[go: up one dir, main page]

DE69004372T2 - Verfahren zum Mikronisieren schwerlöslicher Arzneistoffe. - Google Patents

Verfahren zum Mikronisieren schwerlöslicher Arzneistoffe.

Info

Publication number
DE69004372T2
DE69004372T2 DE90114858T DE69004372T DE69004372T2 DE 69004372 T2 DE69004372 T2 DE 69004372T2 DE 90114858 T DE90114858 T DE 90114858T DE 69004372 T DE69004372 T DE 69004372T DE 69004372 T2 DE69004372 T2 DE 69004372T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
drug
sugar
micronized
poorly soluble
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE90114858T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69004372D1 (de
Inventor
Masao Kobayashi
Kazuo Noda
Takashi Osawa
Masayoshi Samejima
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co Ltd filed Critical Tanabe Seiyaku Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69004372D1 publication Critical patent/DE69004372D1/de
Publication of DE69004372T2 publication Critical patent/DE69004372T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Mikronisieren eines schwach-löslichen Arzneimittels. Sie betrifft insbesondere ein Verfahren zum Mikronisieren eines schwach-löslichen Arzneimittels, gemäß dem das Arzneimittel in Anwesenheit eines Zuckers oder Zuckeralkohols mit niedrigem Molekulargewicht als Mahlhilfsmittel gemahlen wird, und eine pharmazeutische Zubereitung, die das entstehende ultrafeine Arzneimittel als aktiven Bestandteil enthält.
  • Wenn eine pharmazeutische Zubereitung, die ein Arzneimittel enthält, Subjekten oral verabreicht wird, ist eine Auflösungsstufe wesentlich, damit das Arzneimittel über den gastrointestinalen Trakt absorbiert wird. Es ist seit langem bekannt, daß ein schwach-lösliches Arzneimittel oft eine ungenügende Bioverfügbarkeit zeigt, bedingt durch die schlechte Löslichkeit in gastrointestinalen Flüssigkeiten, wodurch das Arzneimittel gezwungen wird, durch die Absorptionsstellen hindurchzugehen, bevor es sich in den Flüssigkeiten vollständig gelöst hat. Es wurden von Pharmazeuten verschiedene Versuche unternommen, um die Absorptionswirksamkeit eines schwach-löslichen Arzneimittels in dem gastrointestinalen Trakt zu verbessern und zu erhöhen.
  • Spezifische Beispiele solcher Versuche, die zur Herstellung verbesserter Zubereitungen verwendet wurden, umfassen die folgenden Gegenmaßnahmen.
  • 1) Es wurde eine weiche Gelatinekapsel zur Verfügung gestellt, die eine Lösung des Arzneimittels in einem nicht-wäßrigen Lösungsmittel enthält.
  • 2) Es wurde ein wasserlösliches Salz des Arzneimittels zur Verfügung gestellt.
  • 3) Es wurde eine feste Lösung zur Verfügung gestellt, die hergestellt wurde, indem das Arzneimittel mit einem geeigneten Polymeren in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst wurde, und die Lösung prompt getrocknet wurde (vergleiche die Literaturstelle 1, die am Ende der Beschreibung angegeben wird).
  • 4) Ein Arzneimittel wird in einem organischen Lösungsmittel gelöst und an einem porösen Material in Form ultrafeiner Teilchen adsorbiert, so daß die Oberfläche erhöht wird.
  • 5) Ein Arzneimittel wird in Anwesenheit eines geeigneten Addukts pulverisiert, wobei ein amorphes Pulver erhalten wird (vergleiche Literaturstellen 3, 4 und 5).
  • 6) Ein Arzneimittel wird nur zu einem feinen Pulver vermahlen (vergleiche Literaturstelle 2).
  • Die obigen Gegenmaßnahmen 1) bis 5) stehen im Zusammenhang mit der Änderung der Eigenschaften des Arzneimittels im Mol ekül bereich. Diese Gegenmaßnahmen besitzen, obgleich sie in manchen Punkten vorteilhaft sind, verschiedene im folgenden beschriebenen Nachteile.
  • Bei dem Verfahren gemäß Punkt 1) ist es nicht immer leicht, ein geeignetes nicht-wäßriges Lösungsmittel zu finden. Zusätzlich kann die Kapselgröße für die orale Verabreichung zu groß sein. Außerdem können die Produktionskosten hoch sein.
  • Das zweite Verfahren (das in der Literaturstelle 2 beschrieben wird), bei dem das Arzneimittel in ein wasserlösliches Salz überführt wird, kann nicht bei allen Arzneimitteln verwendet werden, da viele Arzneimittel nicht solche Salze bilden. Zusätzlich kann die Bildung eines wasserlöslichen Salzes oft mit Anderung der pharmazeutischen Aktivität des Arzneimittels und/oder einer Abnahme in seiner Stabilität einhergehen. Daher ist dieses Verfahren nur bei bestimmten Arzneimitteln anwendbar.
  • Die in den Literaturstellen 3 und 4 beschriebenen Verfahren sind nicht für jedes Arzneimittel anwendbar, und die Verfahren erfordern die Verwendung organischer Lösungsmittel, die für Lebewesen schädlich sein können. Bei diesen Verfahren können außerdem die Produktionskosten hoch sein.
  • Bei dem in der Literaturstelle 5 beschriebenen Verfahren wird ein schwach-lösliches Arzneimittel mit einem Addukt, wie (1) β-1,4-Glucan, (2) einem Adsorptionsmittel oder (3) Polyvinylpyrrolidon vermischt. Das Arzneimittel wird in Anwesenheit eines solchen Adduktes pulverisiert, wobei das Arzneimittel in Form eines amorphen Pulvers erhalten wird, das eine verbesserte Auflösungsgeschwindigkeit und Bioverfügbarkeit zeigen kann. Jedoch ist die amorphe Form nicht physikalisch stabil und wird oft reversibel in die stabilere Kristallform umgewandelt. Dementsprechend können sich die Dispersions- oder Lösungseigenschaften des Arzneimittels im Verlauf der Zeit ändern.
  • Das Verfahren gemäß Punkt 6) oben unterscheidet sich von denen der Punkte 1) bis 5), bei denen überall Anderungen der Eigenschaften des Arzneimittels im Molekülbereich stattfinden darin, daß bei dem ersteren die Bioverfugbarkeit des Arzneimittels durch Mikronisieren verbessert wird. Das Mikronisieren besitzt die folgenden Vorteile:
  • a) Die Anderung der Kristallform des Arzneimittels ist schwach oder mäßig.
  • b) Das Verfahren ist sicher, da kein organisches Lösungsmittel verwendet wird.
  • c) Die Produktionskosten sind niedrig ; und
  • d) Das Verfahren ist einfach.
  • Im allgemeinen ist ein Mahlverfahren (das ebenfalls als Vermahlungsverfahren, Pulverisierung und ähnliches bezeichnet wird) bei dem Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zubereitungen wesentlich. Beispiele von Mühlen, die üblicherweise verwendet werden, umfassen Mühlen des trockenen Typs, wie eine Jet-, Kugel-, Vibrations- und Hammermühle. Diese Mühlen des trokkenen Typs werden zum Mahlen eines Arzneimittels alleine verwendet, wobei Teilchen von einigen um Durchmesser gebildet werden. Es ist jedoch schwierig, feinere Teilchen mit den bekannten Verfahren herzustellen. Insbesondere ist die Herstellung von Teilchen im Submikronbereich von weniger als 1 um Durchmesser im allgemeinen unmöglich.
  • Diese Schwierigkeit geht mit der besonderen Natur einher, die mikronisierten Teilchen inhärent ist, daß solche Teilchen die Tendenz besitzen, wenn sich die Teilchengröße erniedrigt, ein Aggregat zu bilden, festzukleben oder sich zu verfestigen. Es ist somit extrem schwierig, ein Arzneimittel zu ultrafeinen Teilchen mit einem Durchmesser von weniger als einigen um nach dem bekannten Mahlverfahren zu vermahlen. Es besteht daher seit langem ein Bedarf für ein praktisch -anwendbares Verfahren zur Herstellung ultrafeiner Teilchen aus einem Arzneimittel.
  • Die Erfinder haben gefunden, daß ultrafeine Teilchen aus einem schwach-löslichen Arzneimittel, dessen durchschnittlicher Teilchendurchmesser unter 2 bis 3 um, bevorzugt unter 1 um liegt, leicht erhalten werden können, wenn das Arzneimittel in Anwesenheit eines Mahlhilfsmittels, ausgewählt aus einem Zucker und einem Zuckeralkohol, mittels einer Hochgeschwindigkeitsrührmühle oder einer Schlagmühle vermahlen wird.
  • Die Erfindung betrifft, gemäß einer Ausführungsform, ein Verfahren zum Mikronisieren eines schwach-löslichen Arzneimittels, das dadurch gekennzeichnet ist, daß ein Gemisch aus dem Arzneimittel und einem Zucker oder Zuckeralkohol einer Zerkleinerung unter Hochgeschwindigkeitsrühren oder einer Schlagzerkleinerung unterworfen wird, wobei das Gewichtsverhältnis von dem Zucker oder Zuckeralkohol 2,5 bis 50 Gew.-Teile zu einem Teil des Arzneimittels beträgt und das mikronisierte Arzneimittel einen mittleren Durchmesser von weniger als 1 um besitzt.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Zubereitung, die als aktiven Bestandteil ein mikronisiertes Arzneimittel, das nach dem obigen Verfahren hergestellt worden ist, zusammen mit einem geeigneten Arzneimittel trägerstoff oder Verdünnungsmittel dafür enthält. Der Ausdruck "schwachlösliches Arzneimittel", wie er hier verwendet wird, betrifft eine pharmazeutische Verbindung, die sich in Wasser, insbesondere bei 20ºC im Verhältnis von 5 mg/ml oder weniger löst, und die im Gastrointestinaltrakt ungenügend absorbiert wird, wenn sie in Form von an sich bekannten festen Zubereitungen verabreicht wird. Spezifische Beispiele von kaum löslichen Arzneimitteln sind koronare Vasodilatatoren, wie Nifedipin, Nicardipin, Nimodipin, Dipyridamol, Diisopyramid, Prenylaminlactat und Efloxat; antihypertonische Mittel, wie Dihydroergotoxin und Prazosin; anti-inflammatorische Steroidmittel, wie Cortison, Dexamethason, Betamethason und Fluocinolonacetonid; anti-inflammatorische Mittel des Nicht-Steroidtyps, wie Indomethacin, Naproxen und Ketoprofen; psychoneurotische Mittel, wie Phenytoin, Phenacemid, Ethylphenacemid, Ethotoin, Primidon, Phensuximid, Diazepam, Nitrazepam und Clonazepam; Herzmittel, wie Digoxin, Digitoxin, und Ubidecarenon; Diuretika, wie Spironolacton, Triamteren, Chlorthalidon, Polythiazid und Benzthiazid; Chemotherapeutika, wie Griseofulvin, Nalidixinsäure und Chloramphenicol; Skelettmuskelrelaxantien, wie Chlorzoxazon, Phenprobamat und Carisoprodol; Antikrampfmittel, wie Etomidolin; Antihistamine, wie Diphenhydramin, Promethazin, Mequitazin, Bisbenthiamin und Clemastinfumarat.
  • Die Zucker und Zuckeralkohole, die als Mahlhilfsmittel verwendet werden können, werden ausgewählt aus pharmazeutisch annehmbaren Zuckern und Zuckeralkoholen mit keinem Einfluß auf die medizinischen Wirkungen des aktiven Bestandteils. Für die erfindungsgemäßen Zwecke ist es bevorzugt, Zucker oder Zuckeralkohole mit einem Molekulargewicht unter 500 zu verwenden, die dich in Wasser leicht dispergieren lassen oder darin auflösen, wodurch die Auflösungsrate des aktiven Bestandteils verbessert wird. Beispiele von Zukkern und Zuckeralkoholen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Xylit, Mannit, Sorbit, Arabinose, Ribose, Xylose, Glukose, Mannose, Galactose, Saccharose, Lactose und ähnliche. Sie können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren dieser Verbindungen verwendet werden. Der am meisten bevorzugte Zucker ist Mannit.
  • Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Gew.-Teil an aktivem Bestandteil mit 2,5 bis 50 Gew.-Teilen, bevorzugt 2,5 bis 20 Gew.-Teilen, bevorzugter 5 bis 10 Gew.-Teilen, eines Zuckers vermischt.
  • Mühlen, die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind beispielsweise Trockenmühlen, die ein Material zu ultrafeinen Teilchen durch mechanischen Schlag und/oder Verreiben vermahlen können, die als Hochgeschwindigkeitsrührmühlen und Schlagmühlen bezeichnet werden. Spezifische Beispiele von bevorzugten Mühlen sind Mühlen des Zylindertyps, wie eine Rotationskugelmühle, eine Vibrationskugelmühle, eine Rohrmühle, eine Stabmühle und ähnliche.
  • Die Zeit, die für die Beendigung des erfindungsgemäßen Verfahrens erforderlich ist, hängt von den Eigenschaften des Arzneimittels und dem Zucker oder Zuckeralkohol, der Funktion der Mühle, dem Gehalt des Zuckers oder Zukkeralkohols in dem Gemisch und der Gesamtmenge an dem zu behandelnden Gemisch ab. Die Mahlzeit kann ebenfalls gemäß der Stärke des Schlages geändert werden, und sie liegt im allgemeinen bei einen starken Schlag zwischen 5 bis 30 Minuten, während sie zwischen 8 bis 100 Stunden bei einem schwachen Schlag liegt. Das Arzneimittel und der Zucker oder Zuckeralkohol können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ohne Vorbehandlung verwendet werden, sie können jedoch vor der Verwendung grob vermahlen werden.
  • Das Gemisch, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Mikronisierbehandlung erfahren hat, enthält ultrafeine Teilchen des Arzneimittels mit einem durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 1 um. Die Koexistenz des Zuckers oder des Zuckeralkohols in dem Gemisch nach der Behandlung ist von Vorteil, da er eine hohe Löslichkeit in Wasser aufweist und in Wasser dispergieren kann, wodurch die Auflösungsrate des Arzneimittels erhöht wird.
  • Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren behandelte Gemisch kann als solches für die Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet werden. Alternativ kann die Suspension, die nach der Dispersion des Gemisches in Wasser erhalten wird, der Ultrafiltration zur Entfernung des Zuckers oder Zukkeralkohols unterworfen werden und anschließend getrocknet werden, wobei ein mikronisiertes schwach-lösliches Arzneimittel von hoher Reinheit erhalten wird.
  • Das erfindungsgemäß erhaltene hydrolysierte Arzneimittel kann in Form von Pulvern, Tabletten, Granulaten, Kapseln, Aerosolen, Suspensionen, Sirupen, Salben, Suppositorien und ähnlichem, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträgern und/oder Verdünnungsmitteln formuliert werden.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter. Die Beispiele sollen den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken und nicht so gedeutet werden.
    • Beispiel 1 Mikronisierung von Naproxen in Anwesenheit von D-Mannit
  • Naproxen (1 g), eine schwach-lösliche pharmazeutische Verbindung, wurde mit D-Mannit (9 g, Katayama Chemicals, Ltd.) vermischt. Das Gemisch wurde dann eine Stunde in einer versiegelten rostfreien Stahlvibrationskugelmühle (Specks, Co., Volumen: 50 ml) mit Hilfe von zwei rostfreien Stahl kugeln mit einem Durchmesser von 9 mm vermahlen.
  • Die Größenverteilung des Naproxens in dem entstehenden mikronisierten Produkts wurde gemäß dem folgenden Verfahren bestimmt:
  • Das oben erhaltene Produkt (Probe 1), ein Gemisch von getrennt gemahlenem Naproxen und D-Mannit (Vergleich 1) und Naproxenpulver (nicht-behandeltes Rohmaterial) (Vergleich 2) wurden bei dem Versuch verwendet. Die Messung erfolgte unter Verwendung eines Teilchengrößenanalysators des Zentrifugentyps (SA-CP2, Shimazu Seisakusyo, Japan). Der 50%ige mittlere Durchmesser von Naproxen wurde auf der Basis des Volumens bestimmt. Die Ergebnisse sind im folgenden aufgeführt:
  • Probe 50%iger durchschnittlicher Durchmesser von Naproxen
  • Probe 1 0,32 um
  • Vergleich 1 4,4 um
  • Vergleich 2 19 um
  • Der Einfluß der Dauer der Behandlungszeit auf die Teilchengröße wurde untersucht, und es wurde gefunden, daß die Größe schnell in der Anfangsstufe abnahm und innerhalb von 30 Minuten fast ein Gleichgewicht erreichte.
    • Beispiel 2 Mirkonisierung von verschiedenen schwach-löslichen Arzneimitteln in Anwesenheit von D-Mannit
  • Schwach-lösliche pharmazeutische Verbindungen (je 1 g) wurden dem Mikromahlverfahren, wie in Beispiel 1 beschrieben, in Anwesenheit von D-Mannit (9 g, Katayama Chemicals, Ltd.) (60 Minuten, Mischverhältnis 1:9) unterworfen.
  • Die Größenverteilung jeder Verbindung wurde bestimmt, und der 50%ige durchschnittliche Durchmesser davon wurde auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, erhalten. Zum Vergleich wurde jede pharmazeutische Verbindung alleine vermahlen. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Teilchengröße von verschiedenen Verbindungen, die in Anwesenheit von D-Mannit mikronisiert wurden 50%iger mittlerer Durchmesser (um) Vor dem Mahlen Nach dem Mahlen Verbindung Alleine Gemisch Indomethacin Phenytoin Naproxen Bisbenthiamin Chloramphenicol Griseofulvin Oxophosphorsäure
  • Aus Tabelle 1 geht hervor, daß die Teilchengröße von jeder mikronisierten Verbindung unter 1 um liegt, und daß das erfindungsgemäße Mikronisierverfahren ultrafeine Teilchen, verglichen mit jenen ergibt, die durch Mahlen ohne D-Mannit erhalten wurden.
    • Beispiel 3 Die Mikronisierung von Oxophosphorsäure in Anwesenheit verschiedener Zucker oder Zuckeralkohole
  • Oxophosphorsäure (1 g), eine schwach-lösliche pharmazeutische Verbindung, wurde dem in Beispiel 1 beschriebenen Mikronisierungsverfahren in Anwesenheit von jedem der verschiedenen Zucker (je 9 g) (60 Minuten, Mischverhältnis 1:9) unterworfen.
  • Die Größenverteilung von Oxophosphorsäure wurde bestimmt, und der 50%ige durchschnittliche Durchmesser davon wurde auf gleiche Weise, wie oben beschrieben, erhalten. Als Vergleich wurde Oxophosphorsäure alleine vermahlen. Die Testergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2 Teilchengrößen von mikronisierter Oxophosphorsäure Zucker 50%iger mittlerer Durchmesser (um) Keine Glukose Lactose Saccharose Maltose Xylit Sorbit D-Mannit
  • Aus Tabelle 2 folgt, daß alle der aufgeführten Zucker wirksam sind und mikronisierte Oxophosphorsäure mit einer Teilchengröße unter 1 um ergeben.
  • Es ist ersichtlich, daß D-Mannit unter den anderen der wirksamste Zucker ist.
    • Beispiel 4 Isolierung von mikronisierter Oxophosphorsäure
  • Zu dem mikronisierten Produkt, welches Oxophosphorsäure und D-Mannit enthielt (10 g, hergestellt gemäß Beispiel 3) wurde destilliertes Wasser (100 ml) gegeben, und das Gemisch wurde zur Dispersion der Säure und ebenfalls zum Auflösen des Mannits gerührt. Die entstehende Suspension wurde in ein Ultrafiltrationssystem (Model UHP-62 Toyo Paper, Japan, das mit einem Ultrafilter UK-50 ausgerüstet war, 50.000-Molekulargewichts-Abschnitt) gefüllt und zur Entfernung von aufgelöstem D-Mannit unter Druck ultrafiltriert. Nach der Zugabe von destilliertem Wasser (100 ml) wurde die Ultrafiltration unter Druck und Rühren wiederholt. Der feste Rückstand, der auf der Ultrafiltermembran zurückblieb, wurde gewonnen und über Phosphorpentaoxid bei verringertem Druck während 24 Stunden bei 50ºC getrocknet, wobei 0xophosphorsäure als ultrafeines Pulver mit hoher Reinheit (Reinheit ≥98%) erhalten wurde. Eine Beobachtung mit dem Scanelektronenmikroskop zeigte, daß sie aus Teilchen von feinen Prisma-artigen Kristallen mit einem mittleren Durchmesser von etwa 0,1 bis 0,4 um besteht.
  • Der obige Versuch zeigt, daß mikronisierte Oxophosphorsäure gereinigt werden kann, indem das Produkt Dispersions-, Ultrafiltrations- und Trockenbehandlungen unterworfen wird.
    • Beispiel 5 Mikronisierung von Phenytoin
  • Ein Gemisch von Phenytoin (10 g) und D-Mannit (90 g) wurde in einer Keramikkugelmühle (Volumen: 11; 90 Keramikkugeln mit einem Durchmesser von 20 mm) bei 120 UpM während 48 Stunden vermahlen. Die Größenverteilungsmessung erfolgte auf gleiche Weise wie in Beispiel 1, und der 50%ige mittlere Durchmesser wurde bestimmt. Der 50%ige mittlere Durchmesser von Phenytoin vor dem Mahlen betrug 3,2 i£m, während er nach dem Mahlen 0,6 um betrug.
  • Der Einfluß der Dauer der Behandlungszeit auf die Teilchengröße wurde geprüft, und es wurde gefunden, daß die Teilchengröße in der Anfangsstufe schnell abnahm und innerhalb von 48 Stunden fast das Gleichgewicht erreichte. Ein weiteres Mahlen bis zu 200 Stunden ergab keine Änderung in der Teil chengröße.
  • Das folgende Zubereitungsbeispiel erläutert nur die Erfindung, ohne sie zu beschränken.
    • Zubereitung 1 Suspensionssirupe
  • Zu einem mikronisierten Produkt, das aus Chloramphenicol (10 g) und Saccharose (90 g), hergestellt gemäß dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, bestand, wurden Methylcellulose und Wasser gegeben, und das Gemisch wurde in einem Homomischer unter Bildung eines Suspensionssirups aus Chloramphenicol homogenisiert.
  • Die mittleren Durchmesser von den Chloramphenicolteilchen vor und nach der Mikronisierung und gerade nach der Zubereitung des Suspensionssirups wurden nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren bestimmt. Der mittlere Durchmesser der Teilchen betrug 10 um vor der Mikronisierung und 0,6 um nach der Mikronisierung. In dem Suspensionssirup betrug der mittlere Durchmesser der Teilchen 0,7 um, bestimmt unmittelbar nach der Herstellung, und die Größe änderte sich nicht, wenn der Sirup bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde. Die Versuchsergebnisse zeigen, daß bei den Zubereitungsverfahren keine nachteiligen Wirkungen auf das mikronisierte Produkt ausgeübt werden, und ein stabiler Suspensionssirup aus Chloramphenicol erhalten werden kann, wobei die Teilchengröße konstant bleibt.
    • Zubereitung 2 Tabletten
  • Zu einem mikronisierten Produkt, welches aus Griseofulvin und D-Mannit (hergestellt gemäß Beispiel 2) bestand, werden Maisstärke als Zerfallmittel und Polyvinylpyrrolidon als Bindemittel gegeben. Das Gemisch wird einer nassen Granulierung unterworfen. Das so gebildete Granulat wird mit Magnesiumstearat vermischt, und das Gemisch wird mittels einer Tablettenvorrichtung zu Tabletten verpreßt. Die Tabletten zerfallen vollständig in Wasser innerhalb 10 Minuten, wenn sie dem Zerfalltest, der in der 11. revidierten Auflage von Japanese pharmacopoeia beschrieben wird, unterworfen werden. Nach dem Zerfalltest wird die Größenverteilung von Griseofulvin in der Lösung mittels eines Rasterelektronenmikrographieverfahrens bestimmt. Der mittlere Durchmesser von Griseofulvin in der Lösung betrug 0,4 um.
    • Zubereitung 3 Granulate
  • Das mikronisierte Produkt, das aus Oxophosphorsäure und D-Mannit (hergestellt gemäß Beispiel 2) besteht, wurde mit Hydroxypropylcellulose als Bindemittel vermischt. Das Gemisch wurde unter Verwendung eines Rotationsgranulators granuliert und getrocknet, wobei ein Granulat erhalten wurde. Das Granulat zerfällt vollständig in Wasser innerhalb von 10 Minuten, wenn es dem in der 11. revidierten Edition von Japanese pharmacopoeia beschriebenen Zerfalltest unterworfen wird. Nach dem Zerfalltest wurde die Größenverteilung von Oxophosphorsäure in der Lösung auf gleiche Weise, wie in Beispiel 1 beschrieben, bestimmt. Der durchschnittliche Durchmesser von Oxophosphorsäure in der Lösung betrug 0,3 um.
    • LITERATURSTELLEN
  • 1. H. Sekikawa, et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 26, 3033 (1978)
  • 2. R. M. Atkinson, et al., Nature, Bd. 193, 588 (1962)
  • 3. Y. Nakai, Japanese Patent Publication (kokai) Nr. 51-32728, und K. Takeo, et al., Japanese Patent Publication (kokai) Nr. 53-9315
  • 4. M. Matsui, et al., Japanese Patent Publication (kokai) Nr. 60-8220
  • 5. N. Kaneniwa, et al., Chem. Pharm. Bull., Bd. 23, 2986 (1975)
  • 6. K. Kigasawa, et al., Yakugaku-Zasshi, Bd. 101(8), 723 - 732 (1981)

Claims (4)

1. Verfahren zur Mikronisierung eines schwach-löslichen Arzneimittels, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gemisch des genannten Arzneimittels in Zucker oder einem Zuckeralkohol einer Hochgeschwindigkeitszerkleinerung unter Rühren oder einer Schlagzerkleinerung unterworfen wird, wobei das Gewichtsverhältnis von dem Zucker oder Zuckera1kohol 2,5 bis 50 Gew.-Teile zu 1 Gew.-Teil Arzneimittel beträgt, und das mikronisierte Arzneimittel einen durchschnittlichen Durchmesser von weniger als 1 um aufweist.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Molekulargewicht des Zuckers oder Zuckeralkohols kleiner ist als 500.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Zucker oder Zukkeralkohol ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Xylit, Mannit, Sorbit, Arabinose, Ribose, Xylose, Glukose, Mannose, Galactose, Saccharose und Lactose.
4. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil ein mikronisiertes Arzneimittel, hergestellt gemäß
Anspruch 1, zusammen mit geeigneten Arzneimittelträgerstoffen oder Verdünnungsmitteln dafür enthält.
DE90114858T 1989-08-04 1990-08-02 Verfahren zum Mikronisieren schwerlöslicher Arzneistoffe. Expired - Fee Related DE69004372T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1204132A JP2642486B2 (ja) 1989-08-04 1989-08-04 難溶性薬物の超微粒子化法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69004372D1 DE69004372D1 (de) 1993-12-09
DE69004372T2 true DE69004372T2 (de) 1994-04-21

Family

ID=16485367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE90114858T Expired - Fee Related DE69004372T2 (de) 1989-08-04 1990-08-02 Verfahren zum Mikronisieren schwerlöslicher Arzneistoffe.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5202129A (de)
EP (1) EP0411629B1 (de)
JP (1) JP2642486B2 (de)
KR (1) KR0126465B1 (de)
AT (1) ATE96658T1 (de)
CA (1) CA2022465C (de)
DE (1) DE69004372T2 (de)
DK (1) DK0411629T3 (de)
ES (1) ES2062221T3 (de)

Families Citing this family (112)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5399363A (en) * 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
FR2684298B1 (fr) * 1991-12-03 1994-03-11 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouvelles compositions pharmaceutiques solides a base de derives de lapiperidine substitues en 1,4.
US5302400A (en) * 1992-06-22 1994-04-12 Digestive Care Inc. Preparation of gastric acid-resistant microspheres containing digestive enzymes and buffered-bile acids
US7336788B1 (en) * 1992-12-09 2008-02-26 Discovery Communicatoins Inc. Electronic book secure communication with home subsystem
SG45369A1 (en) * 1993-01-19 1998-10-16 Warner Lambert Co Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same
US20070117863A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-24 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US5747445A (en) * 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US7865567B1 (en) 1993-12-02 2011-01-04 Discovery Patent Holdings, Llc Virtual on-demand electronic book
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
CA2172807C (en) * 1994-08-01 1999-10-12 Keith S. Lienhop Tastemasked liquid pharmaceutical delivery system
US5618845A (en) 1994-10-06 1997-04-08 Cephalon, Inc. Acetamide derivative having defined particle size
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
EP1283035A3 (de) 1994-12-22 2003-03-19 AstraZeneca AB Parathyroidhormon enthaltende therapeutische Zubereitung zur Inhalation
CN1088580C (zh) 1994-12-22 2002-08-07 阿斯特拉公司 气溶胶药物制剂
US5503723A (en) * 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
US5750104A (en) * 1996-05-29 1998-05-12 Digestive Care Inc. High buffer-containing enteric coating digestive enzyme bile acid compositions and method of treating digestive disorders therewith
KR100923172B1 (ko) * 1997-06-27 2009-10-22 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 신규 약물 제제
ZA991922B (en) 1998-03-11 1999-09-13 Smithkline Beecham Corp Novel compositions of eprosartan.
US6197347B1 (en) 1998-06-29 2001-03-06 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Oral dosage for the controlled release of analgesic
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6432448B1 (en) * 1999-02-08 2002-08-13 Fmc Corporation Edible coating composition
EG23951A (en) * 1999-03-25 2008-01-29 Otsuka Pharma Co Ltd Cilostazol preparation
US6787531B1 (en) * 1999-08-31 2004-09-07 Schering Ag Pharmaceutical composition for use as a contraceptive
US6500462B1 (en) * 1999-10-29 2002-12-31 Fmc Corporation Edible MCC/PGA coating composition
US8771740B2 (en) 1999-12-20 2014-07-08 Nicholas J. Kerkhof Process for producing nanoparticles by spray drying
AU778931B2 (en) 1999-12-20 2004-12-23 Nicholas J. Kerkhof Process for producing nanometer particles by fluid bed spray-drying
US20020120147A1 (en) * 2000-08-14 2002-08-29 Marco Kordova Micronized torsemide
US6932861B2 (en) 2000-11-28 2005-08-23 Fmc Corporation Edible PGA coating composition
IL155959A0 (en) 2000-11-28 2003-12-23 Fmc Corp Edible pga (propylene glycol alginate) coating composition
US6544552B2 (en) 2001-01-11 2003-04-08 Particle And Coating Technologies, Inc. Method of producing porous tablets with improved dissolution properties
EP1372664A1 (de) 2001-03-01 2004-01-02 Hollis-Eden Pharmaceuticals Inc. Verwendung von steroiden für die behandlung von blutzellenmangel
NZ530825A (en) * 2001-06-29 2005-03-24 Eurand Pharmaceuticals Ltd Drug activation process and vibrational mill therefor
WO2007064311A1 (en) * 2001-07-10 2007-06-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Micronized mirtazapine
WO2003013683A1 (en) * 2001-08-08 2003-02-20 Brown University Research Foundation Methods for micronization of hydrophobic drugs
US7011842B1 (en) 2002-06-21 2006-03-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7070798B1 (en) 2002-06-21 2006-07-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical devices incorporating chemically-bound polymers and oligomers of L-arginine
US7217426B1 (en) 2002-06-21 2007-05-15 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings containing polycationic peptides for cardiovascular therapy
US7056523B1 (en) 2002-06-21 2006-06-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Implantable medical devices incorporating chemically conjugated polymers and oligomers of L-arginine
US7794743B2 (en) * 2002-06-21 2010-09-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of making the same
US7033602B1 (en) 2002-06-21 2006-04-25 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Polycationic peptide coatings and methods of coating implantable medical devices
US6994867B1 (en) 2002-06-21 2006-02-07 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Biocompatible carrier containing L-arginine
US8506617B1 (en) 2002-06-21 2013-08-13 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Micronized peptide coated stent
US20040048931A1 (en) * 2002-07-12 2004-03-11 Craig Heacock Modafinil pharmaceutical compositions
US7094256B1 (en) 2002-12-16 2006-08-22 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Coatings for implantable medical device containing polycationic peptides
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
US20040146537A1 (en) * 2003-01-28 2004-07-29 Ramachandran Radhakrishnan Oily wax matrix suspension formulation comprising pharmacologically active agents
CA2511992A1 (en) * 2003-02-24 2004-09-10 Mallinckrodt Inc. Process for preparing benzhydrylthioacetamide
US20040253308A1 (en) * 2003-04-29 2004-12-16 Barr Laboratories, Inc. Surface-treated modafinil particles
JP4608488B2 (ja) * 2003-07-11 2011-01-12 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー メシル酸サキナビル経口投与剤型
TWI337877B (en) * 2003-07-18 2011-03-01 Santarus Inc Pharmaceutical formulation and method for treating acid-caused gastrointestinal disorders
WO2005051511A1 (ja) * 2003-11-28 2005-06-09 Mitsubishi Chemical Corporation 有機化合物微粒子の製造方法
MXPA06007829A (es) * 2004-01-08 2006-09-01 Wyeth Corp Composicion farmaceutica directamente comprimible para la administracion oral de 42-ester de rapamicina con acido 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropionico.
AU2005330504B2 (en) 2004-09-29 2010-10-28 Harbor Biosciences, Inc. Steroid analogs and characterization and treatment methods
ES2231043B2 (es) * 2004-10-29 2005-10-01 Laboratorios Cinfa, S.A. Composicion farmaceutica de ebastina de liberacion inmediata y su proceso de fabricacion.
JP4754211B2 (ja) * 2004-12-28 2011-08-24 ライオン株式会社 粒状医薬組成物及びその製造方法
NZ555719A (en) * 2004-12-31 2010-11-26 Iceutica Pty Ltd Nanoparticle composition and methods for synthesis thereof
WO2007013409A1 (ja) 2005-07-25 2007-02-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. ピリジン代謝能の測定に有用な経口製剤
US20080213339A1 (en) * 2005-08-02 2008-09-04 Roger Imboden Pharmaceutical Composition Containing Indometacin and/or Acemetacin
US20070092576A1 (en) * 2005-10-20 2007-04-26 Adolor Corporation Compositions containing opioid antagonists
WO2007070851A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
EP1978933A2 (de) * 2005-12-15 2008-10-15 Acusphere, Inc. Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen formulierungen auf teilchenbasis zur oralen verabreichung
WO2007103453A1 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Ezetimibe compositions
JP2007314529A (ja) * 2006-04-28 2007-12-06 Lion Corp 造粒粒子、錠剤、及び造粒粒子の製造方法
NZ705763A (en) * 2006-06-30 2016-10-28 Iceutica Pty Ltd Methods for the preparation of biologically active compounds in nanoparticulate form
AU2013273795C1 (en) * 2006-06-30 2016-08-18 Iceutica Pty Ltd Method for the Preparation of Biologically Active Compounds in Nanoparticle Form
AU2016203251B2 (en) * 2006-06-30 2017-11-16 Iceutica Pty Ltd Methods for the Preparation of Biologically Active Compounds in Nanoparticle Form
AU2012203877B2 (en) * 2006-06-30 2013-10-10 Iceutica Pty Ltd Methods For The Preparation Of Biologically Active Compounds In Nanoparticulate Form
JP5508003B2 (ja) * 2006-06-30 2014-05-28 アイスイティカ ピーティーワイ リミテッド ナノ粒子状の形態における生物学的に活性な化合物の調製のための方法
US20080181966A1 (en) * 2006-10-18 2008-07-31 Cephalon, Inc. Modafinil pharmaceutical compositions
NZ579725A (en) 2007-03-29 2012-02-24 Daiichi Sankyo Co Ltd Tablet composition having improved dissolution property
TWI405590B (zh) 2007-04-06 2013-08-21 Activus Pharma Co Ltd 微粉碎化有機化合物粒子之製法
JP2010524919A (ja) * 2007-04-23 2010-07-22 サン、ファーマスーティカル、インダストリーズ、リミテッド 医薬組成物
JP2009091298A (ja) * 2007-10-10 2009-04-30 Asuka Corporation:Kk 皮膚改善化粧料
AU2009211028B2 (en) * 2008-02-06 2013-12-05 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability
MX2010008707A (es) * 2008-02-06 2011-03-25 Wockhardt Ltd Composiciones farmaceuticas de entacapona comicronizada con alcoholes de azucar.
US20170105966A1 (en) * 2008-02-28 2017-04-20 Roger Imboden Pharmaceutical composition containing indometacin and/or acemetacin
EP2273994B1 (de) 2008-04-03 2015-12-02 NeurMedix, Inc. Festphasen-formen eines pharmazeutischen mittels
JP5149673B2 (ja) * 2008-04-03 2013-02-20 有限会社不動権現 こんにゃく粉製造方法
US20100016450A1 (en) * 2008-07-21 2010-01-21 Otonomy, Inc. Controlled release delivery devices for the treatment of otic disorders
DE102008037025C5 (de) * 2008-08-08 2016-07-07 Jesalis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung kristalliner Wirkstoff-Mikropartikel bzw. einer Wirkstoffpartikel-Festkörperform
WO2010032434A1 (ja) * 2008-09-19 2010-03-25 株式会社アクティバスファーマ 医療用複合有機化合物粉体、その製造方法ならびに懸濁液
EP2168573A1 (de) * 2008-09-30 2010-03-31 LEK Pharmaceuticals D.D. Zubereitungen enthaltend Ezetimib
WO2010121324A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of metaxalone
SG175765A1 (en) * 2009-04-24 2011-12-29 Iceutica Pty Ltd Production of encapsulated nanoparticles at commercial scale
KR20160135370A (ko) * 2009-04-24 2016-11-25 아이슈티카 피티와이 리미티드 신규의 나프록센 제제
EP2421513B1 (de) 2009-04-24 2017-12-13 Iceutica Pty Ltd. Neue indomethacinformulierung
NZ620887A (en) 2009-04-24 2015-08-28 Iceutica Pty Ltd A novel formulation of diclofenac
WO2010121323A1 (en) * 2009-04-24 2010-10-28 Iceutica Pty Ltd Method for the production of commercial nanoparticle and microparticle powders
AU2010239160B2 (en) * 2009-04-24 2014-10-02 Iceutica Pty Ltd Method for improving the dissolution profile of a biologically active material
US9023398B2 (en) 2009-09-30 2015-05-05 Kabushiki Kaisha Sangi Method for improving the aqueous solubility of poorly-soluble substances
JP5390014B2 (ja) 2010-03-19 2014-01-15 第一三共株式会社 抗凝固剤の溶出改善方法
CN102858682B (zh) 2010-03-22 2014-07-16 株式会社Bio-Synectics 纳米颗粒制备方法
CN102408756B (zh) * 2011-08-05 2013-06-19 中国人民解放军第四军医大学 DiI 显微颗粒简易制作及其标记神经元的方法
BR112014002397B1 (pt) 2011-08-10 2021-08-03 Daiichi Sankyo Company, Limited Formulação sólida na forma de tablete ou cápsula contendo derivado de diamida
KR101794032B1 (ko) 2011-09-21 2017-11-07 (주)바이오시네틱스 나노입자 제조방법
JP5909796B2 (ja) 2012-03-02 2016-04-27 株式会社サンギ 難溶性物質の水溶解性改善方法
WO2014030650A1 (ja) 2012-08-20 2014-02-27 大塚製薬株式会社 糖代謝能の測定方法及びそれに使用する組成物
CN105051533B (zh) 2013-03-15 2019-03-26 大塚制药株式会社 基于脂肪酸燃烧的测定胰岛素抵抗性的方法及用于该方法的组合物
US9526734B2 (en) 2014-06-09 2016-12-27 Iceutica Pty Ltd. Formulation of meloxicam
JP7219617B2 (ja) * 2016-05-31 2023-02-08 協和キリン株式会社 難溶性薬物の微粒子を含有する医薬組成物の製造方法
ES2813561T3 (es) 2017-09-07 2021-03-24 Tiefenbacher Alfred E Gmbh & Co Kg Composición farmacéutica en comprimido que comprende bilastina
EP3470062B1 (de) 2017-12-18 2020-10-28 Alfred E. Tiefenbacher (GmbH & Co. KG) Pharmazeutische tablettenzusammensetzung mit bilastin polymorph form 3 und magnesiumaluminometasilikat
JP7421542B2 (ja) * 2019-03-06 2024-01-24 株式会社 伊藤園 植物含有組成物の製造方法

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE773113A (fr) * 1970-09-28 1972-01-17 Controlled Medications Composition pharmaceutique a liberation progressive de la substance active
FR2162245A1 (en) * 1971-12-06 1973-07-20 Sobio Lab Micronized l-dopa - with increased bioavailability
FR2257266B1 (de) * 1974-01-10 1977-07-01 Pasteur Institut
DE2401037C2 (de) * 1974-01-10 1978-03-30 Eric G. 7000 Stuttgart Doubleday Rohrstück für Reinigungsmaschinen, insbesondere für Staub- oder Flüssigkeitssauggeräte
JPS5132718A (en) * 1974-09-13 1976-03-19 Yoshinobu Nakai Nanyoseiyakuhin no yoshutsusokudochosetsuho
JPS59101423A (ja) * 1982-12-02 1984-06-12 Takada Seiyaku Kk 新規なニフエジピン固形製剤
US4753800A (en) * 1985-10-04 1988-06-28 Warner-Lambert Company Medicament adsorbates and their preparation
JPH0215026A (ja) * 1988-07-01 1990-01-18 Takada Seiyaku Kk 新規なプロブコール固形製剤
HU200926B (en) * 1988-10-28 1990-09-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Pharmaceutical composition comprising piroxicam and lactose for use in making tablets or capsules

Also Published As

Publication number Publication date
ATE96658T1 (de) 1993-11-15
EP0411629A3 (en) 1991-05-08
JP2642486B2 (ja) 1997-08-20
US5202129A (en) 1993-04-13
ES2062221T3 (es) 1994-12-16
JPH0366613A (ja) 1991-03-22
EP0411629B1 (de) 1993-11-03
KR910004183A (ko) 1991-03-28
CA2022465A1 (en) 1991-02-05
KR0126465B1 (ko) 1997-12-24
DK0411629T3 (da) 1993-12-13
EP0411629A2 (de) 1991-02-06
CA2022465C (en) 1998-04-21
DE69004372D1 (de) 1993-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69004372T2 (de) Verfahren zum Mikronisieren schwerlöslicher Arzneistoffe.
EP0078430B2 (de) Verfahren zur Herstellung von festen, schnellfreisetzenden Arzneizubereitungen mit Dihydropyridinen
EP0126379B1 (de) Zweiphasenformulierung
DE69837903T2 (de) Feste pharmazeutische Dispersionen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
DE3503681C2 (de)
DE60214012T2 (de) Verfahren zur herstellung kristalliner arzneimittelteilchen durch ausfällung
DE69632408T2 (de) Stabilisierte und steril filtrierbare nanopartikel
DE68923157T2 (de) Arzneimittel auf Trägern mit erhöhter Lösungsgeschwindigkeit und Verfahren zu ihrer Herstellung.
DE60031184T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Fenofibrat und Verfahren zu deren Herstellung
DE60028754T2 (de) Feste dispersion mit ritonavir, fenofibrat oder griseofulvin
DE69916733T3 (de) Stabile Komplexe schwer löslicher Substanzen
DE60108154T2 (de) Pharmazeutische Zubereitungen enthaltend Clavulansäure
DE3420283A1 (de) Nifedipin-trockenpraeparate und verfahren zu ihrer herstellung
DE3720757A1 (de) Dhp-manteltablette
DE102008064061A1 (de) Feste Zusammensetzung mit dem Wirkstoff Rasagilin
DE69730241T2 (de) Feste lösung eines fungizids mit erhöhter bioverfügbarkeit
DE60121574T2 (de) Festes dispersionssystem von pranlukast mit verbesserter auflösung und methode zu dessen herstellung
DE68907687T2 (de) In einer zur Erhöhung ihrer Löslichkeitsrate geeigneten Form auf polymere Substanzen aufgebrachte schwerlösliche Arzneistoffe.
DE69609501T2 (de) Zusammensetzung mit natriumstärkeglycolat als grundlagenmaterial und daraus hergestellte produkte
EP1443906A1 (de) Verfahren zur bildung von profenkristallen
DE3503679A1 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen
DE69821984T2 (de) Zubereitung enthaltend eine molekulardispersion mit erhöhter bioverfügbarkeit
DE69626676T2 (de) Schnell freisetzende tablette enthaltend tolfenaminsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches salz davon
DE69123248T2 (de) Verfahren zur herstellung einer wässrigen suspension
DE3142853A1 (de) Feste arzneizubereitungen mit nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee