DE69314032T2 - Flüssigkeit zur konservierung von organen - Google Patents
Flüssigkeit zur konservierung von organenInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine Lösung zur Aufbewahrung von Organen und/oder ein Perfusat zur Verwendung bei der Exstirpation eines Organs.
- Die drastische Verbesserung der bei der Organtranspiantation erzielten Leistungen ist auf die Fortschritte hinsichtlich Lösungen zur Aufbewahrung von Organen und Perfusat sowie auf die Fortschritte bei chirurgischen Eingriffen und die Verbesserung von Antibiotika und Immunsuppressiva zurückzuführen.
- Bei der Organtransplantation ist die Perfusion des transplantierten Organs von grundlegender Bedeutung. Wenn jedoch ein Organ, das sich in einem ischämischen Zustand befindet, perfundiert wird, dann sind Probleme im Zusammenhang mit der ischämischen Perfusion unvermeidbar. Somit ist die Minimierung von Problemen auf Zellebene, die bei der Perfusion verursacht werden, ein Schlüsselelement für das Gelingen einer Organtransplantation.
- Bisher wurde als Aufbewahrungslösung eine UW-Lösung (JP-A-1- 246201; eine Lösung, die aus Kaliumlactobionat, Kaliumdihydrogenphosphat, Magnesiumsulfat, Natriumhydroxid, Raffinose, Adenosin, Glutathion, Insulin, Bactrim, Dexamethason, Allopurinol und Hydroxylethyl-Stärke besteht) und als Perfusat Ringer'sche Lösung oder eine Carolina Rinse-Lösung (eine Lösung, die aus Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Calciumchlorid, Natriumlactat, Adenosin, Allopurinol, Desferrioxamin und Glutathion besteht) verwendet. Zusätzlich sind modifizierte Versionen dieser Lösungen, die z. B. Proteinaseinhibitoren, wie Nafamostatmesilat, als Bestandteil der Zusammensetzung enthalten, beschrieben worden [Shinryo to Shinyaku (Clinic and New Drugs), 5, Bd. 29, Nr. 1, S. 194-197 (1992)].
- Unter diesen Lösungen zur Aufbewahrung von Organen und Perfusaten wurde die UW-Lösung von Belzer et al. 1987 entwickelt, die die Konservierungsdauer von Organen in außergewöhnlichem Maße verlängert hat. Da diese Lösung jedoch, wie aus ihrer Zusammensetzung ersichtlich ist, Hydroxylethylstärke enthält, erhöht sich die Viskosität der Lösung bei ihrer Verwendung, wodurch das Entfernen von Blut von dem Organ erschwert wird. Ebenso besitzt diese Lösung aufgrund ihrer hohen Kaliumkonzentration eine nachteilige Wirkung auf das vaskuläre Endothehum. Auch die Pufferwirkung der Lösung ist nicht zufriedenstellend. Darüber hinaus ist sie kostspielig, da sie Insulin enthält.
- Die Organkonservierungsdauer von Ringer'scher Lösung oder von Carolina Rinse-Lösung beträgt höchstens 24 Stunden. Dies ist für eine Aufbewahrungslösung sehr unbefriedigend.
- Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung einer kostengünstigen Lösung zur Aufbewahrung von Organen oder Perfusat, die auf eine sichere Konservierung des zu transplantierenden Organs oder zum Schutz des Organs vor Zelischäden, die während der Perfusion verursacht werden, ausgelegt ist.
- Die vorliegenden Erfinder haben versucht, Elektrolyte, osmotische Druckregulatoren, Proteinaseinhibitoren usw. in verschiedenen Kombinationen in die Zusammensetzung der Lösung oder des Perfusats aufzunehmen und machten schließlich die vorliegende Erfindung, mit der die Aufgabe gelöst werden kann.
- Die erfindungsgemäße Lösung zur Aufbewahrung von Organen und/- oder das erfindungsgemäße Perfusat umfaßt Natriumlactobionat, Natriumdihydrogenphosphat, Raffinose, Glutathion, Allopurinol und Nafamostatmesilat. Eine besonders bevorzugte Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Lösung zur Aufbewahrung von Organen und/oder des Perfusates enthält 100-120 mM Natriumlactobionat, 25-35 mM Natriumdihydrogenphosphat, 25-35 mM Raffinose, 2-4 mM Glutathion, 1-2 mM Allopurinol und 0,5-1 mM Nafamostatmesilat, und weist einen osmotischen Druck von 290-350 mOsm/l und einen pH von 7,0-8,0 auf.
- Zusätzlich ist die Zugabe einer geeigneten Menge Cyclodextrin erwünscht, um die durch Wechselwirkungen in der Zusammensetzung verursachte Präzipitation zu verhindern. Als Cyclodextrin können α-Cyclodextrin, β-Cyclodextrin oder γ-Cyclodextrin einzeln oder als Gemisch von zwei oder mehreren Arten von Cyclodextrin verwendet werden.
- Somit betrifft die vorliegende Erfindung zusätzlich eine Lösung zur Aufbewahrung von Organen und/oder ein Perfusat, umfassend Natriumlactobionat, Natriumdihydrogenphosphat, Raffinose, Glutathion, Allopurinol, Nafamostatmesilat und Cyclodextrin. Besonders bevorzugt umfaßt die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Lösung zur Aufbewahrung von Organen und/oder des Perfusates 100-120 mM Natriumlactobionat, 25-35 mM Natriumdihydrogen phosphat, 25-35 mM Raffinose, 2-4 mM Glutathion, 1-2 mM Allopurinol, 0,5-1 mM Nafamostatmesilat und 3-30 mM Cyclodextrin und weist einen osmotischen Druck von 290-350 mOsm/l und einen pH von 7,0-8,0 auf.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Lösung der oben beschriebenen Art zur Konservierung eines Organs und ein Verfahren zur Konservierung eines Organs, umfassend die Aufbewahrung eines Organs in einer Aufbewahrungslösung und/oder dessen Perfusion mit einem Perfusat, wobei die Aufbewahrungslösung und/oder das Perfusat eine erfindungsgemäße Lösung der oben beschriebenen Art ist.
- Nachfolgend sind erfindungsgemäße Beispiele angegeben. Es versteht sich jedoch, daß die vorliegende Erfindung durch diese Beispiele nicht eingeschränkt werden soll.
- 41,8 g Natriumlactobionat, 3,00 g Natriumdihydrogenphosphat, 15,13 g Raffinose, 0,92 g Glutathion und 0,14 g Allopurinol wurden in 800 ml destilliertes Wasser gegeben und darin gelöst (Lösung A). Unabhängig davon wurden 0,43 g Nafamostatmesilat in 100 ml destilliertes Wasser gegeben und darin gelöst (Lösung B). Man vermischte Lösung A und Lösung B und gab dann destilliertes Wasser zu, bis die Gesamtmenge der Lösung 1 000 ml betrug. Dann wurde das Lösungsgemisch filtriert und sterilisiert.
- 41,8 g Natriumlactobionat, 3,00 g Natriumdihydrogenphosphat, 15,13 g Raffinose, 0,92 g Glutathion und 0,14 g Allopurinol, 3,4 g β-Cyclodextrin und 13 g γ-Cyclodextrin wurden in 800 ml destilliertes Wasser gegeben und darin gelöst (Lösung A). Unabhängig davon wurden 0,43 g Nafamostatmesilat in 100 ml destilliertes Wasser gegeben und darin gelöst (Lösung B). Man vermischte Lösung A und Lösung B und gab dann destilliertes Wasser zu, bis die Gesamtmenge der Lösung 1 000 ml betrug. Dann wurde das Lösungsgemisch filtriert und sterilisiert.
- Der Stabilitätsversuch, der mit Formulierung 1 und Formulierung 2 durchgeführt wurde, ist in Testbeispiel 1 dargestellt. Die Organtransplantationsversuche, die mit der Formulierung des Beispiels 1 durchgeführt wurden, sind in Testbeispiel 2 und in Testbeispiel 3 angegeben.
- Die Wechselwirkung in Zusammensetzungen gemäß Formulierungen der Beispiele 1 und 2 sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Zahlen geben die Beständigkeit (%) von Nafamostatmesilat an. Wie aus Tabelle 1 ersichtlich ist, wurde die Präzipitation durch Zugabe von Cyclodextrin offensichtlich verhindert, und es erfolgte keine Wechselwirkung in der Zusammensetzung. Tabelle 1 Test der Wechselwirkung in der Zusammensetzung
- Die Versuchsergebnisse, die bei Konservierung von Rattenorganen unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung (Beispiel 1) bzw. einer herkömmlichen Aufbewahrungslösung erhalten wurden, sind nachfolgend angegeben.
- Männliche Ratten mit einem Körpergewicht von 150-250 g wurden als Versuchstiere verwendet. Den Ratten injizierte man 65 mg/kg Streptozocin und diejenigen Ratten, deren Blutzuckerspiegel auf 300 mg/ml oder mehr anstieg und mehr als drei Tage auf diesem Wert blieb, wurden als Diabetes-Ratten (Empfänger) verwendet. Als Verfahren zur Transplantation der Bauchspeicheldrüse kam das Cuff-Verfahren zur Anwendung, wobei eine syngene Bauchspeicheldrüse in den Zervixbereich transplantiert wurde.
- Bei den Versuchsgruppen wurde die herausgeschnittene Bauchspeicheldrüse 48 Stunden oder 72 Stunden in UW-Lösung aufbewahrt und unter Verwendung einer physiologischen Kochsalzlösung oder einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung perfundiert, oder die herausgeschnittene Bauchspeicheldrüse wurde in einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung 72 Stunden aufbewahrt und mit einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung perfundiert. Die Annahmerate des Organtransplantates ist in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Wirkung verschiedener Arten von Aufbewahrungslösungen und Perfusaten auf die Pankreastransplantation bei Ratten
- Wie aus Tabelle 2 hervorgeht, konnte das Organ bei Perfusion mit einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung länger aufbewahrt werden, als bei Perfusion mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit Carolina Rinse-Lösung. Darüber hinaus konnte das Organ über den längsten Zeitraum aufbewahrt werden, wenn die Aufbewahrung und die Perfusion des Organs unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung erfolgten.
- Unter Verwendung männlicher Ratten mit einem Körpergewicht von 150-250 g als Versuchstiere und unter Anwendung des Cuff-Verfahrens als Herztransplantationsverfahren wurde ein syngenes Herz in den Zervixbereich transplantiert.
- Bei den Versuchsgruppen wurde das herausgeschnittene Herz 18 Stunden in UW-Lösung aufbewahrt und mit physiologischer Koch salzlösung, Carolina Rinse-Lösung oder einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung perfundiert, oder das herausgeschnittene Herz wurde in einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung 18 Stunden aufbewahrt und mit einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung perfundiert. Die Annahmerate des Organtransplantates ist in Tabelle 3 angegeben. Tabelle 3 Wirkung verschiedener Arten von Aufbewahrungslösungen und Perfusaten auf die Herztransplantation bei Ratten
- Wie aus Tabelle 3 hervorgeht, war die Annahmerate des Organtransplantates bei Perfusion mit einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung höher, als bei Perfusion mit physiologischer Kochsalzlösung oder mit Carolina Rinse-Lösung. Darüber hinaus wurden gute Ergebnisse erzielt, wenn die Aufbewahrung und die Perfusion des Organs unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Aufbewahrungslösung erfolgten.
Claims (10)
1. Lösung zur Aufbewahrung von Organen und/oder Perfusat,
umfassend Natriumlactobionat, Natriumdihydrogenphosphat,
Raffinose, Glutathion, Allopurinol und Nafamostatmesilat.
2. Lösung zur Aufbewahrung von Organen und/oder Perfusat
gemäß Anspruch 1, die (das) 100-120 mM Natriumlactobionat,
25-35 mM Natriumdihydrogenphosphat, 25-35 mM Raffinose,
2-4 mM Glutathion, 1-2 mM Allopurinol und 0,5-1 mM
Nafamostatmesilat umfaßt und einen osmotischen Druck von 290-350
mOsm/l sowie einen pH von 7,0-8,0 besitzt.
3. Lösung zur Aufbewahrung von Organen und/oder Perfusat,
umfassend Natriumlactobionat, Natriumdihydrogenphosphat,
Raffinose, Glutathion, Allopurinol, Nafamostatmesilat und
Cyclodextrin.
4. Lösung zur Aufbewahrung von Organen und/oder Perfusat
gemäß Anspruch 3, die (das) 100-120 mM Natriumlactobionat,
25-35 mM Natriumdihydrogenphosphat, 25-35 mM Raffinose,
2-4 mM Glutathion, 1-2 mM Allopurinol, 0,5-1 mM
Nafamostatmesilat und 3-30 mM Cyclodextrin umfaßt und einen
osmotischen Druck von 290-350 mOsm/l sowie einen pH von
7,0-8,0 besitzt.
5. Verwendung einer Lösung, umfassend Natriumlactobionat,
Natriumdihydrogenphosphat, Raff inose, Glutathion,
Allopurinol und Nafamostatmesilat, zur Konservierung eines
Organs.
6. Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei die Lösung 100-120 mM
Natriumlactobionat, 25-35 mM Natriumdihydrogenphosphat,
25-35 mM Raffinose, 2-4 mm Glutathion, 1-2 mM Allopurinol
und 0,5-1 mM Nafamostatmesilat umfaßt und einen
osmotischen Druck von 290-350 mOsm/l sowie einen pH von 7,0-8,0
besitzt.
7. Verwendung einer Lösung, umfassend Natriumlactobionat,
Natriumdihydrogenphosphat, Raffinose, Glutathion,
Allopurinol, Nafamostatmesilat und Cyclodextrin, zur
Konservierung eines Organs.
8. Verwendung gemäß Anspruch 7, wobei die Lösung 100-120 mM
Natriumlactobionat, 25-35 mM Natriumdihydrogenphosphat,
25-35 mM Raffinose, 2-4 mM Glutathion, 1-2 mM Allopurinol,
0,5-1 mM Nafamostatmesilat und 3-30 mM Cyclodextrin umfaßt
und einen osmotischen Druck von 290-350 mOsm/l sowie einen
pH von 7,0-8,0 besitzt.
9. Verfahren zur Konservierung eines Organs, wobei man das
Organ in einer Aufbewahrungslösung aufbewahrt und/oder mit
einem Perfusat perfundiert, wobei das Verfahren dadurch
gekennzeichnet ist, daß die Aufbewahrungslösung und/oder
das Perfusat eine Lösung ist, die Natriumlactobionat,
Natriumdihydrogenphosphat, Raffinose, Glutathion,
Allopurinol, Nafamostatmesilat und vorteilhafterweise
Cyclodextrin umfaßt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Aufbewahrungslösung
und/oder das Perfusat eine Lösung ist, die 100-120 mM
Natriumlactobionat, 25-35 mM Natriumdihydrogenphosphat,
25-35 mM Raffinose, 2-4 mM Glutathion, 1-2 mM Allopurinol,
0,5-1 mM Nafamostatmesilat und vorteilhafterweise 3-30 mM
Cyclodextrin umfaßt und einen osmotischen Druck von 290-
350 mOsm/l sowie einen pH von 7,0-8,0 besitzt.
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