CN117298101A - 提高spd1027药用盐型表观溶解度和生物利用度的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，涉及提高SPD1027药用盐型表观溶解度和生物利用度的药物组合物及其制备方法和应用；将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶于有机溶剂，制备药用辅料溶液；有机溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合溶剂，二氯甲烷与乙醇的体积比为1:1；将SPD1027药用盐溶于药用辅料溶液，制备混合溶液；将混合溶液通过静电纺丝法进行干燥，制备得到药物组合物；该组合物可显著提高SPD1027药用盐型的表观溶解度和口服生物利用度，降低给药剂量，用于肿瘤免疫治疗；本发明制备工艺简单高效，回收率高，具有较好的应用价值。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及提高SPD1027药用盐型表观溶解度和生物利用度的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
免疫检查点是指免疫系统中通过共刺激或共抑制信号来调控T细胞免疫应答强度以维持自身免疫耐受的信号通路。在肿瘤免疫治疗中，免疫检查点抑制剂用于解除针对肿瘤细胞的免疫抑制。其中程序性细胞死亡受体-1/程序性细胞死亡配体-1(PD-1/PD-L1)是当前研究较为广泛的肿瘤免疫治疗靶点之一。目前已上市用于PD-1/PD-L1免疫疗法的药物均为单克隆抗体，而在研的小分子抑制剂多达几十种。与大分子单抗相比，小分子化合物透膜性强，毒性较低，成本低，而且适宜口服给药，具有较好的生物利用度。
例如，中国专利申请CN112979532B公开的邻苯二甲酰亚胺类系列化合物中，(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸(原始编号为SPD1027)具有新颖的化学结构(结构式如下式(1)所示)，在体外研究中对PD-1/PD-L1相互作用具有很高的抑制活性，有望应用于PD-1/PD-L1信号通路相关疾病，如癌症、感染和自身免疫类疾病等。然而，SPD1027为难溶性化合物，其转化为药用盐型后的溶解度也很低，导致口服生物利用度较差，大大限制了该新型化合物的应用，因此亟需寻找有效的增溶策略克服化合物溶解度低的不足。
例如，中国专利CN113577029A公开了一种具有改良难溶性药物溶出性质和表观溶解度的药物组合物，通过药物胶体颗粒与聚合物之间的电荷作用或疏水相互作用实现增溶，增溶效果较稳定，但其药物为胶体颗粒形式，难以实现在聚合物交联网络结构中最佳的分散度。
因此，针对SPD1027药用盐型存在的溶解度低、生物利用度低等不足，拟将药物分子制备成无定形固体分散体，有效提高其表观溶解度和口服生物利用度，降低给药剂量，控制潜在的毒副作用。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的问题，提供提高SPD1027药用盐型表观溶解度和生物利用度的药物组合物及其制备方法和应用，药物组合物可以显著改善该小分子化合物药用盐型口服生物利用度低的问题。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供提高SPD1027药用盐型表观溶解度和生物利用度的药物组合物的制备方法，所述制备方法如下：
将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶于有机溶剂，制备药用辅料溶液；所述有机溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合溶剂，二氯甲烷与乙醇的体积比为1:1；
将SPD1027药用盐溶于药用辅料溶液，制备混合溶液；所述SPD1027为(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸；
将混合溶液通过静电纺丝法进行干燥，制备得到药物组合物。
进一步地，所述的药用辅料溶液的浓度为55～150mg/mL。
进一步地，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包括HPMCAS-LF、HPMCAS-MF和HPMCAS-HF。
进一步地，SPD1027药用盐与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量比为1:3～50。
进一步地，所述静电纺丝法中，电压为5～30kV，注射泵流速为0.1～50mL/h，收集滚筒转速为50～300rpm，喷头与收集滚筒间距为10～20cm。
进一步地，所述SPD1027药用盐包括无机酸盐、有机酸盐，其中无机酸盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐，有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、天冬氨酸和酒石酸盐。
第二方面，本发明提供所述的制备方法得到的药物组合物，所述药物组合物包括难溶性药物和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；所述SPD1027为(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸的药用盐型，其化学式如下：
所述药物组合物是利用上述制备方法得到。
第三方面，本发明提供所述的药物组合物作为制备PD-1/PD-L1抑制剂的应用。
进一步地，所述应用中药物组合物直接作为PD-1/PD-L1抑制剂，或作为中间体用于制备片剂、胶囊剂、混悬剂、软膏剂。
常规的固体分散体处方研究往往着眼于药物和辅料的比例问题，聚焦不同载药量下的增溶效果，而本发明重点考虑聚合物的构象与组装特性对于制剂形貌和增溶效果的影响。在使用静电纺丝技术制备固体分散体的过程中，若聚合物浓度过低，组装形成的固体分散体呈皱缩球状或串珠状，不利于收集，并且溶出速率较低；若聚合物浓度过高，则溶液粘度过大不利于制备，且存在溶剂残留问题。聚合物的含量高低导致固化过程组装特性的不同，对于固体分散体的形貌特征产生显著影响，进而影响药物的溶出行为，产生不同的增溶效果。因此仅在一定范围内能够获取表观溶解度高、稳定性良好的纳米纤维状无定形固体分散体。而聚合物的浓度与溶剂选择密切相关，不同溶剂体系导致了不同的溶解性能与排布行为。HPMCAS能溶于丙酮、甲醇和乙醇等常规有机溶剂或混合溶剂，但其在单一极性溶剂中存在构象不佳、链段不舒展等问题，会影响空间排布进而影响增溶效果。本发明基于HPMCAS特殊的两亲性结构，综合考虑低极性与高极性的平衡，采用乙醇与二氯甲烷体积比为一比一的特殊混合溶剂体系，使溶剂中的聚合物链段更为舒展，链间或链内形成的网络结构交联度更高。特殊的溶剂环境下，HPMCAS的作用得到最大限度发挥。将化合物掺入交联网络结构中，药物分子的迁移受到一定程度阻碍，降低了无定形态化合物的化学势，具有更好的稳定性和分散度。特殊溶剂体系与HPMCAS的组合应用改善了该聚合物的构象与空间排布，特定的聚合物用量改善了HPMCAS在静电纺丝固化过程的组装特性，制备出形貌良好的固体分散体，实现溶出速率高、表观溶解度高以及稳定性好的效果。
本发明具有以下技术效果：1.本发明所述的药物组合物可大幅提升难溶性药物口服吸收的生物利用度，拓展SPD1027小分子化合物药用盐型作为PD-1/PD-L1抑制剂的应用，降低给药剂量，控制潜在的毒副作用，进而应用于自身免疫性疾病、癌症及感染性疾病的治疗。
2.与中国专利CN113577029A不同，本发明构建了优化的高效增溶体系。相较于药物胶体颗粒，本发明所述的药物分子能够更为均匀地分散于特殊溶剂体系下的HPMCAS交联网络结构中，并且在特定聚合物浓度下能够制备出形貌良好的固体分散体，有效抑制药物结晶，维持溶液的过饱和状态，显著提高药物的表观溶解度，改善药物的溶出性质。
3.本发明所述的药物组合物的药用辅料来源广泛，安全性高。制备工艺简便，通过静电纺丝技术实现快速固化，制备效率高，分散度好，增溶效果好，回收率高，具有较好的应用价值。
附图说明
图1为HPMCAS-HF对SPD1027盐酸盐的增溶效果。
图2为HPMCAS-MF对SPD1027盐酸盐的增溶效果。
图3为HPMCAS-LF对SPD1027盐酸盐的增溶效果。
图4为50mg/mLHPMCAS-MF溶液制备的固体分散体SEM图(50.0K倍放大)。
图5为100mg/mLHPMCAS-MF溶液制备的固体分散体SEM图(50.0K倍放大)。
图6为SPD1027盐酸盐和HPMCAS-MF质量比为10:50的药物组合物的表观溶解度变化。
图7为SPD1027盐酸盐和HPMCAS-MF质量比为10:100的药物组合物的表观溶解度变化。
图8为SPD1027盐酸盐和药物组合物大鼠灌胃给药的血药浓度-时间曲线。
图9为SPD1027盐酸盐和药物组合物大鼠灌胃给药的峰浓度。
图10为SPD1027盐酸盐和药物组合物大鼠灌胃给药的药时曲线下面积。
图11为SPD1027盐酸盐和药物组合物大鼠灌胃给药的生物利用度。
具体实施方式
下面将对本发明的内容和附图作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，涉及到详细的实施方案与操作过程，但本发明的保护范围不仅限于下列的具体实施例，在本发明中使用的术语仅仅是出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本发明。
实施例一、不同聚合物对SPD1027药用盐型表观溶解度的影响
将聚合物溶于有机溶剂中，通过静电纺丝法进行干燥制备固定质量比的SPD1027盐酸盐和聚合物的药物组合物，其中聚合物与有机溶剂如表1所示，
表1不同种类的聚合物
将一定量的药物组合物和SPD1027盐酸盐粉末置于1×PBS(pH＝7.4)缓冲溶液中，超声溶解，17000rpm离心20min后高效液相色谱法测定药物浓度，如表2所示；
表2SPD1027药用盐型的溶解度及增溶倍数
结果显示，HPMCAS的增溶作用较为显著。
实施例二、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在不同有机溶剂中对SPD1027药用盐型表观溶解度的影响
将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶于有机溶剂中，通过静电纺丝法进行干燥制备固定质量比的SPD1027盐酸盐和聚合物的药物组合物，其中醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与有机溶剂如表3所示；
表3醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯与不同有机溶剂
将一定量的药物组合物和SPD1027盐酸盐粉末置于1×PBS(pH＝7.4)缓冲溶液中，超声溶解，17000rpm离心20min后高效液相色谱法测定药物浓度，如表4所示；
表4 SPD1027药用盐型的溶解度及增溶倍数
结果显示，就HPMCAS而言，有机溶剂的种类和性质影响了聚合物链段的伸展与空间排布，进而影响最终增溶效果，在乙醇和二氯甲烷的混合溶剂体系下，该聚合物能更大程度发挥作用。
实施例三、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯在混合溶剂中对SPD1027药用盐增溶效果
3.1、HPMCAS-HF对SPD1027盐酸盐的增溶效果
将HPMCAS-HF溶于乙醇和二氯甲烷体积比为1:1的混合溶剂中，制备100mg/mL的药用辅料溶液；将SPD1027盐酸盐(5mg/mL)溶于药用辅料溶液中，制备混合溶液；将混合溶液通过静电纺丝法进行干燥，静电纺丝，电压为25kV，注射泵流速为4mL/h，收集滚筒转速为200rpm，喷头与收集滚筒间距为15cm，得到纤维状药物组合物。
将其置于1×PBS(pH＝7.4)缓冲液中，超声溶解，置于摇床100rpm，37℃，于0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、72h取样，乙腈稀释，17000rpm离心10min后高效液相色谱法测定药物浓度(图1)。
3.2、HPMCAS-MF对SPD1027盐酸盐的增溶效果
将HPMCAS-MF溶于乙醇和二氯甲烷体积比为1:1的混合溶剂中，制备100mg/mL的药用辅料溶液；将SPD1027盐酸盐(5mg/mL)溶于药用辅料溶液中，制备混合溶液；将混合溶液通过静电纺丝法进行干燥，静电纺丝，电压为25kV，注射泵流速为4mL/h，收集滚筒转速为200rpm，喷头与收集滚筒间距为15cm，得到纤维状药物组合物。
将其置于1×PBS(pH＝7.4)缓冲液中，超声溶解，置于摇床100rpm，37℃，于0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、72h取样，乙腈稀释，17000rpm离心10min后高效液相色谱法测定药物浓度(图2)。
3.3、HPMCAS-LF对SPD1027盐酸盐的增溶效果
将HPMCAS-LF溶于乙醇和二氯甲烷体积比为1:1的混合溶剂中，制备100mg/mL的药用辅料溶液；将SPD1027盐酸盐(5mg/mL)溶于药用辅料溶液中，制备混合溶液；将混合溶液通过静电纺丝法进行干燥，静电纺丝，电压为25kV，注射泵流速为4mL/h，收集滚筒转速为200rpm，喷头与收集滚筒间距为15cm，得到纤维状药物组合物。
将其置于1×PBS(pH＝7.4)缓冲液中，超声溶解，置于摇床100rpm，37℃，于0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、72h取样，乙腈稀释，17000rpm离心10min后高效液相色谱法测定药物浓度(图3)。
图1～3表明三种型号的HPMCAS对SPD1027盐酸盐均有较好的增溶效果，药物的表观溶解度能够长时间维持在较高水平，其中HPMCAS-MF最优。各型号的主要区别在于聚合物的乙酰基和琥珀酰基占比不同，HPMCAS-LF的琥珀酰基含量最高，疏水性最强，HPMCAS-HF的乙酰基含量最高，疏水性最强，而ASMF的两种基团占比相对平均，具有综合的优势，其展现的增溶效果更佳。
实施例四、不同浓度的HPMCAS-MF溶液制备的药物组合物SEM分析
4.1、将HPMCAS-MF溶于乙醇和二氯甲烷体积比为1:1的混合溶剂中，制备50mg/mL的药用辅料溶液；将SPD1027盐酸盐(10mg/mL)溶于药用辅料溶液中，制备混合溶液；静电纺丝，电压为25kV，注射泵流速为4mL/h，收集滚筒转速为200rpm，喷头与收集滚筒间距为15cm，得到药物组合物，采用SEM表征形貌特征如图4所示。
4.2、将HPMCAS-MF溶于乙醇和二氯甲烷体积比为1:1的混合溶剂中，制备100mg/mL的药物辅溶液，将SPD1027盐酸盐(10mg/mL)溶于药用辅料溶液中，制备混合溶液；静电纺丝，电压为25kV，注射泵流速为4mL/h，收集滚筒转速为200rpm，喷头与收集滚筒间距为15cm，得到药物组合物，采用SEM表征形貌特征如图5所示。
图4和图5SEM图表明，50mg/mL聚合物制备的固体分散体形貌不佳，呈现皱缩球状，而100mg/mL聚合物制备的固体分散体呈现纳米纤维状，表面平整光滑。不同形貌特征进一步产生不同的溶出行为。
实施例五、不同浓度的HPMCAS-MF溶液对SPD1027药用盐增溶效果分析
5.1、将HPMCAS-MF溶于乙醇和二氯甲烷体积比为1:1的混合溶剂中，制备50mg/mL的药用辅料溶液；将SPD1027盐酸盐(10mg/mL)溶于药用辅料溶液中，制备混合溶液；静电纺丝，电压为25kV，注射泵流速为4mL/h，收集滚筒转速为200rpm，喷头与收集滚筒间距为15cm，得到药物组合物。
将其置于1×PBS(pH＝7.4)缓冲液中，超声溶解，置于摇床100rpm，37℃，于0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、72h取样，乙腈稀释，17000rpm离心10min后高效液相色谱法测定药物浓度(图6)。
5.2、将HPMCAS-MF溶于乙醇和二氯甲烷体积比为1:1的混合溶剂中，制备100mg/mL的药用辅料溶液；将SPD1027盐酸盐(10mg/mL)溶于药用辅料溶液中，制备混合溶液；静电纺丝，电压为25kV，注射泵流速为4mL/h，收集滚筒转速为200rpm，喷头与收集滚筒间距为15cm，得到药物组合物。
将其置于1×PBS(pH＝7.4)缓冲液中，超声溶解，置于摇床100rpm，37℃，于0h、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h、48h、72h取样，乙腈稀释，17000rpm离心10min后高效液相色谱法测定药物浓度(图7)。
由图6和图7对比可知，50mg/mL HPMCAS-MF制备的药物组合物的表观溶解度在前10h维持在170μg/mL左右,随后进一步下降，而100mg/mL HPMCAS-MF制备的药物组合物的表观溶解度在前10h始终高于250μg/mL，增溶效果良好。
实施例六、药物组合物在SD大鼠体内的药代动力学的研究
采用5.2制备的药物组合物，分别以5mg/kg和50mg/kg给药剂量静脉注射和灌胃给药，SPD1027盐酸盐溶于二甲基亚砜、聚乙二醇400和5％葡萄糖注射液的混合溶剂中作为静脉以及灌胃给药原药制剂，上述5.2制备的药物组合物溶于1×PBS(pH＝7.4)缓冲液中作为灌胃给药药物组合物制剂。实验选择雄性SD大鼠，240-270g，每组6只，给药前禁食12h。给药后，于5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h、48h眼眶取血。血样经处理后使用液质联用仪测定SPD1027盐酸盐的浓度。血药浓度随时间的变化如图8所示，采用pk solver选择非房室模型计算药代动力学参数(表5，图9～图11)，图中ASD指灌胃制剂组，SPD1027指灌胃原药组。
表5不同给药组别的药代动力学参数
大鼠药代动力学结果显示，与原药SPD1027盐酸盐相比，药物组合物能够延长药物在体内的达峰时间，Cmax和AUC值显著提高，生物利用度提高了4.48倍。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够使用本发明。同时以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。
Claims (9)
1.提高SPD1027药用盐型表观溶解度和生物利用度的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法如下：
将醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯溶于有机溶剂，制备药用辅料溶液；所述有机溶剂为二氯甲烷与乙醇的混合溶剂，二氯甲烷与乙醇的体积比为1:1；
将SPD1027药用盐溶于药用辅料溶液，制备混合溶液；所述SPD1027为(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸；
将混合溶液通过静电纺丝法进行干燥，制备得到药物组合物。
2.根据权利要求1所述的提高SPD1027药用盐型表观溶解度和生物利用度的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述的药用辅料溶液的浓度为55～150mg/mL。
3.根据权利要求1所述的提高SPD1027药用盐型表观溶解度和生物利用度的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯包括HPMCAS-LF、HPMCAS-MF和HPMCAS-HF。
4.根据权利要求1所述的提高SPD1027药用盐型表观溶解度和生物利用度的药物组合物的制备方法，其特征在于，SPD1027药用盐与醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯的质量比为1:3～50。
5.根据权利要求1所述的提高SPD1027药用盐型表观溶解度和生物利用度的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述静电纺丝法中，电压为5～30kV，注射泵流速为0.1～50mL/h，收集滚筒转速为50～300rpm，喷头与收集滚筒间距为10～20cm。
6.权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，所述SPD1027药用盐包括无机酸盐、有机酸盐，其中无机酸盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和甲磺酸盐，有机酸盐包括甲酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、马来酸盐、对甲苯磺酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、天冬氨酸和酒石酸盐。
7.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括SPD1027药用盐和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯；所述SPD1027为(6-甲氧基-2-(2-甲基-[1,1’-联苯]-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)甲基)-L-丝氨酸，其化学式如下：
所述药物组合物是利用权利要求1-5任一项所述的制备方法得到。
8.权利要求7所述的药物组合物作为制备PD-1/PD-L1抑制剂的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，药物组合物直接作为PD-1/PD-L1抑制剂，或作为中间体用于制备片剂、胶囊剂、混悬剂、软膏剂。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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