CN103936800A - 1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法，包括以下步骤：在反应釜中加入四氢呋喃、甲苯和2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，N2气保护，降温，滴加正丁基锂溶液；然后滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的甲苯溶液；最后滴加酸的甲醇溶液；调pH为7～8，加入甲苯搅拌，静置，收集有机层，有机层先用饱和食盐水洗涤，再经过浓缩，干燥，获得剩余物；向剩余物中加入甲苯加热溶解，冷却，然后缓慢加入正己烷，搅拌，过滤，干燥，即得。本发明提供的工艺简单，在生产过程中不会产生基因毒性杂质，避免了对人体的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及卡格列净关键中间体的制备方法，具体地涉及一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法。
背景技术
卡格列净是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用于治疗成年患者的II型糖尿病。作为合成卡格列净关键中间体的1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，专利文件（公告号为CN101573368B，公告日为2012年06月20日）公开一种结晶型1-(Β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯半水合物及其制备方法，在该制备方法的反应过程中用到的甲磺酸会产生副产物甲磺酸烷基酯，而甲磺酸烷基甲酯是一种单功能烷化剂，能引起DNA损伤，也是一种已知的致癌物质。甲磺酸烷基甲酯主要使DNA嘌呤碱基上的O、N甲基化，造成DNA双链断裂、点突变，能在N7一脱氧鸟甘酸和N3一脱氧腺甘酸位置上使DNA甲基化。虽然N7一脱氧鸟甘酸加合物可能是非毒性和非诱变性的，但是N3一脱氧腺甘酸却是抑制DNA合成的致命损伤并需要活性修复。在合成过程中产生的MMS基因毒性杂质，作为卡格列净的关键中间体，甲磺酸烷基甲酯增加了药物服用对人体危害的风险，并且甲磺酸对粘膜、上呼吸道、眼和皮肤有强烈的刺激性，吸入后，可因喉及支气管的痉挛、炎症、水肿，化学性肺炎或肺水肿而致死，接触后出现烧灼感、咳嗽、喘息、喉炎、气短、头痛、恶心和呕吐，可致灼伤，增加了生产操作过程的难度，降低了安全系数。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备工艺安全简单、合成过程中不会产生基因毒性杂质的卡格列净关键中间体的1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案实现，一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法，包括以下步骤：
步骤（1）在反应釜中加入四氢呋喃、甲苯和2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，N2气保护，降温至-60～-70℃，滴加正丁基锂溶液，滴加完毕反应0.5～1.5 小时；
步骤（2）控制反应釜的内温在-60～-70℃的条件下，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的甲苯溶液，滴加完毕反应1～3小时；
步骤（3）最后滴加酸的甲醇溶液，滴加完毕后，反应至原料反应完全，停止反应；
步骤（4）用碱溶液调pH为7～8，加入甲苯搅拌，静置，分层，收集有机层，有机层先用饱和食盐水洗涤，再经过浓缩，干燥，获得剩余物；
步骤（5）向所述剩余物中加入甲苯加热溶解，冷却，然后缓慢加入正己烷，正己烷滴加完毕后搅拌20～60分钟，过滤，20～40℃干燥，即得目标产物。
优选的，所述2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述正丁基锂的摩尔比为1:（1~3）；更优选的，2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述正丁基锂的摩尔比为1:（1~2）。
优选的，所述 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:（1~2）；更优选的，所述 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:（1~1.5）。
优选的，步骤（3）中，所述酸的甲醇溶液中的酸选自盐酸、甲酸、乙酸中的至少一种。
优选的，所述2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述酸的摩尔比为1: （1~5）；更优选的，所述2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述酸的摩尔比为1:（1~4）。
优选的，步骤（4）中，所述碱溶液为碳酸氢钠溶液。
优选的，步骤（1）中，滴加完毕反应1小时；步骤（2）中，滴加完毕反应2小时；步骤（5）中，所述搅拌的时间为30分钟，所述干燥的温度为30℃。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：本发明提供的制备方法采用盐酸、甲酸、乙酸中的至少一种来取代现有技术中的甲磺酸，使得生产过程简便化，降低了生产操作过程的风险，提高了生产安全系数，为1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的工业化大规模生产奠定了基础，更为重要的是生产过程中不会产生基因毒性杂质，为服用卡格列净药物的II型糖尿病患者规避了相关的药物风险。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例涉及一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，包括以下步骤：
向不锈钢反应釜中，加入四氢呋喃35mL、甲苯30mL和2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩 5.8g，N2保护，降温至-60℃，滴加正丁基锂 6.5mL，滴加完毕，反应1小时；控制内温在-70℃，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯溶液7.5g的甲苯5mL溶液，滴加完毕，反应2小时；滴加盐酸0.6g的甲醇4.5mL溶液，滴加完毕，自然升温至15±5℃反应待中控检测原料反应完全后停止；用碳酸氢钠溶液调pH为7，加入甲苯30mL搅拌、静置，分层有机层，有机层用饱和食盐水30mL洗涤，干燥、浓缩，得剩余物；向剩余物中加入甲苯15mL加热溶解，缓慢滴入-5～5℃的正己烷70mL中，滴加完毕，搅拌30分钟，过滤，40℃干燥，得目标产物。
实施例2
本实施例涉及一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，包括以下步骤：
向不锈钢反应釜中，加入四氢呋喃45mL、甲苯40mL和2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩 5.8g，N2保护，降温至-65℃，滴加正丁基锂 9.65mL，滴加完毕，反应1.5小时；控制内温在-60℃，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯溶液10.5g的甲苯5mL溶液，滴加完毕，反应3小时；滴加盐酸1.46g的甲醇9mL溶液，滴加完毕，自然升温至15±5℃反应待中控检测原料反应完全后停止；用碳酸氢钠溶液调pH为7.5，加入甲苯50mL搅拌、静置，分层有机层，有机层用饱和食盐水35mL洗涤，干燥、浓缩，得剩余物；向剩余物中加入甲苯15mL加热溶解，缓慢滴入-5～5℃的正己烷90mL中，滴加完毕，搅拌60分钟，过滤，20℃干燥，得目标产物。
实施例3
本实施例涉及一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，包括以下步骤：
向不锈钢反应釜中，加入四氢呋喃50mL、甲苯40mL和2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩 5.8g，N2保护，降温至-65℃，滴加正丁基锂13mL，滴加完毕，反应0.5小时；控制内温在-65℃，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯溶液11.2g的甲苯5mL溶液，滴加完毕，反应1小时；滴加甲酸1.5g的甲醇10mL溶液，滴加完毕，自然升温至15±5℃反应待中控检测原料反应完全后停止；用碳酸氢钠溶液调pH为8，加入甲苯50mL搅拌、静置，分层有机层，有机层用饱和食盐水35mL洗涤，干燥、浓缩，得剩余物；向剩余物中加入甲苯15mL加热溶解，缓慢滴入-5～5℃的正己烷90mL中，滴加完毕，搅拌20分钟，过滤，30℃干燥，得目标产物。
实施例4
本实施例涉及一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，包括以下步骤：
向不锈钢反应釜中，加入四氢呋喃40mL、甲苯40mL和2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩 5.8g，N2保护，降温至-70℃滴加正丁基锂9mL，滴加完毕，反应1小时；控制内温在-70℃，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯溶液11.2g的甲苯5mL溶液，滴加完毕，反应2小时；滴加甲酸3.0g的甲醇20mL溶液，滴加完毕，自然升温至15±5℃反应待中控检测原料反应完全后停止；用碳酸氢钠溶液调pH为7，加入甲苯50mL搅拌、静置，分层有机层，有机层用饱和食盐水35mL洗涤，干燥、浓缩，得剩余物；向剩余物中加入甲苯15mL加热溶解，缓慢滴入-5～5℃的正己烷90mL中，滴加完毕，搅拌30分钟，过滤，40℃干燥，得目标产物。
实施例5
本实施例涉及一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，包括以下步骤：
向不锈钢反应釜中，加入四氢呋喃40mL、甲苯40mL和2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩 5.8g，N2保护，降温至-60℃，滴加正丁基锂9mL，滴加完毕，反应1.5小时；控制内温在-60℃，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯溶液11.2g的甲苯5mL溶液，滴加完毕，反应3小时；滴加乙酸1.0g的甲醇8mL溶液，滴加完毕，自然升温至15±5℃反应待中控检测原料反应完全后停止；用碳酸氢钠溶液调pH为7.5，加入甲苯50mL搅拌、静置，分层有机层，有机层用饱和食盐水35mL洗涤，干燥、浓缩，得剩余物；向剩余物中加入甲苯15mL加热溶解，缓慢滴入-5～5℃的正己烷90mL中，滴加完毕，搅拌60分钟，过滤，20℃干燥，得目标产物。
实施例6
本实施例涉及一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯，包括以下步骤：
向不锈钢反应釜中，加入四氢呋喃45mL、甲苯40mL和2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩5.8g，N2保护，降温，至-65℃，正丁基锂 9.65mL，滴加完毕，反应0.5小时；控制内温在-65℃，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯溶液10.5g的甲苯5mL溶液，滴加完毕，反应1小时，滴加乙酸3.8g的甲醇9mL溶液；滴加完毕，自然升温至15±5℃反应待中控检测原料反应完全后停止；用碳酸氢钠溶液调pH为8，加入甲苯50mL搅拌、静置，分层有机层，有机层用饱和食盐水35mL洗涤，干燥、浓缩，得剩余物；向剩余物中加入甲苯15mL加热溶解，缓慢滴入-5～5℃的正己烷90mL中，滴加完毕，搅拌20分钟，过滤，30℃干燥，得目标产物。
以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。
Claims (10)
1.一种1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤（1）在反应釜中加入四氢呋喃、甲苯和2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩，N2气保护，降温至-60～-70℃，滴加正丁基锂溶液，滴加完毕反应0.5～1.5 小时；
步骤（2）控制反应釜的内温在-60～-70℃的条件下，滴加2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的甲苯溶液，滴加完毕反应1～3小时；
步骤（3）最后滴加酸的甲醇溶液，滴加完毕后，反应至原料反应完全，停止反应；
步骤（4）用碱溶液调pH为7～8，加入甲苯搅拌，静置，分层，收集有机层，有机层先用饱和食盐水洗涤，再经过浓缩，干燥，获得剩余物；
步骤（5）向所述剩余物中加入甲苯加热溶解，冷却，然后缓慢加入正己烷，正己烷滴加完毕后搅拌20～60分钟，过滤，20～40℃干燥，即得目标产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述正丁基锂的摩尔比为1:（1~3）。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述正丁基锂的摩尔比为1:（1~2）。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:（1~2）。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述 2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的摩尔比为1:（1~1.5）。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，所述酸的甲醇溶液中的酸选自盐酸、甲酸、乙酸中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述酸的摩尔比为1:（1~5）。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述2-(5-溴-2-甲基苄基)-5-(4-氟苯基)噻吩与所述酸的摩尔比为1:（1~4）。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（4）中，所述碱溶液为碳酸氢钠溶液。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，滴加完毕反应1小时；步骤（2）中，滴加完毕反应2小时；步骤（5）中，所述搅拌的时间为30分钟，所述干燥的温度为30℃。
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