JPH11116502A

JPH11116502A - 噴霧乾燥固体分散系を含む組成物

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Publication number: JPH11116502A
Application number: JP10227328A
Authority: JP
Inventors: William John Curatolo; ウィリアム・ジョン・キュラトロ; Scott Max Herbig; スコット・マックス・ハービッグ; James Alan S Nightingale; ジェームズ・アラン・シュライバー・ナイティンゲイル
Original assignee: Pfizer Products Inc
Current assignee: Pfizer Products Inc
Priority date: 1997-08-11
Filing date: 1998-08-11
Publication date: 1999-04-27
Anticipated expiration: 2018-08-11
Also published as: DE69837903D1; ES2287971T3; DE69837903T2; CN1981742A; US8337899B2; CN1207896A; US20120292797A1; BR9803144A; TWI230079B; US20120328679A1; PT901786E; IL125627A0; US8263128B2; US20020009494A1; CY1107726T1; US20120288542A1; EP0901786B1; US20030219489A1; IL125627A; US8257741B2

Abstract

(57)【要約】【課題】本発明は、噴霧乾燥固体分散系を含む組成物
を提供する。【解決手段】難溶性薬物とヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）と
を含んだ噴霧乾燥固体分散系は、使用環境において水性
溶解度および／またはバイオアベイラビリティの増大を
もたらす。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明が属する技術分野】本発明は、水性濃度（aqueou
s concentration）を高めた薬物を含む組成物、このよ
うな組成物の製造法、およびこのような組成物の使用法
に関する。さらに詳細には、本発明は、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートスクシネート中難溶性
薬物の噴霧乾燥分散系を含む組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】医薬
業界では公知のことであるが、低溶解性の薬物は、バイ
オアベイラビリティが低いかあるいは吸収が不規則であ
ることが多く、この不規則さの程度は、用量レベル、患
者の摂取状態（fed state）、および薬物の形態によっ
て影響される。

【０００３】マトリックス中薬物の固体分散系は、薬物
とマトリックス物質との均一な溶液または溶融液を形成
させ、次いで本混合物を冷却または溶媒除去により固化
させることによって製造することができる。このような
分散系は20年以上も前から知られている。このような結
晶質薬物の固体分散系は、非分散状態の結晶質薬物を含
んだ経口組成物と比較して、経口投与したときにバイオ
アベイラビリティの向上を示すことが多い。

【０００４】一般には、水溶性ポリマーをマトリックス
物質として使用すると良好な結果が得られる、というこ
とが知られている。使用されている水溶性ポリマーの例
としては、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシ
プロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（Ｍ
Ｃ）、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロ
ックコポリマー（ＰＥＯ/ＰＰＯ）、およびポリエチレ
ングリコール（ＰＥＧ）などがある。固体非晶質分散系
についての1986年のレビュー〔Ford, J.L.による“Phar
m Acta. Helv.,61:3（1986）”を参照〕において、適切
なマトリックス（該文献中では“キャリヤー”と呼んで
いる）を選択するための基準が説明されている。該文献
に記載の最初の最も重要な基準は、キャリヤーが完全に
水溶性であって、固有の速度で速やかに溶解するという
特性を有していなければならない、というものである。
こうした考え方（現在広く支持されている）の結果とし
て、ポリマー中薬物の固体非晶質分散系についての報文
の殆どは、水または胃液に速やかに溶解するポリマー
（例えば、ＰＶＰ、ＰＥＧ、または他の水溶性ポリマ
ー）を使用している。

【０００５】水不溶性ポリマーを固体非晶質分散系に対
するマトリックス物質として使用している報文の数は比
較的少ないが、幾つかの場合においては、このようなポ
リマーは水性ベース（aqueous base）に対して溶解性で
ある。これらの報文のほとんどは明らかに、バイオアベ
イラビリティを増大させることとは対照的に、薬物の徐
放（sustained release）を達成することに重点を置い
ている。例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム（ＮａＣＭＣ）とヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）〔これらの
ポリマーは、水や胃液に対しては不溶性であるが、水性
ベース（例えば、ＨＰＭＣＡＳの溶解後に6.5以上のｐ
Ｈを示すのに充分な塩基を含有している溶液）に対して
は溶解性である〕が、噴霧乾燥法によって薬物の封入と
薬物分散系の形成とを同時的に行おうとする検討におい
て使用されている。Wanらによる“Drug Development an
dIndustrial Pharmacy, 18:9, 997-1011(1992)”を参照
のこと。著者らは、テオフィリンの結晶とＨＰＭＣＡＳ
の粒子を水中に分散させることによって、ＨＰＭＣＡＳ
中テオフィリンの分散系を形成しようと試みた。薬物も
ＨＰＭＣＡＳも、水に対してそれほど溶解しなかった。
こうして得られたスラリーを噴霧乾燥し、長くて薄い針
状のテオフィリンと分散したＨＰＭＣＡＳ粒子からなる
生成物（1009頁11行）が得られた。著者らは、検討した
ポリマーのうち、ＨＰＭＣＡＳだけはこれらのプロセス
に対して不適であることがわかったと結論づけた（1010
頁５行）。本プロセスの意図するところは、薬物の放出
速度を高めるよりむしろ遅らせることにあった、と著者
らは述べている。実際、開示されている全てのポリマー
に関し、インビトロ試験は、薬物だけの場合に得られる
薬物濃度と同じか又はそれより低い薬物濃度を示した。

【０００６】Miyajimaらによる米国特許第4,983,593号
は、特に、ＮＺ-１０５と称する薬物とＨＰＭＣＡＳと
を配合することを開示している。該特許によれば、“極
めて高いバイオアベイラビリティをもち、錠剤、カプセ
ル、顆粒、および粉末などに容易に造り上げることので
きる組成物”が形成される。ＮＺ-１０５とＨＰＭＣＡ
Ｓを有機溶媒中に溶解し、減圧乾燥、噴霧乾燥、または
凍結乾燥などにより溶媒を除去することによって、ある
いは無機塩（例えばリン酸水素カルシウム）または糖
（例えば、ラクトースやスクロース等）のような充填剤
を、顆粒を生成させるための流動床造粒法、遠心コーテ
ィング法、またはパンコーティング法により塗被するこ
とによって配合物を作製できる、と該特許は説明してい
る。該特許はさらに、充填剤に溶媒を加え、本混合物を
混練し、次いでこれを乾燥することによって顆粒を作製
できると開示している。該特許中の実施例はいずれも、
（１）リン酸水素カルシウム粒子もしくはラクトール結
晶を塗被して、直径が最大1400μmまでの大きな粒子を
形成させるという流動床造粒法によって、あるいは
（２）ソリッドケークを形成させ、次いでこれを微粉砕
して粉末物質を形成させるというラクトースを使用する
減圧乾燥法によって、ＨＰＭＣＡＳとＮＺ-１０５の分
散系を作製することを説明している。

【０００７】Nakamichiらによる米国特許第5,456,923号
は特に、薬物とポリマーキャリヤーとの混合物を二軸ス
クリュー配合押出機に通すことによる、固体分散系の製
造法を開示している。ＨＰＭＣＡＳは、使用可能な適切
なポリマー群からの１つのポリマーとして述べられてい
る。

【０００８】Shogoらによる米国特許第5,456,923号は、
固体分散系を作製するための押出法を開示している。Ｈ
ＰＭＣＡＳは、マトリックス材料として使用できるポリ
マー物質（スターチやゼラチンを含めて）のリスト中に
含まれている。

【０００９】Takeichiら〔Chem. Pharm. Bull, 38(9),
2547-2551(1990)〕は、ボールミル中で粉砕することに
よって作製したＨＰＭＣＡＳとウラシルとの固体分散系
を使用して直腸での吸収を高めようと試みたが、低分子
量マトリックス材料（例えばカプリン酸ナトリウム）の
場合にはウラシルの吸収がより低い、という結果が得ら
れた。ＨＰＭＣＡＳの使用は推奨されなかった。

【００１０】Babaら〔Chem. Pharm. Bull, 38(9), 2542
-2546(1990)〕は、ウラシルとＨＰＭＣＡＳ（ならびに
他の50種のマトリックス材料）との粉砕混合物を作製し
た。結晶質薬物とＨＰＭＣＡＳとの単なる混合物に比較
して、共粉砕したＨＰＭＣＡＳ物質においてはウラシル
の溶解が幾らかは増大（約２倍）したが、ポリマー対薬
物比が大きくなるにつれて増大の程度は減少した。ＨＰ
ＭＣＡＳがウラシルの表面に吸着し、これによってウラ
シルの溶解が妨げられる、と研究者らは結論づけた。Ｈ
ＰＭＣＡＳの使用は推奨されなかった。

【００１１】T.Yamaguchiら〔Yakuzaigaku, 53(4), 221
-228(1993)〕は、ＨＰＭＣＡＳおよびＣＭＥＣ中への
４"−Ｏ−(４−メトキシフェニル）アセチルチロシン
（ＭＡＴ）の固体非晶質分散系を作製した。ｐＨ4.0で
の溶解試験により、ＨＰＭＣＡＳ分散系を使用すると、
ＭＡＴの過飽和濃度が結晶質ＭＡＴの過飽和濃度の９倍
であることがわかった。この濃度は、非晶質薬物のみの
溶解で得られる濃度と同等であった。しかしながら、Ｈ
ＰＭＣＡＳの存在によって、過飽和状態が非晶質薬物の
みの場合より長く維持された。しかしながら著者らは、
ＣＭＥＣ分散系を使用するとさらに良好な結果が得られ
たと報告しており、これによってＣＭＥＣが好ましい分
散系マトリックスであると結論づけている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】第１の態様においては、
本発明は、難水溶性の薬物とヒドロキシプロピルメチル
セルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）と
を含んでいて、等量の非分散薬物を含んだ対照標準組成
物より少なくとも1.5倍高い前記薬物の最大濃度を使用
環境においてもたらすような噴霧乾燥固体分散系、を含
む組成物を提供する。

【００１３】他の態様においては、本発明は、難溶性薬
物とヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートス
クシネート（ＨＰＭＣＡＳ）とを含んだ噴霧乾燥固体分
散系を含む組成物に前記難溶性薬物を投与することを含
む、難溶性薬物のバイオアベイラビリティを増大させる
方法を提供し、このとき前記分散系は、等量の非分散薬
物を含んだ組成物より少なくとも1.5倍高い前記薬物の
濃度を使用環境においてもたらす。

【００１４】他の態様においては、本発明は、Ａ．（ｉ）ＨＰＭＣＡＳ、（ii）難水溶性の薬物、お
よび（iii）（ｉ）と（ii）が溶解する溶媒、を含ん
だ溶液を形成させる工程；およびＢ．前記溶液を噴霧乾燥し、これによって100μm未満
の平均粒径を有する噴霧乾燥粒子を形成させる工程；を含む、噴霧乾燥固体分散系の製造法を提供する。好ま
しい実施態様においては、溶媒中の薬物の濃度は溶媒10
0ｇ中20ｇ以下であり、トータルの固体含量が25重量％
以下、好ましくは15重量％以下である。他の好ましい実
施態様においては、液滴が20秒以内に固化するような条
件下で噴霧乾燥を行う。

【００１５】本発明に使用するのに適した難溶性薬物
は、非分散状態において結晶質であっても非晶質であっ
てもよい。結晶質の薬物は、いったん分散されると、実
質的に非結晶質となる（走査熱量法またはＸ線回折によ
る測定にて）。

【００１６】明細書本文および特許請求の範囲における
“薬物”とは従来の意味の薬物であり、ヒトを含めた動
物に投与したときに、有益な予防および／または治療特
性を有する化合物を示している。

【００１７】使用環境は、動物（特にヒト）の胃腸管と
いうインビボ環境であっても、試験溶液〔例えば“ＭＦ
Ｄ”（model-fasted duodenal）溶液〕というインビト
ロ環境であってもよい。分散系（または分散系を含んだ
組成物）は、それが本発明の範囲内であるかどうかを確
かめるべく後記にてさらに詳細に開示・説明されている
ように、場合に応じてインビボにて試験することもでき
るし、あるいはより簡便にはインビトロにて試験するこ
ともできる。

【００１８】好ましい実施態様においては、薬物／ＨＰ
ＭＣＡＳの噴霧乾燥分散系自体は、本質的に難溶性薬物
とＨＰＭＣＡＳからなる。他の成分は、使用環境におい
て該分散系で達成可能な薬物の最大過飽和濃度（ＭＳＳ
Ｃ）に悪影響を及ぼさないという意味で不活性である場
合は、該分散系中に組み込むことができる。ＭＳＳＣに
影響を及ぼさない成分も、それらがＭＳＳＣに著しく悪
影響を及ぼさない限り（すなわち、ＭＳＳＣを低下させ
ることによって悪影響を及ぼさない限り）組み込むこと
ができる。このことはつまり、分散系中の全てのこうし
た成分が、このような成分を含有していない噴霧乾燥分
散系に比較して、20％以上はＭＳＳＣを低下させないと
いうことを意味している。ＭＳＳＣに影響を及ぼさない
か、あるいは実際にはＭＳＳＣを向上させるような成分
は、いかなる量にても組み込むことができる。一般に
は、分散系中のＨＰＭＣＡＳと薬物の量（残量溶媒はカ
ウントしない）は75重量％以上でなければならない。

【００１９】インビトロにおいて、ＨＰＭＣＡＳ中難溶
性薬物の噴霧乾燥分散系を含んだ組成物は、前記分散系
を溶解試験したときに、前記分散系で達成可能な前記薬
物の最大過飽和濃度が、等量の非分散薬物を含んだ組成
物を溶解試験することによって得られる平衡濃度に比べ
て少なくとも1.5倍高い場合は、本発明の範囲内であ
る。“溶解試験（dissolution testing）”とは、ＨＰ
ＭＣＡＳが溶解する水性液体を試験用媒体として使用す
る、繰り返し可能な標準試験を表している。一般には、
ＨＰＭＣＡＳの溶解後に６以上のｐＨ値を有する水性液
体（すなわち水溶液）が適切である。試験は、薬物の平
衡濃度および／または過飽和濃度を再現性よく評価でき
るものでなければならないことは言うまでもない。適切
な溶解試験では、ＵＳＰ−２装置〔“United States Ph
armacopoeia XXIII(USP) Dissolution Test Chapter 71
1, Apparatus 2”に記載〕にてＭＦＤ溶液を試験用媒体
として使用する。溶液の体積、パドルの速度、および温
度は、試験分散系と対照標準を同じ条件下または標準条
件下（例えば、500mlのＭＦＤ、100rpmのパドル速度、
および37℃）で行う限り、重要なことではない。これら
のパラメーターに対する他の値は、測定しようとする濃
度が同じ条件下で測定されるよう一定に保持される限り
使用することができる。溶解試験は通常、薬物／ＨＰＭ
ＣＡＳ分散系を含んだ試験組成物と、薬物のみを平衡
（結晶質または非晶質）形態にて含有すること以外は同
一の対照標準組成物とを比較することによって行う。対
照標準組成物は一般に、試験組成物がＨＰＭＣＡＳを含
んでいることを別にすれば試験組成物と同じである。Ｈ
ＰＭＣＡＳは完全に省略することができ、また組成物の
残部（すなわちＨＰＭＣＡＳ）に加える薬物だけを、等
量の不活性で非吸着性の固体希釈剤（例えば微結晶質の
セルロース）で置き換えることもできる。したがって、
対照標準組成物は、試験組成物が賦形剤および／または
他の成分を含有している場合は、こうした成分も同量に
て含有していなければならない。

【００２０】好ましい分散系は、インビトロ（例えばＭ
ＦＤ）の薬物濃度が、ＭＣＣＳに達した後15分（好まし
くはＭＳＳＣに達した後30分）でＭＳＳＣの25％以上に
降下するような分散系である。

【００２１】同様に、ＨＰＭＣＡＳ中難溶性薬物の噴霧
乾燥分散系は、前記分散系を含んだ組成物をインビボで
試験したときに、前記組成物で達成されるＣmaxが、等
量の非分散薬物を含んだ組成物に比べて少なくとも1.25
倍高い（すなわち25％高い）場合は、本発明の範囲内で
ある。上記のＣmaxは、血清または血漿中における試験
物質の最大薬物濃度に対する略号である。インビボの試
験プロトコルは多くの態様にて設計することができる。
試験組成物を投与した個体群に対するＣmaxを測定し、
これを対照標準を投与した同じ個体群に対するＣmaxと
比較することによって、試験組成物を評価することがで
きる。

【００２２】本発明の組成物はＡＵＣに関して少なくと
も1.25倍の改良を示し、これは縦座標（Ｙ軸）に沿った
薬物の血清濃度または血漿濃度を、横座標（Ｘ軸）に沿
った時間に対してプロットした曲線（ＡＵＣ）の下の面
積から求められる。一般には、ＡＵＣに対する値は、患
者の試験個体群（a patient test population）の全て
の被験者から採られる多くの値を示しており、したがっ
て全試験個体群に関して平均化された平均値である。試
験組成物を投与した個体群に対するＡＵＣを測定し、こ
れを対照標準を投与した同じ個体群に対するＡＵＣと比
較することによって、試験組成物を評価することができ
る。ＡＵＣは、製薬業界においてよく知られていて頻繁
に使用されるツールであり、例えば、「“Pharmacokine
tics Process and Mathematics”, Peter E. Welling,
ACS Monograph 185; 1986」に詳細に説明されている。
本発明に対するＡＵＣは通常、分散系または対照標準を
最初に投与した時点からスタートして48時間または72時
間にわたって測定した。

【００２３】したがって、ある組成物がインビボにて、
等量の非分散薬物を含んだ組成物によって示される対応
したＣmaxまたはＡＵＣの1.25倍であるようなＣmaxまた
はＡＵＣを示す場合、この組成物は本発明の範囲内であ
る。好ましい実施態様においては、本発明の組成物は、
上記のＣmaxに関して少なくとも1.25倍の改良を示すこ
とに加えて、さらにＡＵＣに関しても少なくとも1.25倍
の改良を示す。

【００２４】ＣmaxとＡＵＣは、ヒトにおいて測定して
も、あるいは適切な動物モデル（例えば犬）において測
定してもよい。

【００２５】上記の“難溶性薬物”とは、本質的に水不
溶性であるか又はわずかに水溶性であるような薬物を意
味している。さらに詳細に言えば、この用語は、100ml
以上の用量（mg）対水溶解性（mg/ml）比〔a dose(mg)
to aqueous solubility(mg/ml) ratio〕を有する有益な
治療用薬剤を意味しており、このとき薬物の溶解性は、
緩衝剤で処理されていない水中における中性（例えば、
遊離塩基または遊離酸）形態の溶解性である。この定義
は、本質的に水に溶解しない（1.0μg/ml以下）薬物も
含む（これらに限定されない）。なぜなら、本発明は、
このような薬物に対しても有益性を有することが明らか
となったからである。一般には、薬物のほとんどが直径
約0.1μ以上の結晶質形態で存在しないように、薬物を
ＨＰＭＣＡＳ中に分散させる。薬物は、インビトロ試験
（後述）において溶解して過飽和溶液を形成する限り、
非晶質薬物の多いドメイン（amorphous drug-rich doma
ins）にて存在していてもよい。しかしながら、薬物が
別個の非晶質ドメインとしてほとんどもしくは全く存在
しないよう、一般には薬物が分子分散されているのが好
ましい。

【００２６】本発明の目的に適合させるため、“難溶性
の非晶質薬物”は、非晶質状態においては上記のように
難溶性であって、30℃で30日間貯蔵しても結晶化する傾
向を示さない（熱量法または粉末Ｘ線回折法により測
定）ような薬物である。このような薬物の例は、Ｎ−te
rt−ブチル−２−{３−[３−(３−クロロフェニル)−ウ
ンレイド]−８−メチル−２−オキソ−５−フェニル−
２,３,４,５−テトラヒドロベンキソ[ｂ]アゼピン−１
−イル}−アセトアミドであり、本物質は3.0μg/ml以下
の水溶性（ｐＨ6.5）と115〜137℃という広い融点を有
する。

【００２７】本発明に使用するための好ましい種類の化
合物はグリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬（例えば、19
96年12月12日付けでWO96/39385として国際出願されてい
る、PCT/IB95/00443に開示の化合物）である。特定の化
合物としては、構造

【化６】および

【化７】を有するものがある。

【００２８】本発明に使用するための他の好ましい種類
の化合物は５−リポキシゲナーゼ阻害薬（例えば、WO95
/05360として公開されている、PCT/JP94/01349に開示の
化合物）である。好ましい化合物は構造

【化８】を有する。

【００２９】本発明に使用するための他の好ましい種類
の化合物はコルチコトロピン放出ホルモン（ＣＲＨ）阻
害薬〔corticotropic releasing hormone (CRH) inhibi
tor〕（例えば、WO95/33750として出願されている、PCT
/IB95/00439に開示の化合物）である。特定の化合物と
しては、下記の構造

【化９】および

【化１０】を有するものがある。

【００３０】他の好ましい種類の化合物は抗精神病薬で
ある。特に好ましい化合物はジプラシドンである。

【００３１】他の好ましい化合物としては、グリセオフ
ルビン、ニフェジピン、およびフェニトインがある。

【００３２】上記に開示の特定の化合物と種類は、医薬
用として許容しうる塩、水和物、多形体、および立体異
性体を含めた全ての形態物を含む。

【００３３】“ＭＦＤ”は、ある特定の薬物/ＨＰＭＣ
ＡＳ分散系が本発明の範囲内であるかどうかを決定する
目的でインビトロ試験媒体として使用される“model fa
stedduodenal”流体を意味する頭字語である。ＭＦＤ試
験媒体は、インビボ環境をまねることによって、より便
宜的なインビトロの条件と環境にて試験することを可能
にする。本発明の目的に適合するために、ＭＦＤは、約
6.5の溶液ｐＨと約290mOsm/kgの浸透圧を生成するよ
う、ＮａＣｌを82mM（ミリモル）、Ｎａ₂ＨＰＯ₄を20m
M、ＫＨ₂ＰＯ₄を47mM、タウロコール酸ナトリウムを14.
7mM、そして１−パルミトイル−２−オレオイル−ｓｎ
−グリセロ−３−ホスホコリンを2.8mM含んだ水であ
る。ＭＦＤについては、あとでより詳細に説明する。

【００３４】本明細書で使用している“ＨＰＭＣＡＳ”
とは、（１）２つのタイプのエーテル置換基（メチルお
よび／または２−ヒドロキシプロピル）、および（２）
２つのタイプのエステル置換基（アセチルおよび／また
はスクシニル）を有することのできるある系列のセルロ
ース誘導体を表している。科学文献においては、Ｏ−
(２−ヒドロキシプロピル)−Ｏ−メチル−セルロースア
セテートスクシネートと表されている。ポリマーの化学
的・物理的特性をもたらすために、上記一般的４タイプ
のそれぞれに対する置換の程度を広い範囲にわたって変
えることができる。ＨＰＭＣＡＳのこうした多用性によ
り、特定の重要な薬物に良好な性能をもたせるよう、そ
の構造を最適化することができる。ＨＰＭＣＡＳは、後
述のように合成することもできるし、あるいは市販品を
購入することもできる。市販ＨＰＭＣＡＳの３つの例と
しては、Shin-Etsu AQOAT^R-LF、Shin-Etsu AQOAT^R-MF、
およびShin-Etsu AQOAT^R-HFがある。これら３種のポリ
マーは、いずれも信越化学工業（日本、東京）から製造
されており、本発明を実施する上で使用するのが適切で
あることが判明している。インビトロ試験において過飽
和状態を得てこれを維持する上で、またインビボにおい
て高いバイオアベイラビリティを得る上で最良の性能を
もたらすような特定のグレードは、供給しようとする薬
物の特定の化学的・物理的特性に応じて変わる。ＨＰＭ
ＣＡＳに対する重量平均分子量の範囲は10,000〜1,000,
000ダルトンであり、好ましくは10,000〜400,000ダルト
ンである〔ポリエチレンオキシド標準（polyethylene o
xide standards）を使用して測定〕。

【００３５】本発明において使用するのが好ましい薬物
としては、100より大きい用量対水性溶解度比（a dose
to aqueous solubility ratio）を有する薬物であり、
このとき水性溶解度（aqueous solubility）は緩衝剤で
処理されていない水中で測定する。イオン化可能な化合
物の場合、適切な溶解度は、遊離塩基、遊離酸、または
両性イオンの溶解度（すなわち、中性形態物の溶解度）
である。本発明の噴霧乾燥ＨＰＭＣＡＳ分散系を含んだ
配合物において特に有用な薬物としては、500より大き
い用量対水性溶解度比を有する薬物がある。このような
薬物の例が実施例に開示されている。

【００３６】特に明記しない限り、一般に“溶解度”に
言及するときは、水性溶解度を意味している。

【００３７】ＨＰＭＣＡＳ中難溶性薬物の噴霧乾燥個体
分散系は、経口剤形の調製に有用であるというユニーク
な特性をもつことが見いだされた。特定の理論またはメ
カニズムに結びつけようとするつもりはないが、マトリ
ックス材料中薬物の固体非晶質分散系が、難溶性薬物の
バイオアベイラビリティを改良する上で最適に機能する
ためには、一般にはマトリックス材料が次のような機能
を果たさなければならないと考えられる。

【００３８】１．薬物を分散し、これによって固体状
態における結晶化を防止するか又は結晶化の速度を遅く
する。

【００３９】２．インビボで溶解し、これによって薬
物が胃腸管に放出されるのを可能にする。

【００４０】３．水性溶解薬物（aqueous dissolved
drug）の沈澱また結晶化を妨げる。

【００４１】ＨＰＭＣＡＳ中難溶性薬物の噴霧乾燥固体
分散系は、上記の機能１〜３に関する限り優れているこ
と、またこのような分散系は予想外に良好な配合適性と
溶解度をもたらすことが見いだされた。

【００４２】薬物が非晶質固体状態から結晶化する強い
傾向をもっていない場合は、後の２つだけの機能が必要
とされる。ＨＰＭＣＡＳ中薬物の固体非晶質分散系を作
製すると、薬物は、薬物／ＨＰＭＣＡＳ分散系の溶解前
または溶解後に、薬物単独の場合の平衡溶解度よりかな
り高い濃度に達する。すなわち、薬物が過飽和濃度に達
し、この過飽和濃度が比較的長い時間にわたって保持さ
れる。ＨＰＭＣＡＳは上記３つの点に関しては適切に機
能し、広範囲の難溶性薬物が過飽和溶液から沈澱または
結晶化するのを妨げる能力をもつという点で、公知のマ
トリックス材料間でユニークといえる。さらに、理論付
けようとするつもりはないが、噴霧乾燥は速やかな溶媒
除去を可能にし、したがって他の分散系調製法（ロータ
リーエバポレーション等の他の溶媒除去法も含めて）に
比べて薬物とＨＰＭＣＡＳの結晶化が大きく妨げられ
るか又は少なくとも最小限に抑えられる、と考えられ
る。さらに、多くの場合、噴霧乾燥は溶媒の除去が充分
に速いので、非晶質薬物とＨＰＭＣＡＳの相分離でさえ
も大きく妨げられるか又は最小限に抑えられる。したが
ってＨＰＭＣＡＳと噴霧乾燥により、薬物がポリマー中
により効率的に分散された状態の、より良好でより均一
な分散系が得られる。噴霧乾燥により分散の効率が増大
することから、他の分散系作製法に比べて、インビトロ
試験においてより高い薬物濃度が得られる。

【００４３】驚くべきことに、ＨＰＭＣＡＳと難溶性非
晶質薬物との噴霧乾燥混合物を含んだ固体非晶質分散
系、すなわち非晶質状態から結晶化する傾向がほとんど
ない固体非晶質分散系は、本発明にとって有用である。
ＨＰＭＣＡＳ中にこのような薬物を組み込んだ固体分散
系は、驚くべきことに、インビトロの溶解試験におい
て、非分散の非晶質薬物を含んだ組成物に比べて高度か
つ高持続性の過飽和を示す。こうした知見は、固体非晶
質分散系を作製することによって薬物のバイオアベイラ
ビリティを高めようとする検討が、主として、高純度状
態においては結晶質であるか、あるいは非晶質にした場
合には自発的に結晶質状態に進むような薬物に関してな
されてきた、という点において従来の知見とは対照的で
ある。実際、適切なマトリックス材料を開発しているう
ちに、２つのインビトロのスクリーニング法（実施例２
と３を参照）が開発され、広範囲の薬物をスクリーニン
グするのに使用されている。ＭＦＤ溶液中の薬物レベル
をベースとしたこれらのインビトロスクリーニング試験
の結果は、犬またはヒトに経口投与したときの血液中の
薬物レベルをベースとしたインビボのバイオアベイラビ
リティに対する予測となる。これらのスクリーニング試
験から得られる結果は、高純度状態にて非晶質である
か、あるいは結晶質になる傾向を殆ど示さない（例え
ば、結晶力が低い）ような疎水性薬物の非晶質分散系
が、非晶質薬物のみの場合に比較して大幅に改良された
程度および持続性の過飽和をインビトロ試験において示
す、という驚くべき知見を支持する。こうした知見は、
マトリックス材料に中に薬物を分散させる機能が、その
結晶化を防止または遅延させることにあること、したが
ってこのようなマトリックスを使用することが、既に非
結晶質である薬物の溶解性をあまり高めるように作用し
てはならない、ということを従来の知見が支持している
という点において驚くべきことである。

【００４４】ＨＰＭＣＡＳは、Ｏ−（ヒドロキシプロピ
ル）−Ｏ−メチルセルロースを無水酢酸と無水コハク酸
で処理することによって合成できる〔Tezukaらによる
“Carbohydrate 222(1991) 255-259”および Ondaらに
よる米国特許第4,385,078号に記載（これらの文献を本
明細書に含める）〕。このようなセルロース誘導体は、
文献においては、セルロースのグルコース反復構造単位
のそれぞれに存在する３つのヒドロキシル基に種々の平
均量の４種の置換基（varying average amounts ofthe
four substituents）が結合していると考えられている
が、¹³Ｃ−ＮＭＲ解析によれば、２−ヒドロキシプロピ
ル基上に最初に存在しているヒドロキシル基の殆どが、
メチル、アセチル、スクシニル、または別の２−ヒドロ
キシプロピル基で置換されていることがわかる（米国特
許第4,385,078号を参照）。得られるポリマーが小腸の
ｐＨ（例えばｐＨ６〜８）で溶解する限り、種々の基の
本質的にいかなる置換度でも使用できるが、置換基であ
るメトキシ、ヒドロキシプロピル、アセチルおよびスク
シニルの量は、一般にはそれぞれ10〜35重量％、３〜15
重量％、３〜20重量％、および２〜30重量％である。置
換基の好ましい量は、それぞれ15〜30重量％、４〜11重
量％、４〜15重量％、および３〜20重量％である。これ
とは別に、ＨＰＭＣＡＳは、多くのメーカーから容易に
購入することもできる。

【００４５】本発明の分散系中に存在する薬物の量に対
するＨＰＭＣＡＳの量は、１：0.2〜１：100の薬物対ポ
リマー比という広い範囲で変えることができる。しかし
ながらほとんどの場合、薬物対ポリマー比は、１：0.4
より大きく１：20より小さいのが好ましい。満足できる
結果をもたらす最小の薬物対ポリマー比は薬物によって
異なり、後述のインビトロ溶解試験にて決定するのが最
良である。

【００４６】本発明の固体非晶質組成物中に存在する重
要な成分は、単純に言えば供給しようとする薬物とＨＰ
ＭＣＡＳであるが、分散系中に他の賦形剤を組み込むこ
とも有用であり、場合によっては好ましいこともある。
例えば、ｐＨ1.0〜8.0の範囲で少なくとも一部は水溶液
に溶解するＨＰＭＣＡＳ以外のポリマーを、ＨＰＭＣＡ
Ｓと共に分散系中に組み込むことができる。例えば、薬
物と従来のマトリックス材料（例えば、ＰＶＰ、ＨＰ
Ｃ、またはＨＰＭＣ）との非晶質分散系を作製し、次い
でこれをＨＰＭＣＡＳと共に摩砕し、ある種の薬物に関
しては、ＨＰＭＣＡＳを含まない同じ分散系より優れた
性能をもたせることができる、ということが見いだされ
た。このような場合においては、薬物が結晶質であろう
と非晶質であろうと、ＨＰＭＣＡＳは、過飽和溶液から
薬物が沈澱または結晶化するのを妨げるという大きな利
点を有すると考えられる。本発明の好ましい実施態様と
して含まれているのは、薬物、ＨＰＭＣＡＳ、および１
種以上の追加ポリマーが共噴霧乾燥された（co-spray d
ried）分散系であり、このとき薬物とＨＰＭＣＡＳが分
散系の75％以下を構成している。

【００４７】分散系の成分として有用な他のタイプの賦
形剤は、脂肪酸やスルホン酸アルキルスル等の界面活性
剤、塩化ベンゼタニウム（benzethanium chloride）の
ような商品名で販売されている市販の界面活性剤（ニュ
ージャージー州フェアローンのLonza,Inc.から市販のHy
amine^R1662、ミズーリ州セントルイスのMallinckrodtSp
ec.Chem.から市販のdocusate sodium）、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル（デラウェア州ウィル
ミントンのICI Americas Inc.から市販のTween^R、ニュ
ージャージー州パターソンのLipochem Inc.から市販のL
iposorb^RP-20、ウィスコンシン州ジェーンズビルのAbit
ec Corp.から市販のCapmul^RPOE-0）、および天然の界面
活性剤（例えば、タウロコール酸ナトリウム、１−パル
ミトイル−２−オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホス
ホコリン、レシチン、他のリン脂質、モノグリセリド、
およびジグリセリド等）である。このような物質は、湿
潤を容易にし、これによって達成される最大薬物濃度と
過飽和度を増大させることによって溶解速度を高めるよ
う、また錯形成反応、包接錯体（inclusion complexe
s）の形成、ミセルの形成、または固体薬物（結晶質で
あろうと非晶質であろうと）の表面への吸着等のメカニ
ズムによって溶解薬物と相互作用させることによって薬
物の結晶化または沈澱を妨げるよう、有利に使用するこ
とができる。これらの界面活性剤は、噴霧乾燥分散系の
最大25％までを構成することができる。

【００４８】ｐＨ変性剤（例えば酸、塩基、または緩衝
剤）の添加も有用である。ｐＨ変性剤は、分散系の溶解
を遅らせるよう（例えば、クエン酸やコハク酸等の
酸）、あるいは分散系の溶解速度を高めるよう（例え
ば、酢酸ナトリウムやアミン等の塩基）有利に機能させ
ることができる。従来のマトリックス材料、界面活性
剤、充填剤、崩壊剤、または結合剤の添加は、分散系自
体の一部として加えることもできるし、あるいは湿潤、
機械的手段、または他の手段を介しての造粒によって加
えることもできる。こうした添加剤を分散系自体の一部
として組み込む場合、これらは、噴霧乾燥溶媒（spray
drying solvent）中で薬物およびＨＰＭＣＡＳと混合す
ることができ、また噴霧乾燥によって分散系を形成させ
る前に、薬物およびＨＰＭＣＡＳと共に溶解できるかも
知れないし、できないかも知れない。これらの物質は、
薬物／ＨＰＭＣＡＳ／添加剤の分散系の最大25％までを
構成することができる。

【００４９】薬物およびＨＰＭＣＡＳ（ならびに上記の
他のポリマー）に加えて、当業界においてよく知られて
いる賦形剤を含めた他の従来の製剤用賦形剤を、本発明
の組成物中に使用することができる。一般には、充填
剤、崩壊剤、顔料、結合剤、滑剤、および風味剤等の賦
形剤を、組成物の特性に影響を及ぼすことなく、通常の
目的を達成すべく通常の量にて使用することができる。
分散系を錠剤、カプセル、懸濁液、懸濁用粉末、クリー
ム、および経皮パッチなどに製剤するために、これらの
賦形剤は、ＨＰＭＣＡＳ／薬物分散系が形成された後に
使用する。

【００５０】噴霧乾燥という用語は従来の意味で使用し
ており、そして広い意味では、液体混合物を小さな液滴
にし（微粒化）、容器（噴霧乾燥装置）中で混合物から
溶媒を速やかに除去すること（液滴から溶媒を気化させ
るための強い駆動力がある）を含むプロセスを表してい
る。溶媒を気化させるための強い駆動力は、一般には、
噴霧乾燥装置中の溶媒の分圧を、乾燥液滴の温度におけ
る溶媒の蒸気圧よりかなり下に保持することによって供
給される。これは、（１）噴霧乾燥装置中の圧力を部分
真空（例えば0.01〜0.50気圧）に保持するか、（２）液
滴を加温乾燥ガスとミキシングするか、あるいは（３）
これら両方によって行われる。例えば、薬物とＨＰＭＣ
ＡＳのアセトン溶液は、出口を真空ポンプに接続するこ
とによって0.01〜0.2気圧のトータル圧力に保持したチ
ャンバー中に、溶液を50℃の温度（50℃におけるアセト
ンの蒸気圧は約0.8気圧である）にて噴霧することによ
って適切に噴霧乾燥することができる。これとは別に、
アセトン溶液は、80〜180℃の温度および1.0〜1.2気圧
にて窒素または他の不活性ガスと混合されるチャンバー
中に噴霧することもできる。

【００５１】一般には、乾燥ガスの温度と流量は、ＨＰ
ＭＣＡＳ／薬物溶液の液滴が装置の壁体（本質的に固体
である）に達する時間までに充分に乾燥状態となるよう
に、そして微粉末を形成して装置の壁体に固着しないよ
うに選択する。このレベルの乾燥を達成する時間の実際
の長さは、液滴の大きさによって異なる。液滴の大きさ
は一般には直径１〜500μmであり、より典型的には５〜
100μmである。液滴の表面対体積比が大きいこと、そし
て溶媒を気化させるための駆動力が大きいことから、実
際の乾燥時間は数秒以下である。乾燥がこのように速や
かであることが、粒子が薬物含量の多い相とポリマー含
量の多い相とに分離する代わりに、均一で均質の組成物
を保持するのに重要なポイントとなる。均質な組成を有
するこのような分散系は固溶体であると考えることがで
き、薬物を過飽和状態にすることができる。このような
均質分散系は、多量の薬物を投与したときに得られるＭ
ＳＳＣ値が、薬物の少なくとも一部が薬物含量の多い非
晶質相もしくは結晶質相として存在する分散系より高
い、という点において好ましい分散系である。固化時間
は20秒未満でなければならず、好ましくは５秒未満であ
り、さらに好ましくは２秒未満である。薬物／ポリマー
溶液のこうした速やかな固化を達成するためには、噴霧
乾燥中に形成される液滴の大きさが、一般には直径が10
0μm未満であり、直径50μm未満であるのが好ましく、
そして直径25μm未満であるのがさらに好ましい。この
ようにして形成される固体粒子は、一般には直径が100
μm未満であり、好ましくは直径が50μm未満であり、さ
らに好ましくは直径が25μm未満である。

【００５２】固化の後、固体粉末を噴霧乾燥チャンバー
中に５〜50秒滞留させ、固体粉末から溶媒をさらに気化
させてもよい。溶媒が分散系中における薬物分子の移動
性を低下させるので、乾燥器を出るときの固体分散系の
最終的な溶媒濃度は低くなければならず、これによって
分散系の安定性が改良される。一般には、分散系の残留
溶媒含量は10重量％未満でなければならず、２重量％未
満であるのが好ましい。

【００５３】当業界に公知の方法（例えば、ローラーコ
ンパクション、流動床アグロメレーション、またはスプ
レーコーティング）を使用して分散系に後処理を施し
て、分散系を投与用に調製することができる。

【００５４】噴霧乾燥法と噴霧乾燥装置が、“Perry's
Chemical Engineers' Handbook, 第６版（R.H.Perry,
D.W.Green,およびJ.O.Maloney編集）McGraw-Hill Book
Co. 1984, p.20-54〜20-57”に記載されている。噴霧乾
燥法と装置に関するさらなる詳細が、Marshallによって
レビューされている（"Atomization and Spray-Dryin
g", Chem. Eng. Prog. Monogr. Series, 50[1954]2）。

【００５５】ＨＰＭＣＡＳ／薬物分散系を形成させるた
めに噴霧乾燥される溶液は、溶媒中に薬物とＨＰＭＣＡ
Ｓだけを含有していてもよい。一般には、溶液中におけ
る薬物対ＨＰＭＣＡＳの比は１：0.2〜１：100の範囲で
あり、好ましくは１：0.4〜１：20の範囲である。しか
しながら、薬物の用量が少ないときは（20mg以下）、薬
物対ＨＰＭＣＡＳの比は20より高くてもよい。噴霧乾燥
に適した溶媒は、本質的に薬物とＨＰＭＣＡＳが共通し
て溶解しうるような有機化合物である。溶媒は揮発性で
沸点が150℃以下であるのが好ましい。好ましい溶媒と
しては、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロパノール、およびブタノール等のアルコール
類；アセトン、メチルエチルケトン、およびメチルイソ
ブチルケトン等のケトン類；酢酸エチルや酢酸プロピル
等のエステル類；および他の種々の溶媒（例えば、アセ
トニトリル、塩化メチレン、トルエン、および１,１,１
−トリクロロエタン等）；がある。ジメチルアセトアミ
ドやジメチルスルホキシド等の、より低い揮発性の溶媒
も使用することができる。ポリマーとＨＰＭＣＡＳが充
分に溶解して噴霧乾燥プロセスを実施可能にする限り、
混合溶媒も使用することができる（水との混合物であっ
てもよい）。

【００５６】噴霧乾燥される溶液と噴霧乾燥により得ら
れる分散系は、安定性を高めるか、溶解を促進するか、
タブレット化を起こしやすくするか、あるいは分散のプ
ロセシングを容易にするような種々の添加剤を含有して
もよい。前述したように、このような添加剤の例として
は、界面活性剤、ｐＨ調節物質（例えば、酸、塩基、お
よび緩衝剤）、充填剤、崩壊剤、および結合剤などがあ
る。このような添加剤は、噴霧乾燥溶液中に溶解するか
又はスラリーとして懸濁するよう、噴霧乾燥溶液に直接
加えることができる。これとは別に、最終的な剤形の形
成を容易にするよう、このような添加剤を噴霧乾燥プロ
セスの後に加えてもよい。

【００５７】さらなる態様においては、本発明は、ＨＰ
ＭＣＡＳ分散組成物の性能を評価するための、そしてこ
れによって薬物を経口投与したときに薬物の良好なイン
ビボのバイオアベイラビリティをもたらすような分散組
成物の識別を可能にするためのインビトロ試験を提供す
る。model-fasted duodenal（ＭＦＤ）溶液に対する分
散系のインビトロ溶解は、インビボでの性能とバイオア
ベイラビリティの良好な目安となることが見いだされ
た。特に、分散系をＭＦＤ溶液に加え、これを攪拌して
溶解を促進させることによって、可能性ある分散系（a
candidate dispersion）を溶解試験に付すことができ
る。この試験においては、薬物がすべて溶解したときに
1.5倍以上の過飽和溶液が得られるよう、分散系の量を
選定する。薬物の最大過飽和濃度が、等量の非分散薬物
を含んだ対照標準組成物の平衡濃度を越える場合（少な
くとも1.5倍）、この分散系は本発明の範囲内である。
前述したように、比較用の組成物は便宜的に、非分散薬
物単独（例えば、結晶質または非晶質の平衡状態におけ
る高純度薬物）あるいは非分散薬物と試験組成物中のＨ
ＰＭＣＡＳの重量に等しい重量の不活性希釈剤との混合
物である。試験分散系で達成される薬物の過飽和濃度
が、平衡薬物濃度の少なくとも３倍となるのが好まし
く、少なくとも５倍となるのが最も好ましい。

【００５８】典型的な試験は、（１）充分な量の対照標
準組成物（一般には当該薬物単独）を溶解して平衡薬物
濃度を達成し；（２）充分な量の試験分散系を溶解して
最大過飽和薬物濃度を達成し；そして（３）この過飽和
濃度が平衡濃度の少なくとも1.5倍となるかどうか調べ
ることによって行うことができる。溶解薬物の濃度は通
常、溶液をサンプリングし、最大濃度が確認できるよう
濃度対時間をプロットすることによる時間の関数として
測定される。試験において誤った測定を引き起こすおそ
れのある薬物粒子を避けるために、試験溶液を濾過また
は遠心分離にて処理する。“溶解薬物”とは一般に、0.
45μmのシリンジフィルターを通過するような物質、あ
るいは遠心分離後に上澄み液中に残留する物質であると
されている。Scientific ResourcesからTitan^Rの商標で
市販されている13mm,0.45μmの二フッ化ポリビニリデン
シリンジフィルターを使用して、濾過を行うことができ
る。遠心分離は通常、この目的に適した遠心機を使用し
て、ポリプロピレン製のミクロ遠心分離管中で、13,000
Ｇで60秒遠心作用を加えることによって行われる。他の
類似の濾過法または遠心分離法も使用することができ、
有用な結果が得られる。例えば、他のタイプのミクロフ
ィルターを使用すると、上記のフィルターを使用して得
られる値よりやや高いか又はやや低い（±10〜40％）値
が得られるが、それでも適切な分散系の識別が可能であ
る。

【００５９】分散系の試験を、犬に対して次のように行
うことができる。

【００６０】前日から絶食させてあるビーグル犬（一般
にはｎ＝４〜６）に絶食状態または供給状態にて組成物
を投与し〔絶食状態：８時間後の血液サンプル採取まで
は食物を与えない；供給状態：試験組成物と対照標準
組成物を投与する直前に、14ｇの乾燥ドッグフードと８
ｇのオリーブを含んだミール（このミールは、高脂肪の
“ＦＤＡブレックファースト”をまねている）を与え
る〕、８時間後の血液サンプル採取後は規則に食料を供
給する。

【００６１】試験組成物と対照標準組成物は、水中また
は湿潤を促進するための0.2％水性ポリソルベート80中
での経口胃管栄養法（oral gavage）にしたがって、シ
リンジに取り付けたPE205チューブを介して投与する。
犬は、水への通常のアクセスで代謝ケージに戻る。これ
とは別に、カプセルまたは錠剤によって投与してもよい
が、但しこの場合は、試験組成物と対照標準組成物が、
ＨＰＭＣＡＳの存在または非存在以外は同一でなければ
ならない。

【００６２】血液サンプルは、20ゲージニードルの付い
た10mlの使い捨てシリンジを使用して、投与後0.5、
１、1.5、２、３、４、６、および８時間（ならびに場
合によっては12時間）にて頸静脈から採取する。サンプ
リングの間隔によってＴ_maxがブラケットされる（T_max
is bracketed）ような条件の場合は、また正確なＡＵＣ
が算出できるという条件の場合は、他のサンプリング時
間を適用することができる。ヘパリンを収容する清浄な
ガラス製培養管にサンプルを直ちに移す。室温にて3000
rpmで５分、サンプルを遠心分離する。5.25インチのパ
ストゥールピペットを使用して、血漿を清浄なガラス製
の１ドラムバイアルに移す。血漿サンプルをドライアイ
スで凍結させ、ＨＰＬＣによってアッセイするまで実験
室冷凍器中に貯蔵する。

【００６３】血漿薬物濃度または血清薬物濃度から、そ
れぞれの犬に対して典型的な薬物動力学パラメーター
（例えば、Ｃ_max、Ｔ_max、およびＡＵＣ）を算出し、試
験個体群に関して平均化する。

【００６４】ヒトに関してインビボにて分散系を次のよ
うに試験することができる。クロスオーバー設計にて、
４人以上の健康な被験者に対し、結晶質薬物（または、
薬物が結晶化しない場合は非晶質薬物）の懸濁液、また
は薬物／ＨＰＭＣＡＳ噴霧乾燥分散系の懸濁液を投与す
る。血液サンプルは、投与前および投与後の種々の時間
にて採取し、このときサンプリングの数とサンプリング
時間の時間分布は、Ｔ_maxをブラケットする（bracket）
よう、そしてＡＵＣの正確な測定が可能となるよう選定
する。血漿または血清中の薬物濃度が適切なアッセイに
よって測定され、これによってＣ_max、Ｔ_max、およびＡ
ＵＣが求められる。本発明の分散系は噴霧乾燥した薬物
／ＨＰＭＣＡＳ分散系であり、ある動物種に対して試験
すると、（ａ）結晶質薬物のみ（または、薬物が結晶
化しない場合は非晶質薬物）を投与した後に求められる
Ｃ_maxより1.25倍高い薬物Ｃ_maxを示すか、あるいは
（ｂ）結晶質薬物のみ（または、薬物が結晶化しない
場合は非晶質薬物）を投与した後に求められるＡＵＣよ
り1.25倍高い薬物ＡＵＣを示す。

【００６５】好ましい薬物／ＨＰＭＣＡＳ分散系は、上
記基準（ａ）と（ｂ）の両方を満たすような分散系であ
る。

【００６６】本発明の組成物は、薬物の経口投与に対し
種々の形態にて使用することができる。代表的な剤形
は、粉末もしくは顆粒（乾燥状態で経口採取できるし、
あるいは水を加えて元に戻してペースト、スラリー、懸
濁液、または溶液を形成させることもできる）、錠剤、
カプセル、またはピルである。種々の添加剤を本発明の
組成物と共に混合、粉砕、または粒状化して、上記の剤
形に適した物質に形成させることができる。有用と思わ
れる添加剤としては一般に、他のマトリックス材料もし
くは希釈剤、界面活性剤、薬物錯生成剤（drug complex
ing agent）もしくは可溶化剤、充填剤、崩壊剤、結合
剤、滑剤、およびｐＨ調節剤（例えば酸、塩基、または
緩衝剤）などがある。

【００６７】他のマトリックス材料、充填剤、または希
釈剤の例としては、ラクトース、マンニトール、キシリ
トール、微晶質セルロース、二リン酸カルシウム、およ
びスターチなどがある。

【００６８】界面活性剤の例としては、、ラウリル硫酸
ナトリウムやポリソルベート80などがある。

【００６９】薬物錯生成剤または可溶化剤の例として
は、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテ
ン、ゲンチシン酸、およびシクロデキストリンなどがあ
る。

【００７０】崩壊剤の例としては、ナトリウムスターチ
グリコレート、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム、メチルセルロース、および c
roscarmellose sodium などがある。

【００７１】結合剤の例としては、メチルセルロース、
微晶質セルロース、スターチ、およゴム（例えば、グア
ーゴムやトラガカントゴム）などがある。

【００７２】滑剤の例としては、ステアリン酸マグネシ
ウムやステアリン酸カルシウムなどがある。

【００７３】ｐＨ調節剤の例としては、クエン酸、酢
酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク
酸、およびリン酸等の酸；酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム、酸化カルシウム、酸化マグネシウム、リン酸三ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、およ
び水酸化アルミニウム等の塩基；ならびに、一般には
酸と前記酸の塩との混合物を含んだ緩衝剤；などがあ
る。このようなｐＨ調節剤の少なくとも１つの機能は、
薬物、マトリックスポリマー、またはこれら両方の溶解
速度を制御し、これによって溶解時における局所の薬物
濃度を制御することにある。幾つかの場合において、固
体非晶質薬物分散系が比較的遅く溶解するとき（例え
ば、60分未満ではなく60〜180分）、ある薬物に対する
ＭＳＳＣ値がより高くなるということが見いだされた。

【００７４】前述したように、添加剤は、固体非晶質分
散系の形成中でも形成後でも分散系中に配合することが
できる。

【００７５】上記の添加剤または賦形剤のほかに、本発
明の組成物を使用して経口剤形を調製する上で、当業者
に公知の従来の材料や方法を使用することも有用である
と思われる。

【００７６】本発明の他の特徴と実施態様は、以下に記
載の実施例によって明らかとなろう。これらの実施例は
本発明を例示するためのものであって、これらの実施例
によって本発明の範囲が限定されることはない。実施例
においては、ミニ噴霧乾燥器（図１にて概略的に示す）
とミクロ噴霧乾燥器（図２にて概略的に示す）を参照の
こと。これらの噴霧乾燥器は、NIROから市販の噴霧乾燥
器を、噴霧乾燥生成物の実験室規模の製造に適するサイ
ズに小型化したものである。

【００７７】実施例において、“mgA”は“milligram o
f active drug”（すなわち、化合物がイオン化可能で
ある場合は、塩でない遊離塩基または遊離酸）に対する
頭字語である。同様に、“μgA”は“microgram of act
ive drug”を意味する。

【００７８】図１に示すミニ噴霧乾燥器は、垂直に配向
したステンレス鋼パイプ10のトップキャップ（top ca
p）における噴霧器からなる。噴霧器は二流体ノズル（t
wo-fluid nozzle)（Spraying Systems Co. 1650フルイ
ドキャップおよび64エアーキャップ）であり、このとき
噴霧化用ガスは、100℃および15ｇ/分の流量にてライン
12を介してノズルに供給される窒素であり、噴霧乾燥し
ようとする試験溶液は、シリンジポンプ（Harvard Appa
ratus, Syringe Infusion Pump 22, 図示せず）を使用
して室温および1.0ｇ/分の流量にてライン14を介してノ
ズルに供給される。支持スクリーン（図示せず）の付い
たフィルターペーパー16をパイプのボトムエンドにクラ
ンプ止めして、固体噴霧乾燥物質を捕集し、窒素と気化
溶媒を放出する。

【００７９】図２に示すミクロ噴霧乾燥器は、水浴104
によって40℃に保持された減圧フラスコ100のトップに
おける噴霧器102からなる。噴霧器102は二流体ノズル
（NIROAeromatic, 内径2.7mmのエアーキャップ，内径1.
0mmのフルイドキャップ）であり、このとき噴霧化用ガ
スは、室温および20psiにてノズルに供給される窒素で
あり、薬物／ポリマー試験溶液106は、蠕動ポンプ108
（Masterflex, モデル 7553-60, ポンプヘッド #7013-2
0,および Norprene tubing #6404-13）を使用して40℃
および1.0ｇ/分の流量にてノズル102に供給される。固
体噴霧乾燥物質を捕集するために、微孔質セルロースの
抽出シンブル110（Whatman Filter Co.）が減圧トラッ
プ114中に据え付けられており、真空ポンプ116によって
システムを400ミリバールの減圧（真空計112によりモニ
ター）にして溶媒の蒸発を容易にする。

【００８０】実施例１ 133.0mgの［Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−５−クロロ−Ｎ−[２−
ヒドロキシ−３−(メトキシメチルアミノ)−３−オキソ
−１−(フェニルメチル）プロピル]−１−Ｈ−インドー
ル−２−カルボキサミド（下記の化合物１）、および6
7.0mgのＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ（Shin Etsu; 23.4％のメト
キシル、7.2％のヒドロキシプロピル、9.4％のアセチ
ル、および11.0％のスクシノイルを含有; ＭＷ＝8.0＊1
0⁴、Ｍｎ＝4.4＊10⁴）を10ｇのＨＰＬＣグレードのアセ
トン（Burdick & Jackson）中に溶解させることによっ
て、化合物とポリマーとを含んだ溶液を作製した。化合
物／ポリマー溶液を20mlのシリンジ中に入れ、次いでこ
れをシリンジポンプ中に挿入した。

【００８１】

【化１１】上記溶液を図１に示すミニ噴霧乾燥装置（本明細書では
“ミニ”噴霧乾燥器と呼ぶ）中に噴霧することによっ
て、溶液から溶媒を速やかに除去した。こうして得られ
た物質は、白色乾燥状態の実質的に非晶質の粉末であっ
た。

【００８２】実施例２本実施例では、“シリンジ／フィルター”法と呼ばれる
インビトロの溶解試験を開示する。この方法では、溶液
中の試験化合物の濃度を時間の関数として測定する。試
験溶液をシリンジ中に保持し、所定時間にてフィルター
を介してシリンジからサンプルを放出する。シリンジか
らサンプルを放出している間に、オーブン中に37℃で保
持されているホイール上でシリンジを回転（50rpm）さ
せる。

【００８３】7.5mgの実施例１の物質を、空で使い捨て
の10mlシリンジ（Aldrich, Fortuna）中に入れた。20GA
の皮下注射針をシリンジに付け、10mlの model-fasted
duodenal（ＭＦＤ）溶液を37℃にてシリンジ中に吸い込
んだ。ＭＦＤ溶液は、14.7mMのタウロコール酸ナトリウ
ム（Fluka）と2.8mMの１−パルミトイル−２−オレオイ
ル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Avanti Polar
Lipids）とを含有するリン酸塩緩衝剤処理塩水（phosp
hate-buffered saline solution）（82mMのＮａＣｌ，2
0mMのＮａ₂ＨＰＯ₄，47mMのＫＨ₂ＰＯ₄，ｐＨ6.5，290m
Osm/kg）で構成された。

【００８４】ＭＦＤ溶液は以下のような手順を使用して
調製した。100mlの丸底フラスコ中に0.788ｇのタウロコ
ール酸ナトリウムを秤量し、ＨＰＬＣグレードの5.0ml
の周囲温度メタノール（Burdick & Jackson）中に溶解
した。この溶液に、15.624ｇの１−パルミトイル−２−
オレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリンをクロ
ロホルム中に溶解して得られる溶液（Avanti Polar Lip
idsから20mg/ml溶液として供給されている）を加えた。
本混合物をボルテックスミキサー（Fisher Vortex Geni
e）によって充分に混合し、ロータリーエバポレーター
（Rotavapor RE121, Buchi）によって溶媒を速やかに除
去すると、フラスコを被覆している乾燥白色の表面分散
系（surface dispersion）が得られた。次いでこの表面
分散系を200mlの37℃リン酸塩緩衝剤処理塩水で元に戻
した。

【００８５】針を13mmで0.45μmの二フッ化ポリビニリ
デン製シリンジフィルター（Scientific Resources, Ti
tan）で置き換え、シリンジを30秒間激しく振盪した。3
0秒後、６滴の溶液を排出し、引き続き13滴のサンプル
を試験管に供給した。サンプルを取り出した後、シリン
ジ中に気泡を入れてその後のミキシングをしやすくする
ようシリンジプランジャーを引き込み、シリンジを再び
37℃オーブン中の回転ホイール上に置いた。60/40−ア
セトニトリル中1.7重量％アスコルビン酸アンモニウム
（60/40- 1.7wt% ammonium ascorbare in acetonitril
e）を含有する溶液でサンプルを１：１に希釈し、ＨＰ
ＬＣによって化合物の濃度を分析した（ヒューレットパ
ッカード 1090HPLC，Phenomenex Ultracarb ODS20分析
用カラム，ダイオードアレイ分光光度計を使用して215n
mにて吸光度を測定）。37℃に温度制御したボックス中
においてホイール上で50rpmにて回転させることによっ
て、シリンジ中の残留溶液を混合した。

【００８６】前述のように、サンプルを５分、30分、60
分、および180分後に採取して分析し、化合物の濃度を
算出した。経過時間（実施例１の固体物質を水溶液と最
初に混合するときが時間＝０である）の関数としての濾
液中の化合物の濃度は、５分にて17μgA/ml、10分にて7
0μgA/ml、30分にて120μgA/ml、60分にて127μgA/ml、
および180分にて135μgA/ml、ならびに1200分にて38μg
A/ml（表Ｉの実施例９を参照）であることがわかった。
この結果から、ＨＰＭＣＡＳ／化合物１の固体非晶質分
散系が溶解媒体中に高濃度の溶解化合物を生成すること
（９μgA/mlという平衡溶解度より少なくとも12倍高
い）、またこの過飽和濃度が少なくとも180分保持され
ることがわかった。結晶質化合物を粉砕し、同じ溶解試
験に付したところ、10μgA/mlという化合物１の最大濃
度が得られた（比較例１を参照）。実施例全体を通じ
て、粉砕物質とは、乳鉢と乳棒を使用して手で60秒軽く
粉砕して得られる物質を意味している。

【００８７】実施例３本実施例では、“遠心分離”法と呼ばれるインビトロの
溶解試験を開示する。この方法は、化合物対ポリマーの
比が１：１となるよう化合物１の濃度を２〜66.5mg減少
させたこと（表Ｉの実施例７を参照）以外は、実施例１
の場合と本質的に同じ方法によって作製された物質の溶
解を試験するために使用した。

【００８８】37℃に温度制御されたボックス中にて、実
施例１からの固体生成物1.8mgを空のミクロ遠心分離管
（ポリプロピレン、Sorenson Bioscience Inc.）中に正
確に秤量した。溶液中における化合物の理論的な最大濃
度（例えば、全ての化合物が溶解した場合）は383μgA/
mlであった〔1.8mg分散系(1000μg/１mg)(0.5μg化合物
/μg分散系)(0.764化合物アッセイ)/1.8ml＝393μgA/m
l〕。この値は理論最大過飽和濃度と呼ばれ、理論ＭＳ
ＳＣと略記される。14.7mMのタウロコール酸ナトリウム
（Fluka）と2.8mMの１−パルミトイル−２−オレオイル
−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（Avanti Polar L
ipids）とを含有する1.8mlの37℃リン酸塩緩衝剤処理塩
水（8.2mMのＮａＣｌ，1.1mMのＮａ₂ＨＰＯ₄，4.7mMの
ＫＨ₂ＰＯ₄，ｐＨ6.5，290mOsm/kg）を遠心分離管に加
えた。遠心分離管を閉じ、タイマーをスタートした。次
いでボルテックスミキサー（Fisher Vortex Genie 2）
により、管を最高速度で60秒連続的に混合した。管を遠
心分離機械（Marathon, Model Micro A）に移し、６分
間静置し、次いで13,000Ｇで60秒間遠心分離した。タイ
マーをスタートさせてから10分後に、遠心分離管中の固
体を含まない上澄み液からピペット（Gilson Pipetman
P-100）によって25μLのサンプルを取り出した。ボルテ
ックスミキサーにより30秒連続的にミキシングすること
によって、遠心分離管中の固体を再び懸濁した。遠心分
離管を遠心分離機に戻し、次のサンプルを採取するまで
静置した。各サンプルを遠心分離し、サンプリングし、
そして上記のように再懸濁した。各サンプルを、60/40
1.7重量％のアスコルビン酸アンモニウム/アセトニトリ
ルを含有する溶液で各サンプルを１：１に希釈し、ＨＰ
ＬＣ（ヒューレットパッカード 1090HPLC，Phenomenex
Ultracarb ODS20分析用カラム，ダイオードアレイ分光
光度計を使用して215nmにて吸光度を測定）によって化
合物の濃度を測定した。前述のように、サンプルを10
分、30分、60分、180分、および1,200分後に後に採取し
て分析し、化合物の濃度を算出した。上記時間に対する
上澄み液中の化合物の濃度はそれぞれ、96、121、118、
125、および40μgA/mlであった。組成物と性能のデータ
が、実施例７として表Ｉにまとめてある。観察された最
大の化合物濃度（125μgA/ml）は化合物の最大過飽和濃
度と呼ばれ、ＭＳＳＣと略記される。

【００８９】

【表１】実施例４ 200.0mgの［Ｒ−(Ｒ＊,Ｓ＊)]−５−クロロ−Ｎ−[２−
ヒドロキシ−３−(メトキシメチルアミノ)−３−オキソ
−１−(フェニルメチル）プロピル]−１−Ｈ−インドー
ル−２−カルボキサミド（化合物１）、および1.8ｇの
ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦ（Shin Etsu; 23.4％のメトキシ
ル、7.2％のヒドロキシプロピル、9.4％のアセチル、お
よび11.0％のスクシノイルを含有; ＭＷ＝8.0＊10⁴、Ｍ
ｎ＝4.4＊10⁴）を118ｇのＨＰＬＣグレードのアセトン
（Burdich & Jackson）中に溶解させることによって、
化合物とポリマーとを含んだ溶液を作製した。次いで、
化合物／ポリマー溶液を噴霧乾燥した。

【００９０】上記溶液を図２に示す噴霧乾燥装置（“ミ
クロ”噴霧乾燥器）中に噴霧することによって、溶液か
ら溶媒を速やかに除去した。こうして得られた物質は、
白色乾燥状態の実質的に非晶質の粉末であった。

【００９１】実施例５〜14 本発明を例示している化合物１の噴霧乾燥分散系を、表
Ｉに示されていること以外は、実施例１（ミニ噴霧乾燥
器）または実施例４（ミクロ噴霧乾燥器）に記載のよう
に作製した。分散系を表Ｉに記載の条件にて、実施例２
または３に記載の方法にしたがって試験した。得られた
結果を表Ｉに示す。

【００９２】比較例Ｃ１〜Ｃ４化合物１の従来の形態に比べたときの、本発明による分
散系のより優れた溶解性を明らかにするために、化合物
１について以下のような試験を行った。４種の物質に関
して、実施例２に記載のシリンジ/フィルター試験を使
用して溶解試験を行った：１）粉砕結晶質化合物単独
（比較例Ｃ１とＣ２）、２）化合物１とＰＶＡＰとの固
体噴霧乾燥分散系（比較例Ｃ２）、３）化合物１とＨＰ
ＭＣＰとの固体噴霧乾燥分散系（比較例Ｃ３）、および
４）化合物１とＰＶＰとの固体噴霧乾燥分散系（比較例
Ｃ４）。各物資の組成および溶解試験の結果が表IIにま
とめられており、表Ｉの実施例５〜14と比較することに
よって以下のような知見が得られる。ＨＰＭＣＡＳ分散
系はいずれも、溶解化合物の濃度（80〜520μgA/ml）が
結晶質化合物単独の濃度（10μgA/ml）よりはるかに高
いことを示しており、また1200分後の化合物濃度は20〜
520μgA/mlであって、平衡溶解度（すなわち、８〜10μ
gA/ml）の少なくとも２倍であった。さらに、ＨＰＭＣ
ＡＳ以外のマトリックスポリマー（ＰＶＡＰ、ＨＰＭＣ
Ｐ、ＰＶＰ）を含んだ分散系は過飽和状態を示すけれど
も、この過飽和状態は、ＨＰＭＣＡＳの場合ほどにはう
まく保持されない〔Ｃ₁₂₀₀値は平衡溶解度にほぼ等しい
が（９〜13μgA/ml）、ＨＰＭＣＡＳ分散系に対するＣ
₁₂₀₀値は一般に40〜520μgA/mlである〕、ということが
わかる。

【００９３】

【表２】実施例15 本実施例においては、約0.5〜1.0ｇ/分の割合で分散系
を生成する比較的大形のの噴霧乾燥器を使用して、化合
物１の固体非晶質分散系を作製した。６ｇの化合物１と
３ｇのＨＰＭＣＡＳ−ＭＦを600ｇのアセトン中に溶解
することによって、化合物／ポリマー溶液を調製した。
この化合物／ポリマー溶液を圧力容器中に配置した。こ
の圧力容器により、化合物／ポリマー溶液が、制御され
た速度で市販の噴霧乾燥器（Mobile Minor Hi-Tec for
Non-Aqueous Feed Spray Dryer,デンマーク、ソバーグ
のNIRO A/Sにより製造）に供給される。

【００９４】Niro噴霧乾燥器は、乾燥チャンバーの頂部
にはまる噴霧器からなる。この噴霧器は二流体ノズルで
ある。噴霧用ガスは、180ｇ/分の流量でノズルに供給さ
れる窒素であった。上記の化合物／ポリマー溶液は、室
温にて45ｇ/分の割合でノズルに供給した。乾燥用ガス
は、二流体ノズルを取り囲んでいる入口ダクトを介して
乾燥チャンバーに供給した。乾燥用ガスは120℃に加熱
した窒素であり、1500ｓ/分にて乾燥チャンバーに供給
した。噴霧乾燥した物質を、移送ダクトを介して乾燥用
ガスと一緒にチャンバーから出してサイクロンに送っ
た。サイクロンの頂部には、窒素と気化した溶媒の排出
を可能にする排気口が付いている。噴霧乾燥した物質を
キャニスター中に捕集した。得られた物質は、白色乾燥
状態で実質的に非晶質の粉末であった。

【００９５】この分散系を、実施例２に記載の方法を使
用して試験した。化合物１の理論最大濃度（全て溶解し
た場合）が500μgA/mlとなるよう、本試験においては充
分な量の分散系を使用した。観察された化合物１の最大
濃度は137μgA/mlであった。試験開始後90分においては
化合物１の濃度は130μgA/mlであり、1200分においては
22μgA/mlであった。これらの結果を表Ｉの実施例９に
対する結果と比較すると、大形の噴霧乾燥器により作製
した分散系の性能が、“ミニ”噴霧乾燥器で作製したも
のと同等であることがわかる。

【００９６】実施例16〜18 本発明の例示となる化合物２〔３,５−ジメチル−４−
(３'−ペントキシ)−２−(２',４',６'−トリメチルフ
ェノキシ）ピリジン、構造は下記に示す〕の噴霧乾燥分
散系を、表IIIに記載の条件以外は実施例１（ミニ噴霧
乾燥器）に記載の手順にしたがって作製した。得られた
分散系を、実施例３に記載の方法および表IIIに記載の
条件にて試験した。結果を表IIIに示す。

【００９７】

【化１２】

【表３】比較例Ｃ５とＣ６結晶質形態の化合物２単独、または結晶質形態の化合物
２をＨＰＭＣＡＳと共に単に手で粉砕（実施例２に記載
のように）して得られる物質についての以下の試験は、
表IIIにおける実施例16〜18に対する比較のためのもの
である。物質の組成と溶解試験の結果を表IVに示す。Ｈ
ＰＭＣＡＳ分散系では、結晶質化合物の場合〔単独であ
ろうと、ＨＰＭＣＡＳ中への混合（分散されていない）
であろうと〕に比べてはるかに高い化合物濃度が達成さ
れた。このことは、結晶質化合物をＨＰＭＣＡＳと共に
粉砕するのではなく、本発明にしたがって化合物をＨＰ
ＭＣＡＳ中に非晶質形態にて分散させて、長時間にわた
って保持される高レベルの過飽和を達成させるべきであ
る、ということを示している。

【００９８】

【表４】実施例19〜22 本発明の例示となる化合物３〔５−(２−(４−(３−ベ
ンズイソチアゾリル)−ピペラジニル）エチル)−６−ク
ロロオキシインドール（ジプラシドン）、構造は下記に
示す〕の噴霧乾燥分散系を、表Ｖに記載の条件以外は実
施例１（ミニ噴霧乾燥器）に記載の手順にしたがって作
製した。得られた分散系を、実施例３に記載の方法およ
び表Ｖに記載の条件にて試験した。結果を表Ｖに示す。

【００９９】

【化１３】

【表５】比較例Ｃ７とＣ８結晶質形態の化合物３単独、および結晶質形態の化合物
３をＨＰＭＣＡＳと共に粉砕（実施例２に記載のよう
に）して得られる物質についての以下の試験は、表Ｖに
おける実施例19〜22に対する比較のためのものである。
物質の組成と溶解試験の結果を表VIに示す。ＨＰＭＣＡ
Ｓ分散系では、結晶質化合物の場合〔単独であろうと、
ＨＰＭＣＡＳとの手による粉砕であろうと〕よりかなり
高い化合物濃度が達成された。このことは、本発明の組
成物の性能が優れていること、および化合物を非晶質形
態にてＨＰＭＣＡＳ中に分散することが重要であること
を示している。表５に示されている結果はさらに、化合
物３の分散系では、ＨＰＭＣＡＳ−ＭＦやＨＰＭＣＡＳ
−ＬＦに比べて、ＨＰＭＣＡＳ−ＨＦがより高い化合物
濃度（Ｃ₉₀値を比較）を保持することを示している。

【０１００】

【表６】実施例23 10ｇの化合物３と90ｇのＨＰＭＣＡＳを2400ｇのメタノ
ール中に溶解することによって、化合物３の分散系を作
製した。実施例15に記載のNiro噴霧乾燥器を使用して、
この化合物／ポリマー溶液を噴霧乾燥した。化合物／ポ
リマー溶液を、室温にて25ｇ/分の流量で二流体ノズル
に供給した。他の全ての条件は、実施例15に記載の条件
と同じであった。

【０１０１】実施例３に記載の方法（“遠心分離”法）
を使用してこの分散系を試験した。化合物が全て溶解し
たときに化合物３の濃度が200μgA/mlとなるよう、充分
な量の分散系を試験した。観察された最大化合物濃度
（Ｃ_max）は107μgA/mlであった。90分後と1200分後の
化合物濃度はそれぞれ、60μgA/mlおよび32μgA/mlであ
った。

【０１０２】実施例24 本発明の分散系（噴霧乾燥）の性能と、ゆっくりした溶
媒の蒸発によって従来法で作製した系の性能とを以下の
ように比較した。0.2重量％の化合物３と1.8重量％のＨ
ＰＭＣＡＳ−ＨＦをメタノール（USP/NFグレード）中に
含んだ500ｇの化合物／ポリマー溶液から、Niro噴霧乾
燥器および実施例23に記載の手順を使用して本発明の分
散系（実施例24）を作製した。5.8ｇの噴霧乾燥分散系
が回収された。

【０１０３】比較例Ｃ９とＣ10 従来の分散系（比較例Ｃ９）を以下のように作製した。
実施例24において使用したのと同じ組成の100ｇの化合
物／ポリマー溶液を、500mlの丸底フラスコ中に入れ
た。減圧にて40℃で、ロータリーエバポレーターを使用
して溶液から溶媒を除去した。30分後に物質は乾燥した
ようであり、物質をフラスコからこすり落とした。これ
を減圧下に数時間静置して、微量の溶媒を除去した。1.
8ｇの従来型分散系が回収された。

【０１０４】上記２つの分散系（実施例24と比較例Ｃ
９）と結晶質化合物（比較例Ｃ10）を、実施例３に記載
の遠心分離法を使用して試験した。本試験の結果を表VI
Iに示す。噴霧乾燥によって作製した分散系の性能は、
従来のロータリーエバポレーションによって作製した分
散系よりはるかに優れていた。

【０１０５】

【表７】実施例25〜27 本発明の例示となる化合物４〔グリセオフルビン、７−
クロロ−４,６−ジメトキシ−クマラン−３−オン−２
−スピロ−１'−(２'−メトキシ−６'−メチルシクロヘ
キセ−２'−エン−４'−オン）、構造は下記に示す〕の
噴霧乾燥分散系を、表VIIIに記載の条件以外は実施例４
（ミクロ噴霧乾燥器）に記載の手順にしたがって作製し
た。得られた分散系を、実施例２に記載の方法および表
VIIIに記載の条件にて試験した。結果を表VIIIに示す。

【０１０６】

【化１４】

【表８】比較例Ｃ11 本比較例は、表VIIIの実施例25〜27との比較のために、
表IXにおいて結晶質形態での化合物４の溶解試験の結果
を示す。ＨＰＭＣＡＳ分散系では、結晶質化合物単独の
場合よりはるかに高い化合物濃度が達成される。

【０１０７】

【表９】実施例28 本発明の例示となる化合物５〔ニフェジピン、１,４−
ジヒドロ−２,６−ジメチル−４−(２−ニトロフェニ
ル)−３,５−ピリジンカルボン酸ジメチルエーテル、構
造は下記に示す〕の噴霧乾燥分散系を、表Ｘに記載の条
件以外は実施例４（ミクロ噴霧乾燥器）に記載の手順に
したがって作製した。得られた分散系を、実施例２に記
載の方法および表Ｘに記載の条件にて試験した。結果を
表Ｘに示す。

【０１０８】

【化１５】

【表１０】比較例Ｃ12 本比較例は、実施例28との比較のために、表XIにおいて
結晶質形態での化合物５の溶解試験の結果を示す。ＨＰ
ＭＣＡＳ分散系では、結晶質化合物単独の場合よりはる
かに高い化合物濃度が達成され、1200分にわたって維持
される。

【０１０９】

【表１１】実施例29および比較例Ｃ13とC14 本発明による化合物６〔５,５−ジフェニルヒダントイ
ン（フェニトイン）、構造を下記に示す〕とＨＰＭＣＡ
Ｓとの分散系（噴霧乾燥）の性能と、ゆっくりした溶媒
の蒸発によって従来法で作製した系の性能とを以下のよ
うに比較した。0.10重量％の化合物６（アルドリッチ）
0.90重量％のＨＰＭＣＡＳ−ＨＦ（Shin-Etsu）をアセ
トン（HPLCグレード）中に溶解することによって得られ
た720ｇの化合物／ポリマー溶液から、本発明の分散系
（実施例29）を作製した。この化合物／ポリマー溶液
を、Niro噴霧乾燥器と実施例23に記載の手順を使用して
噴霧乾燥した。6.8ｇの噴霧乾燥分散系が回収された。

【０１１０】実施例29において使用したのと同じ組成の
90ｇの化合物／ポリマー溶液から、溶媒を30℃にて溶媒
を蒸発させたこと以外は、比較例Ｃ９に記載の手順を使
用して従来型の分散系（比較例Ｃ13）を作製した。30分
後、生成物が固体ケークとしてフラスコの表面を覆い、
これをフラスコからこすり落とした。0.9ｇの生成物が
回収された。

【０１１１】上記の２つの分散系（実施例29と比較例Ｃ
13）と結晶質化合物（比較例Ｃ14）を、実施例３に記載
の遠心分離法を使用して試験した。試験の結果を表XII
に示す。

【０１１２】これらの結果から明らかにわかるように、
溶解の最初の40分にわたって、本発明の分散系は、結晶
質化合物（比較例Ｃ14）または従来型分散系（比較例Ｃ
13）よりかなり高い化合物濃度を達成する。

【０１１３】

【化１６】

【表１２】実施例30および比較例Ｃ15 本発明の例示となる化合物７〔（＋)−Ｎ−{３−[３−
(４−フルオロフェノキシ）フェニル]−２−シクロペン
テン−１−イル}−Ｎ−ヒドロキシウレア、構造を下記
に示す〕の噴霧乾燥分散系を、XIIIに記載の条件以外は
実施例１（ミニ噴霧乾燥器）に記載の手順にしたがって
作製した。この分散系ならびに結晶質化合物７を、表XI
IIに記載の条件にて実施例３に記載の方法にしたがって
試験した。得られた結果を表XIIIに示す。化合物７の観
察された濃度は、結晶質化合物より分散系のほうがはる
かに高かった。

【０１１４】

【化１７】

【表１３】実施例31および比較例Ｃ16 本発明の例示となる化合物８〔［３,６−ジメチル−２
−(２,４,６−トリメチル−フェノキシ)−ピリジン−４
−イル]−(１−エチル−プロピル)−アミン、構造を下
記に示す〕の噴霧乾燥分散系を、XIVに記載の条件以外
は実施例１（ミニ噴霧乾燥器）に記載の手順にしたがっ
て作製した。この分散系ならびに結晶質化合物８（比較
例Ｃ16）を、表XIVに記載の条件にて実施例３に記載の
方法にしたがって試験した。得られた結果を表XIVに示
す。化合物８の観察された濃度は、結晶質化合物より分
散系のほうがはるかに高かった。

【０１１５】

【化１８】

【表１４】実施例32および比較例Ｃ17 本発明の例示となる化合物９〔１Ｈ−インドール−２−
カルボキサミド，５−クロロ−Ｎ−[３−(３,４−ジヒ
ドロキシ−１−ピロリジニル)−２−ヒドロキシ−３−
オキソ−１−(フェニルメチル)プロピル]−，[Ｒ−[Ｒ
＊,Ｓ＊−(シス)]]−〕の噴霧乾燥分散系を、XVに記載
の条件以外は実施例１（ミニ噴霧乾燥器）に記載の手順
にしたがって作製した。この分散系ならびに結晶質化合
物９（比較例Ｃ17）を、表XVに記載の条件にて実施例３
に記載の方法にしたがって試験した。得られた結果を表
XVに示す。化合物９の観察された濃度は、結晶質化合物
より分散系のほうがはるかに高かった。

【０１１６】

【化１９】

【表１５】実施例33 本実施例では、化合物１とＨＰＭＣＡＳとの噴霧乾燥分
散系をビーグル犬に経口投与すると、本分散系が、結晶
質化合物１の水性懸濁液を投与した後に観察されるより
高い全身性の化合物暴露（Ｃ_maxおよびＡＵＣ）をもた
らす、ということを示す。下記のような配合物を経口投
与した。

【０１１７】配合物Ａ： 0.5％メチルセルロース中結
晶質化合物の水性懸濁液。２ml/kgにて５mgA/kgで投
与。

【０１１８】配合物Ｂ：化合物１をポリエチレングリ
コール−400（PEG−400）中に10mgA/mkにて溶解して得
られる溶液。１ml/kgにて10mg/kgを投与。

【０１１９】配合物Ｃ：２％ポリソルベート80中化合
物１/ＨＰＭＣＡＳ〔１:１（w/w）〕噴霧乾燥分散系の
2.5mgA/mlでの水性懸濁液。２ml/kgにて3.7mgA/kgで投
与。

【０１２０】配合物Ｄ： 53.1mgAの化合物１を１:１
（w/w）の化合物１/ＨＰＭＣＡＳ噴霧乾燥分散液として
含有するカプセル（サイズ＃２）。カプセルの充填組成
を表XVIに示す。

【０１２１】配合物Ｅ： 200mgAの化合物１を２:１（w
/w）の化合物１/ＨＰＭＣＡＳ噴霧乾燥分散液として含
有するカプセル（サイズ＃０）。カプセルの充填組成を
表XVIに示す。

【０１２２】配合物Ｆ： 200mgAの化合物１を２:１（w
/w）の化合物１/ＨＰＭＣＡＳ噴霧乾燥分散液として含
有するカプセル（サイズ＃０）。カプセルの充填組成を
表XVIに示す。

【０１２３】一晩の絶食の後に、あるいは14ｇの乾燥ド
ッグフード、８ｇのオリーブ油、および50mlの水で構成
される餌を与えた後に犬に投与した。投与前ならびに投
与後0.17、0.5、１、２、４、７、10、24、32、および4
8時間にて、頸静脈から血液（３ml）を採取した。100μ
lの血漿サンプルに、５mlのメチル−tert−ブチルエー
テル（ＭＴＢＥ）と1mlの500mM炭酸ナトリウム緩衝液を
加え、渦状に１分攪拌し、次いで５分遠心分離した。サ
ンプルの水性部分をドライアイス/アセトン浴中で凍結
させ、ＭＴＢＥ層をデカントし、ボルテックスエバポレ
ーター中55℃でＭＴＢＥを蒸発させた。45％のアセトニ
トリルと55％のＮａＨ₂ＰＯ₄（50mM）/トリエチルアミ
ン（30mM）（pH３）とで構成される75μlの移動相（mob
ile phase）でサンプルを再形成した。Waters Nova-Pak
Ｃ-18カラム（3.9mm×150mm）とＣ18/5ｕガードカラム
を使用し、26℃の温度および１ml/分の流量にてＨＰＬ
Ｃにより分析を行った。検出は蛍光発光法にしたがって
行った（励起波長290nm；発光波長348nm）。

【０１２４】薬物動力学的データを表XVIIに示す。Ｃ
_maxは、血漿化合物１の観察された最大濃度（maximum o
bserved plasma Compound１ concentration）であり、
それぞれの配合物を投与した犬の数に関して平均化され
ている。ＡＵＣ(₀−ｉｎｆ)は、血漿化合物１の濃度vs
時間の曲線における下側の平均面積である。

【０１２５】これらのデータは、化合物１/ＨＰＭＣＡ
Ｓ噴霧乾燥分散系をビーグル犬に経口投与すると、本分
散系が、結晶質化合物１の水性懸濁液を投与した後に観
察されるより高い全身性の化合物暴露をもたらす、とい
うことを示している。

【０１２６】

【表１６】

【表１７】実施例34 本実施例では、ジプラシドン/ＨＰＭＣＡＳの噴霧乾燥
分散系を犬に投与すると、結晶質のジプラシドンを投与
した後に観察される場合より高い全身性のジプラシドン
暴露が得られることを示す。全身性暴露は、血漿のジプ
ラシドン濃度vs時間の曲線における下側の面積として測
定される。２つの場合に関して、一晩絶食させた後に、
５匹のビーグル犬に20mgAのジプラシドンを（ａ）ＨＰ
ＭＣＡＳ−ＭＦ/ジプラシドン（９:１）噴霧乾燥分散系
を含有したカプセルにて、あるいは（ｂ）結晶質ジプラ
シドンの粉末配合物を含有したカプセル（ジプラシドン
塩酸塩30.2％、含水ラクトース58.6％、プレゼラチン化
スターチ10％、ステアリン酸マグネシウム1.25％）にて
投与した。カプセルを投与した後に、50mlの水をチュー
ブを介して与えた。投与後８時間までは、水と食物を与
えなかった。

【０１２７】投与前、ならびに投与後0.5、１、1.5、
２、３、４、６、および８時間にて、血液サンプルを採
取し、血漿を採取した。ＨＰＬＣアッセイを使用して、
ジプラシドンの濃度を調べた。移動相は40/60のＮａＨ₂
ＰＯ₄（0.005M）/アセトニトリルから構成され、カラム
はＣＮ−クロメガカラム（CN-Chromega Column）、５
ｕ、ＣＮ＋ＮＰ、25cm×4.6mm（ES Industries）であっ
た。流量は1.5ml/分であり、検出は315nmにて行った。

【０１２８】結晶質のジプラシドンを含有するカプセル
の場合、観察された平均のＡＵＣ(0-inf)は561.6ngxhr/
mlであった。ジプラシドン/ＨＰＭＣＡＳを含有するカ
プセルの場合、平均のＡＵＣは1056ngxhr/mlであった。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、実施例に対して使用されるミニ噴霧乾
燥装置の概略図である。

【図２】図２は、実施例に対して使用されるミクロ噴霧
乾燥装置の概略図である。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 (72)発明者ジェームズ・アラン・シュライバー・ナイティンゲイルアメリカ合衆国オレゴン州97701，ベンド, サンタ・クルーズ・レイン 62900

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】難水溶性の薬物とＨＰＭＣＡＳとを含ん
でいて、等量の非分散薬物を含んだ対照標準組成物より
少なくとも1.5倍高い前記薬物の最大濃度を使用環境に
おいてもたらすような噴霧乾燥固体分散系、を含む組成
物。
【請求項２】前記薬物が100より大きい用量対水性溶
解度比を有する、請求項１記載の組成物。
【請求項３】前記薬物が、非分散状態のときは結晶質
である、請求項１記載の組成物。
【請求項４】前記薬物が、非分散状態のときは非晶質
である、請求項１記載の組成物。
【請求項５】前記使用環境が胃腸管である、請求項１
記載の組成物。
【請求項６】前記使用環境がＭＦＤである、請求項１
記載の組成物。
【請求項７】難溶解性の薬物とＨＰＭＣＡＳとを含ん
でいて、等量の非分散薬物を含んだ対照標準組成物によ
って示される平衡濃度より少なくとも1.5倍高い最大過
飽和濃度をＭＦＤにおいて示すような噴霧乾燥固体分散
系、を含む組成物。
【請求項８】前記薬物が100より大きい用量対水性溶
解度比を有する、請求項７記載の組成物。
【請求項９】前記薬物が、非分散状態のときは結晶質
である、請求項７記載の組成物。
【請求項１０】前記薬物が、非分散状態のときは非晶質
である、請求項７記載の組成物。
【請求項１１】難水溶性の薬物とＨＰＭＣＡＳとを含
んでいて、等量の非分散薬物を含んだ対照標準組成物よ
り少なくとも1.25倍高い観察血中薬物最大濃度
（Ｃ_max）をインビボにてもたらすような噴霧乾燥固体
分散系、を含む組成物。
【請求項１２】前記薬物が、非分散状態のときは結晶
質である、請求項11記載の組成物。
【請求項１３】前記薬物が、非分散状態のときは非晶
質である、請求項11記載の組成物。
【請求項１４】前記薬物が100より大きい用量対水性
溶解度比を有する、請求項11記載の組成物。
【請求項１５】難水溶性の薬物とＨＰＭＣＡＳとを含
んでいて、等量の非分散薬物を含んだ対照標準組成物よ
り少なくとも1.25倍高いＡＵＣをインビボにてもたらす
ような噴霧乾燥固体分散系、を含む組成物。
【請求項１６】前記薬物が、非分散状態のときは結晶
質である、請求項15記載の組成物。
【請求項１７】前記薬物が、非分散状態のときは非晶
質である、請求項15記載の組成物。
【請求項１８】前記薬物が100より大きい用量対水性
溶解度比を有する、請求項15記載の組成物。
【請求項１９】Ａ．（ｉ）ＨＰＭＣＡＳ、（ii）難
水溶性の薬物、および（iii）（ｉ）と（ii）が溶解
する溶媒、を含んだ溶液を形成させる工程；およびＢ．前記溶液を噴霧乾燥し、これによって100μm未満
の平均粒径を有する噴霧乾燥粒子を形成させる工程；を含む、噴霧乾燥固体分散系の製造法。
【請求項２０】前記溶媒中の薬物の濃度が溶媒100ｇ
中20ｇ未満である、請求項19記載の製造法。
【請求項２１】前記噴霧乾燥を、液滴が20秒未満で固
化するような条件下で行う、請求項19記載の製造法。
【請求項２２】ＭＦＤ中の薬物の濃度が、最大過飽和
濃度に達した後に、15分間にわたって最大過飽和濃度の
25％以上に低下する、請求項１記載の組成物。
【請求項２３】前記分散系が、直径100μm未満の粒子
の形態をとっている、請求項１記載の組成物。
【請求項２４】前記分散系が、直径100μm未満の粒子
の形態をとっている、請求項７記載の組成物。
【請求項２５】前記分散系が、直径100μm未満の粒子
の形態をとっている、請求項11記載の組成物。
【請求項２６】前記分散系が、直径100μm未満の粒子
の形態をとっている、請求項15記載の組成物。
【請求項２７】薬物対ＨＰＭＣＡＳの重量比が１/0.2
〜１/100である、請求項１記載の組成物。
【請求項２８】前記化合物がグリコーゲンホスホリラ
ーゼ阻害薬である、請求項１、７、11、または15に記載
の組成物。
【請求項２９】前記化合物が【化１】または本化合物の医薬用として許容しうる塩である、請
求項１、７、11、または15に記載の組成物。
【請求項３０】前記化合物が【化２】または本化合物の医薬用として許容しうる塩である、請
求項１、７、11、または15に記載の組成物。
【請求項３１】前記化合物が５−リポキシゲナーゼ阻
害薬である、請求項１、７、11、または15に記載の組成
物。
【請求項３２】前記化合物が【化３】または本化合物の医薬用として許容しうる塩である、請
求項１、７、11、または15に記載の組成物。
【請求項３３】前記化合物がＣＲＨ阻害薬である、請
求項１、７、11、または15に記載の組成物。
【請求項３４】前記化合物が【化４】または本化合物の医薬用として許容しうる塩である、請
求項１、７、11、または15に記載の組成物。
【請求項３５】前記化合物が【化５】または本化合物の医薬用として許容しうる塩である、請
求項１、７、11、または15に記載の組成物。
【請求項３６】前記化合物が抗精神病薬である、請求
項１、７、11、または15に記載の組成物。
【請求項３７】前記化合物がジプラシドンである、請
求項１、７、11、または15に記載の組成物。
【請求項３８】前記化合物がグリセオフルビン、ニフ
ェジピン、およびフェニトインから選ばれる、請求項
１、７、11、または15に記載の組成物。