[go: up one dir, main page]

DE60006163T2 - Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid Download PDF

Info

Publication number
DE60006163T2
DE60006163T2 DE60006163T DE60006163T DE60006163T2 DE 60006163 T2 DE60006163 T2 DE 60006163T2 DE 60006163 T DE60006163 T DE 60006163T DE 60006163 T DE60006163 T DE 60006163T DE 60006163 T2 DE60006163 T2 DE 60006163T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
sup
cyanophthalide
compound
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60006163T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60006163D1 (de
Inventor
Hans Petersen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
H Lundbeck AS
Original Assignee
H Lundbeck AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H Lundbeck AS filed Critical H Lundbeck AS
Application granted granted Critical
Publication of DE60006163D1 publication Critical patent/DE60006163D1/de
Publication of DE60006163T2 publication Critical patent/DE60006163T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C07D307/88—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans with one oxygen atom directly attached in position 1 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid, das eine zur Herstellung des wohlbekannten antidepressiven Arzneistoffs Citalopram, 1-[3-(Dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorphenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, verwendete Zwischenstufe ist.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Citalopram ist ein wohlbekannter antidepressiver Arzneistoff, der jetzt seit einigen Jahren auf dem Markt ist und die folgende Struktur hat:
    Figure 00010001
    Formel I
  • Es ist ein selektiver, zentral wirkender Serotonin-(5-Hydroxytryptamin; 5-HT)-Wiederaufnahmehemmer mit entsprechend antidepressiven Eigenschaften. Die antidepressive Aktivität der Verbindung wurde in verschiedenen Veröffentlichungen berichtet, z. B. J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277–295 und A. Grauem, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478–486.
  • Citalopram wird durch das in US-PS 4 650 884 beschriebene Verfahren hergestellt, wonach 5-Cyanophthalid zwei aufeinanderfolgenden Grignard-Reaktionen unterworfen wird, d. h. mit 4-Fluorphenylmagnesiumhalogenid bzw. N,N-Dimethylaminopropylmagnesiumhalogenid, und die resultierende Verbindung der Formel:
    Figure 00020001
    Formel II einer Ringschlußreaktion durch Dehydratisierung mit konzentrierter Schwefelsäure unterworfen wird.
  • Enantiomere von Citalopram können durch das in US-PS 4 943 590 beschriebene Verfahren hergestellt werden, d. h. durch Trennen der Enantiomere der Zwischenstufe der Formel (II) und Durchführen eines enantioselektiven Ringschlusses, um das gewünschte Enantiomer zu erhalten.
  • Daher ist 5-Cyanophthalid eine wichtige Zwischenstufe zur Herstellung von Citalopram, und es ist wichtig, diesen Stoff in einer angemessenen Qualität durch ein zweckmäßiges Verfahren und in einer kostengünstigen Weise zu erzeugen.
  • Ein Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid wurde zuvor in Bull. Soc. Sci. Bretagne, 1951, 26, 35 und in Levy und Stephen, J. Chem. Soc., 1931, 867 beschrieben. Gemäß diesem Verfahren wird 5-Aminophthalid zum entsprechenden 5-Cyanophthalid durch Diazotierung gefolgt von Reaktion mit CuCN umgewandelt. 5-Aminophthalid wurde aus 4-Aminophthalimid durch ein zweistufiges Reduktionsverfahren erhalten.
  • Die Synthese bestimmter Alkyl- und Phenylnitrile aus Säurechloriden wird beschrieben in Tetrahedron Letters, 1982, 23, 14, 1505–1508 und in Tetrahedron, 1998, 54, 9281.
  • Es wurde gefunden, daß 5-Cyanophthalid in hohen Ausbeuten durch ein zweckmäßiges, kostengünstiges Verfahren aus den 2-(1-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolin oder -thiazolin-Zwischenstufen der Formel (IV) hergestellt werden kann.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung ein neues Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid bereit, umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00030001
    Formel IV worin X Ooder S ist;
    R1-R2 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt sind oder R1 und R2 zusammen eine C2-5-Alkylen-Kette bilden, um dadurch einen Spiro-Ring zu bilden; R3 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, R4 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder einer Carboxy-Gruppe ausgewählt ist oder R3 und R4 zusammen eine C2-5-Alkylen-Kette bilden, um dadurch einen Spiro-Ring zu bilden; mit einem Dehydratisierungsmittel oder alternativ, wenn X S ist, durch thermische Spaltung des Thiazolin-Rings oder Behandlung mit einem Radikalstarter, wie Peroxid oder mit Licht, um 5-Cyanophthalid mit der Formel:
    Figure 00030002
    Formel III zu bilden.
  • Das Dehydratisierungsmittel kann Phosphoroxytrichlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, PPA (Polyphosphorsäure) und P4O10 sein. Die Reaktion kann in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin oder einer katalytischen Menge eines tertiären Amids durchgeführt werden.
  • Bevorzugt wird die Verbindung der Formel (IV) mit SOCl2 als Dehydratisierungsmittel behandelt, und die Reaktion wird in Toluol durchgeführt, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfaßt.
  • Alternativ kann das Dehydratisierungsmittel ein Vilsmeier-Reagens sein, d. h. eine Verbindung, die durch Reaktion eines Chlorierungsmittels, bevorzugt eines Säurechlorids, z. B. Phosgen, Oxalylchlorid, Thionylchlorid.
  • Phosphoroxychlorid, Phosphorpentachlorid, Trichlormethylchlorformiat, ebenfalls abgekürzt als "Diphosgen" bezeichnet, oder Bis(trichlormethyl)carbonat, ebenfalls abgekürzt als "Triphosgen" bezeichnet, mit einem tertiären Amid wie N,N-Dimethylformamid oder einem N,N-Dialkylalkanamid, z. B. N,N-Dimethylacetamid, gebildet wird. Ein klassisches Vilsmeier-Reagens ist Chlormethylendimethyliminiumchlorid. Das Vilsmeier-Reagens wird bevorzugt in situ durch Zugabe des Chlorierungsmittels zu einer Mischung hergestellt, die das Ausgangsoxazolin- oder -thiazolin-Derivat der Formel (IV) und das tertiäre Amid enthält.
  • Wenn X S ist und die Umwandlung der Thiazolin-Gruppe zur Cyano-Gruppe durch thermische Umwandlung vorgenommen wird, dann wird die thermische Zersetzung der Verbindung (IV) bevorzugt in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel durchgeführt, besonders bevorzugt in einem aprotischen polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Die Temperatur, bei der die thermische Zersetzung die 2-Thiazolyl-Gruppe zu einer Cyano-Gruppe umwandelt, liegt zwischen 60 und 140°C. Die thermische Zersetzung kann zweckmäßig durch Rückfluß in einem geeigneten Lösungsmittel, bevorzugt Acetonitril, durchgeführt werden. Die thermische Spaltung kann zweckmäßig in Gegenwart von Sauerstoff oder eines Oxidationsmittels durchgeführt werden. Verbindungen der Formel (IV), worin X S ist und R4 eine Carboxy-Gruppe ist, können ebenfalls zu Citalopram durch Behandlung mit einem Radikalstarter wie Licht oder Peroxiden umgewandelt werden.
  • Durchgehend durch die Beschreibung und die Ansprüche bezeichnet C1-5-Alkyl eine verzweigte oder unverzweigte Alkyl-Gruppe mit 1 bis einschließlich 6 Rohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, 2-Methyl-2-propyl, 2,2-Dimethyl-1-ethyl und 2-Methyl-1-propyl.
  • Entsprechend wird durch das Verfahren der Erfindung 5-Cyanophthalid in hohen Ausbeuten erhalten, und das Verfahren ist viel zweckmäßiger als das bekannte Verfahren. Es ist ein sogenanntes robustes Verfahren. Die Verwendung von CuCN wird eliminiert, wodurch die Menge ungewünschter Nebenprodukte minimiert und ein umweltverträgliches Verfahren bereitgestellt wird.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Zwischenstufe der Formel (IV), umfassend:
    • (a) Umsetzen eines funktionellen Derivats von 5-Carboxyphthalid der Formel (V):
      Figure 00050001
      Formel V mit einem 2-Hydroxy- oder 2-Mercaptoethanamin der Formel (VI):
      Figure 00050002
      Formel VI worin X, R1-R4 wie oben definiert sind,
    • (b) Unterwerfen des so erhaltenen Amids der Formel (VII):
      Figure 00050003
      Formel VII worin X, R1-R4 wie oben definiert sind, einem Ringschluß durch Dehydratisierung; um dadurch das 2-(1-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolin oder -thiazolin der Formel (IV) zu erhalten:
      Figure 00050004
      Formel IV
  • Bevorzugt ist das in Schritt (a) verwendete funktionelle Derivat ein Ester, wie ein Alkylester-, Arylester- oder Alkylarylester-Derivat von 5-Carboxyphthalid, oder ein Säurehalogenid-Derivat von 5-Carboxyphthalid.
  • Bevorzugt ist das in Schritt (b) verwendete Dehydratisierungsmittel SOCl2, POCl3 und PCl5, am meisten bevorzugt SOCl2.
  • Die Reaktion in Schritt (b) wird unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Sulfolan oder Acetonitril durchgeführt. Ferner kann eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid erforderlich sein, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, insbesondere wenn das Dehydratisierungsmittel SOCl2 ist. Bevorzugt wird Toluol als Lösungsmittel verwendet, falls erforderlich in Gegenwart einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid.
  • Die Reaktion in Schritt (b) wird bei erhöhter Temperatur durchgeführt, bevorzugt bei der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels.
  • Die Reaktionszeit ist nicht wichtig und kann leicht durch einen Fachmann bestimmt werden.
  • Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Carboxyphthalid kann durch die in US-PS 3 607 884 oder DE-PS 2630927 beschriebenen Verfahren erhalten werden, d. h. durch Umsetzen einer konzentrierten Lösung von Terephthalsäure mit Formaldehyd in flüssigem SO3 oder durch elektrochemische Hydrierung von Trimellithsäure.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens der Erfindung ist R3 Methyl oder Ethyl.
  • 5-Cyanophthalid kann in herkömmlicher Weise isoliert werden, z. B. durch Zugabe von Wasser, Filtration und anschließendes Waschen der Kristalle. Eine weitere Reinigung kann nach Wunsch durch Umkristallisation durchgeführt werden.
  • Entsprechend wird durch das Verfahren der Erfindung 5-Cyanophthalid durch die neue Verwendung der 2-(1-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolin- oder -thiazolin-Zwischenstufen der Formel (IV) als Reaktanden erhalten. Unter Verwendung dieser Reaktanden sind die Verfahrensbedingungen viel zweckmäßiger als die Bedingungen, die zuvor im bekannten Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid beschrieben wurden, speziell bei Verwendung von SOCl2 als Dehydratisierungsmittel.
  • Beispiele
  • Die Erfindung wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert.
  • Beispiel 1
  • Herstellung von 2-[[(1-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)carbonyl]amino]-2-methyl-1-propanol
  • 5-Carboxyphthalid (267 g, 1,5 mol) wird zu Thionylchlorid (950 ml) gegeben, und dann wird N,N-Dimethylformamid (12 ml) hinzugetropft. Die Mischung wird für 1 h im Rückfluß erwärmt und das Thionylchlorid unter reduziertem Druck abdestilliert, gefolgt von aufeinanderfolgenden Verdampfungen mit Toluol (2 × 50 ml), um einen festen Rückstand zu ergeben. Das rohe Säurechlorid wird dann mit 1000 ml Tetrahydrofuran aufgenommen. Zu einer Lösung aus 2-Amino-2-methyl-1-propanol (400,5 g, 4,5 mol) in Tetrahydrofuran (500 ml), gekühlt auf +5°C, wird die Säurechlorid-Lösung hinzugetropft, während die Temperatur zwischen +5 und +10°C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird die Kühlung entfernt und die Mischung über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Mischung in entionisiertes Wasser (2000 ml) gegossen und das organische Lösungsmittel unter reduziertem Druck bei 50°C entfernt. Nach Abkühlen und Rühren für 2 Stunden wird das feste Produkt abfiltriert und mit entionisiertem Wasser (2 × 100 ml) gewaschen. Das erhaltene Produkt wird bei 70°C für 36 Stunden unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute: 285,3 g (76%) eines cremefarbenen Produkts mit einer Reinheit (HPLC, Peak-Fläche) von 90%.
    1H-NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 1,18 (3H, s), 1,32 (3H, s), 3,55 (2H, s), 5,45 (2H, s), 7,88–7,98 (3H, m), 8,07 (1H, s).
  • Beispiel 2
  • Herstellung von 4,4-Dimethyl-2-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolin
  • Zu Thionylchlorid (130 ml), gekühlt auf –10°C, wird 2-[[(1-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)carbonyl]amino]-2-methyl-1-propanol (85 g, 0,34 mol) portionsweise unter Rühren gegeben. Die Temperatur wird auf –10 bis –5°C für 1,5 Stunden gehalten, worauf die Kühlung entfernt und die Reaktion über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt wird. Sie wird dann auf 0°C abgekühlt, und Tetrahydrofuran (860 ml) wird hinzugetropft, wobei die Temperatur auf unter +8°C gehalten wird. Die erhaltene Suspension wird unter Rühren für 2 Stunden bei 5°C gehalten und dann filtriert und die Kristalle mit Tetrahydrofuran (150 ml) gewaschen. Der feuchte Feststoff wird in entionisiertem Wasser (400 ml) gelöst und der pH durch Zugabe von 25%igem wäßrigem Ammoniak auf 9,1 eingestellt. Der Feststoff wird filtriert, mit entionisiertem Wasser gewaschen und für 14 Stunden bei 50°C unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute: 62,8 g (80%) eines weißen Produkts mit einer Reinheit (HPLC, Peak-Fläche) von 94%.
    1H-NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 1,31 (6H, s), 4,18 (2H, s), 5,44 (2H, s), 7,9 (1H, d, J = 11,3 Hz), 8,01 (1H, d, J = 11,3 Hz), 8,12 (1H, s).
  • Beispiel 3
  • Herstellung von 5-Cyanophthalid
  • Zu einer Suspension aus 4,4-Dimethyl-2-(1-oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolin (23,1 g, 0,1 mol) in Thionylchlorid (36 ml) wird langsam N,N-Dimethylformamid (5 ml) gegeben. Die Lösung wird für 1 h zum Rückfluß erwärmt und dann auf Raumtemperatur über 3 Stunden abkühlen gelassen. Dann wird Toluol (150 ml) hinzugegeben, und die Suspension wird filtriert und mit Toluol (2 × 50 ml) gewaschen. Die feuchten Kristalle werden in entionisiertem Wasser (150 ml) aufgenommen, und der pH wird mit 25%igem wäßrigem Ammoniak auf 8,0 eingestellt. Der Feststoff wird filtriert und mit entionisiertem Wasser (2 × 50 ml) gewaschen und bei 60°C unter reduziertem Druck getrocknet. Ausbeute: 11,9 g (75%) eines cremefarbenen Produkts mit einer Reinheit (HPLC, Peak-Fläche) von 92%. Eine analysenreine Probe wird durch Kristallisation aus Essigsäure oder Toluol erhalten.
    1H-NMR (DMSO d-6, 500 MHz): 5,48 (2H, s), 8,04 (2H, s + s), 8,22 (1H, s).

Claims (10)

  1. Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid, umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel (IV):
    Figure 00090001
    Formel IV worin X O oder S ist; R1-R2 jeweils unabhängig aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt sind oder R1 und R2 zusammen eine C2-5-Alkylen-Kette bilden, um dadurch einen Spiro-Ring zu bilden; R3 aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist, R4 aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl oder einer Carboxy-Gruppe ausgewählt ist oder R3 und R4 zusammen eine C2-5-Alkylen-Kette bilden, um dadurch einen Spiro-Ring zu bilden; mit einem Dehydratisierungsmittel oder alternativ, wenn X S ist, durch thermische Spaltung des Thiazolin-Rings oder Behandlung mit einem Radikalstarter, wie Peroxid oder mit Licht, um 5-Cyanophthalid mit der Formel:
    Figure 00090002
    Formel III zu bilden.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel (IV) durch ein Verfahren hergestellt wird, welches umfaßt: (a) Umsetzen eines funktionellen Derivat von 5-Carboxyphthalid der Formel (V):
    Figure 00100001
    Formel V mit einem 2-Hydroxy- oder 2-Mercaptoethanamin der Formel (VI):
    Figure 00100002
    Formel VI worin X, R1-R4 wie oben definiert sind, (b) Unterwerfen des so erhaltenen Amids der Formel (VII):
    Figure 00100003
    Formel VII worin X, R1-R4 wie oben definiert sind, einem Ringschluß durch Dehydratisierung; um dadurch das 2-(1-Oxo-1,3-dihydroisobenzofuran-5-yl)oxazolin oder -thiazolin der Formel (IV) zu erhalten:
    Figure 00100004
    Formel IV worin X, R1-R4 wie oben definiert sind.
  3. Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin die Verbindung der Formel (IV) mit einem Dehydratisierungsmittel, ausgewählt aus Phosphoroxytrichlorid, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, PPA (Polyphosphorsäure) und P4O10, oder einem Vilsmeier-Reagens behandelt wird, gegebenenfalls in Kombination mit einer organischen Base, bevorzugt Pyridin oder eine katalytische Menge eines tertiären Amids.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 3, worin die Verbindung der Formel (IV) mit SOCl2 als Dehydratisierungsmittel behandelt wird und die Reaktion in Toluol durchgeführt wird, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfaßt.
  5. Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin die thermische Spaltung des Thiazolin-Rings einer Verbindung der Formel (IV), worin X S ist, in Gegenwart von Sauerstoff oder eines Oxidationsmittels durchgeführt wird.
  6. Verfahren zur Herstellung von 5-Cyanophthalid gemäß einem der Ansprüche 1 bis 2, worin der Thiazolin-Ring einer Verbindung der Formel (IV), worin X S ist und R4 Carboxy ist, mit einem Radikalstarter wie Licht oder Peroxiden behandelt wird.
  7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin R3 Methyl oder Ethyl ist.
  8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 7, worin das in Schritt (b) verwendete Dehydratisierungsmittel SOCl2, POCl3 oder PCl5 ist, bevorzugt SOCl2.
  9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 8, worin die Reaktion in Schritt (b) unverdünnt oder in einem geeigneten Lösungsmittel wie Toluol, Sulfolan oder Acetonitril, bevorzugt in Toluol, durchgeführt wird.
  10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 8 bis 9, worin das in Schritt (b) verwendete Dehydratisierungsmittel SOCl2 ist und die Reaktion in Toluol durchgeführt wird, das eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid umfaßt.
DE60006163T 2000-01-14 2000-01-14 Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid Expired - Fee Related DE60006163T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/DK2000/000016 WO2001051477A1 (en) 2000-01-14 2000-01-14 Method for the preparation of 5-cyanophthalide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60006163D1 DE60006163D1 (de) 2003-11-27
DE60006163T2 true DE60006163T2 (de) 2004-04-15

Family

ID=8149377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60006163T Expired - Fee Related DE60006163T2 (de) 2000-01-14 2000-01-14 Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6911548B2 (de)
EP (1) EP1254129B1 (de)
JP (1) JP2003519691A (de)
KR (1) KR100660802B1 (de)
CN (1) CN1195749C (de)
AT (1) ATE252570T1 (de)
AU (1) AU3033700A (de)
CA (1) CA2397270C (de)
CZ (1) CZ20022601A3 (de)
DE (1) DE60006163T2 (de)
DK (1) DK1254129T3 (de)
EA (1) EA005134B1 (de)
ES (1) ES2206177T3 (de)
HK (1) HK1054392B (de)
HU (1) HUP0300343A2 (de)
IL (2) IL150561A0 (de)
IS (1) IS2168B (de)
IT (1) ITMI20010040A1 (de)
MX (1) MXPA02006915A (de)
NO (1) NO20023405L (de)
PL (1) PL197821B1 (de)
PT (1) PT1254129E (de)
SI (1) SI1254129T1 (de)
SK (1) SK286879B6 (de)
TR (1) TR200201783T2 (de)
UA (1) UA72569C2 (de)
WO (1) WO2001051477A1 (de)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2291129C (en) * 1999-04-14 2002-10-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
CA2395404A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
DK1246813T3 (da) 1999-12-30 2004-03-01 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af Citalopram
HUP0300343A2 (hu) 2000-01-14 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás 5-cianoftalid előállítására
NL1017417C1 (nl) 2000-03-03 2001-03-16 Lundbeck & Co As H Werkwijze voor de bereiding van Citalopram.
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
KR20020080481A (ko) 2000-03-13 2002-10-23 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 시탈로프람의 제조 방법
IES20010206A2 (en) 2000-03-13 2002-03-06 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
JP2003527385A (ja) 2000-03-13 2003-09-16 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ５−置換された１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロイソベンゾフランの段階的アルキル化法
AU2001239213A1 (en) 2000-03-14 2001-09-24 H Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR032455A1 (es) 2000-05-12 2003-11-12 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva
WO2003097622A2 (en) * 2002-05-15 2003-11-27 Genzyme Corporation Synthesis of 2-alkylcysteines, 2-(hydroxylated phenyl)-4-alkylthiazoline-4-carboxylic acids and derivatives thereof
WO2005111010A1 (en) * 2004-05-13 2005-11-24 Suven Life Sciences Ltd, An improved process for the preparation of 5-cyanophthalide
CN116022748B (zh) * 2022-12-16 2024-02-27 山东惟普新能源有限公司 一种含水双氟磺酰亚胺锂的除水方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1143702A (de) * 1965-03-18
GB1526331A (en) * 1976-01-14 1978-09-27 Kefalas As Phthalanes
GB8419963D0 (en) * 1984-08-06 1984-09-12 Lundbeck & Co As H Intermediate compound and method
GB8814057D0 (en) * 1988-06-14 1988-07-20 Lundbeck & Co As H New enantiomers & their isolation
US5296507A (en) * 1990-09-06 1994-03-22 H.Lundbeck A/S Treatment of cerbrovascular disorders
DE19626659A1 (de) * 1996-07-03 1998-01-08 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
DE19627697A1 (de) * 1996-07-10 1998-01-15 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von Phthaliden
ES2148120T3 (es) 1997-07-08 2002-01-16 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de citalopram.
UA62985C2 (en) 1997-11-10 2004-01-15 Lunnbeck As H A method for the preparation of citalopram
TR200001341T2 (tr) 1997-11-11 2000-11-21 H. Lundbeck A/S Sitalopramın hazırlandığı metot
JP3892667B2 (ja) 1998-10-20 2007-03-14 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット シタロプラムの製造方法
SK285530B6 (sk) 1998-12-23 2007-03-01 H. Lundbeck A/S Spôsob prípravy 5-kyanoftalidu
AR022329A1 (es) * 1999-01-29 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida
CA2291129C (en) * 1999-04-14 2002-10-22 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
ITMI991581A1 (it) * 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
ITMI991579A1 (it) 1999-06-25 2001-01-15 Lundbeck & Co As H Metodo per la preparazione di citalopram
TR200101874T1 (tr) 1999-10-25 2002-02-21 H. Lundbeck A/S Sitalopram hazırlanması için yöntem
AR026063A1 (es) * 1999-11-01 2002-12-26 Lundbeck & Co As H Metodo para la preparacion de 5-carboxiftalida.
US6310222B1 (en) 1999-11-01 2001-10-30 Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate
CA2395404A1 (en) 1999-12-28 2001-07-05 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
DK1246813T3 (da) 1999-12-30 2004-03-01 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af Citalopram
HUP0300343A2 (hu) 2000-01-14 2003-06-28 H. Lundbeck A/S Eljárás 5-cianoftalid előállítására
FR2805812A1 (fr) * 2000-02-24 2001-09-07 Lundbeck & Co As H Procede de preparation du citalopram
IES20010143A2 (en) * 2000-02-24 2001-07-25 Lundbeck & Co As H Method for the preparation of citalopram
GB0005477D0 (en) 2000-03-07 2000-04-26 Resolution Chemicals Limited Process for the preparation of citalopram
FI20011622L (fi) * 2000-08-18 2002-02-19 Lundbeck & Co As H Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi
BR0106272A (pt) 2000-12-22 2004-06-15 Lundbeck & Co As H Processo para preparação de citalopram puro
DK1181272T3 (da) 2000-12-28 2002-12-30 Lundbeck & Co As H Fremgangsmåde til fremstilling af rent citalopram

Also Published As

Publication number Publication date
HK1054392A1 (en) 2003-11-28
NO20023405D0 (no) 2002-07-15
ES2206177T3 (es) 2004-05-16
CZ20022601A3 (cs) 2002-10-16
CA2397270C (en) 2007-08-21
IS2168B (is) 2006-11-15
DK1254129T3 (da) 2004-03-29
ITMI20010040A1 (it) 2002-07-11
PL197821B1 (pl) 2008-04-30
CN1195749C (zh) 2005-04-06
AU3033700A (en) 2001-07-24
HUP0300343A2 (hu) 2003-06-28
NO20023405L (no) 2002-08-30
CN1423643A (zh) 2003-06-11
PT1254129E (pt) 2004-03-31
US6911548B2 (en) 2005-06-28
HK1054392B (zh) 2005-11-18
EP1254129B1 (de) 2003-10-22
ATE252570T1 (de) 2003-11-15
IL150561A (en) 2007-07-04
MXPA02006915A (es) 2002-10-23
SK286879B6 (sk) 2009-07-06
IL150561A0 (en) 2003-02-12
KR20020073501A (ko) 2002-09-26
PL356712A1 (en) 2004-06-28
EP1254129A1 (de) 2002-11-06
JP2003519691A (ja) 2003-06-24
UA72569C2 (uk) 2005-03-15
TR200201783T2 (tr) 2002-12-23
IS6449A (is) 2002-06-28
SI1254129T1 (en) 2004-02-29
EA005134B1 (ru) 2004-12-30
US20030013895A1 (en) 2003-01-16
WO2001051477A1 (en) 2001-07-19
EA200200758A1 (ru) 2002-12-26
CA2397270A1 (en) 2001-07-19
DE60006163D1 (de) 2003-11-27
KR100660802B1 (ko) 2006-12-26
SK11662002A3 (sk) 2003-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69906580T2 (de) Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid
DE60000364T2 (de) Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid
DE10164687B4 (de) Verfahren zur Herstellung von gereinigter Citalopram-Base oder eines gereinigten Salzes von Citalopram
DE69719098T2 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
DE69801764T2 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
DE60006163T2 (de) Verfahren zur herstellung von 5-cyanophthalid
AT409961B (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
DE60106933T2 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
CH692298A5 (de) Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram.
CH692148A5 (de) Verfahren zur Herstellung von Citalopram.
DE60133280T2 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
DE69920526T2 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram
AU2006201612B2 (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide
HRP20020634A2 (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide
BG65516B1 (bg) Метод за получаване на 5-цианофталид
EP0090769A2 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,2,5,6-Tetrahydro-4H-pyrrolo(3,2,1-ij)-chinolin-4-on und neue 5-Halogen-1,2,3-(1,2-dihydropyrrolo)-4-chinolone als Zwischenprodukte zur Durchführung des Verfahrens
ZA200205318B (en) Method for the preparation of 5-cyanophthalide.
AT4854U1 (de) Verfahren zur herstellung von citalopram

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee