙腈加入到反应瓶中，然后依次将250g化合物4-1、123gEt3SiH加入反应瓶1中。加料结束，反应瓶中料液降温至温度0～5.0℃。将191克三氟化硼乙醚溶液转加到滴加漏斗中，准备投料。控制反应瓶中料液温度0～25℃，将滴加漏斗中物料滴加到反应瓶中。每30分钟记录一次物料温度。反应瓶中料液，在15.0～25.0℃保温6～8小时。取样中控直至符合检测要求。
将146g乙醇，233g甲苯和89g依帕列净(SGLT-2抑制剂Ⅰ-1)粗品加入结晶釜中。加料结束，在回流条件下，结晶釜中料液升温至温度75.0-80.0℃，物料在75.0-80.0℃保温溶清。结晶釜中料液冷却至温度50.0-55.0℃。50.0-55.0℃保温2-5小时。结晶釜中料液缓慢冷却至温度20.0-30.0℃，控制冷却时间2-6小时。随后在20-30.0℃搅拌2-4小时。过滤，所得固体为依帕列净(SGLT-2抑制剂Ⅰ-1)。收率50～60％，纯度99.9％。单杂小于0.1％。
(纯度测定方法同实施例2)
1H-NMR(CDCl3,400MHz)1.94(m,1H),2.18(m,1H),3.13(m,1H),3.2(m,1H),3.24(m,1H),3.29(m,1H),3.48(m,1H),3.74(m,3H),3.82(m,dd,J＝8.0,15.5Hz,1H),3.86(m,dd,J＝4.5,10.0Hz,1H),4.01(m,3H),4.44(m,d,J＝6.0Hz,H),4.82(m,d,J＝6.0Hz,1H),4.95(m,3H),6.83(m,d,J＝8.5Hz,2H),7.12(m,d,J＝8.5Hz,2H),7.25(m,dd,J＝2.0,8.0Hz,1H),7.35(m,d,J＝2.0Hz,1H),7.38(m,d,J＝8.0Hz,1H)
实施例8
制备SGLT-2抑制剂化合物(Ⅰ-2)
氮气保护，将1250g乙腈加入到反应瓶中，然后依次将250g化合物4-2、125gEt3SiH加入反应瓶1中。加料结束，反应瓶中料液降温至温度0～5.0℃。将200克三氟化硼乙醚溶液转加到滴加漏斗中，准备投料。控制反应瓶中料液温度0～25℃，将滴加漏斗中物料滴加到反应瓶中。每30分钟记录一次物料温度。反应瓶中料液，在15.0～25.0℃保温6～8小时。取样中控直至符合检测要求,反应液中加入碳酸钠溶液中后，乙酸乙酯萃取后减压浓缩至干得粗品。
将146g乙醇，230g甲苯和115g卡格列净(SGLT-2抑制剂Ⅰ-2)粗品加入结晶釜中。加料结束，在回流条件下，结晶釜中料液升温至温度75.0-80.0℃，物料在75.0-80.0℃保温溶清。结晶釜中料液冷却至温度50.0-55.0℃。50.0-55.0℃保温2-5小时。结晶釜中料液缓慢冷却至温度20.0-30.0℃，控制冷却时间2-6小时。随后在20-30.0℃搅拌2-4小时。过滤，所得固体为卡格列净(SGLT-2抑制剂Ⅰ-2)。收率70～80％，纯度99.5％。
1H-NMR((500MHz，DMSO-d6):2.27(S,3H),3.16-3.31(m,4H),3.22(S,1H),3.44-3.49(m,1H),3.70-3.73(m,1H),3.97(d,J＝9.4Hz,1H),4.08-4.16(dd,J＝15.9Hz,2H),4.39(t,J＝5.8Hz,1H),4.69(d,J＝5.8Hz,1H),4.88-4.90(m,2H),6.79(d,J＝3.6Hz,1H),7.11-7.16(m,2H),7.11-7.21(m,2H),7.23(S,1H),7.26(d,J＝3.6Hz,1H),7.57-7.60(dd，J＝8.7、5.3Hz,2H)
纯度测定方法同实施例2。
实施例9
制备SGLT-2抑制剂化合物(Ⅰ-3)
氮气保护，将1250g乙腈加入到反应瓶中，然后依次将250g化合物4-3、123gEt3SiH加入反应瓶1中。加料结束，反应瓶中料液降温至温度0～5.0℃。将191克三氟化硼乙醚溶液转加到滴加漏斗中，准备投料。控制反应瓶中料液温度0～25℃，将滴加漏斗中物料滴加到反应瓶中。每30分钟记录一次物料温度。反应瓶中料液，在15.0～25.0℃保温6～8小时。取样中控直至符合检测要求。反应液中加入碳酸钠溶液中后，乙酸乙酯萃取后减压浓缩至干得粗品。
粗品加入1L甲基叔丁基醚、45克S-丙二醇、11克水，搅拌析出大量固体，过滤滤出固体得到目标产物达格列净。
收率50～60％，纯度99.9％。单杂小于0.1％。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.01(m，5H)；6.74-6.72(d，2H)；5.44(s，1H)；5.21(s，1H)；4.36(s，1H)；4.00-3.21(m，20H)；1.34-1.31(t，3H)；1.03-1.02(d，3H)
(纯度测定方法同实施例2)
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims (9)

1.一种结构如式Ⅰ所示化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
(1)在含有化合物A的溶液中依次加入缚酸剂和催化剂，在0～20℃下滴加氯硅烷试剂，滴完保温0.5-2小时后升温至室温,反应5-10小时后萃取浓缩得到化合物B，正己烷结晶得到白色稳定的固体；所述缚酸剂为N-甲基环己胺、环己胺或二环己胺；所述氯硅烷为三甲基氯硅烷、三甲基氯硅烷三氟甲磺酸、三乙基氯硅烷或异丙基二甲基氯硅烷；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶；所述含有化合物A的溶液通过将化合物A与有机溶剂混合而得到；所述有机溶剂为四氢呋喃、甲基四氢呋喃或甲苯；
(2)化合物B与化合物C混合得到化合物D；
(3)化合物D与还原剂和催化剂反应得到结构如式I所示化合物；
其中，
R1选自溴或碘；
R2选自
R3选自甲基或氯
X选自三甲基硅烷基、三甲基硅烷三氟甲磺酸基、三乙基硅烷或异丙基二甲基硅烷基。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中化合物A与氯硅烷用量摩尔比为1:4～8。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)是在惰性气体保护下，将化合物C与金属试剂形成锂盐，然后将化合物B加入到反应体系中，加入物料过程控制反应温度为-78～0℃。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，反应体系中有酸的醇溶液；所选醇为乙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；所选酸为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸、丙酸或柠檬酸。
5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，将含有化合物B的溶液加入到反应体系中；所述含有化合物B的溶液是将化合物B与有机溶剂混合而得到，所述有机溶剂为四氢呋喃，正庚烷或甲苯。
6.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，-50～-60℃下使含有化合物C的溶液与金属试剂形成锂盐；所述含有化合物C的溶液是将化合物C和有机溶剂混合、溶解而得到；所述有机溶剂选自四氢呋喃、正己烷、甲苯，甲基叔丁基醚、甲基四氢呋喃、正庚烷或其混合。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，在惰性气体保护下反应温度为-78～25℃；所述催化剂为路易斯酸。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述还原剂为硅烷、三乙基硅烷或三甲基硅烷。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述催化剂为三氟化硼乙醚溶液、三氟化硼乙腈溶液，三氟化硼乙酸溶液，三溴化硼乙醚溶液、三氯化硼或三氯化铝。
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