DE69837903T2

DE69837903T2 - Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit

Info

Publication number: DE69837903T2
Application number: DE69837903T
Authority: DE
Inventors: William John Niantic Curatolo; Scott Max East Lyme Herbig; James Alan Schriver Bend Nightingale
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-08-11
Filing date: 1998-07-27
Publication date: 2008-02-14
Anticipated expiration: 2018-07-28
Also published as: IL125627A; DE69837903D1; JP2984661B2; CY1107726T1; US8337899B2; CA2245269C; EP0901786B1; PT901786E; CN1981742A; EP0901786A2; TWI230079B; ES2287971T3; US20120288542A1; CN101450212A; EP0901786A3; US20130224301A1; US8367118B2; US20030219489A1; JPH11116502A; US20120292797A1

Description

Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft Zusammensetzungen von Wirkstoffen, die eine erhöhte wässrige Konzentration aufweisen, Verfahren zum Herstellen derartiger Zusammensetzungen und Verfahren zum Verwenden derartiger Zusammensetzungen. Insbesondere betrifft sie Zusammensetzungen, umfassend eine sprühgetrocknete Dispersion eines schwer löslichen Wirkstoffs in Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat.
Hintergrund der Erfindung
Es ist auf dem pharmazeutischen Fachgebiet bekannt, dass Wirkstoffe mit geringer Löslichkeit häufig eine schlechte Bioverfügbarkeit oder unregelmäßige bzw. uneinheitliche Absorption zeigen, wobei das Ausmaß der Unregelmäßigkeit durch Faktoren, wie Dosisievel, Status hinsichtlich Nahrungsaufnahme ("fed state") des Patienten und Wirkstoffform, beeinflusst wird.
Feste Dispersionen eines Wirkstoffs in einer Matrix können durch Bilden einer homogenen Lösung oder Schmelze des Wirkstoffs und des Matrixmaterials, gefolgt von Verfestigung des Gemisches durch Kühlen oder Entfernen des Lösungsmittels, hergestellt werden. Derartige Dispersionen sind mehr als zwei Jahrzehnte bekannt. Derartige feste Dispersionen kristalliner Wirkstoffe zeigen häufig eine erhöhte Bioverfügbarkeit, wenn sie oral verabreicht werden, in Relation zu oralen Zusammensetzungen, die undispergierten kristallinen Wirkstoff umfassen.
Es ist im Allgemeinen bekannt, dass die Verwendung wasserlöslicher Polymere als Matrixmaterial allgemein gute Ergebnisse erzielt. Beispiele wasserlöslicher Polymere, die eingesetzt wurden, schließen Polyvinylpyrrolidon (PVP), Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Methylcellulose (MC), Blockcopolymere von Ethylenoxid und Propylenoxid (PEO/PPO) und Polyethylenglykol (PEG) ein. In einer Literaturübersicht von 1986 hinsichtlich fester amorpher Dispersionen, siehe Ford, J.L., Pharm. Acta. Helv., 61:3 (1986), sind Kriterien zum Auswählen einer geeigneten Matrix, darin als "Träger" bezeichnet, dargelegt. Das erste und wichtigste darin aufgelistete Kriterium ist, dass der Träger "should be freely water soluble with intrinsic rapid dissolution properties" (frei wasserlöslich mit intrinsischen Eigenschaften einer raschen Auflösung sein sollte). Als ein Ergebnis dieser Sichtweise, welche derzeit weit verbreitet ist, verwendet die Mehrzahl der Berichte über feste amorphe Dispersionen von Wirkstoffen in Polymeren Polymere, die sich rasch in Wasser oder Magensaft lösen, wie PVP, PEG oder andere wasserlösliche Polymere.
Es gab eine relativ kleine Anzahl an Berichten über die Verwendung wasserunlöslicher Polymere als Matrixmaterial für feste amorphe Dispersionen, obwohl in einigen Fällen derartige Polymere in einer wässrigen Base löslich sind. Der eindeutige Fokus der meisten dieser Berichte liegt auf dem Erreichen einer verzögerten bzw. verlängerten Freisetzung ("sustained release") des Wirkstoffs im Gegensatz zum Erhöhen der Bioverfügbarkeit. Z.B. wurden Natriumcarboxymethylcellulose (NaCMC) und Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), beides Polymere, die in Wasser oder Magensaft unlöslich, jedoch in wässriger Base, wie Lösungen, die ausreichend Base enthalten, um einen pH von 6,5 oder höher nach Auflösung von HPMCAS zu haben, löslich sind, in einem Versuch zum simultanen Verkapseln und Bilden einer Dispersion eines Wirkstoffs über ein Sprühtrocknungsverfahren verwendet. Siehe Wan et al., Drug Development and Industrial Pharmacy, 18:9, 997-1011 (1992). Die Autoren versuchten eine Dispersion von Theophyllin in HPMCAS durch Dispergieren von Theophyllinkristallen und HPMCAS-Partikeln in Wasser zu bilden. Weder der Wirkstoff noch das HPMCAS löste sich nennenswert im Wasser. Die resultierende Aufschlämmung wurde sprühgetrocknet und (dies) resultierte in einem Produkt (S. 1009, Zeile 11), bestehend aus langem, dünnem, nadelartigem Theophyllin mit verstreuten HPMCAS-Partikeln. Die Autoren schlossen (S. 1010, Z. 5), dass von den untersuchten Polymeren nur HPMCAS als ungeeignet für ihr Verfahren befunden wurde. Die Autoren führen aus, dass es das Ziel des Verfahrens war, die Freisetzungsrate bzw. -geschwindigkeit des Wirkstoffes eher zu retardieren als zu erhöhen. Tatsächlich zeigten in vitro-Tests für alle offenbarten Polymere Wirkstoffkonzentrationen, die gleich oder geringer waren als jene, die mit dem Wirkstoff alleine erhalten wurden.
Miyajima et al., US-Patent Nr. 4 983 593 , offenbaren inter alia das Formulieren von HPMCAS mit einem Wirkstoff, bezeichnet als NZ-105. Das Patent offenbart, dass "a composition having a remarkably enhanced bioavailability and easily prepared into tablets, capsules, granules, powders, and the like..." (eine Zusammensetzung, die eine merklich erhöhte Bioverfügbarkeit aufweist und leicht als Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und dergleichen hergestellt werden kann...) gebildet wird. Das Patent lehrt, dass die Formulierungen hergestellt werden können, indem NZ-105 und HPMCAS in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden und das Lösungsmittel mittels Vakuumtrocknen, Sprühtrocknen, Gefriertrocknen oder dergleichen entfernt wird oder indem ein Füllstoff, wie ein anorganisches Salz (z.B. Calciumhydrogenphosphat) oder ein Zucker (z.B. Lactose, Saccharose usw.) und dergleichen, mittels eines Wirbelschichtgranulierungsverfahrens, eines Schleuderbeschichtungsverfahrens ("centrifugal coating method") oder eines Beschichtungsverfahrens mittels Dragiertrommel ("pan coating method"), um Granulate herzustellen, beschichtet wird. Das Patent offenbart, dass Granulate auch hergestellt werden können, indem ein Lösungsmittel zu einem Füllstoff zugegeben wird und das Gemisch geknetet wird, gefolgt von Trocknen. Alle Beispiele in dem Patent beschreiben die Bildung einer Dispersion von HPMCAS und NZ-105 durch entweder (1) Wirbelschichtgranulierung durch Beschichten von entweder Calciumhydrogenphosphatpartikeln oder Lactosekristallen, um große Partikel bis zu 1400 μm im Durchmesser zu bilden, oder (2) Vakuumtrocknen mit Lactose, um einen festen Kuchen zu bilden, der dann unter Bildung eines pulverförmigen Materials pulverisiert wird.
Nakamichi et al., US-Patent Nr. 5 456 923 , offenbaren inter alia ein Verfahren zum Herstellen fester Dispersionen durch Hindurchleiten eines Gemisches aus einem Wirkstoff und einem Polymerträger durch einen Doppelschnecken-Kompoundier-Extruder ("twin screw com pounding extruder"). HPMCAS wird als ein Polymer aus einer Gruppe geeigneter Polymere, die verwendet werden können, genannt.
Das US-Patent Nr. 5 456 923 , Shogo et al., offenbart ein Extrusionsverfahren zum Herstellen fester Dispersionen. HPMCAS ist in einer Liste polymerer Materialien, einschließlich Materialien wie Stärke oder Gelatine, die als Matrixmaterialien verwendet werden können, eingeschlossen.
Takeichi et al., Chem. Pharm. Bull., 38 (9), 2547-2551 (1990), versuchten eine feste Dispersion von HPMCAS und Uracil zu verwenden, hergestellt durch Vermahlen in einer Kugelmühle, um die rektale Absorption zu verbessern, schlossen aber, dass die Uracil-Absorption geringer war als bei Matrixmaterialien mit geringem Molekulargewicht, wie Natriumcaprinat. Die Verwendung von HPMCAS wurde nicht empfohlen.
Baba et al., Chem. Pharm. Bull., 38 (9), 2542-2546 (1990), stellten vermahlene Gemische aus Uracil und HPMCAS zusammen mit 50 anderen Matrixmaterialien her. Obwohl eine gewisse Verbesserung (etwa ein Faktor von 2) bei der Lösung von Uracil bei dem covermahlenen HPMCAS-Material in Relation zu einem einfachen Gemisch aus kristallinem Wirkstoff und HPMCAS festgestellt wurde, nahm die Verbesserung bei Erhöhung des Polymer-zu-Wirkstoff-Verhältnisses ab.
Dies führte die Forscher zu der Schlussfolgerung, dass HPMCAS auf der Oberfläche des Uracils adsorbierte, wodurch die Auflösung des Uracils gehindert wurde. Seine Verwendung wurde nicht empfohlen.
T. Yamaguchi et al., Yakuzaigaku, 53 (4), 221-228 (1993), stellten feste amorphe Dispersionen von 4''-O-(4-Methoxyphenyl)acetyltylosin (MAT) in HPMCAS sowie CMEC her. Auflösungs- bzw. Lösungstests bei pH 4,0 zeigten Übersättigungskonzentrationen von MAT mit dem 9fachen derjenigen von kristallinem MAT bei HPMCAS-Dispersionen. Diese Konzentration war vergleichbar zu derjenigen, die bei der Lösung des amorphen Wirkstoffs allein erhalten wurde. Jedoch erhielt das Vorhandensein von HPMCAS die Übersättigung länger aufrecht als der amorphe Wirkstoff allein. Die Autoren berichten, dass mit den CMEC-Dispersionen noch bessere Ergebnisse erhalten wurden, was allerdings die Autoren zu der Schlussfolgerung veranlasste, dass CMEC die bevorzugte Dispersionsmatrix ist.
Zusammenfassung der Erfindung
In einem ersten Aspekt stellt diese Erfindung Folgendes bereit: eine Zusammensetzung, umfassend eine sprühgetrocknete feste Dispersion, wobei die Dispersion einen schwer wasserlöslichen Wirkstoff und HPMCAS umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu HPMCAS von 1/0,4 bis 1/20 beträgt, wobei der Wirkstoff molekular dispergiert und amorph in der Dispersion vorliegt; wobei die Dispersion einen der folgenden Tests erfüllt:

(a) Bereitstellen einer maximalen Konzentration des Wirkstoffs in MFD (Nüchtern-Duodenum-Modellflüssigkeit), die um einen Faktor von mindestens 1,5 in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung höher ist; wobei MFD Wasser ist, welches 82 mM NaCl, 20 mM Na₂HPO₄, 47 mM KH₂PO₄, 14,7 mM Natriumtaurocholat und 2,8 mM 1-Palmitoyl-2-oleoylsn-glycero-3-phosphocholin unter Erhalt eines Lösungs-pH von etwa 6,5 und eines osmotischen Drucks von etwa 290 mOsm/kg aufweist, oder
(b) in vivo Bewirken einer maximalen beobachteten Blut-Wirkstoffkonzentration (C_max), die um einen Faktor von mindestens 1,25 in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung höher ist,

In einem anderen Aspekt stellt diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer sprühgetrockneten festen Dispersion bereit, umfassend

A. Bilden einer Lösung, umfassend (i) HPMCAS, (ii) einen schwer wasserlöslichen Wirkstoff und (iii) ein Lösungsmittel, in dem sowohl (i) als auch (ii) löslich ist; und
B. Sprühtrocknen der Lösung, wodurch sprühgetrocknete Partikel mit einem mittleren Durchmesser von weniger als 100 μm gebildet werden, wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu HPMCAS von 1/0,4 bis 1/20 beträgt..

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Konzentration des Wirkstoffs in dem Lösungsmittel weniger als 20 g/100 g des Lösungsmittels mit einem Gesamtfeststoffgehalt von weniger als 25 Gew.-%, vorzugsweise weniger als 15 Gew.-%. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform wird das Sprühtrocknen unter Bedingungen durchgeführt, bei denen die Tröpfchen in weniger als 20 Sekunden fest werden.
Die schwer löslichen Wirkstoffe, die zur Verwendung in dieser Erfindung geeignet sind, können in ihrem undispergierten Zustand kristallin oder amorph sein. Ein kristalliner Wirkstoff, sobald dispergiert, ist im Wesentlichen nicht-kristallin, wie durch Scanningkalorimetrie oder Röntgendiffraktometrie bestimmt.
Der Begriff "Wirkstoff" ist in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen konventionell, wobei er eine Verbindung bezeichnet, die vorteilhafte prophylaktische und/oder therapeutische Eigenschaften aufweist, wenn sie an ein Tier, einschließlich Menschen, verabreicht wird.
Eine Anwendungsumgebung kann entweder die in vivo-Umgebung des Gastrointestinaltrakts eines Tieres, insbesondere eines Menschen, oder die in vivo-Umgeburig einer Testlösung, wobei ein Beispiel dafür "MFD" (für Nüchtern-Duodenum-Modell-, "model fasted duodena1"))-Lösung ist, sein. Eine Dispersion (oder eine Zusammensetzung, umfassend eine Dispersion) kann entsprechend in vivo getestet werden oder, zweckmäßiger, in vitro getestet werden, wie im Weiteren offenbart und untenstehend diskutiert wird, um sicherzustellen, ob sie innerhalb des Rahmens der Erfindung liegt.
In einer bevorzugten Ausführungsform besteht die sprühgetrocknete Wirkstoff/HPMCAS-Dispersion selbst im Wesentlichen aus schwer löslichem Wirkstoff und HPMCAS. Andere Komponenten können in der Dispersion eingeschlossen sein, wenn sie in dem Sinne inert sind, dass sie die maximale Übersättigungskonzentration ("maximum supersaturated concentration") (MSSC) des Wirkstoffs, die mit der Dispersion in einer Anwendungsumgebung erreichbar ist, nicht nachteilig beeinflussen. Komponenten, welche die MSSC beeinflussen, können ebenfalls eingeschlossen sein, solange sie die MSSC nicht wesentlich nachteilig beeinflussen (d.h., durch Verringern), was bedeutet, dass alle derartigen Komponenten in der Dispersion die MSSC nicht um mehr als 20% in Relation zu einer sprühgetrockneten Dispersion, die keine derartigen Komponenten enthält, verringern. Komponenten, welche die MSSC nicht beeinflussen oder tatsächlich verbessern, können in beliebiger Menge eingeschlossen sein. Allgemein sollte die Menge an HPMCAS und Wirkstoff in der Dispersion, wobei jegliches verbliebene Lösungsmittel nicht einberechnet wird, größer als 75 Gew.-% sein.
Eine Materialzusammensetzung, umfassend eine sprühgetrocknete Dispersion eines schwer löslichen Wirkstoffs in HPMCAS liegt innerhalb des Rahmens der Erfindung, wenn bei einem Auflösungstest der Dispersion in vitro die maximale Übersättigungskonzentration des Wirkstoffs, die mit dieser Dispersion erreichbar ist, um einen Faktor von mindestens 1,5 in Relation zu der Gleichgewichtskonzentration, die bei einem Auflösungstest mit einer Zusammensetzung, umfassend eine äquivalente Menge eines undispergierten Wirkstoffs, erreicht wird, höher ist. "Auflösungstest" ("dissolution testing") bezieht sich auf einen wiederholbaren, standardisierten Test, welcher als ein Testmedium eine wässrige Flüssigkeit einsetzt, in welcher HPMCAS löslich ist. Allgemein sind wässrige Flüssigkeiten (d.h., Wasserlösungen) mit einem pH von 6 und höher nach der Auflösung von HPMCAS zufrieden stellend. Selbstverständlich sollte der Test fähig sein, die Gleichgewichts- und/oder Übersättigungskonzentrationen eines Wirkstoffs reproduzierbar zu beurteilen. Ein zweckmäßiger Auflösungstest setzt MFD-Lösung als ein Testmedium in einer USP-2-Vorrichtung ein, wie in United States Pharmacopoeia XXIII (USP), Auflösungstest, Kapitel 711, Vorrichtung 2, beschrieben. Lösungsvolumen, Paddelgeschwindigkeit und Temperatur werden als nichtkritisch angesehen, solange die Testdispersionen und die Kontrollen unter gleichen oder standardisierten Bedingungen getestet werden, z.B. 500 ml MFD, Paddelgeschwindigkeit 100 UpM und 37°C. Andere Werte für diese Parameter können eingesetzt werden, solange sie konstant gehalten werden, so dass die gemessenen Konzentratio nen unter den gleichen Bedingungen gemessen werden. Ein Auflösungstest wird typischerweise durch Vergleichen einer Testzusammensetzung, umfassend eine Wirkstoff/HPMCAS-Dispersion, mit einer Kontrollzusammensetzung, die identisch dazu ist, mit der Ausnahme, dass sie reinen Wirkstoff in seiner Gleichgewichtsform – entweder kristallin oder amorph – enthält, durchgeführt. Die Kontrollzusammensetzung ist abgesehen von dem Einschluss von HPMCAS typischerweise die gleiche wie die Testzusammensetzung. Das HPMCAS kann einfach insgesamt weggelassen werden, und es wird nur der Wirkstoff zu dem Rest der Zusammensetzung zugegeben oder das HPMCAS kann durch eine gleiche Menge eines inerten, nichtadsorbierenden, festen Verdünnungsmittels, wie mikrokristalline Cellulose, ersetzt werden. Somit sollte die Kontrollzusammensetzung ebenfalls jegliche Exzipientien und/oder andere Komponenten in den Mengen enthalten, in denen derartige andere Komponenten in der Testzusammensetzung enthalten sind.
Bevorzugte Dispersionen sind jene, bei denen die in vitro (z.B. MFD)-Wirkstoffkonzentration während der 15 Minuten nach dem Erreichen der MS SC, vorzugsweise der 30 Minuten nach dem Erreichen der MSSC, auf nicht weniger als 25% der MSSC fällt.
In der gleichen Weise liegt eine Materialzusammensetzung, umfassend eine sprühgetrocknete Dispersion eines schlecht löslichen Wirkstoffes in HPMCAS, innerhalb des Rahmens der Erfindung, wenn bei einem in vivo-Test einer Zusammensetzung, umfassend die Dispersion, die Cmax, die mit dieser Zusammensetzung erreicht wird, um einen Faktor von mindestens 1,25 (d.h., 25% höher) in Relation zu der Cmax, die mit einer Zusammensetzung, umfassend eine äquivalente Menge eines undispergierten Wirkstoffs, erreicht wird, höher ist. Wie oben angegeben, ist Cmax eine Abkürzung für die maximale Wirkstoffkonzentration in Serum oder Plasma des Testsubjekts. In vivo-Test-Protokolle können auf eine Anzahl von Weisen konzipiert werden. Durch Messen der Cmax für eine Population, an welche die Testzusammensetzung verabreicht wurde, und Vergleichen dieser mit der Cmax für die gleiche Population, an welche die Kontrolle ebenfalls verabreicht wurde, kann die Testzusammensetzung beurteilt werden.
Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung weisen mindestens einen Faktor von 1,25 der Verbesserung bei AUC auf, welches eine Bestimmung der Fläche unter einer Kurve ("area under a curve") (AUC) ist, wobei die Serum- oder Plasmakonzentration des Wirkstoffs entlang der Ordinate (Y-Achse) gegen die Zeit entlang der Abszisse (X-Achse) aufgetragen wird. Allgemein stellen die Werte für AUC eine Anzahl von Werten dar, die von allen Subjekten in einer Patiententestpopulation genommen wurden, und sie sind daher Mittelwerte, die über die gesamte Testpopulation gemittelt wurden. Durch Messen der AUC für eine Population, an welche die Testzusammensetzung verabreicht wurde, und Vergleichen dieser mit der AUC für die gleiche Population, an welche die Kontrolle verabreicht wurde, kann die Testzusammensetzung beurteilt werden. AUCs sind gut verstandene, häufig verwendete Werkzeuge in dem pharmazeutischen Fachgebiet, und sie wurden z.B. in "Pharmacokinetics Processes and Mathematics", Peter E. Welling, ACS Monograph 185, 1986, ausführlich beschrieben. AUCs für diese Erfindung wurden typischerweise über eine Dauer von 48 oder 72 Stunden, ausgehend von dem Zeitpunkt, an dem die Dispersion oder die Kontrolle zuerst verabreicht wurde, bestimmt.
Somit liegt eine Zusammensetzung innerhalb des Rahmens der Erfindung, wenn sie in vivo entweder eine Cmax oder eine AUC aufweist, die das 1,25fache der entsprechenden Cmax oder AUC ist, die von einer Zusammensetzung, umfassend eine äquivalente Menge eines undispergierten Wirkstoffs, aufgewiesen wird. In einer bevorzugten Ausführungsform weisen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung zusätzlich zu dem Aufweisen von mindestens einem Faktor von 1,25 der Verbesserung bei Cmax, wie oben diskutiert, auch mindestens einen Faktor von 1,25 der Verbesserung bei AUC auf.
Cmax und AUC können bei Menschen oder in einem geeigneten Tiermodell, wie Hunde, bestimmt werden.
Ein "schwer löslicher Wirkstoff", wie oben verwendet, bezieht sich auf Wirkstoffe, die im Wesentlichen vollständig wasserunlöslich oder schlecht wasserlöslich sind. Spezieller bezieht sich der Begriff auf jegliches vorteilhafte therapeutische Mittel, welches ein Verhältnis von Dosis (mg) zu Löslichkeit in Wasser (mg/ml) größer als 100 ml aufweist, wobei die Wirkstofflöslichkeit diejenige der neutralen (z.B. freie Base oder freie Säure) Form in ungepuffertem Wasser ist. Diese Definition schließt ohne Einschränkung darauf Wirkstoffe ein, die im Wesentlichen keine Löslichkeit in Wasser (weniger als 1,0 μg/m1) aufweisen, da bestimmt wurde, dass die Erfindung einen Nutzen für derartige Wirkstoffe hat. Im Allgemeinen ist der Wirkstoff in HPMCAS derart dispergiert, dass das meiste des Wirkstoffs nicht in einer kristallinen Form von größer als etwa 0,1 μ im Durchmesser vorhanden ist. Der Wirkstoff kann in amorpher, Wirkstoff-reichen Domänen vorliegen, solange sich der Wirkstoff unter Bildung übersättigter Lösungen in den hierin nachstehend offenbarten in vitro-Tests auflösen wird. Es ist jedoch allgemein bevorzugt, dass der Wirkstoff molekular dispergiert ist, so dass wenig oder kein Wirkstoff als separate amorphe Domänen vorliegt.
Für die Zwecke dieser Erfindung ist ein "schwer löslicher amorpher Wirkstoff" ein Wirkstoff, der in seinem amorphen Zustand schwer löslich ist, wie oben beschrieben, und der auch bei Lagerung für 30 Tage bei 30°C keine Tendenz zum Kristallisieren zeigt, wie durch kalorimetrische Techniken oder Pulver-Röntgendiffraktometrie gemessen. Ein Beispiel eines solchen Wirkstoffs ist N-tert.-Butyl-2-{3-[3-(3-chlorphenyl)ureido("unreido")]-8-methyl-2-oxo-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydrobenzo("benxo")[b]azepin-1-yl}acetamid, welcher eine Löslichkeit in Wasser (pH 6,5) von weniger als 3,0 μg/ml und einen bereiten Schmelzbereich von 115° bis 137°C hat.
Eine bevorzugte Verbindungsklasse zur Verwendung in dieser Erfindung sind Glykogenphosphorylase-Inhibitoren, wie jene, die in PCT/IB95/00443, international veröffentlicht als WO96/39385 am 12. Dezember 1996, offenbart sind. Spezielle Verbindungen schließen jene mit den Strukturen
ein.
Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse zur Verwendung in dieser Erfindung sind 5-Lipoxygenase-Inhibitoren, wie jene, die in PCT/JP94/01349 , veröffentlicht als WO95/05360 , offenbart sind. Eine bevorzugte Verbindung hat die Struktur
Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse zur Verwendung in dieser Erfindung sind Corticotropin-freisetzendes Hormon ("corticotropic releasing hormon") (CRH)-Inhibitoren, wie jene, die in PCT/IB95/00439, veröffentlicht als WO95/33750 , offenbart sind. Spezielle Verbindungen schließen jene mit der folgenden Struktur ein:
Eine andere bevorzugte Verbindungsklasse sind Antipsychotika. Eine besonders bevorzugte Verbindung ist Ziprasidon,
Andere bevorzugte Verbindungen schließen Griseofulvin, Nifedipin und Phenytoin ein.
Die speziellen Verbindungen und Klassen, die oben offenbart sind, sind so zu verstehen, dass sie alle Formen davon, einschließlich pharmazeutisch annehmbare Salze, Hydrate, Polymorphe und Stereoisomere, einschließen.
"MFD" ist ein Akronym, das "model fasted duodenal" (Nüchtern-Duodenum-Modell)-Flüssigkeit bedeutet, welche als ein in vitro-Testmedium für Zwecke des Bestimmens, ob eine spezielle Wirkstoff/HPMCAS-Dispersion in den Rahmen dieser Erfindung fällt, eingesetzt wird. Das MFD-Testmedium ermöglicht das Testen bei zweckmäßigeren in vitro-Bedingungen und einer (entsprechenden) Umgebung aufgrund des Imitierens einer in vivo-Umgebimg. Für die Zwecke dieser Erfindung ist MFD Wasser, welches 82 mM (Millimolar) an NaCl, 20 mM an Na₂HPO₄, 47 mM an KH₂PO₄, 14,7 mM an Natriumtaurocholat und 2,8 mM an 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin ist, um einen Lösungs-pH von etwa 6,5 und einen osmoti schen Druck von etwa 290 mOsm/kg zu ergeben. MFD wird untenstehend detaillierter beschrieben.
Der Begriff "HPMCAS", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Familie von Cellulose-Derivaten, die (1) zwei Typen von Ether-Substituenten, Methyl und/oder 2-Hydroxypropyl, und (2) zwei Typen von Ester-Substituenten, Acetyl und/oder Succinyl, haben kann. Es wird in der wissenschaftlichen Literatur als O-(2-Hydroxypropyl)-O-methylcelluloseacetatsuccinat bezeichnet. Der Substitutionsgrad für jeden der vier allgemeinen Typen, die gerade genannt wurden, kann über einen weiten Bereich variiert werden, um die chemischen und physikalischen Eigenschaften des Polymers herbeizuführen. Diese Vielseitigkeit von HPMCAS ermöglicht, dass seine Struktur optimiert werden kann, um eine gute Leistung bei einem speziellen Wirkstoff von Interesse zu erhalten. HPMCAS kann, wie untenstehend angegeben, synthetisiert werden oder kommerziell erworben werden. Drei Beispiele von kommerziell erhältlichem HPMCAS schließen Shin-Etsu AQOAT^®-LF, Shin-Etsu AQOAT^®-MF und Shin-Etsu AQOAT^®-HF ein. Alle drei dieser Polymere werden von Shin-Etsu Chemical Co., Ltd. (Tokyo, Japan) hergestellt, und alle drei erwiesen sich als geeignet zur Verwendung beim Ausführen der vorliegenden Erfindung. Der spezielle Grad, der die beste Leistung zum Erhalten und Aufrechterhalten einer Übersättigung in in vitro-Tests und zum Erhalten hoher Bioverfügbarkeit in vivo ergibt, variiert in Abhängigkeit von den spezifischen chemischen und physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs, der abgegeben werden soll. Ein bevorzugter Bereich des gewichtsmittleren Molekulargewichts für HPMCAS ist 10.000 bis eine Million Dalton, vorzugsweise 10.000 bis 400.000 Dalton, wie unter Verwendung von Polyethylenoxid-Standards bestimmt.
Wirkstoffe, die zur Verwendung in dieser Erfindung bevorzugt sind, schließen jene ein, die ein Verhältnis von Dosis zu Löslichkeit in Wasser von größer als 100 aufweisen, wobei die Löslichkeit in Wasser in ungepuffertem Wasser gemessen wird. Bei ionisierbaren Verbindungen ist die geeignete Löslichkeit diejenige der freien Base, freien Säure oder des Zwitterions, d.h. die Löslichkeit der neutralen Form. Wirkstoffe, die insbesondere von der Formulierung in erfindungsgemäßen sprühgetrockneten HPMCAS-Dispersionen profitieren werden, schließen jene Wirkstoffe ein, die ein Verhältnis von Dosis zu Löslichkeit in Wasser von größer als 500 aufweisen. Beispiele derartiger Wirkstoffe sind in den Beispielen hierin offenbart.
Im Allgemeinen ist, soweit nichts anderes angegeben ist, Löslichkeit in Wasser gemeint, wenn auf "Löslichkeit" Bezug genommen wird.
Es wurde bestimmt, dass eine sprühgetrocknete feste Dispersion eines schwer löslichen Wirkstoffs in HPMCAS einzigartige Eigenschaften hat, die sie auf einer breiten Basis zweckmäßig zum Herstellen oraler Dosierungsformen machen. Während nicht der Wunsch besteht, durch irgendeine spezielle Theorie oder irgendeinen speziellen Mechanismus gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass, damit eine feste amorphe Dispersion eines Wirkstoffs in einem Matrixmaterial optimal beim Verbessern der Bioverfügbarkeit von schwer löslichen Wirkstoffen wirkt, das Matrixmaterial allgemein die folgenden Funktionen bereitstellen muss:

1. Dispergieren des Wirkstoffs, wodurch die Geschwindigkeit bzw. Rate der Kristallisation im festen Zustand verhindert oder retardiert wird,
2. Auflösung in vivo, wodurch ermöglicht wird, dass der Wirkstoff in den Gastrointestinaltrakt freigesetzt wird,
3. Inhibieren der Präzipitation oder Kristallisation eines Wirkstoffs in wässriger Lösung.

Es wurde bestimmt, dass eine sprühgetrocknete feste Dispersion eines schwer löslichen Wirkstoffs in HPMCAS überlegen ist, soweit die obigen Funktionen 1-3 betroffen sind, und dass derartige Dispersionen unerwartet gute Formulierbarkeit ("formulatability") und Löslichkeit bereitstellen.
Wenn ein Wirkstoff keine starke Tendenz zum Kristallisieren aus dem amorphen festen Zustand aufweist, dann sind nur die letzteren zwei Funktionen erforderlich. Wenn eine feste amorphe Dispersion eines Wirkstoffs in HPMCAS hergestellt wird, wird der Wirkstoff, entweder vor oder nach dem Auflösen der Wirkstoff-HPMCAS-Dispersion, eine Konzentration erreichen, die wesentlich höher ist als die Gleichgewichtslöslichkeit des Wirkstoffs allein. D.h., der Wirkstoff erreicht eine Übersättigungskonzentration, und diese Übersättigungskonzentration wird für eine relativ lange Zeitdauer aufrecht erhalten. HPMCAS funktioniert hinsichtlich aller drei oben angegebenen Gesichtspunkte gut, so dass es unter den bekannten Matrixmaterialien einzigartig in seiner Fähigkeit ist, die Präzipitation oder Kristallisation eines breiten Bereichs von schwer löslichen Wirkstoffen aus einer übersättigten Lösung zu inhibieren. Weiter und wiederum ohne den Wunsch, durch eine Theorie gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass die Sprühtrocknung eine rasche Lösungsmittelentfernung bewirkt, so dass die Kristallisation des Wirkstoffs und von HPMCAS großenteils verhindert wird oder zumindest minimiert wird in Relation zu anderen Verfahren zum Bilden von Dispersionen, einschließlich anderer Lösungsmittelentfernungsverfahren, wie Rotationsverdampfen. Zusätzlich bewirkt in vielen Fällen die Sprühtrocknung eine Entfernung des Lösungsmittels, die ausreichend schnell ist, dass sogar eine Phasentrennung von amorphem Wirkstoff und HPMCAS großenteils verhindert oder minimiert wird. Somit ergeben HPMCAS und Sprühtrocknen eine bessere, eher wirklich homogene Dispersion, in welcher der Wirkstoff wirksamer in den Polymer dispergiert ist. Eine erhöhte Wirksamkeit bzw. Effizienz der Dispersion aus dem Sprühtrocknen ergibt in Relation zu anderen Verfahren zum Herstellen von Dispersionen eine höhere Wirkstoffkonzentration in in vitro-Tests.
Überraschenderweise kann eine feste amorphe Dispersion, umfassend ein sprühgetrocknetes Gemisch von HPMCAS und einem schwer löslichen amorphen Wirkstoff, d.h., einer, der eine geringe Tendenz zum Kristallisieren aus seinem amorphen Zustand zeigt, von dieser Erfindung profitieren. Feste Dispersionen derartiger Wirkstoffe in HPMCAS zeigen überraschend hohe Grade und Dauern der Übersättigung in in vitro-Auflösungstests in Relation zu Zusammensetzungen, die undispergierten amorphen Wirkstoff umfassen. Dieser Befund steht im Kon trast zu dem herkömmlichen Wissen, wobei Versuche zum Erhöhen der Bioverfügbarkeit von Wirkstoffen durch Herstellen fester amorpher Dispersionen ausschließlich auf Wirkstoffe ausgerichtet waren, die in ihrem reinen Zustand kristallin sind oder, falls amorph hergestellt, spontan in Richtung des kristallinen Zustands fortschreiten. Tatsächlich wurden im Verlauf der Entwicklung eines geeigneten Matrixmaterials zwei in vitro-Screening-Verfahren (siehe Beispiele 2 und 3) entwickelt und eingesetzt, um einen breiten Bereich von Wirkstoffen zu durchmustern. Die Ergebnisse dieser in vitro-Screening-Tests, basierend auf Wirkstoffkonzentrationen in MFD-Lösung, sind prädiktiv für die in vivo-Bioverfügbarkeit, basierend auf den Wirkstoffspiegeln im Blut, bei oraler Dosierung bei Hunden oder Menschen. Die Ergebnisse, die aus diesen Screening-Tests erhalten wurden, unterstützen den überraschenden Befund, dass amorphe Dispersionen von hydrophoben Wirkstoffen, die entweder in ihrem reinen Zustand amorph sind oder eine geringe Tendenz zum Kristallinsein zeigen (z.B. sind die Kristallkräfte gering), auch in großem Maße verbesserte Grade und Dauern der Übersättigung in in vitro-Auflösungstests in Relation zu dem amorphen Wirkstoff allein aufweisen. Dieser Befund ist dahingehend überraschend, dass das herkömmliche Wissen behauptet, dass die Funktion des Dispergierens eines Wirkstoffes in einem Matrixmaterial darin besteht, seine Kristallisation zu verhindern oder zu retardieren, und somit, dass das Verwenden derartiger Matrizes wenig dazu beitragen sollte, die Löslichkeit eines Wirkstoffs zu erhöhen, der bereits nicht-kristallin ist.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 ist eine schematische Darstellung einer Mini-Sprühtrocknungsvorrichtung, die für die Beispiele verwendet wurde.
2 ist eine schematische Darstellung einer Mikro-Sprühtrocknungsvorrichtung, die für die Beispiele verwendet wurde.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung und der bevorzugten Ausführungsformen
Die Synthese von HPMCAS kann durchgeführt werden, indem O-(Hydroxypropyl)-O-methylcellulose mit Essigsäureanhydrid und Bernsteinsäureanhydrid behandelt wird, wie in Tezuka et al., Carbohydrate Research, 222 (1991), 255-259, und in Onda et al., US-Patent Nr. 4 385 078 dargelegt ist, deren Lehren hierin durch Bezugnahme eingeschlossen sind. Obwohl bei derartigen Derivaten von Cellulose in der Literatur häufig davon ausgegangen wird, dass sie einfach variierende, durchschnittliche Mengen der vier Substituenten gebunden an die drei Hydroxylgruppen auf jeder der Glucose-Wiederholungseinheiten der Cellulose aufweisen, legen ¹³C-NMR-Untersuchungen nahe, dass die meisten der Hydroxylgruppen, die anfänglich auf den 2-Hydroxypropylgruppen vorhanden sind, mit Methyl, Acetyl, Succinyl oder einer zweiten 2-Hydroxypropylgruppe substituiert sind, siehe US 4 385 078 . Obwohl im Wesentlichen jeder beliebige Substitutionsgrad der verschiedenen Gruppen verwendet werden kann, solange das resultierende Polymer bei dem pH des Dünndarms, z.B. pH 6-8, löslich ist, liegen die Mengen der Methoxy-, Hydroxypropoxy-, Acetyl- und Succinyl-Substituenten allgemein in dem Bereich von 10 bis 35 Gew.-%, 3 bis 15 Gew.-%, 3 bis 20 Gew.-% bzw. 2 bis 30 Gew.-%. Vorzugsweise betragen die Mengen der Substituenten 15 bis 30 Gew.-%, 4 bis 11 Gew.-%, 4 bis 15 Gew.-% bzw. 3 bis 20 Gew.-%. Alternativ kann HPMCAS leicht von einer Anzahl kommerzieller Lieferanten erworben werden.
Die Menge an HPMCAS in Relation zu der Menge des Wirkstoffs, der in den Dispersionen der vorliegenden Erfindung vorhanden ist, kann breit von einem Gewichtsverhältnis von Wirkstoff:Polymer von 1 zu 0,2 bis zu 1 zu 100 variieren. Jedoch ist es in den meisten Fällen bevorzugt, dass das Verhältnis von Wirkstoff zu Polymer größer als 1 zu 20 und geringer als 1 zu 0,4 ist. Das minimale Wirkstoff:Polymer-Verhältnis, das zufrieden stellende Ergebnisse ergibt, variiert von Wirkstoff zu Wirkstoff und wird am besten in den untenstehend beschriebenen in vitro-Auflösungstests bestimmt.
Obwohl die Schlüsselinhaltsstoffe, die in den festen amorphen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorhanden sind, einfach der Wirkstoff, der abgegeben werden soll, und HPMCAS sind, kann der Einschluss anderer Exzipientien in die Dispersion zweckmäßig und sogar bevorzugt sein. Z.B. können Polymere außer HPMCAS, die in wässrigen Lösungen über mindestens einen Teil des Bereichs zwischen pH 1,0 und 8,0 löslich sind, zusammen mit HPMCAS in die Dispersion eingearbeitet werden. Z.B. wurde festgestellt, dass amorphe Dispersionen auf Wirkstoff und konventionellen Matrixmaterialien, wie PVP, HPC oder HPMC, gebildet werden können und anschließend mit HPMCAS verrieben werden können, und dass sie für einige Wirkstoffe noch immer eine überlegene Leistung in Relation zu den gleichen Dispersionen ohne HPMCAS haben. In derartigen Fällen scheint es so zu sein, dass, ob der Wirkstoff nun kristallin oder amorph ist, HPMCAS als primären Nutzen die Inhibierung der Präzipitation oder Kristallisation des Wirkstoffs aus übersättigter Lösung aufweist. Eingeschlossen als eine bevorzugte Ausführungsform dieser Erfindung sind Dispersionen, in denen Wirkstoff, HPMCAS und eines oder mehrere zusätzliche Polymere zusammen spühgetrocknet werden, wobei der Wirkstoff und HPMCAS nicht mehr als 75% der Dispersion darstellen.
Ein anderer Exzipiententyp, der als Komponente der Dispersionen hierin zweckmäßig ist, ist ein oberflächenaktives Mittel, wie eine Fettsäure und Alkylsulfonat, kommerzielle oberflächenaktive Mittel, wie jene, die unter Handelsnamen, wie Benzethaniumchlorid (Hyamin^® 1622, erhältlich von Lonza, Inc., Fairlawn, NJ), Docusat-Natrium (erhältlich von Mallinckrodt Spec. Chem., St. Louis, MO) und Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tween^®, erhältlich von ICI Americas Inc., Wilmington, DE, Liposorb^® P-20, erhältlich von Lipochem Inc., Patterson, NJ, und Capmul^® POE-0, erhältlich von Abitec Corp., Janesville, WI) verkauft werden, und natürliche oberflächenaktive Mittel, wie Natriumtaurocholat ("sodium taurocholic acid"), 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin, Lecithin und andere Phospholipide und Mono- und Digylceride. Derartige Materialien können vorteilhafterweise eingesetzt werden, um die Auflösungsrate bzw. -geschwindigkeit zu erhöhen, indem die Benetzung erleichtert bzw. ermöglicht wird, wodurch die erzielte maximale Wirkstoffkonzentration und der erzielte Übersättigungsgrad erhöht werden, und auch, um die Kristallisation oder Präzipitation des Wirkstoffs durch Wechselwirken mit gelöstem Wirkstoff über Mechanismen, wie Komplexierung, Bildung von Einschlusskomplexen, Bildung von Micellen oder Adsorbieren auf der Oberfläche von festem Wirkstoff, kristallin oder amorph, zu verhindern. Diese oberflächenaktiven Mittel können bis zu 25% der sprühgetrockneten Dispersion umfassen.
Die Zugabe von pH-modifizierenden Mitteln, wie Säuren, Basen oder Puffer, kann ebenfalls vorteilhaft sein. pH-modifizierende Mittel können vorteilhafterweise dazu dienen, die Auflösung der Dispersion (z.B. Säuren, wie Citronensäure oder Bernsteinsäure) zu retardieren oder alternativ, um die Auflösungsrate bzw. -geschwindigkeit der Dispersion (z.B. Basen, wie Natriumacetat oder Amine) zu erhöhen. Die Zugabe konventioneller Matrixmaterialien, oberflächenaktiver Mittel, von Füllstoffen, Zerfallsförderungsmitteln oder Bindemitteln kann als Teil der Dispersion selbst beigefügt werden, zugegeben über Granulierung via feuchte oder mechanische oder andere Mittel. Wenn derartige Additive als Teil der Dispersion selbst eingeschlossen sind, können sie mit Wirkstoff und HPMCAS in dem Sprühtrocknungslösungsmittel gemischt werden und sie können sich zusammen mit dem Wirkstoff und HPMCAS vor dem Bilden der Dispersion durch Sprühtrocknen lösen oder nicht. Diese Materialien können bis zu 25% der Wirkstoff/HPMCAS-Additiv-Dispersion umfassen.
Zusätzlich zu Wirkstoff und HPMCAS (und anderen Polymeren, wie unmittelbar darüber diskutiert) können andere konventionelle Formulierungsexzipientien in den Zusammensetzungen dieser Erfindung eingesetzt werden, einschließlich jener Exzipientien, die im Fachgebiet gut bekannt sind. Allgemein können Exzipientien, wie Füllstoffe, zerfallsfördernde Mittel, Pigmente, Bindemittel, Schmiermittel, Aroma-gebende Mittel usw., für gebräuchliche Zwecke und in typischen Mengen ohne Beeinflussung der Eigenschaften der Zusammensetzungen verwendet werden. Diese Exzipientien werden eingesetzt, nachdem die HPMCAS/Wirkstoff-Dispersion gebildet wurde, um die Dispersion in Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Pulver für Suspensionen, Cremes, transdermale Pflaster und dergleichen zu formulieren.
Der Begriff Sprühtrocknen wird im konventionellen Sinne verwendet und bezieht sich in umfassender Weise auf Verfahren, die das Aufbrechen von Flüssigkeitsgemischen in kleine Tröpfchen (Atomisierung) und das rasche Entfernen des Lösungsmittels aus dem Gemisch in einen Behälter (Sprühtrocknungsvorrichtung), worin eine starke Triebkraft für das Verdampfen des Lösungsmittels aus den Tröpfchen besteht, umfassen. Die starke Triebkraft für die Lösungsmittelverdampfung wird allgemein bereitgestellt, indem der Partialdruck des Lösungsmittels in der Sprühtrocknungsvorrichtung deutlich unterhalb des Dampfdrucks des Lösungsmittels bei der Temperatur der trocknenden Tröpfchen gehalten wird. Dies wird durch entweder (1) Aufrechterhalten des Drucks in der Sprühtrocknungsvorrichtung bei einem partiellen Vakuum (z.B. 0,01 bis 0,50 atm), (2) Mischen der Flüssigkeitströpfchen mit einem warmen Trocknungsgas oder (3) beidem bewerkstelligt. Z.B. kann eine Lösung von Wirkstoff und HPMCAS in Aceton in geeigneter Weise sprühgetrocknet werden, indem die Lösung bei einer Temperatur von 50°C (der Dampfdruck von Aceton bei 50°C ist etwa 0,8 atm) in eine Kammer gesprüht wird, die bei 0,01 bis 0,2 atm Gesamtdruck gehalten wird, indem der Auslass mit einer Vakuumpumpe verbunden ist. Alternativ kann die Acetonlösung in eine Kammer gesprüht werden, wobei sie mit Stickstoff oder einem anderen Inertgas bei einer Temperatur von 80°C bis 180°C und einem Druck von 1,0 bis 1,2 atm gemischt wird.
Allgemein wird die Temperatur und die Flussrate des Trocknungsgases so gewählt, dass die HPMCAS/Wirkstoff-Lösungströpfchen zu dem Zeitpunkt, da sie die Wand der Vorrichtung erreichen, trocken genug sind, so dass sie im Wesentlichen fest sind, so dass sie ein feines Pulver bilden und nicht an der Wand der Vorrichtung haften. Die tatsächliche Länge der Zeit, um dieses Trockenheitsmaß zu erreichen, hängt von der Größe der Tröpfchen ab. Die Tröpfchengrößen reichen allgemein von 1 μm bis 500 μm im Durchmesser, wobei 5 bis 100 μm typischer sind. Das große Oberfläche-zu-Volumen-Verhältnis der Tröpfchen und die große Triebkraft für die Verdampfung des Lösungsmittels führen zu tatsächlichen Trocknungszeiten von wenigen Sekunden oder weniger. Dieses rasche Trocknen ist entscheidend, damit die Partikel eine gleichförmige, homogene Zusammensetzung beibehalten, anstatt sich in Wirkstoff-reiche und Polymer-reiche Phasen zu trennen. Derartige Dispersionen, die eine homogene Zusammensetzung aufweisen, können als feste Lösungen angesehen werden, und sie können mit Wirkstoff übersättigt sein. Derartige homogene Dispersionen sind dahingehend bevorzugt, dass der erhaltene MSSC-Wert, wenn eine große Wirkstoffmenge dosiert wird, für derartige Dispersionen in Relation zu Dispersionen, bei denen mindestens ein Teil des Wirkstoffs als Wirkstoff-reiche amorphe oder kristalline Phase vorliegt, höher sein kann. Die Verfestigungszeiten sollten weniger als 20 Sekunden, vorzugsweise weniger als 5 Sekunden, und stärker bevorzugt weniger als 2 Sekunden, betragen. Im Allgemeinen ist es bevorzugt, dass, um diese rasche Verfestigung der Wirkstoff/Polymer-Lösung zu erzielen, die Größe der Tröpfchen, die während des Sprühtrocknungsverfahrens gebildet werden, geringer als 100 μm im Durchmesser, vorzugsweise geringer als 50 μm im Durchmesser, und stärker bevorzugt geringer als 25 μm im Durchmesser, ist. Die so gebildeten, resultierenden festen Partikel sind allgemein kleiner als 100 μm im Durchmesser, vorzugsweise kleiner als 50 μm im Durchmesser, stärker bevorzugt kleiner als 25 μm im Durchmesser.
Nach der Verfestigung kann das feste Pulver für 5 bis 50 Sekunden in der Sprühtrocknungskammer verbleiben, wobei weiterhin Lösungsmittel aus dem festen Pulver verdampft. Der Endlösungsmittelgehalt der festen Dispersion, wie sie den Trockner verlässt, sollte niedrig sein, da dies die Mobilität der Wirkstoffmoleküle in der Dispersion verringert, wodurch ihre Stabilität verbessert wird. Allgemein sollte der Restlösungsmittelgehalt der Dispersion geringer als 10 Gew.-% und vorzugsweise geringer als 2 Gew.-% sein.
Die Dispersionen können anschließend nachbearbeitet werden, um sie für die Verabreichung vorzubereiten, wobei Verfahren, die im Fachgebiet bekannt sind, verwendet werden, wie Walzenkompaktierung, Wirbelschichtagglomeration oder Sprühbeschichten.
Sprühtrocknungsverfahren und Sprühtrocknungsvorrichtungen bzw. Sprühtrocknungsausrüstung werden allgemein in Perry's Chemical Engineers' Handbook, Sechste Auflage (R.H. Perry, D.W. Green, J.O. Maloney, Hrsg.), McGraw-Rill Book Co., 1984, Seite 20-54 bis 20-57, beschrieben. Mehr Details zu Sprühtrocknungsverfahren und -ausrüstung werden in einer Übersicht von Marshall ("Atomization and Spray-Drying", Chem. Eng. Prog. Monogr.-Serie, 50 [1954] 2) gegeben.
Die zur Bildung der HPMCAS/Wirkstoff-Dispersion sprühgetrocknete Lösung kann nur Wirkstoff und HPMCAS in einem Lösungsmittel enthalten. Typischerweise reicht das Verhältnis von Wirkstoff zu HPMCAS in der Lösung von 1 zu 0,2 bis zu 1 zu 100, und vorzugsweise reicht es von 1:0,4 bis zu 1:20. Wenn jedoch die Wirkstoffdosis gering (weniger als 20 mg) ist, kann der HPMCAS-Anteil sogar höher als 20 sein. Im Wesentlichen können Lösungsmittel, die zum Sprühtrocknen geeignet sind, jede beliebige organische Verbindung sein, in welcher der Wirkstoff und HPMCAS gemeinsam löslich sind. Vorzugsweise ist das Lösungsmittel auch flüchtig mit einem Siedepunkt von 150°C oder weniger. Bevorzugte Lösungsmittel schließen Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol und Butanol, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon und Methylisobutylketon, Ester, wie Ethylacetat und Propylacetat, und verschiedene andere Lösungsmittel, wie Acetonitril, Methylenchlorid, Toluol und 1,1,1-Trichlorethan, ein. Lösungsmittel mit geringerer Flüchtigkeit, wie Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, können ebenfalls verwendet werden. Gemische aus Lösungsmitteln können ebenfalls verwendet werden, wie es auch Gemische mit Wasser können, solange das Polymer und HPMCAS ausreichend löslich sind, um das Sprühtrocknungsverfahren praktikabel zu machen.
Sprühgetrocknete Lösungen und die resultierenden Dispersionen können auch verschiedene Additive enthalten, die die Stabilität, Auflösung, Tablettierung oder das Verarbeiten der Dispersion unterstützen. Wie zuvor erwähnt, schließen Beispiele derartiger Additive Folgendes ein: oberflächenaktive Mittel, pH-kontrollierende Substanzen (z.B. Säuren, Basen, Puffer), Füllstoffe, zerfallsfördernde Mittel oder Bindemittel. Derartige Additive können direkt zu der Sprühtrocknungslösung zugegeben werden, so dass das Additiv in der Lösung gelöst oder als Aufschlämmung suspendiert ist. Alternativ können derartige Additive nach dem Sprühtrocknungsverfahren zugegeben werden, um die Bildung einer endgültigen Dosierungsform zu unterstützen.
In einem weiteren Aspekt stellt diese Erfindung einen in vitro-Test für die Beurteilung der Leistung von HPMCAS-Kandidaten-Dispersionszusammensetzungen bereit, wodurch die Identifizierung von Dispersionszusammensetzungen ermöglicht wird, die eine gute in vivo-Bioverfügbarkeit des Wirkstoffs ergeben werden, wenn er oral eingenommen wird. Es wurde bestimmt, dass die in vitro-Auflösung einer Dispersion in einer Nüchtern-Duodenum-Modell (MFD)-Lösung ein guter Indikator der in vivo-Leistung und Bioverfügbarkeit ist. Insbesondere kann eine Kandidatendispersion einem Auflösungstest unterzogen werden, indem sie zu einer MFD-Lösung zugegeben wird und indem umgewälzt wird, um die Auflösung zu unterstützen. In diesem Test wird die Dispersionsmenge so gewählt, dass, falls sich der gesamte Wirkstoff löst, eine 1,5fach oder stärker übersättigte Lösung erhalten wird. Eine Dispersion liegt innerhalb des Rahmens dieser Erfindung, wenn die maximale Übersättigungskonzentration des Wirkstoffs die Gleichgewichtskonzentration einer Kontrollzusammensetzung, umfassend eine äquivalente Menge eines undispergierten Wirkstoffs, um einen Faktor von mindestens 1,5 überschreitet. Wie zuvor diskutiert, ist die Vergleichszusammensetzung zweckmäßigerweise der undispergierte Wirkstoff allein (z.B. reiner Wirkstoff in seinem Gleichgewichtszutand – entweder kristallin oder amorph) oder der undispergierte Wirkstoff plus ein Gewicht eines inerten Verdünnungsmittels, das äquivalent zu dem Gewicht von HPMCAS in der Testzusammensetzung ist. Vorzugsweise überschreitet die Übersättigungskonzentration des Wirkstoffs, die mit der Testdispersion erreicht wird, die Gleichgewichtswirkstoffkonzentration um einen Faktor von mindestens drei, und am stärksten bevorzugt um einen Faktor von mindestens fünf.
Ein typischer Test kann durchgeführt werden, indem (1) eine ausreichende Menge an Kontrollzusammensetzung, typischerweise der Kandidatenwirkstoff allein, gelöst wird, um die Gleichgewichtswirkstoffkonzentration zu erzielen, (2) eine ausreichende Menge der Testdispersion gelöst wird, um eine maximale Übersättigungskonzentration des Wirkstoffs zu erzielen, und (3) bestimmt wird, ob die Übersättigungskonzentration die Gleichgewichtskonzentration um einen Faktor von mindestens 1,5 überschreitet. Die Konzentration des gelösten Wirkstoffs wird typischerweise als Funktion der Zeit gemessen, indem aus der Lösung Proben entnommen werden und die Konzentration gegen die Zeit aufgetragen wird, so dass das Konzentrationsmaximum bestimmt werden kann. Zum Zwecke der Vermeidung von Wirkstoffpartikeln, welche eine fehlerhafte Bestimmung in dem Test ergeben würden, wird die Testlösung entweder filtriert oder zentrifugiert. Als "gelöster Wirkstoff" wird typischerweise das Material genommen, das entweder einen 0,45 μm-Spritzenfilter passiert oder alternativ das Material, das in dem Überstand nach der Zentrifugation verbleibt. Die Filtration kann unter Verwendung eines 0,45 μm-Polyvinylidendifluorid-Spritzenfilters, 13 mm, vertrieben von Scientific Resources unter dem Handelsnamen Titan^®, durchgeführt werden. Die Zentrifugation wird typischerweise in einem Mikrozentrifugenröhrchen aus Polypropylen durchgeführt, indem bei 13.000 G 60 Sekunden lang unter Verwendung einer beliebigen Zentrifuge, die für diesen Zweck geeignet ist, zentrifugiert wird. Andere ähnliche Filtrations- oder Zentrifugationsverfahren können eingesetzt werden, und zweckmäßige Ergebnisse können erhalten werden. Z.B. können sich bei Verwendung anderer Mikrofiltertypen Werte ergeben, die etwas höher oder niedriger (plus oder minus 10 bis 40%) sind, als diejenigen, die mit dem oben beschriebenen Filter erhalten werden, die aber noch immer die Identifizierung geeigneter Dispersionen ermöglichen werden.
Die Dispersionen können auch an Hunden, wie folgt, getestet werden:
Beagle-Hunden (typischerweise n = 4-6), die am vorigen Tag fasten gelassen wurden, wurde die Formulierung im nüchternen oder gefutterten Zustand verabreicht (nüchterner Zustand: bis nach einer Blutprobe bei 8 h ist kein Futter erlaubt; gefütterter Zustand: eine Mahlzeit von 14 g Hundetrockenfutter und 8 g Olivenöl (diese Mahlzeit imitiert das "FDA-Frühstück" mit hohem Fettgehalt ("high fat "FDA breakfast")) unmittelbar vor der Dosisabgabe ("dosing") der Test- oder Kontrollzusammensetzung und reguläre bzw. regelmäßige Rationen nach der 8 h-Probe).
Die Test- und Kontrollformulierungen werden über eine orale Sonde in Wasser oder 0,2%igem wässrigen Polysorbat 80, um die Benetzung zu unterstützen, durch einen PE205-Schlauch, verbunden mit einer Spritze, verabreicht. Die Hunde werden in Metabolismuskäfige ("metabolism cages") mit normalem Zugang zu Wasser zurückgebracht. Alternativ kann die Dosierung über Kapseln oder Tabletten mit der Maßgabe, dass die Test- und Kontrollformulierungen mit Ausnahme des Vorhandenseins oder des Fehlens von HPMCAS identisch sind, erfolgen.
Blutproben werden aus der Vena jugularis unter Verwendung einer 10 ml-Einwegspritze mit einer 20 Gauge-Nadel bei 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 8 (und gelegentlich 12 h) Stunden nach der Dosis abgenommen. Andere Probenahmezeitpunkte können unter den Bedingungen verwendet werden, dass T_max durch die Probenahmeintervalle eingeklammert wird und dass eine genaue AUC berechnet werden kann. Die Proben werden unmittelbar in saubere Glaskulturröhrchen, die Heparin enthalten, überführt. Die Proben werden bei Raumtemperatur bei 3.000 UpM 5 Minuten lang zentrifugiert. Das Plasma wird in saubere 1 Dram-Vials aus Glas unter Verwendung einer 5 1/4''-Pasteur-Pipette überführt. Die Plasmaproben werden auf Trockeneis gefroren und in einem Laborgefrierschrank gelagert, bis sie mittels HPLC untersucht werden.
Aus den Plasma- oder Serumwirkstoffkonzentrationen werden typische pharmakokinetische Parameter, wie C_max, T_max und AUC, für jeden Hund berechnet und dann über die Testpopulation gemittelt.
Die Dispersionen können bei Menschen wie folgt in vivo getestet werden. In einem Crossover-Aufbau werden an 4 oder mehr gesunde menschliche Subjekte Dosen mit einer Suspension des kristallinen Wirkstoffs (oder des amorphen Wirkstoffs, falls der Wirkstoff nicht kristallisiert) oder einer Suspension der sprühgetrockneten Wirkstoff/HPMCAS-Dispersion abgegeben ("dosed"). Blutproben werden vor der Dosisabgabe und zu einer Vielfalt von Zeitpunkten nach der Dosisabgabe abgenommen, wobei die Zahl und die zeitliche Verteilung der Probenahmezeitpunkte so gewählt wird, dass sie T_max einklammern und eine genaue Messung von AUC zulassen. Die Wirkstoffkonzentration in Plasma oder Serum wird durch eine geeignete Untersuchung gemessen, und C_max, T_max und AUC werden bestimmt. Eine erfindungsgemäße Dispersion ist eine sprühgetrocknete Wirkstoff/HPMCAS-Dispersion, die, wenn sie an einer Tierspezies getestet wird:

(a) eine Wirkstoff-C_max aufweist, die größer als das 1,25fache der C_max ist, die nach der Dosierung des kristallinen Wirkstoffs allein (oder des amorphen Wirkstoffs, falls der Wirkstoff nicht kristallisiert) bestimmt wurde, oder
(b) eine Wirkstoff-AUC aufweist, die größer als das 1,25fache der AUC ist, die nach der Dosierung des kristallinen Wirkstoffs allein (oder des amorphen Wirkstoffs, falls der Wirkstoff nicht kristallisiert) bestimmt wurde.

Bevorzugte Wirkstoff/HPMCAS-Dispersionen sind jene, welche sowohl die obigen Kriterien von (a) als auch (b) erfüllen.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in einer breiten Vielfalt von Formen zur oralen Verabreichung von Wirkstoffen verwendet werden. Exemplarische Dosierungsformen sind Pulver oder Granulate, die oral entweder trocken oder rekonstituiert durch Zugabe von Wasser unter Bildung einer Paste, Aufschlämmung, Suspension oder Lösung eingenommen werden können, Tabletten, Kapseln oder Pillen. Verschiedene Additive können gemischt, vermahlen oder granuliert werden mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, um ein für die obigen Dosierungsformen geeignetes Material zu bilden. Möglicherweise vorteilhafte Additive fallen allgemein in die folgenden Klassen: andere Matrixmaterialien oder Verdünnungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Wirkstoff-Komplexierungsmittel oder -Solubilisierungsmittel, Füllstoffe, zerfallsfördernde Mittel, Bindemittel, Schmiermittel und pH-modifizierende Mittel (z.B. Säuren, Basen oder Puffer).
Beispiele für andere Matrixmaterialien, Füllstoffe oder Verdünnungsmittel schließen Lactose, Mannit, Xylit, mikrokristalline Cellulose, Calciumdiphosphat und Stärke ein.
Beispiele für oberflächenaktive Mittel schließen Natriumlaurylsulfat und Polysorbat 80 ein.
Beispiele für Wirkstoff-komplexierende Mittel oder -solubilisierende Mittel schließen die Polyethylenglykole, Koffein, Xanthen, Gentisinsäure und Cyclodextrine ein.
Beispiele für zerfallsfördernde Mittel schließen Natriumstärkeglykolat, Natriumalginat, Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose und Croscarmellose-Natrium ein.
Beispiele für Bindemittel schließen Methylcellulose, mikrokristalline Cellulose, Stärke und Gummen, wie Guargummi und Traganth, ein.
Beispiele für Schmiermittel schließen Magnesiumstearat und Calciumstearat ein.
Beispiele für pH-modifizierende Mittel schließen Säuren, wie Citronensäure, Essigsäure, Ascorbinsäure, Milchsäure, Asparaginsäure, Bernsteinsäure, Phosphorsäure und dergleichen, Basen, wie Natriumacetat, Kaliumacetat, Calciumoxid, Magnesiumoxid, Trinatriumphosphat, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Aluminiumhydroxid und dergleichen, und Puffer, die allgemein Gemische aus Säuren und den Salzen der Säuren umfassen, ein. Mindestens eine Funktion des Einschließens derartiger pH-modifizierender Mittel ist es, die Auflösungsrate bzw. -geschwindigkeit des Wirkstoffs, Matrixpolymers oder beider zu kontrollieren, wodurch die lokale Wirkstoffkonzentration während der Auflösung kontrolliert wird. In einigen Fällen wurde bestimmt, dass die MSSC-Werte für einige Wirkstoffe höher sind, wenn sich die feste amorphe Wirkstoffdispersion eher relativ langsam als schnell, z.B. eher über 60 bis 180 Minuten als über weniger als 60 Minuten, löst.
Wie früher ausgeführt, können die Additive in die feste amorphe Dispersion während oder nach ihrer Bildung eingearbeitet werden.
Zusätzlich zu den obigen Additiven oder Exzipientien ist die Verwendung jeglicher konventioneller Materialien und Vorgehensweisen für die Formulierung und Herstellung von oralen Dosierungsformen unter Verwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind, möglicherweise zweckmäßig.
Andere Eigenschaften und Ausführungsformen der Erfindung werden durch die folgenden Beispiele offensichtlich werden, welche zur Veranschaulichung der Erfindung gegeben werden und ihren beabsichtigten Rahmen nicht einschränken sollen. In den Beispielen wird auf einen Mini-Sprühtrockner (schematisch veranschaulicht in 1) und einen Mikro-Sprühtrockner, schematisch veranschaulicht in 2, Bezug genommen. Diese Sprühtrockner wurden aus kommerziell erhältlichen Sprühtrocknern, vertrieben von NIRO, angepasst, um sie auf eine Größe zu verringern, die für die Produktion von sprühgetrockneten Wirkstoffprodukten im Labormaßstab geeignet ist.
In den Beispielen ist "mgA" ein Akronym für "Milligramm aktiver Wirkstoff", d.h., die freie Base oder freie Säure, die nicht in Salzform vorliegt, wenn die Verbindung ionisierbar ist. "μgA" bedeutet in gleicher Weise Mikrogramm aktiver Wirkstoff.
Der in 1 gezeigte Mini-Sprühtrockner besteht aus einem Zerstäuber im oberen Deckel eines vertikal orientierten Edelstahlrohres, das allgemein als 10 gezeigt ist. Der Zerstäuber ist eine Zweistoffdüse (Spraying Systems Co., Flüssigkeitsaufsatz 1650 ("1650 fluid cap") und Luftaufsatz 64 ("64 air cap")), wobei das Zerstäubergas Stickstoff ist, der durch Leitung 12 zu der Düse bei 100°C und einem Fluss von 15 g/min abgegeben wird, und eine Testlösung, die sprühgetrocknet werden soll, durch Leitung 14 an die Düse bei Raumtemperatur und einer Flussrate von 1,0 g/min unter Verwendung einer Spritzenpumpe (Harvard Apparatus, Syringe Infusion Pump 22, nicht gezeigt) abgegeben wird. Das Filterpapier 16, mit einem Stützschirm bzw. Stützsieb ("supporting screen") (nicht gezeigt) ist am unteren Ende des Rohrs festgeklemmt, um das feste sprühgetrocknete Material zu sammeln und zu ermöglichen, dass der Stickstoff und das verdampfte Lösungsmittel entweichen.
Der in 2 gezeigte Mikro-Sprühtrockner besteht aus einem Zerstäuber 102 am oberen Ende eines Vakuumkolbens 100, der mittels eines Wasserbades 104 auf 40°C gehalten wird. Der Zerstäuber 102 ist eine Zweistoffsprühdüse ("two fluid spray nozzle") (NIRO Aeromatic, 2,7 mm ID bei dem Luftaufsatz, 1,0 mm ID bei dem Flüssigkeitsaufsatz), wobei das Zerstäubergas Stickstoff ist, der an die Düse bei Raumtemperatur und 20 psi abgegeben wird, und die Wirkstoff/Polymer-Testlösung 106 wird an die Düse 102 bei 40°C bei einer Flussrate von 1,0 g/min unter Verwendung einer peristaltischen Pumpe 108 (Masterflex, Modell 7553-60, mit Pumpenkopf Nr. 7013-20, und Norpren-Schlauch Nr 6404-13) abgegeben. Eine Celluloseextraktionshülse mit Mikroporen ("microporous cellulose extraction thimble") 110 (Whatman Filter Co.) ist in einer Vakuumfalle 114 befestigt, um das feste, sprühgetrocknete Material zu sam meln, und ein Vakuum von 400 mbar (überwacht mittels Vakuummessgerät 112) wird an dem System mittels einer Vakuumpumpe 116 angelegt, was bei der Lösungmittelverdampfung unterstützend wirkt.
Beispiel 1
Eine Lösung von Verbindung und Polymer wurde hergestellt, indem 133,0 mg {R-(R*,S*)}-5-Chlor-N-[2-hydroxy-3-(methoxymethylamino)-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]-1H-indol-2-carboxamid (Verbindung 1, unten gezeigt) und 67,0 mg HPMCAS-MF (Shin Etsu, enthaltend 23,4% Methoxyl, 7,2% Hydroxypropyl, 9,4% Acetyl, 11,0% Succinoyl, MG = 8,0· 10⁴, Mn = 4,4 × 10⁴) in 10 g Aceton mit HPLC-Qualität (Kurdick & Jackson) gelöst wurden. Die Verbindung/Polymer-Lösung wurde dann in einer 20 ml-Spritze platziert, die anschließend in eine Spritzenpumpe eingesetzt wurde.
Verbindung 1
Das Lösungsmittel wurde rasch aus der obigen Lösung entfernt, indem sie in die in 1 gezeigte Sprühtrocknungsvorrichtung, hierin als der "Mini"-Sprühtrockner bezeichnet, gesprüht wurde. Das resultierende Material war ein trockenes, weißes, im Wesentlichen amorphes Pulver.
Beispiel 2
Dieses Beispiel offenbart einen in vitro-Auflösungstest, bezeichnet als "Spritze/Filter"-Verfahren. In diesem Verfahren wird die Konzentration der Testverbindung in Lösung als Funktion der Zeit bestimmt. Die Testlösung wird in einer Spritze gehalten, aus der zu vorher festgelegten Zeitpunkten Proben durch ein Filter ausgestoßen werden. Zwischen dem Ausstoßen der Proben aus der Spritze wird die Spritze auf einem Rad, das in einem Ofen bei 37°C gehalten wird, rotieren gelassen (50 UpM).
7,5 mg des Materials aus Beispiel 1 wurden in einer leeren 10 ml-Einwegspritze (Aldrich, Fortuna) platziert. Eine 20 GA-Injektionsnadel wurde an der Spritze befestigt, und 10 ml einer Nüchtern-Duodenum-Modell (MFD)-Lösung bei 37°C wurden in die Spritze gezogen. Die MFD-Lösung war aus Phosphat-gepufferter Salzlösung (82 mM NaCl, 20 mM Na₂PO₄, 47 mM KH₂PO₄, pH 6,5, 290 mOsm/kg), enthaltend 14,7 mM Natriumtaurocholat (Fluka) und 2,8 mM 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (Avanti Polar Lipids), zusammengesetzt.
Die MFD-Lösung wurde unter Verwendung der folgenden Vorgehensweise hergestellt. In einen 100 ml-Rundkolben wurden 0,788 g Natriumtaurocholat eingewogen, welches dann in 5,0 ml HPLC-Methanol bei Raumtemperatur ("ambient HPLC methanol") (Burdick & Jackson) gelöst wurde. Zu dieser Lösung wurden 15,624 g 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin in Chloroform, erhältlich bei Avanti Polar Lipids als 20 mg/ml-Lösung, zugegeben. Dieses Gemisch wurde dann gründlich mittels Vortex-Mischer (Fisher Vortex Genie) gemischt, und das Lösungsmittel wurde rasch mittels eines Rotationsverdampfers (Rotavapor RE121, Büchi) unter Zurücklassen einer trockenen weißen Oberflächendispersion, die den Kolben bedeckte, entfernt. Die Oberflächendispersion wurde dann mit 200 ml der Phosphat-gepufferten Salzlösung mit 37°C rekonstituiert.
Die Nadel wurde dann durch ein 0,45 μm-Polyvinylidindifluorid-Spritzenfilter, 13 mm, (Scientific Resources, Titan) ersetzt, und die Spritze wurden 30 s lang kräftig geschüttelt. Nach 30s wurden 6 Tropfen der Lösung ausgestoßen, und eine nachfolgende Probe von 13 Tropfen wurde in ein Teströhrchen abgegeben. Nach dem Ausstoßen der Probe wurde der Spritzenkolben zurückgezogen, um eine Luftblase in die Spritze zu ziehen, um bei nachfolgendem Mischen unterstützend zu wirken, und die Spritze wurde zurück auf ein rotierendes Rad in einem 37°C-Ofen gesetzt. Die Probe wurde 1:1 mit einer Lösung, enthaltend 60/40 – 1,7 Gew.-% Ammoniumascorbat in Acetonitril, verdünnt, und die Konzentration der Verbindung wurde mittels HPLC (Hewlett Packard 1090 HPLC, Phenomenex Ultracarb ODS 20, analytische Säule, Absorption gemessen bei 215 nm mit einem Diodenarrayspektralphotometer) analysiert. Die verbleibende Lösung in der Spritze wurde durch Rotierenlassen auf einem Rad mit 50 UpM in einem Temperatur-kontrollierten Behälter mit 37°C gemischt.
Nach 5, 30, 60 und 180 Minuten wurden, wie oben beschrieben, Proben genommen, analysiert und die Verbindungskonzentrationen berechnet. Es wurde festgestellt, dass die Konzentration der Verbindung in dem Filtrat als Funktion der verstrichenen Zeit (Zeit = 0, als das feste Material aus Beispiel 1 zuerst mit der wässrigen Lösung gemischt wurde) 17 μgA/ml bei 5 min, 70 μgA/min bei 10 min, 120 μgA/ml bei 30 min, 127 μgA/ml bei 60 min und 135 μgA/ml bei 180 min und 38 μgA/ml bei 1.200 min betrug (siehe Tabelle I, Beispiel 9). Dieses Ergebnis zeigte, dass die feste amorphe HPMCAS/Verbindung 1-Dispersion rasch eine hohe Konzentration an gelöster Verbindung (mindestens 12fach höher als ihre Gleichgewichtslöslichkeit von 9 μgA/ml) in dem Auflösungsmedium ergab, und diese Übersättigungskonzentration wurde für mindestens 180 Minuten aufrecht erhalten. Wenn die kristalline Verbindung verrieben wurde und dem gleichen Auflösungstest unterzogen wurde, wurde eine maximale Konzentration von Verbindung 1 von 10 μgA/ml erhalten (siehe Vergleichsbeispiel 1). Das verriebene Material zeigt ("indicates") in den Beispielen durchwegs, dass das Material leicht von Hand für 60 Sekunden unter Verwendung von Mörser und Pistill vermahlen war.
Beispiel 3
Dieses Beispiel offenbart einen in vitro-Auflösungstest, der das "Zentrifugen"-Verfahren genannt wird. Dieses Verfahren wurde verwendet, um die Auflösung des Materials zu testen, das mittels im Wesentlichen des gleichen Verfahrens wie das in Beispiel 1 beschriebene mit der Ausnahme hergestellt wurde, dass die Konzentration der Verbindung 1 um einen Faktor von 2 auf 66,5 mg verringert wurde, so dass das Verhältnis von Verbindung zu Polymer 1:1 war (siehe Beispiel 7, Tabelle I).
In einem Behälter mit kontrollierter Temperatur von 37°C wurden 1,8 mg festes Produkt aus Beispiel 1 genau in ein leeres Mikrozentrifugenröhrchen (Polypropylen, Sorenson Bioscience Inc.) eingewogen. Die theoretische maximale Konzentration der Verbindung in Lösung (z.B. falls sich die gesamte Verbindung löste) war 383 μgA/ml [1,8 mg Dispersion (1000 μg/l mg) (0,5 μg Verbindung/μg Dispersion) (0,764 Verbindung-Assay)/1,8 ml = 393 μgA/ml]. Dieser Wert wird als die theoretische maximale Übersättigungskonzentration bezeichnet und wird mit theoretische MSSC abgekürzt. 1,8 ml einer Phosphat-gepufferten Salzlösung mit 37°C (8,2 mM NaCL, 1,1 mM Na₂HPO₄, 4,7 mM KH₂PO₄, pH 6,5, 290 mOsm/kg), enthaltend 14,7 mM Natriumtaurocholat (Fluka) und 2,8 mM 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin (Avanti Polar Lipids), wurde zu dem Röhrchen zugegeben. Das Zentrifugenröhrchen wurde geschlossen, und ein Zeitmesser wurde gestartet. Das Röhrchen wurde dann kontinuierlich bei der höchsten Geschwindigkeit auf einem Vortex-Mischer (Fisher Vortex Genie 2) für 60 Sekunden gemischt. Das Röhrchen wurde dann in eine Zentrifuge überführt. (Marathon, Modell Micro A), ungestört sechs Minuten lang stehen gelassen, dann bei 13.000 G 60 Sekunden lang zentrifugiert. Eine 25 μl-Probe wurde aus dem Feststoff-freien Überstand in dem Zentrifugenröhrchen über eine Pipette (Gilson Pipetman P-100) entnommen, und zwar 10 Minuten, nachdem der Zeitmesser gestartet worden war. Die Feststoffe in dem Zentrifugenröhrchen wurden durch kontinuierliches Mischen der Probe auf dem Vortex-Mischer für 30 Sekunden resuspendiert. Das Zentrifugenröhrchen wurde in die Zentrifuge zurückgestellt und ungestört stehen gelassen, bis die nächste Probe entnommen wurde. Jede Probe wurde zentrifugiert, es wurde eine Probe entnommen, und es wurde wie zuvor beschrieben resuspendiert. Jede Probe wurde 1:1 mit einer Lösung, enthaltend 60/40 1,7 Gew.-% Ammoniumascorbat/Acetonitril, verdünnt, und die Konzentration der Verbindung wurde mittels HPLC (Hewlett Packard 1090 HPLC, Phenomenex Ultracarb ODS 20, analytische Säule, Absorption gemessen bei 215 nm mit einem Diodenarrayspektralphotometer) bestimmt. Proben wurden nach 10, 30, 60, 180 und 1.200 Minuten, wie oben beschrieben, genommen, analysiert, und die Verbindungskonzentrationen wurden berechnet. Die Konzentrationen der Verbindung in der Überstandslösung für die oben aufgelisteten Zeitpunkte betrugen 96, 121, 118, 125 bzw. 40 μgA/ml. Die Zusammensetzungs- und Leistungsdaten sind in Tabelle I als Beispiel 7 zusammengefasst. Die maximale beobachtete Verbindungskonzentration, 125 μgA/ml, wird als maximale Übersättigungskonzentration einer Verbindung bezeichnet und wird mit MSSC abgekürzt.
Beispiel 4
Eine Lösung von Verbindung und Polymer wurde hergestellt, indem 200,0 mg [R-(R*,S*)]-5-Chlor-N-[2-hydroxy-3-(methoxymethylamino)-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]-1H-indol-2-carboxamid (Verbindung 1) und 1,8 g HPMCAS-MF (Shin Etsu, enthaltend 23,4% Methoxyl, 7,2% Hydroxypropyl, 9,8% Acetyl, 11,0% Succinoyl, MG = 8,0 × 10^–4, Mn = 4,4 × 10^–4) in 118 g Aceton von HPLC-Qualität (Burdich & Jackson) gelöst wurden. Die Verbindung/Polymer-Lösung wurde dann sprühgetrocknet.
Das Lösungsmittel wurde rasch aus der obigen Lösung entfernt, indem sie in die in 2 gezeigte Sprühtrocknungsvorrichteng, den "Mikro"-Sprühtrockner, gesprüht wurde. Das resultierende Material war ein trockenes, weißes, im Wesentlichen amorphes Pulver.
Beispiele 5 bis 14
Sprühgetrocknete Dispersionen von Verbindung 1, welche die Erfindung exemplarisch darstellen, wurden, wie in Beispiel 1 (Mini-Sprühtrockner) oder Beispiel 4 (Mikro-Sprühtrockner) beschrieben, mit den in Tabelle I angegebenen Ausnahmen hergestellt. Die Dispersionen wurden mittels des Verfahrens, das in Beispiel 2 oder Beispiel 3 beschrieben ist, wie in Tabelle 1 angegeben, getestet, und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 tabellarisch dargestellt.
Vergleichsbeispiele C1 bis C4
Die folgenden Tests der Verbindung 1 wurden durchgeführt, um das Aufzeigen der überlegenen Löslichkeiten der erfindungsgemäßen Dispersionen in Relation zu konventionellen Formen von Verbindung 1 zu unterstützen. Auflösungstests wurden durchgeführt, wobei der in Beispiel 2 beschriebene Spritze/Filter-Test mit vier Materialien verwendet wurde: 1) verriebene kristalline Verbindung allein (Beispiel C1), 2) eine feste sprühgetrocknete Dispersion von Verbindung 1 und PVAP (Beispiel C2), 3) eine feste sprühgetrocknete Dispersion von Verbindung 1 und HPMCP (Beispiel C3) und 4) eine feste sprühgetrocknete Dispersion von Verbindung 1 und PVP (Beispiel C4). Die Zusammensetzung jedes Materials und die Ergebnisse der Auflösungstests sind in Tabelle II aufgelistet und sollten mit den Beispielen 5 bis 14 in Tabelle I verglichen werden. Alle HPMCAS-Dispersionen zeigten viel höhere Konzentrationen an gelöster Verbindung (80 bis 520 μgA/ml) als die kristalline Verbindung allein (10 μgA/ml), und die Verbindungskonzentration war sogar nach 1.200 Minuten 20 bis 520 μgA/ml, und damit mindestens das Zweifache der Gleichgewichtslöslichkeit (d.h., 8 bis 10 μgA/ml). Zusätzlich kann ersehen werden, dass, obwohl Dispersionen, die aus anderen Matrixpolymeren als HPMCAS (PVAP, HPMCP, PVP) bestehen, Übersättigung zeigen, diese Übersättigung nicht so gut aufrecht erhalten wird wie bei HPMCAS (C1200-Werte sind näherungsweise gleich der Gleichgewichtslöslichkeit (9 bis 13 μgA/ml), wohingegen C1200-Werte bei HPMCAS-Dispersionen allgemein 40 bis 520 μgA/ml betragen).
Beispiel 15
In diesem Beispiel wurde eine feste amorphe Dispersion von Verbindung 1 unter Verwendung eines relativ großen Sprühtrockners hergestellt, der Dispersionen mit einer Geschwindigkeit von etwa 0,5 bis 1,0 g/min erzeugt. Eine Verbindung/Polymer-Lösung wurde hergestellt, indem 6 g Verbindung 1 und 3 g HPMCAS-MF in 600 g Aceton gelöst wurden. Die Verbindung/Polymer-Lösung wurde dann in einem Druckgefäß platziert, das die Verbindung/Polymer-Lösung mit einer kontrollierten Geschwindigkeit an einen kommerziellen Sprühtrockner abgibt. (Mobile Minor Hi-Tee für Sprühtrockner mit nicht-wässriger Zuführung ("Non-Aqueous Feed Spray Dryer"), hergestellt von NIRO A/S, Soburg, Dänemark).
Der Niro-Sprühtrockner besteht aus einem Zerstäuber, der in das obere Ende einer Trocknungskammer passt. Der Zerstäuber ist eine 2-Stoff-Düse. Das Zerstäubergas war Stickstoff, der mit einem Fluss von 180 g/min an die Düse abgegeben wurde. Die oben beschriebene Verbindung/Polymer-Lösung wurde bei Raumtemperatur mit einer Geschwindigkeit von 45 g/min an die Düse abgegeben. Das Trocknungsgas wurde durch eine Einlassleitung, die die 2-Stoff-Düse umgibt, an die Trocknungskammer abgegeben. Das Trocknungsgas war Stickstoff, der auf 120°C erhitzt war und mit 1500 s/min an die Trocknungskammer abgegeben wurde. Das sprühgetrocknete Material verließ die Kammer mit dem Trocknungsgas durch Transportleitungen und gelangte in eine Wirbelkammer ("cyclone"). Am oberen Ende der Wirbelkammer ist eine Entlüftungsöffnung, die ermöglicht, dass der Stickstoff und das verdampfte Lösungsmittel entweichen. Das sprühgetrocknete Material wurde in einem Behälter gesammelt. Das Material war ein trockenes, weißes, im Wesentlichen amorphes Pulver.
Diese Dispersion wurde unter Verwendung des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens getestet. Es wurde ausreichend Dispersion in diesem Test verwendet, so dass die theoretische maximale Konzentration der Verbindung 1 (falls sich alles löste) 500 μgA/ml betrug. Die beobachtete maximale Konzentration der Verbindung 1 betrug 137 μgA/ml. Neunzig Minuten nach dem Beginn dieses Tests betrug die Konzentration der Verbindung 1 130 μgA/ml, und bei 1.200 Minuten betrug die Konzentration 22 μgA/ml. Ein Vergleich dieser Ergebnisse mit jenen für Beispiel 9 in Tabelle I zeigt, dass die Dispersion, die mit dem großen Sprühtrockner hergestellt worden war, sich ähnlich verhielt, wie jene, die mit dem "Mini"-Sprühtrockner hergestellt worden war.
Beispiele 16 bis 18
Sprühgetrocknete Dispersionen der Verbindung 2, 3,5-Dimethyl-4-(3'-pentoxy)-2-(2',4',6'-trimethylphenoxy)pyridin, Struktur unten gezeigt, die die Erfindung exemplarisch darstellen, wurden, wie in Beispiel 1 (Mini-Sprühtrockner) beschrieben, mit den in Tabelle m angegebenen Ausnahmen hergestellt. Die Dispersionen wurden mittels des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens getestet und in Tabelle III angegeben, und die Ergebnisse sind in Tabelle III tabellarisch aufgeführt.
Vergleichsbeispiele C5 und C6
Die folgenden Tests der Verbindung 2 in kristalliner Form, entweder allein oder nur von Hand verrieben (wie in Beispiel 2 beschrieben) mit HPMCAS, sind zum Vergleich mit den Beispielen 16 bis 18 in Tabelle III. Die Zusammensetzung der Materialien und die Ergebnisse der Auflösungstests sind in Tabelle IV gezeigt. Viel höhere Verbindungskonzentrationen wurden mit den HPMCAS-Dispersionen in Relation zu der kristallinen Verbindung, entweder allein oder gemischt (aber nicht dispergiert in) mit HPMCAS, erreicht. Dies zeigt, dass die Verbindung in amorpher Form in HPMCAS gemäß dieser Erfindung anstelle des Verreibens der kristallinen Verbindung mit HPMCAS dispergiert sein sollte, um hohe Übersättigungslevel zu erreichen, die für lange Zeitdauern aufrecht erhalten werden.
Beispiele 19 bis 22
Sprühgetrocknete Dispersionen der Verbindung 3,5-(2-(4-(3-Benzisothiazolyl)piperazinyl)ethyl-6-chloroxindol (Ziprasidon), unten gezeigt, die die Erfindung exemplarisch darstellen, wurden, wie in Beispiel 1 (Mini-Sprühtrockner) beschrieben, mit den in Tabelle V angegebenen Ausnahmen hergestellt. Die Dispersionen wurden mittels des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, wie in Tabelle V angegeben, getestet, und die Ergebnisse sind in Tabelle V tabellarisch darestellt.
Vergleichsbeispiele C7 und C8
Die folgenden Tests der Verbindung 3 in kristalliner Form, allein und verrieben mit HPMCAS, sind zum Vergleich mit den Beispielen 19 bis 22 in Tabelle V. Die Zusammensetzung der Materialien und die Ergebnisse der Auflösungstests sind in Tabelle VI gezeigt. Die HPMCAS-Dispersionen ergaben viel höhere Verbindungskonzentrationen als entweder die kristalline Verbindung allein oder die kristalline Verbindung, von Hand verrieben mit HPMCAS, was die hervorragende Leistung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung und die Wichtigkeit des Dispergierens der Verbindung in HPMCAS in einer amorphen Form zeigt. Die in Tabelle V gezeigten Ergebnisse zeigen auch, dass für Dispersionen von Verbindung 3, HPMCAS-HF, eine höhere Verbindungskonzentration (vergleiche C₉₀-Werte) im Vergleich zu HPMCAS-MS und HPMCAS-LF aufrechterhält.
Beispiel 23
Eine Dispersion der Verbindung 3 wurde hergestellt, indem 10 g der Verbindung 3 und 90 g HPMCAS-HF in 2400 g Methanol gelöst wurden. Diese Verbindung/Polymer-Lösung wurde unter Verwendung des Niro-Sprühtrockners, wie in Beispiel 15 beschrieben, sprühgetrocknet. Die Verbindung/Polymer-Lösung wurde bei Raumtemperatur mit einer Flussrate von 25 g/ml an die 2-Stoff-Düse abgegeben. Alle anderen Bedingungen waren die gleichen wie jene, die in Beispiel 15 beschrieben sind.
Diese Dispersion wurde unter Verwendung des in Beispiel 3 (das "Zentrifugen"-Verfahren) beschriebenen Verfahrens getestet. Es wurde ausreichend Dispersion getestet, so dass die Konzentration der Verbindung 3 200 μgA/ml sein würde, wenn sich die gesamte Verbindung lösen würde. Die beobachtete maximale Verbindungskonzentration (C_max) betrug 107 μgA/ml. Die Verbindungskonzentration nach 90 Minuten und nach 1.200 Minuten betrug 60 μgA/ml bzw. 32 μgA/ml.
Beispiel 24
Ein Vergleich der Leistung der Dispersionen der vorliegenden Erfindung (sprühgetrocknet) mit jenen, die konventionell durch langsames Verdampfen des Lösungsmittels hergestellt wurden, wurde wie folgt durchgeführt. Eine Dispersion der vorliegenden Erfindung (Beispiel 24) wurde aus 500 g Verbindung/Polymer-Lösung, umfassend 0,2 Gew.-% Verbindung 3 und 1,8 Gew.-% HPMCAS-HF in Methanol (USP-NF-Qualität) unter Verwendung des Niro-Sprühtrockners und der in Beispiel 23 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt. 5,8 g sprühgetrocknete Dispersion wurden gewonnen.
Vergleichsbeispiele C9 und C10
Eine konventionelle Dispersion (Beispiel C9) wurde wie folgt hergestellt. 100 Gramm Verbindung/Polymer-Lösung der gleichen Zusammensetzung wie derjenigen, die in Beispiel 24 verwendet wurde, wurden in einen 500 ml-Rundkolben eingegeben. Das Lösungsmittel wurde bei vermindertem Druck bei 40°C unter Verwendung eines Rotationsverdampfers aus der Lösung entfernt. Nach 30 Minuten schien das Material trocken zu sein, und es wurde aus dem Kolben gekratzt. Die konventionelle Dispersion wurde mehrere Stunden unter Vakuum gesetzt, um jegliche Lösungsmittelspuren zu entfernen. 1,8 g konventionelle Dispersion wurden gewonnen.
Die zwei oben beschriebenen Dispersionen (Beispiel 24 und Beispiel C9) und kristalline Verbindung (Vergleichsbeispiel C10) wurden unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Zentrifugenverfahrens getestet. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle VII aufgelistet. Die durch Sprühtrocknen hergestellte Dispersion verhielt sich deutlich besser als die Dispersion, die durch konventionelle Rotationsverdampfung hergestellt worden war.
Beispiele 25 bis 27
Sprühgetrocknete Dispersionen der Verbindung 4, Griseofulvin, 7-Chlor-4,6-dimethoxycumaran-3-on-2-spiro-1'-(2'-methoxy-6'-methylcyclohex-2'-en-4'-on), unten gezeigt, die die Erfindung exemplarisch darstellen, wurden, wie in Beispiel 4 (Mikrosprühtrockner) beschrieben, mit den in Tabelle VIII angegebenen Ausnahmen hergestellt. Die Dispersionen wurden mittels des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, wie in Tabelle VIII angegeben, getestet, und die Ergebnisse sind in Tabelle VIII tabellarisch dargestellt.
Vergleichsbeispiel C11
Dieses Beispiel zeigt die Ergebnisse eines Auflösungstests der Verbindung 4 in ihrer kristallinen Form in Tabelle IX zum Vergleich mit den Beispielen 25 bis 27, Tabelle VIII. Mit den HPMCAS-Dispersionen wurden viel höhere Verbindungskonzentrationen als mit der kristallinen Verbindung allein erzielt.
Beispiel 28
Eine sprühgetrocknete Dispersion der Verbindung 5, Nifedipin, 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-3,5-pyridincarbonsäuredimethylester, Struktur unten gezeigt, die die Erfindung exemplarisch darstellt, wurde, wie in Beispiel 4 (Mikro-Sprühtrockner) beschrieben, mit den in Tabelle X angegebenen Ausnahmen hergestellt. Die Dispersion wurde mittels des in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrens, wie in Tabelle X angegeben, getestet, und die Ergebnisse sind in Tabelle X tabellarisch dargestellt.
Vergleichsbeispiel C12
Dieses Beispiel zeigt die Ergebnisse eines Auflösungstests der Verbindung 5 in ihrer kristallinen Form in Tabelle XI zum Vergleich mit Beispiel 28. Mit der HPMCAS-Dispersion wird in Relation zu der kristallinen Verbindung allein eine viel höhere Verbindungskonzentration erreicht und für 1.200 Minuten aufrechterhalten.
Beispiel 29 und Vergleichsbeispiele C13 und C14
Bin Vergleich der Leistung einer Dispersion der Verbindung 6, 5,5-Diphenylhydantoin (Phenytoin), unten gezeigt, und von HPMCAS der vorliegenden Erfindung (sprühgetrocknet) mit jenen, die konventionell durch langsames Verdampfen des Lösungsmittels hergestellt wurden, wurde wie folgt durchgeführt. Eine Dispersion der vorliegenden Erfindung (Beispiel 29) wurde aus 720 g einer Verbindung/Polymer-Lösung hergestellt, indem 0,10 Gew.-% der Verbindung 6 (Aldrich) und 0,90 Gew.-% HPMCAS-MF (Shin-Etsu) in Aceton (HPLC-Qualität) aufgelöst wurden. Diese Verbindung/Polymer-Lösung wurde unter Verwendung des Niro-Sprühtrockners und der in Beispiel 23 beschriebenen Vorgehensweise sprühgetrocknet. 6,8 g sprühgetrocknete Dispersion wurden gewonnen.
Eine konventionelle Dispersion (Beispiel C13) wurde aus 90 g einer Verbindung/Polymer-Lösung der gleichen Zusammensetzung wie derjenigen, die in Beispiel 29 verwendet wurde, unter Verwendung der für Vergleichsbeispiel C9 beschriebenen Vorgehensweise hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Lösungsmittel bei 30°C verdampft wurde. Nach 30 Minuten bedeckte das Material die Oberfläche des Kolbens als fester Kuchen, und es wurde von dem Kolben abgekratzt. 0,9 g Produkt wurden gewonnen.
Die zwei oben beschriebenen Dispersionen (Beispiel 29 und Vergleichsbeispiel C13) und die kristalline Verbindung (Vergleichsbeispiel C14) wurden unter Verwendung des in Beispiel 3 beschriebenen Zentrifugenverfahrens getestet. Die Ergebnisse dieses Tests sind in Tabelle XII aufgelistet.
Die Ergebnisse zeigen deutlich, dass über die ersten 40 Minuten der Auflösung die Dispersionen der vorliegenden Erfindung signifikant höhere Verbindungskonzentrationen erreichen als entweder die kristalline Verbindung (Vergleichsbeispiel C14) oder die konventionelle Dispersion (Vergleichsbeispiel C13).
Beispiel 30 und Vergleichsbeispiel C15
Eine sprühgetrocknete Dispersion der Verbindung 7, (+)-N-{3-[3-(4-Fluorphenoxy)phenyl]-2-cyclopenten-1-yl}-N-hydroxyharnstoff, Struktur unten gezeigt, die die Verbindung exemplarisch darstellt, wurde, wie in Beispiel 1 (Mini-Sprühtrockner) beschrieben, mit den in Tabelle XIII angegebenen Ausnahmen hergestellt. Die Dispersion, neben der kristallinen Verbindung 7 (Vergleichsbeispiel C15), wurde mittels des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, wie in Tabelle XIII angegeben, getestet, und die Ergebnisse sind in Tabelle XIII tabellarisch dargestellt. Die beobachtete Konzentration der Verbindung 7 war bei der Dispersion in Relation zu der kristallinen Verbindung viel höher.
Verbindung 7
Beispiel 31 und Vergleichsbeispiel C16
Eine sprühgetrocknete Dispersion der Verbindung 8, [3,6-Dimethyl-2-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyridin-4-yl]-(1-ethylpropyl)amin, unten gezeigt, die die Erfindung exemplarisch darstellt, wurde, wie in Beispiel 1 (Mini-Sprühtrockner) beschrieben, mit den in Tabelle XIV angegebenen Ausnahmen hergestellt. Die Dispersion, neben der kristallinen Verbindung 8 (Vergleichsbeispiel C16), wurde mittels des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens getestet und in Tabelle XIV angegeben, und die Ergebnisse sind in Tabelle XIV tabellarisch dargestellt. Die beobachtete Konzentration der Verbindung 8 war bei der Dispersion in Relation zu der kristallinen Verbindung viel höher.
Verbindung 8
Beispiel 32 und Vergleichsbeispiel C17

Eine sprühgetrocknete Dispersion der Verbindung 9, 1H-Indol-2-carboxamid, 5-Chlor-N-[3-(3,4-Dihydroxy-1-pyrrolidinyl)-2-hydroxy-3-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]-, [R-[R*,S*-(cis)]]-, die die Erfindung exemplarisch darstellt, wurde, wie in Beispiel 1 (Mini-Sprühtrockner) beschrieben, mit den in Tabelle XV angegebenen Ausnahmen hergestellt. Die Dispersion, neben der kristallinen Verbindung 9 (Vergleichsbeispiel C17), wurde mittels des in Beispiel 3 beschriebenen Verfahrens, wie in Tabelle XV angegeben, getestet, und die Ergebnisse sind in Tabelle XV tabellarisch dargestellt. Die beobachtete Konzentration der Verbindung 9 war für die Dispersion in Relation zu der kristallinen Verbindung viel höher.

Verbindung 9 Tabelle XV

_MSSC _. (μ/ml) Beispiel Nr.	Wirkstoff Nr.	Polymertyp	Ws.: Poly-Verhältnis	_Sprüher	Analytisches Verfahren	Theor.	MSSC (μgA/ml)	C60 (μg/A/ml)	C1200 (μgA/ml)
32	9	HFMCAS-MF	1:1	MINI	Zentrifuge	515	515	475	515
C17	9	Keine	1:0	-	Zentrifuge	500	194	158	194

Beispiel 33
Dieses Beispiel zeigt, dass sprühgetrocknete Dispersionen von Verbindung 1 und HPMCAS, wenn orale Dosen an Beagle-Hunde abgegeben werden, eine höhere systemische Verbindungsexposition (Cmax und AUC) ergeben, als es nach Dosisgabe einer wässrigen Suspension der kristallinen Verbindung 1 beobachtet wurde. Die folgenden Formulierungen wurden als orale Dosen abgegeben ("orally dosed"):

Formulierung A: Wässrige Suspension der kristallinen Verbindung 1 in 0,5% Methylcellulose. Dosiert: 5 mgA/kg bei 2 ml/kg.
Formulierung B: Lösung der Verbindung 1 mit 10 mgA/ml in Polyethylenglykol-400 (PEG-400). Dosiert: 10 mg/kg bei 1 mg/kg.
Formulierung C: Wässrige Suspension einer sprühgetrockneten 1:1 (G/G)-Verbindung 1/HPMCAS-Dispersion mit 2,5 mgA/ml in 2%igem Polysorbat 80. Dosiert: 3,7 mgA/kg bei 2 ml/kg.
Formulierung D: Kapsel (Größe Nr. 2), enthaltend 53,1 mgA Verbindung 1 als eine sprühgetrocknete 1:1 (G/G)-Verbindung 1/HPMCAS-Dispersion. Die Zusammensetzung der Kapselfüllung ist in Tabelle XVI dargestellt.
Formulierung E: Kapsel (Größe Nr. 0), enthaltend 200 mgA Verbindung 1 als eine sprühgetrocknete 2:1 (G/G)-Verbindung 1/HPMCAS-Dispersion. Die Zusammensetzung der Kapselfüllung ist in Tabelle XVI dargestellt.
Formulierung F: Kapsel (Größe Nr. 0), enthaltend 200 mgA Verbindung 1 als eine sprühgetrocknete 2:1 (G/G)-Verbindung 1/HPMCAS-Dispersion. Die Zusammensetzung der Kapselfüllung ist in Tabelle XVI dargestellt.

Eine Dosisabgabe an die Hunde erfolgte entweder nach Fasten über Nacht oder nach einer Mahlzeit, bestehend aus 14 g Hundetrockenfutter, 8 g Olivenöl und 50 ml Wasser. Blut (3 ml) wurde aus der Vena jugularis vor der Dosisgabe und bei 0,17, 0,5, 1, 2, 4, 7, 10, 24, 32 und 48 Stunden nach der Dosisgabe abgenommen.
Zu 100 μl einer Plasmaprobe wurden 5 ml Methyl-tert.-butylether (MTBE) und 1 ml 500 mM Natriumcarbonatpuffer (pH 9) zugegeben, und die Probe wurde 1 min lang mittels Vortex gemischt, dann 5 min lang zentrifugiert. Der wässrige Teil der Probe wurde in einem Trockeneis/Aceton-Bad gefroren, und die MTBE-Schicht wurde dekantiert und in einem Vortex-Verdampfer bei 55°C eingedampft. Die Probe wurde mit 75 μl einer mobilen Phase, bestehend aus 45% Acetonitril, 55% 50 mM NaH₂PO₄/30 mM Triethylamin (pH 3), rekonstituiert. Die Analyse wurde mittels HPLC unter Verwendung einer Nova-Pak C-18-Säule von Waters (3,9 mm × 150 mm) mit einer C18/5 μ-Vorsäule, bei einer Temperatur von 26°C, bei einer Flussrate von 1 ml/min durchgeführt. Die Detektion erfolgte mittels Fluoreszenz (Anregungswellenlänge 290 nm; Emissionswellenlänge 348 nm). Die pharmakokinetischen Daten sind in Tabelle XVII dargestellt. C_max ist die maximale beobachtete Plasmakonzentration der Verbindung 1, gemittelt über die Anzahl von Hunden, an die Dosisgaben mit jeder Formulierung erfolgt war. AUC 0-∞ ist der mittlere Bereich unter der Plasmakonzentration der Verbindung 1 vs. Zeit-Kurve.

Diese Daten zeigen, dass sprühgetrocknete Verbindung 1/HPMCAS-Dispersionen, wenn eine orale Dosisgabe an Beagle-Hunde erfolgte, eine höhere systemische Exposition mit Verbindung 1 ergeben als nach Dosisgabe einer wässrigen Suspension der kristallinen Verbindung 1. Tabelle XVI

Komponente	Formulierung D	Formulierung E	Formulierung F

Verbindung 1/HPMCAS (2:1, G/G)	44%	-	-

Verbindung 1/HPMCAS (2:1, G/G)	-	60%	50%

Lactose, Fast Flow	22%	15%	10,8%

Mikrokristalline Cellulose¹	18,8%	15%	32,2%
Natriumstärkeglykolat²	8%	7%	5%
Natriumlaurylsulfat	2%	2%	1%
Magnesiumstearat	1%	1%	1%

¹Avicel-102
²Explotab^®

Formulierung	Dosis¹	n²	Cmax (μM)	AUC o-°° (μMxh/ml)	% Bioverfügbarkeit³
A	5 mgA/kg	2	0,3	1,3	2,0
B	10 mgA/kg	4	11,8	92,9	72,5
C	3,7 mgA/kg	4	4,9	17,1	35,0
D	53,1 mgA	3	3,3	15,8	31,0
E	200 mgA	4	9,1	76,3	33,4
F	200 mgA	4	9,0	82,4	45,6
E (gefüttert)	200 mgA	4	7,6	182,5	109,5

¹ Zu Vergleichszwecken: das durchschnittliche Gewicht der Beagle-Hunde, die in dieser Studie eingesetzt wurden, war etwa 10 kg.
² Anzahl der untersuchten Hunde
³ Relation zu einer 10 mgA/kg intravenösen Dosis, die einer separaten Gruppe von Hunden gegeben wurde.

Beispiel 34
Dieses Beispiel zeigt, dass die Dosisgabe einer sprühgetrockneten Dispersion von Ziprasidon/HPMCAS an Hunde in einer höheren systemischen Ziprasidon-Exposition als nach Dosisgabe von kristallinem Ziprasidon beobachtet resultierte. Die systemische Exposition wurde als Fläche unter der Plasmakonzentration von Ziprasidon vs. Zeit-Kurve (AUC) gemessen.
Bei zwei Gelegenheiten, nach Fasten über Nacht, erfolgte eine Dosisgabe mit 20 mgA Ziprasidon in entweder (a) einer Kapsel, enthaltend eine sprühgetrocknete 9:1-HPMCAS-MF/Ziprasidon-Dispersion, oder (b) einer Kapsel, enthaltend eine Pulverformulierung von kristallinem Ziprasidon (30,2% Ziprasidon-Hydrochlorid, 58,6% wasserhaltige Lactose, 10% vorgelierte bzw. Quellstärke, 1,25% Mg-Stearat), an fünf Beagle-Hunde. Nach der Verabreichung der Kapsel wurde den Hunden über eine Sonde 50 ml Wasser eingegeben ("gavaged"). Wasser und Futter wurden bis 8 h nach der Dosisgabe zurückgehalten.
Vor der Dosisgabe und bei 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6 und 8 h nach der Dosisgabe wurden Blutproben abgenommen, und das Plasma wurde gewonnen. Die Ziprasidon-Konzentration wurde unter Verwendung eines HPLC-Assays untersucht. Die mobile Phase bestand aus 40/60 wässriger NaH₂PO₄ (-Lösung) (0,005M)/Acetonitril, und die Säule war eine CN-Chromega-Säule, 5 μ, CN+NP, 25 cm × 4,6 mm (ES Industries). Die Flussrate war 1,5 ml/min, und die Detektion erfolgte bei 315 nm.
Für die Kapsel, enthaltend kristallines Ziprasidon, betrug die beobachtete mittlere AUC (0-Int) 561,6 ng × h/ml. Für die Kapsel, enthaltend die Ziprasidon/HPMCAS-Dispersion, betrug die mittlere AUC 1056 ng × h/ml.

Claims

Zusammensetzung, umfassend eine sprühgetrocknete feste Dispersion, wobei die Dispersion einen schwer wasserlöslichen Wirkstoff und HPMCAS umfasst, wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu HPMCAS von 1/0,4 bis 1/20 beträgt, wobei der Wirkstoff molekular dispergiert und amorph in der Dispersion vorliegt; wobei die Dispersion einen der folgenden Tests erfüllt: (a) Bereitstellen einer maximalen Konzentration des Wirkstoff in MFD (Nüchtern-Duodenum-Modellflüssigkeit), die um einen Faktor von mindestens 1,5 in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung höher ist; wobei MFD Wasser ist, welches 82 mM NaCl, 20 mM Na₂HPO₄, 47 mM KH₂PO₄, 14,7 mM Natriumtaurocholat und 2,8 mM 1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholin unter Erhalt eines Lösungs-pH von etwa 6,5 und eines osmotischen Drucks von etwa 290 mOsm/kg aufweist, oder (b) in vivo Bewirken einer maximalen beobachteten Blut-Wirkstoffkonzentration (C_max), die um einen Faktor von mindestens 1,25 in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung höher ist, wobei die Kontrollzusammensetzung mit der Ausnahme mit der Testzusammensetzung identisch ist, dass sie reinen Wirkstoff in seiner Gleichgewichtsform umfasst und dass sie kein HPMCAS umfasst oder dass HPMCAS durch eine gleiche Menge eines inerten, nicht-adsorbierenden festen Verdünnungsmittels, wie mik rokristalline Cellulose, ersetzt ist, und die Testzusammensetzung und die Kontrollzusammensetzung unter den gleichen oder standardisierten Bedingungen, wie 500 ml MFD, Paddelgeschwindigkeit von 100 UpM und 37°C, getestet werden.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die maximale Konzentration des Wirkstoffs in MFD um einen Faktor von mindestens 3 in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung höher ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, wobei die maximale Konzentration des Wirkstoffs in MFD um einen Faktor von mindestens 5 in Relation zu einer Kontrollzusammensetzung höher ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Konzentration des Wirkstoffs in MFD während der 15 Minuten nach dem Zeitpunkt, zu welchem die maximale Übersättigungskonzentration erreicht wird, auf nicht weniger als 25% der maximalen Übersättigungskonzentration fällt.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die in vivo-Umgebung der Gastrointestinaltrakt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein Verhältnis von Dosis zu Löslichkeit in Wasser von größer als 100 hat.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff kristallin ist, wenn er undispergiert ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff amorph ist, wenn er undispergiert ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei die Dispersion in Form von Partikeln mit weniger als 100 μm im Durchmesser ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein Glycogenphosphorylase-Inhibitor ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei der Glycogenphosphorylase-Inhibitor
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 10, wobei der Glycogenphosphorylase-Inhibitor
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein 5-Lipoxygenase-Inhibitor ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 13, wobei der 5-Lipoxygenase-Inhibitor
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein CRH-Inhibitor ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei der CRH-Inhibitor
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 15, wobei der CRH-Inhibitor
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ein Antipsychotikum ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 18, wobei das Antipsychotikum Ziprasidon ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, wobei der Wirkstoff ausgewählt ist aus Griseofulvin, Nifedipin und Phenytoin.
Verfahren zur Herstellung einer sprühgetrockneten festen Dispersion, wie in Anspruch 1 beansprucht, umfassend: A. Bilden einer Lösung, umfassend (i) HPMCAS, (ii) einen schwer wasserlöslichen Wirkstoff und (iii) ein Lösungsmittel, in dem sowohl (i) als auch (ii) löslich ist; und B. Sprühtrocknen der Lösung, wodurch sprühgetrocknete Partikel mit einem mittleren Durchmesser von weniger als 100 μm gebildet werden, wobei das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu HPMCAS von 1/0,4 bis 1/20 beträgt.
Verfahren gemäß Anspruch 21, wobei die Konzentration des Wirkstoffs in dem Lösungsmittel weniger als 20 g/100 g Lösungsmittel ist.